JPH06503345A - 眼圧降下剤としてのホモ−プロスタグランジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はホモ−プロスタグランジン誘導体に関する。より詳しく言えば、本発明 は、天然に発現するプロスタグランジン及び合成プロスタグランジンの１８−ホ モ誘導体、対応するビス−及びトリスホモ−プロスタグランジン化合物、並びに それらの１−エステル及び塩に関する。本発明のホモ−プロスタグランジン化合 物は強力な眼圧降下剤であり、緑内障の治療に特に適している。

発明の背景 ｌａ−ホモ−プロスタグランジンＦ、α（ｌａ−ホモ−ＰＧＦ２α）及びビスホ モ−ＰＧＰ。

α化合物の化学構造は、コルネット、Ｊ、及びカートン、　Ｋ、　Ｔ、　（Ｃｏ ｒｎｅｔｔｅ、　Ｊ、　ａｎｄ　Ｋｉｒｔｏｎ、　Ｋ、Ｔ、）　：　“プロスタ グランジン及びその代謝物のラジオイムノアッセイ”（血液学におけるプロスタ グランジン：スペクトル出版、１９７７年、第６９−８５頁）の図７（第８２頁 ）に開示されている。該文献は、−次尿中***産物の幾つかと同時に血漿中に見 出された一次プロスタグランジン及び初期代謝物を測定するための二重抗体ラジ オイムノアッセイ系を述べている。ビスホモ−及びホモ−ＰＧＦ２α誘導体を含 む、図７に掲げられた化合物が、ｌ　ｍｇＰＧＦｚα当量でラットに皮下投与さ れ、その抗血清の特異性を特徴Ｌ１けるためにプロスタグランジン代謝物の尿中 ***を定量する過程で用いられる。これらの試験に用いられた、ホモ−及びビス ホモ−ＰＧＦ、α化合物を含むＰＧＦｚα誘導体がどのように製造されたかは開 示されておらず、該文献はこれらの化合物の同定に関するデータは何も提供して いない。

また、皮下注射用製剤の組成も明記されていない。該化合物類は、薬理活性には 何ら関係せずに、試験目的に用いられたものである。

眼圧降下剤は、術後及びレーザートラベクレクトミー後の高眼圧発現、緑内障等 の多様な多くの高眼圧状態の治療において、並びに術前補助薬として有用である 。

緑内障は眼圧上昇により特徴づけられる眼疾患である。病因に基づき、緑内障は 一次又は二次に分類されている。例えば、成人の一次緑内障（先天性緑内障）は 開放角又は急性或いは慢性の角閉鎖のいずれかでありうる。二次緑内障は、先に 存在したブドウ膜炎、眼内腫瘍又は拡大白内障等の眼疾患の結果起きる。

−次緑内障の基になる原因はまだ分かっていない。眼圧の上昇は房水流出の閉塞 による。慢性開放角緑内障において、前眼房及びその解剖学的構造は正常に見え るが、房水の排出が妨げられている。急性又は慢性の角閉鎖緑内障において、前 眼房は浅く、濾過角は狭められており、虹彩がシュレム管の入口で小柱網を閉鎖 することもある。瞳孔の拡張が虹彩根を角に対して前方に押すこともあり、瞳孔 遮断を起こし、それにより急性の発病を引き起こすこきもある。前眼房角が狭二 次緑内障は、後眼房から前眼房へ、次いでシュネル管への房水流出に対する何ら かの妨害によって引き起こされる。前置の炎症性疾患は膨隆虹彩中の完全後癒着 を引き起こすことにより漏水を妨げることがあり、滲出物で排液管を塞いでしま うこともある。他の一般的な原因は、眼内腫瘍、拡大白内障、中心網膜静脈閉塞 、眼への外傷、外科処置及び眼内出血である。

全タイプを合わせると、緑内障は４０才を越える人口の約２％に発生し、急速な 失明に進行する前の数年は無症状のことがある。手術が指示されない症例では、 局所用β−アドレナリン作動性レセプター拮抗剤が緑内障治療薬として伝統的に 選ばれてきた。

プロスタグランジン類は以前から強力な眼圧降下剤と見なされていたが、最近の １０年間に蓄積された証拠から、ある種のプロスタグランジンが非常に有効な眼 圧降下剤であり、緑内障の長期に渡る医療処置に理想的に適していることが示さ れている（例えば、Ｌ、　Ｚ、ビト（Ｂｉｔｏ、　Ｌ、　Ｚ、）、プロスタグラ ンジンによる生物学的保護、Ｍ、　Ｍ−］−ｘン（Ｃｏｈｅｎ、１４．　Ｍ、） 編、ポカ・ラドン、フロリダ、ＣＲＣ出版、１９８５年、第２３１−２５２頁） ：及びり、　Ｚ、ビト（Ｂｉｔｏ、　Ｌ、　Ｚ、）、緑内障の医療処置における 応用薬理、Ｓ、　Ｍ、トランス及びＡ、Ｈ，＝、−フェルト（Ｄｒａｎｃｅ、Ｓ 、　Ｍ。

ａｎｄ　Ｎｅｕｆｅｌｄ、　Ａ、ｔｌ、　）編、二ｘ−ヨーク、グランアンドス トラットン、１９８４年、第４７７−５０５頁、を参照のこと）。そのようなプ ロスタグランジンにはＰＧＦ２α、ＰＧＦ１α、ＰＧＥ、及び、そのような化合 物のＣＩないしＣ，アルキルエステル、例えばｌ−イソプロピルエステル、のよ うなある種の脂溶性エステルが含まれる。

米国特許’１４４．５９９．３５３号に、ある種のプロスタグランジン及びその 誘導体、特にＰＧＥ２及びＰＧＦ２α、並びに後者の化合物のＣ１ないしＣ５ア ルキルエステルが眼圧降下活性を有することが報告されており、緑内障治療にお ける使用が推奨された。

正確なメカニズムは分かっていないが、最近の実験結果はプロスタグランジン誘 導による眼圧の低下はブドウ膜強膜流出量の増加の結果起こることを示している 〔エルシンラ（Ｎｉｌｓｓｏｎ　ｅｔ　ａｔ、）　、インヴエスティゲイション ・イン・オフタルモロシイ・アンド・ビジュアル・サイエンス（Ｉｎｖｅｓｔ、 　Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ、　Ｖｉｓ、　Ｓｃｉ、）、２８巻（付録）、第２８４ 頁、１９８７年〕。

ＰＧＦ２αのイソプロピルエステルは、より有効な角膜浸透性の結果として、母 化合物よりも降圧作用が有意に強いことが示されている。１９８７年に、この化 合物は“かつて報告された中で最も強い眼圧降下剤′と述べられた〔例えば、Ｌ 、　Ｚ、　ビ）　（Ｂｉｔｏ、　Ｌ、　Ｚ、）、アーカイブス・オブ・オフタル モロシイ（Ａｒｃｈ、　０ｐｈｔｈａｌａｌ吐）、１０５巻、第１０３６頁、１ ９８７年、及びシーボルドら（Ｓｉｅｂｏｌｄ　ａｔ　ａ＋、）　、プロドラッ グ（Ｐｒｏｄｒａｇ）、５巻、第３頁、１９８９年を参照のこと〕。

プロスタグランジン類には眼に対する重大な副作用はないようであるが、眼表面 （結膜）充血及び異物感が、そのような化合物、特にＰＧＦ、α及びそのプロド ラッグ、例えばそのｌ−イソプロピルエステルのヒトにおける眼への局所使用に 常に伴ってきた。緑内障のような眼圧上昇を伴う状態の治療におけるプロスタグ ランジンの臨床的可能性はこれらの副作用により非常に限定される。

アラガン社による同時係属中の一連の米国特許出願において、眼圧降下活性が高 く、同時に副作用を伴わないか又は副作用が十分に低いプロスタグランジンエス テルが開示されている。同時係属中のＵＳＳＮ第３８６．８３５号（１９８９年 ７月２７日出願）は１１−ピバロイル、１１−アセチル、１１−イソブチリル、 １１−バレリル、及び１１−イソバレリルＰＧＦ、α等のある種の１１−アシル −プロスタグランジン類に関するものである。眼圧降下性１５−アシルプロスタ グランジン類が同時係属中のＵＳＳＮ’Ｊｔ３５７．３９４号（１９８９年５月 ２５日出願）に開示されている。同様に、プロスタグランジンの１１．１５−． ９．１５−及び９，１１−ジエステル、例えば１１．１５−ジピバロイルＰＧＦ ａαは眼圧降下活性を有することが知られている。同時係属中の特許出願ＵＳＳ Ｎ第３８５．６４５号（１９９０年７月２７日出願）、ｕｓｓＮ第３８６．３１ ２号の継続出願である第５８４、３７０号及びＵＳＳＮ第３８６．８３４号の継 続出願である第５８５．２８４号（親である出願は１９８９年７月２７日出願） を参照のこと。これらの特許出願の開示は参考文献としてここに特に組み込まれ る。

発明の要約 本発明者はｐｃｐ、αのある種のホモ誘導体及び他の天然に発現するホモ−プロ スタグランジン又は合成されたホモ−プロスタグランジンが強力な眼圧降下剤で あることを見出している。本発明者はさらに、そのような化合物がそれぞれの母 化合物よりも有意に強力であり、驚くべきことに、眼表面充血を引き起こさない か又は母化合物よりも有意に低い眼表面充血しか引き起こさないことを見出して いる。これらの化合物の降圧活性と眼表面充血という望ましくない作用の間の好 都合な分離は特に低用量において明らかである。

本発明は、眼圧亢進を治療するに十分な量の式（Ｉ）の化合物：（式中、波線の 結合はアルファ（α）又はベータ（β）配置のいずれかを示し；破線はα配置を 示し、黒三角はβ配置を示すために用いられ；点線付き結合は単結合又は、シス 或いはトランス配置を取りつる二重結合を表し；Ｒは水素原子或いは医薬上許容 しつるカチオン、又は１ないし約６炭素原子を有する飽和又は不飽和非環式炭化 水素基を示し；Ｘは−Ｃ（Ｒ−、Ｒｓ）−基を示し；ｎは１．２又は３を示し： Ｒ７及びＲ２の一方は＝０、刊■又は−〇（ＣＯ）Ｒ１基を示し、他方は−ＤＨ 又は−０（ＣＯ）Ｒ，基を示すか、又はＲ１が；０を示し且つＲ１が水素原子を 示し；Ｒ４は１ないし約６炭素原子を有する不飽和の非環式炭化水素基を示し二 Ｒ６は１ないし約２０炭素原子を有する飽和又は不飽和の非環式炭化水素基、又 は式中ｍが０−１０を示し且つＲ１が約３から約７炭素原子から成る脂肪族環、 或いは芳香族若しくは複素芳香族環を示す−（ＣＩｌ、Ｌ　Ｒ，を示す）又はそ の医薬上許容しつる塩を眼に適用することを含む、眼圧亢進の治療方法に関する 。

他の一面では、本発明は治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物：（式中、記号及び 置換基は上で定義されたものを示す）を医薬用キャリアーと組み合わせて含む、 医薬用組成物に関する。

別の面で本発明は、非毒性の点眼に許容しつるその塩と混合して、非毒性の点眼 に許容しうる液体賦形剤と混合して、治療上有効な量の、式中の記号が上記の意 味を持つ式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容しつる塩を含む点眼溶液に関する 。

さらに別の面では、本発明は式中の置換基又は記号が上記の定義のものを示す式 ＜１）のホモ−プロスタグランジン誘導体又はそのような化合物の医薬上許容し つる塩に関する。

他の一面として、本発明は： 当該容器の内容物を計量された形態で投薬するのに適合した容器：及び該容器中 の、上記の定義の点眼溶液 を含む医薬用製品に関する。

プロスタグランジンは、以下の構造式を持つブロスタン酸の、誘導体であるとブ ロスタン酸骨格の構造及び脂環式環上にある置換基によって、多様なタイプのプ ロスタグランジンが知られている。その上の分類はプロスタグランジンの一般型 の後の下付き数字で示される側鎖上の不飽和結合の数〔例えば、プロスタグラン ジンＥ、　（ＰＧＥ、）、プロスタグランジンＥ、　（ＰＧＥ２）］　、及びα 又はβで示される脂環式環上の置換基の配置〔例えば、プロスタグランジンＦ７ α（ＰＧＦ２α）〕に基づく。

本発明は眼圧降下剤としてのホモ−プロスタグランジン化合物並びにその誘導体 及びアナログの使用に関する。本発明によって用いられるプロスタグランジン誘 導体は以下の構造式（１）により包含される：（式中、置換基及び記号は上記定 義のものを示す）。

上記の式は、Ｆ、Ｄ、Ｅ、Ａ及びＢシリーズのプロスタグランジンのホモ−誘導 体を含む。本発明の好ましい化合物群は以下の式（Ｉ＋）　：（式中、Ｒ，／Ｒ ２バー０）１／−ＤＨ１＝０／−０Ｈ１−０）１／＝Ｏヲ示ｔ）　、及びこれら の化合物ジエステル類によって包含される。この定義はＰＧＦ、、ＰＧＥ２及び ＰＧＤ２誘導体を含む。

特に好ましいのは、式（ＩＩ＋）のＰＧＦ、α誘導体：及びその９−及び／又は １１−及び／又は１５−エステルである。

上記の全ての式においては、後に規定される式と同様に、炭素５及び６の間の１ １ａ合（Ｃ−５）、炭素１３及ヒ１４（７）Ｉ＃）Ｍ合（Ｃ−１３）　、炭素８ 及ヒ１２０間の結合（Ｃ−８＞、炭素１０及び１１０間の結合（Ｃ−１０）及び 炭素１７及び１８の間の結合（Ｃ−１７）上の点線は単結合又はシス或いはトラ ンス配置を取りつる二重結合を示す。二本の実線が用いられている場合は、その 二重結合に対する特定の配置を示す。Ｃ−９位、ｃ−１１位及びＣ−１５位にお ける破線はα配置を示す。β配置を表す場合は、黒塗りの三角状線を用いる。

ＰＧＦ、αの天然に発現する立体化学にはα配置のＣ−９、Ｃ−１１及びｃ−１ ５水酸基が含まれる。本発明に使用される化合物には、しがしながら、β配置の Ｃ−９又はＣ−１１又はＣ−１５置換基を持つプロスタグランジンも企図されて いる。先に述べたように、ここに掲げた全式中において、シクロペンタン環への 破線結合はα配置の置換基を示す。シクロペンタン環への黒塗り線の結合はα配 置の置換基を示す。例えば、９β−ＰＧＦ化合物は、Ｃ−９位の水酸基がβ配置 であること以外はＰＧＰα化合物と同じ構造を持つ。又、Ｃ−Ｕ及びＣ−１５炭 素原子への水酸基又は他の置換基の破線結合はβ配置を意味する：よって、Ｃ− １５位の水酸基がエビ配置を取る化合物は１５βを用いて表し、β配置の表示が ない場合は該配置はαとされる。

上記の式中、′飽和又は不飽和の非環式炭化水素基”という用語は１ないし約６ 個、好ましくは１ないし約４個の炭素原子を有する、直鎖又は分枝鎖の飽和又は 不飽和の炭化水素基を言うために用いられる。そのような基には、適当な長さの アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基が含まれ、好ましくはメチル基、エ チル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基或いはヘキシル基等のアルキル基、 又はその異性体型が含まれる。

Ｒ１の定義には環状成分、すなわち式中ｎが０−１０を示し且つＲ７が約３から 約７炭素原子から成る脂肪族環、或いは芳香族若しくは複素芳香族環を示す−（ ＣＬ）、Ｒ１を含む。該゛脂肪族環“は飽和でも不飽和でもよいが、好ましくは 合わせて３−７炭素原子を有する飽和１である。芳香族風としては、Ｒ７は好ま しくはフェニル基であり、複素芳香族環はへテロ原子として酸素原子、窒素原子 又はイオウ原子を有する。好ましくは、ｎは０−４である。

式中ｎが１又は２を示す、そのようなＰＧＦ＊α誘導体が好ましい。

特に好ましいのは、Ｒ４及びＲｓが両方とも水素原子を示すＰＧＦ＊α誘導体で ある。

本発明の範囲内にある化合物の好ましい代表例はｌａ−ホモプロスタグランジン Ｐ、α、及びこの化合物の９−及び／又は１１−及び／又は１５−エステルであ る。

本発明の化合物を製造するための典型的な合成経路を反応図１に図解した。一連 の反応ステップにおける反応相手及び反応条件は以下の通りである：ａ）　３． ４−ジヒドロ−４１１−ピラン、＋１−）ルエンスルホン酸ピリジニウム（触媒 ）、［：Ｈ，Ｃ１，，２５℃； ｂ）　ジイソブチルアルミニウムヒドリド、Ｃ）ｌ　、ＣＩ□、−７８℃、２時 間；ｃ）　ＫＮ（ＳｉＭｅ−）−（６当量１　、Ｐｈ、Ｐ’　（ＣＨ，）ＳＣ口 、ＨＢｒ−＜３当量）　、Ｔｌ１ｔ’　、−７８から２５℃； ｄ）　ＣＨＪｔ　、Ｅｔａ口； ｅ）　ＭｅＯＨｌｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（触媒）、５℃；Ｄ　Ｌ ｉＯＨ；　ＴＨＦ／Ｈ２０，２５℃。

医薬上許容しつる塩とは母化合物の活性を保持し、且つそれを投与した対象者及 びそれを投与した情況に有害又は望ましくない効果を与えない何らかの塩のこと である。そのような塩とは、例えばアルカリ金属、アルカリ土類金属等の、医薬 上許容しつるカチオンと形成されたもののことである。

医薬用組成物は、活性成分として治療上有効な量の最低−個の本発明の化合物又 はその医薬上許容しつる塩を通常の点眼に許容しうる医薬用賦形剤と配合して、 局所眼科使用に適した単位投与形態にすることにより製造してもよい。治療上有 効な量は典型的には液体処方巾約０．０００１及び約５％（１１／Ｖ）の間、好 ましくは約ｏ、　ｏｏｔなイシ約１．０％（Ｗ／Ｖ）　テある。

点眼用途には好ましくは溶液を、主な賦形剤として生理食塩水を用いて製造する 。このような点眼溶液のｐｌは適当なバッファー系によって好ましくは６．５及 び７．２の間に維持するべきであり、実質的に中性のＰＨが好ましい。該処方は 通常の医薬上許容しうる防腐剤、安定剤及び界面活性剤を含んでもよい。

本発明の医薬用組成物に使用してもよい好ましい防腐剤には、それらに限定され るものではないが、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、チメロザール、 酢酸フェニル第二水銀及び硝酸フェニル第二水銀が含まれる。好ましい界面活性 剤は、例えばトウィーン８０である。同様に、種々の好ましい賦形剤を本発明の 点眼用製剤に用いてもよい。これらの賦形剤には、それらに限定されるものでは ないが、ポリビニルアルコール、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロー ス、ボロキサマー類、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロー ス及び精製水が含まれる。

張度調整剤は必要又は都合に応じて加えてもよい。それらには、限定されるもの ではないが、塩類、特に塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール及びグリ セリン、又は他のいずれかの点眼に許容しつる張度調整剤が含まれる。

その結果できる製剤が点眼に許容しつるものである限り、多様なバッファー及び 手段をｐＨを調整するために用いてもよい。従って、バッファーとしては酢酸バ ッファー類、クエン酸バッファー類、リン酸バッファー類及びホウ酸バッファー 類が含まれる。酸又は塩基をこれらの処方のｐｉを調整するために必要に応じて 使用してもよい。

同様に、本発明で使用される点眼に許容しうる抗酸化剤には、それらに限定され るものではないが、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシ スティン、ブチル化ヒドロキシアニソール及びブチル化ヒドロキシトルエンが含 まれる。

本点眼用製剤に含まれてもよい他の賦形剤成分はキレート化剤である。好ましい キレート化剤はエデド酸二ナトリウムであるが、他のキレート化剤もこれの代わ り、又はこれと共に使用してもよい。

成分は通常、以下の量で用いられる： 成分　量（％Ｗ／Ｖ） 活性成分　約０．００１−５ 防腐剤　０−０．１０ 賦形剤　０−４０ 張度調整剤　１−ＩＯ バッファー　０．０ｌ−１０ ＰＨ調整剤　十分量、ｐＨ４−５−７，５抗酸化剤　必要に応じて 界面活性剤　必要に応じて 精製水　１００％になるように必要に応じて本発明の活性化合物の実際の用量は 、特定の化合物及び治療すべき状態によって変わる；適正な用量の選択は当業者 に周知である。

本発明の点眼用処方は、容易に点眼できるように、スポイトの付いた容器などの 計量投与に適した形態に都合が良いようにパッケージされる。滴下投与に適した 容では通常、適当な不活性、非毒性プラスチック材料で作られ、一般に約０．５ ないし約１５１ＩＩＩの溶液が入る。１パツケージは１回分以上の単位投与量を 含んでもよい。

特別に防腐剤を含まない溶液が最大約ＩＯ１好ましくは最大約５単位投与量の入 った再封不能容器中によく処方されへこの場合典型的な単位投与量は１ないし約 ８滴、好ましくは１ないし約３滴である。１滴の容積は通常、約２０−３５μＩ である。

本発明を以下の非限定的実施例により、さらに説明する。

（−）−６β−（３Ｓ−ヒドロキシオクト−１−エニル）−７α−ヒドロキシ− ２−オキサビシクロ［３，３，ＯＦオクタン−３−オン（シニオン化学、ハンガ リー、より入手；　１．４８ｇ、５．５　ｍｏｌ）及び４１１−２．３−ジヒド ロピラン（１，５ｍｌ、　１６．５　ｍｍｏｌ）を塩化メチレフ（６ｍｌ）中に 溶解し、ｐ−１−ルエンスルホン酸ピリジニウム（ＰＰＴＳ　、７０　ｍｇ　、 ０．２８ｍｏｌ）を加えた。該溶液を２５℃で１６時間攪拌した。溶媒及び揮発 性物質を減圧留去して、濃密な油状物質を得た。フラッシュクロマトグラフィー （シリカゲル、ヘキサン中２０−３０％酢酸エチル）にかけ、２．１ｋ　（９１ ％）の純粋なｄｉ−Ｔ）ＩＰエーテルを得た；　Ｒ，０，１０（ヘキサン中２５ ％酢酸エチル）。

上記のようにして得られたｄｉ−ＴＩＰ　：ｒ−−チル（１９６ｍｇ、０．４５ 　ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１，５ｍ１）中に溶解し、ドライアイス−アセト ン浴中で一７８℃に冷却した。ジイソブチルアルミニウムヒドリドの塩化メチレ ン溶液（１，０Ｍ　、　０．９０１ｍｌ　、　０．９０ｍｍｏ１）を滴下混合し た。−７８℃で２時間攪拌した後、メタノール＜０．５ａ＋Ｉ）を滴下混合した 。該反応混合物を１０％クエン酸中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。

合わせた抽出液を飽和重炭酸ナトリウム及び塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上 で乾燥させて濃縮し、１９４　ｍｇのｄｉ−ＴＨＰラクトールを無色の油状物質 として得た。

エトキシ力ルポニルベンチルトリフェニルホスホニウムブロミド（６１１ｍｇ、 　１゜３４關ｏｆ）及びヘキサメチルジシラジドカリウム（５３３ｍｇ、２．６ ７　ｍｍｏｌ）を火炎乾燥しアルゴンを通気した丸底フラスコに入れ、−７８℃ に冷却した。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ　、５　ｍｌ）を該フラスコ中に入れ 、該反応物を２５℃まで温めた。赤色溶液が形成さね、該フラスコを一７８℃に 再冷却した。上記で得られたｄｉ−ＴＨＰラクトールのＴ）ＩＰ溶液（２ｍｌ） を徐々に加えた。該溶液を室温まで温め、−装置いた（１６時間）。溶媒を減圧 留去して、残渣を酢酸エチルで回収し、水及び塩水で洗浄して濃縮した。残渣を メタノールに溶解して、エーテル性ジアゾメタンを黄色が残留するまで加えた。

酢酸を数滴加え、該溶液を再濃縮した。該粗生成物をメタノール中ＰＰＴＳ　、 　５０℃（ＴＨＰエーテルを除去するため）及び０．５Ｍ水酸化リす−ウム／Ｔ ＩＦ　（エチルエーテルを鹸化するため）で続いて処理し、１ａ−ホモ−ｐｃｐ 。

αを得た。精製は分取薄層クラマドグラフィー（シリカゲルプレート、酢酸／メ タノール／塩化メチレン１：１０：８９）で行い、Ｒ，０，２−０，３、収率５ ３．２ｍｇであった。

’ＨＮＭＲ（３００Ｍ）Ｉｚ、　ＣＤＣＩａ）　：δ５．５２　＜２１１．　Ａ ＢＸ、　ＪＡ、＝１５．３．　ＪＡ、＝６．３．ＪＩＸ　＝W　ｆｉｚ）。

５．３９　（２Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ　ＡＢ）、　４１８　（ＬＨ，ｔ、　Ｊ＝４ 　Ｈｚ）、　４−０８　（１）１．４．　Ｊ＝６．５　Ｈｚj。

３．９５　＜１８．　ｓ）、　１．９−２．４　（１３Ｈ，ｓ）、　２．３４　 （３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７．２　Ｈｚ）、　１．２−１．８（ＩnＨ，ｍ）。

０．８８　ｐＰａ　（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝６．５　Ｈｚ）；１３ＣＮＭＲ（７５Ｍ Ｈｚ、Ｃ口Ｃ１，）　：　δ　１７８．３５．　１３５．４６．　１３３．２１ ．　１３０．４２．　］−２８，６６B ７３．２７．７２．６０．５５．３８．４９．８９．４２．５６．３６．８４． ３３．６０．３１．５５．２９．２７．２ｇ、６４゜２６．４９．２５．２５． ２５．０２．２４．０５．２２．４１．　１３．８０　ｐｐｍ；ＭＳ　（Ｅｌ、 メチルエステルのＴＭＳ誘導体）：　ｍ／ｚ　５９８．６　（Ｍ＋、　１．６％ ）、　５０８　（１２）。

４３７　（１８）、　３４７　（１０）、　３２１　（１１）、　２１７　（１ ３）、　１９１　（３９）、　１７３　（１ｇ＞、　１４７@（１９）。

１２９　（１３）、　７５　（１７）、　７３　（１００）；ＨＲＭＳ　（Ｅｌ 、メチルエステルのＴＭＳ誘導体）：Ｃ−＋Ｈ＠２０ｓＳｉ−理論値：　５９ｇ 、　３９０３゜実測値：　５９８．３９０４゜ 実験量の試験化合物を、０．１％ポリソルベート（トウイーン８０）　−１０＋ ＋＋Ｖ　ＴＲｌ５を含む点眼用処方に製造した。各実験動物の一方の眼を眼表面 に該薬物処方の一滴、２５μｍを投与することにより処理し、反対側の眼には対 照として賦形剤２５μｍを投与した。眼圧は圧平眼圧測定法により、薬物投与直 前及びその後の予め決められた時間に測定した。ニューシーラント・アルピノ／ プツチベルテッド交配ウサギを実験動物として使用した。

眼表面充血を、薬物投与後の予め決められた時間に観察することによって評価し 、有又は無のいずれかで表す。

結果を以下の表に示す。

上記の記述は本発明を実行するために用いることができる特定の方法及び組成物 を詳細に述べたものであり、企図される最良の方式を表している。しかしながら 当業者には、望ましい薬理特性を持つ後続の化合物も類似の方法で製造すること ができ、開示された化合物は異なる原料化合物から異なる化学反応によって得る こともできることは明白である。同様に、異なる医薬用組成物を製造して使用し 、実質的に同等の結果を得てもよい。従って、本文中の前記のものがいかに詳細 であっても、それをこの全体範囲を限定するものと解釈すべきではない；むしろ 、本発明の範囲は添付の請求の範囲の正当な解釈によってのみ決定されるべきで ある。

Ｎ１４（７”１０Ｎ　ｔ（ＩＩＥＷ　Ｉ国際調査報告 国際調査報告 フロントページの続き （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、　ＳＥ）、０Ａ（Ｂ Ｆ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、ＧＮ、ＭＬ、ＭＲ，ＳＮ、ＴＤ、Ｔ Ｇ）、ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　ＦＩ、　ＨＵ、ＪＰ、　ＫＰ。

ＫＲ，ＬＫ、ＭＧ、ＭＷ、ＮＯ，ＲＯ，ＳＤ、ＳＯ

Claims (19)

【特許請求の範囲】
1. １．眼圧亢進を治療するに十分な量の式（Ｉ）の化合物：▲数式、化学式、表等 があります▼ （式中、波線の結合はアルファ（α）又はベータ（β）配置のいずれかを示し； 破線はα配置を示し、黒三角はβ配置を示すために用いられ；点線付き結合は単 結合又は、シス或いはトランス配置を取りうる二重結合を表し；Ｒは水素原子或 いは医薬上許容しうるカチオン、又は１ないし約６炭素原子を有する飽和又は不 飽和非環式炭化水素基を示し；Ｘは−Ｃ（Ｒ４，Ｒ５）−基を示し；ｎは１、２ 又は３を示し；Ｒ１及びＲ２の一方は＝Ｏ、−ＯＨ又は−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６基を示 し、他方は−ＯＨ又は−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６基を示すか、又はＲ１が＝Ｏを示し且つ Ｒ２が水素原子を示し；Ｒ４及びＲ５は別個に水素原子、又は１ないし約６炭素 原子を有する飽和或いは不飽和の非環式炭化水素基を示し；Ｒ６は１ないし約２ ０炭素原子を有する飽和又は不飽和の非環式炭化水素基、又は式中ｍが０−１０ を示し且つＲ７が約３から約７炭素原子から成る脂肪族環、或いは芳香族若しく は複素芳香族環を示す−（ＣＨ２）ｍＲ７を示す）又はその医薬上許容しうる塩 を眼に適用することを含む、眼圧亢進の治療方法。
2. ２．式（Ｉ）の当該化合物がＤ、Ｅ及びＦシリーズの天然に発現するプロスタグ ランジン類から成る群から選択される、請求項１記載の方法。
3. ３．当該化合物が式（ＩＩ）のプロスタグランジン誘導体：▲数式、化学式、表 等があります▼ （式中、Ｒ１／Ｒ２は−ＯＨ／−ＯＨ、＝Ｏ／−ＯＨ、−ＯＨ／＝Ｏを示し、他 の記号及び置換基は請求項１に定義されたものを示す）又はその−Ｏ（ＣＯ）Ｒ ６エステルである、請求項１記載の方法。
4. ４．当該化合物が式（ＩＩＩ）のＰＧＦ２α誘導体：▲数式、化学式、表等があ ります▼ （式中、記号及び置換基は請求項１に定義されたものを示す）である、請求項３ 記載の方法。
5. ５．該式中、ｎが１又は２を示し、Ｒ及びＸが請求項１に定義されたものを示す 、請求項４記載の方法。
6. ６．該式中、Ｒ４及びＲ５が両方とも水素原子を示す、請求項５記載の方法。
7. ７．当該化合物がｌａ−ホモプロスタグランジンＦ２αである、請求項６記載の 方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼
8. ８．治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物：▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、波線の結合はアルファ（α）又はベータ（β）配置のいずれかを示し； 破線はα配置を示し、黒三角はβ配置を示すために用いられ；点線付き結合は単 結合又は、シス或いはトランス配置を取りうる二重結合を表し；Ｒは水素原子或 いは医薬上許容しうるカチオン、又は１ないし約６炭素原子を有する飽和又は不 飽和非環式炭化水素基を示し；Ｘは−Ｃ（Ｒ４，Ｒ５）−基を示し；ｎは１、２ 又は３を示し；Ｒ１及びＲ２の−方は＝Ｏ、−ＯＨ又は−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６基を示 し、他方は−ＯＨ又は−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６基を示すか、又はＲ１が＝Ｏを示し且つ Ｒ２が水素原子を示し；Ｒ４及びＲ５は別個に水素原子、又は１ないし約６炭素 原子を有する飽和或いは不飽和の非環式炭化水素基を示し；Ｒ６は１ないし約２ ０炭素原子を有する飽和又は不飽和の非環式炭化水素基、又は式中ｍが０−１０ を示し且つＲ７が約３から約７炭素原子から成る脂肪族環、或いは芳香族若しく は複素芳香族環を示す−（ＣＨ２）ｍＲ７を示す）又はその医薬上許容しうる塩 を医薬用キャリアーと混合して含む、医薬用組成物。
9. ９．治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物：▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、波線の結合はアルファ（α）又はベータ（β）配置のいずれかを示し； 破線はα配置を示し、黒三角はβ配置を示すために用いられ；点線付き結合は単 結合又は、シス或いはトランス配置を取りうる二重結合を表し；Ｒは水素原子或 いは医薬上許容しうるカチオン、又は１ないし約６炭素原子を有する飽和又は不 飽和非環式炭化水素基を示し；Ｘは−Ｃ（Ｒ４，Ｒ５）−基を示し；ｎは１、２ 又は３を示し；Ｒ１及びＲ２の−方は＝Ｏ、−ＯＨ又は−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６基を示 し、他方は−ＯＨ又は−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６基を示すか、又はＲ１が＝Ｏを示し且つ Ｒ２が水素原子を示し；Ｒ４及びＲ５は別個に水素原子、又は１ないし約６炭素 原子を有する飽和或いは不飽和の非環式炭化水素基を示し；Ｒ６は１ないし約２ ０炭素原子を有する飽和又は不飽和の非環式炭化水素基、又は式中ｍが０−１０ を示し且つＲ７が約３から約７炭素原子から成る脂肪族環、或いは芳香族若しく は複素芳香族環を示す−（ＣＨ２）ｍＲ７を示す）又はその医薬上許容しうる塩 を非毒性の点眼に許容しうる液体賦形剤と混合して含む、点眼溶液。
10. １０．点眼に許容しうる防腐剤、バッファー系、抗酸化剤及びキレート化剤の群 から選択される最低一個の成分を含む、請求項９記載の点眼溶液。
11. １１．式（Ｉ）の当該化合物がＤ、Ｅ及びＦシリーズの天然に発現するプロスタ グランジン類から成る群から選択される、請求項１０記載の点眼溶液。
12. １２．当該化合物が式（ＩＩ）のプロスタグランジン誘導体：▲数式、化学式、 表等があります▼ （式中、Ｒ１／Ｒ２は−ＯＨ／−ＯＨ、＝Ｏ／−ＯＨ、−ＯＨ／＝Ｏを示し、他 の記号及び置換基は請求項９に定義されたものを示す）又はその−Ｏ（ＣＯ）Ｒ ６エステルである、請求項１１記載の点眼溶液。
13. １３．当該化合物が式（ＩＩＩ）のＰＧＦ２α誘導体：▲数式、化学式、表等が あります▼ （式中、記号及び置換基は請求項９に定義されたものを示す）である、請求項１ ２記載の点眼溶液。
14. １４．該式中、ｎが１又は２を示し、Ｒ及びＸが請求項９に定義されたものを示 す、請求項１３記載の点眼溶液。
15. １５．該式中、ｎが１又は２を示し、Ｒ及びＸが請求項９に定義されたものを示 す、請求項１４記載の点眼溶液。
16. １６．該式中、Ｒ４及びＲ５が両方とも水素原子を示す、請求項１５記載の点眼 溶液。
17. １７．当該容器の内容物を計量された形態で投薬するのに適合した容器；及び該 容器中の、請求項９に定義された点眼溶液を含む医薬用製品。
18. １８．式（Ｉ）のホモ−プロスタグランジン誘導体：▲数式、化学式、表等があ ります▼ （式中、波線の結合はアルファ（α）又はベータ（β）配置のいずれかを示し； 破線はα配置を示し、黒三角はβ配置を示すために用いられ；点線付き結合は単 結合又は、シス或いはトランス配置を取りうる二重結合を表し；Ｒは水素原子或 いは医薬上許容しうるカチオン、又は１ないし約６炭素原子を有する飽和又は不 飽和非環式炭化水素基を示し；Ｘは−Ｃ（Ｒ４，Ｒ５）−基を示し；ｎは１、２ 又は３を示し：Ｒ１及びＲ２の−方は＝Ｏ、−ＯＨ又は−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６基を示 し、他方は−ＯＨ又は−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６基を示すか、又はＲ１が＝Ｏを示し且つ Ｒ２が水素原子を示し；Ｒ４及びＲ５は別個に水素原子、又は１ないし約６炭素 原子を有する飽和或いは不飽和の非環式炭化水素基を示し；Ｒ６は１ないし約２ ０炭素原子を有する飽和又は不飽和の非環式炭化水素基、又は式中ｍが０−１０ を示し且つＲ７が約３から約７炭素原子から成る脂肪族環、或いは芳香族若しく は複素芳香族環を示す−（ＣＨ２）ｍＲ７を示す）。
19. １９．式（Ｉ）において、Ｒ１及びＲ２が両方ともＯＨを示し、５及び６の炭素 の間、並びに１３および１４の炭素の間の点線付き線が二重結合を示し、且つ残 りの点線付き線が単結合を示し、さらにｎが１又は２を示すならば、Ｒが水素原 子以外を示す、請求項１８記載のホモ−プロスタグランジン誘導体及びその医薬 上許容しうる塩。