DE69129238T2

DE69129238T2 - Okulare hypotensive homo-prostaglandinderivate

Info

Publication number: DE69129238T2
Application number: DE69129238T
Authority: DE
Inventors: Ming Fai San Diego Ca 92128 Chan
Original assignee: Allergan Inc
Current assignee: Allergan Inc
Priority date: 1990-12-10
Filing date: 1991-12-05
Publication date: 1998-12-03
Anticipated expiration: 2011-12-06
Also published as: AU654167B2; IE914261A1; HU9301364D0; EP0562006A1; ATE164763T1; BR9107162A; DE69129238D1; CA2096944A1; ES2113942T3; JPH06503345A; WO1992010193A2; WO1992010193A3; HUT64305A; AU9148291A; EP0562006B1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Homoprostaglandinderivaten zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von erhöhtem Augendruck. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung la- Homoderivate von natürlich vorkommenden und synthetischen Prostaglandinen, die entsprechenden Bis- und Trishomoprostaglandinverbindungen und ihre 1-Ester und Salze. Die erfindungsgemäßen Homoprostaglandinverbindungen stellen starke okulare Hypotensiva dar und eignen sich insbesondere zur Behandlung von Glaukom.
Die chemischen Strukturen von 1a-Homoprostaglandin F2α (1a-homo-PGF&sub2; und der Bishomo-PGF2α-verbindung werden von J. Cornette und K. T. Kirton, "Radioimmunoassay of Prostaglandins and their Metabolites", in Prostaglandins in Hematology, Spectrum Publications, Inc., 1977, S. 69- 85, in Fig. 7 (S. 82) beschrieben. Dieser Artikel beschreibt ein Doppelantikörper-Radioimmunoassay-System zum Messen eines primären Prostaglandins und von im Blutplasma gefundenen anfänglichen Metaboliten sowie von einigen der primären Harnausscheidungsprodukte. Die in Fig. 7 aufgeführten Verbindungen, einschließlich die Bishomo- und Homo-PGF2α-derivate wurden Ratten subkutan in einer 1 mg PGF2α äquivalenten Menge verabreicht und wurden beim Verfahren zur quantitativen Bestimmung der Harnausscheidung eines Prostaglandinmetaboliten verwendet, um die Spezifität von dessen Antiserum zu charakterisieren. Es finden sich keine Ausführungen darüber, wie die PGF2α-Derivate, einschließlich die Homo- und Bishomo-PGF2α-Verbindungen, die für diese Untersuchungen verwendet wurden, hergestellt wurden. Ferner liefert diese Veröffentlichung keinerlei Daten zur Identifizierung dieser Verbindungen. Es wird auch keine Zusammensetzung für subkutane Injektionspräparate angegeben. Die Verbindungen wurden für Testzwecke ohne jegliche Beziehung zu einer pharmakologischen Aktivität eingesetzt.
Okulare hypotensive Mittel eignen sich zur Behandlung einer Anzahl verschiedener Zustände mit erhöhtem Augendruck, wie bei erhöhten Augendruckzuständen nach Trabekelektomie durch chirurgische Maßnahmen oder durch Lasereingriff, bei Glaukom sowie als Hilfsmittel zur Operationsvorbereitung.
Glaukom ist eine Augenkrankheit, die durch einen erhöhten intraokularen Druck gekennzeichnet ist. Auf der Basis seiner Ätiologie hat man eine Einteilung in primäres oder sekundäres Glaukom vorgenommen. Beispielsweise kann es sich bei einem primären Glaukom bei Erwachsenen (angeborenes Glaukom) um ein Weitwinkel- oder ein akutes oder chronisches Engwinkelglaukom handeln. Ein sekundäres Glaukom ist die Folge von bereits vorhandenen Augenerkrankungen, wie Uveitis, intraokularer Tumor oder vergrößerter Katarakt.
Die dem primären Glaukom zugrundeliegenden Ursachen sind bis jetzt nicht bekannt. Der erhöhte intraokulare Druck hat seine Ursache in einer Behinderung des Abflusses von wäßriger Flüssigkeit. Beim chronischen Weitwinkeiglaukom erscheinen die vordere Kammer und ihre anatomischen Strukturen normal, der Abfluß von wäßriger Flüssigkeit ist jedoch behindert. Beim akuten oder chronischen Weitwinkelglaukom ist die vordere Kammer flach, der Filtrationswinkel ist verengt, und die Iris kann das Trabekel-Netzwerk am Eingang des Schlemm-Kanals verstopfen. Die Dilatation der Pupille kann die Wurzel der Iris vorwärts gegen den Winkel schieben und zu einer Pupillenblockierung führen und damit einen akuten Anfall beschleunigen. Augen mit engen vorderen Kammerwinkeln weisen eine Prädisposition für akute Engwinkelglaukomanfälle mit verschiedenem Schweregrad auf.
Das sekundäre Glaukom wird durch jegliche Störungen des Fließens wäßriger Flüssigkeit aus der hinteren Kammer in die vordere Kammer und weiter in den Schlemm-Kanal hervorgerufen. Entzündliche Erkrankungen des vorderen Segments können einen Austritt von wäßriger Flüssigkeit verhindem, indem sie eine vollständige hintere Synechie in der Iris bombata hervorrufen, und sie können den Abflußkanal mit Absonderungen verstopfen. Weitere übliche Ursachen sind intraokulare Tumore, vergrößerte Katarakte, ein zentral-retinaler Venenverschluß, Trauma des Auges, operative Eingriffe und intraokulare Blutungen.
Nimmt man alle Typen zusammen, so tritt ein Glaukom bei etwa 2% aller Personen mit einem Alter über 40 auf und kann jahrelang asymptotisch verlaufen, bevor es zu einem raschen Verlust der Sehkraft führt. In Fällen, bei denen ein chirurgischer Eingriff nicht indiziert ist, stellen topische β-Adrenorezeptor-Antagonisten traditionell die Arzneimittel der Wahl zur Behandlung von Glaukom dar.
Prostaglandine wurden früher als wirksame okulare Hypertensiva angesehen, wobei jedoch im letzten Jahrzehnt gesammelte Anhaltspunkte zeigen, daß einige Prostaglandine sehr wirksame okulare hypotensive Mittel sind und sich ideal für die medizinische Langzeitbekämpfung von Glaukomen eignen (vergl. z. B. L. Z. Bito, Biological Protection with Prostaglandins, Hrsg. M. M. Cohen, Boca Raton, Fla, CRC Press Inc., 1985, S. 231-252; und L. Z. Bito, Applied Pharmacology in the Medical Treatment of Glaucomas, Hrsg. S. M. Drance und A. H. Neufeld, New York, Grune & Stratton, 1984, S. 477-505). Derartige Prostaglandine umfassen PGF2α, PGF1α, PGE&sub2; und bestimmte lipidlösliche Ester, wie C&sub1;- bis C&sub5;-Alkylester, wie 1-Isopropylester, derartiger Verbindungen.
In US-4 599 353 wird berichtet, daß bestimmte Prostaglandine und deren Derivate, insbesondere PGE&sub2; und PGF2α sowie die C&sub1;- bis C&sub5;-Alkylester der letztgenannten Verbindung eine okulare hypotensive Wirkung besitzen. Diese Verbindungen werden zur Verwendung bei der Behandlung von Glaukom empfohlen.
Der genaue Mechanismus ist bis jetzt zwar noch nicht bekannt; neuere experimentelle Ergebnisse weisen jedoch darauf hin, daß die durch Prostaglandin induzierte Verringerung des intraokularen Drucks die Folge eines erhöhten uveoskleralen Ausflusses ist (Nilsson et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., Bd. 28 (Suppl.) (1987), S. 284).
Es ist gezeigt worden, daß der Isopropylester von PGF2α eine signifikant stärkere hypotensive Wirksamkeit als die Ausgangsverbindung aufweist, und zwar möglicherweise als Folge eines wirksameren Eindringens in die Cornea. 1987 wurde diese Verbindung als "das wirksamste okulare hypotensive Mittel, über das jemals berichtet wurde", bezeichnet (vergl. z. B. L. Z. Bito, Arch. Qphthalmol., Bd. 105 (1987), S. 1036 und Siebold et al., Prodrug, Bd. 5 (1989), S. 3).
Bei Prostaglandinen scheinen zwar keine signifikanten intraokularen Nebenwirkungen zu bestehen; eine Augenoberflächen- (konjunktivale) Hyperämie und eine Fremdkörperempfindlichkeit werden jedoch übereinstimmend mit der topischen okularen Anwendung derartiger Verbindungen, insbesondere von PGF2α und seiner Proarzneimittel, z. B. seines 1-Isopropylesters, bei Menschen in Verbindung gebracht. Das klinische Potential von Prostaglandinen bei der Bekämpfung von Zuständen, die mit einem erhöhten Augendruck verbunden sind, z. B. Glaukomen, wird durch diese Nebenwirkungen stark begrenzt.
In einer Reihe von gleichzeitig anhängigen US-Patentanmeldungen, die auf die Fa. Allergan, Inc. übertragen wurden, werden Prostaglandinester mit erhöhter okularer hypotensiver Aktivität, die von keinen oder erheblich verringerten Nebenwirkungen begleitet sind, beschrieben. Die gleichzeitig anhängige US-Anmeldung mit der Seriennummer 386 835 (eingereicht am 27. Juli 1989) betrifft bestimmte 11-Acylprostaglandine, wie 11-Pivabyl-, 11-Acetyl-, 11-Isobutyryl-, 11-Valeryl- und 11-Isovaleryl-PGF2α. Den intraokularen Druck verringernde 15-Acylprostaglandine werden in der gleichzeitig anhängigen US-Anmeldung mit der Seriennummer 357 394 (eingereicht am 25. Mai 1989) beschrieben. In ähnlicher Weise ist von 11,15-; 9,15- und 9,11-Diestern von Prostaglandinen, z. B. 11,15-Dipivaloyl-PGF2α, bekannt, daß sie eine okulare hypotensive Aktivität aufweisen; vergl. die gleichzeitig anhängigen US-Patentanmeldungen mit den Seriennummern 385 645 (eingereicht am 27. Juli 1990); 584 370 (Continuation-Anmeldung von US-SN 386 312 und 585 284 (Continuation-Anmeldung von US-SN 386 834), wobei sämtliche Stammanmeldungen am 27. Juli 1989 eingereicht wurden. Die Offenbarungen aller dieser Patentanmeldungen werden hiermit ausdrücklich durch Verweis zum Gegenstand der vorliegenden Anmeldung gemacht.
Wir haben festgestellt, daß bestimmte Homoderivate von PF2α und anderer natürlich vorkommender oder synthetisch hergestellter Homoprostaglandine Mittel mit starker okularer hypotensiver Wirkung sind. Wir haben ferner festgestellt, daß derartige Verbindungen in signifikanter Weise wirksamer als die entsprechenden Ausgangsverbindungen sind und überraschenderweise keine oder im Vergleich zu den Ausgangsverbindungen signifikant geringere okulare Oberflächenhyperämie hervorrufen. Die günstige Trennung zwischen der hypotensiven Wirkung dieser Verbindungen und der unerwünschten Wirkung einer okularen Oberflächenhyperämie ist bei niedrigeren Dosen besonders offensichtlich.
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung einer Verbindung der Formel (I)
in der die Verknüpfungen durch Wellenlinien entweder die alpha (α)- oder beta (β)-Konfiguration anzeigen, schraffierte Linien die α-Konfiguration anzeigen, ausgefüllte Dreiecke zur Angabe der β-Konfiguration dienen, die gestrichelten Bindungen eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung, die in der cis- oder trans-Konfiguration sein kann, angeben, R Wasserstoff oder ein pharmazeutisch geeignetes Kation oder eine gesättigte oder ungesättigte acyclische Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, X eine Gruppe -C(R&sub4;, R&sub5;) ist, n für 1, 2 oder 3 steht, eines von R&sub1; und R&sub2; =O, -OH oder eine Gruppe -O(CO)R&sub6; und das andere -OH oder - O(CO)R&sub6; bedeutet oder R&sub1; für =O und R&sub2; für H steht, R&sub3; -OH oder einen Ester dieser Gruppe bedeutet, R&sub4; eine ungesättigte acyclische Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, R&sub6; eine gesättigte oder ungesättigte acyclische Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen oder -(CH&sub2;)mR&sub7; bedeutet, worin m 0 bis 10 ist und R&sub7; ein ahphatischer Ring mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder ein aromatischer oder heteroaromatischer Ring ist, oder eines pharmazeutisch geeigneten Salzes dieser Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von erhöhtem Augendruck.
Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen werden in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung dargereicht, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I)
worin die Symbole und Substituenten die vorstehend definierten Bedeutungen haben, in Kombination mit einem pharmazeutischen Trägerstoff umfaßt.
Vorzugsweise umfaßt die pharmazeutische Zusammensetzung eine ophthalmische Lösung, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I), in der die Symbole die vorstehenden Bedeutungen haben, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon im Gemisch mit einem nicht-toxischen, ophthalmisch verträglichen flüssigen Träger enthält.
Die pharmazeutische Zusammensetzung kann in einem Behälter dargereicht werden, der zur Abgabe seines Inhalts in dosierter Form geeignet ist.
Prostaglandine lassen sich als Derivate von Prostansäure der folgenden Strukturformel beschreiben:
Es sind verschiedene Typen von Prostaglandinen bekannt, je nach der Struktur und den Substituenten, die sich am alicyclischen Ring des Prostansäuregerüstes befinden. Eine weitere Einteilung beruht auf der Anzahl von ungesättigten Bindungen in den Seitenketten, die durch tiefgestellte numerische Indices im Anschluß an den allgemeinen Typ von Prostaglandin bezeichnet werden (z. B. Prostaglandin E&sub1; (PGE&sub1;), Prostaglandin E&sub2; (PGE&sub2;)) sowie auf der Konfiguration der Substituenten am alicyclischen Ring, die durch α oder β angegeben wird (z. B. Prostaglandin F2α (PGF2α)).
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Homoprostaglandinverbindungen sowie den Derivaten und Analogen davon als Mittel zur Senkung des Augendrucks. Die erfindungsgemäß verwendeten Prostaglandinderivate werden von der folgenden Strukturformel (I) umfaßt
in der die Substituenten und die Symbole die vorstehend definierten Bedeutungen haben.
Die vorstehende Formel umfaßt Homoderivate von Prostaglandinen der Reihen F, D, E, A und B. Eine bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen wird von der allgemeinen Formel (II)
worin R&sub1;/R&sub2; die Bedeutung -OH/-OH, =O/-OH, -OH/=O hat, sowie den Estern dieser Verbindungen umfaßt. Diese Definition umfaßt PGF&sub2;-, PGE&sub2;- und PGD- Derivate.
Besonders bevorzugt sind PGF2α-Derivate der Formel (III)
und ihre 9- und/oder 11- und/oder 15-Ester.
In allen vorstehenden Formeln sowie in den nachstehend vorgelegten Formeln bezeichnen die gepunkteten Linien über Bindungen zwischen den Kohlenstoffatomen 5 und 6 (C-5), zwischen den Kohlenstoffatomen 13 und 14 (C-13), zwischen den Kohlenstoffatomen 8 und 12 (C-8), zwischen den Kohlenstoffatomen 10 und 11 (C-10) und zwischen den Kohlenstoffatomen 17 und 18 (C-17) eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung, die in der cisoder trans-Konfiguration vorliegen kann. Wenn zwei durchgezogene Linien verwendet werden, dann bezeichnet dies eine spezielle Konfiguration für diese Doppelbindung. Schraffierte Linien an den Positionen C-9, C-11 und C-15 bezeichnen die α-Konfiguration. Wenn die β-Konfiguration gezeichnet werden soll, dann wird ein ausgefülltes Dreieck verwendet.
Die natürlich auftretende Stereochemie von PGF2α umfaßt die C-9-, C- 11- und C-15-Hydroxygruppen in der α-Konfiguration. Bei den erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen werden jedoch Prostaglandine mit den C-9- oder C-11- oder C-15-Substituenten in der β-Konfiguration ebenfalls in Betracht gezogen. Wie vorstehend erwähnt wurde, bezeichnen in allen hier vorgelegten Formeln durchbrochene Linienverknüpfungen zum Cyclopentanring Substituenten in der α-Konfiguration. Fette ausgezogene Linienverknüpfungen zum Cyclopentanring bezeichnen Substituenten in der α-Konfiguration. Zum Beispiel weisen 9β-PGF-Verbindungen die gleiche Struktur wie PGFα- Verbindungen auf, mit der Ausnahme, daß die Hydroxygruppe in der Position C-9 in der β-Konfiguration vorliegt. Außerdem bezeichnet die durchbrochene Linienverknüpfung der Hydroxygruppe oder eines anderen Substituenten mit den Kohlenstoffatomen C-11 und C-15 die α-Konfiguration; daher werden Verbindungen mit der epi-Konfiguration für die Hydroxygruppe an C- 15 unter Verwendung von 15β bezeichnet, und wenn es keinen Hinweis auf die β-Konfiguration gibt, dann wird angenommen, daß die α-Konfiguration vorliegt.
In den vorstehenden Formeln wird der Ausdruck "gesättigte oder ungesättigte acyclische Kohlenwasserstoffgruppe" zur Bezeichnung von geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffgruppen mit 1 bis etwa 6 und vorzugsweise mit 1 bis etwa 4 Kohlenstoffatomen verwendet. Zu derartigen Gruppen gehören Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen mit geeigneter Länge und vorzugsweise Alkyl, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl oder Hexyl, oder eine isomere Form davon.
Die Definition von R&sub6; kann eine cyclische Komponente umfassen, nämlich -(CH&sub2;)nR&sub7;, worin n den Wert 0 bis 10 hat und R&sub7; einen aliphatischen Ring mit etwa 3 bis etwa 7 Kohlenstoffatomen oder einen aromatischen oder heteroaromatischen Ring bedeutet. Der "aliphatische Ring" kann gesättigt oder ungesättigt sein. Vorzugsweise handelt es sich um einen gesättigten Ring mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen einschließlich. Als aromatischer Ring bedeutet R&sub7; vorzugsweise Phenyl. Die heteroaromatischen Ringe können Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel als Heteroatom aufweisen. Vorzugsweise hat n den Wert 0 bis 4.
Bevorzugt werden PGF2α-Derivate, bei denen n den Wert 1 oder 2 hat.
Besonders bevorzugt werden die PGF2α-Derivate, bei denen R&sub4; und R&sub5; beide Wasserstoff bedeuten.
Bevorzugte Vertreter der Verbindungen innerhalb des Umfangs der Erfindung sind 1a-Homoprostaglandin F2α und die 9- und/oder 11- und/oder 15-Ester dieser Verbindung.
Ein typischer Syntheseweg zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird im nachstehenden Reaktionsschema 1 erläutert. Die Reaktionspartner und Reaktionsbedingungen für die sequentiellen Reaktionsstufen sind nachstehend angegeben:
a) 3,4-Dihydro-4H-pyran, Pyridinium-p-toluolsulfonat (Katalysator), CH&sub2;Cl&sub2;, 25ºC;
b) Diisobutylaluminiumhydrid, CH&sub2;Cl&sub2;, -78ºC, 2 Std.;
c) KN(SiMe&sub3;)&sub2; (6 Äquivalente), Ph&sub3;P+(CH&sub2;)&sub5;CO&sub2;HBr&supmin;(3 Äquivalente), THF, -78 bis 25ºC;
d) CH&sub2;N&sub2;, Et&sub2;O;
e) MeOH, Pyridinium-p-toluolsulfonat (Katalysator), 5ºC;
f) LiOH; THF/H&sub2;O, 25ºC.
Ein pharmazeutisch verträgliches Salz ist ein beliebiges Salz, das die Aktivität der Ausgangsverbindung behält und das auf das Individuum, dem das Salz verabreicht wird, und in dem Zusammenhang, in dem das Salz verabreicht wird, keine schädlichen oder ungünstigen Wirkungen ausübt. Derartige Salze werden mit pharmazeutisch verträglichen Kationen, wie Alkalimetallen, Erdalkalimetallen und dergl., gebildet.
Pharmazeutische Zusammensetzungen können durch Kombination einer therapeutisch wirksamen Menge mindestens einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon als aktiver Bestandteil mit herkömmlichen, ophthalmisch verträglichen pharmazeutischen Trägern und durch Herstellung von Einheitsdosisformen, die sich für die topische okulare Verwendung eignen, hergestellt werden. Die therapeutisch wirksame Menge liegt typischerweise zwischen etwa 0,0001 und etwa 5% (Gew./Vol.) und vorzugsweise zwischen etwa 0,001 bis etwa 1,0% (Gew./Vol.) in flüssigen Formulierungen.
Für die ophthalmische Anwendung werden vorzugsweise Lösungen unter Verwendung einer physiologischen Kochsalzlösung als Hauptträger verwendet. Der pH-Wert derartiger ophthalmischer Lösungen sollte vorzugsweise mit einem geeigneten Puffersystem im Bereich von 6,5 bis 7,2 gehalten werden, wobei ein im wesentlichen neutraler pH-Wert bevorzugt wird. Die Formulierungen können auch herkömmliche, pharmazeutisch verträgliche Konservierungsmittel, Stabilisatoren und oberflächenaktive Mittel enthalten.
Bevorzugte Konservierungsmittel, die in den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden können, umfassen (ohne Beschränkung hierauf) Benzalkoniumchlorid, Chlorbutanol, Thimerosal, Phenylquecksilberacetat und Phenylquecksilbernitrat. Ein bevorzugtes oberflächenaktives Mittel ist z. B. Tween 80. Verschiedene bevorzugte Träger können ebenfalls in den erfindungsgemäßen ophthalmischen Zubereitungen verwendet werden. Diese Träger umfassen (ohne Beschränkung hierauf) Polyvinylalkohol, Povidon, Hydroxypropylmethylcellulose, Poloxamere, Carboxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose und gereinigtes Wasser.
Mittel zur Einstellung der tonischen Beschaffenheit können je nach Bedarf oder Zweckmäßigkeit zugegeben werden. Sie umfassen (ohne Beschränkung hierauf) Salze, insbesondere Natriumchlorid und Kaliumchlorid, sowie Mannit und Clycerin oder beliebige weitere geeignete ophthalmisch verträgliche Mittel zur Einstellung der tonischen Beschaffenheit.
Verschiedene Puffer und Mittel zur Einstellung des pH-Werts können verwendet werden, solange die erhaltene Zubereitung ophthalmisch verträglich ist. Dementsprechend umfassen die Puffer Acetatpuffer, Citratpuffer, Phosphatpuffer und Boratpuffer. Säuren oder Basen können verwendet werden, um den pH-Wert dieser Formulierungen je nach Bedarf einzustellen.
Aufgrund ähnlicher Überlegungen umfaßt ein ophthalmisch verträgliches Antioxidationsmittel zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung (ohne Beschränkung hierauf) Natriummetabisulfit, Natriumthiosulfat, Acetylcystein, butyliertes Hydroxyanisol und butyliertes Hydroxytoluol.
Weitere Trägerkomponenten, die den ophthalmischen Zubereitungen einverleibt werden können, sind chelatbildende Mittel. Das bevorzugte chelatbildende Mittel ist Edetat-dinatrium, wobei jedoch andere chelatbildende Mittel anstelle davon oder zusammen damit ebenfalls verwendet werden können.
Die Bestandteile werden üblicherweise in den folgenden Mengen verwendet:
Die tatsächliche Dosis der aktiven erfindungsgemäßen Wirkstoffe hängt von der speziellen Verbindung und dem Zustand, der behandelt werden soll, ab; die Wahl der geeigneten Dosis gehört zu den Fähigkeiten des Fachmanns.
Die erfindungsgemäßen ophthalmischen Formulierungen werden zweckmäßigerweise in Formen abgepackt, die sich für eine dosierte Anwendung eignen, wie in Behältern, die mit einer Tropfvorrichtung ausgestattet sind, um die Anwendung auf das Auge zu erleichtern. Behälter, die für die tropfenweise Anwendung geeignet sind, sind üblicherweise aus einem geeigneten inerten, nicht-toxischen Kunststoffmaterial gefertigt und enthalten im allgemeinen 0,5 bis etwa 15 ml Lösung. Eine Packung kann eine oder mehrere Dosiseinheiten enthalten.
Insbesondere werden konservierungsmittelfreie Lösungen häufig in nicht wiederverschließbaren Behältern zubereitet, die bis zu etwa 10 und vorzugsweise bis zu etwa 5 Dosiseinheiten enthalten, wobei eine typische Dosiseinheit 1 bis etwa 8 Tropfen und vorzugsweise 1 bis etwa 3 Tropfen umfaßt. Das Volumen von einem Tropfen beträgt üblicherweise etwa 20- 35 ul.
Nachstehend wird die Erfindung durch die folgenden, nicht-beschränkenden Beispiele erläutert.

Beispiel 1

Synthese eines la-Homoprostaglandins F2α

(-)-6β-(3S-Hydroxyoct-1-enyl)-7α-hydroxy-2-oxabicyclo [3.3.0] octan-3- on (erhalten von der Fa. Chinion Chemical Company, Ungarn; 1,48 g, 5,5 mMol) und 4H-2,3-Dihydropyran (1,5 ml, 16,5 mMol) wurden in Methylenchlorid (6 ml) gelöst und mit Pyridinium-p-toluolsulfonat (PPTS, 70 mg, 0,28 mMol) versetzt. Die Lösung wurde 16 h bei 25ºC gerührt. Das Lösungsmittel und die flüchtigen Bestandteile wurden unter vermindertem Druck abgedampft, wodurch man ein dickflüssiges Öl erhielt. Durch Flash-Chromatographie (Kieselgel, 20-30% Essigsäureethylester in Hexan) erhielt man 2,18 g (91%) des reinen Di-THP-ethers mit einem Rf-Wert von 0,10 (25% Essigsäureethylester in Hexan).
Der vorstehend erhaltene Di-THP-ether (196 mg, 0,45 mMol) wurde in Methylenchlorid (1,5 ml) gelöst und in einem Trockeneis-Aceton-Bad auf -78ºC gekühlt. Eine Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Methylenchlorid (1,0 M, 0,90 ml, 0,90 inmol) wurde zugetropft. Nach 2-stündigem Rühren bei -78ºC wurde Methanol (0,5 ml) zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde in 10%ige Citronensäure gegossen und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden gewaschen, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhielt 194 mg Di-THP-lactol in Form eines farblosen Öls.
Ethoxycarbonylpentyltriphenylphosphoniumbromid (611 mg, 1,34 mMol) und Kaliumhexamethyldisilazid (533 mg, 2,67 mMol) wurden in einen über der Flamme getrockneten, 10 ml fassenden Rundhalskolben, der mit Argon gespült und auf -78ºC gekühlt war, gegeben. Tetrahydrofuran (THF, 5 ml) wurde in den Kolben eingeleitet. Man ließ die Reaktion unter Erwärmen auf 25ºC ablaufen. Es bildete sich eine rote Lösung. Der Kolben wurde erneut auf -78ºC gekühlt. Eine Lösung des vorstehend erhaltenen Di-THP-lactols in THF (2 ml) wurde langsam zugegeben. Sodann ließ man die Lösung über Nacht (16 h) auf Raumtemperatur erwärmen. Anschließend wurden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester aufgenommen, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und eingeengt. Der Rückstand wurde in Methanc gelöst und mit einer Diazomethanlösung in Ether versetzt, bis eine gelbe Färbung bestehen blieb. Nach Zugabe von einigen Tropfen Essigsäure wurde die Lösung erneut eingeengt. Das Rohprodukt wurde nacheinander mit PTS in Methanol bei 50ºC (zur Entfernung der THP-ether) und 0,5 M Lithiumhydroxid/THF (zur Verseifung des Ethylesters) behandelt, wodurch man 1a-Homo-PGF2α erhielt. Die Reinigung wurde dünnschichtchromatographisch durchgeführt (Kieselgelplatten, Essigsäure/Methanol/Methylenchlorid = 1:10:89). Rf = 0,2-0,3, Ausbeute 53,2 mg.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ 5,52 (2H, ABX, JAB=15,3, JAX=6,3 JBX=8 Hz), 5,39 (2H, AB-Komplex), 4,18 (1H, t, J=4 Hz), 4,08 (1H, q, J=6,5 Hz), 3,95 (1H, m), 1,9-2,4 (13H, m), 2,34 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,2-1,8 (10H, m), 0,88 ppm (3H, t, J=6,5 Hz);
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl&sub3;): δ 178,35, 135,46, 133,21, 130,42, 128,66, 73,27, 72,60, 55,38, 49,89, 42,56, 36,84, 33, 60, 31,55, 29,27, 28,64, 26,49, 25,25, 25,02, 24,05, 22,41, 13,80 ppm;
MS (EI, TMS-Derivat des Methylesters): m/z 598,6 (M&spplus;, 1,6%), 508 (12), 437 (18), 347 (10), 321 (11), 217 (13), 191 (39), 173 (18), 147 (19), 129 (13), 75 (17), 73 (100);
HRMS (EI, TMS-Derivat des Methylesters)
berechnet für C&sub3;&sub1;H&sub6;&sub2;O&sub5;Si&sub3;: 598,3903, gefunden: 598,3904.

Beispiel 2

Den intraokularen Druck senkende Wirkung

Experimentelle Mengen der Testverbindungen wurden in einer ophthalmischen Formulierung mit einem Gehalt an 0,1% Polysorbat (Tween 80) - 10 mM Tris hergestellt. Ein Auge jedes Versuchstiers wurde durch Auftragen eines Tropfens von 25 ul der Arzneistofformulierung auf die okulare Oberfläche behandelt, wobei das andere Auge 25 ul des Trägers als Kontrolle erhielt. Der intraokulare Druck wurde durch Applanationspneumatonometrie unmittelbar vor der Arzneistoffverabreichung und anschließend zu festgelegten Zeitpunkten gemessen. Gekreuzte Neuseeland-Albino/gestreifte Holland-Kaninchen wurden als Versuchstiere eingesetzt.
Die okulare Oberflächenhyperämie wurde durch Beobachtung zu festgelegten Zeitpunkten nach der Arzneistoffverabreichung bewertet und wird als vorhanden oder nicht vorhanden angegeben.
Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle zusammengestellt. Tabelle I
* p< 0,05
** p< 0,01
n = 8
Die vorstehende Beschreibung gibt ausführlich spezielle Verfahren und Zusammensetzungen an, die bei der Ausführung der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden können, und stellt die beste Art der Ausführung dar, die in Betracht gezogen wird. Es ist für den Durchschnittsfachmann jedoch ersichtlich, daß weitere Verbindungen mit den gewünschten pharmakologischen Eigenschaften auf analoge Weise hergestellt werden können und daß die offenbarten Verbindungen auch aus anderen Ausgangsverbindungen über andere chemische Reaktionen erhalten werden können. Entsprechend können verschiedene pharmazeutische Zusammensetzungen hergestellt und mit im wesentlichen den gleichen Ergebnissen verwendet werden. Daher sollten die vorstehenden Ausführungen, so ausführlich sie auch erscheinen mögen, nicht dahingehend verstanden werden, daß sie den gesamten Schutzumfang beschränken. Der Schutzumfang der vorliegenden Erfindung wird vielmehr nur durch die Auslegung der beigefügten Ansprüche entsprechend den gesetzlichen Bestimmungen festgelegt.

Claims

1. Verwendung einer Verbindung der Formel (I),

in der die Verknüpfungen durch Wellenlinien entweder die alpha (α)- oder beta (β)-Konfiguration anzeigen, schraffierte Linien die α-Konfiguration anzeigen, ausgefüllte Dreiecke zur Angabe der β-Konfiguration dienen, die gestrichelten Bindungen eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung, die in cisoder trans-Konfiguration sein kann, angeben, R Wasserstoff oder ein pharmazeutisch geeignetes Kation oder eine gesättigte oder ungesättigte acyclische Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, X eine Gruppe -C(R&sub4;; R&sub5;) ist, n für 1, 2 oder 3 steht, eines von R&sub1; und R&sub2; =O, -OH oder eine Gruppe -O(CO)R&sub6; und das andere -OH oder -O(CO)R&sub6; bedeutet oder R&sub1; für =O und R&sub2; für H steht, R OH oder einen Ester dieser Gruppe bedeutet, R&sub4; und R&sub5; unabhängig voneinänder Wasserstoff oder eine gesättigte oder ungesättigte acyclische Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, R&sub6; eine gesättigte oder ungesättigte acyclische Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen oder -(CH&sub2;)m R&sub7; bedeutet, worin m 0 bis 10 ist, und R&sub7; ein aliphatischer Ring mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder ein aromatischer oder heteroaromatischer Ring ist, oder eines pharmazeutisch geeigneten Salzes dieser Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von erhöhtem Augendruck.

2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung der Formel (I) aus der aus natürlich vorkommenden Prostaglandinen der D-, E- und F-Reihe bestehenden Gruppe ausgewählt ist.

3. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung ein Prostaglandinderivat der Formel (II)

worin R&sub1;/R&sub2; für -OH/-OH, =O/-OH, -OH/=O stehen und die anderen Symbole und Substituenten wie in Anspruch 1 definiert sind, oder ein -O(CO)R&sub6;-Ester dieser Verbindung ist.

4. Verwendung nach Anspruch 3, wobei die Verbindung ein PGF2α-Derivat der Formel (III) ist

worin die Symbole und Substituenten wie in Anspruch 1 definiert sind.

5. Verwendung nach Anspruch 4, wobei n in der Formel für 1 oder 2 steht und R und X wie in Anspruch 1 definiert sind.

6. Verwendung nach Anspruch 5, wobei in der Formel beide Symbole R&sub4; und R&sub5; Wasserstoff bedeuten.

7. Verwendung nach Anspruch 6, wobei die Verbindung 1a-Homoprostaglandin F2α

ist.