JP5684406B2 - Ccr1受容体アンタゴニストとしてのピラゾロピペリジン化合物 - Google Patents
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Description
本出願は、2010年12月23日に出願した米国仮出願第61/426,550号の利益を主張する。
(式中、
式(I)の窒素含有環が、ピラゾール環に縮合した5、6または7員環となって二環系を形成することができるように、tは0、1または2であり、
Ar1は、炭素環、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、それぞれが1〜3個のRaで置換されていてもよく、
Ar2は、炭素環、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、それぞれが1〜3個のRbで置換されていてもよく、
R1は、水素、C1-6アルキルまたはC1-6アルコキシC1-6アルキルであり、
R2、R3は、それぞれ独立して、水素、C1-6アルキルまたはC2-6アルケニルであり、このC1-6アルキルまたはC2-6アルケニルは、部分的にもしくは完全にハロゲン化されていてもよく、またはヒドロキシル、−CO2C1-6アルキル、−C(O)N(Re)(Rf)、−N(Re)(Rf)、およびヘテロシクリルから独立して選択される1〜3個の基で置換されていてもよく、
または、R2、R3は、それぞれが1〜3個のRgで置換されていてもよい炭素環またはヘテロ環を形成することができ、ただし、R2およびR3は、同じ炭素原子上にあり、
Raは、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ−C1-6アルキルアミノ、C3-6シクロアルキルアミノ、C1-6アルキルアミノカルボニル、C1-6アシル、C1-6アシルアミノ、C1-6ジアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、R4−S(O)m−NH−、R4−NH−S(O)m−、アリールまたはカルボキシルであり、
Rbは、ヒドロキシル、カルボキシル、ハロゲン、−(CH2)n−CN、−(CH2)n−CO2C1-6アルキル、ニトロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルC(O)−、−(CH2)n−NRcRd、R4−S(O)m(CH2)0-1−、R4−S(O)m−NRe−、R4−NRe−S(O)m(CH2)0-1−、−NRf−C(O)−Re、−(CH2)x−C(O)−(CH2)n−NRcRd、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、各Rbは、1〜3個のハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アシル、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルキル−S(O)m−、アリールまたはカルボキシルで置換されていてもよく、
各Rc、Rdは、独立して、水素、C1-6アルキル、C1-6アシル、C3-10シクロアルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6アルキルC1-6アルコキシ、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルコキシカルボニルC0-3アルキルまたは−(CH2)n−NReRfであり、
Rgは、部分的にまたは完全にハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル、C2-6アルケニル、炭素環、C1-6アルコキシ、ヒドロキシC1-6アルキル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、−(CH2)n−CO2C1-6アルキル、−(CH2)n−C(O)N(Re)(Rf)、−(CH2)n−N(Re)(Rf)またはオキソであり、
R4は、水素、ヘテロシクリルまたはC1-4アルコキシ、ヒドロキシル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールもしくはアリールで置換されていてもよいC1-6アルキルであり、各環は、1〜3個のC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、カルボキシル、−C(O)NReRf、アミノ、モノ−もしくはジ−C1-6アルキルアミノ、C1-6アルコキシカルボニルまたはC1-6アシルアミノでさらに置換されていてもよく、
各n、xは、独立して0〜3であり、
各mは、独立して0〜2であり、
R6は、5、6または7位に共有結合で付着しており、水素、それぞれが1〜3個のC1-6アルキルまたはハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキルであり、
または、R5、R6は、C3-6シクロアルキル環を形成することができ、ただし、R5およびR6は、同じ炭素原子上にあり、
R7は、水素またはC1-6アルキルである)
本実施形態で定義された各アルキル基が、部分的にまたは完全にハロゲン化されていてもよい、化合物を提供する。
Ar1が、1〜3個のRaで置換されているアリールであり、
Ar2が、アリールまたはヘテロアリールであり、それぞれが1〜3個のRbで置換されていてもよく、
Yが(CR2R3)mであり、
R1が水素であり、
各Re、Rfが、独立して、水素、C1-6アルキルまたはヒドロキシC1-6アルキルであり、
R2、R3が、それぞれ独立して、水素、C1-6アルキルまたはC2-6アルケニルであり、このC1-6アルキルまたはC2-6アルケニルが部分的にまたは完全にハロゲン化されていてもよく、
または、R2、R3が、C3-7シクロアルキル環を形成することができ、ただし、R2、R3が同じ炭素原子に付着しており、
R5が、水素、C1-6アルキルCO2−、カルボキシル、N(Re)(Rf)−C(O)−または部分的にもしくは完全にハロゲン化されていてもよいC1-6アルキルであり、
R6が、水素、C1-6アルキルであり、
R7が水素である、
化合物が提供される。
Ar1が、1〜3個のRaで置換されているフェニルであり、
Ar2が、フェニルであるか、またはフラニル、ピラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ピロロピリジニルおよびベンゾジオキソリルから選ばれるヘテロアリールであり、
それぞれが1〜3個のRbで置換されていてもよい、
化合物が提供される。
Ar2が、フェニル、ベンジル、フェネチルであるか、またはピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニルから選ばれるヘテロアリールであり、
それぞれが1〜3個のRbで置換されていてもよい、
化合物が提供される。
Ar2が、フェニル、ベンジル、フェネチルまたはピリジニルであり、
それぞれが1〜3個のRbで置換されていてもよい、
化合物が提供される。
Rbが、ハロゲン、ハロゲン化されていてもよいC1-5アルキル、C1-5アルコキシ、ヒドロキシル、R4−S(O)m−またはR4−NRe−S(O)m−であり、
R4が、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル(piperadinyl)、ピペラジニル(piperazinyl)、ジオキサラニル、ジオキサニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルであるか、またはC1-4アルコキシ、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル(piperadinyl)、ピペラジニル(piperazinyl)、ジオキサラニル、ジオキサニル、テトラヒドロピラニルもしくはテトラヒドロフラニルで置換されていてもよいC1-4アルキルであり、
Reが、水素またはC1-3アルキルまたはヒドロキシC1-6アルキルであり、
R2、R3が、それぞれ独立して、水素であるか、または部分的にもしくは完全にハロゲン化されてもよいC1-6アルキルであり、
または、R2、R3が、C3-6シクロアルキル環を形成することができ、ただし、R2、R3が、同じ炭素原子に付着している、
化合物が提供される。
Rbが、ハロゲン、ハロゲン化されていてもよいC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ヒドロキシル、R4−S(O)m−またはR4−NRe−S(O)m−であり、
R4が、C1-3アルコキシ、モルホリニルまたはテトラヒドロピラニルで置換されているC1-3アルキルであり、
R2、R3が、それぞれ独立して、水素であるか、または部分的にもしくは完全にハロゲン化されていてもよいC1-6アルキルであり、
または、R2、R3が、C3-5シクロアルキル環を形成することができ、ただし、R2、R3が同じ炭素原子に付着している、
化合物が提供される。
Ar1が、1〜3個のハロゲンで置換されているフェニルであり、
Ar2が、フェニルまたはピリジニルであり、
Rbが、−OCH3、−CH3、F、Cl、Br、−CF3、ヒドロキシル、−S(O)2−CH3、−S(O)2−NH−CH3、−S(O)2−N(CH3)2、−S(O)2−NH−(CH2)2−OCH3、−S(O)2−NH−CH(CH3)−CH2OH、
R2、R3が、それぞれ独立して、水素、C1-6アルキルであり、
または、R2、R3が、シクロプロピル環を形成することができ、ただし、R2、R3が、同じ炭素原子に付着しており、
R5が、水素、−CH3、−CF3、−C(O)2CH2CH3、−C(O)NHCH3または−C(O)NH(CH)2OHであり、
R6が、水素、−CH3である、
化合物が提供される。
別の態様では、本発明は、有効成分として、1つまたは複数の式(I)の化合物または薬理学的に許容されるその塩を、従来の賦形剤および/または担体と任意選択で組み合わせて含有する医薬製剤に関する。
別の態様では、本発明は、自己免疫性疾患の治療のための医薬組成物を調製するための式(I)の化合物の使用に関する。
別の態様では、本発明は、治療有効量の式(I)の化合物を投与することによって、自己免疫性疾患を治療する方法に関する。
別の態様では本発明は、式(I)化合物を含む医薬製剤に関するが、この式(I)の化合物はまた、その互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、これらの混合物の形態、またはすべての上述の形態の薬学的に許容される塩であってもよい。
別の態様では、本発明は、自己免疫性疾患の治療に使用される他の活性物質と組み合わせて使用することができる式(I)の化合物に関する。このような組合せは、医薬組成物において、別々にまたは組み合わせて投与することができる。
すべての用語は、この明細書中において使用する場合、他に述べられていない限り、当技術分野で知られているこれらの通常の意味で理解されるものとする。他のさらなる具体的な定義は以下の通りである:
「薬学的に許容される」という句は、健全な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激作用、アレルギー反応または他の問題または合併症なしにヒトの組織と接触させて使用することに対して適切であり、妥当な損益比の釣り合いがとれているような化合物、物質、組成物および/または剤形を指すよう本明細書中で利用されている。
「C1-n−アルキル」(nは、2〜nの整数である)という用語は、単独または別の基との組合せのいずれかにおいて、1〜n個のC原子を有する、非環式の飽和した分枝または直鎖の炭化水素基を意味する。例えばC1-5−アルキルという用語は、H3C−、H3C−CH2−、H3C−CH2−CH2−、H3C−CH(CH3)−、H3C−CH2−CH2−CH2−、H3C−CH2−CH(CH3)−、H3C−CH(CH3)−CH2−、H3C−C(CH3)2−、H3C−CH2−CH2−CH2−CH2−、H3C−CH2−CH2−CH(CH3)−、H3C−CH2−CH(CH3)−CH2−、H3C−CH(CH3)−CH2−CH2−、H3C−CH2−C(CH3)2−、H3C−C(CH3)2−CH2−、H3C−CH(CH3)−CH(CH3)−およびH3C−CH2−CH(CH2CH3)−の基を包含する。
アルコキシは、酸素原子を有し、結合点がこの酸素を介するC1-n−アルキル、例えばメトキシ:H3CO−であると理解されるものとする。アルキルチオは、アルコキシのチオ(S)類似体を意味すると理解されるものとする。アルキルスルホニルは、アルキルチオC1-n−アルキル−S(O)2−の硫黄酸化された類似体を意味すると理解されるものとする。アルコキシカルボニルは、結合点:C1-n−アルキル−O−C(O)−でC=Oカルボニル基が付加されているC1-n−アルコキシであると理解されるものとする。
アシルは、カルボニル基を有し、結合点がこのカルボニルを介するC1-n−アルキル、例えばアセチル:H3CC(O)−であると理解されるものとする。
アミノは、NH2−であると理解されるものとし、アミノカルボニルは、1個または両方の水素が、本明細書中で定義された任意の置換基で置き換えられることによって、例えばモノ−もしくはジ−C1-n−アルキルアミノまたはC1-n−アルキルアミノカルボニルを形成することができる、NH2−C(O)−であると理解されるものとする。
「アリール」という用語は、本明細書で使用する場合、単独または別の基との組合せのいずれかにおいて、6個の炭素原子を含有する炭素環式芳香族単環式基を意味し、これら6個の炭素原子は、第2の5または6員の炭素環式基とさらに縮合していてもよく、この第2の5または6員の炭素環式基は、芳香族、飽和または不飽和であってよい。アリールとして、これらに限定されないが、フェニル、ベンジル、フェネチル、インダニル、インデニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチルおよびジヒドロナフチルが挙げられる。「アリール」という用語は、すべての可能な水素化した形態を含むことを意図する。
モルホリニル
上記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールまたは本出願に列挙した任意の他の置換基のそれぞれは、任意選択で、完全にまたは部分的に、可能である場合、好ましくはCl、FまたはBrでハロゲン化されていると理解されるものとする。
本発明は、式Iの化合物を作製するための方法をさらに提供する。本発明の化合物は、以下に提供された一般的方法および例により、ならび当業者に知られている、化学的文献において報告された方法により、調製することができる。他に特定されていない限り、溶媒、温度、圧力および他の反応条件は、当業者により容易に選択することができる。具体的な手順は、合成例のセクションで提供されている。中間体ベンジルアミンは、市販されているか、または対応するアリールニトリルと、Pd/Cとの(Van Rompaey, K. et al. Tetrahedron 2003, 59 (24), 4421)またはRaney Niとの(Gould, F. et al. J. Org. Chem. 1960, 25, 1658)、触媒による還元を介して、または臭化ベンジルをアジ化ナトリウムで置換し、還元することを介して合成することもできる。中間体アミノメチルピリジンもまた、市販されているか、または当業者に知られている方法で調製することもできる。例えば、1−置換−1−(ピリジル)メチルアミンを、アルデヒドまたはケトンから調製する方法は知られている(Kuduk, S. D. et al. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 6641およびChelucci, G. Tetrahedron: Asymmetry 2006, 17, 3163を参照)。アリール−またはヘテロアリール−シクロプロピルアミンは、対応するアリールまたはヘテロアリールニトリルを、グリニャール試薬で(Szymoniak, J. et al. J. Org. Chem. 2002, 67, 3965およびBertus, P. et al. J. Org. Chem. 2003, 68, 7133)または亜鉛試薬で(de Meijere, A. et al. Org. Lett. 2003, 5, 753)、チタンアルコキシド媒介された還元性シクロプロパン化を介して合成してもよい。代替として、アリール−シクロプロピルアミンは、アリールニトリルまたはアリールエステルからのシクロアルキル化(例えば、Jonczyk, A. et al. Org. Prep. Proc. 1995, 27, 355)、これに続くニトリルまたはエステル基からカルボン酸への変換、生成したカルボン酸からカルバミン酸エステルへのクルチウス転位(例えば,Hanano, T. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 881)および生成したカルバミン酸エステルの脱保護を介して合成してもよい。上記中間体は、国際特許出願第2010036632号および国際特許出願第2009134666号に記載されている手順に従い合成することができる。中間体イソシアネートは、市販されているか、または当技術分野で知られている方法で合成することもできる。中間体および生成物は、カラムクロマトグラフィー、HPLCまたは結晶化を含めた当技術分野で知られている方法で精製することができる。中間体アリールおよびアルキルヒドラジンは市販されているか、または当技術分野で知られている方法で合成することもできる。
式Iの化合物(式中、t=1である)は、スキームIに示されているように調製することができる。
スキームI
対応するピペリジノンから開始して、様々なR5、R6、およびAr1基を有する式Iの化合物(式中、t=1である)を得るスキームVの手法もまた使用することができる。
一般的方法:すべての反応は、特に示されていない限り室温で実行する。すべての反応物は、特に示されていない限り、後処理前に室温に戻す。すべての化合物は、以下の方法のうちの少なくとも1つで特徴づけられる:1HNMR、HPLC、HPLC−MS、または融点。
D−2(12g、59mmol)のDCM(300mL)中の冷やした(0℃)溶液に、Dess−Martinペルヨージナン(DMP)(50.3g、118.8mmol)を加える。この混合物を室温に温める。14時間後、この混合物を濃縮し、シリカカラムクロマトグラフィー(5%EtOAc/石油エーテル)を使用して精製することによって、D−3を得る。
D−5(13g、42.2mmol)のNMP(500mL)中溶液に、CuI(800mg、4.21mmol)、K2CO3(11.66g、84.37mmol)およびN,N’−ジメチル−1,2−ジアミノシクロヘキサン(0.6g、4.2mmol)を加え、この混合物を120℃で温める。3時間後、混合物を飽和した水性NH4Clでクエンチし、EtOAc(3×300mL)で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し(400mL)、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。20%EtOAc/石油エーテルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで、粗物質を精製することによって、D−6を得る。
E−2(3.9g、20mmol)に、トリフルオロ酢酸無水物(TFAA)(20mL)を加える。17時間後、この混合物を濃縮し、DCM(50mL)で2回希釈し、濃縮することによって、E−3を得る。
E−3(3.6g、20mmol)のジオキサン(20mL)中溶液に、N,N−ジメチルホルムアミド(dimethyformamide)ジメチルアセタール(DMFDMA)(5.6mL、39.4mmol)を加え、この混合物を100℃で温める。1時間後、溶媒を濃縮し、ヘプタン中20〜100%EtAOcの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで、残渣を精製することによって、E−4を得る。
F−3(11.0g、50.6mmol)のDCM中の冷やした(0℃)溶液に、トリエチルアミン(15.0mL、104mmol)およびBoc2O(18.5mL、76.4mmol)を加える。この混合物を室温に温める。12時間後、この反応物をDCM(200mL)で希釈し、水(2×100mL)で洗浄する。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。ヘキサン中0〜20%EtOAcの溶媒勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで残渣を精製することによって、F−4を得る。
F−6(1g、7.4mmol)に、TFAA(9.3g、44.2mmol)を加える。1時間後、この混合物を濃縮することによって、F−7を得る。
F−7(1.4g、7.4mmol)のジオキサン(10mL)中溶液に、DMFDMA(2.1mL、15mmol)を加え、この混合物を100℃で温める。1.5時間後、この混合物を濃縮し、ヘプタン中20〜70%EtAOcの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、F−8を得る。
F−9(200mg、0.6mmol)のMeOH(10mL)中溶液に、K2CO3(340mg、2.5mmol)のH2O(3mL)中溶液を加える。1時間後、MeOHを濃縮し、水性層をEtOAcで抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、表題化合物を得る。
G−2(1.56g、4.73mmol)、CuI(90mg、0.5mmol)、N,N’−ジメチル−1,2−ジアミノシクロヘキサン(0.01mL、0.1mmol)、およびK2CO3(1.3g、9.5mmol)のNMP(10mL)中混合物を120℃で温める。3時間後、この混合物を水性NH4Cl(400mL)で希釈し、EtOAc(2×100mL)で抽出する。合わせた有機層をブライン(2×100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。ヘプタン中0〜50%EtOAcの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで粗生成物を精製することによって、G−3を得る。
J−2(5.25g、31.9mmol)のトルエン(80mL)中溶液に、無水酢酸(10.0mL、105.7mmol)、酢酸(10.0mL、174.7mmol)および酢酸カリウム(5.50g、601.7mmol)を加える。この混合物を還流に温め、トルエン(16mL)中亜硝酸アミル(5.20mL、37.9mmol)を加える。2時間後、反応物を水の中に注ぎ入れ、NaHCO3で塩基性にし、EtOAc(3×50mL)で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。EtOAc−ヘキサン(25:75)で溶出するシリカゲル上で粗物質を精製し、続いてエーテル−ヘキサンから結晶化することによって、J−3を得る。
条件:ヘプタン中35%2−プロパノール、75mL/分の下で、ADカラム(50×500mm)を使用して、ラセミ物質を分離することによって、最初にK−A、次いでK−Bを得る。
N−2(1.4g、8.0mmol)および酸化白金(150mg)の酢酸(10mL)中溶液をH2雰囲気下に置く。2日後、濾過剤を介してこの混合物を濾過し、EtOAcで洗浄し、濃縮する。DCM中0〜10%メタノールの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで粗物質を精製することによって、N−3を得る。
N−3(50mg、0.36mmol)、CuI(69mg、0.36mmol)、K2CO3(0.12g、0.87mmol)、N,N’−ジメチル−1,2−ジアミノシクロヘキサン(2.0μL、0.01mmol)およびN−4(0.08g、0.36mmol)のDMF(2mL)中溶液をマイクロ波内で、130℃で60分間温める。この反応混合物を20mLの飽和した水性NH4Clで処理し、EtOAc(3×20mL)で抽出し、合わせた有機物をNH4Cl(2×20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。ヘプタン中40〜100%EtOAcの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで粗物質を精製することによって、表題化合物を得る。
O−1(6g、30mmol)をTHF(5.5mL)およびメタノール(16mL)中に溶解する。水素化ホウ素ナトリウム(4.9g、130mmol)を加え、続いて氷酢酸(1.32mL)を加える。18時間後、この混合物を濃縮し、ブライン(250mL)で希釈し、EtOAc(3×100mL)で抽出する。合わせた有機物層を水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮することによって、O−2を得る。
O−5(6.86g、16.47mmol)のMeOH(55mL)中溶液に、HClのジオキサン(4.94mL、19.8mmol)中4N溶液を加える。2時間後、この混合物を濃縮することによって、O−6を得る。
P−2(620mg、1.91mmol)、(R)−(+)−2−メチル−2−プロパンスルフィンアミド(0.71g、5.7mmol)およびTi(OiPr)4(1.68mL、5.72mmol)のTHF(10mL)中混合物を還流で温める。18時間後、この混合物をEtOAc(200mL)および水(6mL)で希釈する。10分後、この混合物を濾過し、濃縮し、ヘキサン中0〜70%EtOAcの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、P−3を得る。
P−4b(302mg、0.14mmol)のMeOH(5mL)中溶液に、4N HClのジオキサン(0.21mL、0.84mmol)中溶液を加える。1時間後、この混合物を濃縮することによって、P−5bを得る。
Q−2(230mg、0.99mmol)のTHF(15mL)および水(5mL)中溶液に、0℃で、1N HClO4水溶液(1.96mL、1.96mmol)、続いてN−ブロモアセタミド(271mg、1.96mmol)をゆっくりと加える。18時間後、この混合物を濃縮し、DCM(15mL)および水(10mL)で希釈する。有機層を分離し、ブラインで洗浄し(15mL)、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。ヘプタン中0〜60%EtOAcの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで粗物質を精製することによって、Q−3を得る。
Q−4(90mg、0.22mmol)のTHF(5mL)中の冷やした(−78℃)溶液に、L−SelectrideのTHF(0.26mL、0.26mmol)中1N溶液を加える。1時間後、この反応混合物を飽和した水性NH4Cl(50mL)でクエンチする。層を分離し、水性層をEtOAc(2×50mL)で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し(50mL)、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。ヘプタン中0〜100%EtOAcの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで粗物質を精製することによって、Q−5を得る。立体配置は、R−スルフィンアミドキラル補助基を使用した場合、反応はS−ジアステレオマーの形成を好むという知られている立体化学的優先度に基づいて割り当てられる(Chelucci, G. Tetrahedron: Asymmetry 2006, 17, 3163を参照されたい)。中間体Qは、中間体と最終化合物の両方の分析により中間体J−Bと一致している。S−スルフィンアミドキラル補助基の使用により、J−Aが得られることが予想される。
Q−6(30mg、0.09mmol)、Pd(dba)2(4.6mg、0.01mmol)、2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−2’,4’,6’,−トリイソプロピルビフェニル(6.4mg、0.02mmol)およびtert−ブトキシドナトリウム(30mg、0.31mmol)を反応バイアルに加える。新たに脱気したトルエン(1mL)を加え、この混合物を100℃で温める。18時間後、この溶液をEtOAc(5mL)および水(5mL)で希釈する。層を分離し、有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。ヘプタン中0〜100%EtOAcの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで粗物質を精製することによって、Qを得る。
R−2(0.15g、0.40mmol)、Pd(dba)2(0.03g、0.05mmol)、2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−2’,4’,6’,−トリイソプロピルビフェニル(0.04g、0.1mmol)およびtert−ブトキシドナトリウム(0.12g、1.2mmol)を反応バイアルに加え、このバイアルをいっぱいにし、アルゴンで3回空にする。新たに脱気したトルエン(3mL)を加え、この混合物を100℃に温める。10時間後、この混合物を飽和した水性NH4Cl(10mL)で希釈し、EtOAc(3×10mL)で抽出する。合わせた有機物をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮する。ヘプタン中0〜100%EtOAcの勾配で使用するシリカゲルクロマトグラフィーで粗物質を精製することによって、表題化合物を得る。
S−4(720mg、3.11mmol)のDMF(10mL)中の冷やした(5℃)溶液に、NaH(油中60%分散液、162mg、4.05mmol)を加える。H2の発生が停止した後、p−メトキシベンジルクロリド(0.550mL、4.05mmol)を加え、この混合物を室温に温める。16時間後、この反応物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(3×50mL)で抽出する。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。ヘプタン中0〜100%MTBEの勾配を使用するSiO2上で粗混合物を精製する。固体をEt2O(2×2mL)と共に粉砕することによって、S−5を得る。
S−7(772mg、2.03mmol)のTHF(100mL)中溶液に、1M LAHのTHF(8.20mL、8.20mmol)中溶液を加え、この混合物を還流で温める。8時間後、この混合物を室温に冷却する。39時間後、この混合物を0℃に冷却し、最初にTHF(2mL)と水(600μL)の混合物で、次いで水(1.2mL)でクエンチする。30分後、この混合物をブライン(30mL)で希釈し、EtOAc(5×30mL)で抽出する。合わせた有機層を飽和した水性NH4Cl(100mL)、飽和した水性NaHCO3(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。ヘプタン中0〜40%EtOAcの勾配を使用してSiO2上で残渣を精製することによって、S−8を得る。
上に記載されている方法に従いV−1をVに変換する。例えば中間体Tの合成(T−9からT)を参照されたい。
合成例:すべての化合物番号は、表IおよびIIにおいて見出される番号に対応している。
適当なイソシアネートを使用して同様にして以下の化合物を合成する:
化合物2〜20、および37。
化合物22、24〜25、31、38〜40;および中間体1−(4−フルオロフェニル)−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−4−カルボン酸(2−ブロモ−ピリジン−4−イルメチル)−アミドおよび(1−(4−フルオロフェニル)−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(6−ブロモ−ピリジン3−イル)−エチル]−アミド)。
適当なベンジルアミンの添加に続く2当量のジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)の添加のみを用いて、中間体Aから以下の化合物を同様にして合成する。
化合物41、42、46、59、60。
1.2当量のトリイソプロピルアミン(TEA)の添加のみを用いて、以下の化合物を同様にして合成する。
化合物23。
適当ならば、中間体BまたはCを使用して上記の通り以下の化合物を合成する:
化合物62、63。
化合物65〜67。
上に記載のような中間体Iを使用して、ホスゲンを用いて以下の化合物を合成する。
化合物71。
上に記載のような中間体LまたはNを使用して、上記の通りホスゲンを用いて以下の化合物を合成する。
化合物86および110。
上に記載のような中間体Mを使用して、上記の通りホスゲンを用いて以下の化合物を合成する:
化合物93。
1−(4−フルオロフェニル)−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(6−ブロモ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−アミド(化合物48)の合成
中間体Aから同様にして以下の化合物を合成する:
化合物49。
1−(4−フルオロフェニル)−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−4−カルボン酸4−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルスルファモイル)−ベンジルアミド(化合物28)の合成
以下の化合物および中間体を中間体Aから同様にして合成する:
化合物26、27、29、30、33〜36;および中間体1−(4−フルオロフェニル)−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−4−カルボン酸4−メタンスルホニル−3−メトキシ−ベンジルアミド(例8、8−1)および1−(4−フルオロフェニル)−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−4−カルボン酸(2−ブロモ−ピリジン−4−イルメチル)−アミド。
1−(4−フルオロフェニル)−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(5−メタンスルホニル−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド(化合物44)の合成
化合物45、47、50、51、52、69。
Cu(OTf)2をCuIで置き換えること以外は同様にして、適当な出発物質から以下の化合物を合成する。
化合物77、82、84、90、95および105。
1−(4−フルオロフェニル)−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピラゾール−4−カルボン酸[(S)−1−(2−メタンスルホニル−ピリジン−4−イル)−ブチル]−アミド(化合物87)
適当な中間体から同様にして以下の化合物を合成する:
化合物88および89。
1−(4−フルオロフェニル)−5−メチル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピラゾール−4−カルボン酸[(S)−1−(2−メタンスルホニル−ピリジン−4−イル)−ブチル]−アミド(化合物108)
7−1(86mg、0.31mmol)のDMF(3.5mL)中溶液に、7−2(105.8mg、0.40mmol)およびDIPEA(0.32mL、1.84mmol)を加える。2.5時間後、この混合物を濃縮する。MeCN中20〜100%H2Oの溶媒勾配を使用する逆相C18半分取HPLCで粗物質を精製することによって、表題化合物を得る。
化合物109。
上に記載のような中間体Oを使用して、上記の通り以下の化合物を合成する。
化合物72〜75。
上に記載のような中間体PaまたはPbを使用して、上記の通り以下の化合物を合成する。
化合物100および101。
適当な中間体から同様にして以下の化合物を合成する:
化合物85、96および106。
1−(4−フルオロフェニル)−5,5−ジメチル−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(2−メタンスルホニル−ピリジン−4−イル)−ブチル]−アミド(化合物119)の合成
中間体Jから以下の化合物を、同様にして合成する:
化合物53、54、55、70、80、81、91、107。化合物80および81は、メチル置換基において反対の構成を有する2つのジアステレオマーを表している。
中間体Kから以下の化合物を、同様にして合成する:
化合物56、57および58。化合物56および57は、トリフルオロメチル置換基において反対の構成を有する2つのジアステレオマーを表す。
中間体K−Aから以下の化合物を、同様にして合成する:
化合物56、61、64、68、92、94、97、および104。
(S)−1−(4−フルオロフェニル)−5−トリフルオロメチル−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−ブチル]−アミド、
(S)−1−(4−フルオロフェニル)−5−トリフルオロメチル−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(3−ブロモ−4−メトキシ−フェニル)−プロピル]−アミド、
(S)−1−(4−フルオロフェニル)−5−トリフルオロメチル−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(4−ブロモ−3−メトキシ−フェニル)−プロピル]−アミド、
(S)−1−(4−フルオロフェニル)−5−トリフルオロメチル−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−4−カルボン酸[(S)−1−(3−ブロモ−5−フルオロフェニル)−ブチル]−アミド
化合物93。
中間体Qから以下の化合物を、同様にして合成する:
化合物111、112および113。
中間体Sから以下の化合物を、同様にして合成する:
化合物103。
中間体Uから以下の化合物を、同様にして合成する:
化合物76、78、79、83。
中間体Vから以下の化合物を、同様にして合成する:
化合物102。
1−(4−フルオロフェニル)−4−[(S)−1−(2−メタンスルホニル−ピリジン−4−イル)−ブチルカルバモイル]−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−6−カルボン酸エチルエステル(化合物114)の合成
1−(4−フルオロフェニル)−4−[(S)−1−(2−メタンスルホニル−ピリジン−4−イル)−ブチルカルバモイル]−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−6−カルボン酸(化合物115)の合成
1−(4−フルオロフェニル)−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−4,6−ジカルボン酸4−{[(S)−1−(2−メタンスルホニル−ピリジン−4−イル)−ブチル]−アミド}6−メチルアミド(化合物117)の合成
115から以下の化合物を同様にして合成する:
化合物116。
1−{(R)−1−[1−(4−フルオロフェニル)−5−メチル−1,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−4−カルボニル]−2−メチル−プロピル(methy−l−propyl)}−3−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−尿素(化合物118)の合成
CCR1トランスフェクトした細胞内のカルシウム流動を測定する機能的細胞アッセイにおいて、CCR1とMIP−1αの相互作用を遮断する能力について化合物を評価する。
本発明の代表的な化合物は、上記アッセイの変化型のうちの1つまたは両方において試験され、CCR1アンタゴニストとしての活性を示した。
本発明の化合物は、CCR1とそのケモカインリガンドとの間の相互作用の効果的なアンタゴニストであり、したがってCCR1媒介される活性を阻害する。したがって、本発明の一実施形態では、本発明の化合物を使用して自己免疫性障害を治療する方法が提供される。別の実施形態では、本発明の化合物を使用して炎症性障害を治療する方法が提供される。
医薬品として使用される場合、本発明の化合物は、医薬組成物の形態で通常投与される。このような組成物は、医薬品技術においてよく知られている手順を使用して調製することができ、少なくとも1つの本発明の化合物を含む。本発明の化合物はまた、単独で、または本発明の化合物の安定性を増強し、特定の実施形態においてこれらを含有する医薬組成物の投与を促進し、溶解または分散の増加、アンタゴニスト活性の増加をもたらし、補助療法などをもたらすアジュバントと組み合わせて投与することができる。本発明による化合物は、これらだけで、または本発明による他の活性物質と併用して、任意選択で他の薬理学的活性物質とも併用して使用することができる。一般的に、本発明の化合物は、治療または薬学的有効量を投与するが、診断用または他の目的のためにはより低量を投与してもよい。
Claims (17)
- 式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩であって、
(式中、
式(I)の窒素含有環が、ピラゾール環に縮合した5、6または7員環となって二環系を形成することができるように、tは0、1または2であり、
Ar1は、炭素環、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、それぞれが1〜3個のRaで置換されていてもよく、
Ar2は、炭素環、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、それぞれが1〜3個のRbで置換されていてもよく、
Yは、結合または(CR2R3)mであり、
R1は、水素、C1−6アルキルまたはC1−6アルコキシC1−6アルキルであり、
R2、R3は、それぞれ独立して、水素、C1−6アルキルまたはC2−6アルケニルであり、前記C1−6アルキルまたはC2−6アルケニルは、部分的にもしくは完全にハロゲン化されていてもよく、またはヒドロキシル、−CO2C1−6アルキル、−C(O)N(Re)(Rf)、−N(Re)(Rf)、およびヘテロシクリルから独立して選択される1〜3個の基で置換されていてもよく、
または、R2、R3は、それぞれが1〜3個のRgで置換されていてもよい炭素環またはヘテロ環を形成することができ、ただし、R2およびR3は、同じ炭素原子上にあり、
Raは、C1−6アルキル、C3−10シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ−C1−6アルキルアミノ、C3−6シクロアルキルアミノ、C1−6アルキルアミノカルボニル、C1−6アシル、C1−6アシルアミノ、C1−6ジアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、R4−S(O)m−NH−、R4−NH−S(O)m−、アリールまたはカルボキシルであり、
Rbは、ヒドロキシル、カルボキシル、ハロゲン、−(CH2)n−CN、−(CH2)n−CO2C1−6アルキル、ニトロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルC(O)−、−(CH2)n−NRcRd、R4−S(O)m(CH2)0−1−、R4−S(O)m−NRe−、R4−NRe−S(O)m(CH2)0−1−、−NRf−C(O)−Re、−(CH2)x−C(O)−(CH2)n−NRcRd、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、各Rbは、1〜3個のハロゲン、C1−6アルキル、C1−6アシル、C1−6アルコキシカルボニル、C1−6アルキル−S(O)m−、アリールまたはカルボキシルで置換されていてもよく、
各Rc、Rdは、独立して、水素、C1−6アルキル、C1−6アシル、C3−10シクロアルキル、C1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルキルC1−6アルコキシ、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルコキシカルボニルC0−3アルキルまたは−(CH2)n−NReRfであり、
各Re、Rfは、独立して、水素、C1−6アルキル、C3−10シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、モノ−もしくはジ−C1−6アルキルアミノC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキルまたはC1−6アシルであり、
Rgは、部分的にまたは完全にハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル、C2−6アルケニル、炭素環、C1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、−(CH2)n−CO2C1−6アルキル、−(CH2)n−C(O)N(Re)(Rf)、−(CH2)n−N(Re)(Rf)またはオキソであり、
R4は、水素、ヘテロシクリルまたはC1−4アルコキシ、ヒドロキシル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールもしくはアリールで置換されていてもよいC1−6アルキルであり、各環は、1〜3個のC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、カルボキシル、−C(O)NReRf、アミノ、モノ−もしくはジ−C1−6アルキルアミノ、C1−6アルコキシカルボニルまたはC1−6アシルアミノでさらに置換されていてもよく、
各n、xは、独立して、0〜3であり、
各mは、独立して、0〜2であり、
R5は、5、6または7位に共有結合で付着しており、水素、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、ヘテロシクリル(CH2)0−1、モノ−もしくはジ−C1−6アルキルアミノ、モノ−もしくはジ−C1−6アルキルアミノ(CH2)2−3N(Re)−、C1−6アルキルCO2−、カルボキシル、N(Re)(Rf)−C(O)−、シアノ、R4−S(O)m−、R4−NRe−S(O)m−、アリールまたはヘテロアリールであり、それぞれが、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、カルボキシル、−C(O)NReRf、アミノ、モノ−もしくはジ−C1−6アルキルアミノ、C1−6アルコキシカルボニルまたはC1−6アシルアミノで置換されていてもよく、
R6は、5、6または7位に共有結合で付着しており、水素、それぞれが1〜3個のC1−6アルキル、またはハロゲンで置換されていてもよいC1−6アルキルであり、
または、R5、R6は、C3−6シクロアルキル環を形成することができ、ただし、R5およびR6は、同じ炭素原子上にあり、
R7は、水素またはC1−6アルキルである)
上で定義された各アルキル基が、部分的にまたは完全にハロゲン化されていてもよい、化合物または薬学的に許容されるその塩。 - Ar1が、1〜3個のRaで置換されているアリールであり、
Ar2が、アリールまたはヘテロアリールであり、それぞれが1〜3個のRbで置換されていてもよく、
Yが(CR2R3)mであり、
R1が水素であり、
各Re、Rfが、独立して、水素、C1−6アルキルまたはヒドロキシC1−6アルキルであり、
R2、R3が、それぞれ独立して、水素、C1−6アルキルまたはC2−6アルケニルであり、前記C1−6アルキルまたはC2−6アルケニルが部分的にまたは完全にハロゲン化されていてもよく、
または、R2、R3が、C3−7シクロアルキル環を形成することができ、ただし、R2、R3が、同じ炭素原子に付着しており、
R5が、水素、C1−6アルキルCO2−、カルボキシル、N(Re)(Rf)−C(O)−または部分的にもしくは完全にハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルであり、
R6が水素、C1−6アルキルであり、
R7が水素である、
請求項1に記載の化合物。 - Ar1が、1〜3個のRaで置換されているフェニルであり、
Ar2が、フェニルであるか、またはフラニル、ピラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ピロロピリジニルおよびベンゾジオキソリルから選ばれるヘテロアリールであり、
それぞれが1〜3個のRbで置換されていてもよい、
請求項2に記載の化合物。 - Ar2が、フェニル、ベンジル、フェネチルであるか、またはピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニルから選ばれるヘテロアリールであり、
それぞれが、1〜3個のRbで置換されていてもよい、
請求項1に記載の化合物。 - Ar2が、フェニル、ベンジル、フェネチルまたはピリジニルであり、
それぞれが1〜3個のRbで置換されていてもよい、
請求項4に記載の化合物。 - Rbが、ハロゲン、ハロゲン化されていてもよいC1−5アルキル、C1−5アルコキシ、ヒドロキシル、R4−S(O)m−またはR4−NRe−S(O)m−であり、
R4が、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル(piperadinyl)、ピペラジニル(piperazinyl)、ジオキサラニル、ジオキサニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルであるか、または、C1−4アルコキシ、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル(piperadinyl)、ピペラジニル(piperazinyl)、ジオキサラニル、ジオキサニル、テトラヒドロピラニルもしくはテトラヒドロフラニルで置換されていてもよいC1−4アルキルであり、
Reが、水素またはC1−3アルキルまたはヒドロキシC1−6アルキルであり、
R2、R3が、それぞれ独立して、水素であるか、または部分的にもしくは完全にハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルであり、
または、R2、R3が、C3−6シクロアルキル環を形成することができ、ただし、R2、R3が同じ炭素原子に付着している、
請求項5に記載の化合物。 - Rbが、ハロゲン、ハロゲン化されていてもよいC1−3アルキル、C1−3アルコキシ、ヒドロキシル、R4−S(O)m−またはR4−NRe−S(O)m−であり、
R4が、C1−3アルコキシ、モルホリニルまたはテトラヒドロピラニルで置換されているC1−3アルキルであり、
R2、R3が、それぞれ独立して、水素であるか、または部分的にもしくは完全にハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルであり、
または、R2、R3が、C3−5シクロアルキル環を形成することができ、ただし、R2、R3が、同じ炭素原子に付着している、
請求項6に記載の化合物。 - Ar1が、1〜3個のハロゲンで置換されているフェニルであり、
Ar2が、フェニルまたはピリジニルであり、
Rbが、−OCH3、−CH3、F、Cl、Br、−CF3、ヒドロキシル、−S(O)2−CH3、−S(O)2−NH−CH3、−S(O)2−N(CH3)2、−S(O)2−NH−(CH2)2−OCH3、−S(O)2−NH−CH(CH3)−CH2OH、
R2、R3が、それぞれ独立して、水素、C1−6アルキルであり、
または、R2、R3が、シクロプロピル環を形成することができ、ただし、R2、R3が、同じ炭素原子に付着しており、
R5が、水素、−CH3、−CF3、−C(O)2CH2CH3、−C(O)NHCH3または−C(O)NH(CH)2OHであり、
R6が、水素、−CH3である、
請求項7に記載の化合物。 - 薬学的有効量の請求項1に記載の化合物、ならびに1つまたは複数の薬学的担体および/またはアジュバントを含む医薬組成物。
- 薬学的有効量の請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含有する、慢性炎症、アレルギー、接触性皮膚炎、乾癬、関節リウマチ、多発性硬化症、1型糖尿病、炎症性腸疾患、ギランバレー症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、移植片対宿主病、アルツハイマー病、喘息、慢性腎疾患、敗血症、自己免疫性心筋炎および全身性エリテマトーデスを治療するための医薬組成物。
- 治療が関節リウマチおよび多発性硬化症に対するものである、請求項14に記載の医薬組成物。
- 治療が関節リウマチに対するものである、請求項14に記載の医薬組成物。
- 治療が多発性硬化症に対するものである、請求項15に記載の医薬組成物。
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