JPH064645B2 - 新規セフアロスポリン誘導体およびそれを含む抗菌剤 - Google Patents
新規セフアロスポリン誘導体およびそれを含む抗菌剤Info
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- JPH064645B2 JPH064645B2 JP60267984A JP26798485A JPH064645B2 JP H064645 B2 JPH064645 B2 JP H064645B2 JP 60267984 A JP60267984 A JP 60267984A JP 26798485 A JP26798485 A JP 26798485A JP H064645 B2 JPH064645 B2 JP H064645B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
-
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
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- A61P31/04—Antibacterial agents
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は３位側鎖に１−フルキルピリジニウム−４−イ
ルチオメチル基を有し、７位に分岐した１−アルキル−
１−カルボキシメトキシイミノーアミノチアゾール酢酸
をアシル基として有する全く新規なセファロスポリン化
合物とそれを含む抗菌剤に関するものである。
ルチオメチル基を有し、７位に分岐した１−アルキル−
１−カルボキシメトキシイミノーアミノチアゾール酢酸
をアシル基として有する全く新規なセファロスポリン化
合物とそれを含む抗菌剤に関するものである。
セファロスポリン類はヒトを含む哺乳動物用の抗生物質
として広く用いられている。その有効性と安全性を高め
るための検討が盛んに行われ、その概要は「ペニシリン
・アンド・セファロスポリン(Penicillin and Cephalos
porin)」（エドウィン・Ｈ・フリン著、アカデミック・
プレス社、1972年発行）あるいは「ストラクチャー・ア
クティビティー・リレイションシップス・アマング・ザ
・セミシンセティック・アンチビオティックス(Structu
re Activity Relationships among the semisynthetic
Antibiotics)」（Ｄ．パールマン著、アカデミック・プ
レス社、1977年発行）等に記載されている。それらによ
ると、セファロスポリン母核の７位アシル基あるいは３
位置換基を種々変化させることによって抗菌力の高まっ
たセファロスポリン系化合物が得られている。
として広く用いられている。その有効性と安全性を高め
るための検討が盛んに行われ、その概要は「ペニシリン
・アンド・セファロスポリン(Penicillin and Cephalos
porin)」（エドウィン・Ｈ・フリン著、アカデミック・
プレス社、1972年発行）あるいは「ストラクチャー・ア
クティビティー・リレイションシップス・アマング・ザ
・セミシンセティック・アンチビオティックス(Structu
re Activity Relationships among the semisynthetic
Antibiotics)」（Ｄ．パールマン著、アカデミック・プ
レス社、1977年発行）等に記載されている。それらによ
ると、セファロスポリン母核の７位アシル基あるいは３
位置換基を種々変化させることによって抗菌力の高まっ
たセファロスポリン系化合物が得られている。
具体的には近年７位アシル基としてはα−アルコキシイ
ミノ−アミノチアゾール酢酸類が注目をあつめ、α−メ
トキシイミノ−アミノチアゾール酢酸、側鎖を持つ化合
物としてアメリカ特許第4,098,888号、同第4,166,115
号、イギリス特許第2,022,090号等に開示され、α−ジ
メチルカルボキシメトキシイミノ−アミノチアゾール酢
酸基を持つ化合物としてドイツ特許第2,921,316号に開
示されている。この様にしてアミノチアゾール酢酸α位
のアルコキシイミノ部位のアルコキシ部分を変化させる
研究が幅広く行われている。
ミノ−アミノチアゾール酢酸類が注目をあつめ、α−メ
トキシイミノ−アミノチアゾール酢酸、側鎖を持つ化合
物としてアメリカ特許第4,098,888号、同第4,166,115
号、イギリス特許第2,022,090号等に開示され、α−ジ
メチルカルボキシメトキシイミノ−アミノチアゾール酢
酸基を持つ化合物としてドイツ特許第2,921,316号に開
示されている。この様にしてアミノチアゾール酢酸α位
のアルコキシイミノ部位のアルコキシ部分を変化させる
研究が幅広く行われている。
一方３位置換基としては種々のヘテロ環化合物の導入が
試みられているが、ピリジン４級塩を硫黄を介して１−
アルキルピリジニウム−４−イルチオメチル基として導
入した化合物は数少なく、特開昭58-90590号、および特
開昭55-89289号等に開示されているにすぎない。しか
し、これらの化合物はまだ抗菌力が不充分で実用上の問
題点があった。本発明者らはこの点の解決をすべくセフ
ァロスポリン３位に１−フルオロエチルピリジニウム−
４−イルチオメチル基を有する新規なセファロスポリン
化合物を製造し、特願昭59-254517号として出願した。
その後本発明者らは、セフェム母核の７位の側鎖のアル
コキシイミノ部分の立体化学に関する検討を行い、耐性
菌に対する活性にすぐれたより実用性の増した化学物を
提供し、問題点の解決を図った。
試みられているが、ピリジン４級塩を硫黄を介して１−
アルキルピリジニウム−４−イルチオメチル基として導
入した化合物は数少なく、特開昭58-90590号、および特
開昭55-89289号等に開示されているにすぎない。しか
し、これらの化合物はまだ抗菌力が不充分で実用上の問
題点があった。本発明者らはこの点の解決をすべくセフ
ァロスポリン３位に１−フルオロエチルピリジニウム−
４−イルチオメチル基を有する新規なセファロスポリン
化合物を製造し、特願昭59-254517号として出願した。
その後本発明者らは、セフェム母核の７位の側鎖のアル
コキシイミノ部分の立体化学に関する検討を行い、耐性
菌に対する活性にすぐれたより実用性の増した化学物を
提供し、問題点の解決を図った。
本発明は式（Ｉ） 〔式中、Ｒは炭素数１〜６の鎖式あるいは環式でハロゲ
ン原子で置換されてもよい低級アルキル基であり、Ｙは
-CH3、-CH2CH3、-CH2CF3、-CH2CHF2又は-CH2CH2Fであ
る。〕 で示される新規セファロスポリン誘導体およびその無毒
性塩ならびに無毒性エステル、およびそれを有効成分と
する抗菌剤である。
ン原子で置換されてもよい低級アルキル基であり、Ｙは
-CH3、-CH2CH3、-CH2CF3、-CH2CHF2又は-CH2CH2Fであ
る。〕 で示される新規セファロスポリン誘導体およびその無毒
性塩ならびに無毒性エステル、およびそれを有効成分と
する抗菌剤である。
本発明の具体的化合物として以下の化合物が例示され
る。
る。
実施例−１ 実施例−２ 実施例−３ 実施例−４ 実施例−５ 一般式（Ｉ）で示される本発明化合物を製造するために
は、以下の方法で行われる。
は、以下の方法で行われる。
1.７位側鎖の製造 以下に記すＡ）あるいはＢ）のいずれかの方法で行われ
る。
る。
Ａ）一般式（Ｉ）の化合物のオキシム置換基が化学活性
（Ｓ）体を直接製造するには、所望のアルキル基Ｒを有
する光学活性なα−ヒドロキシ酸(II)を用い、一般的な
アルコールと酸性基との脱水反応であるミツノブ反応を
応用し行われる。
（Ｓ）体を直接製造するには、所望のアルキル基Ｒを有
する光学活性なα−ヒドロキシ酸(II)を用い、一般的な
アルコールと酸性基との脱水反応であるミツノブ反応を
応用し行われる。
（式中、はフェニル基を示し、ＴＲはトリフェニルメ
チル基，Ａはカルボン酸保護基、Ｒは前記と同じ意味を
示す） 化合物(II)をトリフェニルホルスフィンおよびジエチル
アゾジカルボキシレートの存在下、Ｎ−ヒドロキシフ
タルイミドと脱水反応を行うとＮ−アルコキシフタルイ
ミド誘導体(III)を与える。
チル基，Ａはカルボン酸保護基、Ｒは前記と同じ意味を
示す） 化合物(II)をトリフェニルホルスフィンおよびジエチル
アゾジカルボキシレートの存在下、Ｎ−ヒドロキシフ
タルイミドと脱水反応を行うとＮ−アルコキシフタルイ
ミド誘導体(III)を与える。
(III)をヒドラジンで処理しフタロイル基を脱離すると
０−アルキルヒドロキシルアミン誘導体(IV)を得る。次
いで化合物(IV)をα−オキソ−アミノチアゾール酢酸誘
導体（Ｖ）と反応することによりアルキル基Ｒつけ根部
光学活性なアミノチアゾール酢酸誘導体(VI)を得る。
０−アルキルヒドロキシルアミン誘導体(IV)を得る。次
いで化合物(IV)をα−オキソ−アミノチアゾール酢酸誘
導体（Ｖ）と反応することによりアルキル基Ｒつけ根部
光学活性なアミノチアゾール酢酸誘導体(VI)を得る。
なお、試薬として用いる化合物（Ｖ）は特開昭52-10899
号に開示された方法に従い調製される。
号に開示された方法に従い調製される。
Ｂ）光学活性な(VI)は別法として化合物 と化合物(II)を用いて調製してもよい。(II) （式中、Tsはトルエンスルホン酸基を、Msはメタンスル
ホン酸基を示し、Ｒ，Ａは前記と同じ意味を示す） アルコール(II)を塩基の存在下トルエンスルホン酸クロ
リド(Ts-Cl)又はメタンスルホン酸クロリド(Ms-Cl)で処
理しトルエンスルホン酸エステル又はメタンスルホン酸
エステル(VIII)を得る。次いで化合物(VII)と塩基の存
在下反応すると目的物(VI)を得る。
ホン酸基を示し、Ｒ，Ａは前記と同じ意味を示す） アルコール(II)を塩基の存在下トルエンスルホン酸クロ
リド(Ts-Cl)又はメタンスルホン酸クロリド(Ms-Cl)で処
理しトルエンスルホン酸エステル又はメタンスルホン酸
エステル(VIII)を得る。次いで化合物(VII)と塩基の存
在下反応すると目的物(VI)を得る。
2.目的化合物（Ｉ）の製造 以下に記すＣ）又はＤ）の方法で行われる。
（式中、Ｘはハロゲン原子，Ｒ，TR,Ａ，Ｙ，は前記と
同じ意味を示す） 即ち化合物(VI)を７−アミノ−３−ハロゲノメチルセフ
ァロスポリン誘導体(IX)と縮合して（Ｘ）を得る。次い
で化合物（Ｘ）を所望のピリドチオン誘導帯(XI)と置換
反応せしめ化合物(XII)を得る。最終的に(XII)の保護基
を脱離することにより本発明の一般式（Ｉ）の化合物を
得る。
同じ意味を示す） 即ち化合物(VI)を７−アミノ−３−ハロゲノメチルセフ
ァロスポリン誘導体(IX)と縮合して（Ｘ）を得る。次い
で化合物（Ｘ）を所望のピリドチオン誘導帯(XI)と置換
反応せしめ化合物(XII)を得る。最終的に(XII)の保護基
を脱離することにより本発明の一般式（Ｉ）の化合物を
得る。
これらの工程において、化合物（Ｘ），(XII)を得る方
法それ自体は公知であり、特開昭58-90590号に開示され
ている。又化合物(XI)および(XII)を得る反応は本発明
者らにより特許出願されている。（特願昭60-24184号） 本反応において、出発物質として化合物(VI)を用いた場
合も全く同じ方法で化合物（Ｉ）を得ることができる。
法それ自体は公知であり、特開昭58-90590号に開示され
ている。又化合物(XI)および(XII)を得る反応は本発明
者らにより特許出願されている。（特願昭60-24184号） 本反応において、出発物質として化合物(VI)を用いた場
合も全く同じ方法で化合物（Ｉ）を得ることができる。
Ｄ）方法Ｃ）においてはセファロスポリン７位アミノ基
に先ずアミノチアゾール誘導体を導入し、次いで３位に
ピリドチオン誘導体を反応せしめたが、この反応順序は
逆にした方が好ましい場合もある。即ち、以下に示す方
法である。
に先ずアミノチアゾール誘導体を導入し、次いで３位に
ピリドチオン誘導体を反応せしめたが、この反応順序は
逆にした方が好ましい場合もある。即ち、以下に示す方
法である。
（式中Ａ，Ｙは前記の意味を示す） 得られた化合物(XII)はＣ）法と同様の方法で脱保護
し、本発明の目的化合物（Ｉ）へ導くことができる。
し、本発明の目的化合物（Ｉ）へ導くことができる。
なお、この方法で用いられる化合物(XIII)は、本発明者
らによる特願昭60-24184号に開示されている。
らによる特願昭60-24184号に開示されている。
かくして得られた本発明化合物はヒトを含む哺乳動物に
経口又は非経口的に投与しうる有用な抗生物質である。
経口又は非経口的に投与しうる有用な抗生物質である。
本発明を抗菌剤として用いる場合は、ヒトの細菌感染症
に対しては、成人に対し１回投与量として50〜1500mg、
好ましくは100〜1000mgを１日２〜６回、経口または非
経口的に投与される。
に対しては、成人に対し１回投与量として50〜1500mg、
好ましくは100〜1000mgを１日２〜６回、経口または非
経口的に投与される。
本発明の抗菌剤は通常、本発明の化合物と固体又は液体
の賦形剤とから構成される。剤形としては、錠剤，カプ
セル，散剤のような固形製剤、または注射液、懸濁液、
シロップのような液体製剤の形に製造される。ここに使
用される固体又は液体の賦形剤としては、当該分野で使
用される公知のものが用いられる。
の賦形剤とから構成される。剤形としては、錠剤，カプ
セル，散剤のような固形製剤、または注射液、懸濁液、
シロップのような液体製剤の形に製造される。ここに使
用される固体又は液体の賦形剤としては、当該分野で使
用される公知のものが用いられる。
〔発明の効果〕 試験管内における各種病原菌に対する抗菌スペクトルを
最小発育阻止濃度(MIC)で示せば第１表の通りである。
最小発育阻止濃度(MIC)で示せば第１表の通りである。
本発明の化合物は、前述したとおりセフェム母核の７位
の側鎖のアルコキシイミノ部分の立体化学に関する検討
の結果得られたものである。従来、アルコキシイミノ部
分を で示したとき、Ｂが嵩高くなるにつれ抗菌力も強くなる
といわれていた。ところが、本発明者らは抗菌力の増大
にはＢの部分の立体化学的要因が関与していることをつ
きとめた。即ち、抗菌活性は（Ｓ）体＞（ＲＳ）体＞
（Ｒ）体の順で強くなるということである。このこと
は、次の第２表において、より鮮明に説明される。第２
表にはＢの部分が で示される各化合物の抗菌力を比較した結果が示されて
いる。嵩高さの解釈では の化合物の抗菌力は-CH2-COOHと の化合物の中間になるはずであり、事実、光学不活性の
（ＲＳ）体はその通りであったが、（Ｓ）体は、より嵩
高い よりも抗菌力が強かった。
の側鎖のアルコキシイミノ部分の立体化学に関する検討
の結果得られたものである。従来、アルコキシイミノ部
分を で示したとき、Ｂが嵩高くなるにつれ抗菌力も強くなる
といわれていた。ところが、本発明者らは抗菌力の増大
にはＢの部分の立体化学的要因が関与していることをつ
きとめた。即ち、抗菌活性は（Ｓ）体＞（ＲＳ）体＞
（Ｒ）体の順で強くなるということである。このこと
は、次の第２表において、より鮮明に説明される。第２
表にはＢの部分が で示される各化合物の抗菌力を比較した結果が示されて
いる。嵩高さの解釈では の化合物の抗菌力は-CH2-COOHと の化合物の中間になるはずであり、事実、光学不活性の
（ＲＳ）体はその通りであったが、（Ｓ）体は、より嵩
高い よりも抗菌力が強かった。
本発明化合物のマウスを用いた静脈内投与による急性毒
性試験の結果、LD50は４ｇ／kg以上であった。
性試験の結果、LD50は４ｇ／kg以上であった。
以下に本発明を実施例を挙げて説明する。
参考例１ (a) ジフェニルメチル（２Ｒ）−２−（フェノキシア
セチルオキシ）プロピオネート ジフェニルメチル（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオネ
ート4.00g(15.6mmol)、フェノキシ酢酸2.49g(15.6mmo
l)、トリフェニルホスフィン4.90g(18.7mmol)をTHF100m
lに溶解し、氷冷後ジエチルアゾジカルボキシレート2.9
6ml(18.7mmol)を加え同温度で１時間撹拌する。
セチルオキシ）プロピオネート ジフェニルメチル（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオネ
ート4.00g(15.6mmol)、フェノキシ酢酸2.49g(15.6mmo
l)、トリフェニルホスフィン4.90g(18.7mmol)をTHF100m
lに溶解し、氷冷後ジエチルアゾジカルボキシレート2.9
6ml(18.7mmol)を加え同温度で１時間撹拌する。
溶媒を留去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー
（溶媒：トルエン）で精製し、標記化合物5.70ｇを得
る。1 H-NMR(90MHz,CDCl3,δppm) 1.47(3H,d,J＝6.8Hz),4.62(2H,s), 5.30(1H,q,J＝6.8Hz),6.84(1H,s), 6.70〜7.40(15H,m) 〔α〕D＋29（Ｃ＝5.0,CHCl3） (b) ジフェニルメチル （２Ｒ）−２−ヒドロキシプ
ロピオネート ジフェニルメチル（２Ｒ） −２−（フェノキシアセチ
ルオキシ）プロピオネート5.70ｇ（14.6mmol）をメタノ
ール40mlに溶解し、25％アンモニア水0.7mlを加え、室
温で１時間撹拌し、1N-塩酸でpH7.0に調整後溶媒を留去
する。
（溶媒：トルエン）で精製し、標記化合物5.70ｇを得
る。1 H-NMR(90MHz,CDCl3,δppm) 1.47(3H,d,J＝6.8Hz),4.62(2H,s), 5.30(1H,q,J＝6.8Hz),6.84(1H,s), 6.70〜7.40(15H,m) 〔α〕D＋29（Ｃ＝5.0,CHCl3） (b) ジフェニルメチル （２Ｒ）−２−ヒドロキシプ
ロピオネート ジフェニルメチル（２Ｒ） −２−（フェノキシアセチ
ルオキシ）プロピオネート5.70ｇ（14.6mmol）をメタノ
ール40mlに溶解し、25％アンモニア水0.7mlを加え、室
温で１時間撹拌し、1N-塩酸でpH7.0に調整後溶媒を留去
する。
残留物を酢酸エチルに溶解し，水洗、乾燥後濃縮し、シ
リカゲルクロマトグラフィー（トルエン−酢酸エチル＝
10:１）で精製し標記化合物2.71ｇを得る。1 H-NMR(90MHz,CDCl3,δppm) 1.42(3H,d,J＝6.8Hz),2.76(1H,s), 4.33(1H,q,J＝6.8Hz),6.89(1H,s), 7.10〜7.40(10H,m) 〔α〕D＋0.29（Ｃ＝5.00,CHCl3） (c) ジフェニルメチル （２Ｓ）−２−フタロイルオ
キシプロピオネート ジフェニルメチル （２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピオ
ネート2.27ｇ(8.86mmol),N-ヒドロキシフタルイミド1.4
4ｇ(8.86mmol）、トリフェニルホスフィン2.78ｇ(10.6m
mol)をTHF70mlに溶解し、氷冷後ジエチルアゾジカルボ
キシレート1.68ml(10.6mmol)を加え、同温度で３時間撹
拌し、濃縮する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ
ー（トルエン−酢酸エチル＝５：１）で精製し標記化合
物3.20ｇを得る。1 H-NMR(90MHz,CDCl3,δppm) 1.64(3H,d,J＝6.8Hz),5.02(1H,q,J＝6.8Hz),6.89(1H,
s),7.10〜7.80(14H,m) 〔α〕D−59 Ｃ＝5.0，CHCl3) (d) ２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾリル）−
２−｛（１Ｓ）−（１−ジフェニルメトキシカルボニ
ル）エトキシイミノ｝酢酸syn異性体 ジフェニルメチル （２Ｓ）−２−フタロイルオキシプ
ロピオネート1.0ｇ(2.49mmol)をTHF80mlに溶解し、ヒド
ラジン（１水和物）122μ(2.49mmol)を加え室温で１
時間撹拌し、氷冷後6N-HCl水溶液0.4mlを加え同温度で3
0分間撹拌後濾過する。
リカゲルクロマトグラフィー（トルエン−酢酸エチル＝
10:１）で精製し標記化合物2.71ｇを得る。1 H-NMR(90MHz,CDCl3,δppm) 1.42(3H,d,J＝6.8Hz),2.76(1H,s), 4.33(1H,q,J＝6.8Hz),6.89(1H,s), 7.10〜7.40(10H,m) 〔α〕D＋0.29（Ｃ＝5.00,CHCl3） (c) ジフェニルメチル （２Ｓ）−２−フタロイルオ
キシプロピオネート ジフェニルメチル （２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピオ
ネート2.27ｇ(8.86mmol),N-ヒドロキシフタルイミド1.4
4ｇ(8.86mmol）、トリフェニルホスフィン2.78ｇ(10.6m
mol)をTHF70mlに溶解し、氷冷後ジエチルアゾジカルボ
キシレート1.68ml(10.6mmol)を加え、同温度で３時間撹
拌し、濃縮する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ
ー（トルエン−酢酸エチル＝５：１）で精製し標記化合
物3.20ｇを得る。1 H-NMR(90MHz,CDCl3,δppm) 1.64(3H,d,J＝6.8Hz),5.02(1H,q,J＝6.8Hz),6.89(1H,
s),7.10〜7.80(14H,m) 〔α〕D−59 Ｃ＝5.0，CHCl3) (d) ２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾリル）−
２−｛（１Ｓ）−（１−ジフェニルメトキシカルボニ
ル）エトキシイミノ｝酢酸syn異性体 ジフェニルメチル （２Ｓ）−２−フタロイルオキシプ
ロピオネート1.0ｇ(2.49mmol)をTHF80mlに溶解し、ヒド
ラジン（１水和物）122μ(2.49mmol)を加え室温で１
時間撹拌し、氷冷後6N-HCl水溶液0.4mlを加え同温度で3
0分間撹拌後濾過する。
濾液に、メタノール20ml、２−（２−トリチルアミノ−
４−チアゾリル）グリオキザル酸1.03ｇ(2.49mmol)を加
え、pHを4.5〜5.5に調整しながら３時間撹拌する。
４−チアゾリル）グリオキザル酸1.03ｇ(2.49mmol)を加
え、pHを4.5〜5.5に調整しながら３時間撹拌する。
反応液を濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解し、酸性水
(pH2.0)で洗浄後15mlまで濃縮し、結晶化して標記化合
物1.2ｇを得る。1 H-NMR(90MHz,CDCl3,δppm) 1.50(3H,d,J＝7.0Hz),5.07(1H,q,J＝7.0Hz),6.64(1H,
s),6.88(1H,s),7.10〜7.50(25H,m) 〔α〕D−10.2(Ｃ＝5.0，CHCl3) (e) ２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾリル）−
２−｛（１Ｒ）−（１−ジフェニルメトキシカルボニ
ル）エトキシイミノ｝酢酸Syn異性体 アリル２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾリル）−
２−｛（１Ｒ）−（１−ジフェニルメトキシカルボニ
ル）エトキシイミノ｝アセテートSyn異性体750mg(1.06m
mol)を7.5mlの塩化メチレンに溶解し、N2気液下にてト
リフェニルホスフィン26mg、テトラキス（トリフェニル
ホスフィン）パラジウム（０）26mgを加える。完全に溶
解してから２−エチルヘキサン酸カリウム200mg(1.1mmo
l)の酢酸エチル溶液を加え10分反応する。反応後溶媒を
留去しイソプロピルエーテルで沈殿とする。沈殿を酢酸
エチルに溶解しpHを２に調整し、水洗、乾燥後濃縮する
と結晶化し、標記化合物700mg得る。1 H-NMR(90MHz,CDCl3,δppm) 1.50(3H,d,J＝7Hz),5.05(1H,q,J＝7Hz),6.60(1H,s),6.8
5(1H,s),7.10〜7.50(25H,m) 実施例１ （６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−｛（１Ｓ）−カルボキシエト
キシイミノ｝アセトアミド］−３−［｛１−（２−フル
オロエチル）ピリジニウム｝−４−イルチオメチル］−
セフ−３−エム−４−カルボキシレート ｐ−メトキシベンジル ３−クロロメチル−７−［２−
（２−トリチルアミノ−４−チアゾリル）−２−｛（１
Ｓ）−ジフェニルメトキシカルボニルエトキシイミノ｝
アセトアミド］−セフ−３−エム−４−カルボキシレー
トsyn異性体300mg0.29mmol)をアセトン20mlに溶解し、
この溶液に室温でヨウ化ナトリウム60mg(0.44mmol)を含
むアセトン1.0ml溶液を加え、40分間反応させる。反応
後溶媒を留去し、残留物に塩化メチレンを加え、不溶物
を濾別し、濾液を減圧濃縮すると、ｐ−メトキシベンジ
ル ３−ヨードメチル−７−［２−（２−トリチルアミ
ノ−４−チアゾリル）−２−｛（１Ｓ）−ジフェニルメ
トキシカルボニルエトキシイミノ｝アセトアミド］−セ
フ−３−エム−４−カルボキシレートsyn異性体が得ら
れる。これに１−（２−フルオロエチル）−４−ピリド
チオン45mg(0.32mmol)を加え、クロロホルム2mlに溶解
し室温で１時間反応させる。反応後クロロホルムを減圧
で留去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー［ク
ロロホルム−メタノール（10：１）］で精製後、アニソ
ール0.5mlに溶解し、トリフルオロ酢酸2.5mlを氷冷下で
加え、１時間反応させる。反応後イソプロピルエーテル
で沈殿とする。乾燥後130mgの粉末を得た。これに水１m
lを加え炭酸水素ナトリウムでpHを7.8とし、HP-20レジ
ン（メタノール：H2Ｏ＝１：４）で精製後70mgの標記化
合物を得た。1 H-NMR(400MHz,D2Ｏ，δppm) 1.45,(3H,d,J＝7.2Hz), 3.47,3.72(2H,ABq,J＝13.8Hz), 4.64(1H,q,J=7.2Hz), 4.73〜4.96(4H,m),5.19(1H,d,J＝4.6Hz) 5.79(1H,d,J＝4.6Hz),6.98(1H,s) 7.86,8.46(4H,ABq,J＝6.9Hz) 実施例２ （６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−｛（１Ｓ）−カルボキシエト
キシイミノ｝アセトアミド］−３−（１−メチルピリジ
ニウム−４−イルチオメチル）−セフ−３−エム−４−
カルボキシレート ｐ−メトキシベンジル ３−クロロメチル−７−［２−
（２−トリチルアミノ−４−チアゾリル）−２−｛（１
Ｓ）−ジフェニルメトキシカルボニルエトキシイミノ｝
アセトアミド］−セフ−３−エム−４−カルボキシレー
トsyn異性体150mg(0.15mmol)をアセトン3mlに溶解し、
この溶液に室温でヨウ化ナトリウム33mg(0.22mmol)を含
むアセトン1.0ml溶液を加え、40分間反応させる。反応
後溶媒を留去し、残留物に塩化メチレンを加え、不溶物
を濾別し、濾液を減圧濃縮すると、ｐ−メトキシベンジ
ル ３−ヨードメチル−７−［２−（２−トリチルアミ
ノ−４−チアゾリル）−２−｛（１Ｓ）−ジフェニルメ
トキシカルボニルエトキシイミノ｝アセトアミド］−セ
フ−３−エム−４−カルボキシレートsyn異性体が得ら
れる。これに１−エチル−４−ピリドチオン21mg(0.18m
mol)を加え、クロロホルム5mlに溶解し室温で１時間反
応させる。反応後クロロホルムを減圧で留去し、残留物
をシリカゲルクロマトグラフィー［クロロホルム−メタ
ノール（10：１）］で精製後、アニソール0.2mlに溶解
し、トリフルオロ酢酸1.5mlを氷冷下で加え、１時間反
応させる。反応後イソプロピルエーテルで沈殿とする。
乾燥後100mgの粉末を得た。これに水１mlを加え炭酸水
素ナトリウムでpHを7.8とし、HP-20レジン（メタノー
ル：H2Ｏ＝１：４）で精製後49mgの標記化合物を得た。1 H-NMR(90MHz,D2Ｏ，δppm) 1.45(3H,d,J＝6.8Hz), 3.42,3.72(2H,ABq,J＝17.6Hz), 4.17(3H,s),4.28(2H,s),4.77(1H,q,J＝6.8Hz 5.20(1H,d,J＝4.6Hz), 5.74(1H,d,J＝4.6Hz),6.93(1H,s), 7.81,8.34(4H,ABq,J＝6.6Hz) 実施例３ （６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−｛（１Ｓ）−カルボキシエト
キシイミノ｝アセトアミド］−３−［｛１−エチルピリ
ジニウム−４−イルチオメチル）−セフ−３−エム−４
−カルボキシレート ｐ−メトキシベンジル ３−クロロメチル−７−［２−
（２−トリチルアミノ−４−チアゾリル）−２−｛（１
Ｓ）−ジフェニルメトキシカルボニルエトキシイミノ｝
アセトアミド］−セフ−３−エム−４−カルボキシレー
トsyn異性体150mg0.15mmol)をアセトン3mlに溶解し、こ
の溶液に室温でヨウ化ナトリウム33mg(0.22mmol)を含む
アセトン1.0ml溶液を加え、40分間反応させる。反応後
溶媒を留去し、残留物に塩化メチレンを加え、不溶物を
濾別し、濾液を減圧濃縮すると、ｐ−メトキシベンジル
３−ヨードメチル−７−［２−（２−トリチルアミノ
−４−チアゾリル）−２−｛（１Ｓ）−ジフェニルメト
キシカルボニルエトキシイミノ｝アセトアミド］−セフ
−３−エム−４−カルボキシレートsyn異性体が得られ
る。これに１−エチル−４−ピリドチオン24mg(0.18mmo
l)を加え、クロロホルム1mlに溶解し室温で１時間反応
させる。反応後クロロホルムを減圧で留去し、残留物を
シリカゲルクロマトグラフィー［クロロホルム−メタノ
ール（10：１）］で精製後、アニソール0.2mlに溶解
し、トリフルオロ酢酸1.5mlを氷冷下で加え、１時間反
応させる。反応後イソプロピルエーテルで沈殿とする。
乾燥後93mgの粉末を得た。これに水１mlを加え炭酸水素
ナトリウムでpHを7.8とし、HP-20レジン（メタノール：
H2Ｏ＝１：４）で精製後55mgの標記化合物を得た。1 H-NMR(90MHz,D2Ｏ，δppm) 1.46(3H,d,J＝6.8Hz), 1.55(3H,t,J=7.2Hz), 3.43,3.73(2H,ABq,J＝18Hz), 4.27(2H,s),4.39(2H,q,J＝7.2Hz)， 4.63(1H,q,J＝6.8Hz), 5.16(1H,d,J＝4.6Hz), 5.70(1H,d,J＝4.6Hz),6.85(1H,s), 7.77,8.37(4H,ABq,J＝6.6Hz) 実施例４ （６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−｛（１Ｓ）−カルボキシエト
キシイミノ｝アセトアミド］−３−［｛１−（２，２，
２−トリフルオロエチル）ピリジニウム｝−４−イルチ
オメチル］−セフ−３−エム−４−カルボキシレート ｐ−メトキシベンジル ３−クロロメチル−７−［２−
（２−トリチルアミノ−４−チアゾリル）−２−｛（１
Ｓ）−ジフェニルメトキシカルボニルエトキシイミノ｝
アセトアミド］−セフ−３−エム−４−カルボキシレー
トsyn異性体100mg0.098mmol)をアセトン1mlに溶解し、
この溶液に室温でヨウ化ナトリウム29mg(0.20mmol)を含
むアセトン0.5ml溶液を加え、40分間反応させる。反応
後溶媒を留去し、残留物に塩化メチレンを加え、不溶物
を濾別し、濾液を減圧濃縮すると、ｐ−メトキシベンジ
ル ３−ヨードメチル−７−［２−（２−トリチルアミ
ノ−４−チアゾリル）−２−｛（１Ｓ）−ジフェニルメ
トキシカルボニルエトキシイミノ｝アセトアミド］−セ
フ−３−エム−４−カルボキシレートsyn異性体が得ら
れる。これに１−（２，２，２−トリフルオロエチル）
−４−ピリドチオン23mg(0.12mmol)を加え、クロロホル
ム１mlに溶解し室温で１時間反応させる。反応後クロロ
ホルムを減圧で留去し、残留物をシリカゲルクロマトグ
ラフィー［クロロホルム−メタノール（10：１）］で精
製後、アニソール0.34mlに溶解し、トリフルオロ酢酸1.
13ml氷冷下で加え、１時間反応させる。反応後イソプロ
ピルエーテルで沈殿とする。乾燥後73mgの粉末を得た。
これに水１mlを加え炭酸水素ナトリウムでpHを7.8と
し、HP-20レジン（メタノール：H2Ｏ＝１：４）で精製
後55mgの標記化合物を得た。1 H-NMR(90MHz,D2Ｏ，δppm) 1.58(3H,d,J＝6.6Hz), 1.58(3H,d,J=6.6Hz), 3.56,3.88(2H,ABq,J＝18Hz), 4.46(2H,s),4.68〜5.58(3H,m) 5.33(1H,d,J＝4.5Hz， 5.86(1H,d,J＝4.5Hz), 7.05(1H,s),8.04,8.62(4H,ABq,J＝6.9Hz) 実施例５ （６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−｛（１Ｓ）−カルボキシエト
キシイミノ｝アセトアミド］−３−［｛１−（２，２−
ジフルオロエチル）ピリジユウム｝−４−イルチオメチ
ル］−セフ−３−エム−４−カルボキシレート ｐ−メトキシベンジル ３−クロロメチル−７−［２−
（２−トリチルアミノ−４−チアゾリル）−２−｛（１
Ｓ）−ジフェニルメトキシカルボニルエトキシイミノ｝
アセトアミド］−セフ−３−エム−４−カルボキシレー
トsyn異性体140mg0.14mmol)をアセトン1mlに溶解し、こ
の溶液に室温でヨウ化ナトリウム30mg(0.2mmol)を含む
アセトン0.5ml溶液を加え、40分間反応させる。反応後
溶媒を留去し、残留物に塩化メチレンを加え、不溶物を
濾別し、濾液を減圧濃縮すると、ｐ−メトキシベンジル
３−ヨードメチル−７−［２−（２−トリチルアミノ
−４−チアゾリル）−２−｛（１Ｓ）−ジフェニルメト
キシカルボニルエトキシイミノ｝アセトアミド］−セフ
−３−エム−４−カルボキシレートsyn異性体が得られ
る。これに１−（２，２−ジフルオロエチル）−４−ピ
リドチオン30mg(0.17mmol)を加え、クロロホルム１mlに
溶解し室温で１時間反応させる。反応後クロロホルムを
減圧で留去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー
［クロロホルム−メタノール（10：１）］で精製後、ア
ニソール0.4mlに溶解し、トリフルオロ酢酸2.0mlを氷冷
下で加え、１時間反応させる。反応後イソプロピルエー
テルで沈殿とする。乾燥後110mgの粉末を得た。これに
水１mlを加え炭酸水素ナトリウムでpHを7.8とし、HP-20
レジン（メタノール：H2Ｏ＝１：４）で精製後55mgの標
記化合物を得た。1 H-NMR(90MHz.D2Ｏ，δppm) 1.50(3H,d,J＝7.0Hz), 3.50,3.80(2H,ABq,J＝18Hz), 4.40(2H,s),4.60〜5.55(4H,m) 5.25(1H,d,J＝4.5Hz), 5.80(1H,d,J＝4.5Hz),7.03(1H,s), 7.94,8.52(4H,ABq,J＝6.9Hz) 実施例６ 注射用製剤 １バイアル中実施例１の化合物1000mg（力価）を含有す
るよう無菌的に分注した。
(pH2.0)で洗浄後15mlまで濃縮し、結晶化して標記化合
物1.2ｇを得る。1 H-NMR(90MHz,CDCl3,δppm) 1.50(3H,d,J＝7.0Hz),5.07(1H,q,J＝7.0Hz),6.64(1H,
s),6.88(1H,s),7.10〜7.50(25H,m) 〔α〕D−10.2(Ｃ＝5.0，CHCl3) (e) ２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾリル）−
２−｛（１Ｒ）−（１−ジフェニルメトキシカルボニ
ル）エトキシイミノ｝酢酸Syn異性体 アリル２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾリル）−
２−｛（１Ｒ）−（１−ジフェニルメトキシカルボニ
ル）エトキシイミノ｝アセテートSyn異性体750mg(1.06m
mol)を7.5mlの塩化メチレンに溶解し、N2気液下にてト
リフェニルホスフィン26mg、テトラキス（トリフェニル
ホスフィン）パラジウム（０）26mgを加える。完全に溶
解してから２−エチルヘキサン酸カリウム200mg(1.1mmo
l)の酢酸エチル溶液を加え10分反応する。反応後溶媒を
留去しイソプロピルエーテルで沈殿とする。沈殿を酢酸
エチルに溶解しpHを２に調整し、水洗、乾燥後濃縮する
と結晶化し、標記化合物700mg得る。1 H-NMR(90MHz,CDCl3,δppm) 1.50(3H,d,J＝7Hz),5.05(1H,q,J＝7Hz),6.60(1H,s),6.8
5(1H,s),7.10〜7.50(25H,m) 実施例１ （６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−｛（１Ｓ）−カルボキシエト
キシイミノ｝アセトアミド］−３−［｛１−（２−フル
オロエチル）ピリジニウム｝−４−イルチオメチル］−
セフ−３−エム−４−カルボキシレート ｐ−メトキシベンジル ３−クロロメチル−７−［２−
（２−トリチルアミノ−４−チアゾリル）−２−｛（１
Ｓ）−ジフェニルメトキシカルボニルエトキシイミノ｝
アセトアミド］−セフ−３−エム−４−カルボキシレー
トsyn異性体300mg0.29mmol)をアセトン20mlに溶解し、
この溶液に室温でヨウ化ナトリウム60mg(0.44mmol)を含
むアセトン1.0ml溶液を加え、40分間反応させる。反応
後溶媒を留去し、残留物に塩化メチレンを加え、不溶物
を濾別し、濾液を減圧濃縮すると、ｐ−メトキシベンジ
ル ３−ヨードメチル−７−［２−（２−トリチルアミ
ノ−４−チアゾリル）−２−｛（１Ｓ）−ジフェニルメ
トキシカルボニルエトキシイミノ｝アセトアミド］−セ
フ−３−エム−４−カルボキシレートsyn異性体が得ら
れる。これに１−（２−フルオロエチル）−４−ピリド
チオン45mg(0.32mmol)を加え、クロロホルム2mlに溶解
し室温で１時間反応させる。反応後クロロホルムを減圧
で留去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー［ク
ロロホルム−メタノール（10：１）］で精製後、アニソ
ール0.5mlに溶解し、トリフルオロ酢酸2.5mlを氷冷下で
加え、１時間反応させる。反応後イソプロピルエーテル
で沈殿とする。乾燥後130mgの粉末を得た。これに水１m
lを加え炭酸水素ナトリウムでpHを7.8とし、HP-20レジ
ン（メタノール：H2Ｏ＝１：４）で精製後70mgの標記化
合物を得た。1 H-NMR(400MHz,D2Ｏ，δppm) 1.45,(3H,d,J＝7.2Hz), 3.47,3.72(2H,ABq,J＝13.8Hz), 4.64(1H,q,J=7.2Hz), 4.73〜4.96(4H,m),5.19(1H,d,J＝4.6Hz) 5.79(1H,d,J＝4.6Hz),6.98(1H,s) 7.86,8.46(4H,ABq,J＝6.9Hz) 実施例２ （６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−｛（１Ｓ）−カルボキシエト
キシイミノ｝アセトアミド］−３−（１−メチルピリジ
ニウム−４−イルチオメチル）−セフ−３−エム−４−
カルボキシレート ｐ−メトキシベンジル ３−クロロメチル−７−［２−
（２−トリチルアミノ−４−チアゾリル）−２−｛（１
Ｓ）−ジフェニルメトキシカルボニルエトキシイミノ｝
アセトアミド］−セフ−３−エム−４−カルボキシレー
トsyn異性体150mg(0.15mmol)をアセトン3mlに溶解し、
この溶液に室温でヨウ化ナトリウム33mg(0.22mmol)を含
むアセトン1.0ml溶液を加え、40分間反応させる。反応
後溶媒を留去し、残留物に塩化メチレンを加え、不溶物
を濾別し、濾液を減圧濃縮すると、ｐ−メトキシベンジ
ル ３−ヨードメチル−７−［２−（２−トリチルアミ
ノ−４−チアゾリル）−２−｛（１Ｓ）−ジフェニルメ
トキシカルボニルエトキシイミノ｝アセトアミド］−セ
フ−３−エム−４−カルボキシレートsyn異性体が得ら
れる。これに１−エチル−４−ピリドチオン21mg(0.18m
mol)を加え、クロロホルム5mlに溶解し室温で１時間反
応させる。反応後クロロホルムを減圧で留去し、残留物
をシリカゲルクロマトグラフィー［クロロホルム−メタ
ノール（10：１）］で精製後、アニソール0.2mlに溶解
し、トリフルオロ酢酸1.5mlを氷冷下で加え、１時間反
応させる。反応後イソプロピルエーテルで沈殿とする。
乾燥後100mgの粉末を得た。これに水１mlを加え炭酸水
素ナトリウムでpHを7.8とし、HP-20レジン（メタノー
ル：H2Ｏ＝１：４）で精製後49mgの標記化合物を得た。1 H-NMR(90MHz,D2Ｏ，δppm) 1.45(3H,d,J＝6.8Hz), 3.42,3.72(2H,ABq,J＝17.6Hz), 4.17(3H,s),4.28(2H,s),4.77(1H,q,J＝6.8Hz 5.20(1H,d,J＝4.6Hz), 5.74(1H,d,J＝4.6Hz),6.93(1H,s), 7.81,8.34(4H,ABq,J＝6.6Hz) 実施例３ （６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−｛（１Ｓ）−カルボキシエト
キシイミノ｝アセトアミド］−３−［｛１−エチルピリ
ジニウム−４−イルチオメチル）−セフ−３−エム−４
−カルボキシレート ｐ−メトキシベンジル ３−クロロメチル−７−［２−
（２−トリチルアミノ−４−チアゾリル）−２−｛（１
Ｓ）−ジフェニルメトキシカルボニルエトキシイミノ｝
アセトアミド］−セフ−３−エム−４−カルボキシレー
トsyn異性体150mg0.15mmol)をアセトン3mlに溶解し、こ
の溶液に室温でヨウ化ナトリウム33mg(0.22mmol)を含む
アセトン1.0ml溶液を加え、40分間反応させる。反応後
溶媒を留去し、残留物に塩化メチレンを加え、不溶物を
濾別し、濾液を減圧濃縮すると、ｐ−メトキシベンジル
３−ヨードメチル−７−［２−（２−トリチルアミノ
−４−チアゾリル）−２−｛（１Ｓ）−ジフェニルメト
キシカルボニルエトキシイミノ｝アセトアミド］−セフ
−３−エム−４−カルボキシレートsyn異性体が得られ
る。これに１−エチル−４−ピリドチオン24mg(0.18mmo
l)を加え、クロロホルム1mlに溶解し室温で１時間反応
させる。反応後クロロホルムを減圧で留去し、残留物を
シリカゲルクロマトグラフィー［クロロホルム−メタノ
ール（10：１）］で精製後、アニソール0.2mlに溶解
し、トリフルオロ酢酸1.5mlを氷冷下で加え、１時間反
応させる。反応後イソプロピルエーテルで沈殿とする。
乾燥後93mgの粉末を得た。これに水１mlを加え炭酸水素
ナトリウムでpHを7.8とし、HP-20レジン（メタノール：
H2Ｏ＝１：４）で精製後55mgの標記化合物を得た。1 H-NMR(90MHz,D2Ｏ，δppm) 1.46(3H,d,J＝6.8Hz), 1.55(3H,t,J=7.2Hz), 3.43,3.73(2H,ABq,J＝18Hz), 4.27(2H,s),4.39(2H,q,J＝7.2Hz)， 4.63(1H,q,J＝6.8Hz), 5.16(1H,d,J＝4.6Hz), 5.70(1H,d,J＝4.6Hz),6.85(1H,s), 7.77,8.37(4H,ABq,J＝6.6Hz) 実施例４ （６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−｛（１Ｓ）−カルボキシエト
キシイミノ｝アセトアミド］−３−［｛１−（２，２，
２−トリフルオロエチル）ピリジニウム｝−４−イルチ
オメチル］−セフ−３−エム−４−カルボキシレート ｐ−メトキシベンジル ３−クロロメチル−７−［２−
（２−トリチルアミノ−４−チアゾリル）−２−｛（１
Ｓ）−ジフェニルメトキシカルボニルエトキシイミノ｝
アセトアミド］−セフ−３−エム−４−カルボキシレー
トsyn異性体100mg0.098mmol)をアセトン1mlに溶解し、
この溶液に室温でヨウ化ナトリウム29mg(0.20mmol)を含
むアセトン0.5ml溶液を加え、40分間反応させる。反応
後溶媒を留去し、残留物に塩化メチレンを加え、不溶物
を濾別し、濾液を減圧濃縮すると、ｐ−メトキシベンジ
ル ３−ヨードメチル−７−［２−（２−トリチルアミ
ノ−４−チアゾリル）−２−｛（１Ｓ）−ジフェニルメ
トキシカルボニルエトキシイミノ｝アセトアミド］−セ
フ−３−エム−４−カルボキシレートsyn異性体が得ら
れる。これに１−（２，２，２−トリフルオロエチル）
−４−ピリドチオン23mg(0.12mmol)を加え、クロロホル
ム１mlに溶解し室温で１時間反応させる。反応後クロロ
ホルムを減圧で留去し、残留物をシリカゲルクロマトグ
ラフィー［クロロホルム−メタノール（10：１）］で精
製後、アニソール0.34mlに溶解し、トリフルオロ酢酸1.
13ml氷冷下で加え、１時間反応させる。反応後イソプロ
ピルエーテルで沈殿とする。乾燥後73mgの粉末を得た。
これに水１mlを加え炭酸水素ナトリウムでpHを7.8と
し、HP-20レジン（メタノール：H2Ｏ＝１：４）で精製
後55mgの標記化合物を得た。1 H-NMR(90MHz,D2Ｏ，δppm) 1.58(3H,d,J＝6.6Hz), 1.58(3H,d,J=6.6Hz), 3.56,3.88(2H,ABq,J＝18Hz), 4.46(2H,s),4.68〜5.58(3H,m) 5.33(1H,d,J＝4.5Hz， 5.86(1H,d,J＝4.5Hz), 7.05(1H,s),8.04,8.62(4H,ABq,J＝6.9Hz) 実施例５ （６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−｛（１Ｓ）−カルボキシエト
キシイミノ｝アセトアミド］−３−［｛１−（２，２−
ジフルオロエチル）ピリジユウム｝−４−イルチオメチ
ル］−セフ−３−エム−４−カルボキシレート ｐ−メトキシベンジル ３−クロロメチル−７−［２−
（２−トリチルアミノ−４−チアゾリル）−２−｛（１
Ｓ）−ジフェニルメトキシカルボニルエトキシイミノ｝
アセトアミド］−セフ−３−エム−４−カルボキシレー
トsyn異性体140mg0.14mmol)をアセトン1mlに溶解し、こ
の溶液に室温でヨウ化ナトリウム30mg(0.2mmol)を含む
アセトン0.5ml溶液を加え、40分間反応させる。反応後
溶媒を留去し、残留物に塩化メチレンを加え、不溶物を
濾別し、濾液を減圧濃縮すると、ｐ−メトキシベンジル
３−ヨードメチル−７−［２−（２−トリチルアミノ
−４−チアゾリル）−２−｛（１Ｓ）−ジフェニルメト
キシカルボニルエトキシイミノ｝アセトアミド］−セフ
−３−エム−４−カルボキシレートsyn異性体が得られ
る。これに１−（２，２−ジフルオロエチル）−４−ピ
リドチオン30mg(0.17mmol)を加え、クロロホルム１mlに
溶解し室温で１時間反応させる。反応後クロロホルムを
減圧で留去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー
［クロロホルム−メタノール（10：１）］で精製後、ア
ニソール0.4mlに溶解し、トリフルオロ酢酸2.0mlを氷冷
下で加え、１時間反応させる。反応後イソプロピルエー
テルで沈殿とする。乾燥後110mgの粉末を得た。これに
水１mlを加え炭酸水素ナトリウムでpHを7.8とし、HP-20
レジン（メタノール：H2Ｏ＝１：４）で精製後55mgの標
記化合物を得た。1 H-NMR(90MHz.D2Ｏ，δppm) 1.50(3H,d,J＝7.0Hz), 3.50,3.80(2H,ABq,J＝18Hz), 4.40(2H,s),4.60〜5.55(4H,m) 5.25(1H,d,J＝4.5Hz), 5.80(1H,d,J＝4.5Hz),7.03(1H,s), 7.94,8.52(4H,ABq,J＝6.9Hz) 実施例６ 注射用製剤 １バイアル中実施例１の化合物1000mg（力価）を含有す
るよう無菌的に分注した。
実施例７ カプセル剤 実施例１の化合物 250 部（力価） 乳糖 60 部 ステアリン酸マグネシウム 5 部 これらを均一に混合し250mg(力価)/カプセルになるよう
にカプセルに充填した。
にカプセルに充填した。
実施例８ 直腸投与用ソフトカプセル剤 オリーブ油 160部 ポリオキシエチレンラウリルエーテル 10部 ヘキサメタリン酸ナトリウム 5部 からなる均一な基剤に実施例１の化合物 25部 （力価）を加え均一に混合し250mg(力価)/カプセルにな
るよう直腸投与用ソフトカプセルに充填した。
るよう直腸投与用ソフトカプセルに充填した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 工藤 利秋 神奈川県横浜市港北区日吉本町1443 (72)発明者 吉田 隆 東京都目黒区碑文谷２−９―22 (72)発明者 西端 健 神奈川県横浜市緑区しらとり台23―３ (72)発明者 近藤 信一 神奈川県横浜市緑区市が尾1157―１ 市が 尾アネツクス801 (56)参考文献 欧州特許出願公開153709（ＥＰ，Ａ)
Claims (2)
- 【請求項１】式（Ｉ） 〔式中、Ｒは炭素数１〜６の鎖式あるいは環式でハロゲ
ン原子で置換されてもよい低級アルキル基であり、Ｙは
-CH3、-CH2CH3、-CH2CF3、-CH2CHF2又は-CH2CH2Fであ
る。〕で示される新規セファロスポリン誘導体およびそ
の無毒性塩ならびに無毒性エステル。 - 【請求項２】式（Ｉ） 〔式中、Ｒは炭素数１〜６の鎖式あるいは環式でハロゲ
ン原子で置換されてもよい低級アルキル基であり、Ｙは
-CH3、-CH2CH3、-CH2CF3、-CH2CHF2又は-CH2CH2Fであ
る。〕 で示される新規セファロスポリン誘導体およびその無毒
性塩ならびに無毒性エステルを有効成分とする抗菌剤。
Priority Applications (10)
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|---|---|---|---|
| JP60267984A JPH064645B2 (ja) | 1985-11-27 | 1985-11-27 | 新規セフアロスポリン誘導体およびそれを含む抗菌剤 |
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