JPH0640901A

JPH0640901A - アセトアルデヒド毒性の抑制剤

Info

Publication number: JPH0640901A
Application number: JP20135092A
Authority: JP
Inventors: Wataru Fujii; 亙藤居; Yoshihide Suwa; 芳秀諏訪
Original assignee: Suntory Ltd
Current assignee: Suntory Ltd
Priority date: 1992-07-28
Filing date: 1992-07-28
Publication date: 1994-02-15
Anticipated expiration: 2021-07-05
Also published as: JP3793239B2

Abstract

(57)【要約】【目的】アルコール摂取に伴って生成する血中アセト
アルデヒドの作用を中和あるいは抑制し、アセトアルデ
ヒドによって惹起される悪酔い症状を抑制することがで
きる、真に有効な悪酔い防止剤を提供する。【構成】Ｌ−テアニンを有効成分とするアセトアルデ
ヒドの毒性抑制剤、さらに詳しくは、アルコール飲料摂
取に伴い血中に生じるアセトアルデヒドのもたらす毒性
から生体を防御する薬剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、Ｌ−テアニンを有効成
分とするアセトアルデヒドの毒性抑制剤に関し、さらに
詳しくは、アルコール飲料摂取に伴い血中に生じるアセ
トアルデヒドのもたらす毒性から生体を防御する薬剤に
関する。

【０００２】

【従来の技術】アルコール、特にエチルアルコールは主
に肝臓でアルコール脱水素酵素によって酸化され、アセ
トアルデヒドに変換される。また、その一部はミクロゾ
ームのエタノール酸化系（microsomal ethanol oxidizi
ng system：ＭＥＯＳ）やペルオキシゾームに存在する
カタラーゼによってもアセトアルデヒドへと酸化される
（L.J. Kricka and P.M.S. Cleark, Biochemistry of a
lcohol and alcoholism,Ellis Horwood Ltd., Chichest
er, 1979）。アセトアルデヒドは更にアルデヒド脱水素
酵素により酢酸に変換される。肝臓に取り込まれたアル
コールの約75％は酢酸として循環系に放出されることに
なる（Lundquist, E. et al., J. Clin.Invest., Vol.4
1, 955-961, 1962）。一般に飲酒後の健康人の血中アル
コール濃度は0.01-0.1％である（Lundquist, E., The m
etabolism of alcohol, 1-52, Biological basis of al
coholism, Wiley-interscience, Toronto, 1971）。一
方、アセトアルデヒドの血中濃度はアルコールの 1/100
0 程度である。

【０００３】アセトアルデヒドは、アルコール代謝上不
可避的な生成物であり、アルコール飲料を過度に摂取し
たときの急性中毒や、いわゆる“悪酔い”の主因を形成
すると考えられているが、近年、飲酒に伴うアセトアル
デヒドの下記のような副次的な作用についても明らかに
されつつある。

【０００４】(1) 酸化的リン酸化の阻害、及び脳、肝に
おけるコエンザイムＡ活性の抑制。（Beer, C. T. and Quastel, J. H., Can. J. Biochem.
Physiol., Vol.36,531-541, 1958 ） (2) カテコールアミンの遊離の促進、及びそれに伴う心
機能の低下。（McCloy, R.B. et al., Cardiovasc. Res., Vol.8, 21
6, 1974） (3) テトラヒドロイソキノリン類の生成。本物質は、ノルエピネフリンやエピネフリンとアセトア
ルデヒドが縮合することにより生成され、アルコール依
存症の主因を形成するとの説がある。（Sandler, M. et al., Nature(London), Vol.241, 439
-443, 1973） (4) テトラヒドロ−β−カルボリン類の生成。本物質は、アセトアルデヒドとインドールアミン類の縮
合により形成され、やはりアルコール依存症に関与する
とされている。（Rahwan, R. G., Toxicol. Appl. Pharmacol., Vol.3
4, 3-27, 1975）。 (5) 心拍数、換気、死腔の増加。（Asmussen, E. et al., Acta Pharmacol.Toxicol., Vo
l.4, 311-320, 1948) (6) 突然変異原性及び染色体異常誘発（Obe, G. and Ristow, H., Mutation Res., Vol.65, 2
29-259, 1979 ）。

【０００５】従って、アルコール飲料を健康的に嗜むた
めには、アセトアルデヒドによる上記生体への不都合な
作用を低下させ、好ましからざる副次的作用を防止する
ことが望ましい。特に、日本人をはじめとするモンゴロ
イドでは、遺伝的にアルデヒド脱水素酵素（ＡＬＤＨ
２）の欠損が約５０％の人々に見られる。そして、この
酵素の欠損者におけるアルコール摂取後の血中アセトア
ルデヒド濃度は、欠損していない人と比べ、著しく高い
（約１７倍）ことが指摘されている（Harada, S., Lanc
et, 11, 982, 1981）。このように、アセトアルデヒド
の毒性を軽減することは、アルコール飲料を健康的に嗜
むために是非必要とされている。

【０００６】このような目的にかなう物質としては、こ
れまでに、Ｌ−システイン、Ｌ−２−メチルチアゾリン
−４−カルボン酸、チアミン塩酸（Sprince, H. et a
l., Agents and Actions. Vol.4/2, 125-130, 1974）、
重亜硫酸ナトリウム、Ｄ−ペニシラミン（Nagasawa, H.
T., et al., Life Sci., Vol.20, 187-194, 1977 ）、
ニコチンアミド（Eriksson, C. J. P., FEBS Lett., Vo
l.40, 317, 1974）などが報告されている。

【０００７】しかしながら、Ｌ−システイン、チアミン
塩酸、Ｄ−ペニシラミンなどのＳＨ基を有する化合物の
有効性については、Ｄ−ペニシラミンが臨床的に許容さ
れる投与量域ではアセトアルデヒドの血中濃度になんら
影響を及ぼさないことから否定的見解も出されている
（Inoue, K. et al., Jpn. J. Alcohol & Drug Depende
nce, Vol.19(1), 74-82, 1984）。また、Ｌ−システイ
ンは比較的毒性があり、他のチオール化合物も本発明の
目的とは別の薬理作用も併せ持つことから、理想的なア
セトアルデヒドの毒性低下剤とは言い難い。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】このような現状に鑑
み、アルコール摂取に伴って生成する血中アセトアルデ
ヒドの作用を中和あるいは抑制し、アセトアルデヒドに
よって惹起される悪酔い症状を抑制することができる、
真に有効な悪酔い防止剤が望まれてきた。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、このよう
なアセトアルデヒドの急性毒性を有効に抑制する物質
を、マウスにアセトアルデヒドを投与した時の急性毒性
の軽減を指標に、鋭意スクリーニングを行い、アミノ酸
の一つであるＬ−α−アラニンがアセトアルデヒドの急
性毒性を有効に抑制することを見出し、特許出願を行っ
た（特開昭５９−２５５２５２号公報参照）。

【００１０】本発明者らは、さらに有効なアセトアルデ
ヒドの急性毒性抑制剤を見出すべく、マウスに致死量の
アセトアルデヒドを投与した時の救命率を指標に、鋭意
スクリーニングを行った結果、Ｌ−テアニンが血中アセ
トアルデヒドの毒性から生体を極めて有効に防御するこ
とを見出し、これを有効成分とする組成物を製造して本
発明を完成した。すなわち、本発明はＬ−テアニンを有
効成分として含有し、アルコール急性毒性や悪酔いの予
防、治療を目的とする悪酔い防止剤を提供するものであ
る。

【００１１】本発明に使用するＬ−テアニン（L-Glutam
ic acid-γ-monoethylamide）は、茶の葉に含まれてい
るグルタミン酸誘導体で、旨味の主成分である。茶の葉
中のその含有量は、他のアミノ酸よりも高く、玉露
（上）で 2466 mg％、玉露（並）で 2007 mg％、煎茶
（上）で 1496mg ％、煎茶（並）で 652 mg ％と報告さ
れている（茶研報 No.40, 65, 1973）。また、呈味を用
途とする食品添加物として使用されており、その使用基
準は制限されていない。

【００１２】また、Ｌ−テアニンの薬理作用としては、
マウスを用いた実験において、カフェインによって誘発
されるけいれん死や運動量の増加に対して拮抗すること
が報告されており（Chem. Pharm. Bull. Vol.19, 1257-
1261, 1971, 薬学雑誌, Vol.95, 892-895, 1975）、Ｌ
−テアニンはお茶に含まれるカフェインの作用を穏やに
するものと考えられているが、Ｌ−テアニンがアセトア
ルデヒドの毒性を軽減するとの報告はない。

【００１３】本発明の毒性抑制剤の有効成分であるＬ−
テアニンは、薬学的に許容されうる塩、たとえば塩酸塩
の形で、賦形剤、担体等の薬品及び食品分野で慣用の補
助成分、たとえば乳糖、ショ糖、液糖、蜂蜜、ステアリ
ン酸マグネシウム、オキシプロピルセルロース、各種ビ
タミン類、クエン酸、リンゴ酸、香料、無機塩などとと
もに、カプセル剤、錠剤、粉末剤、顆粒剤、ドリンク
剤、注射剤、点滴剤等に製剤することができる。更に、
アルコール飲料やミネラルウォーターに用時添加する易
溶性製剤としてもよい。

【００１４】ドリンク剤の場合、必要に応じ、他の生理
活性成分、ミネラル、ビタミン、ホルモン、栄養成分、
香味剤等を混合することにより、嗜好飲料的性格を持た
せることも可能である。

【００１５】Ｌ−テアニンは、マウスを用いた急性毒性
試験において、２ g/kg 経口投与で死亡例はなく、一般
症状及び体重等に異常は認められず、非常に弱毒または
無害の物質である。

【００１６】本発明のＬ−テアニンを二日酔いまたは悪
酔いの予防または治療剤として用いるには、後述の実施
例の、マウスに致死量のアセトアルデヒドを投与した時
にＬ−テアニンが示す毒性軽減効果と、実際のヒトの悪
酔い時の平均的な血中のアセトアルデヒド濃度（約 20
μmol/l ）および経口投与の場合の吸収率等を考慮し
て、Ｌ−テアニンとして、0.3 mg/kg 以上を投与すれば
よい。Ｌ−テアニンの投与量に特に上限は存在しない
が、Ｌ−テアニンの特有の呈味と経済性を考慮すると、
一般に300 mg/kg 程度を超えないことが好ましい。従っ
て、本発明の悪酔い防止剤がその効果を十分に発揮させ
るためには、Ｌ−テアニンを１回服用当り 0.02 〜2 g
含有することが好ましい。本発明の悪酔い防止剤は、ア
ルコール飲料の摂取前、摂取中または摂取後に服用し、
アセトアルデヒドによる悪酔いの予防または治療をする
ことができる。

【００１７】本発明に用いたＬ−テアニンは、後述の実
施例から明らかなように、マウスに致死量のアセトアル
デヒド（11 mmol/kg）を投与した場合の生存率を改善す
る。また本発明のドリンク剤は、後述の評価例に示すよ
うに、悪酔いし易いとされるアセトアルデヒド脱水酵素
欠損型パネラーにおいて、悪酔いを予防する。

【００１８】Ｌ−テアニンがどの様にしてアセトアルデ
ヒドの毒性を抑制するのかは未だ詳らかではないが、ア
セトアルデヒドの生理作用として、副腎髄質や交感神経
を刺激して、カテコールアミンの遊離を促進し、心臓の
β−受容体を介して心拍数を上昇させることが判明して
いるので、動物にアセトアルデヒドを大量に投与すると
この作用が強くなり、不整脈を引き起こし、死に至ると
考えられている。よって、Ｌ−テアニンのアセトアルデ
ヒド毒性抑制の機序は、アセトアルデヒドにより遊離が
促進されるカテコールアミンの作用に拮抗するためと考
えられる。

【００１９】

【実施例】次に実施例によって本発明をさらに説明する
が、本発明の範囲はこれらのみに限定されるものではな
い。

【００２０】実施例１．アセトアルデヒド急性致死抑制
試験試験動物は、７週齢のＣＤＦ₁ 雄性マウスを日本チャー
ルズリバー（株）より購入し、１週間の予備飼育の後実
験に用いた。飼育条件は、マウスは室温23±1〜2℃、湿
度55±5％、換気回数12〜15回／時間（オールフレッシ
ュエアー方式）、照明時間（12時間／日、午前７時点
灯、午後７時消灯）に設定された飼育室でポリイソペン
テンケージ（日本チャールズリバー製、235×325×170H
mm）に６匹ずつ飼育した。固形飼料ＣＥ−２（日本ク
レア）及び飲料水は自由に摂取させた。

【００２１】アセトアルデヒドは蒸留水にて希釈し、投
与量が11ミリモル／kgになる様に調整した。また、Ｌ−
テアニンは投与量が 0. 2 および 2 g/kg になるように
蒸留水に溶解して試験に供した。すべての注射量は 10
ml/kg とした。

【００２２】マウスは１群１２匹とし、規定量のＬ−テ
アニンまたはコントロールとして蒸留水を腹腔内投与
し、30分後にアセトアルデヒドを腹腔内投与した。アセ
トアルデヒド投与２時間後及び２週間後の生存率を観察
し、χ² 検定により有意差を判定した。

【００２３】結果は〔表１〕に示すように、コントロー
ル群の２時間後および２週間後の生存率がそれぞれ16.7
％であったのに対して、Ｌ−テアニン 0.2 g/kg 投与群
の生存率はそれぞれ33.3％、25.0％また 2 g/kg 投与群
の生存率はそれぞれ66.7％、58.3％であり、 2 g/kg 投
与群ではコントロール群に較べて危険率５％以下で有意
であった。

【００２４】

【表１】Ｌ−テアニンによるアセトアルデヒド急性毒性の軽減 --------------------------------------------------------------------- 投与２時間後投与２週間後群生存数／試験数（％）生存数／試験数（％） --------------------------------------------------------------------- コントロール２／１２ 16.7 ２／１２ 16.7 （蒸留水） L-テアニン 0.2 g/kg ４／１２ 33.3 ３／１２ 25.0 L-テアニン 2 g/kg ８／１２ 66.7＊７／１２ 58.3＊ --------------------------------------------------------------------- ＊：蒸留水投与による対照群に比べて有意差あり（P<0.05）。

【００２５】ｂ．製法処方に従ってＬ−テアニンと乳糖を混合し、打錠後粉砕
したものに処方量のステアリン酸マグネシウムを混合し
た。混合物を400 mgづつ２号カプセルに充填して、１カ
プセル中に200 mgのＬ−テアニンを含有するカプセル剤
を製造した。

【００２６】ｂ．製法処方に従ってＬ−テアニン、乳糖およびオキシプロピル
セルロースを混合し、少量の水を加えて練合機で練合
後、整粒し、乾燥して再び整粒、篩分して1000mgづつ分
包して、１剤あたり200 mgのＬ−テアニンを含有する粉
剤を製造した。

【００２７】実施例４．ドリンク剤の製造ａ．処方Ｌ−テアニン 20 g ＤＬ−酒石酸ナトリウム 0.1 g コハク酸 9 mg 液糖 800 g クエン酸 12 g ビタミンＣ 10 g 香料 15 ml 塩化カリウム 1 g 硫酸マグネシウム 0.5 g ｂ．製法処方に従って上記の成分を蒸留水 8 lに溶解し、蒸留水
を加えて全量 10 l とした後、0.22μm の除菌フィルタ
ーで滅菌し、100 mlづつ褐色びんに無菌充填して、１剤
あたり200 mgのＬ−テアニンを含有するドリンク剤を製
造した。

【００２８】評価例．アルデヒド脱水素酵素欠損型パネ
ルによるドリンク剤の評価エタノールパッチテストでアルデヒド脱水素酵素欠損型
と判定された健常人５名（年齢２５〜３２才、男性３
名、女性２名）をパネルとし、実施例４で製造したドリ
ンク剤および実施例４においてＬ−テアニンに代えて同
量のＬ−グルタミン酸を加えて製造したプラセボドリン
ク剤を用いた。

【００２９】ドリンク剤服用後 20 分にビール（アルコ
ール濃度約 4.5％） 135 ml を飲酒させて、飲酒後 20
分での自覚症状を質問票で回答させた。パネルテストは
順序効果を考慮し、ブラインドで行い、同一時間帯に日
を変えて実施した。自覚症状の評価は１〜５（１：症状
なし、２：やや症状あり、３：症状あり、４：ややひど
い、５：ひどい）の５段階で行い、Paired-t 検定によ
り有意差を検定した。

【００３０】結果を〔表２〕に示すが、本発明のドリン
ク剤は、危険率 5％で酔いの程度および顔のほてりを改
善し、悪酔いを予防することが明らかになった。

【００３１】

【表２】本発明のドリンク剤の悪酔い予防効果（平均値） -------------------------------------------------------- 項目実施例４のドリンク剤プラセボドリンク -------------------------------------------------------- 酔いの程度２．４＊３．４顔のほてり２．２＊３．６心臓の鼓動２．６３．６眠気の程度３．４３．４ -------------------------------------------------------- ＊：プラセボドリンクに比べて有意差あり（P<0.05）

【００３２】

【発明の効果】本発明によれば、Ｌ−テアニンを有効成
分とする二日酔いまたは悪酔いの予防および治療剤が提
供される。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】Ｌ−テアニンを有効成分とするアセトアル
デヒドの毒性抑制剤組成物。
【請求項２】Ｌ−テアニンをアセトアルデヒドの毒性抑
制に有効な量で含有してなる二日酔いまたは悪酔いの予
防および治療用組成物。
【請求項３】ドリンク剤である、請求項１または２記載
の組成物。