JPH06509798A - 新規ピラジン誘導体、それらの製造及び使用 - Google Patents

新規ピラジン誘導体、それらの製造及び使用

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JPH06509798A
JPH06509798A JP5504057A JP50405792A JPH06509798A JP H06509798 A JPH06509798 A JP H06509798A JP 5504057 A JP5504057 A JP 5504057A JP 50405792 A JP50405792 A JP 50405792A JP H06509798 A JPH06509798 A JP H06509798A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 新規ピラジン誘導体、それらの製造及び使用本発明は、新規テトラ置換ピラジン 誘導体、慣用の方法によるその製造及び医薬物質又は薬剤の製造におけるそれら の使用に関する。
新規化合物は、一般式（［）に対応するものであり、塩基又は酸付加塩の形態で あってもよい。
一般式ｌ中、互いに独立して、 Ｒ１は、Ｈ又は（Ｃ，−１）アルキル基を表し、Ｒｔは、ｌ−モルホリニル基、 以下の置換基ａ）〜ｅ）により置換してもよい直鎖又は分岐（Ｃ，、、Ｉ）アル キル鎖、 ａ）置換している又は置換していないＮ、Ｏ，Ｓ−複素環基、ｂ）　（ＣＩ−１ ）アルコキノ基により任意にモノ又はポリ置換しているフェニル基、ここで該ア ルコキン基はヒドロキシ基又は一般式（ＩＩ）のアルキルアミノ基によりさらに 官能性を付与してもよい：（式中、Ｒｔ及びＲ’は、互いに独立して水素又は（ Ｃ，−、）アルキル基を表す。）Ｃ）一般式（ＩＩ＋）のアミノカルボニル基、 （式中、Ｒ゛及びＲ’は上記定義のとおりである。）ｄ）互いに独立して、一つ 以上の（Ｃ，、）アルコキシ基、ヒドロキシル又はヒドロキシル（Ｃ，−１）ア ルキル基又はフェノキシ基、ここで該フェノキン基は／ＸＸロジンＦ、　ＣＩ） 　、シアノ基、（Ｃ，、）アルキル、（Ｃ，−、）アルコキシ又は（Ｃ，−、） アルコキシ−（Ｃ，、）アルキルによりさらにモノ又はポリ置換してもよい；ｅ ）一般式（ｍのアミノ基 （式中、Ｒ９及びＲｌ　６は、互いに独立して、水素、モノ又は多核Ｎ、Ｏ，Ｓ −復素環基、モノ又はポリ置換フェニル基（ここで該フェニル基は］λロゲン（ ＦＳＣｌ）　、（Ｃ，、）アルキル又はスルホンアミド基のうちの同一種又はそ れらの混合物により置換したものである）、Ｎ、〇−復素環アシル基、アミン基 により置換したジー又はトリクロロフェニルスルホニル基、又は（ＣＩ−＋）ア ルキル鎖を表し、ここで該アルキル基はヒドロキシル基により、又は／ＸＸロジ ンＦ−ＣＩ）　、ヒドロキシ、（Ｃ，−、）アルキル又は（Ｃ，−、）アルコキ シ−（ＣＩ−１）アルキルにより任意にモノ又はポリ置換したフェニル基により 互（１に独立して置換してもよく、あるいはＲ９及びＲＩＯは、それらが結合す る窒素原子及び酸素原子と一緒にモルホリン環を形成する。）を表す；又はＲ２ は、以下の置換基ａ）及びｂ）により１位において置換してもよ（１４−ピベＩ Ｊジニル基 ａ）脂肪族、脂環式、芳香族又はへテロ芳香族カルボン酸のアシル基：ｂ）　（ ＣＩ−＋）アルキル鎖、ここで該アルキル鎖は互いに独立してヒドロキシ基：こ より又は（Ｃ，、）アルコキン又は（Ｃ，−〇アルコキンー（ｃｌ、、ｌ）アル キルで置換したフェノキン基又はα−ナフトキシ基によりさらに置換したものを 表す、又は、 Ｒ２は、一般式（Ｖ）のアミジノ基 （式中、Ｒｌ　ｌはハロゲン（Ｆ、　ＣＩ）又は（Ｃ，−、）アルキル基により モノ又はポリ置換したフェニル基を表す。） を表すか、あるいは、 Ｒ’及びＲｔは一緒に、それらが結合する窒素原子と一緒になって以下の置換基 ａ）〜Ｃ）により置換してもよいピペラジン環、ａ）　Ｎ、０、Ｓ−複素環基、 ｂ）脂肪族、脂環式、芳香族又は複素環式カルボン酸のアシル基、ｃ）　（Ｃ１ −＋）アルキル鎖、ここで該アルキル鎖は互いに独立して、ヒドロキシルにより 又は（Ｃ，−、）アルコキン又は（Ｃ，−、）アルコキン−（Ｃ，−、）アルキ ルで置換したフェノキン基又はα−ナフトキシ基によりさらに置換してもよいを 表し、 Ｒ’　、Ｒ’　、Ｒ’及びＲ６は、同しか異なるものを意味し、水素、（Ｃ，− 、）アルキル又はベンジルを表す。
語句ｒＮ、Ｏ，Ｓ−？Ｊｊ素環基Ｊは、明記したタイプの１つ以上の同しか異な るヘテロ原子を含む理系を表す。また、用語「多核複素環基Ｊは、キノリン及び キナゾリンのような複素環及び炭素環（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｉｃ　ｒｉｎｇ）を 作る環系をいう。これらの環系は、１つ以上の置換基、例えばＣ３□−アルキル 、Ｃ７−６−アルコキシ及び／又はアミノを含んてもよい。同様に、ｒＮ、Ｏ− 複素環基」は、ピペラジン、ピペラジンのような純粋なＮ−複素環基及びモルホ リンの両方を包含する。上記のアルキル基の炭素原子数が８まででよいならば、 炭素原子数が４までのもの、（Ｃ，−１）アルキル又はアルコキン基が好ましく 、好ましいものは炭素原子数が３まてのものである。フェニル又はフェノキン基 における好ましい置換基は、１つ又は２つの炭素原子及びＦ及びＣ１を有するア ルキル又はアルコキシ基である。Ｒ１及びＲ５は水素を表すのが好ましく、Ｒｔ 及びＲ６は水素、メチル又はエチルを表すのが好ましく、また２つの基のうちの １つはブチル又はベンジルを表す。脂肪族カルボン酸のアシル基の炭素原子数は １８までであり、脂環式カルボン酸のアシル基の炭素原子数は８まてである。短 鎖の脂肪族カルボン酸はフェニル又はヘテロアリールで置換してもよく、芳香族 カルボン酸は置換フェニルを任意に含み、かつヘテロ芳香族カルボン酸はＮ、Ｏ 及び／又はＳを含む単環複素環基から誘導されるヘテロ芳香族カルボン酸である 。Ｒ１は好ましくは水素又はメチルであるのに対して、Ｒ２は好ましくはより大 きな基、例えば、後述の表に含まれるもの、例えば、 を表すか、又はＲ１とＲ２は、それらが結合する窒素と共に、以下の置換複素環 基を形成する。
新規化合物の製造方法は当業者に公知であり、１）　３−アミ／−５，６−シク ロロピラジンー２−カルボン酸の低級アルキルエステルを、一般式（■１）のア ミン ＨＩＩＲ’ρ２　（ＶＩ） （式中、Ｒ１及びＲ２は、上記定義のとおりである。）と無水条件下で反応し、 得られた一般式（Ｖｌｌ）の化合物 （式中、アルキルは（Ｃ，、）アルキルを表す。）を、一般式（Ｖｌｌ＋）のグ アニジン（式中、Ｒ′〜Ｒ６は、上記定義のとおりである。）により、望ましい 最終生成物に転化する。
一般式Ｖｌ＋の中間体化合物を得るための３−アミノ−５，６−シクロロピラジ ンー２−カルボン酸エステルとアミン成分ｖ１との反応は、不活性溶媒中、酸受 容体の存在下、高温において、文献により公知の方法を用いて行う。アミン成分 は、等モル量において一般的に使用する。しかし、アミン成分を酸受容体及び溶 媒として使用することが可能である。しかし、好ましくは、使用する溶媒はジメ チルホルムアミド又はジメチルスルホキシド又はそれらの混合物である。反応温 度は決定的ではない。一般的に、反応を、使用するアミンの反応性により８０〜 １００°Ｃの温度において行う。これらの条件下、反応は約１〜２時間後に終了 する。有機及び無機塩基を酸受容体として使用してもよい。好ましくは、第三ア ミン、例えばピラジン、Ｎ−メチルピペリジン、ジメチルアニリン又はトリエチ ルアミンを使用する。
この方法において製造する一般式Ｖｌ＋の３．５−ンアミノビラノンカルボン酸 エステルに、所望により、次の処理、例えばアンル化又はアルキル化の反応を行 ってもよい。
アンル化を、公知の方法、例えば一般式Ｖｌｌのジアミンと反応性カルボン酸誘 導体との反応により行う。
アルキル化は、例えば、対応するフェノキンプロパノールアミン誘導体の製造に 使用する。この目的のために、一般式Ｖｌ＋の下位構造（ｓｕｂｓｔｒｕｃｔｕ ｒｅ）ＩＸのジアミノ化合物・ （式中、ａｌｋは（Ｃ＋−＋）アルキレンを表し、アルキル、Ｒ’は上記定義の とおりである。）を好適な溶媒中、例えば一般式（Ｘ）のフェノキンプロピレン オキシド （式中、Ｚは（Ｃ，、）アルコキ／、（Ｃ１−２）アルコキン−（Ｃ，−、）ア ルキルを表す２）と、周囲温度又はわずかに高い温度において反応する。一般的 に、反応は約０．５〜１時間で完了する。
しかし、上記の合成の直接法は好ましい。
一般式Ｉの最終生成物を製造するために、一般式Ｖｌ＋の３．５−ジアミノピラ ノンカルボン酸エステルを一般式Ｖｌｌ＋のグアニジンと好適な溶媒中において 加熱しながら反応する。単純アルコールは、溶媒として特に好適である。好まし くは、反応をメタノール中、沸騰温度において行う。これらの条件下、反応は約 ３０〜９０分後に一般的に完了する。
２）一般式（ＸＩ）のピラジン誘導体と一般式ｍ）のアミンとの反応（式中、Ｒ ３−Ｒ６は上記定義のとおりである。）ＨＮＲ’Ｒ２（ＶＩＩ　。
（式中、Ｒ’及びＲ２は上記定義のとおりである。）反応を、高温において極性 溶媒中、許容されるならば無水、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルスル ホキシド中で行なうのが好ましい。
一般式ＸＩの出発化合物を慣用の方法により得る。それらは、５位のＮＲ’Ｒ” の代わりに塩素原子を含む、一般式Ｖｌ＋のエステルと同様の構造のピラジンカ ルボン酸エステルをもし使用するならば、例えば工程ｌ）により得てもよい。
一般式■の化合物を医薬製剤の活性物質として使用してもよく、あるいはそのよ うな活性物質を製造する中間生成物として使用してもよい。該新規化合物は、Ｉ ｔｌ’ｂ、Ｎａ”　／Ｈ”−及びＮａ”　／Ｌドー交換を阻害する。本発明の活 性物質を抗高血　薬、粘液溶解薬、利尿薬及び抗癌剤（ｃａｎｃｅｒｏｓｔａｔ ｉｃｓ）として使用してもよい：また、それらを虚血（例えば、心臓、脳、胃腸 、肺及び腎臓の虚血、肝臓の虚血、骨格筋系の虚血）に関連した疾患に使用して もよい。対応する疾患としては、例えば、冠不全による心疾患（ｃｏｒｏｎａｒ ｙ　ｈｅａｒｔ　ｄｉｓｅａｓｅ）、狭心症、肺の循環面（ｃｉｒｃｕｌａｔｉ ｏｎ）における塞栓症、急性又は慢性の腎不全（ｋｉｄｎｅｙ　ｆａｉｌｕｒｅ ）、慢性腎不全症（ｃｈｒｏｎｉｃ　ｋｉｄｎｅｙ　１ｎｓｕ［Ｔｉｃｉｅｎｃ ｙ）、脳梗塞、脳の循環器系統の慢性疾患があげられる。虚血性心の再潅流（ｒ ｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ）の間（例えば、狭心症又は心筋梗塞の発作後）、回復不 能の障害が患部の心筋細胞（ｃａｒｄｉｏｍｙｏｃｙｔｅ）に生じるかもしれな い。本発明の化合物をそのような場合に心臓保護（ｃａｒｄｉｏｐｒｏｔｅｃｔ ｉｏｎ）のために使用してもよい。
また、移植の間の循環面の減少の結果として生じるかもしれない障害の予防は、 虚血の分野に含まれるべきである。
活性物質は、慣習的な形態、例えば裸錠又は被覆錠、カプセル、グラニユール、 注射溶液及び場合によっては鼻への投与用製剤において投与してもよく、ここで 活性物質は一般的に投与単位当たり１〜２００　ｍｇ、好ましくは２０〜１００ 　ｍｇの量で存在する。これらの医薬製剤は、それ自体公知の方法において製造 する。
実施例 １、錠剤（組成） 実施例の化合物　４０．０ｍｇ コーンスターチ　１４４．０ｍｇ 第ニリン酸カルシウム　１１５．０ｍｇステアリン酸マグネシウム　１．０ｍｇ ３００、０＋ｎｇ ２、ゼラチンカプセル カプセルの含量は、本発明の化合物５０．０＋＋＋ｇ及びコーンスターチ１５０ ．０ｍｇからなる。
注、［形態］という見出しは、以下の表において、製剤が塩（）ｔｅ＋・　塩酸 塩、２、ＨＣＩ・二塩酸塩、等）であるか塩基（Ｏ３）であるかを示すものであ る。
実施例１ ａ）　３−アミノ−６−クロロ−５−（２−［１−（１，６−シメチルフエノキ シ）］プロピルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸メチル ４、４４ｇ（２０ｍｍｏ　ｌ　）の３−アミ八５，６−シクロロビラノンー２− カルボン酸メチル、３、６ｇ（２０＋ｎ＋ｎｏ　ｌ　）の２−アミノ−１−（２ ，６−シメチルフエノキシ）プロパン及び２．２ｇ（２２ｍｍｏｌ）のトリエチ ルアミンを、４０ｍ１の無水ジメチルホルムアミド中、１．５時間、９５〜１０ ０°Ｃて加軌した。溶媒を真空下にて蒸発した後、残留物をシリカゲルにて精製 した（溶離剤・酢酸エチル／イソプロパツール／ＮＨ，（７０：３０：１））。
収量　７．３ｇ ｂ）　Ｎ−アミジノ−３−アミ八６−クロロ−５−（２−［１−（２，６−シメ チルフエノキシ）］プロピルアミノ）ピラジン−２−カルボキシアミド塩酸塩実 施例１ａ）から得た７、　３ｇ（０，０２ｍｍｏｌ）のピラジンカルボン酸エス テルを５０ｍ１のメタノールに溶解し、１モルのメタノール性グアニジン溶液８ ０ｍ１と熱湯浴上で４５分間加熱した。溶媒を真空下で蒸発し、残留物をシリカ ゲルカラムにて精製しく溶離剤、酢酸エチル／イソプロパツール／Ｎ１（ｓ（Ｔ ｏ：３０：５）、最終生成物の塩酸塩を調製した。
収量　４゜９ｇ：融点　２６７〜２７０℃実施例２ ａ）　３−アミノ−６＝りｏ　ｏ−２−［Ｎ’−（５−フルオロ−２−メチル） フェニル］−グアニジノーピラジン−２−カルボン酸メチル １３、３ｇ（６０皿ｏｆ）の３−アミノ−５，６−シクロロピラジンー２−カル ボン酸メチル、１５ｇ（９０ｍｍｏｌ）の（５−フルオロ−２−メチル）−フェ ニルグアニジン及び６ｇのトリエチルアミンを、１００ｍ１のＤＭＳＯ中で、２ 時間、９０℃で攪拌した。冷却後、１００　ｍｌのＣＨ２Ｃｌ＋を加えた。冷却 しながら、ｌｏＯｍｌの水を滴下し、ＣＨＩＣＩ２相を分離し、水相を１５０ｍ １のＣ）Ｉｌ、ＣＩ！で抽出した。収集したＣＨ，ＣＩｔ相を少量の水で洗い、 Ｍｇ５Ｏｔで乾燥し、蒸発により濃縮した。残留物をシリカゲルにて精製した（ 溶離剤：酢酸エチル／イソプロパツール（９５：５））。
収量：１２．６ｇ ｂ）　Ｎ−アミンノー３−アミノ−６−クロロ−２−［Ｎ’−（５−フルオロ− ２−メチル）−フェニル］グアニジノーピラジン−２−カルボキシアミド実施例 ２ａ）から得た２−メチルピラジンカルボキシレート５．５ｇを、無水ジメチル ホルムアミド２５ｍ１に溶解し、１．２モルのメタノール性グアニジン溶液５０ ｍ１を加え、得られた混合物を３０分間還流した。その後、メタノールを留去し 、残留物をシリカゲルにて精製しく溶離剤：酢酸エチル／イソプロパツール／Ｎ Ｈ＋（７０・３０：５））　、反応生成物を塩酸塩に転化した。
収量＋８．７ｇ；融点　２４２°Ｃ 実施例３ Ｎ−アミノ八３−アミノ−６−クロロ−５（４−［２−（３−メトキシ−フェノ キシ）エチル］＋ピペラジニル）−ピラノン−２−カルボキシアミドー二臭化水 素酸塩８５８ｍｇ（３圃Ｏ１）のＮ−アミジへ３−アミノー５．６−シクロロピ ラジンー２−カルボキシアミド、９２４（３ｍｍｏｌ）のＮ−［２−（３−メト キシフェノキシ）エチルコピペラジン及び１．２　ｇ　（１２ｍｍｏ１）のトリ エチルアミンを９５〜１００°Ｃで７５分間加熱した。
溶媒を真空下で留去し、残留物をシリカゲルにて精製しく溶離剤：酢酸エチル／ イソプロパツール／ＮＨ，（７：３：１））　、得られた反応生成物を三臭化水 素酸塩に転化した。
収ｆｉ：ｌ、１３ｇ；融点　１５９〜１６２℃実施例４ ａ）　３−アミノ−６−クロロ−５（Ｎ−（２−ピロロカルボニルアミノ）エチ ル−Ｎ−メチルアミノノーピラジンー２−カルボン酸メチル２．７３ｇ（１０（ 財）０［）の３−アミノ−６−クロロ−５−［Ｎ−（２−アミノ）エチル−Ｎ− メチルコアミノ−ピラジン−２−カルボン酸エチル、１．３５　ｇ　（１０ａｎ ｏｌ）の１−ヒドロキシ−ＩＨ−ベンゾトリアゾール水和物及び１．１１　ｇ（ ＩＯｍｍｏｌ）のピロロ−２−カルボン酸を５０ｍ１の無水テトラヒドロフラン に溶解し、２．０６　ｇ　（ＩＯｍｍｏｌ）のジンクロロへキンルカルボノイミ ドと１５時間、氷で冷却しながら周囲温度で攪拌した。
反応生成物を通常の方法において単離し、シリカゲルにて精製した（溶離剤−酢 酸エチル／イソプロパツール（７：３））。
収量・３０９ｇ ｂ）　Ｎ−アミノノー３−アミ八６−クロロ−５−［Ｎ−［２−（ピロリルカル ボニルアミノ）エチル］−Ｎ−メチル］アミノピラジン−２−カルボキンアミド 塩酸塩実施例１と同様に製造した。
実施例３のピラジン−２−カルボン酸メチル３．０９　ｇ　（ｌｏｍｍｏ　ｌ　 ）から、表題の化合物１．６５　ｇを生成した。
融点　１８１〜１８４°Ｃ 実施例５ Ｎ−アミジノ−３−アミノ−６−クロロ−５−［４−［（４−アミノ−６，７− ジメトキノ）−２−キナゾリニル］−１−ピペラジニル］−ピラノン−２−カル ボキンアミド−二塩酸塩１３、１　ｇ（４５，３ｍｍｏｌ）のＮ−［（４−アミ 八６，７−ジメトキン）−２−キナゾリニルコーピペラジン、ｌｏ　ｇ　（４５ ，３ｍｍｏｌ）の３−アミノ−５，６−ジクロロピラジン−２−カルボン酸メチ ル及び７ｍｌのトリエチルアミンを、６０ｍ１のジメチルスルホシキド中、２時 間、８０°Ｃて反応させた。冷却後、反応生成物を１００　ｍｌの水を加えるこ とにより沈澱し、吸引濾過し、乾燥し、実施例１ａ）に記載した方法を用いたさ らなる精製のいずれも行うことなく、グアニジンと反応することにより最終生成 物に転化した。
収量・ｉｏ、５ｇ；融点〉２９０℃ 以下の表にあげた化合物を、実施例と同様にかつ明細書の記載により得てもよい 。もし化合物が塩基の形態をとるならば、「形態Ｊの欄には略語のＢＳと記載し 、そうでなければ、塩が形成される酸を明記した。
創− １（コ（］ｃＨ３ＨＣＩ＞２８０ ｂ　Ｈ０（２ｅ２−Ｃ）（（ＯＨ１−ｃ）＋２−Ｎ　（Ｏ（３］　２　２　Ｈｃ Ｉ　非晶質、２　８　Ｇ（２−Ｃ１（（Ｏ（２０Ｈ１＋２埼韓３　ＨＣＩ　１９ ７−２００１６　Ｇ−１，ＣＨ２心（側トＧ２→＜Ｉ＞倒２心２ＫＨア、　ＨＣ Ｉ　非晶質ｌ　７　Ｈ０（２−Ｃ５−Ｉ（ＯＨ）　−（Ｈ２→ＣΣベニＨ２−Ｏ （２−Ｃトベコイコ　ＨＣＩ　１１６−１１９１、　−Ｒ２形態　□９．］・ｃ ｌ ”　Ｃ＠３０（２心２−Ｉ＋（α］）÷２÷２枳ロ疫、心２÷３ＢＳ　９５−９ ７３２　８　Ｇ（２−０４２−ＮＨ２２・ＨＣｌ　＞２７０３７　Ｈ０（２−０ （２−ＣＨ２−Ｎ　（Ｏ（３１２２・ＨＣＩ　２６８−２７０紅 Ｎｒ、　Ｒ形態　ｍｐ、ｔ・ＣＩ Ｉ　σ２−０（（ＯＩ（）−０（２ベト２０□そ３ＢＳ　１８４−１８７表１ 下記一般式の化合物 下記一般式の化合物 ６、　２　′５　“パ°°゛ Ｈ２ＨＣｌ＞２９Ｏ Ｎｔ、　Ｒ形態　ｍｐ、ｌ”ｃｌ ｌｌ　Ｃ（２−０４（ＯＨｌ心２＋２勺蕾３　ＢＳ　−１８０−１８２□ フロントページの続き Ａ６１Ｋ　３１／４９５　ＡＣＸ　９４図−４ＣＡＤＵ　９４５４−４Ｃ Ｉ （７２）発明者　ストックハウス　クラウスドイツ連邦共和国　デー６５３０　 ビンゲン

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. １．塩基又は酸付加塩の形態の一般式（Ｉ）で表される化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中、Ｒ１は、Ｈ又は（Ｃ１−６） アルキル基を表し、Ｒ２は、１−モルホリニル基、以下の置換基ａ）〜ｅ）によ り置換してもよい直鎖又は分岐（Ｃ１−６）アルキル鎖、ａ）置換している又は 置換していないＮ、Ｏ、Ｓ−複素環基、ｂ）（Ｃ１−４）アルコキシ基により任 意にモノ又はポリ置換しているフェニル基、ここで該アルコキシ基はヒドロキシ 基又は一般式（ＩＩ）のアルキルアミノ基によりさらに官能性を付与してもよい ； ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）（式中、Ｒ７及びＲ８は、互いに独 立して水素又は（Ｃ１−４）アルキル基を表す。）ｃ）一般式（ＩＩＩ）のアミ ノカルボニル基、▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）（式中、Ｒ７及 びＲ８は上記定義のとおりである。）ｄ）互いに独立して、一つ以上の（Ｃ１− ４）アルコキシ基、ヒドロキシル又はヒドロキシル（Ｃ１−４）アルキル基又は フェノキシ基、ここで該フェノキシ基はハロゲン（Ｆ、Ｃ１）、シアノ基、（Ｃ １−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ又は（Ｃ１−４）アルコキシ−（Ｃ １−４）アルキルによりさらにモノ又はポリ置換してもよい；ｅ）一般式（ＩＶ ）のアミノ基 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）｛式中、Ｒ９及びＲ１０は、互いに 独立して、水素、モノ又は多核Ｎ、Ｏ、Ｓ−複素環基、モノ又はポリ置換フェニ ル基（ここで該フェニル基はハロゲン（Ｆ、Ｃ１）、（Ｃ１−４）アルキル又は スルホンアミド基のうちの同一種又はそれらの混合物により置換したものである ）、Ｎ、Ｏ−複素環アシル基、アミン基により置換したジ−又はトリクロロフェ ニルスルホニル基、又は（Ｃ１−４）アルキル鎖を表し、ここで該アルキル基は ヒドロキシル基により、又はハロゲン（Ｆ、Ｃ１）、ヒドロキシ、（Ｃ１−４） アルキル又は（Ｃ１−４）アルコキシ−（Ｃ１−４）アルキルにより任意にモノ 又はポリ置換したフェニル基により互いに独立して置換してもよく、あるいはＲ ９及びＲ１０は、それらが結合する窒素原子及び酸素原子と一緒にモルホリン環 を形成する。｝を表す；又はＲ２は、以下の置換基ａ）及びｂ）により１位にお いて置換してもよい４−ピペリジニル基、 ａ）脂肪族、脂環式、芳香族又はヘテロ芳香族カルボン酸のアシル基；ｂ）（Ｃ １−８）アルキル鎖、ここで該アルキル鎖は互いに独立してヒドロキシ基により 又は（Ｃ１−４）アルコキシ又は（Ｃ１−４）アルコキシ−（Ｃ１−４）アルキ ルで置換したフェノキシ基により又はα−ナフトキシ基によりさらに置換したも のを表す；又は Ｒ２は、一般式（Ｖ）のアミジノ基 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ，（式中、Ｒ１１はハロゲン（Ｆ、Ｃ１） 又は（Ｃ１−４）アルキル基によりモノ又はポリ置換したフェニル基を表す。） を表すか、あるいは、 Ｒ１及びＲ２は一緒に、以下の置換基ａ）〜ｃ）によりＮ−置換してもよいピペ リジン又はピペラジン環を表してもよい； ａ）Ｎ、Ｏ、Ｓ−複素環基、 ｂ）脂肪族、脂環式、芳香族又は複素環式カルボン酸のアシル基、ｃ）（Ｃ１− ８）アルキル鎖、ここで該アルキル鎖は互いに独立して、ヒドロキシ基により又 は（Ｃ１−４）アルコキシ又は（Ｃ１−４）アルコキシ−（Ｃ１−４）アルキル で置換したフェノキシ基により又はα−ナフトキシ基によりさらに置換してもよ い。〕
  2. ２．Ｎ−アミジノ−３−アミノ−６−クロロ−５−［４−〔（４−アミノ−６， ７−ジメトキシ）−２−キナゾリニル］−１−ピペラジニル］−ピラジン−２− カルボキシアミド及びその酸付加塩。
  3. ３．Ｎ−アミジノ−３−アミノ−６−クロロ−２−［Ｎ′−（５−フルオロ−２ −メチル）−フェニル］グアニジノピラジン−２−カルボキシアミド及びその酸 付加塩。
  4. ４．Ｎ−アミジノ−３−アミノ−６−クロロ−５−［２−［１−（２、６−ジメ チル−フェノキシ）］プロピルアミノ］ピラジン−２−カルボキシアミド及びそ の酸付加塩。
  5. ５．請求項１〜４項のいずれか１項に記載の化合物と慣用の賦形剤及び／又は担 体を一緒に含むことを特徴とする医薬組成物。
  6. ６．抗高血圧、粘液溶解、利尿、抗癌及びＰＡＦ−拮抗作用を有する医薬組成物 の製造における、請求項１、２、３又は４項に記載の化合物の使用。
  7. ７．ａ）一般式（ＶＩＩ）のピラジンカルボン酸エステルを一般式（ＶＩＩＩ） のグアニジンと反応すること、あるいは； ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩ）（式中、アルキルは（Ｃ１−４） アルキルを表す。）▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩＩ）ｂ）一般式 （ＸＩ）のピラジン誘導体を一般式（ＶＩ）のアミンと反応すること、及び▲数 式、化学式、表等があります▼（ＸＩ），（式中、Ｒ３〜Ｒ６は上記定義のとお りである。）ＨＮＲ１Ｒ２　　　　　　　　　　　（ＶＩ），（式中、Ｒ１及び Ｒ２は上記定義のとおりである。）所望により、得られた一般式Ｉの塩基を酸付 加塩に転化することを特徴とする、請求項第１、２、３、又は４項に記載の化合 物の製造方法。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6706732B1 (en) 1999-06-03 2004-03-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Nasal preparation of guanidinoimino quinoline derivatives
JP2005525381A (ja) * 2002-03-13 2005-08-25 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ヒストンデアセチラーゼの新規な阻害剤としてのアミノ誘導体
JP2013537171A (ja) * 2010-09-10 2013-09-30 ハンジョウ ベンシェン ファーマシューティカル シーオー．， エルティーディー． 複素環アミノベルバミン誘導体、その調製方法及び使用

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6645969B1 (en) 1991-05-10 2003-11-11 Aventis Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
IL109570A0 (en) * 1993-05-17 1994-08-26 Fujisawa Pharmaceutical Co Guanidine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof
DE4325822A1 (de) * 1993-07-31 1995-02-02 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
US5852046A (en) * 1993-08-03 1998-12-22 Hoechst Aktiengesellschaft Benzo-fused heterocyclic compounds having a 5-membered ring processes for their preparation their use as medicaments their use as diagnostic agents and medicaments containing them
DE4337609A1 (de) * 1993-11-04 1995-05-11 Boehringer Ingelheim Kg Neue Pyrazincarboxamidderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
DE4412334A1 (de) * 1994-04-11 1995-10-19 Hoechst Ag Substituierte N-Heteroaroylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
US5760230A (en) * 1996-10-11 1998-06-02 Bayer Aktiengesellschaft 4, 4'-bridged bis-2, 4-diaminoquinazolines
US6420354B1 (en) * 1998-06-08 2002-07-16 Advanced Medicine, Inc. Sodium channel drugs and uses
US6479498B1 (en) 1999-06-04 2002-11-12 Theravance, Inc. Sodium channel drugs and uses
US6156758A (en) * 1999-09-08 2000-12-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antibacterial quinazoline compounds
WO2006074147A2 (en) 2005-01-03 2006-07-13 Myriad Genetics, Inc. Nitrogen containing bicyclic compounds and therapeutical use thereof
US8309562B2 (en) 2003-07-03 2012-11-13 Myrexis, Inc. Compounds and therapeutical use thereof
JP2007504136A (ja) 2003-08-28 2007-03-01 ニトロメッド インコーポレーティッド ニトロソ化およびニトロシル化利尿化合物、組成物、ならびに使用方法
US8258145B2 (en) 2005-01-03 2012-09-04 Myrexis, Inc. Method of treating brain cancer
CA2597460A1 (en) 2005-02-24 2006-08-31 Nitromed, Inc. Nitric oxide enhancing diuretic compounds, compositions and methods of use
DE102008061247A1 (de) 2008-12-10 2010-06-24 Christian-Albrechts-Universität Zu Kiel Inhibitoren der Dimethylarginin Dimethylaminohydrolase
CN110041291B (zh) * 2018-01-15 2021-02-26 北京采瑞医药科技研究院有限公司 一种玛咖酰胺衍生物及其制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5662535A (en) * 1978-04-12 1981-05-28 Noorudobosu Shiyuroeben Bv Method and device for distributing gas* pulverulent body or liquid material into liquid

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL299931A (ja) * 1962-10-30
US3527758A (en) * 1967-04-13 1970-09-08 Merck & Co Inc Process for the preparation of pyrazinoylguanidines from a pyrazinoic azide and a guanidine
US3539569A (en) * 1968-08-21 1970-11-10 Merck & Co Inc Preparation of pyrazinoylguanidines from pyrazinoylureas

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5662535A (en) * 1978-04-12 1981-05-28 Noorudobosu Shiyuroeben Bv Method and device for distributing gas* pulverulent body or liquid material into liquid

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6706732B1 (en) 1999-06-03 2004-03-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Nasal preparation of guanidinoimino quinoline derivatives
JP2005525381A (ja) * 2002-03-13 2005-08-25 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ヒストンデアセチラーゼの新規な阻害剤としてのアミノ誘導体
JP2013537171A (ja) * 2010-09-10 2013-09-30 ハンジョウ ベンシェン ファーマシューティカル シーオー．， エルティーディー． 複素環アミノベルバミン誘導体、その調製方法及び使用

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