JPH0592959A - 環状ジアミン化合物及びその中間体 - Google Patents

環状ジアミン化合物及びその中間体

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JPH0592959A
JPH0592959A JP4046294A JP4629492A JPH0592959A JP H0592959 A JPH0592959 A JP H0592959A JP 4046294 A JP4046294 A JP 4046294A JP 4629492 A JP4629492 A JP 4629492A JP H0592959 A JPH0592959 A JP H0592959A
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達也 近
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志朗 賀登
Toshiya Morie
俊哉 森江
Tadahiko Karasawa
忠彦 唐澤
Naoyuki Yoshida
直之 吉田
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 一般式で表される環状ジアミン化合物及びそ
の酸付加塩、第４級アンモニウム塩、ならびに該環状ア
ミン化合物合成の中間体。 ［式中、ｍ＝１，２，３，４；ｎ＝１，２，３（特にｍ
＝２）；Ｒ１，Ｒ２は水素原子、低級アルキル基、（置
換）ベンジル基等；Ｒ３は水素原子、低級アルキル基、
フェニル基；Ａは〔ｂ〕、〔ｃ〕の何れかの基；Ｂは−
ＣＯＮＲ６（ＣＨ２）ｒ−（但しＲ６は水素原子、低級
アルキル基、アシル基、ｒは０，１，２，３である）等
の２価の基である。 なお、〔ｂ〕式、〔ｃ〕式においてｐ＝１，２，３，
４；ｑ＝０，１，２；Ｓ＝１，２，３；Ｒ５は水素原
子、ハロゲン原子、低級アルキル基等；Ｒ７は水素原
子、低級アルコキシ基等；Ｈｅｔ環はインダゾール、イ
ンドール、ベンゾイソオキサゾール、等の芳香族ヘテロ
環である］ 【効果】 本発明の化合物は、強力で選択的なセロトニ
ン３受容体拮抗作用を有し、例えば種々の悪心又は嘔吐
の治療及び予防に用いることができる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、医薬として、殊にセロ
トニン３（５−ＨＴ3)受容体の拮抗剤として有用な新規
環状ジアミン化合物及びその新規中間体に関する。
【０００２】
【従来の技術】４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［（２−
ジエチルアミノ）エチル］−２−メトキシベンズアミド
［一般名 メトクロプラミド；例えばMerck Index, 第
10版，6019 (1983) 参照］が1960年代の半ばに制吐剤あ
るいは消化管機能亢進剤として開発されて以来、種々の
置換安息香酸アミド誘導体および複素環式カルボン酸ア
ミド誘導体が合成され、その薬理学的性質が研究されて
きた（例えば特開昭52-83737号，同60-123485 号，米国
特許第4207327 号参照）。
【０００３】一方、1970年代後半に報告されたセロトニ
ンＭ受容体へ選択的に拮抗するMDL-72222 ［特開昭58-9
78号，Trends in Pharmaceutical Sciences,８, 44 (19
87)参照］及びICS 205-930 ［特開昭59-36675号, Trend
s in Pharmaceutical Sciences,８, 44 (1987) 参照］
が見出されて以来（現在、セロトニンＭ受容体はセロト
ニン３受容体として分類されている）、いくつかのセロ
トニン３受容体拮抗剤が見出されている（例えば特開昭
61-275276 号，同62-209077 号，同62-252764号参
照）。これらの化合物は抗癌剤誘発悪心嘔吐，片頭痛，
不整脈等に有効であるばかりでなく、***病，不安神経
症あるいはアルコール，ニコチン，麻薬等の依存症等
［特開平1-31729 号，Eur. J. Pharmcol., 151, 159 (1
988)参照］に対しても有効であるとの報告もある。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、強力で
選択的なセロトニン３（５−ＨＴ3)受容体拮抗作用を有
する新規化合物を見出す目的で鋭意研究した結果、この
目的を満たす環状ジアミン化合物を見出し、本発明を完
成した。
【０００５】
【課題を解決するための手段及び発明の効果】本発明に
よれば、一般式（Ｉ）
【０００６】
【化４】
【０００７】［式中、Ｒ1 及びＲ2 は同一又は異なっ
て、各々水素原子，低級アルキル基，置換基を有する低
級アルキル基，シクロアルキル基，低級アルケニル基，
シクロアルケニル基，低級アルキニル基，非置換もしく
は置換基を有するアリール（低級）アルキル基，低級ア
ルコキシカルボニル基，アリール（低級）アルキルオキ
シカルボニル基又はアシル基を意味するか、あるいはＲ
1 とＲ2 が一緒になって低級アルキレン基を意味し、Ｒ
3 は同一又は異なって、各々水素原子，低級アルキル基
又はフェニル基を意味し、Ａは下記化５における式
［ａ］，［ｂ］又は［ｃ］で表される基を意味する。
【０００８】
【化５】
【０００９】ここにおいてＲ4 は水素原子，低級アルキ
ル基，置換基を有する低級アルキル基，シクロアルキル
基，シクロアルケニル基，低級アルケニル基，低級アル
キニル基，非置換もしくは置換基を有するアリール（低
級）アルキル基，酸素原子もしくはカルボニル基で中断
された低級アルキル基，低級アルコキシカルボニル基，
アリール（低級）アルキルオキシカルボニル基又はアシ
ル基を意味し、Ｒ5 は同一又は異なって、各々水素原
子，ハロゲン原子，低級アルキル基，ヒドロキシ基，低
級アルコキシ基，トリフルオロメチル基，ニトロ基，ア
ミノ基，モノ置換もしくはジ置換アミノ基，アシルアミ
ノ基又はシアノ基を意味し、Ｒ7 は水素原子，ヒドロキ
シ基，アシルオキシ基，低級アルコキシ基又は酸素原子
で中断されたアルコキシ基を意味し、Ｙは−ＮＲ8 −又
は単結合を意味し、ここにおいてＲ8 は水素原子又は低
級アルキル基を意味するか、あるいはＲ7 と一緒になっ
て低級アルキレン基を意味し、Ｈｅｔは単環性ヘテロア
リール基又は１Ｈ−インダゾリル基以外の二環性ヘテロ
アリール基を意味し、ｐは１，２，３又は４を意味し、
ｑは０，１又は２を意味し、ｓは１，２又は３を意味
し、Ｂは−ＣＸＮＲ6(ＣＨ2)r −，−ＣＯＯ（ＣＨ2)r
−，- ＮＲ6 ＣＸ（ＣＨ2)r−又は−ＮＲ6(ＣＨ2)r −
で表される基を意味し、ここにおいてＲ6 は水素原子，
低級アルキル基又はアシル基を意味し、Ｘは酸素原子又
はイオウ原子を意味し、ｒは０，１，２又は３を意味
し、ｍは１，２，３又は４を意味し、ｎは１，２又は３
を意味する。但し、i)前記Ａが式［ａ］で表される基で
あるとき、ｑが０であり、且つＢが−ＣＯＮＨ−である
場合、及びii) 前記Ａが［ｂ］で表される基であると
き、Ｙが−ＮＲ8 −であり、且つＢが−ＮＲ6 ＣＸ（Ｃ
Ｈ2)r −又は−ＮＲ6(ＣＨ2)r −である場合を除く。］
で表される環状ジアミン化合物、その生理的に許容され
る酸付加塩及び第４級アンモニウム塩、及び該環状ジア
ミン化合物の中間体として有用な一般式（II）
【００１０】
【化６】
【００１１】［式中、Ｒ1 及びＲ2 は同一又は異なっ
て、各々水素原子，低級アルキル基，置換基を有する低
級アルキル基，シクロアルキル基，低級アルケニル基，
シクロアルケニル基，低級アルキニル基，非置換もしく
は置換基を有するアリール（低級）アルキル基，低級ア
ルコキシカルボニル基，アリール（低級）アルキルオキ
シカルボニル基又はアシル基を意味するか、又はＲ1 と
Ｒ2 が一緒になって低級アルキレン基を意味し、Ｒ3 は
同一又は異なって、各々水素原子，低級アルキル基又は
フェニル基を意味し、Ｚは−（ＣＨ2)r −Ｙ2 で表され
る基を意味し、ここにおいてＹ2 は−ＮＲ9 Ｒ9'，−Ｏ
Ｒ9 ，−ＣＯＯＲ10又はアルコールの反応エステル残基
を意味し、Ｒ9 は水素原子，アシル基，低級アルキルス
ルホニル基，アリールスルホニル基，又は−ＣＯＱで表
される基を意味し、ここにおいてＱはハロゲン原子，低
級アルコキシ基，フェノキシ基，アリール（低級）アル
キルオキシ基又は活性ヒドロカルビルオキシ基を意味
し、Ｒ9'は水素原子又は低級アルキル基を意味するか、
又はＲ9 及びＲ9'が一緒になってフタルイミド基，コハ
ク酸イミド基又は−Ｎ＝Ｃ＝Ｏで表される基を意味し、
Ｒ10は水素原子，低級アルキル基又はアリール（低級）
アルキル基を意味し、r は０，１，２又は３を意味し、
ｍは１，２，３又は４を意味し、ｎは１，２又は３を意
味する。但し、Ｚが−ＯＲ9 でＲ9 が水素原子であると
き、Ｒ1 ，Ｒ2 及びＲ3がいずれも水素原子である場合
を除く。］で表される新規化合物が提供される。
【００１２】式（Ｉ）で表される化合物の生理的に許容
される酸付加塩としては、例えば塩酸塩，臭化水素酸
塩，ヨウ化水素酸塩，硫酸塩，リン酸塩等の無機酸塩、
及びシュウ酸塩，マレイン酸塩，フマル酸塩，乳酸塩，
リンゴ酸塩，クエン酸塩，酒石酸塩，安息香酸塩，メタ
ンスルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。式（Ｉ）の
化合物の第４級アンモニウム塩類としては、例えばメチ
ルヨージド，メチルブロミド，エチルヨージド，エチル
ブロミドような低級アルキルハロゲニド、メチルメタン
スルホネート，エチル メタンスルホネートのような低
級アルキル 低級アルキルスルホネート、メチル ｐ−
トルエンスルホネートのような低級アルキル アリール
スルホネート等との第４級アンモニウム塩が挙げられ
る。
【００１３】式（Ｉ）及び（II）の化合物は、少なくと
も１個の不斉炭素原子を有するので、立体異性体が存在
し得る。これらの立体異性体、それらの混合物及びラセ
ミ体は本発明の化合物に包含される。また、化合物
（Ｉ）及びその酸付加塩は水和物又は溶媒和物として存
在することもあるので、これら水和物及び溶媒和物も本
発明の化合物に包含される。本明細書における用語を以
下に説明する。
【００１４】「低級」とは、特にことわらない限り、１
〜６個の炭素原子を意味する。低級アルキル基，低級ア
ルキル部分又は低級アルキレン基は、直鎖状でも分枝鎖
状でもよい。
【００１５】「ハロゲン原子」とは、フッ素原子，塩素
原子，臭素原子又はヨウ素原子を意味する。
【００１６】「置換基を有する低級アルキル基」とは、
ハロゲン原子，ヒドロキシ基，シアノ基，シクロアルキ
ル基，シクロアルケニル基，低級アルコキシ基，アシル
オキシ基，アミノ基，モノもしくはジ置換アミノ基，ア
シルアミノ基，フタルイミド基，飽和複素環又は非置換
もしくは置換基を任意の位置に１〜２個有するヘテロア
リール基などの置換基を有する低級アルキル基を意味
し、例えば２−クロロエチル，３−ヒドロキシプロピ
ル，２−シアノエチル，２−シクロプロピルエチル，２
−（１−シクロヘキセニル）エチル，２−メトキシエチ
ル，２−アセチルオキシエチル，３−アミノプロピル，
２−モノエチルアミノエチル，２−ジメチルアミノエチ
ル，３−ベンゾイルアミノプロピル，２−テトラヒドロ
フリルメチル，２−（２−テトラヒドロフリル）エチ
ル，２−（３−テトラヒドロフリル）エチル，２−テト
ラヒドロチエニルメチル，２−テトラヒドロピラニルメ
チル，２−（１，３−ジオキソラニル）メチル，３−
（１，２−ジチオラニル）メチル，２−，３−もしくは
４−ピリジルメチル，２−もしくは３−フリルメチル，
２−もしくは３−チエニルメチル等が挙げられる。
【００１７】「シクロアルキル基」とは、炭素原子数３
〜８のものを意味する。
【００１８】「低級アルケニル基」とは、二重結合を１
〜２個有する炭素原子数３〜６のものを意味し、例えば
アリル，ブテニル等が挙げられる。
【００１９】「シクロアルケニル基」とは、二重結合を
１〜２個有する炭素原子数５〜８のものを意味する。
【００２０】「低級アルキニル基」とは、１−２位間以
外の位置に三重結合を１〜２個有する炭素原子数３〜６
のものを意味する。
【００２１】「置換基を有するアリール（低級）アルキ
ル基」とは、アリール部分がハロゲン原子，低級アルキ
ル基，トリフルオロメチル基，ヒドロキシ基，低級アル
コキシ基，シアノ基，アミノ基，モノ置換アミノ基，ジ
置換アミノ基，アシルアミノ基，ニトロ基，カルボキシ
基及び低級アルコキシカルボニル基から選ばれる１〜５
個の置換基を有するものを意味する。
【００２２】「アリール部分」の具体的としては、フェ
ニル，ナフチル等が挙げられる。
【００２３】「低級アルコキシカルボニル基」の具体例
としては、メトキシカルボニル，エトキシカルボニル，
プロポキシカルボニル等が挙げられる。
【００２４】「アリール（低級）アルキルオキシカルボ
ニル基」の具体例としては、ベンジルオキシカルボニル
等が挙げられる。
【００２５】「酸素原子もしくはカルボニル基で中断さ
れた低級アルキル基」とは、アルキル部分の任意の位置
が１〜２個の酸素原子もしくはカルボニル基で中断され
ている炭素原子数が２〜６個のアルキル基を意味し、例
えば２−メトキシエトキシメチル，２，２−ジメトキシ
エチル，２−オキソプロピル，３−オキソブチル等が挙
げられる。
【００２６】「モノ置換アミノ基」とは、低級アルキル
アミノ基又は非置換もしくは置換基を有するアリール
（低級）アルキルアミノ基を意味する。
【００２７】「ジ置換アミノ基」とは、アミノ基が低級
アルキル基２個，低級アルキル基及び非置換もしくは置
換基を有するアリール（低級）アルキル基，又は非置換
もしくは置換基を有するアリール（低級）アルキル基２
個で置換されているジ置換アミノ基，又は環状アミノ基
を意味し、例えばジエチルアミノ，メチルエチルアミ
ノ，メチルベンジルアミノ，ジベンジルアミノ，モルホ
リノ，１−ピロリジニル，ピペリジノ，４−メチル−１
−ピペラジニル等が挙げられる。
【００２８】「飽和複素環基」とは、酸素原子又はイオ
ウ原子を１〜２個含む環状エーテル又は環状チオエーテ
ルから由来する基を意味し、例えばテトラヒドロフリ
ル，テトラヒドロチエニル，テトラヒドロピラニル，
１，３−もしくは１，４−ジオキサシクロヘキサン等が
挙げられる。
【００２９】「単環性ヘテロアリール基」とは、窒素原
子，酸素原子又はイオウ原子を少なくとも１個を含む５
〜７員環のものを意味し、例えばピロリル，フリル，チ
エニル，ピラゾリル，イミダゾリル，オキサゾリル，イ
ソオキサゾリル，ピリジル，ピリダジル，ピリミジニ
ル，ピラジニル等が挙げられる。
【００３０】「二環性ヘテロアリール基」とは、窒素原
子，酸素原子又はイオウ原子を少なくとも１個含む５〜
７員環を２個有するものを意味し、例えばインドリル，
ベンズイソオキサゾリル，ベンズイソチアゾリル，キノ
リル，イソキノリル等が挙げられる。
【００３１】「ヘテロアリール基」とは、窒素原子，酸
素原子又はイオウ原子を少なくとも１個含む前掲の単環
性のもの又は二環性のものを意味する。
【００３２】「置換基を有するヘテロアリール基」と
は、ハロゲン原子，低級アルキル基，ヒドロキシ基及び
低級アルコキシ基から選ばれる１〜２個の置換基を有す
るヘテロアリール基を意味する。
【００３３】「アシル基」又はアシル部分とは、非置換
もしくは置換基を有する飽和脂肪族カルボン酸残基又は
非置換もしくは置換基を有する芳香族カルボン酸残基，
非置換もしくは置換不飽和脂肪族カルボン酸残基又はそ
の部分を意味し、例えばホルミル，アセチル，プロピオ
ニル，ブチリル，イソブチリル，２−メチル−２−フェ
ノキシアセチル，アクリロイル，メタクリロイル，シン
ナモイル，ベンゾイル，クロロベンゾイル，メチルベン
ゾイル，メトキシベンゾイル，ニトロベンゾイル等が挙
げられる。
【００３４】「低級アルコキシ基」及び「低級アルキル
スルホニル基」とは、例えば低級アルキル部分がメチ
ル，エチル，プロピル，ブチル等であるものが挙げられ
る。
【００３５】「アリールスルホニル基」とは、例えばｐ
−メチルベンゼンスルホニル，ベンゼンスルホニル等が
挙げられる。
【００３６】「アリール（低級）アルキルオキシ基」と
は、例えばベンジルオキシ，１−フェニルエチルオキ
シ，２−フェニルエチルオキシ，３−フェニルプロピル
オキシ等が挙げられる。
【００３７】「活性ヒドロキシカルビルオキシ基」と
は、例えばペンタクロロフェノキシ，トリクロロメトキ
シ等が挙げられる。
【００３８】前記一般式（Ｉ）において、Ａが式［ｂ］
で表される基が好ましく、さらにＹが単結合でｑが０の
ものが好ましい。また、Ｂは−ＣＯＮＨ−が好ましく、
ｎは２が好適である。
【００３９】一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物の
うちで好適なものとしては、一般式（Ｉ')
【００４０】
【化７】
【００４１】（式中、Ｒ1'は低級アルキル基を意味し、
Ｒ2'は水素原子，低級アルキル基，置換基を有する低級
アルキル基，シクロアルキル基，低級アルケニル基，シ
クロアルケニル基，低級アルキニル基又は非置換もしく
は置換基を有するアリール（低級）アルキル基を意味
し、Ｒ7'は低級アルコキシ基又は酸素原子で中断された
低級アルキル基を意味し、Ｒ52はアミノ基，メチルアミ
ノ基，ジメチルアミノ基，アセチルアミノ基，プロピオ
ニルアミノ基又はブチリルアミノ基を意味する。）で表
される化合物並びにその生理的に許容される酸付加塩及
び第４級アンモニウム塩が挙げられる。
【００４２】更に好適なものとしては、式（I'）におい
て、Ｒ1'がメチル基又はエチル基であり、Ｒ2'がメチル
基，エチル基，ベンジル基，メチルベンジル基，フルオ
ロベンジル基，クロロベンジル基，ブロモベンジル基，
トリフルオロメチルベンジル基，メトキシベンジル基，
シアノベンジル基，ニトロベンジル基，ジフルオロベン
ジル基，ジメチルベンジル基又はピリジルメチル基であ
り、Ｒ7'がメトキシ基又はエトキシ基でり、Ｒ52がアミ
ノ基である化合物、その生理的に許容される酸付加塩及
び第４級アンモニウム塩が挙げられる。
【００４３】特に好適な化合物の具体例としては、以下
の化合物、その生理的に許容される酸付加塩及び第４級
アンモニウム塩が挙げられる。
【００４４】４−アミノ−Ｎ−［１−（３−フルオロベ
ンジル）−４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジ
アゼピン−６−イル］−５−クロロ−２−エトキシベン
ズアミド及び４−アミノ−Ｎ−（１，４−ジメチルヘキ
サヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−６−イル）−５
−クロロ−２−エトキシベンズアミド。
【００４５】本発明の化合物（Ｉ）は、例えば以下の方
法により製造することができる。
【００４６】方法（ａ） Ａが式［ａ］，［ｃ］又はＹが単結合である式［ｂ］で
表される基であり、Ｂが−ＣＯＮＲ6 −（ＣＨ2)r −又
は−ＣＯＯ（ＣＨ2)r −である本発明の式（Ｉ）の化合
物は、下記一般式（IIIa-c）
【００４７】
【化８】
【００４８】（式中、Ｒ4，Ｒ5，Ｒ7，ｐ，ｑ及びｓは
前掲に同じものを意味する。）で表される化合物又はそ
の反応性誘導体と、一般式（II-1）
【００４９】
【化９】
【００５０】（式中、Ｚ1 は−（ＣＨ2)r −ＮＨＲ6 又
は−（ＣＨ2)r −ＯＨで表される基を意味し、Ｒ1，
Ｒ2，Ｒ3，Ｒ6，ｍ，ｎ及びｒは前掲に同じものを意味
する。）で表される化合物又はその反応性誘導体とを反
応させることにより製造することができる。
【００５１】式（IIIa-c）の化合物の反応性誘導体とし
ては、例えば低級アルキルエステル，活性エステル，酸
無水物，酸ハライド（特に酸クロリド），Ｒ4 が水素原
子でｑが０である場合には二量体［例えばJ ．Org. Che
m.，23, 621 (1958)参照］等を挙げることができる。活
性エステルの具体例としてはｐ−ニトロフェニルエステ
ル，２，４，５−トリクロロフェニルエステル，ペンタ
クロロフェニルエステル，シアノメチルエステル，Ｎ−
ヒドロキシコハク酸イミドエステル，Ｎ−ヒドロキシフ
タルイミドエステル，１−ヒドロキシベンズトリアゾー
ルエステル，Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，
３−ジカルボキシイミドエステル，Ｎ−ヒドロキシピペ
リジンエステル，８−ヒドロキシキノリンエステル，２
−ヒドロキシフェニルエステル，２−ヒドロキシ−４，
５−ジクロロフェニルエステル，２−ヒドロキシピリジ
ンエステル，２−ピリジルチオールエステル等が挙げら
れる。酸無水物としては、対称酸無水物又は混合酸無水
物が用いられ、混合酸無水物の具体例としては、クロル
炭酸エチル，クロル炭酸イソブチルのようなクロル炭酸
アルキルエステルとの混合酸無水物、クロル炭酸ベンジ
ルのようなクロル炭酸アラルキルエステルとの混合酸無
水物，クロル炭酸フェニルのようなクロル炭酸アリール
エステルとの混合酸無水物、イソ吉草酸，ピバリン酸の
ようなアルカン酸との混合酸無水物等が挙げられる。
【００５２】式（IIIa-c）の化合物を用いる場合には、
Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド，１−エチ
ル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミ
ド塩酸塩，Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール，１−
エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロ
キノリンのような縮合剤の存在下に反応させることがで
きる。縮合剤としてＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド又は１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）カルボジイミド塩酸塩等を用いる場合には、ピ
リジン，４−ジメチルアミノピリジン，４−ピロリジノ
ピリジン，Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド，１−ヒドロ
キシベンズトリアゾール，３−ヒドロキシ−４−オキソ
−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンズトリアジン，
Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボ
キシイミド等を添加して反応させてもよい。
【００５３】また、式（II-1) の化合物の反応性誘導体
としては、強塩基、例えばｎ−ブチルリチウム，リチウ
ムイソプロピルアミン，水素化ナトリウム等の存在下に
おける式（II-1）の化合物のリチウム塩，ナトリウム塩
等が挙げられる。
【００５４】式（IIIa-c）の化合物又はその反応性誘導
体と式（II-1）の化合物との反応は、溶媒中又は無溶媒
下に行われる。使用する溶媒は、原料化合物の種類等に
従って適宜選択されるべきであるが、例えばベンゼン，
トルエン，キシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチ
ルエーテル，テトラヒドロフラン，ジオキサンのような
エーテル類、エタノール，イソプロピルアルコールのよ
うなアルコール類、塩化メチレン，クロロホルムのよう
なハロゲン化炭化水素類、酢酸エチル、アセトニトリ
ル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド、エチレングリコール、水等が挙げられ、これらの
溶媒はそれぞれ単独で、あるいは２種以上混合して用い
られる。（IIIa-c）の酸ハライドを用いた反応は塩基の
存在下に行われ、塩基の具体例としては、重炭酸ナトリ
ウム，重炭酸カリウムのような重炭酸アルカリ、炭酸ナ
トリウム，炭酸カリウムのような炭酸アルカリ、水酸化
ナトリウム，水酸化カリウムのような水酸化アルカリ、
あるいはトリエチルアミン，トリブチルアミン，ジイソ
プロピルエチルアミン，Ｎ−メチルモルホリンのような
有機塩基が挙げられるが、Ｚ1が−（ＣＨ2)r −ＮＨＲ
6 で表される基である式（II-1）の化合物の過剰量で兼
ねることもできる。反応温度は用いる原料化合物の種類
等により異なるが、通常-30 ℃ないし約200 ℃、好まし
くは約-10 ℃ないし約150 ℃である。なお、式（IIIa-
c）又は（II-1）の化合物の構造中に反応に関与する基
が存在するときは、これらの基は常法に従って保護して
おき、反応後に脱離させるのが望ましい。
【００５５】方法（ｂ） Ａが式［ｂ］で表される基であり、式［ｂ］においてＹ
が−ＮＲ8 −である本発明の式（Ｉ）の化合物は、下記
一般式（IIId）
【００５６】
【化１０】
【００５７】（式中、Ｇ及びＭが一緒になって＝Ｃ＝Ｏ
で表される基を意味するか、又はＭは水素原子を意味
し、Ｇは−ＣＯＱで表される基を意味し、Ｑ，Ｒ5，
Ｒ7，Ｒ8，ｐ及びｑは前掲に同じものを意味する。）で
表される化合物と、下記一般式（II-2）
【００５８】
【化１１】
【００５９】（式中、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3 ，Ｒ6，ｍ，ｎ及
びｒは前掲に同じものを意味する。）で表される化合物
を反応させることにより製造することができる。
【００６０】式（IIId）の化合物と式（II-2) の化合物
との反応は、溶媒中行われる。例えばベンゼン，トルエ
ン，キシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエー
テル，テトラヒドロフラン，ジオキサンのようなエーテ
ル類、塩化メチレン，クロロホルムのようなハロゲン化
炭化水素類、酢酸エチル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げら
れ、これらの溶媒はそれぞれ単独で、あるいは２種以上
混合して用いられる。Ｑがハロゲン原子である場合、溶
媒として好ましくはベンゼン，塩化メチレン，トルエ
ン，ジエチルエーテル，テトラヒドロフラン又はジメチ
ルホルムアミドのような不活性な溶媒が挙げられる。Ｑ
がＣ1 −Ｃ4 アルコキシ，フェノキシ又は活性ヒドロカ
ルビルオキシである場合、好ましくはトルエンやＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミドのような不活性極性溶媒が挙げ
られる。Ｇ及びＭが一緒になって＝Ｃ＝Ｏで表される基
である場合、好ましくは溶媒としてはジエチルエーテル
又はトルエンのような不活性溶媒が挙げられる。本反応
は必要に応じて塩基の存在下に行われ、塩基の具体例と
しては、重炭酸ナトリウム，重炭酸カリウムのような重
炭酸アルカリ、炭酸ナトリウム，炭酸カリウムのような
炭酸アルカリあるいはトリエチルアミン，トリブチルア
ミン，ジイソプロピルエチルアミン，Ｎ−メチルモルホ
リンのような有機塩基が挙げられる。反応温度は用いる
原料化合物の種類等により異なるが、通常0 ℃ないし約
100 ℃、好ましくは約10℃ないし約80℃である。なお、
式（IIId）又は（II-2）の化合物の構造中に反応に関与
する基が存在するときは、これらの基は常法に従って保
護しておき、反応後に脱離させるのが望ましい。
【００６１】方法（ｃ） Ａが式［ａ］，［ｃ］又はＹが単結合である式［ｂ］で
表される基であり、Ｂが−ＮＲ6 ＣＸ−（ＣＨ2)r −で
ある本発明の式（Ｉ）の化合物は、下記一般式（IIIa'-
c')
【００６２】
【化１２】
【００６３】（式中、Ｒ4，Ｒ5，Ｒ6，Ｒ7，ｐ，ｑ及び
ｓは前掲に同じものを意味する。）で表される化合物
と、一般式（II-3）
【００６４】
【化１３】
【００６５】（式中、Ｚ2 は−（ＣＨ2)r −ＣＯＯＨで
表される基を意味し、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，ｍ，ｎ及びｒは
前掲に同じものを意味する。）で表される化合物又はそ
の反応性誘導体と反応させることにより製造することが
できる。
【００６６】式（II-3) の反応性誘導体としては、方法
（ａ）で述べた低級アルキルエステル，活性エステル，
酸無水物，酸ハライド等があり、方法（ａ）で述べた方
法に従い、同様の条件を用いて反応を行うことができ
る。なお、式（IIIa'-c'）又は（II-3）の化合物の構造
中に反応に関与する基が存在するときは、これらの基は
常法に従って保護しておき、反応後に脱離させるのが望
ましい。
【００６７】方法（ｄ） Ａが式［ａ］，［ｃ］又はＹが単結合である式［ｂ］で
表される基であり、Ｂが−ＮＲ6 −（ＣＨ2)r −である
本発明の式（Ｉ）の化合物は、下記一般式（IIIa'-c')
【００６８】
【化１４】
【００６９】（式中、Ｒ4，Ｒ5，Ｒ6，Ｒ7，ｐ，ｑ及び
ｓは前掲に同じものを意味する。）で表される化合物
と、一般式（II-4）
【００７０】
【化１５】
【００７１】（式中、Ｚ3 は−（ＣＨ2)r −Ｗで表され
る基を意味し、Ｗはアルコールの反応性エステル残基を
意味し、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，ｍ，ｎ及びｒは前掲に同じも
のを意味する。）で表される化合物と反応させることに
より製造することができる。
【００７２】式（II-4）においてＷで表されるアルコー
ルの反応性エステル残基としては、例えば塩素原子，臭
素原子，ヨウ素原子のようなハロゲン原子、メタンスル
ホニルオキシ，エタンスルホニルオキシのような低級ア
ルキルスルホニルオキシ基，ベンゼンスルホニルオキ
シ，ｐ−トルエンスルホニルオキシのようなアリールス
ルホニルオキシ基が挙げられる。
【００７３】式（IIIa'-c'）の化合物と式（II-4）の化
合物との反応は、通常、適当な溶媒中又は無溶媒下で行
われ、溶媒の具体例としては、ベンゼン，トルエン，キ
シレンのような芳香族炭化水素類、アセトン，メチルエ
チルケトンのようなケトン類、テトラヒドロフラン，ジ
オキサンのようなエーテル類、エタノール，イソプロピ
ルアルコールのようなアルコール類、アセトニトリル、
クロロホルム、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。これらの
溶媒はそれぞれ単独で、又は２種以上を混合して用いら
れる。本反応は塩基の存在下に行うのが好ましく、塩基
の具体例としては、方法（ａ）で述べた塩基の具体例を
そのまま挙げることができる。また、式（IIIa'-c'）の
化合物の過剰量で兼ねることもできる。式(II-4)におい
てＷが塩素又は臭素である化合物を用いるときは、ヨウ
化ナトリウム，ヨウ化カリウムのようなアルカリ金属ヨ
ウ化物を添加すると反応は円滑に進行する。反応温度は
用いる原料化合物の種類により異なるが、通常約50℃な
いし約200 ℃である。なお、式（IIIa'-c'）又は（II-
4) の化合物の構造中に反応に関与する基が存在すると
きは、これらの基は常法に従って保護しておき、反応後
に脱離させるのが望ましい。
【００７４】方法（ｅ） Ａが式［ａ］，［ｃ］又はＹが単結合である式［ｂ］で
表される基であり、Ｂが−ＮＲ6 −（ＣＨ2)r −である
本発明の式（Ｉ）の化合物は、また、下記一般式(I-1)
【００７５】
【化１６】
【００７６】（式中、Ａ' は［ａ］，［ｃ］又はＹが単
結合である［ｂ］を意味し、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ6，ｍ，
ｎ及びｒは前掲に同じものを意味する。）で表される化
合物を水酸化リチウムアルミニウム，水素化ビス（２−
メトキシエトキシアルミニウムナトリウム等の水素化金
属を用いて還元をすることにより製造することができ
る。
【００７７】溶媒としては、ジエチルエーテル，テラヒ
ドロフラン等のエーテル、ベンゼン，トルエン等の芳香
族炭化水素、塩化メチレン，クロロホルム等のハロゲン
化炭化水素のような水素化金属を用いた還元に通常使用
される溶媒が適当である。反応温度は通常0 〜100 ℃で
行われる。なお、この反応は式（I-1)の化合物の構造中
にこの反応に関与する基が存在しない場合に用いるのが
好ましい。
【００７８】方法（ｆ） Ｒ1 及びＲ2 が水素原子以外の基である本発明の式
（Ｉ）の化合物は一般式(I-2)
【００７９】
【化１７】
【００８０】［式中、Ｂ1 は−ＮＨ−（ＣＨ2)r −以外
の前記Ｂと同じものを意味し、Ａ，Ｒ1，Ｒ3，ｍ及びｎ
は前掲に同じものを意味する。］で表される化合物と下
記式（ＩＶ）
【００８１】Ｗ1 −Ｒ21 （ＩＶ）
【００８２】（式中、Ｗ1 は前記Ｗと同じアルコール反
応性エステル残基を意味し、Ｒ21は水素原子以外の前記
Ｒ2 と同じものを意味する。）で表される化合物とを反
応させるか、あるいは式（Ｉ）の化合物のＲ2 がアシル
基の場合には、そのアシル基に対応するカルボン酸の酸
無水物を反応させることにより製造することができる。
【００８３】式（I-2)の化合物と式（ＩＶ）の化合物と
の反応は、通常、方法（ｄ）で述べた方法に従い、同様
の条件を用いて行うことができる。なお、式（I-2)の化
合物の構造中に反応に関与する基が存在するときは、こ
れらの基は常法に従って保護しておき、反応後に脱離さ
せるのが望ましい。
【００８４】方法（ｇ） Ａが式［ａ］で表される基であり、Ｒ4 が水素原子以外
の基である本発明の式（Ｉ）の化合物は一般式（I-3)
【００８５】
【化１８】
【００８６】（式中、Ｂ，Ｒ1, Ｒ2，Ｒ3，Ｒ5, ｍ，ｎ
及びｐは前掲に同じものを意味する。）で表される化合
物と
【００８７】Ｗ2 −Ｒ41 （Ｖ）
【００８８】（式中、Ｗ2 は前記Ｗと同じアルコールの
反応性エステル残基を意味し、Ｒ41は水素原子以外の前
記Ｒ4 と同じものを意味する。）で表される化合物とを
反応させることにより製造することができる。式（I-3)
の化合物と式（Ｖ）の化合物との反応は、通常、方法
（ｄ）で述べた方法に従い、同様の条件を用いて行うこ
とができる。なお、式（I-3)の化合物の構造中に反応に
関与する基が存在するときは、これらの基は常法に従っ
て保護しておき、反応後に脱離させるのが望ましい。
【００８９】方法（ｈ） Ｒ1 又はＲ2 のいずれか一方が水素原子であるか、又は
Ｒ1 及びＲ2 が共に水素原子である本発明の式（Ｉ）の
化合物は、一般式（I-4)
【００９０】
【化１９】
【００９１】（式中、Ｒ11は非置換もしくは置換ベンジ
ル基又はアラルキルオキシカルボニル基を意味し、Ａ，
Ｂ，Ｒ2，Ｒ3,ｍ及びｎは前掲と同じものを意味す
る。）で表される化合物をパラジウム炭素，ラネーニッ
ケル，酸化白金等の触媒を用いた接触還元をすることに
より製造することができる。
【００９２】溶媒としては、エタノール，メタノール等
のアルコール、水、酢酸のような通常接触還元に用いら
れる溶媒が使用できる。反応温度は通常0 〜80℃で行わ
れる。なお、この方法は式（I-4)の化合物の構造中にこ
の反応に関与する基が存在しない場合に用いるのが好ま
しい。
【００９３】反応（ｉ） Ｒ1 又はＲ2 のいずれか一方が水素原子であるか、又は
Ｒ1 及びＲ2 が共に水素原子である本発明の式（Ｉ）の
化合物は、また、一般式（I-5)
【００９４】
【化２０】
【００９５】（式中、Ｒ12は低級アルキルオキシカルボ
ニル基，アラルキルオキシカルボニル基又はアシル基を
意味し、Ａ，Ｂ，Ｒ2，Ｒ3, ｍ及びｎは前掲と同じもの
を意味する。）で表される化合物を酸又はアルカリを用
いて加水分解することにより製造することができる。
【００９６】反応に用いる酸としては塩酸，臭化水素
酸，ヨウ化水素酸等の鉱酸、アルカリとしては水酸化ナ
トリウム，水酸化カリウム等の水酸化アルカリが挙げら
れる。溶媒としてはメタノール，エタノール等のアルコ
ール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド、酢酸、水等が挙げられ、これらの溶媒は単独
であるいは２種類以上混合して用いられる。反応温度は
通常50〜200 ℃で行われる。なお、この方法は式（I-5)
の化合物の構造中にこの反応に関与する基が存在しない
場合に用いるのが好ましい。
【００９７】反応（ｊ） Ｂが−ＣＳＮＲ6(ＣＨ2)r −又は−ＮＲ6 ＣＳ−（ＣＨ
2)r −である本発明の式（Ｉ）の化合物は、一般式（I-
6)及び（I-7)
【００９８】
【化２１】
【００９９】（式中、Ａ'，Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ6 ，ｍ，
ｎ及びｒは前掲に同じものを意味する。）で表される化
合物とＰ4 Ｓ10又はLawessen試薬（アルドリッチ社，米
国）等とを反応させることにより製造することができ
る。
【０１００】溶媒としては、ベンゼン，トルエン等の芳
香族炭化水素、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド、ピリジン等が挙げられ、
これらを単独あるいは２種類以上混合して用いる。反応
温度は通常50〜200 ℃で行われる。なお、この方法は式
（I-6)又は（I-7)の化合物の構造中にこの反応に関与す
る基が存在しない場合に用いるのが好ましい。
【０１０１】式（IIIa）の原料化合物及び本発明の化合
物である式（II-1），（II-2），（II-3）及び（II-4）
の中間体はそれぞれ参考例１〜５及び実施例５５〜１０
８に示した方法、あるいはこれに準じた方法で製造し、
必要に応じ加水分解することにより得ることができる。
【０１０２】また、式（II-1），（II-2），（II-3）及
び（II-4）の原料化合物以外の本発明の式（II）の原料
化合物も、上記方法に準じて製造することができる。
【０１０３】特に好ましい中間体としては、式（II-
1），（II-2），（II-3）及び（II-4）においてｎが２
のものが挙げられる。
【０１０４】上記製法により生成する式（Ｉ）及び（I
I）の化合物は、クロマトグラフィー，再結晶，再沈澱
等の常法により単離，精製される。
【０１０５】式（Ｉ）の化合物は、原料化合物の選定，
反応・処理条件等により、遊離塩基又は酸付加塩の形で
得られる。酸付加塩は、常法、例えば炭酸アルカリ，水
酸化アルカリのような塩基で処理することにより、遊離
塩基に変えることができる。一方、遊離塩基は、常法に
従って各種の酸と処理することにより酸付加塩に導くこ
とができる。
【０１０６】以下に本発明の式（Ｉ）の代表的な化合物
の薬理作用、及び式（II）の化合物を中間体とする参考
例の化合物の薬理作用を以下に示す。
【０１０７】試験例１ Von Bezold-Jarisch反射抑制作
用（セロトニン３受容体拮抗作用) ：── 本試験は、Fozardらの方法［Arch. Pharmacol.,326, 36
-44 (1984)参照］に準じて行った。ウイスター系雄性ラ
ット（体重250-350 g ）又はＳＤ系雄性ラット（体重30
0-400 g)をウレタン（1.5 g/kg, 腹腔内）で麻酔し、背
位に固定した。心電図（第二誘導）を導出し、心拍タコ
メーターを介して心拍数をインク書きオシログラフ上に
記録した。２−メチルセロトニン(5-HT3アゴニスト) を
10-30μg/kg静脈内投与すると、一過性の心拍数の減
少、すなわちVon Bezold-Jarisch反射が起こる。２−メ
チルセロトニンの一定量を15分間隔で繰り返し投与し、
安定した反応が得られた後、試験化合物（１μg/kg）を
２−メチルセロトニン投与３分前に静脈内投与した。試
験化合物の抑制率は数１より求めた。
【０１０８】
【数１】
【０１０９】
【０１１０】結果を表１に示す。
【０１１１】
【表１】
【０１１２】試験例２ フェレットのシスプラチン誘
発嘔吐に対する作用及びマウス急性毒性：─── 体重１kg前後の雄性フェレット（米国マーシャル社）を
用いた。静脈内投与のために、実験の３〜４日前にペン
トバルビタール麻酔下で頸静脈内にカニューレを装着し
た。対照群として生理食塩水（2 ml/kg ）を、実験群と
して試験化合物の用量（0.03 mg/kg) を、シスプラチン
（シグマ社製）10 mg/kg（生理食塩水 3ml/kg）投与前3
0分と投与後45分の２回投与した。シスプラチン投与後
から３時間の間に誘発される嘔吐の回数を記録し、試験
化合物の抑制率は数２より求めた。
【０１１３】
【数２】
【０１１４】試験化合物はすべて静脈内に投与した。
【０１１５】一方、急性毒性試験として、Std-ddY 系マ
ウス（25〜30 g）を用い、0.5 ％トラガント溶液に溶解
又は懸濁した試験化合物を腹腔内投与し、投与後７日間
にわたり、死亡の有無を観察した。結果を表２に示す。
【０１１６】
【表２】フェレットのシスプラチン誘発嘔吐に対する作
用及び急性毒性
【０１１７】上記試験結果から明らかなように、式
（Ｉ）の化合物並びにその生理的に許容される酸付加塩
及び第４級アンモニウム塩は、強力なセロトニン３（５
−ＨＴ3 ）受容体の拮抗物質であり、急・慢性胃炎，胃
・十二指腸潰瘍，胃神経症，胃下垂等の疾患における食
欲不振，悪心，嘔吐，腹部膨満感等の治療及び予防に、
また食道・胆道系疾患，尿路系障害，及び過敏性腸症候
群もしくはカルチノイド症候群等の下痢及び便秘の治療
及び予防に用いることがきる。更に、シスプラチンのよ
うな抗癌剤投与時及び放射線照射時更に乗物酔い等の動
揺病の悪心又は嘔吐の治療及び予防に用いることができ
る。また、群発性頭痛，片頭痛及び三叉神経痛の治療及
び予防に使用することができ、更には、不安，苦痛及び
精神***病あるいは躁病等の精神病，痴呆症，知覚障
害，ストレス関連性精神疾患，心臓疾患（例えば不整
脈，狭心症），肥満病，肺塞栓，鼻炎又はセロトニン誘
発性鼻疾患，不眠症の治療又は痛みの治療に対しても使
用可能である。耽溺性のある薬物（アルコール，モルヒ
ネ，ニコチン，アンフェタミン等）の中毒に対する治療
及び予防にも使用できる。
【０１１８】その投与経路としては、経口投与，非経口
投与あるいは直腸内投与のいずれでもよい。投与量は、
化合物の種類，投与方法，患者の症状・年齢等により異
なるが、通常0.0001〜20 mg/kg/ 日、好ましくは0.001
〜5 mg/kg/日の範囲である。しかし、医者の判断により
この範囲を越えて用いることも可能である。
【０１１９】式（Ｉ）の化合物又はその塩は上記の如き
医薬用途に使用する場合、通常、製剤用担体と混合して
調製した製剤の形で投与される。製剤用担体としては、
製剤分野において常用され、かつ式（Ｉ）の化合物又は
その塩と反応しない物質が用いられる。具体的には、例
えばクエン酸，グルタミン酸，グリシン，乳糖，イノシ
トール，ブドウ糖，マンニトール，デキストリン，ソル
ビトール，シクロデキストリン，デンプン，白糖，パラ
オキシ安息香酸メチル，メタケイ酸アルミン酸マグネシ
ウム，合成ケイ酸アルミニウム，結晶セルロース，カル
ボキシメチルセルロースナトリウム，ヒドロキシプロピ
ルデンプン，カルボキシメチルセルロースカルシウム，
イオン交換樹脂，メチルセルロース，ゼラチン，アラビ
アゴム，プルラン，ヒドロキシプロピルセルロース，低
置換度ヒドロキシプロピルセルロース，ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース，ポリビニルピロリドン，ポリビ
ニルアルコール，軽質無水ケイ酸，ステアリン酸マグネ
シウム，タルク，トラガント，ベントナイト，ビーガ
ム，カルボキシビニルポリマー，酸化チタン，ソルビタ
ン脂肪酸エステル，ラウリル硫酸ナトリウム，グリセリ
ン，脂肪酸グリセリンエステル，精製ラノリン，グリセ
ロゼラチン，ポリソルベート，マクロゴール，植物油，
ロウ，プロピレングリコール，エタノール，ベンジルア
ルコール，塩化ナトリウム，水酸化ナトリウム，塩酸，
水等が挙げられる。
【０１２０】剤型としては、錠剤，カプセル剤，顆粒
剤，細粒剤，散剤，シロップ剤，懸濁剤，注射剤，坐剤
等が挙げられる。これらの製剤は常法に従って調製され
る。なお液体製剤にあっては、用時、水又は他の適当な
媒体に溶解又は懸濁する形であってもよい。また錠剤，
顆粒剤，細粒剤は周知の方法でコーティングしてもよ
い。これらの製剤はまた、治療上価値ある他の成分を含
有していてもよい。
【０１２１】本発明を更に具体的に説明するために、以
下に参考例及び実施例を挙げるが、本発明はこれら実施
例に限定されるものではない。化合物の同定は元素分
析，マス・スペクトル，ＩＲスペクトル，ＵＶスペクト
ル，ＮＭＲスペクトル等により行った。実施例及び参考
例おいて、融点のところで示した括弧内の溶媒は再結晶
溶媒を意味する。
【０１２２】また、以下の参考例及び実施例において記
載の簡略化のために次の略号を使用することもある。 Ａ ：エタノール ＡＣ：アセトン ＡＮ：アセトニトリル Ｅ ：ジエチルエーテル ＨＸ：ヘキサン ＩＰ：イソプロピルアルコール ＩＰＥ：イソプロピルエーテル Ｍ ：メタノール Ａｃ：アセチル基 Ｂzl：ベンジル基 Ｅｔ：エチル基 Ｍｅ：メチル基 Ｐｈ：フェニル基 Ｊ ：結合定数 ｓ ：一重線 ｄ ：二重線 ｄｄ：二重の二重線 ｔ ：三重線 ｑ ：四重線 quint：五重線 ｍ ：多重線 ｂｒ：ブロード
【０１２３】参考例 １ ６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸の
製造：─── J.Org.Chem., 21, 169 (1956)に記載の方法に従って合
成した６−フルオロイサチン30.0 gを水酸化ナトリウム
(7.4 g) 水溶液(130 ml)に加え、加熱下溶解させる。氷
冷後、亜硝酸ナトリウム(13.8 g)水溶液(45 ml) を加
え、この混合液を氷冷下、硫酸(33.9 g)水溶液(430 ml)
中に滴下した後、氷冷下で30分間攪拌する。次いで、無
水塩化第一スズ(85.3 g)の濃塩酸(170 ml)溶液を氷冷下
滴下した後、溶液の温度を室温に上げて２時間攪拌す
る。析出した不溶物を濾取し、水、アセトン、メタノー
ルの順に洗浄した後乾燥し、目的物15.6 gを得る。マス
・スペクトル： m/z 180． 融点 290 ℃以上
【０１２４】上記の６−フルオロイサチンの代りに対応
する原料化合物を用い、同様に反応・処理して参考例２
〜５の化合物を得る。
【０１２５】参考例 ２： ４−クロロ−１Ｈ−インダ
ゾール−３−カルボン酸 マス・スペクトル：m/z 196
【０１２６】参考例 ３： ６−クロロ−１Ｈ−インダ
ゾール−３−カルボン酸 マス・スペクトル：m/z 196
【０１２７】参考例 ４： ７−クロロ−１Ｈ−インダ
ゾール−３−カルボン酸 融点 243 〜245 ℃
【０１２８】参考例 ５： ５，６−ジフルオロ−１Ｈ
−インダゾール−３−カルボン酸 融点 288 〜293 ℃
【０１２９】参考例 ６ Ｎ−［１−( ３−メチルベンジル）−４−メチルヘキサ
ヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−６−イル］−１Ｈ
−インダゾール−３−カルボキサミドの製造：─── 後記実施例５９に記載の方法によって得た６−アセチル
アミノ−１−（３−メチルベンジル）−４−メチルヘキ
サヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン0.9 g を10％塩酸
20 ml に溶解し、２時間加熱還流する。冷後、48％水酸
化ナトリウム水溶液でアルカリ性とし、クロロホルムで
抽出する。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した後、溶媒を減圧で留去して油状物を得る。これを
塩化メチレン20 ml に溶解し、１Ｈ−インダゾール−３
−カルボン酸530 mgと１−エチル−３−（３−ジメチル
アミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩630 mgを加え、
室温で２時間攪拌する。反応液を水、10％水酸化ナトリ
ウム水溶液の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した後、溶媒を減圧で留去する。残渣を中圧のシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し、アセトンで溶出・
精製して目的物0.4gを得る。
【０１３０】（ａ）この目的物を常法によりフマル酸で
処理して目的物の1/2 フマル酸塩を得る。 融点 190
〜192 ℃（エタノール）1 H−ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6,δppm): 2.20(3H,s, -
CH2C6H4CH3 ),2.41(3H,s, -NCH3 ),2.5-3.1(8H,m),3.63(2
H,s, -NCH2 C6H4CH3),3.9-4.4(1H,m,-CONHCH-),6.8-7.7
(7H,m),8.16(各1H, 各d,各J=8Hz,-CONH-,4-H),13-14(1
H,br,-NH)
【０１３１】（ｂ）また、上記目的物を常法によりエタ
ノール性塩酸で処理して目的物の２塩酸塩を得る。 融
点 241 〜244 ℃（メタノール−水）
【０１３２】参考例 ７〜３１ １Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸及び対応する６−
アセチルアミノ−４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，
４−ジアゼピン類を用い、参考例６と同様に反応・処理
して表３〜５に示す化合物を得る。
【０１３３】
【表３】
【０１３４】下記表４は表３の続き
【０１３５】
【表４】
【０１３６】下記表５は表３の続き
【０１３７】
【表５】
【０１３８】参考例 ３２ Ｎ−［１−( ２，５−ジメチルベンジル）−４−メチル
ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−６−イル］
−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの製造：─
── １Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸1.0 g をＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド20 ml に溶解し、Ｎ，Ｎ’−カル
ボニルジイミダゾール1.1 g を加え60℃で２時間加熱攪
拌する。反応液に、６−アミノ−１−（２, ５−ジメチ
ルベンジル）−４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１, ４
−ジアゼピン1.5 g を加え、60℃で２時間加熱攪拌す
る。溶媒を減圧で留去し、残渣に水を加えクロロホルム
で抽出する。有機層を、水、水酸化ナトリウム水溶液の
順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧
で留去する。残渣を中圧のシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、アセトンで溶出・精製して目的物1.6
g を得る。これを常法によりフマル酸で処理して目的物
のフマル酸塩1.2 g を得る。 融点 168〜170 ℃（エタ
ノール）
【０１３９】1H−ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6,δppm):
2.15,2.30[各3H, 各s,-CH2C6H3(CH3)2 ],2.40(3H,s, -NC
H3 ),3.50[2H,s, -NCH2 C6H3(CH3)2],4.2(1H,m, -CONHCH
-),6.7-7.7(5H,m),8.03(1H,d,J=8Hz,-CONH-),8.14(1H,
d,J=8Hz, 4-H),11.5(1H,br, -NH)
【０１４０】参考例 ３３ Ｎ−（１，４−ジメチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−
ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カ
ルボキサミドの製造：─── 参考例３２における６−アミノ−１−（２, ５−ジメチ
ルベンジル）−４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１, ４
−ジアゼピンの代りに６−アミノ−１，４−ジメチルヘ
キサヒドロ−１Ｈ−１, ４−ジアゼピンを用い、参考例
３２と同様に反応・処理して目的物の２フマル酸塩・1/
4 水和物を得る。 融点 153 〜155 ℃（エタノール）
【０１４１】1H−ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6,δppm):
2.43[6H,s, 2(-NCH3 )],2.6-3.1(8H,m),4.34(1H,m, -CON
HCH-),7.1-7.8(3H,m,5-H, 6-H, 7-H),8.0-8.4(2H,m,-CO
NH-,4-H)
【０１４２】参考例 ３４ Ｎ−（１，４−ジベンジルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４
−ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−
カルボキサミドの製造：─── 参考例６における６−アセチルアミノ−１−（３−メチ
ルベンジル）−４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１, ４
−ジアゼピンの代りに６−アセチルアミノ−１，４−ジ
ベンジルヘキサヒドロ−１Ｈ−１, ４−ジアゼピンを用
い、参考例６と同様に反応・処理して目的物を得る。
融点 115 〜116 ℃（エタノール）
【０１４３】1H−ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6,δppm):
2.4-2.9(4H,m),3.00[4H,t,J=4Hz,2(-NCH2 -)], 3.67[4H,
s, 2(-NCH 2Ph)],4.2-4.7(1H,m, -CONHCH-),7.0-7.5[13
H,m, 5-H, 6-H, 7-H, 2(-CH2C 6H5 )],8.36(1H,d,J=9Hz,
4-H),8.50(1H,d,J=9Hz,-CONH-),11-13(1H,br, -NH)
【０１４４】参考例 ３５ Ｎ−（１−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼ
ピン−６−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキ
サミドの製造：─── Ｎ−（１−ベンジル−４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−
１，４−ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−インダゾール
−３−カルボキサミド850 mgをエタノール40 ml に溶解
し、10％パラジウム炭素100 mgを触媒として、50℃常圧
で水素添加する。計算量の水素を吸収した後、触媒を濾
去し、濾液を減圧で留去する。残渣を常法によりシュウ
酸で処理して目的物のシュウ酸塩・3/2 水和物を得る。
融点163 〜166 ℃（エタノール−ジエチルエーテル）
【０１４５】参考例 ３６ Ｎ−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−６−
イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの製
造：─── 参考例３５におけるＮ−（１−ベンジル−４−メチルヘ
キサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−６−イル）−
１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの代りにＮ−
（１，４−ジベンジルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジ
アゼピン−６−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カル
ボキサミドを用い、参考例３５と同様に反応・処理して
目的物の5/4 シュウ酸塩・1/2 水和物を得る。 融点 219 〜222 ℃（エタノール−ジエチルエーテル）
【０１４６】参考例 ３７ Ｎ−（１−ベンジル−４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−
１，４−ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−インダゾール
−３−カルボキサミドの製造：─── ６−アミノ−１−ベンジル−４−メチルヘキサヒドロ−
１Ｈ−１，４−ジアゼピン1.0 g を塩化メチレン20 mに
溶解し、１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸740 mgと
１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カル
ボジイミド塩酸塩877 mgを加え、室温で２時間攪拌す
る。反応液を水、10％水酸化ナトリウム水溶液の順に洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧
で留去する。残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付し、アセトンで溶出・精製して目的物0.9 g
を得る。これを常法よりフマル酸で処理して目的物の1/
2 フマル酸塩0.6 g を得る。 融点 192 〜194 ℃（エ
タノール）
【０１４７】1H−ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6,δppm):
2.40(3H,s, -NCH3 ),2.3-3.0(8H,m),3.70(2H,s, -NCH2 P
h),4.0-4.4(1H,m, -CONHCH-),7.1-7.5(8H,m,5-H, 6-H,7
-H, -CH2C 6H5 ),8.16( 各1H, 各d,各J=9Hz,4-H, -CONH
-),13.5(1H,br,-NH)
【０１４８】参考例 ３８ Ｎ−（１−ベンジル−４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−
１，４−ジアゼピン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−
インダゾール−３−カルボキサミドの製造：─── 参考例３７における１Ｈ−インダゾール−３−カルボン
酸の代りに１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カル
ボン酸を用い、参考例３７と同様に反応・処理して目的
物を得る。これを常法によりシユウ酸で処理して目的物
のシュウ酸塩・1/4 エタノール・3/2 水和物を得る。
融点 80〜85℃ (エタノール−ジエチルエーテル）
【０１４９】1H−ＮＭＲスペクトル（DMSO-D6,δppm):
2.30(3H,s, -NCH3 ),2.1-3.5(8H,m),3.75(2H,s, -NCH2 P
h),4.16(3H,s, -NCH3 ),4.2-4.7(1H,m, -CONHCH-),7.1-
7.6(7H,m),7.76(1H,d,J=8Hz, 7-H),8.16(1H,d,J=8Hz,4-
H),8.92(1H,d,J=9Hz,-CONH-)
【０１５０】参考例 ３９ Ｎ−（１，４−ジメチルヘキサヒドロ−１，４−１Ｈ−
ジアゼピン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾ
ール−３−カルボキサミドの製造：─── 参考例６における６−アセチルアミノ−１−（３−メチ
ルベンジル）−４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４
−ジアゼピンと１Ｈ−インダゾール−３Ｈ−カルボン酸
の代りに、それぞれ６−アセチルアミノ−１，４−ジメ
チルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンと１−メ
チル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸を用い、参
考例６と同様に反応・処理して目的物を得る。これを常
法によりフマル酸で処理して目的物の3/2 フマル酸塩を
得る。 融点 176 〜180 ℃( エタノール）
【０１５１】参考例 ４０ Ｎ−（１−ベンジル−４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−
１，４−ジアゼピン−６−イル）−１−エチル−１Ｈ−
インダゾール−３−カルボキサミドの製造：─── １−エチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸8.6
g をクロロホルム80 ml に溶解し、塩化チオニル8 mlを
加え、１時間加熱還流する。反応液を減圧で濃縮し、残
渣に塩化メチレン100 mlを加えた後、氷冷下で６−アミ
ノ−１−ベンジル−４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−
１, ４−ジアゼピン9.9 g 、トリエチルアミン9.2 g 、
ジクロルメタン100 mlの混合物を滴下する。室温で２時
間攪拌した後水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶
媒を減圧で留去する。残渣を中圧のシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し、アセトンで溶出・精製して目
的物13.6 gを得る。
【０１５２】（ａ）この目的物を常法によりフマル酸で
処理して目的物のフマル酸塩を得る。融点 135〜137 ℃
（エタノール）
【０１５３】1H−ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6,δppm):
1.48(3H,t,J=7Hz, -CH2CH3 ),2.44(3H,s, -NCH3 ),2.6-3.
2(8H,m),3.66(2H,s, -NCH2 Ph),4.0-4.5(1H,m, -CONHCH
-),4.54(2H,q,J=7Hz,-CH2 CH3),7.1-7.6(7H,m),7.76(1H,
d,J=8Hz, 7-H),8.14(各1H, 各d,各J=9Hz,4-H, -CONH-)
【０１５４】（ｂ）また、上記目的物を常法により、シ
ュウ酸で処理して目的物の3/2 シュウ酸塩・3/4 水和物
を得る。 融点 78〜81℃（エタノール−ジエチルエー
テル）
【０１５５】参考例 ４１ Ｎ−（１−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼ
ピン−６−イル）−１−エチル−１Ｈ−インダゾール−
３−カルボキサミドの製造：─── 参考例３５におけるＮ−（１−ベンジル−４−メチルヘ
キサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−６−イル）−
１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの代りにＮ−
（１−ベンジル−４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，
４−ジアゼピン−６−イル）−１−エチル−１Ｈ−イン
ダゾール−３−カルボキサミドを用い、参考例３５と同
様に反応・処理して目的物の3/2 シュウ酸塩・3/4 水和
物を得る。 融点 107〜111 ℃（エタノール−ジエチル
エーテル）
【０１５６】1H−ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6,δppm):
1.46(3H,t,J=7Hz, -CH2CH3 ),2.48(3H,s, -NCH3 ),2.7-3.
5(8H,m),4.54(3H,q,J=7Hz,-CH2 CH3,-CONHCH-),7.1-7.6
(2H,m,5-H, 6-H),7.78(1H,d,J=8Hz,7-H),8.16(1H,d,J=8
Hz,4-H),8.38(1H,J=9Hz,d,-CONH-)
【０１５７】参考例 ４２ Ｎ−［１−（３−メチルベンジル）−４−メチルヘキサ
ヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−６−イル］−１−
エチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの製
造：─── Ｎ−（１−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼ
ピン−６−イル）−１−エチル−１Ｈ−インダゾール−
３−カルボキサミド1.8 g をメチルエチルケトン100 ml
に溶解し、炭酸カリウム4.1 g ，ヨウ化ナトリウム0.9
g 、３−メチルベンジルクロリド0.85 gを加え６時間加
熱還流する。冷後、不溶物を濾去し、濾液を減圧で濃縮
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、クロロホルム−メタノール（20:1) で溶出・精製し
て目的物1.9 g を得る。これを常法によりフマル酸で処
理して目的物のフマル酸塩0.82 gを得る。 融点 135〜
137℃（エタノール−ジエチルエーテル）
【０１５８】1H−ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6,δppm):
1.48(3H,t,J=7Hz, -CH2CH3 ),2.20(3H,s, -CH2C6H4CH3 ),
2.43(3H,s, -NCH3 ),2.6-3.1(8H,m),3.64(2H,s,-CH2 C6H4
CH3),4.0-4.5(1H,m,-CONHC H-),4.55(2H,q,J=7Hz, -CH2
CH3), 6.8-7.6(7H,m),7.75(1H,d,J=8Hz,7-H),8.13 (各1
H,各d,各J=9Hz,4-H, -CONH-)
【０１５９】参考例 ４３〜４７ Ｎ−（１−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼ
ピン−６−イル）−１−エチル−１Ｈ−インダゾール−
３−カルボキサミド及び対応するアリールアルキル化
剤、ヘテロアリールアルキル化剤又はアルキル化剤を用
い参考例４２と同様に反応・処理して表６に示す化合物
を得る。
【０１６０】
【表６】
【０１６１】参考例 ４８ Ｎ−（１−ベンゾイル−４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ
−１，４−ジアゼピン−６−イル）−１−エチル−１Ｈ
−インダゾール−３−カルボキサミドの製造：─── Ｎ−（１−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼ
ピン−６−イル）−１−エチル−１Ｈ−インダゾール−
３−カルボキサミド1.0 g を塩化メチレン20 ml に溶解
し、無水安息香酸1.5 g を加え、室温で16時間攪拌す
る。反応液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧で留去する。残
渣を中圧のシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、アセトンで溶出・精製して目的物1.3 gを得る。こ
れを常法によりシュウ酸で処理して目的物のシュウ酸塩
・3/4水和物を得る。 融点 100〜103 ℃（エタノール
−ジエチルエーテル）
【０１６２】1H−ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6,δppm):
1.45(3H,t,J=8Hz, -CH2CH3 ),2.72(3H,s, -NCH3 ),2.6-4.
2(8H,m),4.52(2H,q,J=8Hz,-CH2 CH3),7.52 (5H,s, -COC 6
H5 ),7.1-7.6(2H,m, 5-H, 6-H),7.76(1H,d,J=8Hz,7-H),
8.12(1H,d,J=8Hz,4-H),8.47(1H,d,J=8Hz,-CONH-)
【０１６３】参考例 ４９〜５６ ６−アミノ−１−ベンジル−４−メチルヘキサヒドロ−
１Ｈ−１，４−ジアゼピン及び対応する１−置換−１Ｈ
−インダゾール−３−カルボン酸類を用い参考例３７と
同様に反応・処理して表７に示す化合物を得る。
【０１６４】
【表７】
【０１６５】参考例 ５７ Ｎ−（１−ベンジル−４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−
１，４−ジアゼピン−６−イル）−１−アセチル−１Ｈ
−インダゾール−３−カルボキサミドの製造：─── Ｎ−（１−ベンジル−４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−
１，４−ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−インダゾール
−３−カルボキサミド1.0 g を塩化メチレン10ml に溶
解し無水酢酸0.56 gを加え、室温で16時間攪拌する。反
応液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧で留去する。残渣を中
圧のシカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、アセト
ンで溶出・精製して目的物0.92 gを得る。これを常法に
よりフマル酸で処理して目的物のフマル酸塩・1/4 水和
物0.85 gを得る。 融点 166〜168 ℃（エタノール）
【０１６６】参考例 ５８ Ｎ−（１−ベンジル−４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−
１，４−ジアゼピン−６−イル）−１−プロピオニル−
１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの製造：──
─ 参考例５７における無水酢酸の代りに無水プロピオン酸
を用い、参考例５７と同様に反応・処理して目的物のフ
マル酸塩を得る。 融点 185 〜187 ℃（エタノール）
【０１６７】1H−ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6,δppm):
1.25(3H,t,J=7Hz, -COCH2CH3 ),2.45(3H,s, -NCH3 ),2.6-
3.1(8H,m),3.31(2H,q,J=7Hz,-COCH2 CH3), 3.69(2H,s,-C
H2 Ph),4.1-4.5(1H,m, -CONHCH-), 7.1-7.8(7H,m, 5-H,
6-H, -CH2C 6H5 ),8.1-8.6(3H,m,4-H, 7-H, -CONH-)
【０１６８】参考例 ５９ Ｎ−（１−ベンジル−４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−
１，４−ジアゼピン−６−イル）−１−ベンゾイル−１
Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの製造：─── 参考例５７における無水酢酸の代りに無水安息香酸を用
い、参考例５７と同様に反応・処理して目的物のフマル
酸塩・1/2 水和物を得る。 融点 187 〜189℃（エタ
ノール）
【０１６９】1H−ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6,δppm):
2.40(3H,s, -NCH3 ),2.6-3.2(8H,m),3.60(2H,s,-CH2 Ph),
3.9-4.4(1H,m, -CONHCH-),7.12(4H,m),7.4-7.9(4H,m),
7.9-8.6(5H,m)
【０１７０】参考例 ６０ Ｎ−（１−ベンジル−４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−
１，４−ジアゼピン−６−イル）−１−メトキシカルボ
ニル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの製
造：─── Ｎ−（１−ベンジル−４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−
１，４−ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−インダゾール
−３−カルボキサミド0.92 gを塩化メチレン30ml に溶
解しトリエチルアミン0.77 gを加え、氷冷下でクロルギ
酸メチル0.48 gを滴下する。室温で16時間攪拌後、反応
液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、溶媒を減圧で留去する。残渣を中圧の
シカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、アセトンで
溶出・精製して目的物0.7 g を得る。これを常法により
フマル酸で処理して目的物のフマル酸塩0.72 gを得る。
融点 158〜160 ℃（エタノール）
【０１７１】1H−ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6,δppm):
2.40(3H,s, -NCH3 ),2.6-3.1(8H,m),3.66(2H,s,-CH2 Ph),
4.13(3H,s, -COOCH3 ),4.0-4.4(1H,m, -CONHCH-),7.1-7.
9(7H,m),8.1-8.5(3H,m)
【０１７２】参考例 ６１ Ｎ−（１−ベンジル−４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−
１，４−ジアゼピン−６−イル）−１−（２−ブタノン
−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミ
ドの製造：─── Ｎ−（１−ベンジル−４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−
１，４−ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−インダゾール
−３−カルボキサミド1.0 g をテトラヒドロフラン20 m
l に溶解し、氷冷下カリウムｔ−ブトキシド0.32 gを加
え、0.5 時間攪拌する。氷冷下で、３−クロロ−２−ブ
タノン0.29 gを加え、室温で16時間攪拌する。反応液を
水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧
で留去する。残渣を中圧のシカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付し、アセトンで溶出・精製して目的物0.54 g
を得る。これを常法によりシュウ酸で処理して目的物の
3/2 シュウ酸塩・1/4 水和物0.56 gを得る。 融点 97
〜100 ℃（エタノール−ジエチルエーテル）
【０１７３】1H−ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6,δppm):
1.76(3H,d,J=7Hz,-CHCH3 ),2.02(3H,s,-COCH3 ),2.80(3H,
s, -NCH3 ),2.6-3.5(8H,m),3.75(2H,s,-CH2 Ph),4.46(1H,
m,-CONHCH-),5.77(1H,q,J=7Hz, -CHCH3),7.1-7.6(7H,m,
5-H, 6-H, -CH2C 6H5 ),7.74(1H,d,J=8Hz,7-H),8.16(1H,
d,J=8Hz,4-H),8.40(1H,d,J=8Hz,-CONH-)
【０１７４】参考例 ６２ Ｎ−（１−ベンジル−４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−
１，４−ジアゼピン−６−イル）−１−（２−ヒドロキ
シエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
の製造：─── 参考例６１における３−クロロ−２−ブタノンの代りに
２−クロロエタノールを用い、参考例６１と同様に反応
・処理して目的物のシュウ酸塩・1/2 水和物を得る。
融点 84〜89℃（エタノール−ジエチルエーテル）
【０１７５】1H−ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6,δppm):
2.81(3H,s, -NCH3 ),2.6-3.5(8H,m),3.76(2H,s,-CH2 Ph),
3.90(2H,t,J=6Hz, -CH2CH2 OH),4.54(2H,t,J=6Hz,-CH2 CH
2OH),6.9-7.9(7H,m),7.75(1H,d,J=8Hz, 7-H),8.14(1H,
d,J=8Hz,4-H),8.41(1H,d,J=8Hz,-CONH-)
【０１７６】参考例 ６３〜７０ ６−アミノ−１−ベンジル−４−メチルヘキサヒドロ−
１Ｈ−１，４−ジアゼピンと対応する置換１Ｈ−インダ
ゾール−３−カルボン酸類を用い参考例３７と同様に反
応・処理して表８に示す化合物を得る。
【０１７７】
【表８】
【０１７８】参考例 ７１ Ｎ−（１−ベンジル−３，４−ジメチルヘキサヒドロ−
１Ｈ−１，４−ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−インダ
ゾール−３−カルボキサミドの製造：─── １Ｈ−インダゾール３−カルボン酸2.2 g をＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド40ml に溶解し、Ｎ，Ｎ’−カルボ
ニルジイミダゾール2.2g を加え、60℃で3.5時間加熱す
る。反応液に６−アミノ−１−ベンジル−３，４−ジメ
チルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン3.0 g の
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド10 ml溶液を加え、室温
で２時間攪拌する。溶媒を減圧で留去し、残渣に水を加
え、クロロホルムで抽出する。有機層を10％水酸化ナト
リウム水溶液、水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去する。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、10％メタ
ノール−アセトンで溶出させる。その結果、低極性の異
性体0.9 g を得る。 融点 203 〜205 ℃（イソプロピ
ルアルコール）
【０１７９】参考例 ７２ Ｎ−（１−ベンジル−３，４−ジメチルヘキサヒドロ−
１Ｈ−１，４−ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−インダ
ゾール−３−カルボキサミドの製造：─── 参考例７１におけるシリカゲルカラムカラムクロマトグ
ラフィーで、参考例７１の目的物より高極性の異性体1.
9 g を得る。 融点 162 〜163 ℃（エタノール）
【０１８０】参考例 ７３ Ｎ−（１−ベンジル−２，４−ジメチルヘキサヒドロ−
１Ｈ−１，４−ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−インダ
ゾール−３−カルボキサミドの製造：─── 参考例７１における６−アミノ−１−ベンジル−３，４
−ジメチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンの
代りに６−アミノ−１−ベンジル−２，４−ジメチルヘ
キサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンを用い、参考例
７１と同様に反応・処理して低極性の目的物の1/4 水和
物を得る。 融点 199 〜202 ℃（イソプロピルアルコ
ール）
【０１８１】参考例 ７４ Ｎ−（１−ベンジル−２，４−ジメチルヘキサヒドロ−
１Ｈ−１，４−ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−インダ
ゾール−３−カルボキサミドの製造：─── 参考例７３におけるシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで参考例７３の化合物より高極性の異性体を得る。
融点 164 〜165 ℃（トルエン）
【０１８２】参考例 ７５ Ｎ−［１−（３−メチルベンジル）−４−メチルヘキサ
ヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−６−イル］−１Ｈ
−インダゾール−３−カルボキサミド（参考例６の化合
物と同一）の製造：─── ジインダゾロ［２，３−ａ，２’，３’−ｄ］ピラジン
−７，１４−ジオン25g, ６−アミノ−１−メチル−４
−（３−メチルベンジル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，
４−ジアゼピン40.5 g，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
250 mlの混合物を60〜80℃で５時間加熱する。溶媒を減
圧で留去後、クロロホルムに溶解し、これを水、飽和食
塩水で洗浄する。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒
を減圧で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付し、クロロホルム−メタノール（20:1）で溶
出・精製して目的物を得る。
【０１８３】実施例 １ １Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（１，４−ジメチ
ルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−６−イ
ル）エステルの製造法：─── １，４−ジメチルヘキサヒドロ−６−ヒドロキシ−１Ｈ
−１，４−ジアゼピン1.9 g の無水テトラヒドロフラン
10 ml 溶液に窒素気流下ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶
液9.4 g を滴下する。滴下終了後、室温で30分間攪拌す
る。この中に、予めインダゾール−３−カルボン酸2.0
g の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド20 ml 溶液に
Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール2.0 g を加え約80
℃で4.5時間加熱攪拌した後、室温まで冷却した反応溶
液を滴下する。滴下後、80℃で１時間加熱還流する。テ
トラヒドロフランを減圧で留去した残渣に水を加え、エ
チルエーテルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧で留去し、残
渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、目的物2.4
g を得る。これを常法によりフマル酸で処理して目的物
の5/2 フマル酸塩・1/4 エタノールを得る。 融点 18
4〜185 ℃（エタノール）
【０１８４】実施例 ２ １Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［（１−ベンジル
−４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン
−６−イル）メチル］エステルの製造法：─── 実施例１における１，４−ジメチルヘキサヒドロ−６−
ヒドロキシ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンの代りに１−ベ
ンジル−４−メチル−６−ヒドロキシメチルヘキサヒド
ロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンを用い、実施例１と同様
に反応・処理して目的物を得る。これを常法によりシュ
ウ酸で処理して目的物のシュウ酸塩・1/2 水和物を得
る。融点 111 〜114 ℃（エタノール−ジエチルエーテ
ル）
【０１８５】実施例 ３ Ｎ−［（１−ベンジル−４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ
−１，４−ジアゼピン−６−イル）メチル）］−１Ｈ−
インダゾール−３−カルボキサミドの製造：─── 参考例７５における６−アミノ−１−メチル−４−（３
−メチルベンジル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジア
ゼピンの代りに６−アミノメチル−１−ベンジル−４−
メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンを用
い、参考例７５と同様に反応・処理して目的物を得る。
これを常法によりシュウ酸で処理して目的物の２シュウ
酸塩・1/2 水和物を得る。 融点 111 〜115℃（エタ
ノール）
【０１８６】実施例 ４ Ｎ−［２−（１−ベンジル−４−メチルヘキサヒドロ−
１Ｈ−１，４−ジアゼピン−６−イル）エチル）］−１
Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの製造：─── 参考例７５における６−アミノ−１−メチル−４−（３
−メチルベンジル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジア
ゼピンの代りに６−（２−アミノエチル）−１−ベンジ
ル−４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピ
ンを用い、参考例７５と同様に反応・処理して目的物を
得る。これを常法によりシュウ酸で処理して目的物の3/
2 シュウ酸塩・3/4 水和物を得る。 融点 115 〜118
℃（エタノール−ジエチルエーテル）
【０１８７】実施例 ５ Ｎ−［３−（１−ベンジル−４−メチルヘキサヒドロ−
１Ｈ−１，４−ジアゼピン−６−イル）プロピル］−１
Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの製造：─── 参考例７５における６−アミノ−１−メチル−４−（３
−メチルベンジル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジア
ゼピンの代りに６−（３−アミノプロピル）−１−ベン
ジル−４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼ
ピンを用い、参考例７５と同様に反応・処理して油状の
目的物を得る。 マス・スペクトル：m/z 405
【０１８８】実施例 ６ Ｎ−（１−ベンジル−４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−
１，４−ジアゼピン−６−イル）−Ｎ−メチル−３−ア
ミノメチル−１−エチル−１Ｈ−インダゾールの製造：
─── 水素化リチウムアルミニウム640 mgを含む無水テトラヒ
ドロフラン60 ml の懸濁液中にＮ−（１−ベンジル−４
−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−６
−イル）−１−エチル−１Ｈ−インダゾール−３−カル
ボキサミド3.3g を少しずつ加える。反応液を48時間加
熱還流した後冷却し、反応液に水を加え、不溶物を濾去
し、濾液を減圧で濃縮する。残渣をカラムクロマトグラ
フィーに付し、クロロホルム−メタノール（10:1）で溶
出・精製して2.2 g の油状物を得る。
【０１８９】この油状物0.9 g をギ酸3 g と36％ホルマ
リン3 g と共に８時間加熱還流する。反応液を減圧で濃
縮し、水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とした後、
クロロホルムで抽出する。有機層を水洗、乾燥した後、
溶媒を減圧で濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィ
ーに付し、クロロホルム−メタノール（10:1）で溶出・
精製して目的物0.3 g を得る。これを常法によりシュウ
酸で処理して目的物の2 シュウ酸塩・1/4 水和物を得
る。融点 65〜70℃（エタノール−ジエチルエーテル）
【０１９０】実施例 ７ Ｎ−アセチル−Ｎ−（１−ベンジル−４−メチルヘキサ
ヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−６−イル）−３−
アミノメチル−１−エチル−１Ｈ−インダゾールの製
造：─── Ｎ−（１−ベンジル−４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−
１，４−ジアゼピン−６−イル）−３−アミノメチル−
１−エチル−１Ｈ−インダゾール2.0 g をクロロホルム
に溶解し、無水酢酸1.7 g を加え、室温で１時間攪拌す
る。反応液を水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し
た後減圧で濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィー
に付し、クロロホルム−メタノール（20:1）で溶出・精
製して1.7 g の油状物を得る。
【０１９１】これを常法によりシュウ酸で処理して目的
物の3/2 シュウ酸塩・1/4 水和物1.6 g を得る。融点
99〜102℃（エタノール−ジエチルエーテル）
【０１９２】実施例 ８ ４−アミノ−Ｎ−（１−ベンジル−４−メチルヘキサヒ
ドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−６−イル）−５−ク
ロロ−２−エトキシベンズアミドの製造: ── ６−アセチルアミノ−１−ベンジル−４−メチルヘキサ
ヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン1.0 g を10％塩酸10
ml に溶解し、２時間加熱還流する。冷後、48％水酸化
ナトリウム水溶液でアルカリ性とし、クロロホルムで抽
出する。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した後、溶媒を減圧で留去して油状物0.9 g を得る。こ
れを塩化メチレン20 ml に溶解し、４−アミノ−５−ク
ロロ−２−エトキシ安息香酸824 mgと１−エチル−３−
（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
740 mgを加え、室温で２時間攪拌する。反応液を水、10
％水酸化ナトリウム水溶液の順に洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した後溶媒を減圧で留去する。残渣を中
圧シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、アセト
ンで溶出・精製して目的物を得る。これを常法によりマ
レイン酸で処理して目的物の3/2 マレイン酸塩0.6 g を
得る。 融点 104 〜108 ℃（エタノール−ジエチルエ
ーテル）
【０１９３】実施例 ９〜２３ 対応する原料化合物を用い実施例８と同様に反応・処理
して表９〜表１１に示す化合物を得る。
【０１９４】
【表９】
【０１９５】下記表１０は表９の続き
【０１９６】
【表１０】
【０１９７】
【表１１】
【０１９８】実施例 ２４ ４−アミノ−Ｎ−（１−ベンジル−４−メチルヘキサヒ
ドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−６−イル）−５−ク
ロロ−２−メトキシエトキシメトキシベンズアミドの製
造：─── ６−アミノ−１−ベンジル−４−メチルヘキサヒドロ−
１Ｈ−１，４−ジアゼピン1.0 g を塩化メチレン20 ml
に溶解し、４−アセチルアミノ−５−クロロ−２−メト
キシエトキシメトキシ安息香酸1.44 gと１−エチル−３
−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸
塩870 mgを加え、室温で３時間攪拌する。反応液を水、
10％水酸化ナトリウム水溶液の順に洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した後減圧で濃縮し、0.9 g の油状物
を得る。これをエタノール17 mlに溶解し、２Ｎ水酸化
ナトリウム水溶液1.7 mlを加え、１時間加熱還流する。
エタノールを減圧で留去し、水を加え、クロロホルムで
抽出する。有機層を乾燥した後、減圧で濃縮し、目的物
0.8 g を得る。これを、常法によりシュウ酸で処理して
目的物のシュウ酸塩・3/4 水和物0.6 g を得る。 融点
61〜63℃（エタノール−ジエチルエーテル）
【０１９９】実施例 ２５ Ｎ−（１−ベンジル−４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−
１，４−ジアゼピン−６−イル）−Ｎ’−２−メトキシ
フェニル尿素の製造：─── ６−アミノ−１−ベンジル−４−メチルヘキサヒドロ−
１Ｈ−１，４−ジアゼピン1.2 g の塩化メチレン50 ml
の溶液中に２−メトキシフェニルイソシアナート0.8 g
を加える。室温で一晩攪拌後、水、飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧で留
去して得られる油状物をシリカゲルクロマトグラフィー
に付し、10％メタノール−クロロホルムで溶出・精製し
て目的物0.8 g を得る。融点 122 〜124 ℃（トルエン
−ジエチルエーテル）
【０２００】実施例 ２６ Ｎ−（１−ベンジル−４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−
１，４−ジアゼピン−６−イル）−Ｎ’−（２，３−ジ
ヒドロインドール尿素）の製造：─── １−（２，３−ジヒドロ）インドリール−Ｏ−（１−ス
クシンイミジル）−カルバメート3.3 g ，６−アミノ−
１−ベンジル−４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４
−ジアゼピン2.8 g, トリエチルアミン1.3g ，トルエ
ン100 mlの混合物を20時間加熱還流する。溶媒を減圧で
留去した後、残渣をクロロホルムで抽出し、飽和炭酸カ
リウム溶液で洗浄する。有機層を無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、溶媒を減圧で留去する。残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィーで精製して油状の目的物2.5 g を得
る。これを、常法によりシュウ酸で処理して目的物の２
シュウ酸塩を得る。 融点 162 〜164 ℃（メタノー
ル）
【０２０１】実施例 ２７ ４−アセチルアミノ−５−クロロ−２−エトキシ安息香
酸（１，４−ジメチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジ
アゼピン−６−イル）エステルの製造: ─── １，４−ジメチル−６−ヒドロキシヘキサヒドロ−１Ｈ
−１，４−ジアゼピン0.9 g を含む塩化メチレン70 ml
溶液に４−アセチルアミノ−５−クロロ−２−エトキシ
安息香酸1.5 g ，１−エチル−３−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）カルボジイミド塩酸塩1.2 g 、次いで４−
ジメチルアミノピリジン0.4 g を加え、室温で４時間攪
拌する。反応液を水、水酸化ナトリウム水溶液、水、飽
和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。溶媒を減圧で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付す。10％メタノール−クロロホルム
溶出部を合し、溶媒を減圧で留去して目的物を得る。こ
れを常法によりフマル酸で処理して目的物の２フマル酸
塩・1/2 エタノールを得る。 融点 140 〜142℃（エ
タノール）
【０２０２】実施例 ２８ ４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ安息香酸（１，
４−ジメチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン
−６−イル）エステルの製造: ─── 実施例２７における４−アセチルアミノ−５−クロロ−
２−エトキシ安息香酸の代りに４−アミノ−５−クロロ
−２−エトキシ安息香酸を用い、実施例２７と同様に反
応・処理して目的物の２フマル酸塩・3/4 イソプロピル
アルコール・3/4 水和物を得る。 融点 152 〜155 ℃
（イソプロピルアルコール）
【０２０３】実施例 ２９ ４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸（１，
４−ジメチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン
−６−イル）エステルの製造: ─── 実施例２７における４−アセチルアミノ−５−クロロ−
２−エトキシ安息香酸の代りに４−アミノ−５−クロロ
−２−メトキシ安息香酸を用い、実施例２７と同様に反
応・処理して目的物の5/2 フマル酸塩・1/2 水和物を得
る。 融点 162 〜164 ℃（エタノール）
【０２０４】実施例 ３０ Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−１−ベンジル−４
−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−６
−カルボキサミドの製造: ─── 参考例３７における６−アミノ−１−ベンジル−４−メ
チルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン及び１Ｈ
−インダゾール−３−カルボン酸の代りに、それぞれ
３，５−ジクロロアニリン及び１−ベンジル−６−カル
ボキシ−４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジア
ゼピンを用い、参考例３７と同様に反応・処理して目的
物を得る。これを常法によりエタノール性塩酸で処理し
て目的物の２塩酸塩を得る。 融点 183 〜186 ℃（エ
タノール−ジエチルエーテル）。
【０２０５】実施例 ３１ Ｎ−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニ
ル）−１−ベンジル−４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−
１，４−ジアゼピン−６−カルボキサミドの製造: ──
─ （１） ５−クロロ−２−メトキシアニリン4.6 g ，２
塩酸１−ベンジル−６−カルボキシ−４−メチルヘキサ
ヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン9.3 g ，１−エチル
−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
塩酸塩5.6 g ，塩化メチレン120 mlの混合物を室温で15
時間攪拌する。反応液を水酸化ナトリウム水溶液、水の
順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減
圧で留去する。残渣をイソプロピルアルコールから結晶
化させ、Ｎ−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−
１−ベンジル−４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４
−ジアゼピン−６−カルボキサミド7.0 g を得る。 融
点 99〜100 ℃
【０２０６】（２） 上記化合物7.8 g を酢酸50 ml に
溶解し、これに硫酸2.5 mlを加えた後、攪拌下室温で発
煙硝酸（d 1.50）1.0 mlを少量ずつ加える。室温で３時
間攪拌後、反応液を氷水中に注ぎ、48％水酸化ナトリウ
ム水溶液でアルカリ性とし、クロロホルムで抽出する。
クロロホルム層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後溶媒を減圧で留去する。残渣をエタノールから結晶化
させ、これを濾取してＮ−（５−クロロ−２−メトキシ
−４−ニトロフェニル）−１−ベンジル−４−メチルヘ
キサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−６−カルボキ
サミド7.7 g を得る。融点 118 〜121 ℃
【０２０７】（３） Ｎ−（５−クロロ−２−メトキシ
−４−ニトロフェニル）−１−ベンジル−４−メチルヘ
キサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−６−カルボキ
サミド12.5 gを酢酸80 ml に溶解し、攪拌下これに塩化
第一スズ・２水和物19.5 gの濃塩酸40 ml 溶液を少量ず
つ滴下する。20時間室温で攪拌後、反応液を氷水に注
ぎ、48％水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とし、ク
ロロホルムで抽出する。クロロホルム層を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧で留去する。残渣を
エタノールから再結晶して目的物8.5 g を得る。 融点
126 〜128 ℃
【０２０８】実施例 ３２〜５３ 対応する原料化合物を用い、参考例６，参考例３２又は
参考例３７と同様に反応・処理して表１２〜表１４に示
す化合物を得る。
【０２０９】
【表１２】
【０２１０】 *）参考例６の方法により製造したことを
意味する。以下の番号は参考例番号の方法に従って製造
したことを意味する。
【０２１１】下記表１３は表１２の続き
【０２１２】
【表１３】
【０２１３】下記表１４は表１２の続き
【０２１４】
【表１４】
【０２１５】実施例 ５４ インドール−３−カルボン酸（１，４−ジメチルヘキサ
ヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−６−イル）エステ
ルの製造法：─── １，４−ジメチル−６−ヒドロキシヘキサヒドロ−１Ｈ
−１，４−ジアゼピン1.9 g の無水テトラヒドロフラン
20 ml 溶液に窒素気流下ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶
液9.4 g を滴下する。滴下終了後、室温で２時間攪拌す
る。この中に、予めインドール−３−カルボン酸2.0 g
の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド20ml 溶液にＮ，
Ｎ’−カルボニルジイミダゾール2.0 g を加え約80℃で
４時間加熱攪拌した後、室温まで冷却した反応溶液を滴
下する。滴下後、１時間加熱還流する。テトラヒドロフ
ランを減圧で留去した残渣に水を加え、ジエチルエーテ
ルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥する。溶媒を減圧で留去し、残渣を酢酸エ
チルから再結晶して目的物1.0 g を得る。 融点172 〜
175 ℃
【０２１６】実施例 ５５ ６−アセチルアミノ−１−ベンジル−４−メチルヘキサ
ヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンの製造：─── Helv.Chim.Acta, 45, 2383〜2402 (1962) に記載の方法
に従って合成した、２−クロロメチル−１−ベンジル−
４−メチルピペラジン6.1 g をアセトニトリル60 ml に
溶解し、アジ化ナトリウム3.3 g を加え、２時間加熱還
流する。不溶物を濾去し、溶媒を減圧で留去する。残渣
をトルエン100 mlに溶解し、氷冷下70％水素化ビス（２
−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムのトルエ
ン溶液10.4 gを少しずつ加えた後、３時間室温で攪拌す
る。反応液を氷水中にあけ、48％水酸化ナトリウム水溶
液を加える。水層をトルエンで抽出し、有機層と合わ
せ、これを無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、この中
に無水酢酸5.2 g を加え、室温で２時間攪拌する。反応
液を48％水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧で留去して油状物
5.4 g を得る。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付し、クロロホルム−メタノール（20:1）で溶出
・精製して油状の目的物1.0 g を得る。
【０２１７】1H−ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm): 1.
85(3H,s,-COCH3 ),2.35(3H,s, -NCH3 ),3.46,3.72(各1H,
各d,各J=13Hz, -CH2 Ph),3.98(1H,m, -CONHCH-),6.35(1
H,d,-CONH-),7.30(5H,m, -CH2C 6H5 )
【０２１８】実施例 ５６ ６−アセチルアミノ−１，４−ジメチルヘキサヒドロ−
１Ｈ−１，４−ジアゼピンの製造：─── 実施例５５の２−クロロメチル−１−ベンジル−４−メ
チルピペラジンの代りに２−クロロメチル−１，４−ジ
メチルピペラジンを用い、実施例５５と同様に反応・処
理して油状の目的物を得る。
【０２１９】1H−ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm): 2.
02 (3H,s, -COCH3 ), 2.37[6H,s,2(-NCH3 )],2.32-2.52(2
H,m),2.56-2.66,2.72-2.83(6H,m),4.04-4.12(1H,m,-CON
HCH-)
【０２２０】実施例 ５７ ６−アセチルアミノ−１−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−
１，４−ジアゼピンの製造：─── ６−アセチルアミノ−１−ベンジル−４−メチルヘキサ
ヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン20 gをエタノール40
0 mlと酢酸70 ml の混液に溶解し、触媒として10％パラ
ジウム炭素2.0 g を加え、加温下常圧で水素添加する。
計算量の水素を吸収した後、触媒を濾去し、濾液を減圧
で濃縮して油状の目的物の酢酸塩30 gを得る。
【０２２１】実施例 ５８ ６−アセチルアミノ−１，４−ジエチルヘキサヒドロ−
１Ｈ−１，４−ジアゼピンの製造：─── 実施例５５の２−クロロメチル−１−ベンジル−４−メ
チルピペラジンの代りに２−クロロメチル−１，４−ジ
エチルピペラジンを用い、実施例５５と同様に反応・処
理して油状の目的物を得る。
【０２２２】実施例 ５９ ６−アセチルアミノ−１−（３−メチルベンジル）−４
−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンの製
造：─── ６−アセチルアミノ−１−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−
１，４−ジアゼピン酢酸塩3.0 g ，３−メチルベンジル
クロリド3.5 g ，無水炭酸カリウム17 g，ヨウ化ナトリ
ウム0.1 g 及びメチルエチルケトン200 mlからなる混合
物を１６時間加熱還流する。不溶物を濾去し、濾液を減
圧で留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付し、クロロホルム−メタノール（20:1）で溶出
・精製して油状の目的物1.5 g を得る。
【０２２３】1H−ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm): 1.
86 (3H,s, -COCH3 ), 2.34(3H,s,-CH2C6H4CH3 ), 2.36(3
H,s,-NCH3 ),3.43,3.67(各1H, 各d,各J=12Hz,-CH2 C6H4CH
3),3.97(1H,m,-CONHCH-),6.45(1H,d,-CONH-),7.0-7.4(4
H,m,-CH2C 6H4 CH3)
【０２２４】実施例 ６０〜８６ 実施例５９における３−メチルベンジルクロリドの代り
に対応するアリールアルキル化剤、ヘテロアリールアル
キル化剤又はアルキル化剤を用い、同様に反応・処理し
て表１５及び表１６に示す油状の化合物を得る。
【０２２５】
【表１５】
【０２２６】下記表１６は表１５の続き
【０２２７】
【表１６】
【０２２８】実施例 ８７ １，４−ジメチルヘキサヒドロ−６−ヒドロキシ−１Ｈ
−１，４−ジアゼピンの製造：─── J.Org.Chem., 36, 1711 (1971) に記載の方法に従って
合成した、４−アセトキシヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４
−ジアゼピン二臭化水素酸塩20 g，35％ホルマリン16.1
g, ギ酸20 ml の混合物を攪拌しながら７時間加熱還流
する。溶媒を減圧で留去した後、残渣に冷水及びクロロ
ホルムを加える。これに炭酸カリウムを過剰に加え、ク
ロロホルム層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。溶媒を減圧で留去して淡黄色油状の目的物11.5 gを
得る。
【０２２９】1H−ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm): 2.
41[6H,s, 2(-NCH3 )],2.38-2.50(2H,m),2.66-2.84(6H,
m),3.77(1H,m,-CONHCH-)
【０２３０】実施例 ８８ ６−アセチルアミノ−１−ベンジル−４−メチルヘキサ
ヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン（実施例５５の目的
物と同一）の製造：─── (1) トリス（ヒドロキシメチル）ニトロメタン118.9 g
を含む水溶液（1000 ml)にＮ−ベンジル−Ｎ’−メチル
エチレンジアミン123 g ，重炭酸ナトリウム40gを加え
た後、内温50℃で２時間攪拌する。冷後塩化メチレンで
抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、溶媒を減圧で留去して油状の１−ベ
ンジル−６−ヒドロキシメチル−４−メチル−６−ニト
ロヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンを得る。
【０２３１】1H−ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm): 2.
41[6H,s, 2(-NCH3 )],2.47-2.80(4H,m),2.91-3.51(4H,
m),3.63,3.73 (各1H, 各d,各J=12Hz, -CH2 Ph),3.80(2H,
s,-CH2 OH)
【０２３２】(2) 上記化合物をメタノール800 mlに溶解
し、カリウムｔ−ブトキシド97 gを加えて約40℃で30分
間加熱する。溶媒を減圧で留去後、残渣に塩酸ヒドロキ
シルアミン60 gを含む水溶液500 mlを加え、塩化メチレ
ンで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧で留去する。残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出
する部分を集め、溶媒を減圧で留去して淡黄色油状の１
−ベンジル−４−メチル−６−ニトロヘキサヒドロ−１
Ｈ−１，４−ジアゼピン45.0 gを得る。
【０２３３】1H−ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm): 2.
44(3H,s, -NCH3 ),2.50-2.78(4H,m),3.10-3.45(4H,m),
3.74 (2H,dd,J=15Hz,J=20Hz, -CH2 Ph),4.62(1H,quint,-
CONHCH-)
【０２３４】(3) 上記化合物38.0 gを95％エタノール70
0 mlに溶解し、ラネーニッケル約５g を触媒として加
え、常温、常圧で水素添加する。計算量の水素を吸収し
た後、触媒を濾去し、濾液を減圧で留去する。残渣にク
ロロホルム200 mlと無水酢酸30gを加え、室温下２時間
攪拌する。反応液に水を加え攪拌後、水層を分取し、水
酸化ナトリウム水溶液を水層に加えてアルカリ性にした
後、クロロホルムで抽出する。有機層を水洗、飽和食塩
水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を
減圧で留去し、得られる残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付し、10％メタノール−クロロホルム溶
出部を合し、溶媒を減圧で留去して油状の目的物49.0 g
を得る。
【０２３５】実施例 ８９ ６−アセチルアミノ−１，４−ジメチルヘキサヒドロ−
１Ｈ−１，４−ジアゼピン（実施例５６の目的物と同
一）の製造：─── ６−アセチルアミノ−１−ベンジル−４−メチルヘキサ
ヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン19.0 gをエタノール
300 mlと酢酸30 mlの混液に溶解し、10％パラジウム炭
素3 g を触媒として加え、加温下常圧で水素添加する。
計算量の水素を吸収した後、触媒を濾去し、濾液を減圧
で留去する。残渣に35％ホルマリン19.0g, ギ酸25 ml
を加え、攪拌下７時間加熱還流する。溶媒を減圧で留去
した後、残渣に水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカ
リ性とする。これに炭酸カリウムを過剰に加えた後、ク
ロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。溶媒を減圧で留去して得られる残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付す。10％メタノール−クロ
ロホルム溶出部を集め、溶媒を減圧で留去して油状の目
的物6.5 g を得る。
【０２３６】実施例 ９０ ６−アミノ−１−ベンジル−２，４−ジメチルヘキサヒ
ドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンの製造：─── (1) ２−ベンジルアミノ−１−プロパノール113.9 g の
クロロホルム溶液700mlに氷冷下、塩化チオニル140 ml
を滴下した後、8.5 時間加熱還流する。溶媒を減圧で留
去後、残渣に冷却下イソプロピルアルコール200 mlを少
しずつ加える。析出した結晶を濾取し、イソプロピルア
ルコール、ジエチルエーテルの順に洗浄後乾燥して塩酸
Ｎ−（β−クロロプロピル）ベンジルアミン139.8 g を
得る。
【０２３７】(2) 塩酸Ｎ−（β−クロロプロピル）ベ
ンジルアミン50.0 gを氷冷却した30％メチルアミンエタ
ノール溶液250 ml中に少しずつ加えた後、50℃で20時間
攪拌する。溶媒を減圧で留去し、残渣に水酸化カリウム
34 gの水溶液53 ml を加え、クロロホルムで抽出する。
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧で留去す
る。残渣を減圧蒸留してＮ2 −ベンジル−Ｎ1 −メチル
−１，２−プロピレンジアミン29.8 gを得る。沸点 96
〜97℃（0.04 mmHg)
【０２３８】(3) トリス（ヒドロキシメチル）ニトロメ
タン10.3g、重炭酸ナトリウム3 gを水100 mlに溶解し、
これにＮ2 −ベンジル−Ｎ1 −メチル−１，２−プロピ
レンジアミン12.0 gを加えた後、50℃で2.5 時間攪拌す
る。室温に冷却後、塩化メチレンで抽出し、水洗、飽和
食塩水で洗浄する。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶
媒を減圧で留去した後、残渣をメタノール100 mlに溶解
する。これにカリウムｔ−ブトキシド7.6 g を少しずつ
加えた後約30℃で30分間攪拌する。溶媒を減圧で留去
し、残渣に95％塩酸ヒドロキシアミン5.0 g の水溶液を
加え、塩化メチレンで抽出する。有機層を水洗、飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を
減圧で留去する。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグ
ラフィーに付し酢酸エチル溶出部を集め、溶媒を減圧で
留去して油状の１−ベンジル−２，４−ジメチル−６−
ニトロヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン5.1 g
を得る。
【０２３９】(4) １−ベンジル−２，４−ジメチル−６
−ニトロヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン5.1
g をエタノール100 mlと酢酸5 ml混液に溶解し、ラネー
ニッケルを触媒として加え、常温、常圧で水素添加す
る。計算量の水素を吸収した後、触媒を濾去し、濾液を
減圧で濃縮する。残渣にクロロホルム100 ml、無水酢酸
4.0 g を加え、室温で2 時間攪拌した後、反応液に水を
加え、水洗する。水層に水酸化ナトリウム水溶液を加
え、クロロホルムで抽出し、有機層を水洗、飽和食塩水
で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減
圧で留去後、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフ
ィーに付し、10％メタノール−クロロホルム溶出部を集
め、溶媒を減圧で留去して油状の６−アセチルアミノ−
１−ベンジル−２，４−ジメチルヘキサヒドロ−１Ｈ−
１，４−ジアゼピン1.8 g を得る。これを10％塩酸20 m
l に溶解し、2 時間加熱還流する。室温に冷却後、水酸
化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、有
機層を水洗、飽和食塩水で洗浄する。無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、溶媒を減圧で留去して油状の目的物1.5g
を得る。
【０２４０】実施例 ９１ ６−アミノ−１−ベンジル−３，４−ジメチルヘキサヒ
ドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンの製造：─── 実施例９０(1) における２−ベンジルアミノ−１−プロ
パノールの代りに３−ベンジルアミノ−２−プロパノー
ルを用い、実施例９０と同様に反応・処理して目的物を
得る。
【０２４１】実施例 ９２ ６−アミノ−１，４，６−トリメチルヘキサヒドロ−１
Ｈ−１，４−ジアゼピンの製造：─── Eur. J. Med. Chem., 11 (4), 351 (1971)に記載の方法
に準じて合成した１，４，６−トリメチル−６−ニトロ
ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン5.0g を鉄粉
6.9 g と酢酸50 ml の混合物中に加え、室温で激しく攪
拌する。１時間後、水酸化ナトリウム水溶液を加えてア
ルカリ性とし、析出した不溶物を濾去する。濾液をクロ
ロホルムで抽出し、有機層を水洗後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。溶媒を減圧で留去して、油状の目的物
2.3 g を得る。
【０２４２】実施例 ９３ ６−ベンゼンスルホニルアミノ−１−ベンジル−４−メ
チルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンの製造：
─── ６−アミノ−１−ベンジル−４−メチルヘキサヒドロ−
１Ｈ−１，４−ジアゼピン1.1 g のクロロホルム溶液に
トリエチルアミン1.0 g を加え、更に氷冷下塩化ベンゼ
ンスルホニル0.9 g を少しずつ加える。氷冷下約30分間
攪拌した後、室温で一晩攪拌する。反応液を水洗、飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒
を減圧で留去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ーに付し、精製して油状の目的物1.3 g を得る。
【０２４３】実施例 ９４〜９８ 対応する原料化合物を用い、実施例９３と同様に反応・
処理して表１７に示す化合物を得る。
【０２４４】
【表１７】
【０２４５】実施例 ９９ Ｎ−（１−ベンジル−４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−
１，４−ジアゼピン−６−イル）フタルイミドの製造：
─── ６−アミノ−１−ベンジル−４−メチルヘキサヒドロ−
１Ｈ−１，４−ジアゼピン2.3 g ，無水フタル酸1.7 g
，トリエチルアミン0.1 g ，トルエン50 ml の混合物
を３時間加熱還流する。冷後、溶媒をを減圧で留去し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して
油状の目的物を2.5 g を得る。
【０２４６】実施例 １００ ６−ベンゼンスルホニルアミノ−１−ベンジル−４−メ
チルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン（実施例
９３の目的物と同一）の製造：─── １−ベンゼンスルホニル−２−ブロモメチルエチレンイ
ミン27.2 g，Ｎ−ベンジル−Ｎ’−メチルエチレンジア
ミン16.2 g，トリエチルアミン19.9 g，クロロホルム35
0 mlの混合物を５時間加熱還流する。溶媒を減圧で留去
後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
して油状の目的物7.9 g を得る。
【０２４７】実施例 １０１ １−ベンジル−４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４
−ジアゼピン−６−カルボン酸の製造：─── Ｎ−ベンジル−Ｎ’−メチルエチレンジアミン57.4 gの
アセトニトリル300 ml溶液に氷冷下マロン酸40.1 gを少
しずつ加える。加え終わった後室温で20分間攪拌する。
この中に室温で37％ホルマリン水溶液62.4 gを滴下し、
滴下後一晩攪拌する。溶媒を減圧で留去し、残渣を少量
のアセトンで溶解させ、室温で放置する。析出した結晶
を濾取し乾燥して目的物42.3 gを得る。融点 150 〜15
3 ℃
【０２４８】実施例 １０２ １−ベンジル−６−メトキシカルボニル−４−メチルヘ
キサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンの製造：─── Org. Synth. 61, 77 (1983) に記載の方法に従って合成
したβ，β’−ジブロモイソ酪酸メチルエステル20.0 g
をトルエン200 mlに溶解し、この中にＮ−ベンジル−
Ｎ’−メチルエチレンジアミン12.6 gとトリエチルアミ
ン17.1 gをトルエン100 ml に溶解した溶液を氷冷下滴
下する。滴下後80℃で２時間加熱する。室温に冷却後有
機層を水洗、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、溶媒を減圧で留去する。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製し、油状の目的物17.5
gを得る。
【０２４９】実施例 １０３ １−ベンジル−６−ヒドロキシメチル−４−メチルヘキ
サヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンの製造：─── １−ベンジル−６−メトキシカルボニル−４−メチルヘ
キサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン30.0 gをトルエ
ン300 mlに溶解し、氷冷下70％水素化ビス（２−メトキ
シエトキシ）アルミニウムナトリウム66.0 gを加えた
後、２時間室温で攪拌する。反応液に氷水、次いで48％
水酸化ナトリウム水溶液を加え、トルエン層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥した後、減圧で濃縮する。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム
−メタノール（10:1）で溶出・精製して油状の目的物1
5.5 gを得る。
【０２５０】実施例 １０４ ６−アミノメチル−１−ベンジル−４−メチルヘキサヒ
ドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンの製造：─── （１） １−ベンジル−６−ヒドロキシメチル−４−メ
チルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン3.1 g ，
トリフェニルホスフィン3.5 g，フタルイミド1.9 g の
テトラヒドロフラン100 mlの溶液中にジエチルアゾジカ
ルボキシレート2.3 g を氷冷下滴下する。滴下終了後、
一晩室温で攪拌する。溶媒を減圧で留去した後、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製してＮ−
［（１−ベンジル−４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−
１，４−ジアゼピン−６−イル）メチル］フタルイミド
2.5 g を得る。
【０２５１】（２） 上記化合物1.5 g をエタノール30
ml に溶解し、これに抱水ヒドラジン330 mgを加え、90
分間還流する。不溶物を濾去した後、濾液を減圧で留去
する。残渣をクロロホルムで抽出し、水酸化ナトリウム
水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
溶媒を減圧で留去して目的物930 mgを得る。
【０２５２】実施例 １０５ ６−（２−アミノエチル）−１−ベンジル−４−メチル
ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンの製造：──
─ （１） １−ベンジル−６−ヒドロキシメチル−４−メ
チルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン2.0 g を
クロロホルム20 ml 溶解し、塩化チオニル2 mlを加え、
２時間加熱還流する。溶媒を減圧で留去し、残渣にクロ
ロホルムを加えて溶解し、炭酸カリウム水溶液で洗浄す
る。クロロホルム層を乾燥した後、溶媒を減圧で留去し
て油状の１−ベンジル−６−クロロメチル−４−メチル
ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン1.7 g を得
る。
【０２５３】（２）上記化合物をヘキサメチルホスホリ
ルトリアミド20 ml に溶解し、１８−クラウン−６ 20
0 mgとシアン化カリウム2.9 g を加え、室温で２日間攪
拌する。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出
し、有機層を水洗、乾燥した後、溶媒を減圧で留去す
る。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、クロロホルム−メタノール（20:1) で溶出・精製し
て油状の１−ベンジル−６−シアノメチル−４−メチル
ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンを得る。
【０２５４】（３） 上記化合物をエタノール40 ml に
溶解し、28％アンモニア水4 mlと触媒としてラネーニッ
ケルを加え、室温常圧で水素添加する。計算量の水素を
吸収した後、触媒を濾去し、濾液を減圧で留去して油状
の目的物1.4 g を得る。
【０２５５】実施例 １０６ １−ベンジル−６−（３−ヒドロキシプロピル）−４−
メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンの製
造：─── （１） 60％水素化ナトリウム1.7 g をジエチルエーテ
ルで洗浄した後、これにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
50 ml を加える。氷冷下、上記溶液にマロン酸ジエチル
5.6 g をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド30 ml に溶解し
た溶液を滴下し、滴下終了後０℃で30分間攪拌する。こ
れに１−ベンジル−６−クロロメチル−４−メチルヘキ
サヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン7.3 g をＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド30 ml に溶解した溶液を加え、14
0 ℃で一晩攪拌する。反応液をクロロホルムで抽出し、
有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した後、溶媒を減圧で留去する。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタ
ノール（50:1）で溶出・精製して（１−ベンジル−４−
メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−６−
イル）メチルマロン酸ジエチルエステル5.1 g を得る。
【０２５６】（２） 上記化合物2.0 g ，塩化ナトリウ
ム310 mg，水２滴、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド40
mlの混合物を一晩還流する。溶媒を減圧で留去した後、
残渣をクロロホルムで抽出する。有機層を飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減
圧で留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付し、クロロホルム−メタノール（50:1）で溶出
・精製して１−ベンジル−６−（２−エトキシカルボニ
ルエチル）−４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−
ジアゼピン710 mgを得る。
【０２５７】（３） 上記化合物710 mgをトルエン30 m
l に溶解した溶液に70％水素化ビス（２−メトキシエト
キシ）アルミニウムナトリウムのトルエン溶液2.4 g を
氷冷下少しずつ加える。加え終わった後、室温に戻し、
一晩攪拌する。反応液に48％水酸化ナトリウム水溶液と
水を氷冷下交互に加えた後、水層をトルエンで抽出す
る。有機層を合わせ無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、溶媒を減圧で留去する。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール
（5:1 ）で溶出・精製して目的物380 mgを得る。
【０２５８】実施例 １０７ ６−（３−アミノプロピル）−１−ベンジル−４−メチ
ルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンの製造：─
── （１） １−ベンジル−６−（３−ヒドロキシプロピ
ル）−４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼ
ピン7.5 g ，トリフェニルホスフィン9.5 g ，フタルイ
ミド5.2 g をテトラヒドロフラン200mlに溶解した溶液
に、ジエチルアゾジカルボキシレート6.3 g のテトラヒ
ドロフラン50 ml に溶解した溶液を氷冷下滴下する。滴
下後一晩室温で攪拌する。溶媒を減圧で留去し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホ
ルム−メタノール（50:1）で溶出・精製してＮ−［３−
（１−ベンジル−４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，
４−ジアゼピン−６−イル）プロピル］フタルイミド8.
7 g を得る。
【０２５９】（２） 上記化合物4.0 g をエタノール15
0 mlに溶解した溶液に抱水ヒドラジン1 g を加え、90分
間還流する。析出した不溶物を濾去し、濾液を減圧で留
去した後、残渣をクロロホルムで抽出する。有機層を水
酸化ナトリウム水溶液、水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、溶媒を減圧で留去して目的物3.0 g
を得る。
【０２６０】実施例 １０８ ６−アセチルアミノ−１，４−ジベンジルヘキサヒドロ
−１Ｈ−１，４−ジアゼピンの製造：─── 実施例５５の２−クロロメチル−１−ベンジル−４−メ
チルピペラジンの代りに２−クロロメチル−１，４−ジ
ベンジルピペラジン7.5 g を用い、実施例５５と同様に
反応・処理して油状の目的物1.3 g を得る。
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 403/12 ２３１ 8829−4Ｃ ２４１ 8829−4Ｃ 405/12 ２４３ 8829−4Ｃ 405/14 ２３１ 8829−4Ｃ 409/12 ２４３ 8829−4Ｃ 413/12 ２４３ 8829−4Ｃ 471/04 １０６ Ａ 8415−4Ｃ １１４ Ａ 8415−4Ｃ // Ａ６１Ｋ 31/55 ＡＡＣ ＡＡＨ ＡＢＮ ＡＣＪ

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式 【化１】 ［式中、Ｒ1 及びＲ2 は同一又は異なって、各々水素原
    子，低級アルキル基，置換基を有する低級アルキル基，
    シクロアルキル基，低級アルケニル基，シクロアルケニ
    ル基，低級アルキニル基，非置換もしくは置換基を有す
    るアリール（低級）アルキル基，低級アルコキシカルボ
    ニル基，アリール（低級）アルキルオキシカルボニル基
    又はアシル基を意味するか、あるいはＲ1 とＲ2 が一緒
    になって低級アルキレン基を意味し、Ｒ3 は同一又は異
    なって、各々水素原子，低級アルキル基又はフェニル基
    を意味し、Ａは下記化２における式［ａ］，［ｂ］又は
    ［ｃ］で表される基を意味する。 【化２】 ここにおいて、Ｒ4 は水素原子，低級アルキル基，置換
    基を有する低級アルキル基，シクロアルキル基，シクロ
    アルケニル基，低級アルケニル基，低級アルキニル基，
    非置換もしくは置換基を有するアリール（低級）アルキ
    ル基，酸素原子もしくはカルボニル基で中断された低級
    アルキル基，低級アルコキシカルボニル基，アリール
    （低級）アルキルオキシカルボニル基又はアシル基を意
    味し、Ｒ5 は同一又は異なって、各々水素原子，ハロゲ
    ン原子，低級アルキル基，ヒドロキシ基，低級アルコキ
    シ基，トリフルオロメチル基，ニトロ基，アミノ基，モ
    ノ置換もしくはジ置換アミノ基，アシルアミノ基又はシ
    アノ基を意味し、Ｒ7 は水素原子，ヒドロキシ基，アシ
    ルオキシ基，低級アルコキシ基又は酸素原子で中断され
    たアルコキシ基を意味し、Ｙは−ＮＲ8 −又は単結合を
    意味し、ここにおいてＲ8 は水素原子又は低級アルキル
    基を意味するか、あるいはＲ7 と一緒になって低級アル
    キレン基を意味し、Ｈｅｔは単環性ヘテロアリール基又
    は１Ｈ−インダゾリル基以外の二環性ヘテロアリール基
    を意味し、ｐは１，２，３又は４を意味し、ｑは０，１
    又は２を意味し、ｓは１，２又は３を意味し、Ｂは−Ｃ
    ＸＮＲ6(ＣＨ2)r −，−ＣＯＯ（ＣＨ2)r −，−ＮＲ6
    ＣＸ（ＣＨ2)r−又は−ＮＲ6(ＣＨ2)r −で表される基
    を意味し、ここにおいてＲ6 は水素原子，低級アルキル
    基又はアシル基を意味し、Ｘは酸素原子又はイオウ原子
    を意味し、ｒは０，１，２又は３を意味し、ｍは１，
    ２，３又は４を意味し、ｎは１，２又は３を意味する。
    但し、i)前記Ａが式［ａ］で表される基であるとき、ｑ
    が０であり、且つＢが−ＣＯＮＨ−である場合、及びi
    i) 前記Ａが［ｂ］で表される基であるとき、Ｙが−Ｎ
    Ｒ8 −であり、且つＢが−ＮＲ6 ＣＸ（ＣＨ2)r −又は
    −ＮＲ6(ＣＨ2)r −である場合を除く。］で表される環
    状ジアミン化合物、その生理的に許容される酸付加塩又
    は第４級アンモニウム塩。
  2. 【請求項２】 ｎが２である請求項１記載の環状ジアミ
    ン化合物、その生理的に許容される酸付加塩又は第４級
    アンモニウム塩。
  3. 【請求項３】 一般式 【化３】 ［式中、Ｒ1 及びＲ2 は同一又は異なって、各々水素原
    子，低級アルキル基，置換基を有する低級アルキル基，
    シクロアルキル基，低級アルケニル基，シクロアルケニ
    ル基，低級アルキニル基，非置換もしくは置換基を有す
    るアリール（低級）アルキル基，低級アルコキシカルボ
    ニル基，アリール（低級）アルキルオキシカルボニル基
    又はアシル基を意味するか、又はＲ1 とＲ2 が一緒にな
    って低級アルキレン基を意味し、Ｒ3 は同一又は異なっ
    て、各々水素原子，低級アルキル基又はフェニル基を意
    味し、Ｚは−（ＣＨ2)r −Ｙ2 で表される基を意味し、
    ここにおいてＹ2 は−ＮＲ9 Ｒ9'，−ＯＲ9 ，−ＣＯＯ
    Ｒ10又はアルコールの反応エステル残基を意味し、Ｒ9
    は水素原子，アシル基，低級アルキルスルホニル基，ア
    リールスルホニル基，又は−ＣＯＱで表される基を意味
    し、ここにおいてＱはハロゲン原子，低級アルコキシ
    基，フェノキシ基，アリール（低級）アルキルオキシ基
    又は活性ヒドロカルビルオキシ基を意味し、Ｒ9'は水素
    原子又は低級アルキル基を意味するか、又はＲ9 及びＲ
    9'が一緒になってフタルイミド基，コハク酸イミド基又
    は−Ｎ＝Ｃ＝Ｏで表される基を意味し、Ｒ10は水素原
    子，低級アルキル基又はアリール（低級）アルキル基を
    意味し、ｒは０，１，２又は３を意味し、ｍは１，２，
    ３又は４を意味し、ｎは１，２又は３を意味する。但
    し、Ｚが−ＯＲ9 でＲ9 が水素原子であるとき、Ｒ1 ，
    Ｒ2 及びＲ3 がいずれも水素原子である場合を除く。］
    で表される化合物。
  4. 【請求項４】 ｎが２である請求項３記載の化合物。
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