JPH01203394A - 新規セファロスポリン誘導体及びチアゾールアルケン酸誘導体 - Google Patents
新規セファロスポリン誘導体及びチアゾールアルケン酸誘導体Info
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Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は一般式
〔−最大中、R1は低級アルキル基を、R8は水素原子
又はセファロスポリン類の3位置換基を、R3はCO2
1(、cO*−1又はC0tR’ (ここでR4は塩生
成カチオン又はカルボキシル基の保護基を表す、)を表
す、〕で表されるセファロスポリン誘導体及びその薬理
上許容される塩並びに下記一般〔式中、R1は低級アル
キル基を表し、Rは水素又はカルボキシル基の保護基を
表す、〕で表されるチアゾールアルケン酸誘導体に関す
る。
又はセファロスポリン類の3位置換基を、R3はCO2
1(、cO*−1又はC0tR’ (ここでR4は塩生
成カチオン又はカルボキシル基の保護基を表す、)を表
す、〕で表されるセファロスポリン誘導体及びその薬理
上許容される塩並びに下記一般〔式中、R1は低級アル
キル基を表し、Rは水素又はカルボキシル基の保護基を
表す、〕で表されるチアゾールアルケン酸誘導体に関す
る。
セファロスポリン系抗生物質は、ダラム陽性菌、ダラム
陰性菌に対して広い抗菌性活性を示し、種々の半合成セ
ファロスポリン系抗菌活性物質が市販されている。一方
現在においても、抗菌スペクトルの拡大、耐性菌に対し
て有効な薬剤の探索、及び安全性の改善のため広く研究
が成されている。
陰性菌に対して広い抗菌性活性を示し、種々の半合成セ
ファロスポリン系抗菌活性物質が市販されている。一方
現在においても、抗菌スペクトルの拡大、耐性菌に対し
て有効な薬剤の探索、及び安全性の改善のため広く研究
が成されている。
本発明者らは、−最大(1)で示される新規セファロス
ポリン誘導体が広範囲な抗菌スペクトルを有すること及
び前記−最大CI+3で表される化合物が前記−最大(
1)で表される化合物の優れた前駆体であることを見出
して本発明を完成した。
ポリン誘導体が広範囲な抗菌スペクトルを有すること及
び前記−最大CI+3で表される化合物が前記−最大(
1)で表される化合物の優れた前駆体であることを見出
して本発明を完成した。
前記−最大(1)及び(II)で表される本発明の化合
物についてさらに詳しく述べる0本発明の新規セファロ
スポリン誘導体は、セフェム核7位に2− (1,3−
チアゾール−4−イル)−2−アルケンアミド基を有す
る。この置換基には、幾何異性に基ずく (E)−及び
(Z)−異性体があるが、本発明はこれら(E)−異性
体、(Z)−異性体又はそれらの混合物をも包含するも
のである。その中、(Z)−異性体が抗菌活性が高い。
物についてさらに詳しく述べる0本発明の新規セファロ
スポリン誘導体は、セフェム核7位に2− (1,3−
チアゾール−4−イル)−2−アルケンアミド基を有す
る。この置換基には、幾何異性に基ずく (E)−及び
(Z)−異性体があるが、本発明はこれら(E)−異性
体、(Z)−異性体又はそれらの混合物をも包含するも
のである。その中、(Z)−異性体が抗菌活性が高い。
本発明の上記−最大(11の薬理上許容される塩の適当
な例としては、通常の非毒性の塩であり、そのような塩
としてはアルカリ金属塩(例えば、ナトリウム塩、カリ
ウム塩など)及びアルカリ土類金属塩(例えばカルシウ
ム塩、マグネシウム塩など)のような金属塩、アンモニ
ウム塩、有機塩基との塩(例えば、トリメチルアミン塩
、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシ
クロヘキシルアミン塩など)、またはアミノ酸との塩(
例えば、アルギニン塩、アスパラギン酸塩、グルタミン
酸塩など)などが含まれる。
な例としては、通常の非毒性の塩であり、そのような塩
としてはアルカリ金属塩(例えば、ナトリウム塩、カリ
ウム塩など)及びアルカリ土類金属塩(例えばカルシウ
ム塩、マグネシウム塩など)のような金属塩、アンモニ
ウム塩、有機塩基との塩(例えば、トリメチルアミン塩
、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシ
クロヘキシルアミン塩など)、またはアミノ酸との塩(
例えば、アルギニン塩、アスパラギン酸塩、グルタミン
酸塩など)などが含まれる。
−最大(1)において、R1は低級アルキル基を表す、
ここで低級アルキル基は、炭素数1ないし4の直鎖状又
は分岐状のアルキル基であり、例えばメチル基、エチル
基、プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソ
ブチル基、(−ブチル基である。Rtは水素原子又はセ
ファロスポリン類の3位置換基である。セファロスポリ
ン類の3位置換基としては、ヒドロキシ、アルカノイル
オキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、アルケ
ニルチオ、アルキル、アルケニル、置換メチル基などセ
ファロスポリン類の3位置換基として知られている基で
ある。ここに、置換メチル基における置換基としては、
ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アシロキ
シ基、カルボモイルオキシ基、メルカプトキシ基、アル
キルチオ基、ハロアルキルチオ基、シアノアルキルチオ
基、置換又は未置換の複素環チオ基(例えばチアゾリル
チオ、チアジアゾリルチオ、トリアゾリルチオ、テトラ
ゾリルチオ基など)である、あるいは、置換メチル基に
おける置換基としては、第4級アンモニウム基であって
もよく、そのようなアンモニウム基は、例えば置換又は
未置換のピリジニウム基である。なお、置換メチル基の
置換基が、第4級アンモニウム基の場合、R3はCOz
−になり得る。
ここで低級アルキル基は、炭素数1ないし4の直鎖状又
は分岐状のアルキル基であり、例えばメチル基、エチル
基、プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソ
ブチル基、(−ブチル基である。Rtは水素原子又はセ
ファロスポリン類の3位置換基である。セファロスポリ
ン類の3位置換基としては、ヒドロキシ、アルカノイル
オキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、アルケ
ニルチオ、アルキル、アルケニル、置換メチル基などセ
ファロスポリン類の3位置換基として知られている基で
ある。ここに、置換メチル基における置換基としては、
ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アシロキ
シ基、カルボモイルオキシ基、メルカプトキシ基、アル
キルチオ基、ハロアルキルチオ基、シアノアルキルチオ
基、置換又は未置換の複素環チオ基(例えばチアゾリル
チオ、チアジアゾリルチオ、トリアゾリルチオ、テトラ
ゾリルチオ基など)である、あるいは、置換メチル基に
おける置換基としては、第4級アンモニウム基であって
もよく、そのようなアンモニウム基は、例えば置換又は
未置換のピリジニウム基である。なお、置換メチル基の
置換基が、第4級アンモニウム基の場合、R3はCOz
−になり得る。
R3はco、H,cot−1又はcotR’ (ここで
R4は塩生成カチオン又はカルボキシル基の保護基を表
す。)を表す。カルボキシル基の保護基としては、t−
ブチル、アリル、トリクロロエチル、ヘンシル・メトキ
シベンジル、ニトロベンジル、ジフェニルメチルエステ
ルなど通常セファロスポリン類で用いる保護基を挙げる
ことができる。さらに生体内で加水分解し、除去し得る
代謝上不安定な保護基も含まれ、このような保護基とし
ては、低級アルコキシカルボニルオキシアルキル基、低
級アルキルカルボニルオキシアルキル基及び置換基を有
してもよい、(2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4
−イル)メチル基などが挙げられる。
R4は塩生成カチオン又はカルボキシル基の保護基を表
す。)を表す。カルボキシル基の保護基としては、t−
ブチル、アリル、トリクロロエチル、ヘンシル・メトキ
シベンジル、ニトロベンジル、ジフェニルメチルエステ
ルなど通常セファロスポリン類で用いる保護基を挙げる
ことができる。さらに生体内で加水分解し、除去し得る
代謝上不安定な保護基も含まれ、このような保護基とし
ては、低級アルコキシカルボニルオキシアルキル基、低
級アルキルカルボニルオキシアルキル基及び置換基を有
してもよい、(2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4
−イル)メチル基などが挙げられる。
本発明の前記−最大〔I〕で表される化合物は次の方法
により製造することができる。
により製造することができる。
−最大
〔−最大中、R2は水素原子又はセファロスポリン類の
3位置換基を、R3はCO!H,COx\又はCOオR
’(ここでR4は塩生成カチオン又はカルボキシル基の
保護基を表す、)〕で表される化合物もしくはそのアミ
ノ基における反応性誘導体又はそれらの塩に一般式 〔−最大中、R1は低級アルキル基を表す、〕で表され
る化合物あるいはその塩又はカルボキシル基における活
性誘導体と反応させる方法、原料として用いる前記−最
大(III)で表される化合物は工業的に入手可能であ
る0本発明の前記−最大(n)で表される化合物は、新
規誘導体であり、例えば次の方法に従って製造すること
ができる。
3位置換基を、R3はCO!H,COx\又はCOオR
’(ここでR4は塩生成カチオン又はカルボキシル基の
保護基を表す、)〕で表される化合物もしくはそのアミ
ノ基における反応性誘導体又はそれらの塩に一般式 〔−最大中、R1は低級アルキル基を表す、〕で表され
る化合物あるいはその塩又はカルボキシル基における活
性誘導体と反応させる方法、原料として用いる前記−最
大(III)で表される化合物は工業的に入手可能であ
る0本発明の前記−最大(n)で表される化合物は、新
規誘導体であり、例えば次の方法に従って製造すること
ができる。
llCl
〔式中、R1は低級アルキル基を、RSはカルボキシル
基の保護基と、Xはハロゲン原子を表す、〕原料として
用いる一般式(IV)で示される化合物は特開昭57−
67581号記載の方法で合成することができる。
基の保護基と、Xはハロゲン原子を表す、〕原料として
用いる一般式(IV)で示される化合物は特開昭57−
67581号記載の方法で合成することができる。
工程1
一般式(IV)で示される化合物に一般式(V)で示さ
れるグリニヤール反応剤を一般式(Vl)で示される第
1w4塩共存下作用させ、−最大(Ilb)で示される
化合物を得る。この反応は、通常、ジエチルエーテル、
テトラヒドロフランなどエーテル系溶媒中で行われる。
れるグリニヤール反応剤を一般式(Vl)で示される第
1w4塩共存下作用させ、−最大(Ilb)で示される
化合物を得る。この反応は、通常、ジエチルエーテル、
テトラヒドロフランなどエーテル系溶媒中で行われる。
第1w4塩は、塩化第1銅、臭化第1銅またはヨウ化第
1#i4であり、これらの銅塩とジメチルスルフィドの
如きスルフィドとの錯体でもよい、カルボキシル基の保
fi基としては前記−最大(1)中のR4の保護基と同
様のものをあげることができる1反応は一78℃ないし
室温で進行するが、反応選択性の点から一50℃前後が
好ましい。
1#i4であり、これらの銅塩とジメチルスルフィドの
如きスルフィドとの錯体でもよい、カルボキシル基の保
fi基としては前記−最大(1)中のR4の保護基と同
様のものをあげることができる1反応は一78℃ないし
室温で進行するが、反応選択性の点から一50℃前後が
好ましい。
工程2
一般式(I[b)で示される化合物を加水分解条件に付
し、−最大(Ila)で示される化合物を得る。加水分
解は、塩基又は酸の存在下に行われる。
し、−最大(Ila)で示される化合物を得る。加水分
解は、塩基又は酸の存在下に行われる。
塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムの如
きアルカリ金属水酸化物、酸としては塩酸、硫酸、ギ酸
、酢酸、トリフルオロ酢酸などが用いられる。溶媒とし
ては、水、アルコール、エーテル系溶媒およびこれらの
混合物を挙げることができる。
きアルカリ金属水酸化物、酸としては塩酸、硫酸、ギ酸
、酢酸、トリフルオロ酢酸などが用いられる。溶媒とし
ては、水、アルコール、エーテル系溶媒およびこれらの
混合物を挙げることができる。
以下、本発明の一般式(1)で示される化合物の製造方
法の実施態様を説明する。
法の実施態様を説明する。
前記−最大(I[[)で表される化合物は遊離、そのア
ミノ基における反応性誘導体又はそれらの塩として反応
に供される。化合物〔■〕のアミノ基における反応性誘
導体の適当な例としては、化合物(II[)とアルデヒ
ド、ケトンなどのようなカルボニル化合物との反応によ
って生成したシッフ塩基型のイミノ又はその互変異性で
あるエナミン型異性体あるいは化合物(I[[)とビス
(トリメチルシリル)アセトアミドなどのようなシリル
化合物によって得られたシリル誘導体などが挙げられる
。
ミノ基における反応性誘導体又はそれらの塩として反応
に供される。化合物〔■〕のアミノ基における反応性誘
導体の適当な例としては、化合物(II[)とアルデヒ
ド、ケトンなどのようなカルボニル化合物との反応によ
って生成したシッフ塩基型のイミノ又はその互変異性で
あるエナミン型異性体あるいは化合物(I[[)とビス
(トリメチルシリル)アセトアミドなどのようなシリル
化合物によって得られたシリル誘導体などが挙げられる
。
また化合物(I[l]の適当な塩としては有機酸との塩
(例えば、ギ酸塩、酢酸塩、マイレン酸塩、酒石酸塩、
ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩など)、無
機酸との塩(例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩など)、
アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩(例えばナトリ
ウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩な
ど)、あるいはアンモニウム塩又は有機アミン塩(例え
ばトリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩など
)などが挙げられる。
(例えば、ギ酸塩、酢酸塩、マイレン酸塩、酒石酸塩、
ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩など)、無
機酸との塩(例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩など)、
アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩(例えばナトリ
ウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩な
ど)、あるいはアンモニウム塩又は有機アミン塩(例え
ばトリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩など
)などが挙げられる。
前記−最大(Ila)で表される化合物は、遊離、その
塩類又はそのカルボキシ基における活性誘導体として反
応に供される。化合物(na)の適当な塩とは、カルボ
ン酸部位で塩を形成するもので、本発明の化合物である
一最大日〕の塩で説明した前記のものと同様のものを挙
げることができる。
塩類又はそのカルボキシ基における活性誘導体として反
応に供される。化合物(na)の適当な塩とは、カルボ
ン酸部位で塩を形成するもので、本発明の化合物である
一最大日〕の塩で説明した前記のものと同様のものを挙
げることができる。
化合物(Ua)のカルボキシル基における反応性誘導体
の適当な例としては、酸ハロゲン化物、酸アジド、酸無
水物、活性アミド、活性エステルなどが挙げられる。更
に具体的にば酸クロリド、酸アミド、リン酸混合酸無水
物、アルキル炭酸混合酸無水物、安息香a混合酸無水物
、2.4−ジニトロフェニルエステル、ペンタクロロフ
ェニルエステル、N−ヒドロキシサクシミドイルエステ
ルなどが挙げられ、これらを適宜選択できる。
の適当な例としては、酸ハロゲン化物、酸アジド、酸無
水物、活性アミド、活性エステルなどが挙げられる。更
に具体的にば酸クロリド、酸アミド、リン酸混合酸無水
物、アルキル炭酸混合酸無水物、安息香a混合酸無水物
、2.4−ジニトロフェニルエステル、ペンタクロロフ
ェニルエステル、N−ヒドロキシサクシミドイルエステ
ルなどが挙げられ、これらを適宜選択できる。
この反応は通常上記化合物CI[I]と化合物(na)
を溶媒中反応させることにより実施される。溶媒として
は水、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロ
ホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチ
ル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ピ
リジンなどを挙げられ、これらのうち親水性の溶媒は水
と混合して使用することもできる。
を溶媒中反応させることにより実施される。溶媒として
は水、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロ
ホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチ
ル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ピ
リジンなどを挙げられ、これらのうち親水性の溶媒は水
と混合して使用することもできる。
化合物〔■a〕が遊離又はその塩類として用いられる場
合には、この反応系に縮合剤が添加される。縮合剤とし
ては、N、N−ジシクロへキシルカルボジイミド、アル
コキシアセチレン、オキシ塩化リン、三塩化リン、塩化
チオニル、オキザリルクロリド、テトラメチル尿素とホ
スゲンのコンプレックス、ジメチルホルムア・ミドとオ
キシ塩化リンとのコンプレックスなどが用いられる。ま
たこの反応は系に塩基を添加して行ってもよい、塩基と
しては、水酸化アルカリ金属、炭酸水素アルカリ金属、
炭酸アルカリ金属、トリアルキルアミン、N、N−ジア
ルキルアニリン、N、N−ジアルキルベンジルアミン、
ピリジン、N−アルキルモルホリンなどの無機又は有機
の塩基が挙げられる0反応温度は、特に限定されないが
、通常冷却下ないし室温で行われる。
合には、この反応系に縮合剤が添加される。縮合剤とし
ては、N、N−ジシクロへキシルカルボジイミド、アル
コキシアセチレン、オキシ塩化リン、三塩化リン、塩化
チオニル、オキザリルクロリド、テトラメチル尿素とホ
スゲンのコンプレックス、ジメチルホルムア・ミドとオ
キシ塩化リンとのコンプレックスなどが用いられる。ま
たこの反応は系に塩基を添加して行ってもよい、塩基と
しては、水酸化アルカリ金属、炭酸水素アルカリ金属、
炭酸アルカリ金属、トリアルキルアミン、N、N−ジア
ルキルアニリン、N、N−ジアルキルベンジルアミン、
ピリジン、N−アルキルモルホリンなどの無機又は有機
の塩基が挙げられる0反応温度は、特に限定されないが
、通常冷却下ないし室温で行われる。
以上の反応で得られた生成物において必要であれば常法
に従い、カルボキシル保護基の除去あるいはカルボキシ
ル基の代謝上不安定な無毒性エステル基への変換を行っ
てもよい、カルボキシル保護基の脱離反応には加水分解
、還元など慣用される任意の方法が適用できる。酸を用
いた加水分解は一般的方法の一つであり、例えばシリル
基、1−ブトキシ基、p−メトキシベンジル基、ジフェ
ニルメチル基などの脱離に適用される。また、代謝上不
安定なエステル化の方法は、例えばカルボン酸の金属塩
とピバロイルオキシメチルハライドなどの相当するアル
キルハライドなどを溶媒中で反応させることによって達
成できる0以上に詳記したごとき製造によって得られる
β−ラクタム誘導体は、例えばカラムクロマトグラフィ
ー、抽出法、沈澱法、再結晶等それ自体公知の処理手段
によって精製することができる。
に従い、カルボキシル保護基の除去あるいはカルボキシ
ル基の代謝上不安定な無毒性エステル基への変換を行っ
てもよい、カルボキシル保護基の脱離反応には加水分解
、還元など慣用される任意の方法が適用できる。酸を用
いた加水分解は一般的方法の一つであり、例えばシリル
基、1−ブトキシ基、p−メトキシベンジル基、ジフェ
ニルメチル基などの脱離に適用される。また、代謝上不
安定なエステル化の方法は、例えばカルボン酸の金属塩
とピバロイルオキシメチルハライドなどの相当するアル
キルハライドなどを溶媒中で反応させることによって達
成できる0以上に詳記したごとき製造によって得られる
β−ラクタム誘導体は、例えばカラムクロマトグラフィ
ー、抽出法、沈澱法、再結晶等それ自体公知の処理手段
によって精製することができる。
以下、参考例及び実施例により本発明を更に詳細に説明
する。
する。
なお、抗菌活性の結果は下記表の通りであり、化合物を
製造した実施例番号で示した。抗菌活性は最小発育阻止
濃度(MIC)(単位μg/m+)で表し、測定は日本
化学療法学会最小発育阻止濃度測定法改訂委員会(Ch
emotherapy。
製造した実施例番号で示した。抗菌活性は最小発育阻止
濃度(MIC)(単位μg/m+)で表し、測定は日本
化学療法学会最小発育阻止濃度測定法改訂委員会(Ch
emotherapy。
Vo 1.29. Nal、 76〜79頁(1981
))に準じて行った。
))に準じて行った。
実施例1
(Z)−3−クロロ−2−(1,3−チアゾール−4−
イル)プロペン酸エチル(1,50g。
イル)プロペン酸エチル(1,50g。
6.90mmo 1)、臭化銅・ジメチルスルフィド錯
体(0,50g、2.44mmo l)をテトラヒトo
7ラン(THF)(16m1)に溶解し、−55〜−6
0℃に冷却した。メチルマグネシウムプロミドのジエチ
ルエーテル溶液(3,6m l 。
体(0,50g、2.44mmo l)をテトラヒトo
7ラン(THF)(16m1)に溶解し、−55〜−6
0℃に冷却した。メチルマグネシウムプロミドのジエチ
ルエーテル溶液(3,6m l 。
10.34mmo l)を滴下し、同温度で25分間攪
拌した。さらに、−40〜−50℃で30分間撹拌を続
けた後、塩化アンモニウム水溶液を加えた。酢酸エチル
で抽出後、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を留去し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し
、(Z) −2−(1゜3−チアゾール−4−イル)−
2−ブテン酸エチル(1,0g、74%)を油状体とし
て得た。
拌した。さらに、−40〜−50℃で30分間撹拌を続
けた後、塩化アンモニウム水溶液を加えた。酢酸エチル
で抽出後、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を留去し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し
、(Z) −2−(1゜3−チアゾール−4−イル)−
2−ブテン酸エチル(1,0g、74%)を油状体とし
て得た。
NMR(CDCIs、 δ)1.36 (t、J冨7
.5Hz、3H)、2.08 (d、J−7,5Hz
、3H)、4.36 (Q、J−1,5Hz、2H)
、7.16 (Q、J−7,5H2,IH)、7.4
0 (d、J−3H3LH)、8.73 (d、J− 3Hz、LH)。
.5Hz、3H)、2.08 (d、J−7,5Hz
、3H)、4.36 (Q、J−1,5Hz、2H)
、7.16 (Q、J−7,5H2,IH)、7.4
0 (d、J−3H3LH)、8.73 (d、J− 3Hz、LH)。
IR(KBr、 cm−’)i3100,3000゜2
950.1720,1490゜ 1430、 1380. 1290゜ 1220、 1140. 1110゜ 1025、 880. 820゜ 実施例2 原料の一方として、エチルマグネシウムプロミドを用い
、実施例1と同様の反応操作を行い、(Z)−2−(1
,3−チアゾール−4−イル)−2−ペンテン酸エチル
を収率68%で油状体として得た。
950.1720,1490゜ 1430、 1380. 1290゜ 1220、 1140. 1110゜ 1025、 880. 820゜ 実施例2 原料の一方として、エチルマグネシウムプロミドを用い
、実施例1と同様の反応操作を行い、(Z)−2−(1
,3−チアゾール−4−イル)−2−ペンテン酸エチル
を収率68%で油状体として得た。
N M R(CD CI m、 δ)1.05 (t
、J−IH33H)、1.42 (t、J− 7Hz、3H)、2.53 (m、2H)。
、J−IH33H)、1.42 (t、J− 7Hz、3H)、2.53 (m、2H)。
4.23 (q、J−IH32H)。
7.12 (t、J−7Hz、LH)。
7.43 (d、 J =2Hz、 IH)。
8.80 (d、J=2Hz、 IH)。
IR(KBrlcm−’) ; 3000. 299
0゜2950、 2890. 1725゜ 1460、 1375. 1290゜ 1215、 1140. 1030. 880゜820
゜ 実施例3 原料の一方として、プロピルマグネシウムプロミドを用
い、実施例1と同様の反応操作を行い、(Z)−2−(
1,3−チアゾール−4−イル)−2−ヘキセン酸エチ
ルを収率40%で油状体として得た。
0゜2950、 2890. 1725゜ 1460、 1375. 1290゜ 1215、 1140. 1030. 880゜820
゜ 実施例3 原料の一方として、プロピルマグネシウムプロミドを用
い、実施例1と同様の反応操作を行い、(Z)−2−(
1,3−チアゾール−4−イル)−2−ヘキセン酸エチ
ルを収率40%で油状体として得た。
NMR(CDCL、 δ)1.00 (t、J幇6H
2、3H)、 1.39 (t、 J−7,5H
z、 38)、 1.20〜1.90(m、 2
H)、2.48 (q、 J=7.5Hz。
2、3H)、 1.39 (t、 J−7,5H
z、 38)、 1.20〜1.90(m、 2
H)、2.48 (q、 J=7.5Hz。
2H)、 4.37 (q、 J=1.5Hz。
2H)、 7.33 (t、 J−8Hz、
IH)。
IH)。
7.40 (d、 J=2Hz、 IH)、8.
73(d、 J−2Hz、 IH)。
73(d、 J−2Hz、 IH)。
IR(KBr、3−’) ;3000. 2990゜
2950、 2900. 1725゜ 1380、 1215. 1140゜ 1030、 885. 820゜ 実施例4 (Z)−2−(1,3−チアゾール−4−イル)−2−
ブテン酸エチル<1.0g、5.07mmo 1)のT
HF (5ml) 溶液に2N水酸化ナトリウム溶液(
15ml)を加え、室温で3時間、次いで50℃で2時
間攪拌した。さらに2N水酸化ナトリウム溶液(5m
l )を加え、50℃で1時間加熱攪拌した。反応液は
減圧で濃縮した後、残留物を氷冷し、2N塩酸でpH2
,0に調整した。塩化メチレンで抽出後、水洗し、硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒で留去し、油状物として
(Z)−2−<1.3−チアゾール−4−イル)−2−
ブテン酸(0,41g、収率53%)を得た。
2950、 2900. 1725゜ 1380、 1215. 1140゜ 1030、 885. 820゜ 実施例4 (Z)−2−(1,3−チアゾール−4−イル)−2−
ブテン酸エチル<1.0g、5.07mmo 1)のT
HF (5ml) 溶液に2N水酸化ナトリウム溶液(
15ml)を加え、室温で3時間、次いで50℃で2時
間攪拌した。さらに2N水酸化ナトリウム溶液(5m
l )を加え、50℃で1時間加熱攪拌した。反応液は
減圧で濃縮した後、残留物を氷冷し、2N塩酸でpH2
,0に調整した。塩化メチレンで抽出後、水洗し、硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒で留去し、油状物として
(Z)−2−<1.3−チアゾール−4−イル)−2−
ブテン酸(0,41g、収率53%)を得た。
NMR(CDCI、、 δ’) 2.26 (d、
J−7,5Hz、3H)、7.13 (q、J−7,
5Hz、IH)、7.46 (d、J−3Hz、IH)
、8.80 (d、J−3Hz、IH)、10.39
(bs、LH)。
J−7,5Hz、3H)、7.13 (q、J−7,
5Hz、IH)、7.46 (d、J−3Hz、IH)
、8.80 (d、J−3Hz、IH)、10.39
(bs、LH)。
IR(KBr、 cs−’);3125,3025゜2
950.1710.1440゜ 1260.1230,1180゜ 1000.890,830.740゜ 2− (1,3−チアゾール−4−イル)−2−ブテン
酸(0,17g、1mmo l、 (Z)−:(E)
−−9: 1)の塩化メチレン(5ml)溶液を一60
℃に冷却し、トリエチルアミン(0,15mj、1.1
mmo l)を加え、次イテ塩化メタンスルホニル(0
,08m1..1mmo 1)を加え、2時間攪拌した
。7−アミノ−3−(3−メチル−1,2,4−チアジ
アゾール−5−イルチオメチル)−3−セフェム−4−
カルボン酸ジフェニルメチル(0,51g、1mmo
1)とジイソプロピルアミン(0,35m1,2mmo
l)の塩化メチレン(5ml)溶液を先の反応液に滴
下した後、2時間かけて反応温度を一10℃にした。
950.1710.1440゜ 1260.1230,1180゜ 1000.890,830.740゜ 2− (1,3−チアゾール−4−イル)−2−ブテン
酸(0,17g、1mmo l、 (Z)−:(E)
−−9: 1)の塩化メチレン(5ml)溶液を一60
℃に冷却し、トリエチルアミン(0,15mj、1.1
mmo l)を加え、次イテ塩化メタンスルホニル(0
,08m1..1mmo 1)を加え、2時間攪拌した
。7−アミノ−3−(3−メチル−1,2,4−チアジ
アゾール−5−イルチオメチル)−3−セフェム−4−
カルボン酸ジフェニルメチル(0,51g、1mmo
1)とジイソプロピルアミン(0,35m1,2mmo
l)の塩化メチレン(5ml)溶液を先の反応液に滴
下した後、2時間かけて反応温度を一10℃にした。
反応液を、2N塩酸で洗った後、水洗し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を留去し残留物をカラムクロマト
グラフィーで精製し、黄色粉末物として3−(3−メチ
ル−1,2,4−チアゾール−5−イルチオメチル)
−7−((Z)−2−(1,3−チアゾール−4−イル
)−2−ブテンアミドツー3−セフェム−4−カルボン
酸ジフェニルメチル(0,18g、収率27%)を得た
。
ウムで乾燥した。溶媒を留去し残留物をカラムクロマト
グラフィーで精製し、黄色粉末物として3−(3−メチ
ル−1,2,4−チアゾール−5−イルチオメチル)
−7−((Z)−2−(1,3−チアゾール−4−イル
)−2−ブテンアミドツー3−セフェム−4−カルボン
酸ジフェニルメチル(0,18g、収率27%)を得た
。
NMR(CDCIs、 δ)2.03 (d、J−7
,5Hz、3H)、2.50 (s、3H)。
,5Hz、3H)、2.50 (s、3H)。
3.56 (s、3H)、4.30 (Qam。
J=13.5I(z、2H)、5.03 (d。
J−6Hz、IH)、6.00 (d、d。
J=6Hz、J=9Hz、IH)。
6.67 (q、J=7.5Hz、 IH)。
6.89 (s、 IH)、6.96 (s、
IH)。
IH)。
7.20〜7.43 (m、 11H)、8.16
(d、 J−9Hz、 IH)、 8.73(s
、IH)。
(d、 J−9Hz、 IH)、 8.73(s
、IH)。
IR(KBr、am−’); 3040. 1780゜
1?30. 1670. 1520゜ 1490、 1360. 1280゜ 1240、 1160. 1040゜ 750、 695゜ 3−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−
イルチオメチル)−7−((Z)−2−(1,3−チア
ゾール−4−イル)−2−ブテンアミド)−3−セフェ
ム−4−カルボン酸ジフェニルメチル(0,15g、0
.22mmo +)をアニソール(0,5m1)とトリ
フルオロ酸#(2ml)の混合液に溶解し室温で1時間
攪拌した0反応液を減圧で濃縮後、残留物にエーテルを
加え攪拌した。析出物は濾過した後、エーテルで洗浄し
、黄色粉末物を得た。炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解
しHP−20、次いでRP−8カラムクロマトグラフイ
ーで精製し、3−(3−メチル−1,2゜4−チアジア
ゾール−5−イルチオメチル)−7−((Z)−2−(
1,3−チアゾール−4−イル)−2−ブテンアミドツ
ー3−セフェム−4−カルボン酸ナトリウム(18■、
収率15%)を得た。
1?30. 1670. 1520゜ 1490、 1360. 1280゜ 1240、 1160. 1040゜ 750、 695゜ 3−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−
イルチオメチル)−7−((Z)−2−(1,3−チア
ゾール−4−イル)−2−ブテンアミド)−3−セフェ
ム−4−カルボン酸ジフェニルメチル(0,15g、0
.22mmo +)をアニソール(0,5m1)とトリ
フルオロ酸#(2ml)の混合液に溶解し室温で1時間
攪拌した0反応液を減圧で濃縮後、残留物にエーテルを
加え攪拌した。析出物は濾過した後、エーテルで洗浄し
、黄色粉末物を得た。炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解
しHP−20、次いでRP−8カラムクロマトグラフイ
ーで精製し、3−(3−メチル−1,2゜4−チアジア
ゾール−5−イルチオメチル)−7−((Z)−2−(
1,3−チアゾール−4−イル)−2−ブテンアミドツ
ー3−セフェム−4−カルボン酸ナトリウム(18■、
収率15%)を得た。
N M R(D M S Od h 、δ)i 1.8
6 (d。
6 (d。
J=IHz、3H)、2.50 (s、3H)。
3.30 (d、 J=18Hz、 IH)。
3.62 (d、 J=18Hz、 LH)。
4.62 (d、 J−15H2,IH)’ 。
4.37 (d、 J=15Hz、 IH)。
5.06 (d、 J=5Hz、 IH)。
5.67 (d、 d、 J−5Hz、 J
=9Hz、IH)、6.68 (q、J=7Hz、
LH)。
=9Hz、IH)、6.68 (q、J=7Hz、
LH)。
7.35 (m、 IH)、9.06 (m、
LH)。
LH)。
9.27 (d、 J=9Hz、 IH)。
IR(KBr、cm−’) ; 345−0. 32
50゜1?60. 1670. 1610゜ 1530、 1360. 1100゜ 1060、 960. 820. 460゜実施例7 2− (1,3−チアゾール−4−イル)−2−ブテン
酸(0,17g、1mmol、 (Z)−:(E)−
=9 : 1)の塩化メチレン(5ml)溶液にジシク
ロへキシルカルボジイミド(DCC)(0,24g、1
.2mmol)及び1−オキシベンゾトリアゾール(H
OBT)、、(0,16g、 1.2mmo+)を加
え、室温で30分攪拌した。この反応液に、7−アミノ
−3−(2−メチル−1゜2.4−チアジアゾール−4
−イルチオメチル−3−セフェム−4−カルボン酸ジフ
ェニルメチル(0,51g、Immo +)を加え、室
温で16時間攪拌した。反応液は濾過した後、濾液は減
圧で濃縮した。残留物はカラムクロマトグラフィーで精
製し、黄色粉末物として3−(2−メチル−1゜2.4
−チアジアゾール−5−イルチオメチル)−7−(2−
(1,3−チアゾール−4−イル)−2−ブテンアミド
ゴー3−セフェム−4−カルボン酸ジフェニルメチル(
0,26g、収率40%。
50゜1?60. 1670. 1610゜ 1530、 1360. 1100゜ 1060、 960. 820. 460゜実施例7 2− (1,3−チアゾール−4−イル)−2−ブテン
酸(0,17g、1mmol、 (Z)−:(E)−
=9 : 1)の塩化メチレン(5ml)溶液にジシク
ロへキシルカルボジイミド(DCC)(0,24g、1
.2mmol)及び1−オキシベンゾトリアゾール(H
OBT)、、(0,16g、 1.2mmo+)を加
え、室温で30分攪拌した。この反応液に、7−アミノ
−3−(2−メチル−1゜2.4−チアジアゾール−4
−イルチオメチル−3−セフェム−4−カルボン酸ジフ
ェニルメチル(0,51g、Immo +)を加え、室
温で16時間攪拌した。反応液は濾過した後、濾液は減
圧で濃縮した。残留物はカラムクロマトグラフィーで精
製し、黄色粉末物として3−(2−メチル−1゜2.4
−チアジアゾール−5−イルチオメチル)−7−(2−
(1,3−チアゾール−4−イル)−2−ブテンアミド
ゴー3−セフェム−4−カルボン酸ジフェニルメチル(
0,26g、収率40%。
(Z)−: (E)−171,5)を得た。
実施例日
3−(2−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−
イルチオメチル)−7−(2−(1,3−チアゾール−
4−イル)−2−ブテンアミドゴー3−セフェム−4−
カルボン酸ジフェニルメチル[0,26g、0.4mm
o I、 (Z)−: (E)=1:1.5)をア
ニソール(0,5m1)とトリフルオロ酢酸(3m l
)の混合液に溶解し、室温で1時間攪拌した9反応液
を減圧で濃縮後、残留物にジエチルエーテルを加え攪拌
した。析出物を濾過した後、炭酸水素ナトリウム水溶液
に溶解しHP−20、次いでRP−8カラムクロマトグ
ラフイーで精製し、3−(2−メチル−1,2,4−チ
アゾール−5−イルチオメチル)−7−((Z) −2
−(1,3−チアゾール−4−イル)−2−ブテンアミ
ドゴー3−セフェム−4−カルボン酸ナトリウム(15
■、収率7.5%)を得た。
イルチオメチル)−7−(2−(1,3−チアゾール−
4−イル)−2−ブテンアミドゴー3−セフェム−4−
カルボン酸ジフェニルメチル[0,26g、0.4mm
o I、 (Z)−: (E)=1:1.5)をア
ニソール(0,5m1)とトリフルオロ酢酸(3m l
)の混合液に溶解し、室温で1時間攪拌した9反応液
を減圧で濃縮後、残留物にジエチルエーテルを加え攪拌
した。析出物を濾過した後、炭酸水素ナトリウム水溶液
に溶解しHP−20、次いでRP−8カラムクロマトグ
ラフイーで精製し、3−(2−メチル−1,2,4−チ
アゾール−5−イルチオメチル)−7−((Z) −2
−(1,3−チアゾール−4−イル)−2−ブテンアミ
ドゴー3−セフェム−4−カルボン酸ナトリウム(15
■、収率7.5%)を得た。
NMR(DMSO−d!、δ); 1.88 (d。
J−IHz、3H)、2.6.8 (s、3H)。
3.31 (d、J−17Hz、 IH)。
3.59 (d、J−17Hz、IH)。
4.30 (d、J−1−2Hz、IH)。
4.52 (d、J=12Hz、LH)。
5.04 (d、J−5Hz、IH)。
5.64 (d、d、J=5Hz、J−9Hz。
IH)、6.65 (q、J=7Hz、IH)。
7.34 (d、J−1,8Hz、IH)。
9.09 (d、J−1,8Hz、IH)。
9.31 (d、J=9Hz、 IH)。
IR(KBr、 cs−’); 3450,3250゜
1?60,1670.1610゜ 1530、 1410.1380゜ 1360、 1290. 1240゜ 1180、 1100,1060゜ 実施例9 2− (1,3−チアゾール−4−イル)−2−ブテン
酸(0,26g、1.5mmo1. (Z)−:(E
)−=9 : 1)の塩化メチレン(7ml)溶液にD
CC(0,37g、1.8mmo I)及びHOBT
(0,24g、1.8mmo I)を加え、室温で30
分攪拌した。この反応液に7−アミノ−3−(1,2,
3−チアジアゾール−5−イルチオメチル)−3−セフ
ェム−4−カルボン酸シフエールメチル(0,74g、
1.5mmo I)を加え、室温で16時間攪拌した。
1?60,1670.1610゜ 1530、 1410.1380゜ 1360、 1290. 1240゜ 1180、 1100,1060゜ 実施例9 2− (1,3−チアゾール−4−イル)−2−ブテン
酸(0,26g、1.5mmo1. (Z)−:(E
)−=9 : 1)の塩化メチレン(7ml)溶液にD
CC(0,37g、1.8mmo I)及びHOBT
(0,24g、1.8mmo I)を加え、室温で30
分攪拌した。この反応液に7−アミノ−3−(1,2,
3−チアジアゾール−5−イルチオメチル)−3−セフ
ェム−4−カルボン酸シフエールメチル(0,74g、
1.5mmo I)を加え、室温で16時間攪拌した。
反応液は濾過した後、濾液を減圧で4縮した。残留物を
カラムクロマトグラフィーで精製し、黄色粉末物として
3− (1゜2.3−チアジアゾール−4−イルチオメ
チル)−7−(2−(1,3−チアゾール−4−イル)
−2−ブテンアミド〕−3−セフェム−4−カルボン酸
ジフェニルメチル(0,37g、収率38%。
カラムクロマトグラフィーで精製し、黄色粉末物として
3− (1゜2.3−チアジアゾール−4−イルチオメ
チル)−7−(2−(1,3−チアゾール−4−イル)
−2−ブテンアミド〕−3−セフェム−4−カルボン酸
ジフェニルメチル(0,37g、収率38%。
(Z)−: (E)−−1: 1.5)を得た。
実施例10
3− (1,2,3−チアジアゾール−5−イルチオメ
チル)−7−(2−(1,3−チアゾール−4−イル)
−2−ブテンアミドツー5−イルチオメチル−3−セフ
ェム−4−カルボン酸ジフェニルメチル(0,37g、
0.57mmo +。
チル)−7−(2−(1,3−チアゾール−4−イル)
−2−ブテンアミドツー5−イルチオメチル−3−セフ
ェム−4−カルボン酸ジフェニルメチル(0,37g、
0.57mmo +。
(Z)−: (E)−=1 : 1.5)をアニソー
ル(1ml)とトリフルオロ酢酸(5ml)の混合液に
溶解し、室温で1時間攪拌した6反応液を減圧で濃縮後
、残留物にジエチルエーテルを加え攪拌した。析出物を
濾過した後、炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解しHP−
20、次いでRP−8カラムクロマトグラフイーで精製
し、3− (1,2゜3−チアジアゾール−5−イルチ
オメチル)−7−((Z)−2−(1,3−チアゾール
−4−イル)ブテンアミド−3−セフェム−4−カルボ
ン酸ナトリウム(16fflr、収率6%)を得た。
ル(1ml)とトリフルオロ酢酸(5ml)の混合液に
溶解し、室温で1時間攪拌した6反応液を減圧で濃縮後
、残留物にジエチルエーテルを加え攪拌した。析出物を
濾過した後、炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解しHP−
20、次いでRP−8カラムクロマトグラフイーで精製
し、3− (1,2゜3−チアジアゾール−5−イルチ
オメチル)−7−((Z)−2−(1,3−チアゾール
−4−イル)ブテンアミド−3−セフェム−4−カルボ
ン酸ナトリウム(16fflr、収率6%)を得た。
NMR(DMSO−d、、δ)i 1.87 (d。
J=7Hz、3H)、3.34 (d、J−17Hz、
IH)、3.50 (d、J=17Hz、 IH)
、 4.44 (s、 2H)。
IH)、3.50 (d、J=17Hz、 IH)
、 4.44 (s、 2H)。
5.05 (d、 J−5Hz、 IH)。
5.13 (d、d、J−5Hz、J=9Hz。
IH)、 6.64 (q、 J=IHz、
IH)。
IH)。
7.33 (d、 J−1,8Hz、 IH)。
9.07 (d、 J−1,8Hz、 IH)。
9.10 (s、 IH)、 9.22 (d
、 J=9Hz、IH)。
、 J=9Hz、IH)。
IR(KBr、am−’) 13400. 1760
゜1680、 1610. 1530゜ 1420、 1360. 1100゜ 1060、 960. 820. 800゜以上、合成
した化合物の抗菌活性試験結果を第1表に示す。
゜1680、 1610. 1530゜ 1420、 1360. 1100゜ 1060、 960. 820. 800゜以上、合成
した化合物の抗菌活性試験結果を第1表に示す。
第1表 最小発育阻止濃度(8g 7m + )注9
表中、標品Aはセファクロルを表す。
表中、標品Aはセファクロルを表す。
手続補正書
平成元年9 月/ 日
特許庁長官 吉 1)文 毅 殿
1、事件の表示
昭和63年特許願第 23743号
2、発明の名称
3、補正をする者
事件との関係 特許出願人
トウ$2クト チ シ ダ フマル ウチ チョウ
メ パン ボウ住 所 東京都千代田区丸の内1丁
目4番5号4、補正の対象 明細書の「発明の詳細な説明」の欄 5、補正の内容 「2,4−チアジアゾール−4−イルチオメチル」を1
3,4−チアジアゾール−5−イルチオメチル)jに訂
正する。
メ パン ボウ住 所 東京都千代田区丸の内1丁
目4番5号4、補正の対象 明細書の「発明の詳細な説明」の欄 5、補正の内容 「2,4−チアジアゾール−4−イルチオメチル」を1
3,4−チアジアゾール−5−イルチオメチル)jに訂
正する。
(2) 同第28頁第4〜5行、第29頁第1〜2行
(7)rl、 2. 4−−f−7ジアゾール」をr
l、 3゜4−チアジアゾール」に訂正する。
(7)rl、 2. 4−−f−7ジアゾール」をr
l、 3゜4−チアジアゾール」に訂正する。
(3)同第29頁第12〜13行のrl、2.4−チア
ゾール」を「1.3.4−チアジアゾール1に訂正する
。
ゾール」を「1.3.4−チアジアゾール1に訂正する
。
(4) 同第32頁第3行の「4−イルチオメチル」
を「5−イルチオメチル」に訂正する。
を「5−イルチオメチル」に訂正する。
(5)同第33頁第2〜3行の「−5−イルチオメチル
」を削除する。
」を削除する。
以上
Claims (2)
- (1)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔一般式中、R^1は低級アルキル基を、R^2は水素
原子又はセファロスポリン類の3位置換基を、R^3は
CO_2H、CO_2^−、又はCO_2R^4(ここ
でR^4は塩生成カチオン又はカルボキシル基の保護基
を表す。)を表す。〕で表されるセファロスポリン誘導
体及びその薬理上許容される塩。 - (2)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^1は低級アルキル基を表し、Rは水素又は
カルボキシル基の保護基を表す。〕で表されるチアゾー
ルアルケン酸誘導体。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP63023743A JPH01203394A (ja) | 1988-02-05 | 1988-02-05 | 新規セファロスポリン誘導体及びチアゾールアルケン酸誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP63023743A JPH01203394A (ja) | 1988-02-05 | 1988-02-05 | 新規セファロスポリン誘導体及びチアゾールアルケン酸誘導体 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH01203394A true JPH01203394A (ja) | 1989-08-16 |
Family
ID=12118789
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP63023743A Pending JPH01203394A (ja) | 1988-02-05 | 1988-02-05 | 新規セファロスポリン誘導体及びチアゾールアルケン酸誘導体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH01203394A (ja) |
-
1988
- 1988-02-05 JP JP63023743A patent/JPH01203394A/ja active Pending
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