JP5039305B2

JP5039305B2 - 予防的抗ストレス剤

Info

Publication number: JP5039305B2
Application number: JP2006035113A
Authority: JP
Inventors: 龍史落合; 良恵山▲崎▼; 明彦藤井
Original assignee: Kao Corp
Current assignee: Kao Corp
Priority date: 2005-02-28
Filing date: 2006-02-13
Publication date: 2012-10-03
Anticipated expiration: 2026-02-13
Also published as: JP2006265231A

Description

本発明は、精神的疲労の代表的原因であるストレスを予防するための薬剤及び食品に関する。

過労死は、長時間過密の働きすぎによる突然死であると定義されており、大きな社会問題となっている。過労死は、医学的、社会的にも重要であると認識されているが、その発生メカニズムはほとんど解明されていない（非特許文献１、２）。

過労死の原因の一つに疲労感やストレスが挙げられているが、ストレスを軽減させることのできる薬物はほとんど知られていない。

また、慢性疲労症候群（ＣＦＳ）とは、これまで健康に生活していた人に原因不明の強い全身倦怠感、微熱、頭痛、筋肉痛、精神神経症状等が起こり、長期にこの状態が続いて健全な社会生活が送れなくなるという病気であり、ＣＤＣ（米国疾病対策センター）により１９８８年に提唱された比較的新しい疾患概念である。１９９９年、厚生労働省研究班（旧厚生省、班長：木谷照夫）が一般地域住民４，０００名を対象に疲労に関する疫学調査（有効回答数３０１５）を行ったところ、５９．１％の人が疲労を感じ、その半数の人では疲労が半年以上続くか繰り返していることが明らかになった。慢性的な疲労を感じている人の半数近くの人では自覚的な作業能力が低下しており、ＣＦＳ診断基準に該当する人も８／３０１５（０．２７％）認められた。したがって、原因の明らかでない慢性的な疲労の診療はプライマリケアを担っている医療機関においても重要な課題であるとともに、ＣＦＳを含めた原因不明の慢性疲労は医学的観点のみならず経済的損失という観点からも大きな社会問題となってきている。

クロロゲン酸類については、例えば抗高血圧作用、自律神経機能向上作用や血管内皮機能改善作用などが報告されているが、抗ストレス効果、中枢性疲労（慢性疲労）や過労に対する効果の報告はない（例えば、特許文献１〜３参照）。
特開２００２−５３４６４号公報特開２００２−１４５７６５号公報特開２００３−２６１４４４号公報医学のあゆみ vol.204, No.5, p362-364(2003.2.1) 脳２１ vol.7, No.1, p41-45(2004)

本発明の目的は抗ストレス効果及び中枢性疲労改善効果を有する薬剤及び食品を提供するものである。

そこで本発明者は、疲労度を評価するためのモデルとされている水浸負荷モデルラットによる遊泳試験を用いて種々の物質について評価してきたところ、クロロゲン酸類に優れた予防的抗ストレス効果及び中枢性疲労改善効果があることを見出した。

すなわち、本発明は、クロロゲン酸類又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする予防的抗ストレス剤、中枢性疲労予防改善剤、抗ストレス飲食品及び中枢性疲労予防改善用飲食品を提供するものである。

本発明によれば、ストレスによる疲労、中枢性疲労、中枢性疲労症候群、過労を防止又は予防することができる。

本発明で用いるクロロゲン酸類は、これを含有する天然物、特に植物から抽出することもでき、化学合成により工業的に製造することもできる。

本発明におけるクロロゲン酸類には、立体異性体が存在し、本発明では、純粋な立体異性体又はそれらの混合物を用いることができる。本発明におけるクロロゲン酸類には、具体的には、３−カフェイルキナ酸、４−カフェイルキナ酸、５−カフェイルキナ酸、３，４−ジカフェイルキナ酸、３，５−ジカフェイルキナ酸、４，５−ジカフェイルキナ酸、３−フェルリルキナ酸、４−フェルリルキナ酸、５−フェルリルキナ酸及び３−フェルリル−４−カフェイルキナ酸等が含まれる（中林ら，コーヒー焙煎の化学と技術，弘学出版株式会社，p166-167）。

クロロゲン酸類は、塩にすることにより水溶性を向上させ、生理学的有効性を増大させることができる。これらの塩としては、薬学的に許容される塩であればよい。このような塩形成用の塩基物質としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属の水酸化物；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属の水酸化物；水酸化アンモニウム等の無機塩基、アルギニン、リジン、ヒスチジン、オルニチン等の塩基性アミノ酸；モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン等の有機塩基が用いられるが、特にアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物が好ましい。本発明においては、これらの塩を調製してから、その他の成分からなる組成物中に添加したものでもよいし、クロロゲン酸類等と塩形成成分とを別々に該組成物中に添加して、この中で塩を形成せしめたものでもよい。

クロロゲン酸類を含有する天然物抽出物としては、例えば、コーヒー、キャベツ、レタス、アーチチョーク、トマト、ナス、ジャガイモ、ニンジン、リンゴ、ナシ、プラム、モモ、アプリコット、チェリー、ヒマワリ、モロヘイヤ、カンショ、南天の葉、ブルーベリー、小麦などの植物から抽出したものが好ましい。

クロロゲン酸類は、コーヒー生豆、南天の葉、リンゴ未熟果等の植物体から抽出したものが好ましく、さらにアカネ科コーヒー（Coffee arabica LINNE）の種子より、温時アスコルビン酸、クエン酸酸性水溶液又は熱水で抽出して得たものがより好ましい。具体的には、生コーヒー豆抽出物としては、長谷川香料（株）「フレーバーフォールダー」、リンゴ抽出物としては、ニッカウヰスキー（株）「アップルフェノン」、ヒマワリ種抽出物としては、大日本インキ化学工業（株）「ヘリアント」などが挙げられる。

本発明の予防的抗ストレス剤とは、ヒトのストレスに起因する疲労を防止するもの又は脳のストレスによる疲労を予防するものをいう。ここで疲労とは、身体的あるいは精神的負荷を連続して与えられたときにみられる一時的な身体的および精神的パフォーマンスの低下現象である。パフォーマンスの低下は、身体的および精神的作業能力の質的あるいは量的な低下である。また、本発明でいう疲労は、主として脳のストレスによる疲労を意味する。

本発明における中枢性疲労、中枢性疲労症候群及び過労は、慢性疲労及び慢性疲労症候群（ＣＦＳ）を意味する。
慢性疲労の定義は、以下の通りである。疲労があると答えたもののうち、疲労の原因別に内科的・精神的な病気によって疲労が起きたもの（病気による疲労）、仕事・スポーツなど原因が明確なもの（明確な原因）、疲労の原因に思い当たるものがないもの（原因不明の疲労）として。さらに疲労を感じた期間を５か月以下、６か月以上、子供の時から疲労がある、の３つにわけた。このうち、６か月以上疲労があるものを慢性疲労とした。疲労が過去一年にもないものを、疲労のないものと定義した。Idiophathic chronic fatigue、慢性疲労症候群様疲労の定義は以下の通りである。原因不明の慢性疲労のうち、疲労の程度（Performance status）が３以上の程度の悪いもの、すなわち全身倦怠感のため、月に数日は社会生活や労働が出来ず、自宅にて休息が必要である、という疲労の程度より悪いものを選択し、さらに症状項目１．集中力・思考力の低下、２．咽頭痛、３のどのリンパ節の腫れや痛み、４．筋痛、５．多関節痛、６．頭痛、７．すっきりしない睡眠、８．軽い労作後に２４時間続く全身倦怠感の症状の内４つ以上当てはまるものを慢性疲労症候群様疲労とした。さらに症状項目のうち３つの項目が当てはまり、疲労の程度が３以上のものをidiopathic chronic fatigueとした。

本発明の抗ストレス剤及び中枢性疲労予防改善剤の有効成分であるクロロゲン酸類等は、そのまま服用してもよいが、好ましくは薬学的に許容されうる塩の形で、賦形剤、担体等の薬品及び食品分野で慣用の補助成分、例えば乳糖、ショ糖、液糖、蜂蜜、ステアリン酸マグネシウム、オキシプロピルセルロース、各種ビタミン類、クエン酸、リンゴ酸、香料、無機塩などとともに、カプセル剤、錠剤、粉末剤、顆粒剤、ドリンク剤、注射剤、点滴剤等にすることができる。

ドリンク剤及び食品の場合、必要に応じ、他の生理活性成分、ミネラル、ビタミン、ホルモン、栄養成分、香味剤等を混合することも可能である。また、緑茶系飲料、烏龍茶系飲料、紅茶系飲料、コーヒー系飲料、アイソトニック系飲料とすることもできる。

本発明の食品は、予防的抗ストレス作用を有する、ストレスを感じる方へ、肉体疲労感を感じる方へ、精神作業疲労感を感じる方へ、中枢性疲労を感じる方へ、慢性疲労を感じる方へ、疲労を感じる方へ等と表示して使用することができる。

本発明の予防的抗ストレス剤及び中枢性疲労予防改善剤の服用量は成人１日あたりクロロゲン酸類又はその薬学的に許容される塩として３０〜１４０００mg、より好ましくは５０〜１００００mg、さらに好ましくは２００〜７６００mg、特に２５０〜３０００mgが好ましい。抗ストレス効果をより有効に発現させるためには、毎日継続して服用することが好ましいと考えられる。

実施例１
ＳＤラット（♂、７週齢，ｎ＝４〜１２）を水深１．５cm（２３±１℃）に設定したケージで５日間飼育（１匹／１ケージ）し疲労ラットを作成した。尚、ケージ内の水は毎日交換した。１日目より１日１回腹腔内に試験試料若しくは対照として生理食塩水をそれぞれ投与した。また、通常床敷にて飼育したものを健常ラットとし、１日目より１日１回腹腔内に生理食塩水を投与した。５日間の飼育終了後、６日目に尾部に体重の８％のおもりを付け、２３℃の水中で遊泳させ、１０秒以上鼻が水没するまでの時間を計測し、それをストレスによる疲労度として評価した。
試験群はクロロゲン酸（ＣＱＡ３００mg／kg）を用い、対照群は生理食塩水を用いた。

その結果、図１に示すように、クロロゲン酸の前投与によりストレスによる疲労度が減弱されることが判明した。

実施例２
ＳＤラット（♂、６週齢、ｎ＝３〜６）に試験試料もしくは対照として蒸留水を１週間、飲用水として投与した。その後、ラットを水深１．５cm（２３±１℃）に設定したケージで３日間飼育（１匹／１ケージ）し疲労ラットを作成した。尚、ケージ内の水は毎日交換した。また、通常床敷にて飼育したものを健常ラットとした。３日間の飼育終了後、４日目に尾部に体重の８％のおもりを付け、２３℃の水中で遊泳させ、１０秒以上鼻が水没するまでの時間を計測し、それを中枢性疲労（慢性疲労）による疲労度として評価した。
なお、このモデルは中枢性疲労のモデルとして知られている（非特許文献１及びNeurosci. Lett. 352(2003), 159-162）。
試験群は０．２５％（Ｗ／Ｖ）クロロゲン酸（３７０mg／kg／day）を用い、対照群は蒸留水を用いた。

その結果、図２に示すように、クロロゲン酸の経口投与により中枢性疲労の疲労度が減弱されることが判明した。

クロロゲン酸投与による遊泳時間の延長作用（抗ストレス度）を示す図である。クロロゲン酸経口投与による遊泳時間の延長作用（中枢性疲労改善度）を示す図である。

Claims

３−カフェイルキナ酸、４−カフェイルキナ酸、５−カフェイルキナ酸、３，４−ジカフェイルキナ酸、３，５−ジカフェイルキナ酸、４，５−ジカフェイルキナ酸、３−フェルリルキナ酸、４−フェルリルキナ酸、５−フェルリルキナ酸及び３−フェルリル−４−カフェイルキナ酸からなる群より選択される１種以上のクロロゲン酸類又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする過労の予防又は改善剤。