JP3681068B2 - 医薬としての非酸性シクロペンタンヘプタン酸,2−シクロアルキルまたはアリールアルキル誘導体 - Google Patents
医薬としての非酸性シクロペンタンヘプタン酸,2−シクロアルキルまたはアリールアルキル誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP3681068B2 JP3681068B2 JP50815594A JP50815594A JP3681068B2 JP 3681068 B2 JP3681068 B2 JP 3681068B2 JP 50815594 A JP50815594 A JP 50815594A JP 50815594 A JP50815594 A JP 50815594A JP 3681068 B2 JP3681068 B2 JP 3681068B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- cis
- trans
- phenyl
- dihydroxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 title abstract description 12
- PRLVHZDMICRVJF-UHFFFAOYSA-N cyclopentane;heptanoic acid Chemical compound C1CCCC1.CCCCCCC(O)=O PRLVHZDMICRVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 7
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims abstract description 18
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 78
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 10
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 7
- LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N cyclopentene Chemical compound C1CC=CC1 LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010030043 Ocular hypertension Diseases 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- LAUICLQGTZFODZ-UHFFFAOYSA-N cyclopentane hept-1-ene Chemical compound C=CCCCCC.C1CCCC1 LAUICLQGTZFODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- -1 nitro, amino Chemical group 0.000 abstract description 17
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract description 6
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 abstract description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000035939 shock Effects 0.000 abstract description 4
- 239000000050 smooth muscle relaxant Substances 0.000 abstract description 4
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 abstract description 4
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 abstract description 3
- 125000000101 thioether group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000035558 fertility Effects 0.000 abstract description 2
- 208000018685 gastrointestinal system disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 abstract description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 abstract 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 abstract 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 abstract 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 abstract 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 abstract 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 28
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 12
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 12
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 12
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 11
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 11
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene chloride Substances ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 9
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 8
- DMBHHRLKUKUOEG-UHFFFAOYSA-N diphenylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC1=CC=CC=C1 DMBHHRLKUKUOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 5
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- 201000002862 Angle-Closure Glaucoma Diseases 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 210000002159 anterior chamber Anatomy 0.000 description 4
- 210000001742 aqueous humor Anatomy 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 4
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical group NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000001326 acute closed-angle glaucoma Diseases 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 3
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N (E,Z)-(1R,2R,3R,5S)-7-(3,5-Dihydroxy-2-((3S)-(3-hydroxy-1-octenyl))cyclopentyl)-5-heptenoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](O)C=C[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CC=CCCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N 0.000 description 2
- YPKDXXUBAYLACD-UHFFFAOYSA-N 7-cyclopentylheptanoic acid Chemical class OC(=O)CCCCCCC1CCCC1 YPKDXXUBAYLACD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 208000022555 Genital disease Diseases 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010030348 Open-Angle Glaucoma Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005157 alkyl carboxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- GOPDFXUMARJJEA-UHFFFAOYSA-N amino(nitro)azanide Chemical compound N[N-][N+]([O-])=O GOPDFXUMARJJEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000005682 chronic closed-angle glaucoma Diseases 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- HWLZQESIRAGTAT-UHFFFAOYSA-N cyclopenta[b]furan-2-one Chemical compound C1=CC2=CC(=O)OC2=C1 HWLZQESIRAGTAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 210000001747 pupil Anatomy 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Substances [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N undec-4-ene Chemical compound CCCCCCC=CCCC JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001177 vas deferen Anatomy 0.000 description 2
- 230000006442 vascular tone Effects 0.000 description 2
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 2
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 2
- DZUXGQBLFALXCR-UHFFFAOYSA-N (+)-(9alpha,11alpha,13E,15S)-9,11,15-trihydroxyprost-13-en-1-oic acid Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(O)C1CCCCCCC(O)=O DZUXGQBLFALXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 0 *N(*)C(CCCC=CC[C@]([C@](C[C@]1O)O)[C@]1C=C[C@](CCc1ccccc1)O)=O Chemical compound *N(*)C(CCCC=CC[C@]([C@](C[C@]1O)O)[C@]1C=C[C@](CCc1ccccc1)O)=O 0.000 description 1
- JCIIKRHCWVHVFF-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-thiadiazol-5-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=NC=NS1 JCIIKRHCWVHVFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWAXKDRBUZMAQG-UHFFFAOYSA-N 2-oct-1-en-3-yloxyoxane Chemical compound CCCCCC(C=C)OC1CCCCO1 SWAXKDRBUZMAQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRLTTZUODKEYDH-UHFFFAOYSA-N 8-methylquinoline Chemical group C1=CN=C2C(C)=CC=CC2=C1 JRLTTZUODKEYDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000972773 Aulopiformes Species 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010018325 Congenital glaucomas Diseases 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 238000013382 DNA quantification Methods 0.000 description 1
- 206010012565 Developmental glaucoma Diseases 0.000 description 1
- QRLVDLBMBULFAL-UHFFFAOYSA-N Digitonin Natural products CC1CCC2(OC1)OC3C(O)C4C5CCC6CC(OC7OC(CO)C(OC8OC(CO)C(O)C(OC9OCC(O)C(O)C9OC%10OC(CO)C(O)C(OC%11OC(CO)C(O)C(O)C%11O)C%10O)C8O)C(O)C7O)C(O)CC6(C)C5CCC4(C)C3C2C QRLVDLBMBULFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical group [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004131 EU approved raising agent Substances 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 241000223783 Glaucoma Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 206010022945 Iris adhesions Diseases 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229910021380 Manganese Chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000007379 Muscle Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010068960 Narrow anterior chamber angle Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 229910005948 SO2Cl Inorganic materials 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003484 anatomy Anatomy 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000002543 antimycotic Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 238000009530 blood pressure measurement Methods 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 201000005667 central retinal vein occlusion Diseases 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 231100000478 corneal permeability Toxicity 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- OPPYHCGTOVYBKY-UHFFFAOYSA-N cyclopentane hept-1-en-1-ol Chemical compound C1CCCC1.CCCCCC=CO OPPYHCGTOVYBKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVYVLBIGDKGWPX-KUAJCENISA-N digitonin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)C[C@@H](O)[C@H](O[C@H]5[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O[C@H]6[C@@H]([C@@H](O[C@H]7[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)CO7)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O6)O[C@H]6[C@@H]([C@@H](O[C@H]7[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O7)O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O6)O)[C@@H](CO)O5)O)C[C@@H]4CC[C@H]3[C@@H]2[C@@H]1O)C)[C@@H]1C)[C@]11CC[C@@H](C)CO1 UVYVLBIGDKGWPX-KUAJCENISA-N 0.000 description 1
- UVYVLBIGDKGWPX-UHFFFAOYSA-N digitonine Natural products CC1C(C2(CCC3C4(C)CC(O)C(OC5C(C(O)C(OC6C(C(OC7C(C(O)C(O)CO7)O)C(O)C(CO)O6)OC6C(C(OC7C(C(O)C(O)C(CO)O7)O)C(O)C(CO)O6)O)C(CO)O5)O)CC4CCC3C2C2O)C)C2OC11CCC(C)CO1 UVYVLBIGDKGWPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000000416 exudates and transudate Anatomy 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000010855 food raising agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000012447 hatching Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 239000011539 homogenization buffer Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960004716 idoxuridine Drugs 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 238000005567 liquid scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 239000011565 manganese chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- DZNKOAWEHDKBEP-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[6-[bis(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]-5-[2-[2-[bis(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]-5-methylphenoxy]ethoxy]-1-benzofuran-2-yl]-1,3-oxazole-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)CN(CC(=O)OC)C1=CC=C(C)C=C1OCCOC(C(=C1)N(CC(=O)OC)CC(=O)OC)=CC2=C1OC(C=1OC(=CN=1)C(=O)OC)=C2 DZNKOAWEHDKBEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 230000036439 ocular surface hyperemia Effects 0.000 description 1
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 description 1
- 229940054534 ophthalmic solution Drugs 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 238000007427 paired t-test Methods 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- VAUKWMSXUKODHR-UHFFFAOYSA-M pentyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCCCC)C1=CC=CC=C1 VAUKWMSXUKODHR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229940096826 phenylmercuric acetate Drugs 0.000 description 1
- PDTFCHSETJBPTR-UHFFFAOYSA-N phenylmercuric nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[Hg]C1=CC=CC=C1 PDTFCHSETJBPTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- VZOPRCCTKLAGPN-ZFJVMAEJSA-L potassium;sodium;(2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioate;tetrahydrate Chemical class O.O.O.O.[Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O VZOPRCCTKLAGPN-ZFJVMAEJSA-L 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- XUWVIABDWDTJRZ-UHFFFAOYSA-N propan-2-ylazanide Chemical compound CC(C)[NH-] XUWVIABDWDTJRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DZUXGQBLFALXCR-CDIPTNKSSA-N prostaglandin F1alpha Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O DZUXGQBLFALXCR-CDIPTNKSSA-N 0.000 description 1
- 229940127293 prostanoid Drugs 0.000 description 1
- 102000017953 prostanoid receptors Human genes 0.000 description 1
- 108050007059 prostanoid receptors Proteins 0.000 description 1
- 150000003814 prostanoids Chemical class 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003653 radioligand binding assay Methods 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 208000004644 retinal vein occlusion Diseases 0.000 description 1
- 235000019515 salmon Nutrition 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003345 scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N sodium cyanide Chemical group [Na+].N#[C-] MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001474 sodium thiosulfate Drugs 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013595 supernatant sample Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037905 systemic hypertension Diseases 0.000 description 1
- XAGUNWDMROKIFJ-UHFFFAOYSA-J tetrapotassium;2-[2-[[8-[bis(carboxylatomethyl)amino]-6-methoxyquinolin-2-yl]methoxy]-n-(carboxylatomethyl)-4-methylanilino]acetate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[K+].C1=CC2=CC(OC)=CC(N(CC([O-])=O)CC([O-])=O)=C2N=C1COC1=CC(C)=CC=C1N(CC([O-])=O)CC([O-])=O XAGUNWDMROKIFJ-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 210000001585 trabecular meshwork Anatomy 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
- A61K31/559—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having heterocyclic rings containing hetero atoms other than oxygen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
- A61K31/5575—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having a cyclopentane, e.g. prostaglandin E2, prostaglandin F2-alpha
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
- A61K31/558—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having heterocyclic rings containing oxygen as the only ring hetero atom, e.g. thromboxanes
- A61K31/5585—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having heterocyclic rings containing oxygen as the only ring hetero atom, e.g. thromboxanes having five-membered rings containing oxygen as the only ring hetero atom, e.g. prostacyclin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/14—Decongestants or antiallergics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/42—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups or hydroxy groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
- C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C247/00—Compounds containing azido groups
- C07C247/02—Compounds containing azido groups with azido groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
- C07C247/08—Compounds containing azido groups with azido groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being unsaturated
- C07C247/10—Compounds containing azido groups with azido groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being unsaturated and containing rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
- C07C255/36—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C35/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
- C07C35/21—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a non-condensed ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
本発明は、1位においてハロ、ヒドリル、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アミド、アジド、オキシム、シアノ、チオール、エーテルまたはチオエーテル基で置換されたシクロペンタンヘプタン酸,2−シクロアルキルまたはアリールアルキル誘導体、例えば1−OHシクロペンタンヘプタン酸,2−(シクロアルキルまたはアリールアルキル)誘導体に関する。本発明のシクロペンタンヘプタン酸,2−(シクロアルキルまたはアリールアルキル)誘導体は有効な眼圧降下剤であり、緑内障の処置に特に適当である。更に、本発明のシクロペンタンヘプタン酸,2−(シクロアルキルまたはアリールアルキル)誘導体は、全身性高血圧および肺疾患において広範に適用し得る平滑筋弛緩剤であり、胃腸疾患、生殖、受胎力、失禁、ショックなどに関して適用し得る平滑筋弛緩剤である。
発明の背景
眼圧降下剤は、多様な高眼圧症状、例えば術後およびレーザートラベクレクトミー後の高眼圧や、緑内障の処置において、並びに術前の補助薬として有用である。
緑内障は、眼圧の上昇により特徴付けられる眼疾患である。緑内障は、その病因により、原発性または続発性として分類されている。例えば、成人の原発性緑内障(先天性緑内障)は、開放隅角緑内障であるか、または急性もしくは慢性の閉塞隅角緑内障であり得る。続発性緑内障は、ブドウ膜炎、眼内腫瘍または拡大した白内障のような既存の眼疾患から生じる。
原発性緑内障の原因は、未だ解明されていない。その眼圧上昇は、房水流出遮断による。慢性開放隅角緑内障においては、前房およびその解剖学的構造は正常に見えるが、房水の排出は妨げられる。急性または慢性の閉塞隅角緑内障においては、前房が浅く、透過角が狭く、虹彩がシュレンム管の入口の小柱網を閉塞し得る。瞳孔の拡張により、虹彩根部が隅角に対して前方に押され、および瞳孔ブロックを起こして、病状を急進し得る。前房隅角の狭い眼は、種々の重篤度の急性閉塞隅角緑内障に患る素因を有する。
続発性緑内障は、後房から前房、次いでシュレンム管への房水の流れのいかなる妨害によっても起こる。前房の炎症性疾患は、膨隆虹彩における完全な虹彩後癒着を起こすことにより房水排出を妨げ得、排液路を滲出物で閉塞し得る。他の通常の原因は、眼内腫瘍、拡大した白内障、網膜中心静脈閉塞、眼の外傷、手術操作および眼内出血である。
すべての種類を考慮すると、緑内障は、40歳を超えるすべての人の約2%に起こり、視力が急速に損われるまで何年間も無症候性であり得る。手術が指示されない場合、局所用β−アドレナリン受容体拮抗剤が、従来、緑内障処置薬物として選択されている。
プロスタグランジンはかつて、有効な眼圧上昇剤であると見なされていた;しかし、過去20年間に蓄積された証拠によると、いくつかのプロスタグランジンは非常に有効な眼圧降下剤であり、緑内障の長期処置に好適であることがわかった。[例えば、スター,エム・エス(Starr,M.S.)、エクスペリメンタル・アイ・リサーチ(Exp.Eye Res.)、1971、11、170〜177頁;ビト,エル・ゼット(Bito,L.Z.)、バイオロジカル・プロテクション・ウィズ・プロスタグランジンズ(Biological Protection with Prostagandins)、コーヘン,エム・エム(Cohen,M.M.)編、ボカ・レイトン(Boca Raton)、フロリダ、CRCプレス社(CRC Press Inc.)、1985、231〜252頁;並びにビト,エル・ゼット、アプライド・ファーマコロジー・イン・ザ・メディカル・トリートメント・オブ・グラウコマズ(Applied Pharmacology in the Medical Treatment of Glaucomas)、ドランス,エス・エム(Drance,S.M.)およびニューフェルド,エイ・エイチ(Neufeld,A.H.)編、ニューヨーク、グルーン・アンド・ストラットン(Grune & Stratton)、1984、477〜505頁参照。]そのようなプロスタグランジンは、PGF2α、PGF1α、PGE2、およびそれらの脂溶性エステル(例えば、1−イソプロピルエステルのようなC1−C5アルキルエステル)を包含する。
米国特許第4599353号において、ある種のプロスタグランジン、とりわけPGE2およびPGF2α並びに後者のC1−C5アルキルエステルが眼圧降下活性を有することが報告され、緑内障処置に使用することが提案された。
プロスタグランジンによる眼圧降下の詳しいメカニズムは未だわかっていないが、最近の実験結果により、ブドウ膜強膜流出の増加によるものであることが示された[ニルソン(Nilsson)ら、インベスティゲイティブ・オフサルモロジー・アンド・ビジュアル・サイエンス(Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.)28(補遺)、284(1987)]。
PGF2αのイソプロピルエステルは、親化合物よりもはるかに大きい降圧活性を有することがわかっている。これは、角膜透過性がより高いことによると考えられる。1987年にこの化合物は、「かつて報告されたうちで最も強力な眼圧降下剤」であると文献に記載された[例えば、ビト,エル・ゼット、アーカイブズ・オブ・オフサルモロジー(Arch.Ophthalmol.)、105、1036(1987)、およびシーボルド(Siebold)ら、プロドラッグ(Prodrug)5、3(1989)参照]。
プロスタグランジンは顕著な眼内副作用を持たないと考えられるが、眼表面(結膜)充血および異物感は、ヒトの眼に対するそのような化合物(とりわけPGF2αおよびそのプロドラッグ、例えば1−イソプロピルエステル)の局所適用に伴って起こる。高眼圧を伴う症状(例えば緑内障)の処置におけるプロスタグランジンの臨床的使用可能性は、上記のような副作用の故に非常に制限されている。
欧州特許出願第0364417号においては、ある種のフェニルおよびフェノキシモノ、トリおよびテトラノルプロスタグランジン、並びにその1−エステルが、緑内障または高眼圧の処置に有用であると開示されている。
アラーガン社(Allergan,Inc.)に譲渡された一連の同時係属米国特許出願において、眼圧降下活性が高く、副作用は無い、または実質的に副作用の無いプロスタグランジンエステルが開示されている。同時係属米国特許出願第386835号(1989年7月27日出願)は、ある種の11−アシル−プロスタグランジン、例えば11−ピバロイル、11−アセチル、11−イソブチリル、11−バレリル、および11−イソバレリルPGF2αに関する。同時係属米国特許出願第357394号(1989年5月25日出願)には、眼圧降下作用を有する15−アシルプロスタグランジンが開示されている。同様に、プロスタグランジンの11,15−、9,15−および9,11−ジエステル、例えば11,15−ジピバロイルPGF2αも、眼圧降下活性を有することが知られている。同時係属米国特許出願第385645号(1990年7月27日出願、米国特許第4494274号に対応);第584370号(米国特許出願第386312号の継続出願);第585284号(米国特許第5034413号に対応、米国特許出願第386834号の継続出願)(親出願は1989年7月27日出願)参照。上記特許出願の開示を、特に引用により本発明の一部とする。
発明の要旨
ある種のシクロペンタンヘプタン酸,2−シクロアルキルまたはアリールアルキル誘導体であって、カルボン酸基を非酸性置換基に置き換えたものは、平滑筋に顕著に作用し、有効な眼圧降下剤であることがわかった。更に、そのような化合物は、その親化合物よりも有意に強力であり得、緑内障の場合驚くべきことに、眼表面の充血を起こさないか、または親化合物よりも有意に軽度にしか起こさないということもわかった。
本発明は、心血管、肺−呼吸器、胃腸、生殖器およびアレルギー疾患、ショック並びに高眼圧を処置する方法であって、式I:
[式中、Aは炭素原子数2〜6、例えば約4〜5のアルキレンまたはアルケニレン基であって、1個またはそれ以上のヒドロキシ、オキソ、アルキルオキシまたはアルキルカルボキシ基で置換されていてもよく、Bは炭素原子数3〜7、例えば約5〜6のシクロアルキル基であるか、またはヒドロカルビルアリールおよびヘテロアリール基(ヘテロ原子は窒素、酸素およびイオウ原子から成る群から選択する)から成る群から選択するアリール基であり、R1、R2およびXの定義は後述する通りである。]
で示されるシクロペンタンヘプタン酸,2−シクロアルキルまたはアリールアルキル非酸性誘導体の有効量を投与することを含んで成る方法に関する。例えば、Aは直鎖状アルキレン基(例えばペンチレン)、またはアルケニレン基(例えば3−ヒドロキシ−1−ペンチレニル)であり得、Bはシクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、チエニル、フラニル、ピリジルなどから成る群から選択し得る。Bは、後述の基Yで置換されていてもよい。
より好ましくは、本発明の方法は、式II:
[式中、yは0または1であり、αまたはω鎖は不飽和であり得、Yはハロ(例えばフルオロ、クロロなど)、ニトロ、アミノ、チオール、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルキルカルボキシなどから成る群から選択する基であり、nは0または1〜約3の整数であり、R1、R2、R3およびXの定義は後述する通りである。]
で示されるシクロペンタンヘプタン酸,2−(フェニルアルキル)非酸性誘導体を投与することを含んで成る。前記処置方法において使用する非酸性誘導体は、好ましくは、式III:
[式中、ハッチングした線はα配置を、三角形に塗り潰した線はβ配置を表し;点線を付した結合は、一重結合、またはシスもしくはトランス配置であり得る二重結合を表し;Xはハロ、ヒドリル、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アミド、アジド、オキシム、シアノ、チオール、アルコキシ(エーテル)およびチオエーテル基から成る群から選択する基であり;R1およびR2のうちの一方は=O、−OHもしくは−O(CO)R6で、他方は−OHもしくは−O(CO)R6であるか、またはR1は=OでR2はHであり;R3は=O、−OHまたは−O(CO)R6であり;R6は炭素原子数1〜約20の飽和もしくは不飽和非環式炭化水素基、または−(CH2)mR7であり;mは0〜10であり、R7は炭素原子数約3〜7の脂環、またはアリールもしくはヘテロアリール環(前記と同様)である。]
で示される化合物または薬学的に許容し得るその塩である。R1、R2およびR3は好ましくは−OHである。
他の態様においては、本発明は、心血管、肺−呼吸器、胃腸、生殖器およびアレルギー疾患、ショック並びに高眼圧を処置する方法であって、式IV:
[式中、記号および置換基は前記と同意義である。]
で示される化合物の処置有効量を薬剤担体と共に含有する薬剤組成物を患者に投与することを含んで成る方法に関する。
他の態様においては、本発明は、式I、II、IIIまたはIV[式中、記号は前記と同意義である。]で示される化合物または薬学的に許容し得るその塩の処置有効量を、薬学的に許容し得る無毒性液体賦形剤と共に含有する薬剤組成物に関する。
更に別の態様においては、本発明は、前記式[式中、置換基および記号は前記と同意義である。]で示される非酸性シクロペンタンヘプタン酸,5−シス−2−(3−ヒドロキシ−5−フェニル−1−トランス−ペンチル)誘導体または薬学的に許容し得るその塩に関する。
発明の詳細な説明
本発明は、シクロペンタンヘプタン酸,2−シクロアルキルまたはアリールアルキル誘導体の、医薬(例えば眼圧降下剤)としての用途に関する。そのような医薬は、前記のような式I:
で示される化合物である。本発明に従って使用する好ましい非酸性シクロペンタンヘプタン酸,2−(フェニルアルキル)誘導体は、式II:
[式中、置換基および記号は前記と同意義である。]
で示される。より好ましくは、非酸性誘導体は式III:
[式中、置換基および記号は前記と同意義である。]
で示される。更に好ましくは、本発明において使用する非酸性誘導体は、式IV:
[式中、置換基および記号は前記と同意義である。]
で示される化合物である。
最も好ましくは、式V:
で示される新規非酸性誘導体並びにその9−および/または11−および/または15−エステルを本発明において使用する。
前記式および下記式のいずれにおいても、5および6位の炭素間(C−5)、13および14位の炭素間(C−13)、8および12位の炭素間(C−8)並びに10および11位の炭素間(C−10)の結合における点線は、その結合が一重結合、またはシスもしくはトランス配置であり得る二重結合であることを表す。2本の実線を用いる場合は、その二重結合の配置を特定して示す。C−9、C−11およびC−15のハッチングした線は、α配置を表す。β配置は、三角形に塗り潰した線で表す。
本発明に従って使用する化合物は、C−9またはC−11またはC−15の置換基がαまたはβ配置の化合物を包含する。前記のように、本明細書中のいずれの式においても、シクロペンタン環へのハッチングした線で表す結合は、その置換基がα配置であることを示す。シクロペンタン環への塗り潰した線で表す結合は、置換基がβ配置であることを示す。また、C−11およびC−15炭素原子へのヒドロキシル基または他の置換基の結合であって、ハッチング線で表したものは、α配置であることを示す。
本発明において、特記しない限り、「アルキル」とは炭素原子数1〜10のアルキル基を意味し、「シクロアルキル」とは炭素原子数3〜7のシクロアルキル基を意味し、「アリール」とは炭素原子数4〜10のアリール基を意味する。「飽和もしくは不飽和非環式炭化水素基」とは、炭素原子数1〜約6(好ましくは1〜約4の直鎖または分枝鎖状飽和または不飽和炭化水素基を意味する。そのような基は、適当な鎖長のアルキル、アルケニルおよびアルキニル基を包含し、好ましくはアルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルもしくはヘキシルまたはそれらの異性体)である。
R6の定義は、環式成分−(CH2)mR7[nは0〜10であり、R7は炭素原子数約3〜7の脂環、または芳香環もしくは複素環である]を包含し得る。「脂環」は、飽和または不飽和であってよく、好ましくは炭素原子数3〜7の飽和環である。芳香環としてのR7は好ましくはフェニルであり、複素環はヘテロ原子として酸素、窒素またはイオウを有する(すなわち、R7はチエニル、フラニル、ピリジルなどであり得る)。mは好ましくは0〜4である。
Xは、−H、−F、−I、−NO2、−OH、−OH、−CO−N(R4)(R4)、−N(R4)(R4)、=N−OH、−C≡N、−SH、−SR5および−OR5(R4は水素またはC1−C3アルキルであり、R5はC1−C3アルキルである)から成る群から選択し得る。R4は好ましくは水素である。
本発明の範囲に含まれる化合物の好ましい例は、Xが−OHである式Vで示される化合物、すなわちシクロペンタンヘプテノール,5−シス−2−(3−αヒドロキシ−5−フェニル−1−トランス−ペンテニル)−3,5−ジヒドロキシ,[1α,2β,3α,5α]並びに該化合物の9−および/または11−および/または15−エステルである(角括弧内の番号表示は、シクロペンタン環上の位置を示す)。
本発明の薬剤組成物および処置方法において、以下の新規化合物を使用し得る。
(1)シクロペンタンヘプテノール−5−シス−2−(3−αヒドロキシ−5−フェニル−1−トランス−ペンテニル)−3,5−ジヒドロキシ,[1α,2β,3α,5α]
(2)シクロペンタンヘプテンアミド−5−シス−2−(3−αヒドロキシ−5−フェニル−1−トランス−ペンテニル)−3,5−ジヒドロキシ,[1α,2β,3α,5α]
(3)シクロペンタンN,N−ジメチルヘプテンアミド−5−シス−2−(3−αヒドロキシ−5−フェニル−1−トランス−ペンテニル)−3,5−ジヒドロキシ,[1α,2β,3α,5α]
(4)シクロペンタンヘプテニルメトキシド−5−シス−2−(3−αヒドロキシ−5−フェニル−1−トランス−ペンテニル)−3,5−ジヒドロキシ,[1α,2β,3α,5α]
(5)シクロペンタンヘプテニルフロリド−5−シス−2−(3−αヒドロキシ−5−フェニル−1−トランス−ペンテニル)−3,5−ジヒドロキシ,[1α,2β,3α,5α]
(6)シクロペンタンヘプテニルニトレート−5−シス−2−(3−αヒドロキシ−5−フェニル−1−トランス−ペンテニル)−3,5−ジヒドロキシ,[1α,2β,3α,5α]
(7)シクロペンタンヘプテニルヨーダイド−5−シス−2−(3−αヒドロキシ−5−フェニル−1−トランス−ペンテニル)−3,5−ジヒドロキシ,[1α,2β,3α,5α]
(8)シクロペンタンヘプテンアミン−5−シス−2−(3−αヒドロキシ−5−フェニル−1−トランス−ペンテニル)−3,5−ジヒドロキシ,[1α,2β,3α,5α]
(9)シクロペンタンヘプテンシアニド−5−シス−2−(3−αヒドロキシ−5−フェニル−1−トランス−ペンテニル)−3,5−ジヒドロキシ,[1α,2β,3α,5α]
(10)シクロペンタンヘプテンアジド−5−シス−2−(3−αヒドロキシ−5−フェニル−1−トランス−ペンテニル)−3,5−ジヒドロキシ,[1α,2β,3α,5α]
(11)シクロペンタンヘプテン−5−シス−2−(3−αヒドロキシ−5−フェニル−1−トランス−ペンテニル)−3,5−ジヒドロキシ,[1α,2β,3α,5α](Xが−H、すなわちヒドリルである場合は、正しい命名はヘプテンであることに注意)
(12)シクロペンタンN−イソプロピルヘプテンアミド−5−シス−2−(3−αヒドロキシ−5−フェニル−1−トランス−ペンテニル)−3,5−ジヒドロキシ,[1α,2β,3α,5α]
(13)シクロペンタンN−エチルヘプテンアミド−5−シス−2−(3−αヒドロキシ−5−フェニル−1−トランス−ペンテニル)−3,5−ジヒドロキシ,[1α,2β,3α,5α]
(14)シクロペンタンN−メチルヘプテンアミド−5−シス−2−(3−αヒドロキシ−5−フェニル−1−トランス−ペンテニル)−3,5−ジヒドロキシ,[1α,2β,3α,5α]
(15)シクロペンタンヘプテノール−5−シス−2−(3−αヒドロキシ−4−m−クロロフェノキシ−1−トランス−ブテニル)−3,5−ジヒドロキシ,[1α,2β,3α,5α]
(16)シクロペンタンヘプテンアミド−5−シス−2−(3−αヒドロキシ−4−m−クロロフェノキシ−1−トランス−ブテニル)−3,5−ジヒドロキシ,[1α,2β,3α,5α]
(17)シクロペンタンヘプテノール−5−シス−2−(3−αヒドロキシ−5−フェニルペンチル)−3,5−ジヒドロキシ,[1α,2β,3α,5α]
本発明の化合物の薬学的に許容し得る塩は、親化合物の活性を保持し、被投与体および投与を行う環境に対して不都合な影響を及ぼさないいずれの塩であってもよい。そのような塩は、例えばアルカリ金属、アルカリ土類金属などの薬学的に許容し得る陽イオンと共に形成した塩である。
薬剤組成物は、少なくとも1種の本発明化合物または薬学的に許容し得るその塩の処置有効量を活性成分として、薬学的に許容し得る通常の佐剤(例えば、眼科学的に許容し得る賦形剤)と組み合わせることによって、および薬学的使用(例えば点眼用)に適当な単位用量形態を形成することによって調製し得る。処置有効量は通例、液体製剤中約0.0001〜5%(w/v)、好ましくは約0.001〜1.0%(w/v)である。
眼科的な適用のためには、主な賦形剤として生理食塩液を用いて溶液を調製することが好ましい。そのような眼用溶液のpHは、適当な緩衝系によって4.5〜8.0に保つことが好ましい。中性pHが好ましいが、本質的ではない。このような製剤は、薬学的に許容し得る通常の保存剤、安定剤および界面活性剤をも含有し得る。
本発明の薬剤組成物中に使用し得る好ましい保存剤は、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀および硝酸フェニル水銀を包含するが、これらに限定されるものではない。好ましい界面活性剤は、例えば、トゥイーン(Tween)80である。同様に、本発明の眼用製剤中に種々の好ましい賦形剤を使用し得る。このような賦形剤は、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、シクロデキストリンおよび精製水を包含するが、これらに限定されるものではない。
必要に応じて、または好都合に、浸透圧調整剤を添加し得る。浸透圧調整剤は、塩、とりわけ塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトールおよびグリセリンを包含するが、これらに限定されるものではなく、眼科学的に許容し得る他の適当な浸透圧調整剤も使用し得る。
眼科学的に許容し得る製剤が得られるのであれば、pH調整のためにどのような緩衝剤および手段を用いてもよい。緩衝剤は、酢酸、クエン酸、リン酸およびホウ酸の緩衝剤を包含する。製剤のpHを調整するために、必要に応じて酸または塩基を使用し得る。
同様に、本発明において使用するための眼科学的に許容し得る抗酸化剤は、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチル化ヒドロキシアニソールおよびブチル化ヒドロキシトルエンを包含するが、それらに限定されるものではない。
本発明の眼用製剤が含有し得る他の佐剤成分はキレート化剤である。好ましいキレート化剤はエデト酸二ナトリウムであるが、その代わりに、またはそれと組み合わせて他のキレート化剤も使用し得る。
上記成分は通例、次のような量で使用する:
成分 量(%w/v)
活性成分 約0.001〜5
保存剤 0〜0.10
賦形剤 0〜40
浸透圧調整剤 0〜10
緩衝剤 0.01〜10
pH調整剤 q.s.(pH4.5〜7.5)
抗酸化剤 必要量
界面活性剤 必要量
精製水 必要量(100%とする)
本発明の活性化合物の実際の用量は、化合物によって、および処置する症状によって異なる。当業者はその知識の範囲内で、適当な用量を選択することができる。
本発明の眼用製剤は、眼への適用を容易にするよう、計量適用に適した形態(例えばドロッパー付き容器)に充填することが好都合である。滴下適用に適した容器は通例、不活性で無毒性の適当なプラスチック材料製であり、溶液を約0.5〜15ml収容する。容器1個が、1単位用量またはそれ以上を含有し得る。
約10単位用量まで、好ましくは約5単位用量までを含有する再密閉不可能な容器内に入った、特に保存剤不含有の溶液をしばしば調製する。単位用量は通例、1〜約8滴、好ましくは1〜約3滴である。1滴の体積は通例、約20〜35μlである。
以下の実施例によって本発明を更に説明するが、実施例は本発明を制限するものではない。
実施例1
ラジオリガンド結合試験
ラット結腸から採った形質膜の試料を用いて、ラジオリガンド結合試験を行った(結果を第1〜3図に示す)。組織を緩衝液(0.25Mショ糖、50mMトリス(TRIS):pH7.4)中で、ポリトロン(polytron)ホモジナイザーを用いてセッティング7で3秒間ホモジナイズした。ホモジネートを200gで遠心し、上清をガーゼで濾過し、濾液を177000gで40分間遠心した。次いで、二段階不連続勾配を用いて、濃縮形質膜フラクションを調製した。ラジオラベル17−フェニルPGF2α試験用に、177000gペレットをホモジネーション緩衝液に懸濁させ、0.842Mショ糖に重層した。その後、112700gで2時間遠心した。ショ糖層界面のバンドを注意深く吸引し、304000gで40分間遠心した。そのペレットを超音波により懸濁させて、ラジオリガンド結合アッセイに用いた。ラジオラベル17−フェニルPGF2αを用いた試験は、50mMトリス−HClおよび2.5mM MnCl2を含有するpH5.75の緩衝液中で行った。
全体積200μlの5nM3H−17−フェニルPGF2αに対して競合試験を行った。結腸膜ホモジネートのタンパク質濃度は、約40μg/mlであった。ラベルしていない対応するリガンド10μMで、非特異的結合を観測した。反応停止は氷冷緩衝液を加えることによって行い、ブランデル(Brandel)細胞ハーベスターを用いてワットマン(Whatman)GF/Bフィルターで短時間で濾過した。
第1図に示すように、プロスタグランジンF2α(PGF2α)および17−フェニルPGF2αはいずれも、用量に相関して、3H−17−フェニルPGF2αと、そのレセプターを強力に競合する。対照的に、末端−COOH基をアミンまたはメチルアミド基で置換した場合は、3H−17−フェニルPGF2αと競合しない。第2図参照;第2図においては、シクロペンタンヘプテンアミン,5−シス−2−(3−ヒドロキシ−5−フェニル−1−トランス−ペンテニル)−3,5−ジヒドロキシ,[1α,2β,3α,5α]およびそのN−メチル誘導体が、3H−17−フェニルPGF2αとそのレセプターを競合する活性を、17−フェニルPGF2αと比較して示す。更に第3図にも例を示す;第3図においては、16−m−クロロフェノキシPGF2αは3H−17−フェニルPGF2αと強力に競合するが、16−m−クロロフェノキシPGF2αのその活性は、末端−COOH基を−CONH2で置換することによって、すなわちシクロペンタンヘプテンアミド,5−シス−2−(3−ヒドロキシ−4−m−クロロフェノキシ−1−トランス−ブテニル)−3,5−ジヒドロキシ,[1α,2β,3α,5α]を用いた場合は、大きく低下することを示す。
実施例2
スイス(Swiss)3T3細胞中のCa 2+ シグナル
細胞内[Ca2+]を測定するために、ウッドウォード(Woodward)ら、アドバンシーズ・イン・プロスタグランジン,トロンボキサン・アンド・ロイコトリエン・リサーチ(Advances in Prostaglandin,Thromboxane and Leukotriene Research)21:367、1990に記載のように、懸濁液中のスイス3T3細胞に、Ca2+感受性蛍光プローブであるフラ(Fura)−2AMを導入した。蛍光測定は、パーキン−エルマー(Perkin−Elmer)LS−5分光光度計を用いて、励起および測定波長それぞれ340および492nmで行った。各測定には、シュミュールズ(Schmuells)緩衝液に懸濁した106細胞を用いた。Ca2+不含有シュミュールズ緩衝液中で試験するために、各キュベットは0.4mM EGTAをも含有していた。フラ2シグナルのキャリブレーションは、クイン(Quin)2およびフラ2に関してヤマグチ(Yamaguchi)ら、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー(J.Biological Chemistry)263:10745、1988に記載されているように行った。すなわち、細胞をジギトニン(10μl×100mg/ml DMSO)で溶解した。次いで、EGTA(100mM)およびpH8.5に調製するのに充分な10N−NaOHを順次加えて、最小蛍光を得た。
細胞内[Ca2+]に対する試験化合物の作用を、最大PGF2α応答の50%をもたらすのに要する濃度として比較した(第1表)。末端−COOH基を非酸性置換基に置き換えると、全般に活性が著しく低下する。
Aは、シクロペンタンヘプテン酸,5−シス−2−(3−α−ヒドロキシ−1−トランス−オクテニル)−3,5−ジヒドロキシ,[1α,2β,3α,5α]である。
Bは、シクロペンタンヘプテン酸,5−シス−2−(3−α−ヒドロキシ−5−フェニル−1−トランス−ペンテニル)−3,5−ジヒドロキシ,[1α,2β,3α,5α]である。
実施例3
スイス3T3細胞中のDNA合成
10%ウシ胎児血清(FBS)、2mM 1−グルタミンおよび1%抗生物質−抗真菌剤100Xを補足した低グルコースのダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)中に、スイスマウス3T3細胞を維持した。培養物を、5%CO2/空気中で37℃でインキュベートした。集密培養物をトリプシン処理し、実験用に4分して培地に入れた。6−ウェルクラスタープレート中の10%FBS含有DMEM中に、35mmウェル1個当たり1×105細胞を入れ、3日間集密化させた。次いで、細胞をハンクス液(HBSS)で洗い、0.5%FBS含有DMEM中で24時間インキュベートすることによって、静止状態とした。その後、培養物に、0.5%FBSおよび種々の濃度の試験化合物を含有する新しいDMEMを加えた。いずれの化合物も、無水エタノールに溶解し、滅菌濾過生理食塩液で希釈し、培地に加えて、最終的なエタノール対照培養物は0.01%またはそれ以下含有する培地中でインキュベートするようにした。この賦形剤対照培養物は、0.01%エタノール/生理食塩液を含有する培地中でインキュベートした。培養物を[3H]−TdRでパルスラベルするまで22時間インキュベートした。
培養物のパルスラベルにおいては、調整した薬物処理または対照含有培地を取り、次いで、1μCi/ml[3H]−TdRを加え、培養物を[3H]−TdR含有培地中で5時間インキュベートした。その後、細胞をリン酸緩衝生理食塩液で洗い、6%トリクロロ酢酸(TCA)で固定した。細胞を培養ウェルから採り、試験管に移した。各ウェルを6%TCAで濯ぎ、濯ぎ液を試験管に加えた。室温において2800rpmで20分間遠心後、取り込まれなかった[3H]−TdRを含有する上清(S1)の試料をシンチレーションチューブに移した。ベックマン(Beckman)HPカクテルを用いて液体シンチレーションカウントにより放射能を測定した。残部のS1上清をデカントし、細胞ペレットに3%過塩素酸(PCA)を加えた。試験管を95℃の加熱ブロック中に20分間入れ、次いで氷浴に15分間入れることによって、DNAを変性した。前記のように遠心後、DNAに取り込まれた[3H]−TdRを含有する上清(S2)の試料の放射能を、シンチレーションカウントにより測定した。
残部のS2上清の試料を、ジフェニルアミン法によるDNA定量に付した。サケ試験DNAから調製したDNA標準と試料とをジフェニルアミン試薬と混合し、30℃の水浴中で振とうしながら6〜24時間インキュベートした。ジフェニルアミン試薬は、氷酢酸中の1.5%ジフェニルアミンを用い、この溶液100ml当たり濃硫酸1.5mlおよび1.6%アセトアルデヒド0.5mlを加えることによって調製した。DNA標準および試料の吸光度を、ベックマン・バイオメック(Biomek)分光光度計を用いて波長600nmで測定した。
データは、DNA1μg当たりのcpm(DNAに取り込まれた[3H]−TdR)として表し、試験毎に4試料の平均値を求めた。結果を、賦形剤対照に対する割合(%)で表した。
第2表に示すように、PGF2αおよび17−フェニルPGF2αはDNA合成を顕著に高めたが、−COOH基を−OHで置換すると、活性は完全に失われた。この結果は、プロスタノイドによる線維症の可能性を、本発明の非酸性誘導体により回避し得ることを示唆するものである。
実施例4
血管緊張低下
血管緊張低下試験のために、ウサギ外頚静脈を使用した。クレブス緩衝液および1μMインドメタシンを含有する5ml臓器浴中に、3mmリングを吊した。リングは、血管緊張低下を評価できるように、10-5Mヒスタミンで予め収縮させた。
この試験の結果を第3表に示す。強力な血管拡張作用が明らかであり、イソプロピルアミド置換体は驚くべきことに非常に活性の高い血管拡張剤であった。
実施例5
平滑筋刺激
本発明の非酸性誘導体が種々の平滑筋に及ぼす収縮作用を調べた。従来の方法で、臓器浴およびフォース・ディスプレイスメント・トランスジューサーを使用して、分離した平滑筋の応答を測定した。平滑筋試料は、ネコ虹彩、回腸(モルモットおよびニワトリ)、ラット結腸およびラット大動脈であった。結果を第4表に示す。
化合物のカルボン酸部分を置換すると、動脈平滑筋(大動脈)または回腸の収縮は軽減されるか、起こらないことがわかる。一方、驚くべきことに、ネコ虹彩およびラット結腸に対する強い活性は維持される。
Cは、シクロペンタンヘプテン酸,5−シス−2−(3−α−ヒドロキシ−4−m−クロロフェノキシ−1−トランス−ブテニル)−3,5−ジヒドロキシ,[1α,2α,4α,5β]である。
Dは、シクロペンタンヘプテン酸,5−シス−2−(3−α−ヒドロキシ−5−フェニルペンチル)−3,5−ジヒドロキシ,[1α,2α,4α,5β]である。
実施例6
眼圧
雄および雌のビーグル犬(10〜15kg)において、眼圧を気動眼圧測定(pneumatonometry)により測定した。測定は、気動眼圧測定に馴らした意識のある動物に対して行った。一方の眼には薬物を25μl滴として局所投与し、他方の眼には対照として賦形剤を投与した。統計学的分析は、スチューデントのt検定(Student's paired t test)によって行った。
−COOHを種々の置換基に置き換えると、強力な眼圧降下剤となった。一方、それらの剤がプロスタノイドレセプターに結合せず、またはCa2+に対する作用が異なることは、前記の通りである。眼圧測定結果を第5表に示す。
実施例7
神経を介する精管収縮の抑制
分離したモルモット精管をフィールド刺激すると、該組織の収縮が起こる。これは、交感神経伝達に対する薬物の作用を評価するために有用である。17−フェニルPGF2αは、その応答を抑制したが、この系列の化合物中の−COOH部分を置換すると、活性が低下または消失した(第6表参照)。
実施例8
シクロペンタンメチルヘプテノエート−5−シス−2−(3−αヒドロキシ−4−m−クロロフェノキシ−1−トランス−ブテニル)−3,5−ジヒドロキシ,[1α,2β,3α,5α]
アセトン(0.6ml)中のシクロペンタンヘプテン酸,5−シス−2−(3−αヒドロキシ−4−m−クロロフェノキシ−1−トランス−ブテニル)−3,5−ジヒドロキシ,[1α,2β,3α,5α](24mg、0.0565ミリモル)の撹拌した溶液に、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0.]ウンデカ−7−エン(DBU)(40μl、0.27ミリモル)およびヨウ化メチル(20μl、0.32ミリモル)を室温で加えた。DBU添加により、反応混合物は黄変した。反応混合物を室温に6.5時間保った後、酢酸エチル(30ml)で希釈し、酢酸エチルを用いてセライトで濾過した。減圧濃縮後、残渣を酢酸エチル(EtOAc)を用いて20mm×160mmシリカカラムに通して、所望のメチルエステルを得た。
実施例9
シクロペンタンヘプテンアミド−5−シス−2−(3−αヒドロキシ−4−m−クロロフェノキシ−1−トランス−ブテニル)−3,5−ジヒドロキシ,[1α,2β,3α,5α]
NH3中の実施例8のメチルエステル(9.2mg、0.0222ミリモル)およびNH4Cl(10mg、0.187ミリモル)の混合物を、80℃に12時間加熱した。室温に冷却後、溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィーに付して、標記アミドを無色透明液体(7.2mg)として得た。
実施例10
シクロペンタンメチルヘプテノエート−5−シス−2−(3−αヒドロキシ−5−フェニル−1−トランス−ペンテニル)−3,5−ジヒドロキシ,[1α,2β,3α,5α]
アセトン(0.6ml)中のシクロペンタンヘプテン酸,5−シス−2−(3−αヒドロキシ−5−フェニル−1−トランス−ペンテニル)−3,5−ジヒドロキシ,[1α,2β,3α,5α](24mg、0.0565ミリモル)の撹拌した溶液に、DBU(40μl、0.27ミリモル)およびヨウ化メチル(20μl、0.32ミリモル)を室温で加えた。DBU添加により、反応混合物は黄変した。反応混合物を室温に6.5時間保った後、酢酸エチル(30ml)で希釈し、酢酸エチルを用いてセライトで濾過した。減圧濃縮後、残渣を酢酸エチル(EtOAc)を用いて20mm×160mmシリカカラムに通して、所望のメチルエステルを得た。
実施例11
シクロペンタンヘプテンアミド−5−シス−2−(3−αヒドロキシ−5−フェニル−1−トランス−ペンテニル)−3,5−ジヒドロキシ,[1α,2β,3α,5α]
NH3中の実施例10のメチルエステルおよびNH4Clの溶液を、密閉管内で80℃に36時間加熱した。反応器を−78℃に冷却後、栓を取り、室温に昇温させながらアンモニアを蒸発させた。残渣をEtOAc(30ml)に溶解し、セライトで濾過した。減圧濃縮により黄色透明油状物を得、それをEtOAcを用いて160mm×1mmシリカカラムによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記アミドを得た。
実施例12
シクロペンタンN,N−ジメチルヘプテンアミド−5−シス−2−(3−αヒドロキシ−5−フェニル−1−トランス−ペンテニル)−3,5−ジヒドロキシ,[1α,2β,3α,5α]
ジメチルアミン(8ml)中の実施例10のメチルエステル(29.1mg、0.0723ミリモル)およびメタノール(MeOH)(2ml)の溶液を、80〜85℃に36時間加熱した。室温に冷却後、密閉管を開け、過剰のアミンを蒸発させた。残渣を減圧濃縮後、10%EtOAc/MeOHを用いる20mm×120mmシリカカラムによるフラッシュクロマトグラフィーに付して、標記アミドを黄色がかった透明油状物(9.2mg)として得、エステル14.8mgを回収した。同様に、ジメチルアミンの代わりにイソプロピルアミン、メチルアミンおよびエチルアミンを用いることにより、N−イソプロピル、N−メチルおよびN−エチル誘導体を合成し得る。
実施例13
シクロペンタンヘプテンアミン−5−シス−2−(3−αヒドロキシ−5−フェニル−1−トランス−ペンテニル)−3,5−ジヒドロキシ,[1α,2β,3α,5α]
テトラヒドロフラン(THF)中の実施例11のアミドの溶液に0℃で、THF中の水素化リチウムアルミニウム(LiAlH)の溶液を滴下した。この添加中に、反応混合物は白濁した。2時間後、反応混合物を氷浴から外し、15分間にわたって室温に昇温させた。室温に達したら、反応混合物に1N−HCl(〜0.5ml)を注意深く加えて反応を停止し、次いで減圧濃縮してTHFを除去した。残渣をLiOH(0.5ml)〜1mlと共に粉砕し、クロロホルム(5ml)で抽出した。次いで、クロロホルム相を減圧濃縮した。8:1:1EtOAc:MeOH:トリエチルアミン(Et3N)を用いて10mm×100mmシリカゲルカラムによるフラッシュクロマトグラフィーに付して、所望のアミンを透明油状物(10.7mg)として得た。この油状物を高度の減圧下に一晩蒸発させて恒量とした。同様にして、実施例11のアミドの代わりに実施例12の1−ジメチルアミド誘導体を用いることにより、1−ジメチルアミノ誘導体を合成し得る。
実施例14
シクロペンタンヘプテノール−5−シス−2−(3−αヒドロキシ−5−フェニル−1−トランス−ペンテニル)−3,5−ジヒドロキシ,[1α,2β,3α,5α]
エチルエーテル(Et2O)中のシクロペンタンヘプテン酸−5−シス−2−(3−αヒドロキシ−5−フェニル−1−トランス−ペンテニル)−3,5−ジヒドロキシ,[1α,2β,3α,5α]の溶液に、混合物が黄変するまでCH2N2溶液を加えた。次いで、混合物に、無色になるまで酢酸を加えて反応を停止した。溶媒を減圧除去し、残渣を高度の減圧下に数時間吸引した。得られたメチルエステルを次いでCH2Cl2に溶解し、乾燥氷/アセトン浴中で−78℃に冷却した。次いで、水素化ジブチルアルミニウム溶液を1時間毎に加え、得られた反応混合物を5時間にわたって室温に昇温させた。混合物にMeOHを加えて反応を停止した。得られた溶液をフラスコに移し、CH2Cl2(〜5ml)で希釈した。飽和酒石酸ナトリウムカリウム四水和物溶液(〜5ml)を加え、得られた濁った混合物を3時間撹拌すると、溶液は透明となり、有機相および水相に分離した。混合物を分液漏斗に移し、分液した。有機相をH2O(〜5ml)および塩水(〜5ml)で順次洗い、MgSO4で乾燥し、濃縮して黄色油状物を得た。1〜5%MeOH/CH2Cl2を溶離剤とするSiO2フラッシュクロマトグラフィーにより、所望の生成物32.2mgを無色油状物として得た。
実施例15
シクロペンタンヘプテノール−5−シス−2−(3−αヒドロキシ−4−m−クロロフェノキシ−1−トランス−ブテニル)−3,5−ジヒドロキシ,[1α,2β,3α,5α]
THF中のシクロペンタンヘプテン酸−5−シス−2−(3−αヒドロキシ−5−フェニル−1−トランス−ペンテニル)−3,5−ジヒドロキシ,[1α,2β,3α,5α](24.0mg、0.0565ミリモル)の溶液に0℃で、LiAlHの溶液(1.0m、0.11ml、0.11ミリモル)を加えた。得られた混合物を0℃に2時間保った後、1N−HCl(〜0.2ml)を加えて反応を停止した。反応混合物を、塩水(5ml)およびCHCl3(10ml)を用いて分液漏斗に移した。相を分離し、更に水相をCHCl3(2×5ml)で抽出した。次いで、合した有機相を濃縮し、5%MeOH/EtOAcを溶離剤としてシリカカラムに通すことにより精製した。
実施例16
シクロペンタンヘプテノール−5−シス−2−(3−α−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ−5−フェニル−1−トランス−ペンテニル)−3,5−ジ−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ,[1α,2β,3α,5α]
実施例14の標記化合物の「保護」メチルスルホネートエステルを、該化合物の誘導体の調製によって行うが、この方法において、当分野で既知の方法により、ヒドロキシル基をテトラヒドロピラニル誘導体への変換によって保護する。例えば、1979年5月15日発行の、ジョンソン(Johnson)らの米国特許第4154949号参照。その誘導体を塩化メチレンで希釈し、0℃に冷却し、Et3NおよびCH3SO2Clを順次加え、有機相を抽出し、MgSO4で乾燥する。溶媒を蒸発させて、「保護」誘導体のメチルスルホネートエステルを得る。上記方法において実施例15の標記化合物を代わりに用いることにより、同様にして実施例15の「保護」誘導体のメチルスルホネートエステルを調製し得る。
実施例17
シクロペンタンヘプテニルヨーダイド−5−シス−2−(3−αヒドロキシ−5−フェニル−1−トランス−ペンテニル)−3,5−ジヒドロキシ,[1α,2β,3α,5α]
実施例16の「保護」化合物をアセトンに溶解し、次いでNaIおよびCaCO3を加える。混合物を週末中室温で撹拌し、濾過してCaCO3を除去した後、EtOAc、塩水およびH2Oで処理する。水相をEtOAcで抽出し、抽出物を有機相と合し、濃縮する。濃縮物をMgSO4で乾燥する。残留溶媒の蒸発により、生成物を回収する、得られた「保護」1−ヨーダイド生成物を、MeOHおよびピリジニウム−p−トルエンスルホネート(PPTS)の混合物に溶解し、撹拌しながら50℃に加熱することによって「脱保護」する。得られた溶液を、10%クエン酸、EtOAc、塩水およびNaHCO3で順次抽出する。水相をEtOAcで抽出し、抽出物を有機相と合し、濃縮し、MgSO4で乾燥する。蒸発により、標記化合物を得る。この方法において、実施例15の化合物の「保護」誘導体のメチルスルホネートエステルを代わりに用いることにより、同様にして4−m−クロロフェノキシ−1−トランス−ブテニル誘導体を得ることができる。
実施例18
シクロペンタンヘプテンアジド−5−シス−2−(3−αヒドロキシ−5−フェニル−1−トランス−ペンテニル)−3,5−ジヒドロキシ,[1α,2β,3α,5α]
標記化合物を合成するために、実施例16の「保護」化合物を、ジメチルホルムアミド(DMF)中のNaN3の溶液に溶解し、室温で20時間撹拌する。得られた混合物を、水、塩水およびEtOAcで順次抽出する。水相をEtOAcで抽出し、抽出物を有機相と合し、濃縮し、MgSO4で乾燥する。溶媒を蒸発させ、残渣を、20%EtOAc/ヘキサンを溶媒とするクロマトグラフィーにより精製する。実施例17に記載の方法により、「保護」生成物を「脱保護」して標記化合物を得る。
実施例19
シクロペンタンメトキシヘプテン−5−シス−2−(3−αヒドロキシ−5−フェニル−1−トランス−ペンテニル)−3,5−ジヒドロキシ,[1α,2β,4α,5α]
DMF中の実施例16の「保護」化合物の溶液を、DMF中のNaHの溶液に、窒素雰囲気中0℃で撹拌しながら滴下する。撹拌を続け、溶液を室温に昇温させ、15分間撹拌を続ける。次いで、溶液を0℃に冷却し、ヨウ化メチルを加え、溶液を室温に昇温させる。得られた混合物を、10%クエン酸、塩水およびEtOAcで順次抽出する。得られた水相をEtOAcで抽出し、抽出物を有機相と合し、MgSO4で乾燥する。溶媒の蒸発により、標記化合物のテトラヒドロピラニル誘導体を含有する粗生成物を得る。粗生成物を30〜40%EtOAc/ヘキサンを用いる薄層クロマトグラフィー(TLC)により精製する。得られたヒドロピラニル誘導体を、実施例17の方法を用いて「脱保護」する。「脱保護」生成物を、1〜5%酢酸/EtOAcを用いるTLCにより精製する。
実施例20
シクロペンタンヘプテニルフロリド−5−シス−2−(3−αヒドロキシ−5−フェニル−1−トランス−ペンテニル)−3,5−ジヒドロキシ,[1α,2β,3α,5α]
実施例16の化合物(実施例14の化合物から誘導したもの)0.098ミリモルを、THF中のテトラブチルアンモニウムフロリド(Bu4NF)の1.0M溶液に溶解し、室温で一晩撹拌する。(Bu4NF全量0.196ミリモル)TLCにより実質的スルホネートの残留が示されるので、Bu4NFを更に2.0m.(全量4m.)を加える。混合物を室温で更に8時間撹拌した後、H2O、塩水およびEtOAcで処理する。水相をEtOAc(3×10ml)で抽出し、有機相を濃縮し、MgSO4で乾燥する。溶媒を蒸発させて、標記化合物の「保護」誘導体65mgを得る。標記化合物の「保護」誘導体を、20%EtOAc/ヘキサンを用いて精製する。標記化合物の「保護」誘導体を、実施例17の方法によって「脱保護」して、標記化合物を得る。
実施例21
シクロペンタンヘプテニルニトレート−5−シス−2−(3−αヒドロキシ−5−フェニル−1−トランス−ペンテニル)−3,5−ジヒドロキシ,[1α,2β,3α,5α]
実施例20の方法においてNaNO2を代わりに用いることにより、標記化合物を合成する。あるいは、実施例17の「保護」1−ヨーダイド生成物とNaNO2とをジメチルスルホキシド(DMSO)中で反応させ、得られた生成物を実施例17に記載のように「脱保護」することによって、標記化合物を合成する。
実施例22
シクロペンタンヘプテンシアニド−5−シス−2−(3−αヒドロキシ−5−フェニル−1−トランス−ペンテニル)−3,5−ジヒドロキシ,[1α,2β,3α,5α
実施例20の方法においてNaCNを代わりに用いることにより、標記化合物を合成する。
実施例23
シクロペンタンヘプテン−5−シス−2−(3−αヒドロキシ−5−フェニル−1−トランス−ペンテニル)−3,5−ジヒドロキシ,[1α,2β,3α,5α]
シクロペンタフラン−2−オン,5−テトラヒドロピラニルオキシ,4−(3−テトラヒドロピラニルオキシ−1−オクテン)0.293ミリモルをCH2Cl2に溶解し、−78℃に冷却し、CH2Cl2中の1.0M DiBAHを、DiBAH0.586ミリモルが溶液に入るまで加える。2時間撹拌を続け、メタノールを加えて反応を停止する。反応停止した混合物をCH2Cl210mlで分液漏斗に洗い入れ、水で洗う。相が分離するまで酢酸を加える。有機相を塩水で洗う。合した水相をCH2Cl2で2回洗う。合した有機相をMgSO4で乾燥し、濃縮してラクトール誘導体を得る。ラクトール誘導体0.331ミリモルを、THF中の(トリフェニル)(n−ペンチル)ホスホニウムブロミドおよびKN(Si(CH3)3)2各0.993ミリモルの溶液に、−78℃で加える。得られた溶液を一晩室温に昇温させた後、EtOAc20mlで分離し、希酢酸、水および塩水で順次洗う。有機相をMg2SO4で乾燥し、濃縮して黄色油状物を得、それをEtOAc/ヘキサンを用いてTLCにより精製する。得られた「保護」誘導体を、実施例17の方法によって「脱保護」して、シクロペンタンヘプテン−5−シス−2−(3−αヒドロキシ−5−オクテニル)−3,5−ジヒドロキシ,[1α,2β,3α,5α]を得る。前記シクロペンタフラン−2−オンの代わりにフェニルペンテニル誘導体を用いることにより、標記化合物を合成する。
以上、本発明の実施のために用いることのできる特定の方法および組成物を詳細に説明した。それらは、本発明の好ましい態様である。しかし、所望の薬理学的性質を有する他の化合物を同様の方法で合成し得ること、並びに開示した化合物は、異なる出発物質から異なる化学反応によっても得られることは、当業者には明らかである。また、実質的に同様の結果をもたらす他の薬剤組成物を調製することもできる。すなわち、前記のように詳細な説明を行ったが、それは本発明の範囲を制限するものと解釈すべきではなく、本発明の範囲は請求の範囲によってのみ制限されるべきである。
Claims (18)
- 化合物は、
シクロペンタンヘプテンアミド−5−シス−2−(3−αヒドロキシ−5−フェニル−1−トランス−ペンテニル)−3,5−ジヒドロキシ,[1α,2β,3α,5α]
シクロペンタンN,N−ジメチルヘプテンアミド−5−シス−2−(3−αヒドロキシ−5−フェニル−1−トランス−ペンテニル)−3,5−ジヒドロキシ,[1α,2β,3α,5α]
シクロペンタンN−イソプロピルヘプテンアミド−5−シス−2−(3−αヒドロキシ−5−フェニル−1−トランス−ペンテニル)−3,5−ジヒドロキシ,[1α,2β,3α,5α]
シクロペンタンN−エチルヘプテンアミド−5−シス−2−(3−αヒドロキシ−5−フェニル−1−トランス−ペンテニル)−3,5−ジヒドロキシ,[1α,2β,3α,5α]
シクロペンタンN−メチルヘプテンアミド−5−シス−2−(3−αヒドロキシ−5−フェニル−1−トランス−ペンテニル)−3,5−ジヒドロキシ,[1α,2β,3α,5α]
から成る群から選択する請求項1記載の組成物。 - 化合物は、
シクロペンタンヘプテンアミド−5−シス−2−(3−αヒドロキシ−5−フェニル−1−トランス−ペンテニル)−3,5−ジヒドロキシ,[1α,2β,3α,5α]
である請求項5記載の組成物。 - 化合物は、
シクロペンタンN,N−ジメチルヘプテンアミド−5−シス−2−(3−αヒドロキシ−5−フェニル−1−トランス−ペンテニル)−3,5−ジヒドロキシ,[1α,2β,3α,5α]
である請求項5記載の組成物。 - 化合物は、
シクロペンタンN−エチルヘプテンアミド−5−シス−2−(3−αヒドロキシ−5−フェニル−1−トランス−ペンテニル)−3,5−ジヒドロキシ,[1α,2β,3α,5α]
である請求項5記載の組成物。 - 基R4の一方は水素で、他方はエチルである請求項1記載の組成物。
- 化合物は、
シクロペンタンヘプテンアミド−5−シス−2−(3−αヒドロキシ−5−フェニル−1−トランス−ペンテニル)−3,5−ジヒドロキシ,[1α,2β,3α,5α]
シクロペンタンN,N−ジメチルヘプテンアミド−5−シス−2−(3−αヒドロキシ−5−フェニル−1−トランス−ペンテニル)−3,5−ジヒドロキシ,[1α,2β,3α,5α]
シクロペンタンN−イソプロピルヘプテンアミド−5−シス−2−(3−αヒドロキシ−5−フェニル−1−トランス−ペンテニル)−3,5−ジヒドロキシ,[1α,2β,3α,5α]
シクロペンタンN−エチルヘプテンアミド−5−シス−2−(3−αヒドロキシ−5−フェニル−1−トランス−ペンテニル)−3,5−ジヒドロキシ,[1α,2β,3α,5α]
シクロペンタンN−メチルヘプテンアミド−5−シス−2−(3−αヒドロキシ−5−フェニル−1−トランス−ペンテニル)−3,5−ジヒドロキシ,[1α,2β,3α,5α]
から成る群から選択する請求項10記載の化合物。 - 化合物は、
シクロペンタンヘプテンアミド−5−シス−2−(3−αヒドロキシ−5−フェニル−1−トランス−ペンテニル)−3,5−ジヒドロキシ,[1α,2β,3α,5α]
である請求項14記載の化合物。 - 化合物は、
シクロペンタンN,N−ジメチルヘプテンアミド−5−シス−2−(3−αヒドロキシ−5−フェニル−1−トランス−ペンテニル)−3,5−ジヒドロキシ,[1α,2β,3α,5α]
である請求項14記載の化合物。 - 化合物は、
シクロペンタンN−エチルヘプテンアミド−5−シス−2−(3−αヒドロキシ−5−フェニル−1−トランス−ペンテニル)−3,5−ジヒドロキシ,[1α,2β,3α,5α]
である請求項14記載の化合物。 - 基R4の一方は水素で、他方はエチルである請求項10記載の化合物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US07/948,056 | 1992-09-21 | ||
US07/948,056 US5352708A (en) | 1992-09-21 | 1992-09-21 | Non-acidic cyclopentane heptanoic acid, 2-cycloalkyl or arylalkyl derivatives as therapeutic agents |
PCT/US1993/008472 WO1994006433A1 (en) | 1992-09-21 | 1993-09-09 | Non-acidic cyclopentane heptanoic acid, 2-cycloalkyl or arylalkyl derivatives as therapeutic agents |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2004201577A Division JP2004346080A (ja) | 1992-09-21 | 2004-07-08 | 医薬としての非酸性シクロペンタンヘプタン酸,2−シクロアルキルまたはアリールアルキル誘導体 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH08501310A JPH08501310A (ja) | 1996-02-13 |
JP3681068B2 true JP3681068B2 (ja) | 2005-08-10 |
Family
ID=25487188
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP50815594A Expired - Lifetime JP3681068B2 (ja) | 1992-09-21 | 1993-09-09 | 医薬としての非酸性シクロペンタンヘプタン酸,2−シクロアルキルまたはアリールアルキル誘導体 |
JP2004201577A Withdrawn JP2004346080A (ja) | 1992-09-21 | 2004-07-08 | 医薬としての非酸性シクロペンタンヘプタン酸,2−シクロアルキルまたはアリールアルキル誘導体 |
JP2010269407A Withdrawn JP2011052014A (ja) | 1992-09-21 | 2010-12-02 | 医薬としての非酸性シクロペンタンヘプタン酸,2−シクロアルキルまたはアリールアルキル誘導体 |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2004201577A Withdrawn JP2004346080A (ja) | 1992-09-21 | 2004-07-08 | 医薬としての非酸性シクロペンタンヘプタン酸,2−シクロアルキルまたはアリールアルキル誘導体 |
JP2010269407A Withdrawn JP2011052014A (ja) | 1992-09-21 | 2010-12-02 | 医薬としての非酸性シクロペンタンヘプタン酸,2−シクロアルキルまたはアリールアルキル誘導体 |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5352708A (ja) |
EP (1) | EP0660716B1 (ja) |
JP (3) | JP3681068B2 (ja) |
AT (1) | ATE209494T1 (ja) |
AU (1) | AU676492B2 (ja) |
CA (1) | CA2144967C (ja) |
DE (2) | DE69331233C5 (ja) |
DK (1) | DK0660716T3 (ja) |
ES (1) | ES2166364T3 (ja) |
LU (1) | LU90957I2 (ja) |
NL (1) | NL300099I2 (ja) |
PT (1) | PT660716E (ja) |
WO (1) | WO1994006433A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2011052014A (ja) * | 1992-09-21 | 2011-03-17 | Allergan Inc | 医薬としての非酸性シクロペンタンヘプタン酸,2−シクロアルキルまたはアリールアルキル誘導体 |
Families Citing this family (146)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5834498A (en) * | 1992-09-21 | 1998-11-10 | Allergan | Cyclopentane heptan(ene)oic acid, 2-heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents |
US5972991A (en) * | 1992-09-21 | 1999-10-26 | Allergan | Cyclopentane heptan(ene) oic acid, 2-heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents |
US5688819A (en) * | 1992-09-21 | 1997-11-18 | Allergan | Cyclopentane heptanoic acid, 2-cycloalkyl or arylalkyl derivatives as therapeutic agents |
US6602900B2 (en) | 1992-09-21 | 2003-08-05 | Allergan, Inc. | Cyclopentane heptan(ENE)oic acid, 2-heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents |
US5510383A (en) * | 1993-08-03 | 1996-04-23 | Alcon Laboratories, Inc. | Use of cloprostenol, fluprostenol and their salts and esters to treat glaucoma and ocular hypertension |
US6184250B1 (en) | 1993-08-03 | 2001-02-06 | Alcon Laboratories, Inc. | Use of cloprostenol and fluprostenol analogues to treat glaucoma and ocular hypertension |
US5486540A (en) * | 1993-10-28 | 1996-01-23 | Allergan, Inc. | Cyclopentane heptanoic or heptenoic acid, 2-arylalkyl or arylalkenyl and derivatives as therapeutic agents |
US5545665A (en) * | 1993-12-28 | 1996-08-13 | Allergan | Cyclopentane(ene) heptenoic or heptanoic acids and derivatives thereof useful as therapeutic agents |
AU693698B2 (en) * | 1995-05-18 | 1998-07-02 | Allergan, Inc. | Cyclopentane heptan(ene)oic acid, 2-heteroarylakenyl derivatives as therapeutic agents for the treatment of ocular hypertension |
US6441047B2 (en) | 1995-11-17 | 2002-08-27 | Alcon Manufacturing Ltd.. | Combination therapy for treating glaucoma |
US5700835A (en) * | 1995-12-22 | 1997-12-23 | Alcon Laboratories, Inc. | 3-Oxa-D-prostaglandins for lowering IOP |
US5741810A (en) * | 1996-02-29 | 1998-04-21 | Allergan | Cyclopentane heptan(ene)oic acid, 2- heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents |
UA59384C2 (uk) * | 1996-12-20 | 2003-09-15 | Пфайзер, Інк. | Похідні сульфонамідів та амідів як агоністи простагландину, фармацевтична композиція та способи лікування на їх основі |
EP1021179B1 (en) | 1997-02-04 | 2004-05-12 | Murray A. Johnstone | Method of enhancing hair growth |
IT1292377B1 (it) * | 1997-06-19 | 1999-02-08 | Nicox Sa | Composizioni farmaceutiche a base di prostaglandine |
IT1292426B1 (it) | 1997-06-27 | 1999-02-08 | Nicox Sa | Sali nitrati di ace-inibitori |
WO2000051980A1 (en) | 1999-03-05 | 2000-09-08 | The Procter & Gamble Company | C16 unsaturated fp-selective prostaglandins analogs |
IL143477A (en) * | 2001-05-31 | 2009-07-20 | Finetech Pharmaceutical Ltd | Process for the preparation of 17-phenyl-18,19,20-trinor-pgf2?? and its derivatives |
US6395787B1 (en) | 2000-02-08 | 2002-05-28 | Allergan Sales, Inc. | Ocular hypotensive lipids |
WO2001066518A1 (fr) * | 2000-03-09 | 2001-09-13 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | E-ALCOOLS PHENYL-PROSTAGLANDINE φ-SUBSTITUES, PROCEDE DE PREPARATION ASSOCIE ET MEDICAMENTS RENFERMANT CES DERNIERS EN TANT QUE PRINCIPE ACTIF |
US6927233B1 (en) | 2000-03-17 | 2005-08-09 | Alcon, Inc. | 5ht2 agonists for controlling IOP and treating glaucoma |
US7005443B1 (en) | 2000-03-17 | 2006-02-28 | Alcon, Inc. | 5-Hydroxy indazole derivatives for treating glaucoma |
US6956036B1 (en) | 2000-03-17 | 2005-10-18 | Alcon, Inc. | 6-hydroxy-indazole derivatives for treating glaucoma |
US20030119846A1 (en) * | 2000-03-17 | 2003-06-26 | Collier Jr Robert J. | Compounds with 5-ht activity useful for controlling visual field loss |
US7012090B1 (en) | 2000-03-17 | 2006-03-14 | Alcon, Inc. | Pyranoindoles for treating glaucoma |
WO2001070705A1 (en) | 2000-03-17 | 2001-09-27 | Alcon, Inc. | 2-acylaminobenzimidazole derivatives for treating glaucoma |
US6806285B1 (en) | 2000-03-17 | 2004-10-19 | Alcon, Inc. | 5-Hydroxyl indole derivatives for treating glaucoma |
US20020013294A1 (en) | 2000-03-31 | 2002-01-31 | Delong Mitchell Anthony | Cosmetic and pharmaceutical compositions and methods using 2-decarboxy-2-phosphinico derivatives |
US20020172693A1 (en) | 2000-03-31 | 2002-11-21 | Delong Michell Anthony | Compositions and methods for treating hair loss using non-naturally occurring prostaglandins |
US20020146439A1 (en) * | 2000-03-31 | 2002-10-10 | Delong Mitchell Anthony | Compositions and methods for treating hair loss using oximyl and hydroxylamino prostaglandins |
US20020037914A1 (en) | 2000-03-31 | 2002-03-28 | Delong Mitchell Anthony | Compositions and methods for treating hair loss using C16-C20 aromatic tetrahydro prostaglandins |
PE20020146A1 (es) * | 2000-07-13 | 2002-03-31 | Upjohn Co | Formulacion oftalmica que comprende un inhibidor de ciclooxigenasa-2 (cox-2) |
US6291522B1 (en) * | 2000-09-27 | 2001-09-18 | Allergan Sales, Inc. | Cyclopentane heptan(ENE)oic acid, 2-thiocarbamoyloxy and 2-carbamoyloxy compounds as therapeutic agents |
WO2004098807A1 (en) * | 2000-11-21 | 2004-11-18 | Barsplice Products, Inc. | Method of making steel couplers for joining concrete reinforcing bars |
US7312247B2 (en) | 2001-03-27 | 2007-12-25 | Errant Gene Therapeutics, Llc | Histone deacetylase inhibitors |
US8026280B2 (en) | 2001-03-27 | 2011-09-27 | Errant Gene Therapeutics, Llc | Histone deacetylase inhibitors |
US6495719B2 (en) | 2001-03-27 | 2002-12-17 | Circagen Pharmaceutical | Histone deacetylase inhibitors |
US7842727B2 (en) * | 2001-03-27 | 2010-11-30 | Errant Gene Therapeutics, Llc | Histone deacetylase inhibitors |
KR100437873B1 (ko) | 2001-05-08 | 2004-06-26 | 연성정밀화학(주) | 프로스타글란딘 유도체의 제조방법 및 그의 입체특이적출발물질 |
US20030212107A1 (en) * | 2001-05-10 | 2003-11-13 | Kapin Michael A. | R-reliprodil for treating glaucoma |
US6531504B2 (en) * | 2001-05-17 | 2003-03-11 | Allergan, Inc. | Prostanoic acid derivatives as agents for lowering intraocular pressure |
TWI298257B (en) | 2001-05-31 | 2008-07-01 | Allergan Inc | Hypotensive lipid and timolol compositions and methods of using same |
DE60209486T2 (de) * | 2001-06-01 | 2006-08-03 | Alcon Inc. | Pyranoindazole und ihre verwendung in der glaukombehandlung |
CN1512879A (zh) * | 2001-06-01 | 2004-07-14 | �Ƹ��� | 新的芳氨基丙烷类似物及其用于治疗青光眼的用途 |
JP2004532887A (ja) * | 2001-06-01 | 2004-10-28 | アルコン,インコーポレイテッド | 新規な融合インダゾールおよびインドールおよび緑内障治療へのこれらの使用 |
US6713268B2 (en) | 2001-06-26 | 2004-03-30 | Allergan, Inc. | Methods of identifying ocular hypotensive compounds having reduced hyperpigmentation |
US6884816B2 (en) * | 2001-08-31 | 2005-04-26 | Alcon, Inc. | Hydroxy substituted fused naphthyl-azoles and fused indeno-azoles and their use for the treatment of glaucoma |
US20040254230A1 (en) * | 2001-12-03 | 2004-12-16 | Ogidigben Miller J. | Method for treating ocular hypertension |
US8758733B2 (en) | 2002-02-04 | 2014-06-24 | Allergan, Inc. | Topical treatment for chemotherapy induced eyelash loss or hypotrichosis using prostamide F2 alpha agonists |
US7351404B2 (en) * | 2002-02-04 | 2008-04-01 | Allergan, Inc. | Method of enhancing hair growth |
US9216183B2 (en) | 2002-02-04 | 2015-12-22 | Allergan, Inc. | Topical treatment for chemotherapy induced eyelash loss or hypotrichosis using prostamide F2 alpha agonists |
AU2012261499B2 (en) * | 2002-02-04 | 2016-05-12 | Allergan, Inc. | Method of enhancing hair growth |
US20040110776A1 (en) * | 2002-02-22 | 2004-06-10 | Iok-Hou Pang | Use of propentofylline to control intraocular pressure |
AU2003243272A1 (en) * | 2002-05-22 | 2003-12-12 | Errant Gene Therapeutics, Llc | Histone deacetylase inhibitors based on alpha-ketoepoxide compounds |
EP1513523A1 (en) * | 2002-06-06 | 2005-03-16 | Merck Frosst Canada & Co. | 1,5-disubstituted imidazolidin-2-one derivatives for use as ep4 receptor agonists in the treatment of eye and bone diseases |
EP1513589B1 (en) | 2002-06-06 | 2010-11-10 | Merck Frosst Canada Ltd. | 1,5-disubstituted pyrrolid-2-one derivatives for use as ep4 receptor agonists in the treatment of eye diseases such as glaucoma |
US6864282B2 (en) * | 2002-08-05 | 2005-03-08 | Allergan, Inc. | 9,11-cycloendoperoxide pro-drugs of prostaglandin analogues for treatment of ocular hypertension and glaucoma |
JP2006504679A (ja) * | 2002-08-28 | 2006-02-09 | メルク フロスト カナダ アンド カンパニー | 緑内障の治療においてep4受容体作動薬として使用するためのオキサゾリジン−2−オンおよびチアゾリジン−2−オン誘導体 |
KR101092048B1 (ko) * | 2002-08-29 | 2011-12-12 | 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤 | Rho 키나아제 억제제 및 프로스타글란딘류를 포함하는녹내장 치료제 |
KR20050033654A (ko) * | 2002-08-30 | 2005-04-12 | 알콘, 인코퍼레이티드 | 치환된 5-크로만-5-일-에틸아민 화합물 및 녹내장의 치료용그의 용도 |
US7196082B2 (en) | 2002-11-08 | 2007-03-27 | Merck & Co. Inc. | Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension |
EP1581503A4 (en) * | 2002-11-08 | 2007-07-25 | Merck & Co Inc | OPHTHALMIC COMPOSITIONS FOR TREATING OCULAR HYPERTENSION |
US20040092431A1 (en) * | 2002-11-12 | 2004-05-13 | Hellberg Peggy E. | Histone deacetylase inhibitors for treating degenerative diseases of the eye |
US20080004311A1 (en) * | 2002-11-12 | 2008-01-03 | Alcon, Inc. | Histone deacetylase inhibitors for treating degenerative diseases of the eye |
JP4314433B2 (ja) | 2002-11-18 | 2009-08-19 | 参天製薬株式会社 | Rhoキナーゼ阻害剤とβ遮断薬からなる緑内障治療剤 |
AU2003291097A1 (en) * | 2002-11-20 | 2004-06-15 | Errant Gene Therapeutics, Llc | Treatment of lung cells with histone deacetylase inhibitors |
US7053085B2 (en) | 2003-03-26 | 2006-05-30 | Merck & Co. Inc. | EP4 receptor agonist, compositions and methods thereof |
WO2004054572A2 (en) * | 2002-12-13 | 2004-07-01 | Alcon, Inc. | Novel benzopyran analogs and their use for the treatment of glaucoma |
US20040216749A1 (en) * | 2003-01-23 | 2004-11-04 | Hosheng Tu | Vasomodulation during glaucoma surgery |
CA2530081A1 (en) * | 2003-07-01 | 2005-01-13 | Merck & Co., Inc. | Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension |
JP2007504228A (ja) * | 2003-09-02 | 2007-03-01 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 高眼圧症を治療するための眼組成物 |
CA2537430A1 (en) * | 2003-09-04 | 2005-03-24 | Merck & Co., Inc. | Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension |
JP4546961B2 (ja) * | 2003-09-04 | 2010-09-22 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | 高眼圧の治療のための眼科用組成物 |
ES2331313T3 (es) * | 2003-11-07 | 2009-12-29 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Composicion farmaceutica que contiene prostaglandina. |
US20090148527A1 (en) * | 2007-12-07 | 2009-06-11 | Robinson Michael R | Intraocular formulation |
US7476687B2 (en) * | 2003-11-26 | 2009-01-13 | Alcon, Inc. | Substituted furo[2,3-g]indazoles for the treatment of glaucoma |
WO2005058911A2 (en) * | 2003-12-15 | 2005-06-30 | Alcon, Inc. | Substituted [1,4]oxazino[2,3-g]indazoles for the treatment of glaucoma |
US7338972B1 (en) | 2003-12-15 | 2008-03-04 | Alcon, Inc. | Substituted 1-alkylamino-1H-indazoles for the treatment of glaucoma |
EP1740164B1 (en) * | 2004-04-26 | 2008-08-13 | Alcon Inc. | Statins for the treatment of ocular hypertension and glaucoma |
CA2574078A1 (en) | 2004-07-20 | 2006-02-23 | Merck & Co., Inc. | Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension |
WO2006041875A1 (en) * | 2004-10-06 | 2006-04-20 | Allergan, Inc. | Novel prostamides for the treatment of glaucoma and related diseases |
AU2005295997A1 (en) * | 2004-10-13 | 2006-04-27 | Merck & Co., Inc. | Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension |
JP2008515982A (ja) * | 2004-10-13 | 2008-05-15 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 高眼圧症を治療するための眼科組成物 |
CA2587013A1 (en) * | 2004-11-08 | 2006-05-18 | Errant Gene Therapeutics, Llc | Histone deacetylase inhibitors |
WO2006062839A1 (en) * | 2004-12-08 | 2006-06-15 | Alcon, Inc. | Use of dioxindoindazoles and dioxoloindazoles for treating glaucoma |
US9241918B2 (en) | 2005-03-16 | 2016-01-26 | Allergan, Inc. | Enhanced bimatoprost ophthalmic solution |
US7851504B2 (en) | 2005-03-16 | 2010-12-14 | Allergan, Inc. | Enhanced bimatoprost ophthalmic solution |
CN101151034B (zh) | 2005-03-31 | 2012-06-06 | 旭硝子株式会社 | 含有***素F2α衍生物作为有效成分的视网膜神经细胞保护剂 |
RU2392938C2 (ru) | 2005-04-13 | 2010-06-27 | Убе Индастриз, Лтд | Защитное средство для нейронных клеток сетчатки, содержащее в качестве активного ингредиента производные индазола |
WO2007002670A2 (en) * | 2005-06-28 | 2007-01-04 | Bausch & Lomb Incorporated | Method of lowering intraocular pressure |
US20070015838A1 (en) * | 2005-07-14 | 2007-01-18 | Allergan, Inc. | Cyclopentane n-lower alkyl heptenamide-5-cis-2-(3alpha-hydroxy-5-phenylpentyl)-3, 5-dihydroxy, [1alpha, 2beta, 3alpha, 5alpha] compounds as agents for lowering intraocular pressure |
CA2616608A1 (en) * | 2005-08-03 | 2007-02-08 | Merck Frosst Canada Ltd. | Ep4 receptor agonist, compositions and methods thereof |
TW200744567A (en) * | 2005-09-23 | 2007-12-16 | Alcon Inc | Phenylethylamine analogs and their use for treating glaucoma |
AU2006304553A1 (en) * | 2005-10-14 | 2007-04-26 | Alcon, Inc. | Method for treating primary and secondary forms of glaucoma |
US20080125406A1 (en) * | 2005-10-14 | 2008-05-29 | Robin Alan L | Method for Treating Primary and Secondary Forms of Glaucoma |
CA2628413C (en) * | 2005-11-03 | 2014-09-23 | Allergan, Inc. | Prostaglandins and analogues as agents for lowering intraocular pressure |
WO2007097205A1 (ja) * | 2006-02-02 | 2007-08-30 | Kenji Yoshida | 点眼剤 |
JP2009533326A (ja) * | 2006-03-13 | 2009-09-17 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 高眼圧症の治療用眼科用組成物 |
EP2032130A4 (en) * | 2006-06-12 | 2011-03-02 | Merck Sharp & Dohme | OPHTHALMIC COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF EYE HIGH PRESSURE |
JP2009541340A (ja) * | 2006-06-20 | 2009-11-26 | アラーガン インコーポレイテッド | 治療用化合物 |
US20080015219A1 (en) * | 2006-07-11 | 2008-01-17 | Allergan, Inc. | Therapeutic compounds |
BRPI0714885B8 (pt) * | 2006-07-11 | 2021-05-25 | Allergan Inc | compostos terapêuticos e seu uso |
IL177762A0 (en) * | 2006-08-29 | 2006-12-31 | Arieh Gutman | Bimatoprost crystalline form i |
TWI394564B (zh) * | 2006-09-21 | 2013-05-01 | Alcon Res Ltd | 自行保存型水性藥學組成物 |
JP5394927B2 (ja) * | 2006-09-28 | 2014-01-22 | アルコン リサーチ, リミテッド | 自己保存性水性医薬品組成物 |
US20090048146A1 (en) * | 2006-12-21 | 2009-02-19 | Alcon, Inc. | Use of agents that upregulate crystallin expression in the retina and optic nerve head |
UY30883A1 (es) | 2007-01-31 | 2008-05-31 | Alcon Res | Tapones punctales y metodos de liberacion de agentes terapeuticos |
WO2008094958A1 (en) * | 2007-02-01 | 2008-08-07 | Allergan, Inc. | Thiophene derivatives useful as medicaments for treating ocular hypertension |
EP2170345B1 (en) * | 2007-07-03 | 2013-03-06 | Allergan, Inc. | Therapeutic substituted cyclopentanes for reducing intraocular pressure |
US20090018204A1 (en) * | 2007-07-13 | 2009-01-15 | Brinkenhoff Michael C | Composition and method for enhancing hair growth |
KR101541303B1 (ko) * | 2008-03-17 | 2015-08-03 | 알콘 리서치, 리미티드 | 보레이트-폴리올 복합체를 함유하는 수성 약학적 조성물 |
AR076731A1 (es) * | 2008-05-09 | 2011-07-06 | Pfizer | Prostamidas donadoras de oxido nitrico, uso de los mismos y composiciones farmaceuticas |
EP2135860A1 (en) | 2008-06-20 | 2009-12-23 | Sandoz AG | Improved process for the production of bimatoprost |
US8623918B2 (en) | 2008-10-29 | 2014-01-07 | Novaer Holdings, Inc. | Amino acid salts of prostaglandins |
US8722739B2 (en) * | 2008-10-29 | 2014-05-13 | Novaer Holdings, Inc. | Amino acid salts of prostaglandins |
US20100204335A1 (en) * | 2008-12-01 | 2010-08-12 | Allergan, Inc. | Kit and composition for eyelash growth |
US20110293549A1 (en) | 2009-02-03 | 2011-12-01 | Athena Cosmetics, Inc. | Composition, method and kit for enhancing hair |
WO2010112615A1 (en) | 2009-04-03 | 2010-10-07 | Dsm Ip Assets B.V. | Lysine derivatives functionalised with lipids |
US10206813B2 (en) | 2009-05-18 | 2019-02-19 | Dose Medical Corporation | Implants with controlled drug delivery features and methods of using same |
TWI489997B (zh) * | 2009-06-19 | 2015-07-01 | Alcon Res Ltd | 含有硼酸-多元醇錯合物之水性藥學組成物 |
CN102050772B (zh) | 2009-11-02 | 2013-08-21 | 上海天伟生物制药有限公司 | 一种比马前列素晶体及其制备方法和用途 |
AU2010314863A1 (en) * | 2009-11-09 | 2012-06-14 | Allergan, Inc. | Compositions for enhancing hair growth |
US9149484B2 (en) | 2009-11-09 | 2015-10-06 | Allergan, Inc. | Compositions and methods for stimulating hair growth |
KR101769637B1 (ko) | 2009-11-09 | 2017-08-18 | 알러간, 인코포레이티드 | 모발 성장을 촉진하기 위한 조성물 및 방법 |
US9522153B2 (en) | 2009-12-22 | 2016-12-20 | Allergan, Inc. | Compositions and methods for lowering intraocular pressure |
US8783923B2 (en) * | 2010-03-18 | 2014-07-22 | Chung Yuan Christian University | Auto lamp structure |
JP2013523821A (ja) | 2010-04-06 | 2013-06-17 | アラーガン、インコーポレイテッド | 前房内薬剤送達のための徐放性リザーバーインプラント |
US9061034B2 (en) | 2010-07-29 | 2015-06-23 | Allergan, Inc. | Preservative free bimatoprost and timolol solutions |
AU2011282681B2 (en) | 2010-07-29 | 2015-07-30 | Allergan, Inc. | Preservative free bimatoprost and timolol solutions |
EP2600825B1 (en) | 2010-08-02 | 2018-12-12 | Ac Patent Holding Inc. | Method for curling hair |
US8859616B2 (en) | 2011-01-21 | 2014-10-14 | Allergan, Inc. | Compounds and methods for enhancing hair growth |
CN103747775A (zh) | 2011-01-31 | 2014-04-23 | 阿勒根公司 | 促进毛发生长的方法 |
WO2012105674A1 (ja) | 2011-02-04 | 2012-08-09 | 興和株式会社 | 緑内障予防又は治療のための薬物療法 |
EP2675786B1 (en) | 2011-02-14 | 2018-12-26 | Allergan, Inc. | Ester derivatives of bimatoprost compositions and methods |
PT2723714T (pt) | 2011-06-02 | 2017-08-18 | Chinoin Zrt | Novos processos para a preparação de amidas de prostaglandina |
US9987213B2 (en) | 2012-06-13 | 2018-06-05 | Edward Dunne Corboy, JR. | Topical dihydrotestosterone (DHT) for promoting hair growth—containing formulations |
CN104884006B (zh) | 2012-10-26 | 2017-12-15 | 弗赛特影像5股份有限公司 | 用于持续释放药物到眼睛的眼科*** |
EP2968093A1 (en) | 2013-03-14 | 2016-01-20 | Allergan, Inc. | Topical compositions comprising bimatoprost and methods for stimulating hair growth therewith |
TWI722298B (zh) * | 2013-03-15 | 2021-03-21 | 美商歐樂根公司 | 含有前列醯胺之眼內植入物 |
US9913849B2 (en) | 2014-01-10 | 2018-03-13 | Manistee Partners Llc | Treatment of migraines |
ES2954412T3 (es) | 2014-10-20 | 2023-11-22 | Sentiss Pharma Private Ltd | Solución oftálmica |
EP3223793B1 (en) | 2014-11-25 | 2023-06-28 | Eximore Ltd. | Compositions and methods for delivering a bio-active agent or bio-active agents |
EP3789027A1 (en) | 2015-01-13 | 2021-03-10 | Kyoto University | Bosutinib, sunitinib, tivozanib, imatinib, nilotinib, rebastinib or bafetinib for preventing and/or treating amyotrophic lateral sclerosis |
WO2016168141A1 (en) | 2015-04-13 | 2016-10-20 | Forsight Vision5, Inc. | Ocular insert composition of semi-crystalline or crystalline pharmaceutically active agent |
EP3235810A1 (en) | 2016-04-19 | 2017-10-25 | Gentec, S.A. | Process for the preparation of bimatoprost |
RU2718744C2 (ru) | 2018-05-17 | 2020-04-14 | Общество с ограниченной ответственностью "Гурус БиоФарм" | Производные простагландина F2альфа для снижения внутриглазного давления |
Family Cites Families (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IE37602B1 (en) * | 1971-05-11 | 1977-08-31 | Ici Ltd | Cyclopentane derivatives |
GB1402035A (en) * | 1972-12-07 | 1975-08-06 | Ici Ltd | Cyclopentane derivatives |
GB1451798A (en) * | 1973-08-02 | 1976-10-06 | Ici Ltd | Prostanoic acid derivatives |
US4183870A (en) * | 1974-01-26 | 1980-01-15 | May & Baker Limited | Cyclopentane derivatives |
GB1486832A (en) * | 1974-08-05 | 1977-09-28 | Ici Ltd | Prostanoic acid derivatives |
NL7605381A (nl) * | 1975-05-26 | 1976-11-30 | Schering Ag | Werkwijze voor het bereiden van prostaanderi- vaten en werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel met prostaglandinewerking. |
US4128577A (en) * | 1975-12-29 | 1978-12-05 | The Upjohn Company | 15-Methyl- and 16-phenoxy-PGF2 α, amides |
US4055602A (en) * | 1976-01-08 | 1977-10-25 | The Upjohn Company | 2-Decarboxy-2-hydroxy-methyl-5-oxa-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGF-analogs |
US4091207A (en) * | 1976-04-22 | 1978-05-23 | Pfizer Inc. | Prostaglandin intermediate including oxathio heterocyclic ring |
IL51877A (en) * | 1976-06-01 | 1981-09-13 | Carlo Erba Sa | -nor-16-benzyl or phenoxy-13,14-dehydro-prostaglandins and process for their preparation |
JPS53121742A (en) * | 1977-03-31 | 1978-10-24 | Ono Pharmaceut Co Ltd | Prostaglandin analogous compounds and process for their preparation |
DE2715838A1 (de) * | 1977-04-05 | 1978-10-19 | Schering Ag | Neue prostanderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
US4163758A (en) * | 1977-09-09 | 1979-08-07 | Sagami Chemical Research Center | 2-Nitroethylcyclopentane compounds and process for preparing the same |
US4171331A (en) * | 1978-06-05 | 1979-10-16 | Miles Laboratories, Inc. | 1 And 2-substituted analogues of certain prostaglandins |
JPS5583775A (en) * | 1978-12-20 | 1980-06-24 | Toray Ind Inc | 13,14-epoxyprostaglandin |
US4275074A (en) * | 1979-03-09 | 1981-06-23 | Graham J. Dobbie | Catecholamine treatment of ocular hypertension |
US4292445A (en) * | 1980-04-28 | 1981-09-29 | The Upjohn Company | Amide and sulfonamide derivatives of 2-decarboxy-2-aminomethyl-PG-type compounds |
US4599353A (en) * | 1982-05-03 | 1986-07-08 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Use of eicosanoids and their derivatives for treatment of ocular hypertension and glaucoma |
DE3371199D1 (en) * | 1982-08-24 | 1987-06-04 | Teijin Ltd | Novel 6-nitroprostaglandin derivatives, process for production thereof, and use thereof |
JPS59190964A (ja) * | 1983-04-15 | 1984-10-29 | Ono Pharmaceut Co Ltd | 新規なプロスタグランジンd類似化合物 |
US4824857A (en) * | 1986-05-16 | 1989-04-25 | Yasumasa Goh | Use of prostaglandin D2 -active substances |
EP0569046B1 (en) * | 1988-09-06 | 2002-11-13 | Pharmacia Aktiebolag | Prostaglandin derivatives for the treatment of glaucoma or ocular hypertension |
US4994274A (en) * | 1989-07-27 | 1991-02-19 | Allergan, Inc. | Intraocular pressure reducing 11,15-diacyl prostaglandins and method of using |
US5034413A (en) * | 1989-07-27 | 1991-07-23 | Allergan, Inc. | Intraocular pressure reducing 9,11-diacyl prostaglandins |
CA2039420C (en) * | 1990-04-04 | 1996-12-10 | Ryuji Ueno | Treatment of cataract with 15-keto-prostaglandin compounds |
US5270049A (en) * | 1990-11-09 | 1993-12-14 | Allergan, Inc. | 2-decarboxyl-2-aminoalkyl-prostaglandins as ocular hypotensives |
WO1992008464A1 (en) * | 1990-11-15 | 1992-05-29 | Tanabe Seiyaku Co. Ltd. | Substituted urea and related cell adhesion modulation compounds |
US5352708A (en) * | 1992-09-21 | 1994-10-04 | Allergan, Inc. | Non-acidic cyclopentane heptanoic acid, 2-cycloalkyl or arylalkyl derivatives as therapeutic agents |
-
1992
- 1992-09-21 US US07/948,056 patent/US5352708A/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-09-09 CA CA002144967A patent/CA2144967C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-09 DK DK93921435T patent/DK0660716T3/da active
- 1993-09-09 AU AU48526/93A patent/AU676492B2/en not_active Expired
- 1993-09-09 DE DE69331233.5T patent/DE69331233C5/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-09 AT AT93921435T patent/ATE209494T1/de active
- 1993-09-09 ES ES93921435T patent/ES2166364T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-09 WO PCT/US1993/008472 patent/WO1994006433A1/en active IP Right Grant
- 1993-09-09 DE DE2002199037 patent/DE10299037I2/de active Active
- 1993-09-09 EP EP93921435A patent/EP0660716B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-09 PT PT93921435T patent/PT660716E/pt unknown
- 1993-09-09 JP JP50815594A patent/JP3681068B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-01-11 US US08/371,339 patent/US5607978A/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-09-04 LU LU90957C patent/LU90957I2/fr unknown
- 2002-09-05 NL NL300099C patent/NL300099I2/nl unknown
-
2004
- 2004-07-08 JP JP2004201577A patent/JP2004346080A/ja not_active Withdrawn
-
2010
- 2010-12-02 JP JP2010269407A patent/JP2011052014A/ja not_active Withdrawn
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2011052014A (ja) * | 1992-09-21 | 2011-03-17 | Allergan Inc | 医薬としての非酸性シクロペンタンヘプタン酸,2−シクロアルキルまたはアリールアルキル誘導体 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE69331233C5 (de) | 2014-06-18 |
DE69331233T2 (de) | 2002-06-27 |
US5607978A (en) | 1997-03-04 |
LU90957I2 (fr) | 2003-04-30 |
JP2004346080A (ja) | 2004-12-09 |
AU4852693A (en) | 1994-04-12 |
DE10299037I2 (de) | 2004-09-23 |
PT660716E (pt) | 2002-05-31 |
DE69331233D1 (de) | 2002-01-10 |
AU676492B2 (en) | 1997-03-13 |
CA2144967C (en) | 2003-11-11 |
WO1994006433A1 (en) | 1994-03-31 |
NL300099I2 (nl) | 2003-03-01 |
DK0660716T3 (da) | 2002-04-02 |
CA2144967A1 (en) | 1994-03-31 |
JP2011052014A (ja) | 2011-03-17 |
NL300099I1 (nl) | 2002-11-01 |
ATE209494T1 (de) | 2001-12-15 |
EP0660716B1 (en) | 2001-11-28 |
DE10299037I1 (de) | 2003-02-20 |
ES2166364T3 (es) | 2002-04-16 |
US5352708A (en) | 1994-10-04 |
EP0660716A1 (en) | 1995-07-05 |
JPH08501310A (ja) | 1996-02-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP3681068B2 (ja) | 医薬としての非酸性シクロペンタンヘプタン酸,2−シクロアルキルまたはアリールアルキル誘導体 | |
JP4226650B2 (ja) | 医薬としてのシクロペンタンヘプタン(エン)酸,2―ヘテロアリールアルケニル誘導体 | |
JP3778563B2 (ja) | 医薬として有用なシクロペンタン(エン)ヘプテンまたはヘプタン酸およびその誘導体 | |
JP4275194B2 (ja) | 眼圧降下剤としてのep▲下2▼受容体作動剤 | |
US20110294893A1 (en) | Non-acidic cyclopentane heptanoic acid, 2-cycloalkyl or arylalkyl derivatives as therapeutic agents | |
JP3139766B2 (ja) | Pgf1―アルコールおよび眼圧低下剤としてのこれらの使用 | |
JP3488456B2 (ja) | 眼圧降下剤としての2−デカルボキシル−2−アミノアルキル−プロスタグランジン | |
JPH11505802A (ja) | 高眼圧処置剤としてのシクロペンタンヘプタン(エン)酸,2−ヘテロアリールアルケニル誘導体 | |
JP2004529166A (ja) | 眼内圧降下剤としての3,7または3および7チアまたはオキサプロスタン酸誘導体 | |
JP2007512252A (ja) | 緑内障および関連疾患を処置するための新規プロスタミド | |
US6562868B1 (en) | Method for treatment of female sexual dysfunction | |
JP2001521487A (ja) | 医薬としてのシクロペンタン(エン)のホスフィニルオキシアルキルおよびホスホンアミドアルキル誘導体の使用 | |
JPH06507897A (ja) | 眼圧降下作用を有する2−デカルボキシル−2−アシルチオアルキルプロスタグランジン誘導体 | |
JP2004511446A (ja) | 医薬としてのシクロペンタン誘導体 | |
JP3186766B2 (ja) | 眼圧降下剤としての2−デカルボキシル−2−アルコキシアルキル−プロスタグランジン | |
JP2004536086A (ja) | 眼圧降下剤としての3、7、または3および7チアまたはオキサプロスタン酸誘導体 | |
EP0562006B1 (en) | Homo-prostaglandin derivatives as ocular hypotensives | |
JPH09502964A (ja) | 医薬としてのシクロペンタン(エン)ヘプタンまたはシクロペンタン(エン)ヘプテン酸,2−ヒドロカルビルスルホンアミドメチル、およびその誘導体 | |
JP2006526638A (ja) | 眼圧降下剤としての3−オキサ−8−アザプロスタグランジン類似体 | |
JP2007505110A (ja) | 医薬としてのシクロペンタンヘプタン(エン)酸,2−チオカルバモイルオキシおよびカルバモイルオキシ化合物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20040413 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20040607 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20040708 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20050426 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20050513 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080527 Year of fee payment: 3 |
|
RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R3D02 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090527 Year of fee payment: 4 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090527 Year of fee payment: 4 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100527 Year of fee payment: 5 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100527 Year of fee payment: 5 |
|
S201 | Request for registration of exclusive licence |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R314201 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100527 Year of fee payment: 5 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100527 Year of fee payment: 5 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100527 Year of fee payment: 5 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100527 Year of fee payment: 5 |
|
R153 | Grant of patent term extension |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R153 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110527 Year of fee payment: 6 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120527 Year of fee payment: 7 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130527 Year of fee payment: 8 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
EXPY | Cancellation because of completion of term |