JPH041749B2

JPH041749B2 -

Info

Publication number: JPH041749B2
Application number: JP58220354A
Authority: JP
Inventors: Kyotoshi Matsumura; Hiroshi Kyokawa; Daisuke Suzuki; Akihiro Shimabayashi; Yoshimasa Yonemoto
Original assignee: Otsuka Chemical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Chemical Co Ltd
Priority date: 1983-11-21
Filing date: 1983-11-21
Publication date: 1992-01-14
Also published as: JPS60112789A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、新規な３−アシルアミノ−４−アル
キル−２−アゼチジノン−１−スルホン酸誘導
体、その製造方法および該誘導体を含有する薬剤
に関する。本発明の３−アシルアミノ−４−アルキル−２
−アゼチジノン−１−スルホン酸誘導体は、文献
未載の新規化合物であつて、下記一般式（）で
表わされる。〔式中、R¹はアミノ基または保護されたアミ
ノ基を示す。R²は11個以上の同一の置換基AR⁴
により置換された低級アルキル基を示す。R³は
低級アルキル基を示す。R⁴は水素原子、低級ア
ルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニル基
を示す。Ａは酸素原子または硫黄原子を示す。〕本明細書において、R¹で示される保護された
アミノ基の保護基としては、ペニシリンおよびセ
フアロスポリン系化合物で用いられる慣用のアミ
ノ保護基、たとえばホルミル、ベンゾイル、トシ
ルなどのアシル基、ベンジル、トリチルなどのフ
エニルアルキル基などが挙げられる。R²は、１
個以上の後述の同一の置換基AR₄により置換され
た、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなど
の低級アルキル基である。R³で示される低級ア
ルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、ペンチル、ネオペンチ
ル、ヘキシルなどが挙げられる。R⁴としては、
水素原子、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシ
ルなどの低級アルキル基、ビニル、プロペニル、
イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニルなどの
低級アルケニル基、アセチレニル、プロパルギル
などの低級アルキニル基が挙げられる。また上記一般式（）の化合物の塩類として
は、医薬上許容され得る塩類、たとえばアルカリ
金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩など）、
アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネ
シウム塩など）、アンモニウム塩、有機アミン塩
（例、トリエチルアミン塩、ピリジン塩など）、無
機酸付加塩（例、塩酸塩、臭化水素酸塩など）、
有機酸付加塩（例、蟻酸塩、トリフロロ酢酸塩、
メタンスルホン酸塩など）、塩基性もしくは酸性
アミノ酸との塩（例、アルギニン塩、アスパラギ
ン酸塩、グルタミン酸塩など）が挙げられる。本発明の化合物（）ならびに後述の方法にお
ける出発物質（）および（）において、これ
らの分子中の不斉炭素原子の存在による光学異性
体のような１個またはそれ以上の立体異性体が存
在しうるが、このような異性体は本発明の範囲に
包含される。また本発明化合物（）には、シン
異性体とアンチ異性体とが存在するが、本発明で
はこれらの両方を包含する。本発明では特にシン
異性体が好適である。本発明の化合物（）およびその塩類は、種々
の方法により製造されるが、その好ましい一例を
示せば次に示される方法により製造することがで
きる。〔式中、R¹，R²およびR³は前記に同じ。R_1aは
保護されたアミノ基を示す。〕方法１について以下に説明する。本発明の化合物（）またはその塩類は、化合
物（）もしくはアミノ基における反応性誘導体
またはその塩類に、化合物（）もしくはカルボ
キシル基における反応性誘導体またはその塩類を
作用させることにより製造できる。化合物（）および（）の適当な塩として
は、化合物（）に対して例示した同じ塩類が挙
げられる。化合物（）のアミノ基における反応性誘導体
の例としては、たとえば化合物（〕とシリル化
合物〔例、ビス（トリメチルシリル）アセトアミ
ド、トリメチルシリルアセトアミドなど〕との反
応により形成されたシリル誘導体；イソシアネー
ト；イソチオシアネート；化合物（）とカルボ
ニル化合物（例、アセトアルデヒド、ベンズアル
デヒドなどのアルデヒド類やアセトン、メチルエ
チルケトンなどのケトン類〕との反応により形成
されるシツフ塩基またはそのエナミン型互変異性
体などが挙げられる。化合物（）のカルボキシル基における反応性
誘導体の例としては、たとえば酸塩化物、酸臭化
物などの酸ハライド：置換リン酸、ジアルキル亜
リン酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、炭酸アルキ
ル、有機カルボン酸などの酸との酸無水物および
対称酸無水物；イミダゾール、ジメチルピラゾー
ルなどとの活性酸アミド；Ｐ−ニトロフエニルエ
ステル、フエニルチオエステル、カルボキシメチ
ルチオエステルまたはＮ−ヒドロキシピペリジ
ン、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド、Ｎ−ヒドロ
キシフタルイミドなどのＮ−ヒドロキシ化合物と
のエステルなどの活性エステルが挙げられる。この反応において使用される溶媒としては、た
とえば水、アセトン、ジオキサン、アセトニトリ
ル、クロロホルム、ベンゼン、酢酸エチル、Ｎ・
Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジン、ヘキサン
などの反応に悪影響を及ぼさない単一または混合
溶媒を使用することができる。反応温度は特に限
定されないが、通常冷却下ないし加熱下、好まし
くは０〜40℃程度に行なうのがよい。この反応は有機または無機塩基などの存在下で
行なうことができる。斯かる塩基としては、たと
えばリチウム、ナトリウム、カリウムなどのアル
カリ金属、カルシウム、マグネシウムなどのアル
カリ土類金属、水酸化ナトリウムなどのアルカリ
金属水酸化物、水素化ナトリウムなどのアルカリ
金属水素化物、水素化カルシウムなどのアルカリ
土類金属水素化物、炭酸ナトリウムなどのアルカ
リ金属炭酸塩、炭酸水素カリウムなどのアルカリ
金属炭酸水素塩、ナトリウムエトキシドなどのア
ルカリ金属アルコキシド、トリエチルアミンなど
のトリアルキルアミン、ピリジン、ピコリン、キ
ノリンなどの含窒素複素環化合物などが挙げられ
る。これらのうちでトリアルキルアミン及び含窒
素複素環化合物を使用するのが好ましい。塩基の
使用量としては特に制限されないが、通常化合物
〔〕に対して25当量以下、好ましくは0.25〜４
当量とするのがよい。上記反応において化合物（）と化合物（）
との使用割合としては特に制限されず広い範囲内
から適宜選択できるが、通常前者：後者を１：５
〜５：１（当量比）、好ましくは１：２〜２：１と
するのがよい。この反応において化合物（〕を遊離酸または
その塩の形態で使用する場合には、縮合剤の存在
下に反応を行なうのが好ましい。縮合剤として
は、Ｎ，N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド
などのカルボジイミド化合物、ジフエニルケテン
−Ｎ−シクロヘキシルイミンなどのケテンイミン
化合物、エトキシアセチレン、β−クロロビニル
エチルエーテルなどの不飽和アルキル系エーテル
化合物、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール誘導
体のスルホン酸エステル〔例、１−（４−クロロ
ベンゼンスルホニルルオキシ）−６−クロロ−1H
−ベンゾトリアゾールなど〕、トリアルキルホス
フアイトもしくはトリフエニルホスフインと四塩
化炭素、ポリリン酸エチル、３塩化リンなどのリ
ン化合物、塩化チオニルなどのほかにいわゆるビ
ルスマイヤー試薬（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ−メチルホルムアミドなどのアミド化合物
と塩化チオニル、塩化ホスホリル、ホスゲンなど
のハロゲン化合物との反応によつて形成される）
が挙げられる。上記縮合剤の使用量としては、通
常化合物〔〕に対して25当量以下、好ましくは
0.25〜４当量とするのがよい。方法２について以下に説明する。化合物（−ｂ）またはその塩類は、化合物
（−ａ）またはその塩類をR¹ _a中のアミノ保護
基の脱離反応に供することによつて製造できる。
この脱離反応は以下に示す加水分解、還元などの
常法により行なうことができる。 (イ) 加水分解加水分解は酸の存在下で行なうのが好ましい。
適当な酸としては、たとえば塩酸、臭化水素酸、
硫酸などの無機酸、蟻酸、酢酸、トリフロロ酢
酸、プロピオン酸、ベンゼンスルホン酸、Ｐ−ト
ルエンスルホン酸などの有機酸が用いられる。加水分解は通常、水、メタノール、テトラヒド
ロフラン、Ｎ・Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジオ
キサン、ベンゼン、ヘキサンなどの反応に悪影響
を及ぼさない単一または混合溶媒を用いることが
できる。また、上記の酸が液体である場合には、
この酸自体を溶媒としても使用できる。この加水分解の反応温度は特に限定されない
が、通常冷却下ないし加熱下に行なうのがよい。 (ロ) 還元還元は化学的還元、接触還元などの慣用の方法
により行なわれる。化学的還元剤としては、たとえば錫、亜鉛、
鉄、塩化クロム、酢酸クロムなどの金属または金
属化合物と、蟻酸、酢酸、トリフロロ酢酸、Ｐ−
トルエンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸などの有
機または無機酸との組合せによるものが挙げられ
る。接触還元に使用される触媒は、たとえば、白
金、パラジウム、ロジウム、ニツケル、銅、コバ
ルト、鉄などの重金属を含有する通常の触媒が使
用される。接触還元は、通常、水、メタノール、
Ｎ・Ｎ−ジメチルホルムアミド、ヘキサン、ベン
ゼン、ジオキサンなどの反応に悪影響を及ぼさな
い単一または混合溶媒を用いることができる。ま
た、上記の酸が液体である場合には、それも溶媒
として使用できる。この接触還元の反応温度は特に限定されない
が、通常冷却下ないし加熱下に行なうのがよい。本発明の化合物（）は高い抗菌活性を有し、
細菌感染症の予防ないし治療剤として有用であ
る。次に、目的化合物（）の有用性を示すため
に、本発明の化合物（）の代表的な化合物につ
いての試験管内抗菌活性の試験データを下記に示
す。尚以下の化合物はいずれもシン異性体であ
る。試験：試験管内抗菌活性試験化合物Ａ：３−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（２−ヒドロキシエトキシイミノ）ア
セトアミド〕−４−メチル−２−アゼチジノン
−１−スルホン酸カリウム塩Ｂ：３−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（２・３−ジヒドロキシプロポキシイ
ミノ）アセトアミド〕−４−メチル−２−アゼ
チジノン−１−スルホン酸カリウム塩Ｃ：３−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（２−ビニルオキシエトキシイミノ）
アセトアミド〕−４−メチル−２−アゼチジノ
ン−１−スルホン酸カリウムＤ：３−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メチルチオメトキシイミノアセトア
ミド〕−４−メチル−２−アゼチジノン−１−
スルホン酸カリウム塩試験法下記の２倍寒天平板希釈法により試験管内抗菌
活性を求めた。各試験菌種を感受性測定用ブイヨ
ン中で20時間培養した試験菌種（生存細菌数：約
10³／ml）の00.005mlを、各種濃度の抗菌剤を含
有する感受性測定用寒天培地に接種し、37℃20時
間培養後、最底発育阻止濃度（MIC）をmg／ml
の単位で測定した。結果を第１表に示す。試験結果

【表】また、比較のため、本発明化合物（）に代え
て下記比較試験化合物を用いて、上記と同一試験
を行なつた。結果を下記第２表に示す。比較試験化合物比較１…特開昭56−125362号実施例102の化合物
［3S−［3α（Ｚ），4β〕〕−３−〔〔（２−アミノ−
４
−チアゾリル）（メトキシイミノ）アセチル〕
アミノ〕−４−メチル−２−オキソ−１−アゼ
チジンスルホン酸カリウム塩比較２…特開昭56−125362号実施例103の化合物
〔3S−［3α（Ｚ），4β〕〕−３−〔〔（２−アミノ−
４
−チアゾリル）〔１−カルボキシ−１−メチル
エトキシ）イミノ〕アセチル〕アミノ〕−４−
メチル−２−オキソ−１−アゼチジンスルホン
酸二カリウム塩比較３…特開昭59−1482号実施例８の化合物
（3S，4S）−３−〔２−（２−アミノ−４−チア
ゾリル）−２−（Ｚ）−〔（シアノメトキシ）イミ
ノ〕アセトアミド］−４−メチル−２−オキソ
−１−アゼチジンスルホン酸トリエチルアミン
塩

【表】

【表】上記第２表と前記第１表との対比より明らかな
通り、比較１及び比較２の化合物は、いずれも本
発明化合物に比しグラム陽性菌に対する抗菌活性
が低く、比較１の化合物は更にシユードモナス・
アエルギノーザに対しても抗菌活性が低い。比較
２の化合物は上記グラム陽性菌に対する抗菌活性
がかなり劣悪であり、ほとんど無効であると考え
られる。また、比較３の化合物はスタフイロコツカス・
アウレウスに対しては抗菌活性が認められるもの
の、緑膿菌に対しては無効であることが判る。本発明の化合物（）およびその医薬として許
容される塩を予防及び治療の目的で投与するに当
つては、該化合物を有効成分として含有し、これ
に経口、非経口および外用投与に適した有機また
は無機、固体または液体の賦形剤のような医薬と
して許容される担体を混合した慣用の製剤形態で
使用される。この製剤は錠剤、顆粒、散剤、カプ
セル剤のような固体形態、または溶液、懸濁液、
シロツプ、乳剤、レモネードなどの液体形態でよ
い。必要に応じて、上記の製剤に、補助物質、安
定剤、湿潤剤、ならびにその他の慣用の添加剤、
たとえば乳糖、ステアリン酸マグネシウム、白陶
士、シヨ糖、コーンスターチ、タルク、ステアリ
ン酸、ゼラチン、寒天、ペクチン、ピーナツ油、
オリーブ油、カカオ脂、エチレングリコールなど
を混入してもよい。化合物（）の投与量は、患者の年令、状態、
病気の種類、投与する化合物（）の種類などに
応じて選択される。一般に、１日に１mgから約
4000mgさらにはそれ以上の量が患者に投与でき
る。病原菌感染症の治療には、化合物（）の１
回当りの平均投与量として約50mg、100mg、250
mg、500mg、1000mg、2000mgの量が使用できる。次に本発明化合物の毒性試験結果を示す。急性毒性試験 ICR系雌性マウス（６週齢）10匹を１群とし
た。上記抗菌活性試験に使用した試験化合物Ａ〜
Ｄを上記マウスにそれぞれ静脈内投与したとこ
ろ、LD₅₀値は、いずれも7000mg／Kg以上であつ
た。またこの化合物Ａ〜Ｄを上記マウスに経口投
与した所、LD₅₀値は、いずれも10000mg／Kg以上
であつた。次に本発明製造例を実施例として示す。実施例１３−アミノ−４−メチル−２−アゼチジノン−
１−スルホン酸（0.900ｇ）、２−（２−ヒドロキ
シエトキシイミノ）−２−（２−トリチルアミノチ
アゾール−４−イル）酢酸（シン異性体）（2.365
ｇ）、およびトリエチルアミン（1.9ml）のＮ・Ｎ
−ジメチルホルムアミド（50ml）溶液に、氷冷下
で攪拌しながら１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル（1.013ｇ）、ついでＮ・N′−ジシクロヘキシル
カルボジイミド（1.030ｇ）を加えた。混合物を
常温で５時間攪拌し、ついで一夜放置した。反応
混合物を過し、得られる白色固体を少量のアセ
トンで洗浄した。液および洗液を合わせて濃縮
し、炭酸水素カリウム（0.500ｇ）および水（６
ml）を加え、窒素を20分間通じた。これを凍結乾
燥後、残留物をクロロホルム−アセトン（溶積比
１：２）でシリカゲルカラムを通して溶離させ
た。生成物含有溶離物を集めて、ついで濃縮し
て、３−〔２−（２−ヒドロキシエトキシイミノ）
−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）アセトアミド〕−４−メチル−２−アゼチジ
ノン−１−スルホン酸カリウム塩（シン異性体）
（1.897ｇ）を得た。 NMR δppm（アセトン−d₆） 1.45 （3H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz） 3.5〜4.2 （5H，ｍ） 4.42（1H，dd，Ｊ＝8.0，4.0Hz） 6.67 （1H，ｓ） 7.0〜7.5 （15H，ｍ） 7.85 （1H，ｓ） 8.88 （1H，ｄ，Ｊ＝8.0Hz）実施例２３−〔２−（２−ヒドロキシエトキシイミノ）−
２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）
アセトアミド〕−４−メチル−２−アゼチジノン
−１−スルホン酸カリウム塩（シン異性体）
（1500ｇ）を75％酢酸（30ml）中、35〜40℃に加
温攪拌５時間後、水（30ml）を加え析出する固体
を別する。液をベンゼン洗浄後、水層を凍結
乾燥して、３−〔２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（２−ヒドロキシエトキシイミノ）
アセトアミド〕−４−メチル−２−アゼチジノン
−１−スルホン酸カリウム塩（シン異性体）
（0.860ｇ）を得た。 NMR δppm（DMSO−d₆） 1.41 （3H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz） 3.4〜3.75（3H，ｍ） 3.9〜4.15 （2H，ｍ） 4.88 （1H，dd，Ｊ＝8.0，2.5Hz） 6.67 （1H，ｓ） 7.10 （2H，brs） 9.08 （1H，ｄ，Ｊ＝8.0Hz）実施例３実施例１の方法に準じて、３−アミノ−４−メ
チル−２−アゼチジノン−１−スルホン酸
（0.900ｇ）、２−（２，３−ジヒドロキシプロポキ
シイミノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）酢酸（シン異性体）（2.515ｇ）、ト
リエチルアミン（0.7ml）、Ｎ・Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（20ml）、１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール（1.013ｇ）、Ｎ・N′−ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド（1.030ｇ）、炭酸水素カリウム
（0.500ｇ）を用いて、３−〔２−（２，３−ジヒド
ロキシプロポキシイミノ）−２−（２−トリチルア
ミノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕−４
−メチル−２−アゼチジノン−１−スルホン酸カ
リウム塩（シン異性体）（2.480ｇ）を得た。 NMR δppm（DMSO−d₆） 1.35 （3H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz） 3.2〜4.0 （6H，ｍ） 4.30 （1H，dd，Ｊ＝8.0，2.0Hz） 6.65 （1H，ｓ） 7.0〜7.4 （15H，ｍ） 8.68 （1H，brs） 9.05 （1H，ｄ，Ｊ＝8.0Hz）実施例４実施例２の方法に準じて３−〔２−（２，３−ジ
ヒドロキシプロポキシイミノ）−２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕
−４−メチル−２−アゼチジノン−１−スルホン
酸カリウム塩（シン異性体）（1.100ｇ）と75％酢
酸酸（30ml）を用いて、３−〔２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（２，３−ジヒドロキ
シプロポキシイミノ）アセトアミド〕−４−メチ
ル−２−アゼチジノン−１−スルホン酸カリウム
塩（シン異性体）（0.584ｇ）を得た。 NMR δppm（DMSO−d₆） 1.40 （3H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz） 3.50〜4.05 （6H，ｍ） 4.40 （1H，dd，Ｊ＝8.0，2.0Hz） 6.65 （1H，ｓ） 7.10 （2H，brs） 9.10 （1H，ｄ，Ｊ＝8.0Hz）実施例５実施例１の方法に準じて、３−アミノ−４−メ
チル−２−アゼチジノン−１−スルホン酸
（0.486ｇ）、２−（２−ビニルオキシエトキシイミ
ノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−
イル）酢酸（シン異性体）（1.497ｇ）、トリエチ
ルアミン（0.66ml）、Ｎ・Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（５ml）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル（0.603ｇ）、Ｎ・N′−ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド（0.618ｇ）、炭酸水素カリウム（0.260
ｇ）を用いて、３−〔２−（２−ビニルオキシエト
キシイミノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド〕−４−メチル−２
−アゼチジノン−１−スルホン酸カリウム塩（シ
ン異性体）（1.250ｇ）を得た。 NMR δppm（DMSO−d₆） 1.34 （3H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz） 3.5〜3.8 （5H，ｍ） 4.14 （2H，ｔ，Ｊ＝6.0Hz） 4.30 （1H，dd，Ｊ＝8.0，2.0Hz） 6.60 （1H，ｓ） 7.80 （15H，ｍ） 8.80 （1H，ｓ） 9.20 （1H，ｄ，Ｊ＝8.0Hz）実施例６実施例２の方法に準じて、３−〔２−（２−ビニ
ルオキシエトキシイミノ）−２−（２−トリチルア
ミノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕−４
−メチル−アゼチジノン−１−スルホン酸カリウ
ム（シン異性体）（1.100ｇ）と50％酢酸（10ml）
を用いて、３−〔２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（２−ビニルオキシエトキシイミ
ノ）アセトアミド〕−４−メチル−２−アゼチジ
ノン−１−スルホン酸カリウム塩（シン異性体）
（0.490ｇ）を得た。 NMR δppm（（DMSO−d₆） 1.34 （3H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz） 3.5〜3.8 （5H，ｍ） 4.14 （2H，ｈ，Ｊ＝6.0Hz） 4.30 （1H，dd，Ｊ＝8.0，2.0Hz） 6.60 （1H，ｓ） 7.20 （2H，ｓ） 9.20 （1H，ｄ，Ｊ＝8.0Hz）実施例７３−アミノ−４−メチル−２−アゼチジノン−
１−スルホン酸（0.20ｇ）、２−（メチルチオメチ
ルオキシイミノ）−２−（２−トリチルアミノチア
ゾール−４−イル）酢酸（シン異性体）（0.80
ｇ）、トリエチルアミン（0.23ml）のＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（２ml）溶液に、氷冷下、攪
拌しながらＮ，N′−ジシクロヘキシルカルボジ
イミド（0.23ｇ）を加えた。混合物を常温にて20
時間攪拌する。反応物を過し、得られる白色固
体を少量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで洗浄
した。液を洗液を合わせて濃縮し、炭酸水素カ
リウム（0.11ｇ）、水（２ml）を加え、窒素を５
分間通じた。これを凍結乾燥後、残留物をクロロホルム−メ
タノール（容積比６：１）でシリカゲルカラムを
通して溶離させた。さらに酢酸エチル−メタノー
ル（容積比６：１）を用いて、薄層クロマトグラ
フイーにより、３−〔２−（メチルチオメチルオキ
シイミノ）〕−２−（２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド〕−４−メチル−２
−アゼチジノン−１−スルホン酸カリウム塩（シ
ン異性体）（0.13ｇ）を得た。 NMR δppm（DMSO−d₆） 1.35 （3H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz） 2.08（3H，ｓ） 3.59（1H，dd，Ｊ＝6.5，2.0Hz） 4.33 （1H，dd，Ｊ＝8.0，2.0Hz） 5.07 （2H，ｓ） 6.67 （1H，ｓ） 7.27 （15H，ｓ） 8.68 （1H，ｓ） 9.14 （1H，ｄ，Ｊ＝8.0Hz）実施例８実施例２の方法に準じて、３−〔２−（メチルチ
オメチルオキシイミノ）−２−（２−トリチルアミ
ノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕−４−
メチル−２−アゼチジノン−１−スルホン酸カリ
ウム（シン異性体）（0.12ｇ）と60％酢酸（６ml）
を用いて３−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（メチルチオメチルオキシイミノ）ア
セトアミド〕−４−メチル−２−アゼチジノン−
１−スルホン酸カリウム塩（シン異性体）（0.06
ｇ）を得た。 NMR δppm（DMSO−d₆） 1.38 （3H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz） 2.22 （3H，ｓ） 3.72 （1H，dd，Ｊ＝6.5，2.0Hz） 4.34 （1H，dd，Ｊ＝8.0，2.0Hz） 5.25 （2H，ｓ） 7.02（1H，ｓ） 7.10（2H，ｓ） 9.05 （1H，ｄ，Ｊ＝8.0Hz）実施例９実施例１の方法に準じて、３−アミノ−４−メ
チル−２−アゼチジノン−１−スルホン酸
（0.180ｇ）、２−（１，３−ジヒドロキシプロポキ
シイミノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）酢酸（シン異性体）（0.503ｇ）、ト
リエチルアミン（0.25ml）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（３ml）、１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール（0.169ｇ）、Ｎ・N′−ジシクロヘキシル
カルボジイミド（0.206ｇ）、炭酸水素カリウム
（0.100ｇ）を用いて、３−〔２−（１，３−ジヒド
ロキシプロポキシイミノ）−２−（２−トリチルア
ミノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕−４
−メチル−２−アゼチジノン−１−スルホン酸カ
リウム塩（シン異性体）（0.48ｇ）を得た。 ¹H NMR δppm（DMSO−d₆） 1.35 （3H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz） 3.2〜4.0 （6H，ｍ） 4.32 （1H，dd，Ｊ＝8.0，Ｊ＝2.0Hz） 6.68 （1H，ｓ） 7.00〜7.30 （15H，ｍ） 8.70 （1H，brd） 9.10 （1H，ｄ，Ｊ＝8.0Hz）実施例 10 実施例２の方法に準じて、３−〔２−（１，３−
ジヒドロキシプロポキシイミノ）−２−（２−トリ
チルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミ
ド〕−４−メチル−２−アゼチジノン−１−スル
ホン酸カリウム塩（シン異性体）（0.400mg）と60
％酢酸（10ml）を用いて３−〔２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（１，３−ジヒドロキ
シプロポキシイミノ）アセトアミド〕−４−メチ
ル−２−アゼチジノン−１−スルホン酸カリウム
塩（シン異性体）（175mg）を得た。 ¹H NMR δppm（DMSO−d₆） 1.35 （3H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz） 3.30〜4.10 （6H，ｍ） 4.30 （1H，dd，Ｊ＝8.0，Ｊ＝2.0Hz） 6.68 （1H，ｓ） 7.10 （2H，brd） 9.10 （1H，ｄ，Ｊ＝8.0Hz）

Claims

【特許請求の範囲】１一般式〔式中、R¹はアミノ基または保護されたアミ
ノ基を示す。R²は１個以上の同一の置換基AR⁴
により置換された低級アルキル基を示す。R³は
低級アルキル基を示す。R⁴は水素原子、低級ア
ルキル基、低級アルケニル基または低級アルキニ
ル基を示す。Ａは酸素原子または硫黄原子を示
す。〕で示される３−アシルアミノ−４−アルキル−２
−アゼチジノン−１−スルホン酸またはその塩
類。２ R¹がアミノ基、R³がメチル基である特許請
求の範囲第１項記載の化合物。３Ａが酸素原子である特許請求の範囲第２項記
載の化合物。４３−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（２−ヒドロキシエトキシイミノ）アセ
トアミド〕−４−メチル−２−アゼチジノン−１
−スルホン酸である特許請求の範囲第３項記載の
化合物。５３−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（２−ビニルオキシエトキシイミノ）ア
セトアミド〕−４−メチル−２−アゼチジノン−
１−スルホン酸である特許請求の範囲第３項記載
の化合物。６式〔式中、R³は低級アルキル基を示す。〕で示される３−アミノ−４−アルキル−２−アゼ
チジノン−１−スルホン酸もしくはアミノ基にお
ける反応性誘導体またはこれらの塩類に、一般式〔式中、R¹はアミノ基または保護されたアミ
ノ基を示す。R²は１個以上の同一の置換基AR⁴
により置換された低級アルキル基を示す。R⁴は
水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基ま
たは低級アルキニル基を示す。Ａは酸素原子また
は硫黄原子を示す。〕で示される化合物もしくはカルボキシル基におけ
る反応性誘導体またはこれらの塩類を反応させて
一般式〔式中、R¹，R²およびR³は前記に同じ。〕で示される３−アシルアミノ−４−アルキル−２
−アゼチジノン−１−スルホン酸誘導体またはそ
の塩類を得ることを特徴とする３−アシルアミノ
−４−アルキル−２−アゼチジノン−１−スルホ
ン酸誘導体の製造方法。７一般式〔式中、R^1aは保護されたアミノ基を示す。R²
は１個以上の同一の置換基AR⁴により置換された
低級アルキル基を示す。R³は低級アルキル基を
示す。R⁴は水素原子、低級アルキル基、低級ア
ルケニル基または低級アルキニル基を示す。Ａは
酸素原子または硫黄原子を示す。〕で示される３−アシルアミノ−４−アルキル−２
−アゼチジノン−１−スルホン酸誘導体またはそ
の塩類をアミノ保護基の脱離反応に付して、一般
式〔式中、R²およびR³は前記に同じ。〕で示される３−アシルアミノ−４−アルキル−２
−アゼチジノン−１−スルホン酸誘導体またはそ
の塩類を得ることを特徴とする３−アシルアミノ
−４−アルキル−２−アゼチジノン−１−スルホ
ン酸誘導体の製造方法。８一般式〔式中、R¹はアミノ基または保護されたアミ
ノ基を示す。R²は１個以上の同一の置換基AR⁴
により置換された低級アルキル基を示す。R³は
低級アルキル基を示す。R⁴は水素原子、低級ア
ルキル基、低級アルケニル基または低級アルキニ
ル基を示す。Ａは酸素原子または硫黄原子を示
す。〕で示される３−アシルアミノ−４−アルキル−２
−アゼチジノン−１−スルホン酸誘導体またはそ
の塩類を有効成分として含有する細菌感染症の予
防ないし治療剤。