SU869560A3 - Способ получени замещенных 7-(5-оксо-4-фенилимидазолидин-1-ил)-3-хлор-3-цефем-4-карбоновых кислот - Google Patents

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕНИЛХ

7-(5-ОКСО-4-ФЕНИЛИМИДАЗОЛИдаН-1-ИЛ- )-3-ХЛОР-3-ЦЕФЕМ-4-КАРБОНОВЫХ гаСЛОТ

1 Изобр етение относитс  к способу получени  новых антибиотиков цефалоспоринового р да, а именно замещенных 7- 5-оксо-4-фенилимкдазолидин-1-ил)-З-хлор-З-цефем-4-карбоновых кислот формулы -.. где атом водорода или оксигрупЛ и атом водорода или низший алкил, при условии, что и R одновременно не могут означать атом водорода. RR совместно озили R. и начают тетраметилен, которые могут найти применение в качестве биологически активных вещестй, а также полупродуктов в их синтезе. Известен способ получени  цефалоспоринового антибиотика 7-(2,2-Д1Плетил-5-оксо-4-фенилимидаэолидин-1-ил ) -З-ацетоксиметил-З-цефем-4-карбоновой кислоты формулы CHiO-ooa% соон взаимодействием цефалексйна с ацетоном {i1. Цель изобретени  - получение новых соединений, расишр шцих арсенал средств воздействи  на живой организм. Указанна  цель достигаетс  тем, что в известном способе получени  соединений 1 соединение формулы №i-r-f f О Т 1

где R , имеет вышеуказанные значени , подвергают взаимодействию с альдегидом или кетоном формулы

изменить рН, пол рность, температуру реакции и другие услови  реакции.

ж

:. спо

1) где RnH Rj имеют вышеуказанные значени . Количество альдегида или кетона Ш составл ет преимущественно 1 моль или более эквивалентов на 1 моль исходного соединени  П, Предпочтительно эту реакцию проводить в среде растворител , В качестве последнего может-быть использован любой растворитель, не вли ющий на протекание реакции. Предпочти тельными растворител ми  вл ютс  спир ты, амиды, сульфоксиды, вода или подобные высокопол рные промьшшенные растворители. Если в качестве растворител  используют воду, то предпочтительно , чтобы реакционна  среда имела нейтральную или слегка щелочную реакцию. Можно использовать большой избыток альдегида или кетона ,  вл ющиес  одновременно и реаген тами, и растворител ми. Эта реакци  протекает с достаточно высокой скоростью при комнатной температуре или при охлаждении,хот  дл  .ее ускорени  можно использовать подогрев. Исходное соединение П пло .хо раствор етс  в апротонном органическом растворителе или водной нейтральной среде, но оно раствор етс  п мере протекани  реакции вплоть до ее окончани . Реакци  прекращаетс , ког да исходное соединение полностью раствор етс . С другой стороны, реакцию можно ускорить, удал   из сферы реакции во ду, образующуюс  по мере ее протекани , например, с помощью аэеотропной, перегонки, добавлени  карбоната каль ци , карбоната магни ,молекул рных сит или карбоната натри . В водном ацетоне реакци  протекает в равновесных услови х в нейтраль ной или основно: среде, что положительно сказываетс  на образовании це левого соединени  1. Таким образом, полученные соедине ни  1 можно вьщелить путем осаждрни  например, метс нолом, этанолом, смесь петролейный эфир-гексан или бензолом экстракцией ограническим растворителем , перекристаллизацией. Эти методы могут быть использованы в отдельности или в сочетании друг с другом. Соединение формулы 1 может нахо-: дитьс  в равновесном состо нии с сое динением формулы 1У. Дл  TorOjчтобы соединение 1У зациклизовалосъ с образованием требуемого соединени  1, необходимо соответствующим образом 1 С соединени ми формулы 1 легче работать, чем с соединени ми формулы П, так как их кристаллы больше, легко очищаютс  и более стабильны. Данные по стабильности формулы 1 J CHj) представлены в табл.1. Соединени  1 могут быть переведены в исходное соединение II с помсчцью гидролиза. Все соединени  формулы 1  вл ютс  веществами, которые обладают сильным антибактериальным действием и могут быть использованы как лекарства, ветеринарные препараты и дезинфицирующие средства. Например, они обычно ввод тс  в организм человека или животных орально парэнтерально в ежедневной дозе до 0,05- до 200 мг/кг веса тела. Они  вл ютс  ценными антибиотиками , обладак цими такой же активностью , как исходные соединени , относительно грамположительных и -отрицательных бактерий, и используемыми в качестве лекарственных веществ дл  лечени  людей и животных. Они могут быть использованы дл  лечени  или пpe yпpeждeни  инфекций, вызванных грамположительными бактери ми , например Staphy1ococcus aureus, staphyIococcus pyogenes, Bacillus subtilis, Bacillus cereus, streptococcus pnenmoniw, или грамотрицательньиют бактери ми, например Escherichia cobi, Klebsiella рпеищрmial ,Proteus mi rabll is,Proteus,Vulga.ri s Hacmophi1 is inf1uenza .Эти соединени  могут быть также использованы как дезинфицирующие вещества дл  предупреждени  гниени  скоропорт щихс  пищевых добавок или дл  предупреждени  роста бактерий в гигиенических материалах Кроме того, соединени  формулы 1  вл ютс  также денными промежуточными соединени ми при получении антибиотиков и могут быть использованы в виде широкого р да дозированных форм дл  орального и парэнтерального введени  как таковые или в смес х с другими действующими веществами . Фармацевтические композиции могут представл ть собой смеси 0,0199% соединени  формулы 1 с фармацав ческим носителем, который может пре ставл ть собой твердый или жидкий м териал, в котором активнодействующе срединение раствор етс , диспергиру етс  или суспендируетс . Они могут быть в виде единичных дозированных форм. Твердые композиции могут быть в виде таблеток, порошков, сухих си ропов, шариков, гранул, капсул, пилюль , суппозиториев и т.п. твердых препаратов. Жидкие композиции могут быть приготовлены в виде растворов дл  инъекций, мазей, дисперсий, сос тавов дл  вдыхани , суспензий, раст воров, эмульсий, сиропов или элекси ров. Они могут быть ароматизированы подкрашены, а таблетки, гранулы и капсулы - покрыты. Соединени  формулы 1 растворимы в воде и обычно используютс  в виде растворов дл  внутривенных, внутримьоаечных или подкожных вливаний согласно известным методам. Соединени  могут быть растворены в водных или масл ных растворител х или инъек ций дл  получени  растворов в ампулах , но, как правило, можно делать выпускные формы дл  более длитель- него хранени , например, приготовле нием пробирочных препаратов, содерЖсццих кристаллы, порошок, микрокристаллы или лиофилизированное соединение формулы 1, раствор емых или суспензируемых перед использованием в указанном растворителе дл  вливаний . Предпочтительно, чтобы такой препарат содержал указанный консервант . Пробирочные препараты или инъекции Дс1ютс  пациенту в дневной дозе ОТ 5 до 50 мг/кг веса тела в зависимости от вида бактерий, вызвавших заболевание, состо ни  больного и промежутков между приемами лекаоства . Кроме того соединени  формулы 1 огут быть использованы в качестве суппозиториев, мазей дл  локального или глазного применени , порошков дл  локального применени  и т.д.препаратов . В состав препарата может входить от 0,01 до 99% соединени  формулы 1 и необходимое количество фармацевтического носител , и при необходимости - небольшое количество поверхностно-активного вещества. На пораженный участок можно наносить необходимое дл  этого количество препарата, например от 1 мкг до 100м Соединени  формулы 1 могут абсорбироватьс  органами пищеварени  и могут вводитьс  в организм человека или животных в виде порошков, таблеток , гранул, капсул, сухого сиропа эмульсий растворов, суспензий и т.п. форм дл  орального введени . Они могут представл ть собой чистые активиодействующие соединени  или компози ции, содержащие соединени  формулы 1 и фармацевтический носитель. Препараты можно готовить известными метог дами и вводить их в организм больного а дневкой дозе отЮ до 50 мг/кг веса тела в зависимости от состо ни  пациент и типа заболевани . Температуры плавлени  определ ют по кривым дифференциального термического анализа. Когда каждый из радикалов Rj имеют различные значени , то продукт 1 представл ет собой смесь стереоизомеров при асимметрическом атоме углерода в положении П имидазолидинового кольца. Пример 1. Суспензию 4 г (ct-D-фeнилглицил -aминo-3-xлop- -З-цефем-4-карбоновой кислоты в 300мл ацетона 2 ч нагревают в колбе с дефлегматором , упаривают до 100 мл,вновь нагревают 1 ч при температуре кипени , а затем концентрируют дл  удале-. ни  ацетона. Остаток смешивают с 30мл метанола и перемешивают при комнатной температуре:. Образовавшийс  осадок отфильтровывают и высушивают при пониженном давлении, в результате чего получают 3,8 г 7(Ь-(2,2-диметил-5-оксо-4-фенилимидазолидин-1-ил )-3-хлор-3-цефем-4 .-карбоновой кислоты (выход 87,0%). Т. пл. (разложение). 190С (0,1N-HC1) ИК-спектр:0„акс3400 широка , 1789, 1718, 1600, 1417, 1365, 1258, 1170, 1124 см-,. Ir37s ЗН, 1,43s ЗН, (3,64+3,88) АБд (1 Гц; 2Н, 4,705 1Н(5,07+5,30) АВд(4Гц); 7,60-7,25 « широка  7,95 м. К раствору 0,15 г 7|Ь-(сС-0-фенилглицил )амино-З-хлор-З-цефем-4-карбоновой кислоты в 30 мл воды добавл ют 30 мл 0,1Н раствора ацетатного буфера и 30 мл ацетона, и смесь выдерживают при комнатной температуре 2 ч. Тонкослойна  хроматограмма на целлюлозном порошке, про вленна  с помощью растворител  тетрах-идуофуранвода (1:5), показывает п тна примерно равных количеств 7|i-(2,2-димeтил-5-oкco-4-фeнилимидaзoлидин-l-ил )-3-xлop-3-цeфeм-4-кapбoнoвoй кислоты и исходного соединени . Пример 2. Суспензию 1,76 г 7 ft- (dL-D-фенилглицил )-aминo-3-xлop-3-цeфeм-4-кapбoнoвoй кислоты в 200 мл метилэтилкетона нагревают 1 ч в колбе с дефлегматором, отгон   образующуюс  воду с помощью молекул рных сит 4А в водном сепараторе Дина-Старка, образующийс  прозрачный раствор упаривают до объема примерно 5 мл, смешивают с 10 мл метанола и выдерживают 30 мин. Выпавший осадок отфильтровывают и высушивают под вакуумом, в результате чего получают 7f) - ( 2-этил-2-метил-5-оксо-4-фенилимидазолидин-1-ил )-3-хлор-З-иефем-4-карбоновую КИСЛОТУ.

П р и м е р 6. Провод т реакцию между цефаклором и дипропилкетоном по методике, описанной в примере 5, с обраэованнем 7-(2,2-дипропил-5-оксо-4-фенил-1-имидаэолидинил )-3- хлор - 3 - цефем - 4 - карбойовой ,кНСлоты.

тех силикагель(этилацетат-ацетонитриг-уксусна  кислота-вода(10:5: :2:2) Rf - 0,80.

Т а б л и ц а 1

Светло-красно- Бесцветный ватый

Светло-желтый Слегка желП р1имечание . Температура комнатна 

2401765,1727,1585Изомер А

(разложенне)(Ьг, w)1, 32d(6Н2)ЗН,3,65+

1654-4,08 ABg (18Hz),

(окрашивание)4,65s, 4,83g(6Hr), +3,85 ABg (ISHz),

Обработка хлористым метиленом

290 (разложение)

150 (окрашивание)

Легка  желтизна Св етло-жёлтов атый товатый

Таблица 2

Таблица 3

Изомер A

l,)3H, 3,b8+ +3,95ABg(18H2), 4,77s 4,94g(6Hz), 5,30s2H,

5,23s(5H2), 5,44d 7,58s5H ( 5-:iz), 7,25-7,72m :, Изомер В

Изомер В l,40d(6Hz)3H, 3,67+

l,51d(6Hz)3H, 3,49+ +3,88ABq(18Hz),4,77s

4,65s, 4,83g(6Hz), 4,94g(6Hz), 5,30s2H, 5,20d(5Hz), 5,40d 7,S8s5H

(5Hz), 7,25-7,72rn

Изомер A

Изомер A

--X ri wivic ft

0,93t.(7Hz)3H, 1,37sl,OOt(7H)3H, 1.53s.3H , l,46r-l,88m2H,3H, l,87g (7Hz)2H,3,58+

3,66+3,9lABg(18Hz),+3,95ABg(18Hz), 4,86s,

4,76slH, 5,22d5,30s2H, 7,59s5H. (4,5Hz), 5,325 ,51m, 7,25-7,70

Продолжение табл.3

Claims (4)

1. Формула изобретения

   1. Способ получения замещенных¹7-(5 -оксо- 4 -фе ни л имид аз олиди н-1 -ил) - 3 -хлор-З-цефем-4-карбоновых кислот формулы

   К₂ R₃q соон атом водорода или оксигруппа)

   - атом водорода или низший алкил, при условии, что R и одновременно не могут означать атом водорода, i R_a совместно означают тетраотличающийся тем,

   У или R и метилен, что соединение формулы где имеет вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с альдегидом или кетоном формулы :^Кг^С = 0 ' · где R| и Rj имеют вышеуказанные значения .
2. 2. Способ по π. 1, отличающийся тем, что процесс ведут в среде растворителя.
3. 3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что используют высокополярный растворитель.
4. 4. Способ по п.1, отличающ и й с я тем, что образующуюся в . процессе водз> удаляют из реакционной среды.

   ВНИИПИ Заказ 8364/88

   Тираж 446 Подписное