RU2124008C1 - Производные пиразина и их кислотно-аддитивные соли - Google Patents

Производные пиразина и их кислотно-аддитивные соли Download PDF

Info

Publication number
RU2124008C1
RU2124008C1 RU94015265A RU94015265A RU2124008C1 RU 2124008 C1 RU2124008 C1 RU 2124008C1 RU 94015265 A RU94015265 A RU 94015265A RU 94015265 A RU94015265 A RU 94015265A RU 2124008 C1 RU2124008 C1 RU 2124008C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
group
alkyl
substituted
carbon atoms
formula
Prior art date
Application number
RU94015265A
Other languages
English (en)
Other versions
RU94015265A (ru
Inventor
Кеппе Херберт
Шпек Георг
Штокхауз Клаус
Original Assignee
Берингер Ингельгейм КГ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE4127026A external-priority patent/DE4127026A1/de
Priority claimed from DE19914130461 external-priority patent/DE4130461A1/de
Application filed by Берингер Ингельгейм КГ filed Critical Берингер Ингельгейм КГ
Publication of RU94015265A publication Critical patent/RU94015265A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2124008C1 publication Critical patent/RU2124008C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D241/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

Изобретение относится к производным пиразина формулы I, где R1 - H или C1-8-алкил, R2 - C1-8-алкил, незамещенный или замещенный C1-4-алкоксилом, гидроксилом, феноксигруппой, которая в свою очередь одно- или многократно замещена C1-4-алкилом, C1-4-алкоксилом, алкоксиалкилом или цианогруппой, аминогруппа
Figure 00000001
, где R3 - H или C1-4-алкил, R4-фенил, многократно замещенный C1-4-алкилом, замещенный аминогруппой дихлорфенилсульфонил, C1-4-алкил, незамещенный или замещенный остатками, выбранными из группы: гидроксил, феноксигруппа, в свою очередь многократно замещенная галоидом или алкоксиалкилом, карбонилрадикал формулы II, где X - кислород или -NH-, пиперидилрадикал, N-замещенный C1-8-алкилом, и фенил незамещенный или замещенный C1-4-алкоксилом, амидиногруппа формулы
Figure 00000002
, где R5 - фенил, замещенный галоидом или C1-4-алкилом, а также группа формулы III, если R1 - H, или R1 и R2 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пиперазиновое кольцо, незамещенное или замещенное в положении 4 группой IV, V, или
Figure 00000003
где Y-2-пирролил, 3-пиридил или 2-фурил, или C1-8-алкил, или алкоксиалкил, и α -нафтоксигруппа, причем если R1 - H, то R2 не означает алкил, бензил, фтор- или хлорбензил, фенэтил, гидроксиэтил или HOCH2 - (CHOH)4 - CH2, или если R1 - C1-3-алкил, то R2 не означает C1-4-алкил, и их кислотно-аддитивные соли. Соединения формулы I тормозят обмены Na+/H- и Na+/Li+ и можно использовать в качестве антигипертеизивного муколитического, мочегонного и противораковых средств. 1 з.п. ф-лы, 6 табл.
Figure 00000004
(I)
Figure 00000005

Figure 00000006

Figure 00000007

Description

Изобретение относится к новым химическим веществам с ценными фармакологическими свойствами, в частности к производным пиразина общей формулы (I)
Figure 00000018

где
R1 - водород или алкил с 1 - 8 атомами углерода;
R2 - неразветвленная или разветвленная алкильная группа с 1 - 8 атомами углерода, незамещенная или замещенная независимыми остатками, выбранными из группы, включающей алкоксил с 1 - 4 атомами углерода, гидроксил, феноксигруппу, которая в свою очередь одно- или многократно замещена алкилом с 1 - 4 атомами углерода, алкоксилом с 1 - 4 атомами углерода, алкоксиалкилом с 1 - 4 атомами углерода в каждой алкильной части или цианогруппой, аминогруппу формулы
Figure 00000019

где
R3 - водород или алкил с 1 - 4 атомами углерода;
R4 - фенил, многократно замещенный алкилом с 1 - 4 атомами углерода, замещенный аминогруппой дихлорфенилсульфонил, неразветвленная или разветвленная алкильная группа с 1 - 8 атомами углерода, незамещенная или замещенная независимыми остатками, выбранными из группы, включающей гидроксил, феноксигруппу, которая в свою очередь многократно замещена галоидом или алкоксиалкилом с 1 - 4 атомами углерода в каждой алкильной части, карбонилрадикал формулы
Figure 00000020

где
X - кислород или группу - NH-;
пиперидилрадикал, N-замещенный алкилом с 1 - 8 атомами углерода, незамещенным или замещенным независимыми остатками, выбранными из группы, включающей гидроксил, феноксигруппу, которая в свою очередь замещена алкоксилом с 1 - 4 атомами углерода или алкоксиалкилом с 1 - 4 атомами углерода в каждой алкильной части, и фенил, незамещенный или одно- или многократно замещенный алкоксилом с 1 - 4 атомами углерода, амидиногруппа формулы
Figure 00000021

где
R5 - фенил, одно или многократно замещенный галоидом или алкилом с 1 - 4 атомами углерода,
а также группа формулы
Figure 00000022

если
R1 означает водород, или R1 и R2 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пиперазиновое кольцо, незамещенное или замещенное в положении 4 группой формулы
Figure 00000023

Figure 00000024

или
Figure 00000025

где
Y означает группы
Figure 00000026

Figure 00000027

или
Figure 00000028

или алкилом с 1 - 8 атомами углерода, незамещенными или замещенными независимыми остатками, выбранными из группы, включающей гидроксил, феноксигруппу, замещенную алкоксилом с 1 - 4 атомами углерода или алкоксиалкилом с 1 - 4 атомами углерода в каждой алкильной группе, и α- нафтоксигруппу,
причем, если R1 означает водород, то R2 не означает алкил, бензил, метил-, фтор- или хлорбензил, фенилэтил, гидроксиэтил, или группу HOCH2-(CHOH)4-CH2, или если R1 означает алкил с 1 - 3 атомами углерода, то R2 не означает алкил с 1 - 4 атомами углерода,
и их кислотно-аддитивным солям.
Производные пиразина формулы (I) можно получать известными методами. В качестве примеров описываются два возможных способа.
1) Сложный алкиловый эфир 3-амино-5,6-дихлолорпиразин-2-карбоновой кислоты подвергают взамодействию с амином формулы (II)
HNR1R2
где
R1 и R2 имеют вышеуказанные значения, в безводных условиях и получаемое при этом соединение формулы (III)
Figure 00000029

где
R6 - означает алкил с 1 - 4 атомами углерода,
подвергают взаимодействию с гуанидином формулы (IV)
Figure 00000030

с последующим выделением целевого продукта.
Взаимодействие сложного алкилового эфира 3-амино-5,6-дихлорпиразин-2-карбоновой кислоты с амином (II) до промежуточного соединения общей формулы (III) осуществляют известными из литературы приемами в среде инертного растворителя при повышенной температуре в присутствии акцептора кислоты. При этом амин обычно используют в эквимолярном количестве. Однако возможно применять амин и в качестве акцептора кислоты и растворителя. Но в качестве растворителя предпочтительно используют диметилформамид и диметилсульфоид или их смеси. Температура реакции не является критической. Как правило, в зависимости от реакционноспособности используемого амина реакцию проводят при температурах от 80 до 100oC. В этих условиях реакция закончена по истечении примерно 1 - 2 часов. В качестве акцептора кислоты используют органическое и неорганические основания. Предпочтительно используют третичные амины, такие, как, например, пиридин, N-метилпиперидин, диметиланилин или триэтиламин.
Получаемые таким образом сложные эфиры 3,5-диаминопиразинкарбоновой кислоты формулы (III) в случае необходимости можно подвергать дополнительной обработке, как, например, ацилированию или алкилированию. Ацилирование проводят известными приемами, например, путем взаимодействия диамина формулы (III) с реакционноспособным производным карбоновой кислоты.
Алкилирование проводят, например, при получении соответствующих производных феноксипропаноламина. Для этой цели диаминосоединение формулы (V)
Figure 00000031

где
R7 - алкилен с 1 - 8 атомами углерода, R6 имеет вышеуказанное значение,
подвергают взаимодействию, например, с феноксипропиленоксидом общей формулы (VI)
Figure 00000032

где
Z = алкоксил с 1 - 4 атомами углерода, алкоксиалкил с 1 - 4 атомами углерода в каждой алкильной группе, в среде пригодного растворителя, при комнатной температуре или при слегка повышенной температуре. Реакция обычно завершена примерно через 0,5 - 1 час.
Однако предпочитается вышеупомянутый непосредственный синтез.
Для получения целевых продуктов формулы (I) сложные эфиры 3,5-диаминопиразинкарбоновой кислоты формулы (III) подвергают взаимодействию с гуанидином формулы (IV) в среде пригодного растворителя при нагревании. В качестве растворителей особенно пригодны простые спирты. Реакцию предпочтительно проводят в метаноле при температуре кипения реакционной смеси. В таких условиях реакция, как правило, завершена через примерно 30 - 90 минут.
2) Взаимодействие производного пиразина формулы (VII)
Figure 00000033

с амином формулы (II)
NHR1R2
где
R1 и R2 имеют вышеуказанные значения.
Взаимодействие проводят предпочтительно при повышенной температуре в полярном, по возможности безводном растворителе, как, например, диметилформамиде или диметилсульфоксиде.
Исходные соединения формулы (VII) получают известными способами. Их можно получать, например, согласно вышеприведенному способу 1), если используют сложные эфиры пиразинкарбоновой кислоты со структурой, аналогичной структуре эфиров формулы (III), содержащих, однако, в положении 5 вместо группы NR1R2 атом хлора.
Соединения формулы (I) можно использовать в качестве активных веществ в лекарственных средствах или в качестве промежуточных продуктов для получения таких активных веществ. Новые соединения тормозят обмены Na+/H- и Na+/Li+. Предлагаемые вещества можно использовать в качестве антигипертензивного муколитического, мочегонного и противораковых средств. Кроме того, их можно также применять для лечения связанных с ишемией болезней, таких, как, например, кардиальная, церебральная, желудочно-кишечная, легочная, ренальная ишемия, ишемия печени или скелетной мускулатуры. В качестве соответствующих болезней следует назвать, такие, как, например: коронарные заболевания сердца, стенокардия, эмболия в малом круге кровообращения, острая или хроническая почечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность, инфаркт мозга и хронические нарушения кровообращений мозга. При повторной перфузии ишемического сердца, например, после стенокардии или инфаркта сердца, могут возникать необратимые повреждения кардиомиоцитов соответствующей области. В данном случае предлагаемые соединения можно использовать в качестве кардиозащитного средства.
Предлагаемые соединения можно также использовать для предотвращения повреждений, которые могут возникать вследствие недостаточного кровоснабжения при трансплантациях.
Для использования активных веществ пригодны обычные виды препаратов, такие, как, например, таблетки, драже, капсулы, гранулы, инъекционные растворы, в случае необходимости, апплицируемые через нос препараты, причем отдельная доза активного вещества обычно составляет 1 - 200 мг, предпочтительно 20 - 100 мг. Лекарственные средства получают известными приемами.
Нижеследующие примеры иллюстрируют получение производных пиразина формулы I.
Пример 1.
а) Сложный метиловый эфир 3-амино-6-хлор-5-(2-[1-(2,6-диметил-фенокси)] -пропиламино)-пиразин-2-карбоновой кислоты
4,44 г (20 ммоль) сложного метилового эфира 3-амино-5,6-дихлорпиразин-2-карбоновой кислоты, 3,6 г (20 ммоль) 2-амино-1-(2,6-диметилфенокси)пропана и 2,2 г (22 ммоль) триэтиламина нагревают в 40 мл безводного диметилформамида до температуры 95 - 100oC в течение 1,5 ч. После отгонки растворителя в вакууме остаток очищают на силикагеле (в качестве элюента используют смесь сложного этилового эфира уксусной кислоты, изопропанола и аммиака в соотношении 70 : 30 : 1).
Выход: 7,3 г.
б) Гидрохлорид N-амидино-3-амино-6-хлор-5-(2-[1-(2,6- диметилфенокси)] пропиламино)пиразин-2-карбоксамида
7,3 г (0,02 ммоль) сложного метилового эфира пиразинкарбоновой кислоты стадии а), растворенного в 50 мл метанола, и 80 мл 1-молярного метанольного раствора гуанидина нагревают на кипящей бане в течение 45 минут. Растворитель отгоняют в вакууме, остаток очищают на силикагеле (в качестве элюента используют смесь сложного этилового эфира уксусной кислоты, изопропанола и аммиака в соотношении 70 : 30 : 5) и получают гидрохлорид целевого продукта.
Выход: 4,9 г; т.пл.: 267 - 270oC.
Пример 2.
а) Сложный метиловый эфир 3-амино-6-хлор-5-[N'-(5-фтор-2-метил) фенил] -гуанидино-пиразин-2-карбоновой кислоты
13,3 г (60 ммоль) сложного метилового эфира 3-амино-5,6-дихлорпиразин-2-карбоновой кислоты, 15 г (90 ммоль) (5-фтор-2-метил)-фенилгуанидина и 6 г триэтиламина перемешивают в 100 мл диметилсульфоксида при температуре 90oC в течение двух часов. После охлаждения смешивают с 100 мл хлористого метилена. При охлаждении добавляют каплями 100 мл воды, отделяют метиленхлоридную фазу и водную фазу экстрагируют 150 мл хлористого метилена. Собранные метиленхлоридые фазы промывают небольшим количеством воды, сушат над сульфатом магния и сгущают. Остаток очищают на силикагеле (в качестве элюента используют смесь сложного этилового эфира уксусной кислоты и изопропанола в соотношении 95 : 5).
Выход: 12,6 г
б) N-амидино-3-амино-6-хлор-5-[N'-(5-фтор-2-метил)-фенил] -гуанидинопиразин-2-карбоксамид
5,5 г сложного метилового эфира пиразинкарбоновой кислоты стадии а) растворяют в 25 мл безводного диметилформамида, смешивают с 50 мл 1,2 молярного метанольного раствора гуанидина и кипятят с обратным холодильником в течение 30 минут. Затем метанол отгоняют и остаток очищают на силикагеле (в качестве элюента используют смесь сложного этилового эфира уксусной кислоты, изопропанола и аммиака в соотношении 70 : 30 : 5) и продукт реакции переводят в гидрохлорид.
Выход: 8,7 г; т.пл.: 242oC.
Пример 3.
Дигидробромид N-амидино-3-амино-6-хлор-5-(4-]2-(3-метокси- фенокси)этил] -1-пиперазинил)-пиразин-2-карбоксамида
858 мг (3 ммоль) N-амидино-3-амино-5,6-дихлорпиразин-2- карбоксамида, 924 мг (3 ммоль) N-[2-(3-метоксифенокси)-этил]пиперазина и 1,2 г (12 ммоль) триэтиламина нагревают до температуры 95 - 100oC в течение 75 минут. Растворитель отгоняют в вакууме, остаток очищают на силикагеле (в качестве элюента используют смесь сложного этилового эфира уксусной кислоты, изопропанола и аммиака в соотношении 7 : 3 : 1) и получаемый продукт переводят в дигидробромид.
Выход: 1,13 г; т.пл.: 159 - 162oC.
Пример 4.
Дигидрохлорид N-амидино-3-амино-6-хлор-5-[(4-амино-6,7-диметокси)-2-хиназолинил]-1- пиперазинил]-пиразин-2-карбоксамида
13,1 г (45,3 ммоль) N-[(4-амино-6,7-диметокси)-2-хиназолинил]- пиперазина подвергают взаимодействию с 10 г (45,3 ммоль) сложного метилового эфира 3-амино-5,6-дихлорпиразин-2-карбоновой кислоты и 7 мл триэтиламина в 60 мл диметилсульфоксида при температуре 80oC в течение двух часов. После охлаждения продукт реакции осаждают путем добавления 100 мл воды, отсасывают, сушат и без дальнейшей очистки переводят в целевой продукт аналогично примеру 1б путем взаимодействия с гуанидином.
Выход: 10,5 г; т.пл.: > 290oC.
Сведенные в табл. 1 - 4 соединения можно получать аналогично вышеприведенным примерам и вышеприведенным общим данным. Если соединения получаются в виде оснований, то под понятием "форма" приводится условное сокращение OC, а в случае получения соли указывается используемая для солеобразования кислота. 2-HCl означает дигидрохлорид.
Производные пиразина формулы (I) представляют собой высокоактивные средства для торможения обмена натриевых и водородных ионов, а также обмена натриевых и литиевых ионов. При этом обмен натриевых и водородных ионов рассматривается как разница между водородсодержащими вытекающими потоками в натрийсодержащей и безнатриевой средах, которую определяли на эритроцитах кролика. Измеряли протонсодержащий вышеуказанный поток с помощью титрования pH при постоянной величине pH. При этом определяли так называемый "средний процентный эффект". Чем ниже этот эффект, тем лучше действие исследуемого соединения.
Результаты данного опыта сведены в следующей табл. 5.
Обмен натриевых и литиевых ионов рассматривается как разницу между литийсодержащими вытекающими потоками в натрийсодержащей и безнатриевой средах, которую определяли на эритроцитах человека. Измеряли литийсодержащий вытекающий поток с помощью атомной абсорбции. При этом определяли так называемый "средний процентный эффект". Чем ниже этот эффект, тем лучше действие исследуемого соединения. Результаты данного опыта сведены в следующей табл. 6.
Предлагаемые соединения относятся к категории малотоксичных веществ.

Claims (2)

1. Производные пиразина общей формулы I
Figure 00000034

где R1 - водород или алкил с 1 - 8 атомами углерода;
R2 - неразветвленная или разветвленная алкильная группа с 1 - 8 атомами углерода, незамещенная или замещенная независимыми остатками, выбранными из группы, включающей алкоксил с 1 - 4 атомами углерода, гидроксил, феноксигруппу, которая в свою очередь одно- или многократно замещена алкилом с 1 - 4 атомами углерода, алкоксилом с 1 - 4 атомами углерода, алкоксиалкилом с 1 - 4 атомами углерода в каждой алкильной части или цианогруппой, аминогруппу формулы
Figure 00000035

где R3 - водород или алкил с 1 - 4 атомами углерода;
R4 - фенил, многократно замещенный алкилом с 1 - 4 атомами углерода, замещенный аминогруппой дихлорфенилсульфонил, неразветвленная или разветвленная алкильная группа с 1 - 4 атомами углерода, незамещенная или замещенная независимыми остатками, выбранными из группы, включающей гидроксил, феноксигруппу, которая в свою очередь многократно замещена галоидом или алкоксиалкилом с 1 - 4 атомами углерода в каждой алкильной части, карбонилрадикал формулы
Figure 00000036

где Х - кислород или группа -NH-, пиперидилрадикал, N-замещенный алкилом с 1 - 8 атомами углерода, незамещенным или замещенным независимыми остатками, выбранными из группы, включающей гидроксил, феноксигруппу, которая в свою очередь замещена алкоксилом с 1 - 4 атомами углерода или алкоксиалкилом с 1 - 4 атомами углерода в каждой алкильной части, и фенил, незамещенный или одно- или многократно замещенный алкоксилом с 1 - 4 атомами углерода, амидиногруппа формулы
Figure 00000037

где R5 - фенил, одно- или многократно замещенный галоидом или алкилом с 1 - 4 атомами углерода,
а также группа формулы
Figure 00000038

если R1 означает водород,
или R1 и R2 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пиперазиновое кольцо, незамещенное или замещенное в положении 4 группой формулы
Figure 00000039

Figure 00000040

или
Figure 00000041

где Y означает группы
Figure 00000042

Figure 00000043

или
Figure 00000044

или алкилом с 1 - 8 атомами углерода, незамезенным или замещенным независимыми остатками, выбранными из группы, включающей гидроксил, феноксигруппу, замещенную алкоксилом с 1 - 4 атомами углерода или алкоксиалкилом с 1 - 4 атомами углерода в каждой алкильной группе, и α-нафтоксигруппу,
причем если R1 означает водород, то R2 не означает алкил, бензил, метил-, фтор- или хлорбензил, фенилэтил, гидроксиэтил, или группу HOCH2-(CHOH)4-CH2, или если R1 означает алкил с 1 - 3 атомами углерода, то R2 не означает алкил с 1 - 4 атомами углерода,
и их кислотно-аддитивные соли.
2. Производные пиразина общей формулы I по п.1, представляющие собой:
N-амидино-3-амино-6-хлор-5-[4-[(4-амино-6,7-диметокси)-2-хиназолинил] -1-пиперазинил]-пиразин-2-карбоксамид,
N-амидино-3-амино-6-хлор-5-[N'-(5-фтор-2-метил)-фенил] -гуанидинопиразин-2-карбоксамид и
N-амидино-3-амино-6-хлор-5-[2[1-(2,6-диметил)-фенокси)-пропиламино]пиразин-2-карбоксамид,
а также их кислотно-аддитивные соли.
RU94015265A 1991-08-16 1992-07-31 Производные пиразина и их кислотно-аддитивные соли RU2124008C1 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DEP4127026.6 1991-08-16
DE4127026A DE4127026A1 (de) 1991-08-16 1991-08-16 Neue pyrazinderivate, ihre herstellung und verwendung
DE19914130461 DE4130461A1 (de) 1991-09-13 1991-09-13 Neue pyrazinderivate, ihre herstellung und verwendung
DEP4130461.6 1991-09-13
PCT/EP1992/001738 WO1993004048A1 (de) 1991-08-16 1992-07-31 Neue pyrazinderivative, ihre herstellung und verwendung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU94015265A RU94015265A (ru) 1997-02-20
RU2124008C1 true RU2124008C1 (ru) 1998-12-27

Family

ID=25906394

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU94015265A RU2124008C1 (ru) 1991-08-16 1992-07-31 Производные пиразина и их кислотно-аддитивные соли

Country Status (23)

Country Link
EP (1) EP0598770B1 (ru)
JP (1) JPH06509798A (ru)
AT (1) ATE159250T1 (ru)
AU (1) AU669122B2 (ru)
CA (1) CA2115755A1 (ru)
CZ (1) CZ280760B6 (ru)
DE (1) DE59208974D1 (ru)
DK (1) DK0598770T3 (ru)
ES (1) ES2108129T3 (ru)
FI (1) FI940696A0 (ru)
GR (1) GR3025742T3 (ru)
HK (1) HK1003137A1 (ru)
HU (1) HUT67661A (ru)
IE (1) IE922592A1 (ru)
IL (1) IL102814A0 (ru)
MX (1) MX9204637A (ru)
NO (1) NO301542B1 (ru)
NZ (1) NZ243959A (ru)
RU (1) RU2124008C1 (ru)
SG (1) SG46307A1 (ru)
SK (1) SK17594A3 (ru)
TW (1) TW213903B (ru)
WO (1) WO1993004048A1 (ru)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6645969B1 (en) 1991-05-10 2003-11-11 Aventis Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
IL109570A0 (en) * 1993-05-17 1994-08-26 Fujisawa Pharmaceutical Co Guanidine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof
DE4325822A1 (de) * 1993-07-31 1995-02-02 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
US5852046A (en) * 1993-08-03 1998-12-22 Hoechst Aktiengesellschaft Benzo-fused heterocyclic compounds having a 5-membered ring processes for their preparation their use as medicaments their use as diagnostic agents and medicaments containing them
DE4337609A1 (de) * 1993-11-04 1995-05-11 Boehringer Ingelheim Kg Neue Pyrazincarboxamidderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
DE4412334A1 (de) * 1994-04-11 1995-10-19 Hoechst Ag Substituierte N-Heteroaroylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
US5760230A (en) * 1996-10-11 1998-06-02 Bayer Aktiengesellschaft 4, 4'-bridged bis-2, 4-diaminoquinazolines
US6420354B1 (en) * 1998-06-08 2002-07-16 Advanced Medicine, Inc. Sodium channel drugs and uses
AU4952700A (en) 1999-06-03 2000-12-28 Takeda Chemical Industries Ltd. Pernasal preparations
US6479498B1 (en) 1999-06-04 2002-11-12 Theravance, Inc. Sodium channel drugs and uses
US6156758A (en) * 1999-09-08 2000-12-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antibacterial quinazoline compounds
OA12790A (en) * 2002-03-13 2006-07-10 Janssen Pharmaceutica Nv New inhibitors of histone deacetylase.
WO2006074147A2 (en) 2005-01-03 2006-07-13 Myriad Genetics, Inc. Nitrogen containing bicyclic compounds and therapeutical use thereof
US8309562B2 (en) 2003-07-03 2012-11-13 Myrexis, Inc. Compounds and therapeutical use thereof
JP2007504136A (ja) 2003-08-28 2007-03-01 ニトロメッド インコーポレーティッド ニトロソ化およびニトロシル化利尿化合物、組成物、ならびに使用方法
US8258145B2 (en) 2005-01-03 2012-09-04 Myrexis, Inc. Method of treating brain cancer
CA2597460A1 (en) 2005-02-24 2006-08-31 Nitromed, Inc. Nitric oxide enhancing diuretic compounds, compositions and methods of use
DE102008061247A1 (de) 2008-12-10 2010-06-24 Christian-Albrechts-Universität Zu Kiel Inhibitoren der Dimethylarginin Dimethylaminohydrolase
JP5695200B2 (ja) * 2010-09-10 2015-04-01 ハンジョウ ベンシェン ファーマシューティカル シーオー．， エルティーディー．Ｈａｎｇｚｈｏｕ Ｂｅｎｓｈｅｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． 複素環アミノベルバミン誘導体、その調製方法及び使用
CN110041291B (zh) * 2018-01-15 2021-02-26 北京采瑞医药科技研究院有限公司 一种玛咖酰胺衍生物及其制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL299931A (ru) * 1962-10-30
US3527758A (en) * 1967-04-13 1970-09-08 Merck & Co Inc Process for the preparation of pyrazinoylguanidines from a pyrazinoic azide and a guanidine
US3539569A (en) * 1968-08-21 1970-11-10 Merck & Co Inc Preparation of pyrazinoylguanidines from pyrazinoylureas
NL7803906A (nl) * 1978-04-12 1979-10-16 Noordvos Schroeven Bv Werkwijze, inrichting en propeller voor het verdelen van een gasvormig, poedervormig of vloeibaar materiaal in een vloeistof.

Also Published As

Publication number Publication date
ATE159250T1 (de) 1997-11-15
GR3025742T3 (en) 1998-03-31
HUT67661A (en) 1995-04-28
FI940696A (fi) 1994-02-15
JPH06509798A (ja) 1994-11-02
SG46307A1 (en) 1998-02-20
SK17594A3 (en) 1994-12-07
AU669122B2 (en) 1996-05-30
CZ280760B6 (cs) 1996-04-17
NO940523D0 (no) 1994-02-15
CA2115755A1 (en) 1993-03-04
HU9400430D0 (en) 1994-05-30
DK0598770T3 (da) 1997-12-15
HK1003137A1 (en) 1998-10-09
EP0598770A1 (de) 1994-06-01
NZ243959A (en) 1995-07-26
WO1993004048A1 (de) 1993-03-04
TW213903B (ru) 1993-10-01
EP0598770B1 (de) 1997-10-15
MX9204637A (es) 1993-02-01
ES2108129T3 (es) 1997-12-16
NO940523L (no) 1994-02-15
IE922592A1 (en) 1993-02-24
IL102814A0 (en) 1993-01-31
RU94015265A (ru) 1997-02-20
NO301542B1 (no) 1997-11-10
AU2387092A (en) 1993-03-16
FI940696A0 (fi) 1994-02-15
CZ33794A3 (en) 1994-07-13
DE59208974D1 (de) 1997-11-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2124008C1 (ru) Производные пиразина и их кислотно-аддитивные соли
KR20200013058A (ko) Ssao 억제제
US20070027200A1 (en) Bis-benzimidazoles and related compounds as potassium channel modulators
EP0084250B1 (en) 6-(substituted phenyl)-4,5-dihydro-3-(2h)-pyridazinone compounds and processes for their preparation
JPH0428698B2 (ru)
CN110078708B (zh) Smo/Bcr-Abl双靶向抑制剂及其合成方法和应用
SE465220B (sv) Piperazinsubstituerade estrar och amider av dihydropyridindikarboxylsyror, saett att framstaella dessa och en farmaceutisk komposition
US4894460A (en) Basic esters exhibiting an antagonistic activity to calcium, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions therefrom
JPH037263A (ja) アミノベンゼンスルホン酸誘導体
WO2005111020A2 (en) Pyrimidine hydantoin analogues which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
KR100267883B1 (ko) 티아졸린 유도체
KR860000104B1 (ko) 2-피리딘 카복스아미드 유도체의 제조방법
HU176110B (en) Process for producing thiourea- and guanidine derivatives
JPH0481986B2 (ru)
US3378564A (en) Certain pyridyl tetrazole derivatives
US8530501B2 (en) Salts and crystalline forms of a factor Xa inhibitor
FI85491B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara fosfonsyraderivat.
CS250240B2 (en) Method of ethandiimidamide's derivatives production
Razus et al. Azulene‐substituted pyridines and pyridinium salts. Synthesis and structure. 2. Azulene‐substituted pyridinium salts
US4803206A (en) Antihypertensive acylpyrazines
JPH08231514A (ja) フェニルベンズイミダゾール誘導体
CN114213416A (zh) 一种恶唑并[4,5-b]吡啶结构的不可逆BTK抑制剂及其应用
JPH0539293A (ja) 免疫調節剤及びチアゾロピリミジン誘導体
US5414082A (en) Method for producing 1-unsubstituted 3-aminopyrroles
JPH0566947B2 (ru)