JP3186766B2 - 眼圧降下剤としての２−デカルボキシル−２−アルコキシアルキル−プロスタグランジン - Google Patents

眼圧降下剤としての２−デカルボキシル−２−アルコキシアルキル−プロスタグランジン

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Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、強力な眼圧降下剤であり緑内障の治療に特
に適している２−デカルボキシル−２−アルコキシアル
キル−プロスタグランジンに関する。
発明の背景 眼圧降下剤は、術後及びレーザートラベクレクトミー
後の高眼圧発現、緑内障等の多様な多くの高眼圧状態の
治療において、並びに術前補助薬として有用である。
緑内障は眼圧上昇により特徴づけられる眼疾患であ
る。病因に基づき、緑内障は一次又は二次に分類されて
いる。例えば、成人の一次緑内障（先天性緑内障）は開
放角又は急性或いは慢性の角閉鎖のいずれかでありう
る。二次緑内障は、先に存在したブドウ膜炎、眼内腫瘍
又は拡大白内障等の眼疾患の結果起きる。
一次緑内障の基になる原因はまだ分かっていない。眼
圧の上昇は房水流出の閉塞による。慢性開放角緑内障に
おいて、前眼房及びその解剖学的構造は正常に見える
が、房水の排出が妨げられている。急性又は慢性の角閉
鎖緑内障において、前眼房は浅く、濾過角は狭められて
おり、虹彩がシュレム管の入口で小柱網を閉鎖すること
もある。瞳孔の拡張が虹彩根を角に対して前方に押すこ
ともあり、瞳孔遮断を起こし、それにより急性の発病を
引き起こすこともある。前眼房角が狭い眼は、種々の重
症度の急性の角閉鎖緑内障を発病する素因を持つ。
二次緑内障は、後眼房から前眼房へ、次いでシュネル
管への房水流出に対する何らかの妨害によって引き起こ
される。前区の炎症性疾患は膨隆虹彩中の完全後癒着を
引き起こすことにより漏水を妨げることがあり、滲出物
で排液管を塞いでしまうこともある。他の一般的な原因
は、眼内腫瘍、拡大白内障、中心網膜静脈閉塞、眼への
外傷、外科処置及び眼内出血である。
全タイプを合わせると、緑内障は40才を越える人工の
約２％に発生し、急速な失明に進行する前の数年は無症
状のことがある。手術が指示されない症例では、局所用
β−アドレナリン作動性レセプター拮抗剤が緑内障治療
薬として伝統的に選ばれてきた。
ある種のエイコサノイド類及びその誘導体は眼圧降下
活性を有することが報告されており、緑内障治療での使
用に推奨されてきた。エイコサノイド及び誘導体にはプ
ロスタグランジン類及びその誘導体のような生物学上重
要な化合物が多数含まれる。プロスタグランジンは、以
下の構造式を持つプロスタン酸の、誘導体であると言え
る： プロスタン酸骨格の構造及び脂環式環上にある置換基
によって、多様なタイプのプロスタグランジンが知られ
ている。その上の分類はプロスタグランジンの一般型の
後の下付き数字で示される側鎖上の不飽和結合の数〔例
えば、プロスタグランジンE1（PGE1）、プロスタグラン
ジンE2（PGE2）〕、及びα又はβで示される脂環式環上
の置換基の配置〔例えば、プロスタグランジンF2α（PG
F2α）〕に基づく。
プロスタグランジン類は以前から強力な眼圧降下剤と
見なされていたが、最近の10年間に蓄積された証拠か
ら、ある種のプロスタグランジンが非常に有効な眼圧降
下剤であり、緑内障の長期に渡る医療処置に理想的に適
していることが示されている（例えば、L.Z.ビト（Bit
o,L.Z.）、プロスタグランジンによる生物学的保護、M.
M.コーエン（Cohen,M.M.）編、ボカ・ラトン、フロリ
ダ、CRC出版、1985年、第231−252頁）；及びL.Z.ビト
（Bito,L.Z.）、緑内障の医療処置における応用薬理、
S.M.ドランス及びA.H.ニューフェルド（Drance,S.M.and
Neufeld,A.H.）編、ニューヨーク、グランアンドスト
ラットン、1984年、第477−505頁、を参照のこと）。そ
のようなプロスタグランジンにはPGF2α、PGF1α、PGF2
α及び、そのような化合物のC1ないしC2アルキルエステ
ル、例えば１−イソプロピルエステル、のようなある種
の脂溶性エステルが含まれる。
正確なメカニズムは分かっていないが、最近の実験結
果はプロスタグランジン誘導による眼圧の低下はブドウ
膜強膜流出量の増加の結果起こることを示している（ニ
ルソンら（Nilsson et al.）、インヴェスティゲイショ
ン・イン・オフタルモロジィ・アンド・ビジュアル・サ
イエンス（Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.）、28巻（付
録）、第284頁、1987年）。
PGF2αのイソプロピルエステルは、おそらくより有効
な角膜浸透性の結果として、母化合物よりも降圧作用が
有意に強いことが示されている。1987年に、この化合物
は、“かつて報告された中で最も強い眼圧降下剤”と述
べられた（例えば、L.Z.ビト（Bito,L.Z.）、アーカイ
ブス・オブ・オフタルモロジィ（Arch.Ophthalmol.）、
105巻、第1036頁、1987年、及びシーボルドら（Siebold
et al.）、プロドラッグ（Prodrug）、５巻、第３頁、
1989年を参照のこと）。
プロスタグランジン類には眼に対する重大な副作用は
ないようであるが、眼表面（結膜）充血及び異物感が、
そのような化合物、特にPGF2α及びそのプロドラッグ、
例えばその１−イソプロピルエステルのヒトにおける眼
への局所使用に常に伴ってきた。緑内障のような眼圧上
昇を伴う状態の治療におけるプロスタグランジンの臨床
的可能性はこれらの副作用により非常に限定される。
アラガン社による同時係属中の一連の米国特許出願に
おいて、眼圧降下活性が高く、同時に副作用を伴わない
か又は副作用が十分に低いプロスタグランジンエステル
が開示されている。同時係属中のUSSN第386,835号（198
9年７月27日出願）は11−ピバロイル、11−アセチル、1
1−イソブチリル、11−バレリル、及び11−イソバレリ
ルPGF2α等のある種の11−アシル−プロスタグランジン
類に関するものである。眼圧降下性15−アシルプロスタ
グランジン類が同時係属中のUSSN第357,394号（1989年
５月25日出願）に開示されている。同様に、プロスタグ
ランジンの11,15−、9,15−及び9,11−ジエステル、例
えば11,15−ジピバロイルPGF2αは眼圧降下活性を有す
ることが知られている。同時係属中の特許出願USSN第38
5,645号、第386,312号及び第386,834号（全て1989年７
月27日出願）を参照のこと。PGF 1−アルコール類は、
同時係属中の特許出顔USSN第07/538,204号（1990年６月
14日出願）に開示されている。これら全ての特許出願の
開示は参考文献としてここに特に組み込まれる。
プロスタン−１−オール及びそのエステルは、哺乳動
物のメスにおいて堕胎或いは分娩誘発又は月経周期調整
において有用であることが米国特許第4,256,745号に開
示されている。
発明の要約 本発明者は驚くべきことに、“エーテル型”のプロス
タグランジン化合物、すなわち、２−位にアルコキシア
ルキル基を含む２−デカルボキシル−プロスタグランジ
ンがPGF2αよりも強力な眼圧降下剤であり、予期しなか
ったことに、それらが引き起こす眼表面充血は母化合物
よりも有意に低いことを見出している。
一面として、本発明は以下の式（Ｉ）の新規２−デカ
ルボキシル−２−アルコキシアルキル−プロスタグラン
ジン誘導体、及びその医薬上許容しうる塩に関する： （式中、波線の結合はアルファ（α）又はベータ（β）
配置のいずれかを示し；破線はα配置を示し、黒三角は
β配置を示すために用いられ；点線付き結合は単結合又
は、シス或いはトランス配置を取りうる二重結合を表
し;Rは１ないし約６炭素原子を有する脂肪族炭化水素基
を示し;R1及びR2の一方は＝Ｏ、−OH又は−Ｏ（CO）R6
基を示し、他方は−OH又は−Ｏ（CO）R6基を示すか、又
はR1が＝Ｏを示し且つR2が水素原子を示し;R3は−OH又
は−Ｏ（CO）R6基を示し;R4及びR5は別個に水素原子、
又は１ないし約６炭素原子を有する脂肪族炭化水素基を
示し;R6は１ないし約20炭素原子を有する飽和又は不飽
和の非環式炭化水素基、又は式中ｎが０−10を示し且つ
R7が約３から約７炭素原子から成る脂肪族環、或いは芳
香族若しくは複素芳香族環を示す−（CH2）nR7を示
す）。
他の面では、本発明の眼圧亢進を治療するに十分な量
の、式中の記号が上記の意味を持つ式（Ｉ）の化合物
を、非毒性の点眼に許容しうるキャリアーと混合して含
む、眼圧亢進を治療するための医薬用組成物に関する。
別の面で、本発明は眼圧亢進を治療するに十分な量
の、式中の種々の記号が上に定義されたものを示す式
（Ｉ）の化合物を目に適用することを含む、眼圧亢進の
治療方法に関する。
さらに別の面で本発明は、非毒性の点眼に許容しうる
液体賦形剤と混合して、計量使用に適した容器中に装填
された、眼圧亢進を治療するに十分な量の式（Ｉ）の化
合物を含む、眼圧亢進を治療するための点眼溶液に関す
る。
他の一面においては、本発明は； その内容物を計量された形態で投薬するのに適合した
容器；及び 該容器中の、上記の定義の点眼溶液 を含む医薬用製品に関する。
発明の詳細な説明 本発明は眼圧降下剤として有用な、プロスタグランジ
ンのエーテル誘導体に関する。本発明によって用いられ
るプロスタグランジン誘導体は、以下の構造式（Ｉ）に
より包含される： （式中、置換基及び記号は上記定義のものを示す）。
上記の式は、Ｆ、Ｄ、Ｅ、Ａ及びＢシリーズのプロス
タグランジンの２−デカルボキシル−２−アルコキシア
ルキル誘導体を含む。本発明の好ましい化合物群は以下
の式（II）、及びこれらの化合物のエステル類によって
包含される： （式中、R1/R2は−OH/−OH、＝O/−OH、−OH/＝Ｏを示
す）。この定義はPGF、PGE及びPGD誘導体を含む。
特に好ましいのは、式（III）のPGF2α誘導体： 及びその９−及び／又は11−及び／又は15−エステルで
ある。
上記の全ての式においては、後に規定される式と同様
に、炭素５及び６の間の結合（Ｃ−５）、炭素８及び12
の間の結合（Ｃ−８）、炭素10及び11の間の結合（Ｃ−
10）、炭素13及び14の間の結合（Ｃ−13）、及び炭素17
及び18の間の結合（Ｃ−17）上の点線は単結合又はシス
或いはトランス配置を取りうる二重結合を示す。二本の
実線が用いられている場合は、その二重結合に対する特
定の配置を示す。Ｃ−９位、Ｃ−11位及びＣ−15位にお
ける破線はα配置を示す。β配置を表す場合は、黒塗り
の三角状線を用いる。
PGF2αの天然に発現する立体化学にはα配置のＣ−
９、Ｃ−11及びＣ−15水酸基が含まれる。本発明に使用
される化合物には、しかしながら、β配置のＣ−９又は
Ｃ−11又はＣ−15置換基を持つプロスタグランジンも企
図されている。先に述べたように、ここに掲げた全式中
において、シクロペンタン環への破線結合はα配置の置
換基を示す。シクロペンタン環への黒塗り線の結合はβ
配置の置換基を示す。例えば、９β−PGF化合物は、Ｃ
−９位の水酸基がβ配置であること以外はPGFα化合物
と同じ構造を持つ。又、Ｃ−11及びＣ−15炭素原子への
水酸基又は他の置換基の破線結合はα配置を意味する；
よって、Ｃ−15位の水酸基がエピ配置を取る化合物は15
βを用いて表し、β配置の表示がない場合は該配置はα
とされる。
上記の式中、“脂肪族炭化水素基”という用語は１な
いし約６個、好ましくは１ないし約４個の炭素原子を有
する、直鎖又は分枝鎖の、飽和又は不飽和の非環式炭化
水素基を言うために用いられる。そのような基には、適
当な長さのアルキル基、アルケニル基及びアルキニル基
が含まれ、好ましくはアルキル基、例えば、メチル基、
エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、或いは
ヘキシル基、又はそれらの異性体型である。
R6の定義には環状成分、すなわち式中ｎが０−10を示
し且つR7が約３から約７炭素原子から成る脂肪族環、或
いは芳香族若しくは複素芳香族環を示す−（CH2）nR7が
含まれる。該“脂肪族環”は飽和でも不飽和でもよい
が、好ましくは合わせて３−７炭素原子を有する飽和環
である。芳香族環としては、R7は好ましくはフェニル基
であり、複素芳香族環はヘテロ原子として酸素原子、窒
素原子又はイオウ原子を有する。好ましくは、ｎは０−
４である。
最も好ましい化合物は、R4及びR5が両方とも水素原子
を示すか、又はR4及びR5の一方が水素原子を示し、他方
が１ないし６個、好ましくは１ないし４個の炭素原子を
有する脂肪族炭化水素基を示すPGF2α誘導体である。特
に好ましいのはR4及びR5が両方とも水素原子を表し、Ｒ
が１ないし４個の炭素原子を有する低級アルキル基を示
す化合物である。最も好ましいのはR4及びR5が水素原子
を表し、Ｒがメチル基を示すそれらの化合物、すなわち
２−デカルボキシル−２−メトキシメチル化合物であ
る。
本発明の範囲の中でとりわけ好ましい化合物は： ２−デカルボキシル−２−メトキシメチルPGF2α である。
本発明の２−デカルボキシル−２−アルコキシアルキ
ルプロスタグランジンは対応する２−デカルボキシル−
２−ヒドロキシアルキルプロスタグランジン誘導体から
うまく製造することができる。第一アルコール原料化合
物は、例えば、マドックスら（Maddox et al.）、ネイ
チャー（Nature）、273巻、第549頁、1978年、又は、米
国特許第4,256,745号に述べられているように、対応す
るPG化合物の１−カルボキシル基の還元によって製造さ
れる。
第二及び第三アルコールは通常、アルデヒド又はケト
ンの酸化及びそれに続く適当なグリニャール試薬との反
応によって、対応する第一アルコールから製造される。
これらの反応は有機化学において周知である。
プロスタグランジン２−アルコールは、エーテル型化
合物を製造するための当技術分野において周知の通常の
技術によって、対応するアルコキシ誘導体に転化しても
よい。例えば、プロスタグランジン−２−デカルボキシ
ル−２−オール原料化合物を適当な有機溶媒中で望まし
いアルキルハライドと反応させることができる。この
間、９−位、11−位及び15−位のいずれかに存在する水
酸基は当技術分野において周知の保護基によって保護さ
れ、それらはその後容易に除去することができる。
PGF2αから開始される、２−デカルボキシル−２−メ
トキシメチル−プロスタグランジンF2αを合成する特定
の経路を添付の反応図に示す。第一のステップでは、PG
F2αのメチルエステルがエーテル及びメタノールの混合
物中でジアゾメタンで製造される。９−位、11−位及び
15−位の水酸基はジヒドロピランとの反応により遮蔽さ
れて、その後の還元及びメチル化ステップの間は安定で
あるが触媒としてのトシル酸ピリジニウムの存在下でメ
タノールにより容易に分解させることができるテトラヒ
ドロピラニル（THP）エーテルが得られる。得られたPGF
2α化合物の１−カルボキシルエーテル基をジイソブチ
ルアルミニウムヒドリドで対応する水酸基に還元する。
他のヒドリド類、例えばリチウムアルミニウムヒドリド
等を含む他の化学還元剤もこの反応を行うために用いて
もよい。該反応図によると、２−OH化合物のメチルエス
テルが室温でジメチルホルムアミド溶媒中で水素化ナト
リウムの存在下においてヨウ化メチルにより形成され
る。最終ステップにおいて、THP保護基が除去され、求
められる２−デカルボキシル−２−メトキシメチル−PG
F2αが得られる。
医薬用組成物は、活性成分として治療上有効な量の最
低一個の本発明の化合物を点眼に許容しうる通常の医薬
用賦形剤と配合して、局所眼科使用に適した単位投与形
態にすることにより製造してもよい。治療上有効な量は
典型的には液体処方中約0.0001及び約５％（W/V）の
間、好ましくは約0.001ないし約1.0％（W/V）である。
点眼用途には好ましくは溶液を、主な賦形剤として生
理食塩水を用いて製造する。このような点眼溶液のpHは
適当なバッファー系によって好ましくは6.5及び7.2の間
に維持するべきである。該処方は通常の医薬上許容しう
る防腐剤、安定剤及び界面活性剤を含んでもよい。
本発明の医薬用組成物に使用してもよい好ましい防腐
剤には、それらに限定されるものではないが、塩化ベン
ザルコニウム、クロロブタノール、チメロザール、酢酸
フェニル第二水銀及び硝酸フェニル第二水銀が含まれ
る。好ましい界面活性剤は、例えばトゥイーン80であ
る。同様に、種々の好ましい賦形剤を本発明の点眼用製
剤に用いてもよい。これらの賦形剤には、それらに限定
されるものではないが、ポリビニルアルコール、ポピド
ン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマ
ー類、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチル
セルロース及び精製水が含まれる。
張度調整剤は必要又は都合に応じて加えてもよい。そ
れらには、限定されるものではないが、塩類、特に塩化
ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール及びグリセリ
ン、又は他のいずれかの点眼に許容しうる適当な張度調
整剤が含まれる。
その結果できる製剤が点眼に許容しうるものである限
り、多様なバッファー及び手段をpHを調整するために用
いてもよい。従って、バッファーとしては酢酸バッファ
ー類、クエン酸バッファー類、リン酸バッファー類及び
ホウ酸バッファー類が含まれる。酸又は塩基をこれらの
処方のpHを調整するために必要に応じて使用してもよ
い。
同様に、本発明で使用される点眼に許容しうる抗酸化
剤には、それらに限定されるものではないが、メタ重亜
硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステ
イン、ブチル化ヒドロキシアニソール及びブチル化ヒド
ロキシトルエンが含まれる。
本点眼用製剤に含まれてもよい他の賦形剤成分はキレ
ート化剤である。好ましいキレート化剤はエデド酸二ナ
トリウムであるが、他のキレート化剤もこれの代わり、
又はこれと共に使用してもよい。
成分は通常、以下の量で用いられる： 成分 量（％W/V） 活性成分 約0.001−５ 防腐剤 ０−0.10 賦形剤 ０−40 張度調整剤 １−10 バッファー 0.01−10 pH調整剤 十分量、pH4.5−7.5 抗酸化剤 必要に応じて 界面活性剤 必要に応じて 精製水 100％になるように必要に応じて 本発明の活性化合物の実際の用量は、特定の化合物及
び治療すべき状態によって変わる；適正な用量の選択は
当業者に周知である。
本発明の点眼用処方は、容易に点眼できるように、ス
ポイトの付いた容器などの計量投与に適した形態に都合
が良いようにパッケージされる。滴下投与に適した容器
は通常、適当な不活性、非毒性プラスチック材料で作ら
れ、一般に約0.5ないし約15mlの溶液が入る。
本発明を以下の非限定的実施例により、さらに説明す
る。
実施例１ ２−デカルボキシル−２−メトキシメチル−プロスタグ
ランジンF2αの製造 PGF2α（153mg、0.43mmol）を2:1メタノール／塩化メ
チレン（1.5ml）中に溶解し、０℃に冷却した。ジアゾ
エタンのエーテル溶液を黄色が残るまで加えた。該反応
物を25℃まで温まらせ、さらに30分間攪拌した。溶媒を
留去し、158mgのPGF2αメチルエステルを黄色油状物質
として得た。該粗メチルエステルを塩化メチレン（0.36
ml）に溶解した。3,4−ジヒドロ−2H−ピラン（0.40m
l、4.3mmol）及びｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム
（10mg、0.04mmol）を加え、該溶液を24時間攪拌した。
該反応混合液を10％クエン酸及び酢酸エチルで分液し、
酢酸エチルで抽出した。該有機抽出液を飽和重炭酸ナト
リウム溶液及び塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥させて濃縮し、568mgの粗生成物を得た。シリカゲル
クロマトグラフィーによる精製（ヘキサン中40％酢酸エ
チル、Rf 0.60）から、401mgのPGF2αトリス（テトラヒ
ドロピラニル）エーテルメチルエステルが得られた。
上で得られたPGF2αトリス（テトラヒドロピラニル）
エーテルメチルエステルを塩化メチレンに溶解し、０℃
に冷却して、ジイソブチルアルミニウムヒドリドの塩化
メチレン溶液（1.0M溶液を1.94ml、1.94mmol）を加え
た。０℃に45分間置いた後、0.5M水酸化ナトリウム溶液
を加えて反応を停止した。生成物を酢酸エチルで抽出
し、塩水で洗浄して、無水硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せた。溶媒を留去して粗生成物を得、カラムクロマトグ
ラフィー（シリカゲル、ヘキサン中30−40％酢酸エチ
ル、Rf 0.15）により精製して、219mgのPGF2α２−アル
コールトリス（テトラヒドロピラニル）エーテルを得
た。
上記ステップからの精製アルコール（158mg、0.267mm
ol）のジメチルホルムアミド溶液（0.5ml）を、ジメチ
ルホルムアミド中のソジウムヒドリド（鉱物油中60％分
散体を16mg、0.4mmol）懸濁液に０℃、窒素通気下で滴
下混合した。該溶液を25℃まで15分間で温め、０℃に再
冷却した。ヨウ化メチル（170mg、1.2mmol）を滴下混合
し、該反応液を徐々に室温まで温め、さらに28時間攪拌
した。該反応を10％クエン酸を加えて終了させ、酢酸エ
チルで抽出した。該有機抽出液を塩水で洗浄し乾燥させ
（硫酸マグネシウム）、濃縮して149mgの粗生成物を
得、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン
中30％酢酸エチル、Rf 0.38）により精製して、39mgの
２−デカルボキシル−２−メトキシメチルPGF2αトリス
（テトラヒドロピラニル）エーテル及び50mgの原料物質
を得た。
２−デカルボキシル−２−メトキシメチルPGF2αトリ
ス（テトラヒドロピラニル）エーテル（39mg、0.064mmo
l）及びｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（10mg）
をメタノール（3ml）に溶解し、50℃で４時間加熱し
た。溶媒を減圧留去した。残渣を水及び酢酸エチルで分
液した。該水層を酢酸エチルでさらに二回抽出し、合わ
せた有機抽出液を塩水で洗浄して、硫酸マグネシウム上
で乾燥させた。溶媒を留去して21mgの粗生成物を得、シ
リカゲル上で酢酸エチル中１％酢酸を溶離剤に用いてク
ロマトグラフィーにかけて（Rf 0.15）、11mgの２−デ
カルボキシル−２−メトキシメチルPGF2αを得た。
実施例２ 眼圧降下活性 実験量のPGF2α−２−OCH3（２−デカルボキシル−２
−メトキシメチルPGF2α）を、0.1％ポリソルベート
（トゥイーン80）−10mM TRISを含む点眼用処方に製造
した。各実験動物の一方の眼を眼表面に該薬物処方の一
滴、25μｌを投与することにより処理し、反対側の眼に
は対照として賦形剤25μｌを投与した。眼圧は圧平眼圧
測定法により、薬物投与直前及びその後の予め決められ
た時間に測定した。ニュージーランド・アルビノ／ダッ
チベルテッド交配ウサギを実験動物として使用した。
眼表面充血を、薬物投与後の予め決められた時間に観
察することによって評価し、有又は無のいずれかで表
す。
PGF2α−２−OCH3及びPGF2αの眼圧亢進及び眼表面充
血に対する作用を表１及び２に要約する。活性の差は最
低用量（0.01％）における活性を比較した際に最も明確
に認められる。このように、PGF2αは眼圧を極わずかに
低下させただけ（−2/3）であるのに対して、PGF2α−
２−OCH3の作用は眼圧を有意に低下させ、眼表面充血の
発生率も低かった。PGF2αの場合、これらのふたつの作
用の同様に一貫した分離は明らかでなかった。
上記の記述は本発明を実行するために用いることがで
きる特定の方法及び組成物を詳細に述べたものであり、
企図される最良の方式を表している。しかしながら当業
者には、望ましい薬理特性を持つ後続の化合物も類似の
方法で製造することができ、開示された化合物は異なる
原料化合物から異なる化学反応によって得ることもでき
ることは明白である。同様に、異なる医薬用組成物を製
造して使用し、実質的に同等の結果を得てもよい。従っ
て、本文中の前記のものがいかに詳細であっても、それ
をこの全体範囲を限定するものと解釈すべきではない；
むしろ、本発明の範囲は添付の請求の範囲の正当な解釈
によってのみ決定されるべきである。
フロントページの続き (72)発明者 ウッドワード ディヴィッド フレデリ ック アメリカ合衆国 カリフォルニア州 92630 エル トロ チューリップ 23152 (56)参考文献 特開 昭55−133354（ＪＰ，Ａ) 特開 昭49−126813（ＪＰ，Ａ) 特開 昭49−80224（ＪＰ，Ａ) 特開 昭51−143643（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07C 405/00 A61K 31/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (12)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容しう
    る塩： （式中、破線はα配置を示し、黒三角はβ配置を示すた
    めに用いられ;Rは１ないし６炭素原子を有する脂肪族炭
    化水素基を示し;R1、R2及びR3は、−OH又は−Ｏ（CO）R
    6基を示し、R4及びR5は別個に水素原子、又は１ないし
    ６炭素原子を有する脂肪族炭化水素基を示し;R6は１な
    いし20炭素原子を有する飽和又は不飽和の非環式炭化水
    素基、又は−（CH2）nR7（式中ｎが０−10を示し且つR7
    が３から７炭素原子から成る脂肪族環、或いは芳香族環
    を示す）を示す）。
  2. 【請求項２】式（Ｉ）中、R1、R2及びR3が−OHを示すPG
    F2αである、請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】式中、Ｒが１ないし６個の炭素原子を有す
    るアルキル基を示し、R4及びR5が両方とも水素原子を示
    す、請求項２記載の化合物。
  4. 【請求項４】式中、Ｒがメチル基を示し、R4及びR5が水
    素原子を示す２−デカルボキシル−２−メトキシメチル
    PGF2αである、請求項３記載の化合物。
  5. 【請求項５】眼圧亢進を治療するための医薬用組成物で
    あって、眼圧亢進を治療するに十分な量の式（Ｉ）の化
    合物又はその医薬上許容しうる塩を含む、医薬用組成
    物： （式中、破線はα配置を示し、黒三角はβ配置を示すた
    めに用いられ;Rは１ないし６炭素原子を有する脂肪族炭
    化水素基を示し;R1、R2及びR3は、−OH又は−Ｏ（CO）R
    6基を示し、R4及びR5は別個に水素原子、又は１ないし
    ６炭素原子を有する脂肪族炭化水素基を示し;R6は１な
    いし20炭素原子を有する飽和又は不飽和の非環式炭化水
    素基、又は−（CH2）nR7（式中ｎが０−10を示し且つR7
    が３から７炭素原子から成る脂肪族環、或いは芳香族環
    を示す）を示す）。
  6. 【請求項６】当該化合物が式（Ｉ）中、R1、R2及びR3が
    −OHを示すPGF2αである、請求項５記載の組成物。
  7. 【請求項７】式（Ｉ）において、Ｒが１ないし６個の炭
    素原子を有するアルキル基を示し、R4及びR5が両方とも
    水素原子を示す、請求項６記載の組成物。
  8. 【請求項８】式（Ｉ）において、Ｒがメチル基を示し、
    R4及びR5が水素原子を示す２−デカルボキシル−２−メ
    トキシメチルPGF2αである、請求項７記載の組成物。
  9. 【請求項９】眼圧亢進を治療するための点眼溶液であっ
    て、非毒性の点眼に許容しうる液体賦形剤と混合して、
    計量使用に適した容器中に装填された、眼圧亢進を治療
    するに十分な量の請求項１記載の式（Ｉ）の化合物を含
    む点眼溶液。
  10. 【請求項１０】当該化合物がPGF2α誘導体である、請求
    項９記載の点眼溶液。
  11. 【請求項１１】当該PGF2α誘導体が２−デカルボキシル
    −２−メトキシメチルPGF2αである、請求項10記載の点
    眼溶液。
  12. 【請求項１２】その内容物を計量された形態で投薬する
    のに適合した容器；及び 該容器中の、請求項９に定義された点眼溶液 を含む医薬用製品。
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