HU204816B - Process for producing indazole-3-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents

Description

A leírás terjedelme: 27 oldal (ezen belül 5 lap ábra)

HU 204816 Β

A találmány tárgya eljárás új indazol-3-karbonsavszármazékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.

A találmány szerint előállított új indazol-3-karbonsav-származékok a szerotonin 3 (5-HT₃) receptorok hatásos és szelektív antagonistái.

Az antiemetikus hatású és a gasztromtesztinális motivitást fokozó 4-amino-5-klór-N-[2-(dietiIamino)-etil]-2-metoxi-benzamid {generikus néven: metoclopramide,IásdpéIdáuIaMerckIndexl0.kiadásában, 6019 (1983)] 1960-asévekközepén történtkifejlesztése óta különböző helyettesített benzamidszármazékokat és heteroaromás karboxamidszármazékokat szintetizáltak, és vizsgálták ezek farmakológiai tulajdonságait [lásd például a 83737/1977 és 123485/1985 számú közzétett japán szabadalmi bejelentésekben és a 4 207 327 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban].

Másrészt a szerotonin M receptort (napjainkban a szerotonin M receptort szerotonin 3 receptorként sorolják be) szelektíven antagonizáló MDL-72222 (EPA-67770) és ICS 205-930 (GB-A-2125398) 1970-es évek végén való felismerése óta néhány más szerotonin 3 receptor antagonistát is találtak (például ilyeneket írnak le a 200 444, 235 878 és 247 266 számú európai szabadalmi iratokban). A 2 206 788 számú nagy-britanniai szabadalmi iratban ismertetik, hogy a fenti vegyületek nemcsak a rákellenes szerek által kiváltott émelygés és hányás, továbbá migrén és aritmia ellen hatásosak, hanem hatásosak skizofrénia, szorongásos neurózis, alkohol-, nikotin- és narkotikum-függőség esetén is.

Széles körű vizsgálatokat folytattunk, hogy új, hatásos és szelektív szerotonin 3 (5-HT₃ antagonistát) találjuk, és arra a felismerésre jutottunk, hogy az (I) általános képletű indazol-3-karbonsav-származékok, fiziológiás szempontból elfogadható savaddíciós sóik és kvatemer ammónium sóik hatásos és szelektív 5HT₃ receptor antagonisták.

Az (1) általános képletben

Yjelentése-NH-vagy-O-;

Rj és R₂ azonos vagy különböző, jelentésük hidrogénatom, adott esetben 3-7 szénatomos cikloalkilcsoporttal, 4-7 szénatomos cikloalkenilcsoporttal, piridilcsoporttal vagy dioxolanilcsoporttal egyszeresen helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport; 3-7 szénatomos cikloalkiicsoport,

2-5 szénatomos alkenilcsoport; a fenilgyűrűn mono- vagy diszuhsztítuált feniI-(l-4 szénatomos alkilcsoport, ahol a helyettesítők nitro-, ciano-, 1-4 szén- í atomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy trifluormetücsoport vagy halogénatom; afenilgyűrűn 3-5halogénatommal helyettesített feníl-(l-4 szénatomos alkil)-csopor t vagy benzoilcsopor t,

R₃ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos £ alkilcsoport,

R₄ jelentése hidrogénatom, adott esetben hidroxil-, oxo-vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoporttal egyszeresen helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport; 3-7 szénatomos cikloalkil- 6 csoport; 2-5 szénatomos alkenilcsoport; feniI-(l-4 szénatomos alkil)-csoport; (1-4 szénatomos alkoxi)karbonil-csoport; 1-6 szénatomos alkanoilcsoport vagybenzoilcsoport;

R₅ jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és pértékel vagy2.

A leírásban és az igénypontokban szereplő rövidszénláncú alkilcsoportok, rövidszénláncú alkenilcso0 portok, és rövidszénláncú alkiléncsoportok egyenesIáncúak vagy elágazóak is lehetnek. A rövidszénláncú alkilcsoportokra példaként hozzuk fel a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, tercbutil-csoportokat. A rövidszénláncú alkenilcsoportok 5 egy kettőskötést tartalmaznak. Arövidszénláncú alkenilcsoportokra példaként említjük a vinil-, propenil-, allil-, izopropenil- és butenilcsopor tokát. A rövidszénláncú alkiléncsoportok közé tartoznak például a metilén-, trimetilén, propilén-, tetrametüén, etü-etilén0 csoportok.

A rövidszénláncú alkoxicsoportok, illetve a (rövidszénláncú alkoxi)-karbonil-csoportok (rövidszénláncú alkil)-O-csoportot illetve (rövidszénláncú alkil)OCO-csoportot jelentenek, amelyekben a rövidszénlán5 cú alkü egység jelentése az előzőekben ismertetett. A rövidszénláncú alkoxicsoportok példáiként említjük a metoxi-, etoxi- propoxi-, butoxi- és izopropoxi-csoportokat.

A rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoportok péld5 újaként említjük a metoxi-karbonü-, etoxi-karbonil-, propoxí-karbonil-, izopropoxi-karbonil-, butoxi-karbonil-csoportokat.

A cikloalkilcsoportok a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, és cikloheptil-csoportok. A 5 cikJoalkenilcsoportok telítetlen aliciklusos csoportok, amelyek 4-7 szénatomosak, és egy kettőskötést tartalmaznak gyűrűjükben. Ezek példájaként említjük a 2ciklopentén-l-il-, 1-ciklohexén-l-il-, 2-cildohexén-lil-, 3-cxiklohexén-l-ií- és 2-cikloheptén-l-il-csopor> tokát,

A halogénatomoklehetnek fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomok.

Az acilcsoportok példáiként említjük a következő csoportokat: formíl-, acetil-, propionil-, butiril-, izo' butiril-és benzoil-csoportok.

Az (I) általános képletben Y előnyös jelentése -NH»·

Az (I) általános képletű vegyületek előnyös körét képezik azok a vegyületek, amelyek (I) általános képletében

Rj jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport,

R₂ jelentése hidrogénatom, rövidszénlánbcú alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoporttal, 5-7 szénatomos cikloalkenilcsoporttal, piridil- vagy dioxolanil-csoporttal egyszeresen helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport; 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport; 2-5 szénatomos alkenilcsoport; adott esetben halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, trifluor-metil-csoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicso2

HU 204 816 B porttal, nitrocsoporttal vagy cianocsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített fenil(l-4 szénatomos)-alkilcsoport; vagy benzoilcsoport;

R₃ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R₄ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport; 3-6 szénaomos cikloalkilcsoporttal, hidroxilcsoporttal vagy oxocsoporttal egyszeresen helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport; 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport; 2-5 szénatomos alkenilcsoport; fenil(1-4 szénatomos alkil)-csoport, (1-4 szénatomos alkoxí)-karbonil-csoport; 1-6 szénatomos alkanoil-csoport vagy benzoilcsoport;

R₅ jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és p értéke 1 vagy 2.

Az (I) általános képletű vegyületek még előnyösebb körét képezi az (1-1) általános képletű csoport, a képletben

Rj j jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport;

R₂₁ jelentése hidrogénatom; 1-4 szénatomos alkilcsoport; 3-6 szénatomos cikloalkilcsoporttal, 5-6 szénatomos cikloalkenilcsoporttal, piridil- vagy dioxolanilcsoprottal egyszeresen helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport; 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport; allilcsoport; adott esetben halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, trifluor-metil-csoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, nitrocsoporttal vagy cianocsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport;

R₃₁ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;

R₄₁ jelentése hidrogénatom; rövidszénláncú alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoporttal, hidroxilcsoporttal vagy oxocsoporttal egyszeresen helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport; 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport; allilcsoport; fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport; (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport; 1-6 szénatomos alkanoilcsoport vagy benzoilcsoport;

R₅₁ jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és p értékel vagy 2.

A találmány szerint előállított vegyületek egy különösen előnyös körét képezik az (1-2) általános képletű vegyületek, a képletben

Rj ₂ jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport;

R₂₂ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, piridil-metil-csoport, adott esetben halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, trifluormetil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy cianocsoporttal mono-vagy diszubsztituált benzilcsoport;

R₃₂ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;

R₄₂ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, hidroxi-etil-csoport, 2-butanon-3-il-csoport, ciklopropil-metil-csoport, allilcsoport, 5-6 szénatomos cikloalkilcsoport, benzilcsoport, (1-3 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, 2-4 szénatomos alkanoilcsoport vagy benzoilcsoport, és R₅₂ jelentése hidrogénatom vagy halogénatom. Különösen előnyösek azok az (1-2) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R₁₂ jelentése metil- vagy etilcsoport,

R₂₂ jelentése metil-, etü-, benzil-, metil-benzil-, fluor-benzil-, klór-benzil-, bróm-benzil-, (trifluormetil)-benzil-, metoxi-benzil-, ciano-benzil-, difluorbenzil-, dimetil-benzil- vagy piridil-metil-csoport,

R₃₂ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,

R₄₂ jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, propil-, butil-, hidroxi-etil-, allil-, ciklopropil-metil-, ciklopentil-benzil-, acetil-, propionil-, benzoil-, 2-butanon3-il-, metoxi-karbonil- vagy etoxi-karbonil-csoport, és

R₅₂ jelentése hidrogénatom, klóratom vagy fluoratom.

Az alábbiakban néhány, a találmány szerint előállított vegyületet említünk meg név szerint:

N-[l-(3-metil-benzil)-4-metil-hexahidro-lH-l,4diazepin-6-il]-lH-indazol-3-karboxamid;

N-[l-(4-metil-benzil)-4-metil-hexahidro-lH-l,4d iazepin-6-il ]- lH-indazol-3-karboxamid;

N-[l-(3-piridil-benzil)-4-metil-hexahidro-lH-l,4

-diazepin-6-iI]-lH-indazol-3-karboxamid;

N-[l-(4-píridil-benzil)-4-metil-hexahidro-lH-l,4

-diazepin-6-il]-lH-indazol-3-karboxamid;

N-[l -(3-fluor-benzil)-4-metil-hexahidro-lH-l ,4diazepin-6-il]-lH-indazol-3-karboxamid;

N-[ 1 -(k4-fluor-benzil)-4-metil-hexahidro-lH-l ,4

-diazepin-6-il]-lH-indazol-3-karboxamid;

N-[l-(2-ciano-benzil)-4-metil-hexahidro-lH-l,4

-diazepin-6-il]-lH-indazol-3-karboxamid;

N-[l-(4-ciano-benzil)-4-metil-hexahidro-lH-l,4

-diazepin-6-il]-lH-indazol-3-karboxamid;

N-[ 1 -(4-bróm-benzil)-4-metil-hexahidro- IH-1,4

-diazepin-6-il]-lH-indazol-3-karboxamid;

N-[ 1 -(3,5-difluor-benzil)-4-metil-hexahidro-lH1.4- diazepin-6-il]-lH-indazol-3-karboxamid; N-l-benzil-2,4-dimetil-liexahidro-lH-l,4-diazepin-6-il)-lH-mdazol-3-karboxamid;

N-(l -benzil-4-metil-hexahidro-lH-l ,4-diazepin6-il) -1 -m etil-1 H-indazol-3 -karboxamíd;

N-(l -benzil-4-metil-hexahidro-lH-l ,4-diazepin6-il)-l-acetil-lH-indazol-3-karboxamid;

N-( 1 -benzil-4-metil-hexahidro- IH-1,4-diazepin6-il)-l-propionil-lH-mdazol-3-karboxamid;

N-[l-(3-fluor-5-ciano-benzil)-4-metil-hexahidro

- IH-1,4-d iazepin-6-il]- lH-indaZol-3-karboxamid; N-[l-(3,4-dibróm-benzil)-4-metil-hexahidro-lH1.4- diazepin-6-il]-lH-indazol-3-karboxamid; N-[l-(3-fluor-benzil)-4-metil-hexahidro-lH-l,4diazepin-6-ii]-l-izobutil-lH-indazoI-3-karboxamid; N-[l -(2-ciano-benzil)-4-metil-hexahidro-lH-l ,4

-diazepin-6-il]-l-formÍl-lH-indazol-3-karboxamid; N-[ 1 -(4-klór-benzil)-4-metil-hexahidro-lH-l ,4diazepin-6-il]-1-(2-propionil)-lH-indazol-3-karbox amid;

N-(l -benzil-4-metil-hexahidro-lH-1,4-diazepin6-il) -1 H-índazol-3 -karboxamíd;

HU 204816 Β (l-benziI)-4-metil-hexahidro-lH-l,4-diazepin-6il)-lH-indazol-3-karboxiIát.

A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek fiziológiás szempontból elfogadható savaddíciós sóik vagy kvatemer ammóniumsóik formájában is lehetnek. Szerves savakkal alkotott sók például ahidrogén-ldoridok, hídrogén-bromidok, hidrogénjodidok, szulfátok és foszfátok, szerves savakkal alkotott sóik például az oxalátok, maleátok, fumarátok, malonátok, laktátok, malátok, citrátok, tartarátok, benzoátok és metánszulfonátok. Az (I) általános képletű vegyületek kvatemer ammóniumsói közé tartoznak a rövidszénláneú alkil-halogenidekkel, például metil-jodiddal, metil-bromiddal, etil-jodiddal és etilbromiddal alkotott kvatemer ammóniumsók, a (rövidszénláncú alkil)-(rövidszénláncú alkil-szulfonát), például metil-metánszulfonát és etil-metánszulfonát kvatemer sók, valamint a (rövidszénláneú alkil)-arilszulfonátok, például a metil-(p-toluolszulf onát).

Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerint a következő eljárással és átalakításokkal állíthatjuk elő.

Eljárás

Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatok egy (Π) általános képletű vegyületvagyreakcióképes származéka —a képletben R₄, R₅ és p az előzőekben megadott — egy (ΠΓ) általános képletű vegyülettel vagy reakcióképes származékával való reagáltatásával—a képletbenZj jelentése-NH₂ vagy-OH, ésRj,R₂ ésR₃ az előzőekben megadott.

A (Π) általános képletű vegyület reakcióképes származéka lehet például egy (rövidszénláneú alkil)-észter, egy aktivált észter, egy savanhidrid, egy sav-halogenid (különösen sav-klorid) és a (H) általános képletű vegyület dimerje [lásd például a J. Org. Chem., 23], 621 (1958) szakirodalmi helyen. Az aktivált észterek közé tartoznak például a (p-nitro-fenil)-észter, a (2,4,5-triklőr-fenil)-észter, a (pentaklór-fenil)-észter, a (ciano-metil)-észter, az (N-hidroxi-szukcinimid)észter, az (N-hidroxi-ftálimid)-észter, az (1-hidroxibenzotriazol)-észter, az (N-hidroxi-5-norbornén-2,3dikarboximid)-észter, az (N-hidroxi-piperidín)-észter, a (8-hidroxi-kinolin)-észter, a (2-hidroxi-feniI)észter, a (2-hidroxi-4,5-diklór-fenil)-észter, a (2-hidroxi-piridin)-észter, és a (2-piridil-tio)-észter. Savanhidridekként szimmetrikus vagy vegyes savanhidridek alkalmazhatók. A vegyes anhidridek példáiként említjük az alkil-ldór-formiátokkal, például etil-ldór-formiáttal és izobutil-klór-formiáttal alkotott vegyes anhidrideket, az aralkil-klór-formiátokkal, például benzil-klór-formiáttal alkotott vegyes anhidridet, a arilklór-formiatokkal, például fenil-klór-formiáttal alkotott vegyes anhidrideket és az alkánsavakkal, például izovaleriánsawal vagy pivalinsawal alkotott vegyes 1 anhidrideket.

Ha önmagát a (Π) általános képletű vegyületet alkalmazzuk kiindulási anyagként, a reagáltatást kondenzálószer, például diciídohexil-karbodiimid, 1-etil3-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimíd-hídrogén-k £ lórid, Ν,Ν’-karbonil-diimidazoI, N,N’-karboniI-diszükcinimid, I-etoxi-karbonil-2-etoxi-l,2-dihidrokinoIin vagy difenil-foszforil-azid jelenlétében végezzük.

A (ΙΠ) általános képletű vegyületek reakcióképes származékai közül említjük a Zj helyettesítőként hídroxilcsoportot tartalmazó vegyületeknek erős bázis, például n-butil-Iítium, Iítium-izopropii-aniin vagy nátrium-hidrid jelenlétében alkotott lítium- vagy nátriumsóját.

) A (Π) általános képletű vegyület vagy reakcióképes származéka és a (Hl) általános képletű vegyület vagy reakcióképes származéka reagáltatását oldószer jelenlétében, vagy oldószer nélkül végezzük. Az alkalmazott oldószer például a kiindulási anyag típusától i függően választható meg. Oldószerként alkalmazhatunk például aromás szénhidrogéneket, így benzolt, toluolt vagy xilolt; étereket, például dietil-étert, tetrahidrofuránt vagy dioxánt; halogénezett szénhidrogéneket, például metilén-Idoridot vagy kloroformot; alkoholokat, például etanolt vagy izopropanolt, etil-acetátot, acetont, acetonitrilt, Ν,Ν-dímetiI-fonnamidot, dimetil-szulfoxidot, etilénglikolt és vizet. Ezek az oldószerek használhatók önmagukban vagy egymással alkotott kombinációik formájában. A reagáltatást kívánt esetben bázis jelenlétében végezzük Bázisként alkalmazhatunk például, alkálifém-hidroxidokat, így nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot, alkálifém-hidrogén-karbonátokat, például nátrium-hidrogén-karbonátot vagy kálium-hidrogén-karbonátot; alkálifém-karbonátokat, például nátrium-karbonátot vagy kálium-karbonátot, valamint szerves bázisokat, például trietil-amint, .tributil-amint, diizopropil-etilamint és N-metil-morfolint. A Z_l helyettesítőként aminocsoportot tartalmazó (ΙΠ) általános képletű vegyületek a reakciókban használhatók feleslegben, így egyidejűleg bázisként is szolgálnak. Az alkalmazott (ΠΙ) általános képletű vegyület aránya a (Π) általános képletű vegyülethez nem különösen korlátozott. Általában előnyös, ha 1 mól (H) általános képletű vegyületre számítva 1-3 mól, előnyösen 1-1,5 mól (ΓΠ) általános képletű vegyületet alkalmazunk.

A reagáltatás hőmérsékletét a kiindulási anyag típusa szabja meg. Általában a reagáltatást -30 ’C és +200 ’C közötti, előnyöse n-10 'C és +150 ’C közötti hőmérsékleten végezzük Ha a (Π) általános képletű vegyület, reakcióképes származéka, a (ΕΠ) általános képletű vegyület vagy reakcióképes származéka szerkezetében funkciós csoportot tartalmaz, célszerű ezt a funkciós csoportot szokásos módon védőcsoporttal ellátni, majd a reagáltatást követően a védőcsoportot eltávolítani.

i) átalakítás

Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R₄ jelentése az előzőekben megadott, kivéve a hidrogénatom jelentést, előállíthatok egy (1-3) általános képletű vegyület -- a képletben R j, R₃, R₅ és p az előzőekben megadott — egy (IV) általános képletű vegyülettel való reagáltatásával — a képletben Xj jelentése egy reakcióképes savmaradék—és R₄₃ jelentése azR₄ helyettesítőre előzőekben megadott csopor4

HU 204 816 Β tok bármelyike, kivéve a hidrogénatom jelentést.

A (IV) általános képletben Xj jelöléssel szereplő reakcióképes savmaradék lehet például egy halogénatom, például klór-, bróm- vagy jódatom, egy rövidszénláncú alkil-szulfinil-oxi-csoport, például metánszulfonil-oxi-vagy etánszulfoníl-oxi-csoport vagy egy arilszulfonil-oxi-csoport, például benzolszulfonil-oxivagy p-toluolszulfonil-oxi-csoport. Ha R₄₃ helyettesítőnek megfelelő karbonsavanhidridet alkalmazhatunk.

Az(I-3) általánosképletű vegyületnek a (IV) általános képletű vegyülettel való reagáltatását szokásosan megfelelő oldószerben végezzük. Ilyen oldószerek például az aromás szénhidrogének, így a benzol, toluol és xilol, a ketonok, például az aceton és a metil-etil-keton, az éterek, például tetrahidrofurán és dioxán, az alkoholok, például az etanol és az izopropil-alkohol, az acetonitril, a kloroform, az etíl-acetát, az N,N-dimetll-formamid és a dimetil-szulfoxid. Ezek az oldószerek alkalmazhatók önmagukban vagy egymással kombinálva. Kívánt esetben a reagáltatást végezhetjük bázis jelenlétében. Megfelelő bázisok például azok, amelyeket ilyenekként a fenti eljárásban ismertettünk. Ha egy olyan (IV) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelybenXj jelentése klór-vagy brómatom, egy alkálifém-jodid, például nátrium-jodid vagy káliumjodid alkalmazása a reakció lefolyását simává teszi.

A (TV) általános képletű vegyületnek az (Ί-3) általános képletű vegyülethez viszonyított aránya a reakcióban nem kritikus, széles tartományban változhat. Általában célszerűen 1 mól (1-3) általános képletű vegyületre számítva 1-5 mól, előnyösen 1-2 mól (TV) általános képletű vegyületet alkalmazunk. A reakció hőmérséklete, amely a kiindulási anyag típusától függően változó, általában például 50 °C és 200 °C közötti. Ha az (1-3) vagy a (IV) általános képletű vegyület funkciós csoportokkal bír, célszerűen ezeket a funkciós csoportokat ismert módon védőcsoportokkal látjuk el, és a reagáltatás befejezése után a védőcsoportokat eltávolítjuk.

ii) átalakítás

Ázok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R j és R₂ jelentése az előzőekben megadott, kivéve a hidrogénatom jelentést, előállíthatók egy (1-4) általános képletű vegyületnek R j, R₃, R₄, R_s, Y és p jelentése az előzőekben megadott — egy (V) általános képletű vegyülettel való reagáltatásával — a képletben X₂ jelentése az Xj helyettesítőnél ismertetett reakcióképes savmaradékok, R₂₃ jelentése az R₂-re megadott csoportok bármelyike, kivéve a hidrogénatom jelentést.

Az (1-4) általános képletű vegyületek és az (V) általános képletű vegyületek reagáltatását általában az i) átalakításnál megadott módszerek és körülmények alkalmazásával végezzük.

Ha az (1-4) vagy az (V) általános képletű vegyület funkciós csoportokat tartalmaz, célszerűen ezeket a funkciós csoportokat ismert módon védjük, majd a reagáltatás befejezése után a védőcsoportokat eltávolítjuk.

iii) átalakítás

Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben Rj és R₂ bármelyike hidrogénatom vagy mindkettő hidrogénatom, előállíthatjuk az (1-5) általános képletű vegyület katalitikus redukálásával — a képletben R! ₃ jelentése adott esetben a fentiek szerint helyettesített benzilcsoport, R₂, R₃, R₄. R₅, Y és p jelentése az előzőekben megadott —, katalizátorként szénhordozós palládiumot, Raney-nikkelt vagy platina-oxidot alkalmazunk ismert módon, például oldószerben.

A katalitikus redukálás során általában alkalmazott oldószer lehet például alkohol, így etanol vagy metanol, víz és ecetsav. A reagáltatást általában 0 és 80 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Ha az (1-5) általános képletű vegyület funkciós csoportokkal bír, célszerűen ezeket szokásos módon védjük, majd a reagáltatás befejezése után a védőcsoportokat eltávolítjuk.

Bármely fenti eljárással kapott (I) általános képletű vegyületet ismert módon izolálunk és tisztítunk, például kromatográfiás eljárást, átkristályosítást vagy ismételt kicsapást alkalmazunk.

Többek között a kiindulási anyagoktól, a reagáltatási és kezelési körülményektől függően az (I) általános képletű vegyületeket szabad bázis vagy savaddíciós só formájában nyerjük. A savaddíciós sók ismert módon, például bázissal, így alkálifém-karbonáttal vagy alkálifém-hidroxiddal kezelve szabad bázissá alakíthatók. Másrészt, a szabad bázisok savaddíciós sóvá alakíthatók ismert módon sávval végzett kezelés útján.

Az (I) általános képletű vegyületek kvatemer ammónium-sói előállíthatók az (I) általános képletű vegyületnek egy alkilcsoportot vagy egy benzilcsoportot és egy anionos komponenst, például halogenidet, rövldszénláncú alkil-szulfátot, rövidszénláncú alkilszulfonátot, adott esetben helyettesített benzolszulfonátot vagy nitrátot tartalmazó vegyülettel (például metil-jodiddal vagy benzil-bromiddal) való reagáltatásával.

Ezt a reakciót a kvatemer ammóniumsók előállítására szokásos eljárásokkal végezhetjük, a két vegyületet reagáltathatjuk oldószer jelenlétében, vagy oldószer nélkül. Oldószerként alkalmazhatunk például aromás szénhidrogéneket, így benzolt, toluolt vagy xilolt; étereket, például tetrahidrofuránt és dioxánt; dialkil-ketonokat, például acetont, metil-etil-ketont vagy metil-izobutil-ketont; rövidszénláncő alkoholokat, például metanolt, etanolt vagy izopropil-alkoholt, acetonitrilt; Ν,Ν-dimetil-förmamidot, valamint a fenti oldószerek elegyeit. A reagáltatás hőmérséklete a kiindulási anyagtól és az alkalmazott oldószertől függően változó, általában 10-130 'C, a reakcióidő általában 10 perc és 72 óra közötti.

A fenti eljárásban kiindulási anyagként alkalmazott (ΠΙ) általános képletű vegyületek és a (ΠΓ) általános képletű vegyületek, amelyek a (ΙΠ) általános képletű vegyületek mellett ezek prekurzorait is magukban foglalják — a képletben Rp R₂ és R₃ jelentése az előzőekben megadott —, 2^· jelentése -NR₆R₇ vagy 5

HU 204 816 B

OR₆, ahol R₆ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, adott esetben helyettesített benzil-oxi-karbonil-csoport vagy 1-6 szénatomos alkanoil- vagy benzoil-csoport, és R₇ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkoxí-karbonil-cso- 5 port; adott esetben helyettesített benzil-oxi-karbonilcsoport, 1-6 szénatomos alkanoil- vagy benzoiícsoport, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, adott esetben helyettesítettfenil-szulfonil-csoport, vagy tritilcsoport, vagyRg és R₇ a közrezárt nitrogénatommal 10 együtt, amelyhez kapcsolódnak, ftálimidcsoportot alkothatnak, azzal a megkötéssel, hogy R^ és R₂ nem lehet egyidejűleg benzilcsoport—új vegyületek, amelyeket a szakirodalomban mégnem ismertettek.

Azok a (ΠΙ’) általános képletű vegyületek, amelyek- 15 ben Rg és R₇ jelentése az előzőekben megadott, kivéve a hidrogénatom jelentést, olyan (E”) általános képletű vegyületekké alakíthatók—a képletben Rj ₇ jelentése a fenilgyűrűn adott esetben mono- vagy diszubsztituált benzilcsoport, a helyettesító'k nitro-, ciano-, 14 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-trifluormetil-csoport és/vagy halogénatom lehetnek—, amelyekben Rg és R₇ jelentése hidrogénatom, az átalakítást általában savakkal vagy lúgokkal végzett hidrolízissel, katalitikus redukálással vagy hidrazínnal való reagáltatással végezzük, a megfelelő' módszert a (EH’) általános képletű vegyület típusától függően választjuk ki.

AzRg ésR₇ helyettesítőként hidrogénatomtól eltérő jelentésű helyettesítőt tartalmazó (ΠΡ) általános 30 képletű vegyületek példáiként említjük az alábbi vegyületeket:

6-acetiI-amino-l-benzÍI-4-metil-hexahídro-lH-l ,4-diazepin,

6-acetil-amino-l-(3-metiI-benzil)-4-metü-hexa- 35 hidro-lH-l,4-diazepin,

6-acetiI-amino-l-(3-fIuor-benzn)-4-metil-hexahidro-lH-l,4-diazepin,

6-acetil-amino-l-(4-ciano-benzil)-4-metíl-hexahidro-lH-l,4-díazepin, 40

6-acetiI-amino-l-(3-cíano-benzil)-4-metil-hexahidro-lH-l,4-diazepin,

6-acetiI-amino-l-(3,5-dífluor-benzíl)-4-metiI-he xahidro-lH-l,4-diazepín,

6-acetií-amino-I-(3-piridil-metiI)-4-metií-hexa- 45 hidro-lH-1,4-diazepin,

6-acetiI-amino-l,4-dimetií-hexahidro-lH-l,4-dia zepin,

6-acetil-amino-l,4-dietil-hexahidro-lH-l,4-diazepin, 50

6-benzolszuIfonil-amino-l-benzil-2,4-metil-hexa hidro-ÍH-l ,4-diazepin,

6-benzil-oxi-karbonil-amino-l-(3-metiI-benzil)-4

-metiI-hexahidro-lH-l,4-diazepin,

6-etoxi-karbonil-amino-l-benzil-4-metil-hexahi- 55 dro-lH-l,4-diazepin,

6-(4-metil-fenil)-szuIfonil-amino-í ,4-dimetil-hexahidro-lH-l,4-diazepin és

N-(l-benzil-4-metil-hexahidro-lH-l,4-diazepin6-iI)-ftálimid. 60

Ha az (I) általános képletű vegyületek legalább egy aszimmetriás szénatommal bírnak, ezen vegyületek optikai izomerjei, az optikai izomerek elegyei és a rácéra elegyek előállítása egyaránt a találmány oltalmi körébe tartozik. Az (I) általános képletű vegyületek hidrátjaik vagy szolvátjaik fonnájában is lehetnek, amelyek előállítása ugyancsak a találmány oltalmi körébe tartozik.

eljárások a (ΠΓ) általános képletíl vegyületek előállítására

1) Eljárás

A (ΠΓ) általános képletű vegyületeket a találmány szerint egy (VI) általános képletű vegyület vagy reakcióképes származéka—a képletben R₁₄ és R₂₄ jelentése az előzőekben Rj és R₂ helyettesítőkre megadott bármelyike a hidrogénatom jelentés kivételével, és R₃ jelentése az előzőekben megadott — egy (VH) általános képletű vegyülettel vagy annak (VHIa) vagy (VIIIb) általános képletű reakcióképes származékával reagáltatjuk —a (VH) általános képletben X₃ jelentése az Xj helyettesítőnél leírt reakcióképes savmaradék, Z₃ jelentése a Z2 helyettesítőre az előzőekben megadott, R₃ jelentése az előzőekben megadott, a (VHTa) és (VHIb) általános képletekben Rg jelentése arilcsoport, X₄ jelentése azX_t helyettesítőre megadott reakcióképes észter-maradék, R₇₁ jelentése az R₇ helyettesítőre megadott jelentések bármelyike a hidrogénatom jelentés kivételével, R₃ jelentése az előzőekben megadott.

A (VI) általános képletű vegyület reakcióképes származékaként alkalmazhatjuk például a (VI) általános képletű vegyületnek erős bázis, például n-butil-Iítium, lítium-izopropil-amin vagy nátrium-hidrid jelenlétében kapott lítium- vagy nátriumsóját.

A (VI) általános képletű vegyületnek a (VH), (BIHa) vagy (VÍHb) általános képletű vegyülettel való reagáltatását általában megfelelő oldószerben végezzük. A megfelelő oldószerek közé tartoznak például az aromás szénhidrogének, például a benzol, toluol és xilol, a ketonok, például az aceton és metil-etil-keton, az éterek, például a tetrahidrofurán és dioxán; az alkoholok, például az etanol és izopropanol, acetonitril, kloroform, etil-acetát, Ν,Ν-dimetiI-fonnamxd, dimetilszulfoxid és víz. Ezek azoldószerek alkalmazhatók önmagukban vagy egymással kombinálva is. A reagáltatást előnyösen bázis jelenlétében végezzük. Bázisként alkalmazhatjuk például az a) eljárásban megjelölt bázisokat. Ha X₃ és X₄ helyettesítőként klór- vagy brómatomot tartalmazó (VH), (VHIa) vagy (VIHb) általános képletű vegyületet alkalmazunk, alkálifém-jodid, például nátrium-jodid vagy kálium-jodid alkalmazásával a reakció lefolyását simává tehetjük.

A (VH), (VHIa) vagy (VEb) általános képletű vegyületeknek a (VI) általános képletű vegyűletre viszonyított aránya nem kritikus, széles tartományban változhat. Általában célszerűen 1 mól (VI) általános képletű vegyűletre számítva 1-5 mól, előnyösen 1-2 mól (VH), (VEa) vagy (VEb) általános képletű vegyületet alkalmazunk. Areagáltatás hőmérséklete, amely az alkalmazott kiindulási anyagtól függően változó, általá6

HU 204 816 Β bán 10 és 200 °C közötti. Ha a (VI), (VH), (VIHa) vagy (VHIb) általános képletű vegyület szerkezetében funkciós csoport van jelen, ezeket a csoportokat célszerűen ismert módon védó'csoporttal látjuk el, majd a reagáltatás befejezése után a védó'csoportokat eltávolítjuk,

2) Eljárás

Az olyan (ΠΓ) általános képletű vegyületeket, amelyekben Z₂ jelentése -NH₂> egy (PO általános képletű vegyületnek — a képletben R j ₅ és R₂₅ jelentése az R j és R₂ helyettesítőkre megadott a hidrogénatom jelentést kivéve, X₅ jelentése az Xj helyettesítőre megadott reakcióképes savmaradék és R₃ jelentése az előzőekben megadott, azzal a megkötéssel, hogy R₃ nem kötődhet ahhoz a szénatomhoz, amelyhez -CH₂-X₅ kötődik — egy nukleofíl reagenssel, például nátriumaziddal vagy kálíum-ftálimiddel reagáltatunk, majd nátrium-azid nukleofíl reagens alkalmazása esetén a kapott terméket katalitikusán redukáljuk, katalizátorként például szénhordozós palládiumot, Raneynikkelt vagy platina-oxidot alkalmazunk, vagy a kapott terméket redukálószerrel, például lítium-alumínium-hidriddel vagy bisz(2-metoxi-etoxi)-alumínium-hidriddel redukáljuk, ha nukleofíl reagensként kálium-ftálimidet alkalmaztunk, a kapott terméket savval hidrolizáljuk vagy hídrazinnal reagáltatjuk.

A (IX) általános képletű vegyület nátrium-aziddaí vagy kálium-ftálimiddel való reagáltatását általában megfelelő oldószerben végezzük. Alkalmas oldószerek például az aromás szénhidrogének, például a benzol, toluol vagy xilol, a ketonok, például az aceton és metiletil-keton; az éterek, például a tetrahidrofurán és dloxán; az alkoholok, például etanol vagy izopropanol; acetonitril, kloroform, etil-acetát, N,N-dimetil-formamid és dimetil-szulfoxid. Ezek az oldószerek alkalmazhatók önmagukban vagy egymással kombinálva.

A nátrium-azidnak vagy kálium-ftálimidnek a (JX) általános képletű vegyülethez viszonyított aránya nem különösen kritikus, széles tartományban változhat. Általában célszerűen 1 mól (IX) általános képletű vegyületre számítva 1-5 mól, előnyösen 1-3 mól nátrium-azidot vagy kálium-ftálimidet alkalmazunk. A reagáltatás hőmérséklete, amely a kiindulási anyagoktól függően változó, általában 50 és 200 °C közötti.

A katalitikus redukálást az ilyen reakciónál szokásosan alkalmazott oldószerben, például alkoholban (így etanolban vagy metanolban), vízben vagy ecetsavban végezhetjük. Ha redukálószerként lítium-alumíníum-hidridet alkalmazunk, oldószerként toluolt és étereket, például díetil-étert vagy tetrahidrofuránt alkalmazhatunk. Ezeket a redukciós reakciókat általában 0 és 80 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.

Asavas hidrolízist szervetlen sav, például hldrogénklorid vagy kénsav alkalmazásával végezzük. Oldószerként például alkoholokat, így metanolt vagy etanolt, vizet, Ν,Ν-dimetil-formamidot és dimetil-szulfoxidot alkalmazhatunk. A hidrazinnal való reagáltatást általában alkohol, például metanol vagy etanol oldószerként való alkalmazásával végezzük. Ezeket a reakciókat általában 30 és 150 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.

Ha a reagáltatandó vegyületek olyan funkciós csoporttal bírnak, amely részt vehet a reakcióban, olyan reakciót kell választani, amelyben ezek a csoportok nem vesznek részt.

3) Eljárás

Áz olyan (IH’) általános képletű vegyületek, amelyekben 2^ jelentése -NH₂ csoport, úgy állíthatók elő, hogy egy (X) általános képletű vegyületet — a képletben R₁₆ és R₂₆ jelentése azRj és R₂ helyettesítőkre az előzőekben megadott, a hidrogénatom jelentés kivételével, R₃ és n jelentése az előzőekben megadott— formáimnál és nítro-metánnal vagy trisz(hidroxi-metil)-nitro-metánnal vagy ezek ekvivalensével reagáltatunk, és az így kapott (XI) általános képletű vegyületből — a képletben R j ₆, R₂₆ és R₃ jelentése az előzőekben megadott — a -CH₂OH-csoport bázis alkalmazásával elimináljuk, és a kapott (ΧΠ) általános képletű vegyületet — a képletben R₁₆, R₂₆ és R₃ jelentése az előzőekben megadott—redukáljuk.

A (X) általános képletű vegyületek formaiinnal és nitro-metánnal vagy trisz(hidroxi-metil)-nitro-metánnal való reagáltatását általában megfelelő oldószerben végezzük A megfelelő oldószerek közé tartoznak például a ketonok, így az aceton és a metil-etilketon; éterek, például a tetrahidrofurán és a dioxán; alkoholok, például az etanol és izopropanol, acetonitril, kloroform, etil-acetát, Ν,Ν-dímetil-formamid, dimetil-szulfoxid és víz. Ezek az oldószerek alkalmazhatók önmagukban vagy egymással kombinálva is. A reagáltatást célszerűen bázis jelenlétében végezzük. A megfelelő bázisok fenti eljárásban ismertetett bázisokkal azonosak.

A formaiinnak és nítro-metánnak vagy trisz(hidroxi-metii)-nitro-metánnak a (X) általános képletű vegyülethez viszonyított aránya nem különösen korlátozott, széles tartományban változhat. Általában 1 mól (X) általános képletű vegyületre számítva 1-5 mól nitro-metánt, 2-8 mól formaim! és 1-5 mól trisz(hidroxi-metil)-nitro-metánt, előnyösen 1-2 mól nitro-metánt, 2-3 mól formaiint és 1-2 mól trisz(hidroxi-metil)-nltro-metánt alkalmazunk. A reagáltatás hőmérséklete, ami a kiindulási anyagok típusától függően változó, általában 10 °C és 200 °C közötti.

Az a bázis, amellyel a (XI) általános képletű vegyületet reagáltatjuk, lehet egy erős bázis, például nátrium-alkoxid, kálium-(terc-butoxid) vagy nátrium-hidrid. A reagáltatást megfelelő oldószerben végezzük. A megfelelő oldószerek közé tartoznak például az aromás szénhidrogének, így a benzol, toluol és xilol; éterek, például tetrahidrofurán és dioxán; alkoholok, például az etanol és izopropanol; az acetonitril, a kloroform, az etil-acetát, azN,N-dimetil-formamid és a dimetil-szulfoxid. Ezek az oldószerek alkalmazhatók önmagukban vagy egymással kombinálva is.

Az erős bázisnak a (XI) általános képletű vegyülethez viszonyított aránya nem különösen korlátozott, széles tartományban változhat. Általában 1 mól (X) általános képletű vegyületre számítva 1-5 mól, előnyösen 1-2 mól bázist alkalmazunk. A reagáltatás hőmérséklete a kiindulási anyagoktól függően változó,

HU 204 816 Β általában 20 és 100 'Cközötti.

A (ΧΠ) általános képletű vegyületek katalitikus redukálását és fémmel való redukálását szokásos módon hajthatjukvégre. Aszokásos katalitikus redukálás során alkalmazott oldószerek, például alkoholok, így etanol vagy metanol, víz és ecetsav alkalmazhatók a katalitikus redukálás során. A reagáltatás hőmérséklete az alkalmazott kiindulási anyagoktól függően változó, általábanO 'Cés 80 'Cközötti. Ha a (X), (XI) vagy (ΧΠ) általános képletű vegyület funkciós csoportokat tartalmaz, ezeket célszerűen szokásos módon védjük, majd a reagáltatás befejezése után a védőcsoportokat eltávolítjuk.

4) Eljárás

Azokat a (HT) általános képletű vegyületeket, amelyekben Rj és helyettesítők egyike vagy mindkettő hidrogénatom, előállíthatjuk a (UI”) álíalánosképletű vegyületek—a képletben R j 7 jelentése adott esetben helyettesített henzilcsoport és R₂, jelentése az előzőekben megadott — katalitikus redukálásával, katalizátorként például szénhordozós palládium katalizátort, Raney-nikkelt vagy platina-oxidot alkalmazunk, és a redukálást szokásos módon végezzük.

A katalitikus redukálás során az ilyen reakciónál szokásosan alkalmazott oldószereket, például alkoholokat, így etanolt vagy metanolt, vizet és ecetsavat alkalmazhatunk. A reagáltatás hőmérséklete általában 0 és 80 ’C közötti. Ha a (E”) általános képletű vegyület szerkezetében funkciós csoportokat tartalmaz, célszerűen ezeket szokásos módon védjük, majd a reagáltatás befejezése után a védőcsoportokat eltávolítjuk.

A találmány szerint előállított © általános képletű vegyületek hatásos és szelektív szerotonin 3 (5-HT₃) receptor antagonista aktivitással bírnak, a következőkben néhány, az © általános képletű vegyületek körébe tartozó jellemző vegyület példáján in vitro és in vivő vizsgálatokkal mutatjuk be a vegyületek farmakológiái aktivitását.

1. Vizsgálati példa

Von Bazold-Jarisch reflexre gyakorolt hatás patkányban (Szerotonin 3 receptor antagonista hatás)

A vizsgálatot lényegében Fozard és munkatársai eljárásával [Arch. Pharmacology, 326, 36-44 (1984)] végezzük. 250-350 g testtömegű hím Wistar patkányokat vagy 300-400 g testtömegű SD patkányokat

1,5 g/testtömeg kg uretán intraperitoneális beadásával anesztetizálunk, és az állatokat hátukra fektetjük Az állatok elektrokardiogram ját © elvezetés) és szívfrekvenciáját tintával író oszcillográffal, biofizikai erősítő és pulzusszám-tachométer segítségével regisztráljuk. 10-30 pg/testtömeg kg 2-metil-szerotonin (5-HT₃ agonista) intravénás adagolásakor a szívfrekvencia átmenetileg csökken (Von Bezold-Jarisch reflex). Miután a 2-metil-szerotoninnak 15 perces időközökben való adagolása során stabil válaszokat nyerünk, a 2metil-szerotonin beadását megelőzően 3 perccel intravénásán beadunk 1 pg/testtömeg kg vizsgálandó vegyületet. A vizsgálandó vegyület gátló hatását a következő módon számítjuk ki:

Gátlás (%)= (1 - a vizsgált vegyület utáni érték/a vizsgálatvegyület előtti érték) x 100

Az I. táblázatban a vizsgált vegyületek által kiváltott gátlást ismertetjük.

1. Táblázat

Von Bazold-J arisch reflexre gyakorolt hatás patkányokon

Vizsgálat vegyület*	Gátlás (%)	Vizsgált vegyület*	Gátlás (%)
l(a)	82	16	85
l(b)	83	17	91
3	92	23	86
5	78	33	96
7	84	48	79
8	77	52	89
10	82	53	83
11	95	67	72
13	83	69	90

*Az előállítási példa száma szerint

2, Vizsgálati példa

Vadászgörény ciszplatinnal kiváltott hányására gyakorolt hatás vizsgálata és akut toxieitás meghatározása egérben

Mintegy 1 kg testtömegű vadászgörényeket (Mustelafuro, MarchalILab., USA) alkalmazunk. Az intravénás injekciók beadására a pentobarhitállal anesztetizált állatok nyaki vénájába kanült ültetünk be. A vizsgálatokat a műtétet követően 3 vagy 4 nap múlva kezdjük meg. A kontroll csoportnak fiziológiás NaCIoldatot adunk 2 ml/testtömeg kb mennyiségben, a kezelt csoportnak a vizsgálandó vegyületet adagoljuk 0,03 mg/testtömeg kg mennyiségben kétszer, azaz 10 mg/testtömeg kg císzplatin (Sigma, USA) adagolása előtt 30 perccel, illetve adagolása után 45 perccel. A ciszplatint 3 ml/testtömeg kg fiziológiás NaQ-oIdatban oldva alkalmazzuk. Aciszplatin beadásától számított 3 órán helül előforduló hányási események számát

HU 204 816 Β feljegyezzük, a vizsgált vegyület gátlás-értékét ebből a következő módon számítjuk:

Gátlás= (1 - a hányási események átlagos száma a kezelt csoportban/a hányási események átlagos száma a kontroll csoportban) x 100

Minden vizsgálandó vegyületet intravénásán adunk be.

Az akut toxicitást 25-30 g testtömegű hím Std-ddY egereken vizsgáljuk. A vizsgálandó vegyületeket 0,5%os tragantgyanta oldatban oldjuk vagy szuszpendáljuk és intraperitoneálisan adagoljuk be. A beadás után 7 napon át megfigyeljük a mortalitást.

Eredményeinket a Π. táblázatban ismertetjük.

II. Táblázat

Ciszplatin által kiváltott hányás gátlása vadászgörénynél és akut toxicitás egérben

Vizsgált vegyület*	Hányás előfordulásának gátlása Gátlási arány (%)	Akut toxicitás egérben [dózis: 100 mg/kg (i-P·)]
l(a)	89	1/5**
8	71	0/5
16	82	0/5
17	62	1/5
32	62	0/5
33	44	2/5
53	29	1/5

*Az előállítási példák száma szerint **Elpusztult állatok száma/a kísérletbe bevont állatok száma

Amint az a Π. táblázatban ismertetett eredményekből látható, az (I) általános képletű vegyületek, fiziológiás szempontból elfogadható savaddíciős és kvaterner ammóniumsóik hatásos szerotonín 3 (5-HT₃) receptor antagonista aktivitással bírnak, különféle, a szerotonín 3 (5-HT₃) receptorok stimulálásával kiváltott betegségek kezelésére és megelőzésére alkalmasak, például krónikus gasztritisz, gyomor- és nyombélfekély, gyomor-neurózis és gyomorsüllyedés esetén étvágytalanság, hányinger, hányás és kellemetlen hasi érzet kezelésére és megelőzésére, nyelőcső és epevezeték rendellenességek, a vizeletvezető rendszer rendellenességei és túlérzékeny bél-szindróma vagy kárcinoid szindróma esetén jelentkező hasmenés és szorulás kezelésére és megelőzésére. Használhatók továbbá a találmány szerint előállított vegyületek rákellenes hatóanyagok, például ciszplatin adagolását vagy Rtg-besugárzást követő hányinger és hányás megelőzésére és kezelésére, valamint mozgással járó hányinger és hányás, például tengeribetegség, autóban és repülőn jelentkező hasonló tünetek kezelésére és megelőzésére; a fejfájások bizonyos típusa, migrén és trigeminuszneuralgia kezelésére és megelőzésére, valamint pszichotikus rendellenességek, például szorongás, agónia, skizofrénia és mánia, demencia, érzékelési zavarok, stresszel kapcsolatos pszichiátriás rendellenességek, szív-rendellenességek (például aritmia és angina-pektorisz), elhízás, tüdőembólia, nátha, szerotonín által kiváltott orrbántalmak, kóros álmosság és fájdalom kezelésére. Alkalmazhatók továbbá ezek a vegyületek kábítószer hatású gyógyszerek, például morfin, nikotin és amfetamin által okozott intoxikációs kezelésére és megelőzésére.

A találmány szerint előállított vegyületek adagolhatok orálisan, parenterálísan vagy intrarektálisan. Az (I) általános képletű vegyületek, fiziológiás szempontból megfelelő savaddíciős sóik és kvatemer ammóniumsóik klinikai dózisa a vegyület típusától, a beadás módjától, a betegség súlyosságától, a beteg korától és egyéb tényezőktől függően változó. Általában a hatóanyagot 0,0001 -20 mg/testtömeg kg/nap, előnyösen 0,001 -5 mg/testtömeg kg/nap dózisban adjuk be.

Az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat általában gyógyászati készítmények formájában alkalmazzuk, amely készítményeket a hatóanyagnak gyógyászati célra alkalmas hordozóanyaggal való elegyítésével állítjuk elő. Gyógyászati célra alkalmas hordozóanyagként a gyógyszerkészítésben szokásosan alkalmazott olyan anyagokat használhatunk, amelyek az (I) általános képletű vegyietekkel és sóikkal nem reagálnak. Hordozóanyagként alkalmazhatjuk például a kövtkező anyagokat: citromsav, glutamin, glicin, laktóz, inozit, glükóz, mannit, dextrin, szorbit, ciklodextrin, keményítő, szacharóz, p-hidroxí-benzoesavmetil-észter, magnézium-aluminoszilikát-tetrahidrát, szintetikus alumínium-szilikát, mikrokristályos cellulóz, nátrium-karboxi-metil-cellulóz, hidroxi-propilkeményítő, kalcium-karboxi-raetil-cellulóz, ioncserélő gyanták, metil-cellulóz, zselatin, akácmézga, pullulán, hidroxi-propil-cellulóz, alacsony helyettesítési fokú hidroxi-propil-cellulóz, hidroxi-propil-metilcellulóz, poli(vinil-pirrolidon), poli(vinil-alkohol), könnyű kovasavanhidríd, magnézium-sztearát, talkum, tragantgyanta, bentonit, veegum, karboxi-vinil9

HU 204816 Β polimer, titán-dioxid, nátrium-klorid, szorbitán-zsírsavészter, nátrium-lauril-szulfát, glicerin, zsírsav-gliceridek, tisztított lanolin, glicerozselatín, poliszorbát, macrogol, növényi olajok, viaszok, propilén-glikol, etanol, benzil-alkohol, nátrium-hidroxid és hídrogénklorid. A hatóanyagokat formálhatjuk tabletta, kapszula, granulum, finom granulum, por, szirup, szuszpenzió, injekció és kúp formájú készítményekké. A készítményeket szokásos eljárásokkal állítjuk elő. A folyékonykészítményekhasználatelőtt oldhatók vagy szuszpendálhatók vízben vagy más megfelelő közegben. A tabletták, granulumok és finom granulumok ismert módon bevonattal láthatók el. Ezek a készítmények egy vagy több terápiásán hatásos vegyületet tartalmaznak.

A következőkben a találmányt referencia példák és példák segítségével mutatjuk be közelebbről. A példák nem korlátozó jellegűek. A példákban bemutatott termékeket elemzési eredmények, tömegspektrum, IR spektrum, UV spektrum, NMR spektrum és egyéb adatok alapján azonosítottuk.

Az egyszerűség kedvéért esetenként az alábbi rövidítéseket alkalmazzuk a példákban:

A: etanol

AC: aceton

E: dietil-éter

M: metanol

Me:metil-csoport

Et: etilcsoport

Ph:fenilcsoport

J: kapcsolási állandó s:szinglett d: dublett dd: kettős dublett t:triplett q: kvartett

Quint: kvintett m:multiplett q kiegészítésül

1. Referencia példa

6-Huor-lH-indazol-3-karbonsav előállítása

A J: Org. Chem., 21,169 (1956) szakirodalmi helyen ismertetett módon készített 6-fíuor-izatinhoz 7,4 g nátrium-hidroxid 130 ml vízben készült oldatát adjuk, és az elegyet oldódásig enyhén melegítjük.

Ezután az oldatot 0 ’C-ra hűtjük, 13,8 g nátriumnitrit 45 ml vízben készült oldatát csepegtetjük hozzá, és a kapott elegyet kis részletekben, erős keverés mellett 33,9 g kénsav 430 ml vízben készült 0 ’C hómér- « sékletű oldatába csepegtetjük.

Az elegyet 30 percig 0 ’C hőmérsékleten keverjük, majd 0 ’C hőmérsékleten keverjük, majd 0 ’C hőmérsékletenhozzácsepegtetjük 83,3 gón(D)-klorid 170 ml hidrogén-kloridban készült oldatát, és az elegyet az £ adagolás befejezése után 2 órán át 25 ’C hőmérsékleten keverjük.

A képződött csapadékot összegyűjtjük, vízzel, acetonnal, majd metanollal nossuk, majd szárítjuk. így 15,6 g cím szerinti vegyületet nyerünk. A kapott tér- 6 mékolvadáspontja 290 ’C.MS:m/z 180.

A2-5. referencia példák termékeit lényegében az 1.

referencia példában ismertetett módon állítjuk elő, de a 6-fluor-izatin helyett a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

2. Referencia példa 4-Klór-lH-indazol-3-karbonsav MS:m/zl96.

I

3. Referencia példa

6- Klór-lH-indazol-3-karbonsav MS:m/zl96.

4. Referencia példa

7- Klór-lH-indazol-3-karbonsav Op.: 243-245’C.

5. Referencia példa '5,6-Difluor-lH-indazol-3-karbonsav Op.: 288-293’C.

1. Példa

N-[l -(3-Metil-benzil)-4-metiI-hexahidro-lH-l ,4

-diazepin-ó-il]-lH-indazol-3-karboxamid előállítása 0,9 g 6-acetil-amino-l-(3-metil-benzil)-4-metilhexahidro-lH-l,4-diazepin 20 mi 10%-os hidrogénkloridban készült oldatát keverés mellett 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk Ezután az elegyet lehűtjük és 48%-os vizet nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldatról az oldószert vákuumban lepároljuk. Az így kapott olaj, 530 mg lH-indazol-3karbonsav, 630 mg l-etil-3-(3-dimetil-amino-propil)karbodiímid-hidrogén-klorid és 20 ml diklór-metán elegyét 25 ’C hőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet vízzel, majd 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként acetont alkalmazunk. A cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, vákuumban bepároljuk, így 0,4 g cím szerinti vegyületet nyerünk olaj formájában.

a) A kapott szabad bázist a cím szerinti vegyület hemifumarátjává alakítjuk ismert módon. A kapott termék olvadáspontja 190-192 ’C (etanolból átkristályosítva).

*H-NMR (DMSO-d₆, δ ppm): 2,20 (3H, s, CH₂C₆H₄CH₃), 2,41 (3H, s, -NCH₃), 2,5-3,1 (8H, m), 3,63 (2H, s, -NCH₂C₆H₄CH₃), 3,9-4,4 (IH, m, CONHCH-), 6,8-7,7 (7H, m), 8,16 (mind IH, mind d, mind J=8Hz, -CONH-, 4-H), 13-14 (IH, széles s, NH).

b) A fenti módon kapott szabad bázist ismert módon a cím szerinti vegyület di(hidrogén-klorid)-sójává alakítjuk. A kapott termék olvadáspontja 241-244 ’C (metanol-víz elegyéből átkristályosítva).

HU 204 816 Β

2-26. Példa

ΑΙΠ. táblázatban felsorolt vegyületeket lényegében az 1. példa szerinti eljárással állítjuk elő, lH-indazol3-karbonsav és a megfelelő 6-acetil-amino-l-metil· hexahidro-lH-l,4-diazepin-származék alkalmazásával.

III. Táblázat

Az 0a) általános képletben

A példa száma	R2	Q	Op. (’C)	Átkristályosító oldószer
2.	2-Me-benzil	oxalát.H20	103-106	A-E
3.	4-Me-benzil	hemifumarát	234-237	A
4.	4-CF3-benzil	hemif umarát. 1/4H2O	230-231	A
5.	4-OMe-benzil	hemifumarát	196-198	A
6.	2-fluor-benzil	oxalát.3/4H2O	87-90	A-E
7.	3-fluor-benzü	hemifumarát	169-171	A
8.	4-fluor-benzü	hemifumarát	205-207	A
9.	4-klór-benzil	hemifumarátxl/5H2O	243-246	M
10.	4-bróm-benzil	hemifumarát	241-144	M
11.	2-ciano-benzil	oxalát.l/4H2O	102-107	A-E
12.	3-ciano-benzil	fumarát. 1/4H2O	159-161	A-AC
13.	4-ciano-benziI	hemifumarát. 1/4H2O	214-216	M
14.	4-nitro-benzil	hemifumarát. l/4EtOH	19202	A
15.	(a) képletű csoport	szeszkvioxalát.7/4H2O	95-100	A-E
16.	(b) képletű csoport	5/2 fumarát	170-172	A
17.	(c) képletű csoport	dif umarát. 1/2H2O	80-85	A-E
18.	(d) képletű csoport	oxa!át.5/4H2O	98-101	A-E
19.	(e) képletű csoport	szeszkvioxalát. 1/2H2O	99-Í02	A-E
20.	allil	szeszkvioxalát. 1/2H2O	85-88	A-E
21.	2,4-difíuor-benziI-	dioxalát.3/4H2O	118-121	A
22.	3,4-difluor-benzil-	hemifumarát	177-178	A
23.	3,5-difluor-benzil-	fumarát.3/4H2O	129-131	A
24.	2,3,4,5,6-pentafluor-benzil-	—	184-185	AC
25.	benzil-	dioxalát.l/4H20	109-111	A-E
26.	(f) képlcsű csoport	szeszkvioxalát. 1/2H2O	103-105	A-E

27. Példa

N-[l-(2,5-Dimetil-benzil)-4-metil-hexahidro-lH -l,4-diazepin-6-il]-lH-indazol-3-karboxamid előállítása

1,0 g lH-indazol-3-karbonsav 20 ml N,N-dimetilformamidban készült oldatához 1,1 g N,N’-karbonildiimidazolt adunk, és az elegyet 2 órán át 60 °C hőmérsékleten tartjuk. Ezután a reakcióelegyhez hozzáadunk 1,5 g 6-amino-1-(2,5-dimetiI-benziI)-4-metiIhexahidro-lH-14-diazepint, és az elegyet 60 °C hőmérsékleten tartjuk 2 órán át. Ezután az elegyről az oldószert vákuumban lepároljuk, és a visszamaradó anyagot vízzel megbígítjuk, majd kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízzel, majd vizes nátriumhidroxid-oldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldatról az oldószert vákuumban lepároljuk, és a visszamaradó anyagot szilikagélen, aceton eluens alkalmazásával krömatografáljuk. A cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és vákuumban bepároljuk. így 1,6 g cím szerinti vegyületet nyerünk olaj formájában. A kapott szabad bázist ismert módon fumarátsóvá alakítjuk. Afumarátsó olvadáspontja 168-170 °C (etanolból átkristályosítva).

’H-NMR (DMSO-d₆, δ ppm): 2,15,2,30 [mind 3H, mind s, -CH₂C₆H₃(CH₃)₂], 2,40 (3H,s, -NCH₃), 3,50 [2H,s, cH₂C₆H_D)CH3)₂], 4,2 (IH, m, -CONHCH-), 6,7-7,7 (5H, m), 8,03 (IH, d, J=8Hz, -CONH-), 8,14 (IH, d, J=8Hz, 4-H), 11,5 (IH, széless, -NH).

28. Példa

N-(l,4-Dimetil-hexahidro-lH-l,4-diazepin-6-il)lH-indazol-3-karboxamid előállítása

A cím szerinti vegyület difumarát.1/4 hidrátját lényegében a 27. példa szerinti módon állítjuk elő, az ott alkalmazott 6-amino-1 -(2,5-dimetil-benzil)-4-metilhexahidro-lH-l,4-diazepin helyett 6-amino-l,4-dimetil-hexahidro-lH-l,4-diazepint alkalmazva. A kapott termék olvadáspontja 153-155 °C (etanolból átkristályosítva).

’H-NMR (DMSO-d₆, δ ppm): 2,43 [6H, s, 2(NCH₃)], 2,6-3,1 (8H, m), 4,34 (IH, m, -CONHCH-),

7,1-7,8 (3H, m, 5-H, 6-H, 7-H), 8,0-8,4 (2H, m, CONH-.4-H).

29. példa

N-(l,4-Dibenzil-hexahidro-lH-l,4-diazepm-6-il) -lH-indazol-3-karboxamid előállítása

A cím szerinti vegyületet lényegében az 1. példában

HU 204 816 Β leírt módon állítjuk eló', az 1. példában alkalmazott 6-acetil-amino-l-(3-metil-benzil)-4-metil-hexahidro-lH-l,4-diazepin helyett 6-amino-l,4-dibenzil-hexahidro-lH-l,4-diazepint alkalmazva. A kapót termék olvadáspontja 115-116 ’C (etanolból átkristályosítva).

^JH-NMR (DMSO-dg, δ ppm): 2,4-2,9 (4H, m), 3,00 [4H, t, J=4Hz, 2(-NCH₂-)}, 3,67 [4H, s, 2(^0^)].

4,2-4,7 (IH, m, -C0NHCH-), 7,0-7,5 [13H, m, 5-H,

6-H, 7-H, 2-(-CH₂C₆H₅)], 8,36 (IH, d, J-9Hz, 4-H), 10 8,50 (IH, d, J-9Hz, -CONH-), 11-13 (IH, széles s, NH).

30. Példa

N-(l-Metil-hexahidro-lH-l,4-diazepín-6-il)-lH- 15 indazol-3-karboxamid előállítása

850 mg N-(l-benzü-4-metiI-hexahidro-lH-l,4diazepin-6-il)-lH-indazol-3-karboxamidot40 ml etanolban oldunk, és 100 mg 10% fémtartalmú szénhordozós palládium katalizátor jelenlétében mintegy 20 50 ’C hőmérsékleten hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén elnyelése után a katalizátort kiszűrjük az elegyből. A szűrletet vákuumban bepároljuk, így olaj formájában nyerjük a cím szerinti vegyületet. A szabad bázist ismert módon a cím szerinti ve- 25 gyiüet oxaIát.3/2 hidrátjává alakítjuk. A kapott termék olvadáspontja 163-166 ’C (etanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítva).

Ή-NMR (DMSO-d₆, δ ppm): 2,50 (3H, s, -NCH₃), 2,7-3,6 (8H, m), 4,55 (IH, m, -CONHCH-), 7,1-7,8 30 (3H, m, 5-H, 6-H, 7-H), 8,16 (IH, d, J=8Hz, 4-H), 8;48 (IH, d, J-8Hz, -CONH-), 12-14,5 (IH, széless, -NH).

31. Példa

N-(Hexahidro-lH-l ,4-diazepin-6-il)-lH-indazoI- 35 3-karboxamid előállítása

A cím szerinti vegyület 5/4 oxaIát.1/2 hidrátját lényegében a 30. példában ismertetett módon állítjuk elő, a 30. példában alkalmazott N-(l-benzil-4-metíIhexahidro-lH-l,4-diazepin-6-il)-lH-indazol-3-kar 40 boxamid helyett N-(l,4-dibenziI-hexahidro-lH-l,4diazepin-6-il)-lH-indazoI-3-karboxamidot alkalmazva. A kapott termék olvadáspontja 219-222 °C etanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítva).

32. Példa

N-(l-Benzil-4-metiI-hexahidro-lH-l,4-diazepin6-il)-lH-indazol-3-karboxamid előállítása

1,0 g 6-amino-l-benzü-4-metil-hexahidro-lH-l,4díazepin 20 ml diklór-metánban készült oldatához 50 740 mg lH-indazoI-3-karbonsavatés877 mg l-etií-3(3-dimetiI-ammo-propil)-karbodümid-hidrogén-klo ridot adunk, és az elegyet 25 ’C hőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet vízzel, majd 10%-osvizesnátrium-hidroxid-oldattalmossuk,majd 55 magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldatról az oldószert vákuumban lepároljuk, a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként acetont alkalmazunk A cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és vákuumban bepároljuk. így 60

0,9 g cím szerinti vegyületet nyerünk olaj formájában. Az így kapott szabad bázist ismert módon hemifumarátsóvá alakítjuk. A kapott termék olvadáspontja 192-194 ’C (etanolból átkristályosítva).

^JH-NMR (DMSO-d₆, δ ppm): 2,40 (3H, s, NCH₃), 2,3-3,0 (8H,m), 3,70 (2H, s, -NCÍ^Ph), 4,0-4,4 (IH, m, -CONHCH-), 7,1-7,5 (8H, m, 5-H, 6-H, 7-H, CH₂C₆H5), 8,16 (mind IH, mind d, mind J»9Hz, 4-H, -CONH-), 13,5 (IH, széles s, -NH).

33. Példa

N-(l-Benzil-4-metil-hexahidro-lH-l,4-diazepín6-il)-l-metil-lH-indazol-3-karboxamid-oxalát . 1/4 etanol. 3/2 hidrát előállítása A cím szerinti vegyületet a 32. példában ismertetett módon állítjuk elő lH-indazol-3-karbonsav helyett 1metil-lH-índazol-3-karbonsavat alkalmazva. A kapott termék olvadáspontja 80-85 ’C (etanol és dietiléter elegyéből átkristályosítva).

ÍH-NMR (DMSO-d₆, δ ppm): 2,30 (3H, s, -NCH), 2,1-3,5 (8H, m), 3,75 (2H, s, -NCH₂Ph), 4,16 (3H, s, -NCH), 4,2-4,7 (IH, m, -CONHCH-), 7,1-7,6 (7H, m), 7,76 (IH, d, J=8Hz, 7-H), 8,16 (IH, d, J=8Hz, 4-H), 8,92(1H, d, J=9Hz, -C0NH-).

34. Példa

N-(l,4-Dimetil-hexahidro-lH-l,4-diazepín-6-il)l-metil-lH-indazol-3-karboxamid. 3/2 fumarát előállítása

A cím szerinti vegyületet az 1. példában leír t módon állítjuk elő, az 1. példában alkalmazott lH-indazol-3karbonsaY és 6-ace.til-anuno-l-(3-metíl-benzil)-4metil-hexahidro-lH-l,4-diazepin helyett 1-metillH-indazol-3-karbonsavat és 6 acetil-amino-l,4-dimetil-hexahidro-lH-l,4-diazepint alkalmazva. A kapott termék olvadáspontja 176-180 ’C (etanolból átkristályosítva).

35. Példa

N-(l -Benzil-4-metil-hexahidro-lH-l ,4-diazepin6-il)-l-etil-lH-xndazol-3-karboxamid előállítása

8,6 g l-etil-lH-indazol-3-karbonsav, 8 ml tionilklorid és 80 ml kloroform elegyét 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószer eltávolítása után a visszamaradó anyagot 100 ml diklór-metánban oldjuk, és az elegyhez 0 ’C hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 9,9 g 6-amino-l-henzil-4-metü-hexahidrolH-l,4-díazepin és 9,2 g trietil-amin 100 ml diklórmetánban készült oldatát. A reakcióelegyet 25 'C hőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd vízzel mossuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk Az oldatról az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot szüikagélen kromatografáljuk, eluensként acetont alkalmazunk. A cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és vákuumban bepároljuk. így

13,6 g cún szerinti vegyületet nyerünk olaj formájában.

a) Akapott szabad bázist ismert módon fumarátsóvá alakítjuk. A kapott termék olvadáspontja 135— 137 ’C (etanolból átkristályosítva).

HU 204 816 Β ^!H-NMR (DMSO-d₆, δ ppm): 1,48 (3H, t, J=7Hz, -CH₂CH₃), 2,44 (3H, s, -NCH₃), 2,6-3,2 (8H, m), 3,66 (2H, s, -NCH₂Ph), 4,0-4,5 (IH, m, -CONHCH-), 4,54 (2H, q, J=7Hz, -CH₂CH₃), 7,1-7,6 (7H, m), 7,76 (IH, d, J=8Hz, 7-H)> 8,14 (mind IH, mind d, mind J=9Hz,

4-H,-CONH-).

b) Az előzőek szerbit kapott szabad bázist ismert módon a cím szerinti vegyület 3/2 oxalát. 3/4 hidrát jává alakítjuk, A kapott termék olvadáspontja 77-81 °C (etanol és dietU-éter elegyéből átkristályosítva).

36. Példa

N-(l -Metü-hexahidro- ÍH-1,4-diazepin-6-il)-1 -éti l-lH-indazol-3-karboxamid. 3/2 oxalát. 3/4 hidrát előállítása

A cím szerinti vegyületet lényegében a 30. példában leírt módon állítjuk elő, a 30. példában használt N-(lbenzil-4-metü-hexahidro-lH-l,4-diazepin-6-il)-lHindazol-3-karboxamid helyett N-(l-benzil-4-metilhexahidro-lH-l,4-diazepin-6-ü)-l-etil-lH-indazol3-karboxamidot alkalmazunk. A kapott termék olvadáspontja 107-111 °C (etanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítva).

^-NMR (DMSO-d₆, δ ppm): 1,46 (3H, t, J=7Hz, -CH₂CH₃), 2,48 (3H, s, -NCH₃), 2,7-3,5 (8H, m), 4,54 (3H, q, J=7Hz, -CH₂CH₃, -CONHCH-), 7,1-7,6 (2H, m, 5-H, 6-H), 7,78 (IH, d, J=8Hz, 7-H), 8,16 (IH, d, J=8Hz, 4-H), 8,38 (IH, d, J=9Hz, -CONH-).

37. Példa

N-[l-(3-Metil-benzil)-4-metil-hexahidro-lH-l,4

-diazepÍn-6-il]-l-etil-lH-indazol-3-karboxamid előállítása

1,8 g N-(l-metil-hexahidro-lH-l,4-diazepin-6-il)l-etü-lH-indazol-3-karboxamid, 4,1 g kálium-karbonát, 0,9 g nátrium-jodid, 0,85 g 3-metil-benzü-klorid és 100 ml metil-etü-keton elegyét visszafolyató hűtő alatt forralva 6 órán át keverjük. Ezután az elegyet lehűtjük, szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként kloroform és metanol 20:1 arányú elegyét alkalmazzuk. A cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, majd vákuumban bepároljuk. így 1,9 g cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában. A kapott szabad bázist ismert módon a cím szerinti vegyület fumarátsójává alakítjuk. A kapott termék olvadáspontja 135-137 °C (etanol és dietü-éter elegyéből átkristályosítva).

’H-NMR (DMSO-d₆, δ ppm): 1,48 (3H, t, J=7Hz, -CH₂CH₃), 2,20 (3H, s, -CH₂C₆H₄CH₃), 2,43 (3H, s, -NCH₃), 2,6-3,1 (8H, m), 3,64 (2H, s, -CH₂C₆H₄CH₃), 4,0-4,5 (IH, m, -CONHCH-), 4,55 (2H, q, J=7Hz, CH₂CH_{3) 6>8}__{7 6 (7Hi 7 75 (1H) d> J=8HZ) 7} H), 8,13 (mind IH, mind d, mind J=9Hz, 4-H, -CONH-).

38-42. PéldaD

A TV. táblázatban felsorolt vegyületeket lényegében a 37. példában leírt módon állítjuk elő N-(l-metü-hexahidro-lH-l,4-diazepm-6-il)-l-etil-lH-indazol-3karboxamid és a megfelelő arü-alküező-, heteroarilalkilező- vagy alkilezőszer alkalmazásával.

IV. Táblázat Az (Ib) általános képletben

A példa száma	r2	Q	Op. (’C)	Átkristályosító oldószer
38.	3-fluor-benzil	fumarát	127-129	A
39.	(c) képletű csoport	difumarát.l/4H2O	122-127	A
40.	ciklopentil	dioxalát	94-97	A-E
41.’	ciklohexil-metil	szeszkvioxalát. 1/2H2O	103-106	A-E
42.	(g) képletű csoport	szeszkvioxalát	73-79	A-E

43. Példa

N-(l-Benzoll-4-metil-hexahÍdro-lH-l,4-diazepÍn -6-il)-l-etil-lH-indazol-3-karboxamid előállítása

1,0 g N-(4-metil-hexahidro-lH-l,4-diazepin-6-il)l-etü-lH-indazol-3-karboxamid 20 ml diklór-metánban készült oldatához 1,5 g benzoesavanhidridet adunk, és az elegyet 25 °C hőmérsékleten 16 órán át keverjük. Az elegyet ezután telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó anyagot szilikagélen, aceton eluens alkalmazásával kromatografáljuk. A cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és vákuumban bepároljuk. így 1,3 g cím szerinti vegyületet nyerünk olaj formájában. A kapott szabad bázist ismert módon a cím szerinti vegyület oxalát.3/4 hidrátjává alakítjuk. A kapott termék olvadáspontja 100-103 ’C (etanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítva).

^-NMR (DMSO-d_ő, δ ppm): 1,45 (3H, t, J=8Hz, -CH₂CH₃), 2,72 (3H, s, -NCH₃), 2,6-4,2 (8H, m), 4,52 (2H, q, J=8Hz, -CH₂CH₃), 7,52 (5H, s, -COCgHj), 7,1-7,6 (2H, m, 5-H, 6-H), 7,76 (IH, d, J=8Hz, 7-H), 8,12 (IH, d, J=8Hz, 4-H). 8,47 (IH, d, J=8Hz, -CONH)·

44-51. Példa

Az V. táblázatban felsorolt vegyületeket lényegében a 32. példában leírt módon állítjuk elő 6-amino-l13

HU 204 816 Β benziI-4-metil-hexahidro-lH-l,4-diazepin és a meg- savai, felelő lH-indazol-3-karbonsav-származék alkalmazási Táblázat

Az (le) általános képletben

Apélda száma	r4	Q	Op. (’C)	Átkristályosító oldószer
44.	n-propil	szeszkvioxaIát.l/2H2O	70-76	A-E
45.	izopropil	szeszkvioxa!át.3/4H20	77-80	A-E
46.	n-butil	szeszkvioxalát.l/2H2O	69-74	A-E
47.	ciklopropil-metil	5/4oxalát.5/4H2O	72-75	A-E
48.	allil	szeszkvioxalát.l/2H2O	73-77	A-E
49.	2-diMe-etil	szeszkvioxalát.l/2H2O	82-85	A-E
50.	ciklopentil	szeszkvioxalát.l/4H2O	86-90	A-E
51.	benzil	szeszkvioxalát.l/4H2O	76-79	A-E

52. Példa

N-(l-Benzil-4-metil-hexahidro-lH-l,4-diazepin6-il)-l -acetiI-lH-indazol-3-karboxamid előállítása

1,0 g N-(l-benziI-4-metiI-hexahidro-lH-l,4-diazepin-6-iI)-lH-índazoI-3-karboxamid 10 ml diklórmetánban készült oldatához 0,56 g ecetsavanhidridet adunk, és az elegyet 25 ’C hőmérsékleten 16 órán át keverjük. A reakcióelegyet ezután telített nátriumhidrogén-karbonát-oldattal mossuk, majd nátriumszulfáton szárítjuk. Az elegyről az oldószert vákuumban lepároljuk, és a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk aceton eluens alkalmazásával. A cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és vákuumban bepároljuk. így 0,92g cím szerinti vegyületet nyerünk olaj formájában. Az így kapott szabad bázist ismert módon fumarát.1/4 hidráttá alakítjuk. A kapott termék olvadáspontja 166-168 ’C (etanolból átkristályosítva).

53. Példa

N-(l-Benzil-4-metiI-hexahidro-lH-l,4-diazepin6-iI)-l-propionil-lH-indazoI-3-karboxamid előállítása

A cím szerinti vegyület fumarátsóját lényegében az 52. példában leírt módon állítjuk elő, az 52. példában alkalmazott ecetsavanhidrid helyett propíonsavanhidridet alkalmazva. A kapott termék olvadáspontja 185-187 ’C (etanolból átkristályosítva).

^!H-NMR (DMSO-dg, 8 ppm): 1,25 (3H, t, J=7Hz, -COCH₂CH₃), 2,45 (3H, s, -NCH₃), 2,6-3,1 (8H, m), 3,31 (2H, q, J=7Hz, -COCH₂CH₃₎), 3,69 (2H, s, CH₂Ph), 4,1-4,5 (IH, m, -C0NHCH-), 7,1-7,8 (7H, m, 5-H, 6-H, -CH₂C^, 8,1-8,6 (3H, m, 4-H, 7-H, -CONH-).

54. Példa

N-(l-BenziI-4-metil-hexahidro-lH-l,4-diazepin6-il)-l-benzoil-lH-indazol-3-karboxamid előállítása

Acnn szerinti vegyületfumarát.l/2hidrátjátlényegében az 52. példában leírt módon állítjuk elő ecetsavanhidrid helyett benzoesavanhidrid alkalmazásával. A kapott tennék olvadáspontja 187-189 ’C (etanolból átkristályosítva).

^XH-NMR (DMSO-d₆, δ ppm): 2,40 (3H, s, -NCH), 25 2,6-3,2 (8H, m), 3,60 (2H, s, -CH₂Ph), 3,9-4,4 (1H, m, -CONHCH-), 7,12 (4H, m), 7,4-7,9 (4H, m), 7,9-8,6 (5H,m).

55. Példa

N-(l-BenziI-4-metiI-hexahidro-lH-l,4-diazepin6-il)-l-metoxi-karbonil-lH-indazoI-3-karboxamid előállítása

0,92 g N-(l-benzil-4-metiI-hexahidro-lH-l,4-diazepin-6-il)-lH-indazol-3-karboxamid és 0,77g trietil35 amin 30 ml diklór-metánban készült oldatához 0,48 g metil-klór-formíátot csepegtetünk 0 ’C hőmérsékleten, majd az elegyet 16 órán át 25 ’C hőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet telített nátriumhidrogén-karbonáttal mossuk, és nátrium-szulfáton 40 szárítjuk. Az oldatról az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot szilikagélen, aceton eluens alkalmazásával kromatografáljuk. A cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, és vákuumban bepároljuk. így 0,7 g cím szerinti vegyületet 45 nyerünk olaj formájában. A kapott szabad bázist ismert módon a cím szerinti vegyület fumarátsójává alakítjuk. A kapott tennék olvadáspontja 158-160 ’C (etanolból átkristályosítva).

ÍH-NMR (DMSO-d₆, δ ppm): 2,40 (3H, s, -NCH}), 50 2,6-3,1 (8H, m), 3,66 (2H, s, -CH₂Ph), 4,13 (3H, s, COOCH), 4,0-4,4 (1H, m, -CONHCH-), 7,1-7,9 (7H, m), 8,1-8,5 (3H,m).

56. Példa

N-(l-Benzil-4-metil-hexahidro-lH-l,4-diazepin6-il)-l-(2-butanon-3-il)-lH-indazol-3-karboxamid előállítása

1,0 g N-(l-benzil-4-metil-hexahidro-lH-l,4-diazepin-6-il)-l-lH-indazol-3-karboxamid 20 ml tetra60 hidrofuránban készült oldatához 0 'C hőmérsékleten

HU 204 816 B hozzáadunk 0,32 g kálium-(terc-butoxid)-ot, és az elegyet azonos hőmérsékleten 30 percig keverjük. Ezután az elegyhez 0 °C hőmérsékleten 0,29 g 3-klór-2-butanont adunk, és 16 órán át 25 ’C hőmérsékleten keverjük. Az elegyet ezután vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk aceton eluens alkalmazásával. A cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, és vákuumban bepároljuk. így 0,54 g cím szerinti vegyületet nyerünk olaj formájában, A kapott szabad bázist ismert módon a cím szerinti vegyület 3/2 oxalát.1/4 hidrátjává alakítjuk. Akapott termék olvadáspontja 97-100 ’C (etanol és dietil-éter elegyéböl átkristályosítva).

^-NMR (DMSO-d₆, δ ppm): 1,76 (3H, d, J=7Hz, -CHCH₃), 2,02 (3H, s, -COCH₃), 2,80 (3H, s, -NCH₃), 2,6-3,5 (8H, m), 3,75 (2H, s, -CH₂Ph), 4,46 (1H, m, -CONHCH-), 5,77 (1H, q, J=7Hz, -CHCH₃), 7,1-7,6 (7H ,m, 5-H, 6-H, -CH₂C₆H₅), 7,74 (1H, d, J=8Hz, 7H), 8,16 (1H, J=8Hz, 4-H), 8,40 (1H, d, J78Hz, CONH-).

57. Példa

N-(l-Benzil-4-metil-hexahidro-lH-l,4-diazepin6-il)-l-(2-hidroxi-etil)-lH-indazol-3-karboxamidoxalát. 1/2 hidrát előállítása

A cím szerinti vegyületet lényegében az 56. példában leírt módon állítjuk elő 3-klór-2-butanon helyett 2-klór-etanolt alkalmazva. A kapott termék olvadáspontja 84-89 ’C (etanol és dietil-éter elegyéböl átkristályosítva).

¹ H-NMR (DMSO-d₆, δ ppm): 2,81 (3H, s, -NCHj), 2,6-3,5 (8H, m), 3,76 (2H, s, -CH₂Ph), 3,90 (2H, t, J=6Hz, -CH₂CH₂OH), 4,54 (2H, t, J=6IIz, CH₂CII₂OH), 6,9-7,9 (7H, m), 7,75 (1H, d, J=8Hz, 7H), 8,14 (1H, d, J=8Hz, 4-H), 8,41 (1H, d, J=8Hz, CONH-).

58-65. Példa

A VI. táblázatban felsorolt vegyületeket lényegében a 32. példában leírt módon állítjuk elő, 6-amino-lbenzil-4-metil-hexahidro-lH-l,4-diazepln és a megfelelő helyettesített lH-indazol-3-karbonsavak alkalmazásával.

VI. Táblázat

Az (Id) általános képletben

Apélda száma	(R-s)P	Q	Op. (’C)	Átkristályosító oldószer
58.	5-F	dioxalát.l/4EtOH. .1/4H2O	118-121	A-AC
59.	4-C1	dioxa!át.EtOH	108-111	A-AC
60.	5-C1	szeszkvioxalát. 1/4E1OH. ,1/2H2O	142-146	A-AC
61.	6-C1	dioxalát.l/4H2O	119-124	A-AC
62	7-C1	dioxalát.l/2H2O	145-148	A-AC
63.	5-Me	dioxalát.3/4H2O	112-115	A-AC
64.	6-F	dioxalát	126-130	A-AC
65.	5- F 6- F	dioxalát.l/2EtOH. .3/4H2O	120-123	A-AC

66. Példa

N-(l-Benzil-3,4-dimetil-hexahidro-lH-l,4-diaze pm-6-il)-lH-indazol-3-karboxamid előállítása

2,2 g lH-indazol-3-karbonsav 40 ml N,N-dimetilformamidban készült oldatához hozzáadunk 2,2 g Ν,Ν’-karbonil-diimidazolt, és az elegyet 3,5 órán át 60 ’C hőmérsékleten tartjuk. Ezután az elegyhez hozzáadjuk 3,0 g 6-amino-l-benzil-3,4-dimetil-hexahidro-lH-l,4-diazepin 10 ml N,N-dimetil-formamidban készült oldatát, és az elegyet 25 ’C hőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezután az elegyről az oldószert vákuumban lepároljuk, és a visszamaradó anyagot vízzel meghígítjuk, majd kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist egymást követően 10%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal, vízzel, majd telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldatról az oldószert vákuumban lepároljuk, és a visszamaradó anyagot — amely vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint lényegében két vegyületet tartalmaz — 500 g szilikagélen kromatografáljuk, eluenskén 10% metanolt tartalmazó acetont alkalmazunk. A cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciók eluálódnak elsőként, ezeket a frakciókat összegyűjtjük, és vákuumban bepároljuk. Az így kapott szilárd anyagból 0,9 g cím szerinti vegyületet nyerünk a szilárd anyagot izopropil-alkoholból átkristályosítva. Ez a tennék a fenti reakció során keletkező két izomer közül a kisebb polaritású izomer. A kapott termék olvadáspontja 203-205 °C.

67. Példa

N-(l-Benzil-3,4-dimetil-hexahidro-lH-l,4-diaze pin-6-il)-lH-indazol-3-karboxamid előállítása

A 66. példa szerinti eljárásban a szilikagél oszlopon

HU 204 816 B végzett kromatografálás során másodikként eluálódó cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és vákuumban bepároljuk, A visszamaradó anyagot etanolból kétszer átkristályosítjuk. így 1,9 g cím szerinti vegyületet nyerünk, amely a 66. példában 5 leírt eljárásban keletkezett két izomer közül a nagyobb polaritású izomer. A kapott termék olvadáspontja 162-163’C.

68. Példa 10

N-(l-Benzil-2,4-dimetiI-hexahidro-lH-l,4-diaze pin-6-il)-lH-indazol-3-karboxamid. 1/4 hidrát előállítása

1,1 g lH-indazoI-3-karhonsav 20 ml Ν,Ν-dímetííformamidban készült oldatához 1,1 g N,N’-karbonil- 15 diimídazolt adunk, és az elegyet 3,5 órán át 60 °C-on tartjuk. Az elegyhez ezután 1,5 g 6-amino-l-benzil2,4-dimetn-hexahidro-lH-l,4-diazepin 10 mlN,n-dimetü-formamidban készült oldatát adjuk, és az elegyet 2 órán át 25 ’C hőmérsékleten keverjük. Ezután 20 az elegyből az oldószert vákuumban lepároljuk, a visszamaradó anyagot vízzel meghígítjuk és kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist egymást követő 10% vizes nátrium-hidroxid-oldattal, vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd víz- 25 mentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldatról az oldószert vákuumban lepároljuk. A visszamaradó anyag vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint lényegében két vegyületet tartalmaz. A visszamaradó anyagot 150 g szüikagélen kromatografáljuk, eluensként 10% 30 metanolt tartalmazó acetont használunk. Elsőként a cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciók eluálódnak, ezeket összegyűjtjük és bepároljuk. A kapott szilárd anyagot izopropil-alkoholból átkristályosítva 0,9 g cím szerinti vegyületet nyerünk. Ez a termék a fenti 35 reakció során keletkező két izomer közül a kisebb polaritás® Akapott termék olvadáspontja 199-202 ’C.

69. Példa

N-(l-Benzü-2,4-dimetil-hexahidro-lH-l,4-dÍaze 40 pin-6-il)-lH-indazol-3-karboxamid előállítása

A 68. példa szerinti eljárásban a szilikagél oszlopon végzett kromatografálás során másodikként eluálódó cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó 45 anyagot toluolból kétszer átkristályosítjuk. így 1,5 g cím szerinti vegyületet nyerünk, amely a 68. példában leírt eljárás során keletkezett két izomer közül a nagyobb polaritású izomer. A kapott termék olvadáspontja 164-165’C. 50 ,

70. Példa (l,4-Dimetil-hexahxdro-lH-l,4-diazepin-6-il)-lH -indazol-3-karboxilát előállítása '

1,9 g l,4-dimetü-6-hidroxi-hexahidro-lH-l,4-dia- 55 j zepin 10 ml vízmentes tetrahidrofuránban készült ol- :

datához nitrogéngáz áram alatt 25 ’C hőmérsékleten j hozzácsepegtetjük 9,4 g n-hutil-lítium hexános olda- < tát, és az elegyet 30 percen át azonos hőmérsékleten j keverjük. Az elegyhez ezután hozzácsepegtetjük az 60 <

alábbi módon készített reakcióelegyet: 2,0 g lH-indazol-3-karbonsav 20 ml vízmentes N,N-dimetiI-fonnamxdban készült oldatához 25 ’C hőmérsékleten 2,0 g Ν,Ν’-karbonü-diimidazolt adunk, az elegyet 4,5 órán át 80 ’C hőmérsékleten tartjuk, majd 25 ’C-ra hűtjük. A kapott reakcióelegyet 1 órán át keverés mellett visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyről a tetrahidrofuránt vákuumban lepároljuk, és a visszamaradó anyagot vízzel meghígítjuk, majd dietü-éterrel extra) háljuk. A szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldatról az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként kloroform és metanol 9:1 arányú elegyét ί alkalmazzuk. A cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, és vákuumban bepároljuk, így 2,4 g cím szerinti vegyületet nyerünk olaj formájában. A szabad bázist ismert módon a címszerinti vegyület 5/2 fumarát 1/4 etanoljává alakítjuk A kapott termék olvadáspontja 184-185 ’C (etanolból átkristályosítva).

71. Példa g diindazolo[2,3-a,2’,3’-d]-pirazin-7,14-dion és 40,5 g 6-amino-4-(3-metiI-benzii)-l-metil-hexahidro-l,4-diazepin 250 ml N,N-dimetU-formamidban készült oldatát 60-80 ’C hőmérsékleten tartjuk 5 órán át. Ezután az elegyről az oldószert vákuumban lepároljuk, és a visszamaradó anyagot kloroformban oldjuk. Az oldatot vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldatról az oldószert .vákuumban lepároljuk. Az így kapott olajat szilikagélen kromatografálva az 1. példában leírt módon tisztítjuk, az 1. példa cím szerinti vegyületét nyerjük.

72. Példa

6-Acetil-amino-l-benzil-4-metil-hexahidro-lH-l ,4-diazepin előállítása

6,1 g, a Helv. Chim. Acta, 45. 2385-2402 (1962) szakirodalmi helyen ismertetett módon előállított 2kIór-metil-l-benzil-4-metiI-piperazin 60 ml acetonitrüben készült oldatához 3,3 g nátrium-azidot adunk, és az elegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután az elegyet szűrjük, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot 100 ml toluolban oldjuk, és az oldathoz 10,4 g 70%-os toluolosnátrium-bisz(2-metoxx-etoxi)-alumínium-hidridet adunk kis részletekben, a reakcióelegyet 0 ’C hőmérsékleten tartva. Az elegyet ezután 25 ’C hőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd jeges vízbe öntjük, és 48%-os vizes nátrium-hidroxíd-oldatot adunk hozzá.

A vizes fázist toluolial extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk Az oldatról az oldószert vákuumban lepároljuk, és az oldathoz

5,2 g ecetsavanhidridet adunk. Az elegyet 25 ’C hőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd egymást követően 48%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal, majd vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldatról az oldószert vákuumban lepároljuk. A vissza16

HU 204 816 Β anyagot szilikagélen kromatografáljuk. Eluensként kloroform és metanol 20:1 arányú elegyét alkalmazzuk. A cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és vákuumban bepároljuk. így a cím 5 szerinti vegyületet olaj formájában nyerjük.

¹ H-NMR (CDC1₃, δ ppm): 1,86 (3H, s, -COCH₃), 2,34 (3H, s, -CH₂C₆H₄CH₃), 2,36 (3H, s, -NCH₃), 3,43, 3,67 (mind IH, mind d, mind J=12Hz, CH₂C₆H₄CH₃), 3,97 (IH, m, -CONHCH-), 6,45 (IH, 10 d, -CONH-), 7,0-7,4 (4H, m, -CH₂C_ŐH₄CH₃).

78-104. Példa

A különböző, a VH. táblázatban felsorolt vegyületeket lényegében a 77. példában leírt módon állítjuk elő 15 a megfelelő alkilező-, aril-alkilező- vagy heteroaril-alkilezőszereket alkalmazva a 77. példában alkalmazott 3-metil-benzil-klorid helyett.

VII. Táblázat

A (BTa) általános képletben _;_ maradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként kloroform és metanol 20:1 arányú elegyét alkalmazzuk. A cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és vákuumban bepároljuk. így 1,0 g cím szerinti vegyületet nyerünk olaj formájában. iH-NMR (CDCIj, δ ppm): 1,85 (3H, s, -COCH₃),

2.35 (3H, s, -NCH₃), 3,46, 3,72 (mind IH, mind d, mind J=13Hz, -CH₂Ph), 3,98 (1H, m, -CONHCH-),

6.35 (IH, d, -CONH-), 7,30 (5H, m, -CH₂C₆H₅).

73. Példa

6-Acetil-amino-l ,4-dimetil-hexahidro-lH-l ,4-di azepin előállítása

Lényegében a 72. példában leírt módon járunk el 2-klór-metil-l-benzil-4-metil-piperazin helyett 2klór-metil-l,4-dimetil-piperazint alkalmazva. A cím szerinti vegyületet olaj formájában nyerjük.

’H-NMR (CDC1₃, δ ppm): 2,02 (3H, s, -CHCH₃),

2,37 [(6H, s, 2(-NCH₃)], 2,32-2,52 (2H, m), 2,52-2,66, 2,72-2,83 (6H, m), 4,04-4,12 (IH, m, -CONHCH-).

74. Példa

6-Acetil-amino-l-metil-hexahidro-lH-l,4-diaze -pin előállítása g 6-acetil-amino-l-benzil-4-metil-hexahídrolH-l,4-diazepint 400 ml etanolban oldunk, 70 ml ecetsavat adunk hozzá, és 2 g 10% fémtartalmú szénhordozós palládium-katalizátor jelenlétében 50 ’C hőmérsékleten hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort a reakcióelegy- 30 bői kiszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk. így a cím szerinti vegyület acetátját nyerjük olaj formájában. Ahozam 30 g.

75. Példa

6-Acetil-amino-l ,4-dimetil-hexahidro-lH-l,4diazepin előállítása

Lényegében a 72. példában leírt módon járunk el, de 2-klór-metil-l-benzil-4-metil-piperazin helyett 2klór-metil-l-benzil-4-metil-piperazin helyett 2-klórmetil-l,4-dietil-piperazÍnt alkalmazunk. A cím szerinti vegyületet olaj formájában nyerjük.

76. Példa

6-Acetil-amino-1,4-dibenzil-hexahidro-lH-1,4dlazepin előállítása

Lényegében a 72. példában leírt módon járunk el, de 2-klór-metil-l-benzil-4-metíl-piperazin helyett 2klór-metil-l,4-dÍbenzíl-piperazint alkalmazunk. A cím szerinti vegyületet olaj formájában nyerjük. 60

A példa száma	r2
78.	2-metil-benzil-
79.	4-metil-benzÍl-
80.2-ciano-benzil-
81.	3-ciano-benzÍl-
82.	4-ciano-benzil-
83.	2-fluor-benzil-
84.	3-fluor-benzil-
85.	4-fluor-benzil-
86.	4-bróm-benzil-
87.	4-klór-benzíl-
88.	4-nitro-benzil-
89.	4-metoxi-benzil-
90.	4-(trifluor-metil)-benzil-
91.	2-fenil-etil-
92.	allil-
93.	2,3,4,5,6-pentafluor-benzil-
94.	2,5-dimetil-benzil-
95.	3,4-dimetil-benzil-
96.	2,4-difluor-benzil-
97.	3,4-difluor-benzíl-
98.	3,5-difluor-benzil-
99.	-ch2ch3
100.	(b) képletű csoport
101.	(c) képletű csoport
102.	(a) képletű csoport
103.	1-fenil-etil-

77. Példa

6-Acetil-amino-l-(3-metíl-benzil)-4-metil-hexah idro-lH-l,4-diazepin előállítása

3,0 g 6-acetil-amino-l-metil-hexahidro-lH-l,4- 55 diazepin, 3,5 g 3-metil-benzil-klorid, 17 gkálium-karbonát, 0,1 g nátrium-jodid és 200 ml metil-etil-keton elegyét keverés mellett 16 órán át visszafolyatő hűtő alatt forraljuk. Ezután a reakcióelegyet leszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó 60

105. Példa

1,4-Dimetil-6-hidroxi-hexahidr)-lH-l ,4-diazepin előállítása g, a J. Org. Chem., 36,1711 (19Y1) szakirodalmi helyen ismertetett módon előállított 6-acetoxi-hexahidro-lH-l,4-diazepin-di(hidrogén-bí|mid), 16,1 g 35%-os formaldehid és 20 ml hangyasV tartalmú oldatot keverés közben 7 órán át visszafolAitó hűtő alatt forralunk. Ezután a reakcióelegyből azbldószert vá17

HU 204 816 Β kuumban lepároljuk, és a visszamaradó anyagot hideg vízzel meghígítjuk. A vizes oldathoz feleslegben lévő' kálium-karbonátot adunk, majd a kapott oldatot kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist magnéziumszulfáton szárítjuk, majd az oldószert vákuumban lepároljuk róla. így 11,5 g cím szerinti vegyületet nyerünkhalványsárga olaj formájában.

^JH-NMR (CDCI₃, δ ppm): 2,41 [(6H, s, 2(-NCH₃)],

2,38-2,50 (2H, m), 2,66-2,84 (6H, m), 3,77 (IH, m,

-CONHCH-).

106. Példa

1) 118,9 g trisz(hidroxi-metil)-nitro-metán, 40 g nátrium-hidrogén-karbonát és 1000 ml víz elegyéhez 123 g N-benzil-N’-metil-etil-diamint adunk, és a reakcióelegyet 50 'C hőmérsékleten tartjuk 2 órán át. Az oldatot ezután lehűtjük, és diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázist telített vizes nátrium-ldoriddal mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. Az elegyről az oldószert vákuumban lepároljuk, így 1benzil-6-hidroxi-metiI-4-metiI-6-nitro-hexahidro1H-1,4-diazepint nyerünk olaj formájában.

^!H-NMR (CDC1₃, δ ppm): 2,41 [(6H, s, 2(-NCH₃)J, 2,47-2,80 (4H, m), 2,91-3,51 (5H, m), 3,63, 3,73 (mind lH.mind d, mind J=12Hz, -CH₂Ph), 3,80 (2H, s, -CH₂OH).

2) Az l-benzil-6-hidroxi-metiI-4-metiI-6-nitro-hexahidro-lH-l,4-diazepin 800 ml metanolban készült oldatához 97 g kálium-(terc-hutoxid)-ot adunk, és az elegyet 40 ’C hőmérsékleten tartjuk 30 percig. Az elegyről az oldószert vákuumban lepároljuk, és a viszszamaradó anyagot 60 g hidroxil-amin-hidrogén-klorid 500 ml vízben készült oldatával hígítjuk meg, majd diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist telített Yizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. Az elegyről az oldószert vákuumban lepároljuk, és a visszamaradó anyagot szilikagélen, etil-acetát eluens alkalmazásával kromatografáljuk. A célvegyületet tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és vákuumban bepároljuk. így 45 g I-henzil4-metil-6-nitro-hexahidro-lH-l,4-diazepint nyerünk halványsárga olaj formájában.

^JH-NMR (CDC1₃, δ ppm): 2,44 (3H, s, -NCH₃), 2,50-2,78 (4H, m), 3,10-3,45 (4H, m), 3,74 (2H, dd, J-15HZ, J-20HZ, -CH₂Ph), 4,62 (IH, kvint, - CONHCH-).

3) 38 g l-benzil-4-metiI-6-nitro-hexahidro-lH1,4-diazepint 700 ml 95%-os etanolban oldunk, és mintegy 5 g Raney-nikkel katalizátor jelenlétében 25 'C hőmérsékleten hidrogénezünk. A számított l mennyiségű hidrogén abszorbeálása után a katalizátort kiszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, és a kapott nyers olajat200 ml kloroformban oldjuk, majd 30 g ecetsavanhidridet adunk az oldathoz. A reakcióelegyet 2 órán át 25 ’C hőmérsékleten keverjük, majd í vizet adunk hozzá. A vizes fázist elkülönítjük, nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist egymást követően vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. Az ol- 6 dathól az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a viszszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk. Eluensként kloroform és metanol 9:1 arányú elegyét alkalmazzuk. A célvegyületet tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és vákuumban bepároljuk. így a72. példa cím szerinti vegyületét nyerjük A hozam 49 g.

107. Példa

19,0 g 6-acetil-amíno-l-benzil-4-metiI-hexahidro[ 0 1H-1,4-diazepint 300 ml etanolban és 30 ml ecetsavban oldunk, és 3 g 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 25 ’C hőmérsékleten hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén elnyelése után a katalizátort kiszűrjük, a szűrletet váku5 umban olajjá pároljuk be. Az olajhoz 19,0 Cr 35%-os formaldehidet és 25 ml hangyasavat adunk, és az elegyet keverés közben 7 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyről ezután az oldószert vákuumban lepároljuk, és a visszamaradó anyagot vizes nátrium0 hidroxid-oldattal hígítjuk meg. Az oldathoz feleslegben lévő kálium-karbonátot adunk, majd kloroformmal extraháljuk. A szerves oldatot magnéziumszulfáton szárítjuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk belőle. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként kloroform és metanol 9:1 arányú elegyét alkalmazzuk. A célvegyületet tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és vákuumban bepároljuk. így a 73. példa cím szerinti vegyületét nyerjük.

108. Példa

6-Amino-l-benzil-2,4-dimetil-hexahidro-lH-l,4 -diazepin előállítása

1) 113,9 g 2-benziI-amino-l-propanoI 700 ml klo5 reformban készült oldatához 0 ’C hőmérsékleten

140 ml tionil-ldoridot csepegtetünk, és az elegyet 8,5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután az oldószert vákuumban lepároljuk, és a visszamaradó anyaghoz 0 ’C hőmérsékleten kis részletekben 200 ml ) izopropil-alkoholt adunk. A kapott csapadékot összegyűjtjük, izopropil-alkohollal, majd dietil-éterrel mossuk, majd szárítjuk. így 139,8 gN-(p-kIór-2-propil)-benzil-amin-hidrogén-kloridotnyerünk.

2) 50,0 g N-(p-klór-2-propil)-benziI-amín-hidroi gén-kloridot 0 C hőmérsékleten kis részletekben hozzáadunk 250 ml 30%-os etanolos metil-amin-oldathoz, és a reakcióelegyet 20 órán át 50 ’C hőmérsékleten keverjük. Ezután az oldószert vákuumban lepároljuk az elegyről, a visszamaradó anyagot 34 g kálium' hidroxid 53 ml vízben készült oldatával hígítjuk meg, majd kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban olajjá pároljuk he. Az olajból vákuum-desztillálással 29,8 g N^benzil-N^metil-l^-propilén-diamint nyerünk. A kapott termék forráspontja 96-97 ’C/5,16 Pa.

3) 10,3 g trisz(hidroxi-metil)-nitro-metán és 3 g nátrium-hidrogén-karbonát 100 ml vízben készült oldatához hozzáadunk 12 g N^benzil-N^metil-l^propilén-diamint, és a reakcióelegyet 2,5 órán át 50 ’C hőmérsékleten tartjuk. Ezután az elegyet lehűtjük,

HU 204 816 B diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázist vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldatról az oldószert vákuumban lepárolva olajat nyerünk. A kapott olajat 100 ml metanolban oldjuk, és az oldathoz kis részletekben hozzáadunk 7,6 g kálium-(terc-butoxid)-ot. Ezután az oldatot 30 percen át mintegy 30 °C hőmérsékleten tartjuk, majd vákuumban lepároljuk róla az oldószert, és a visszamaradó anyagot 5,0 g 95%-os hidroxil-amin-hidrogén-klorid 50 ml vízben készült oldatával hígítjuk meg, majd diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldatról az oldószert vákuumban lepároljuk, és a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként etil-acetátot alkalmazunk. A célvegyületet tartalmazó frakciókat Összegyűjtjük és vákuumban bepároljuk. így 5,1 g l-benzil-2,4-dimetil-6nitro-hexahidro-lH-l,4-diazepint nyerünk halványsárga olaj formájában.

4) 5,1 g l-benzü-2,4-dimetiI-6-nitro-hexahidrolH-l,4-diazepint 100 ml etanolban és 5 ml ecetsavban oldunk, majd mintegy 1 g Raney-nikkel katalizátor jelenlétében 25 °C hőmérsékleten hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után az elegyből a katalizátort kiszűrjük, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot 100 ml kloroformban oldjuk, 4,0 g ecetsavanhidridet adunk hozzá, majd az elegyet 2 órán át 25 °C hőmérsékleten keverjük. Ezt követően az elegyet vizes nátrium-hidroxidoldattal meghígítjuk, majd kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízzel, vizes nátrium-hidroxid-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldatról az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk. Eluensként kloroform és metanol 9:1 arányú elegyét alkalmazzuk. A célvegyületet · tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és vákuumban bepároljuk. így 1,8 g 6acetil-amino-l-benzil-2,4-dimetil-hexahidro-lH-l, 4-diazepínt nyerünk olaj formájában.

A fenti vegyületet 20 ml 10%-os hidrogén-kloridban feloldjuk és 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután az elegyet lehűtjük és vizes nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldatról vákuumban lepároljuk az oldószert, így 1,5 g cím szerinti vegyületet nyerünk.

109. Példa

6-Amino-l-benzil-3,4-dimetil-hexahidro-lH-l,4 -diazepin előállítása. A cím szerinti vegyületet lényegében a 108. példában leírt módon állítjuk elő, de 2benzil-amino-l-propanol helyett 3-benzil-amino-2propanolt alkalmazunk.

110. Példa

6-Benzolszulfoníl-amino-l-benzil-4-metil-hexahidro-lH-l,4-diazepin előállítása

27,2 g l-benzolszulfonil-2-(bróm-metil)-etilénimin, 16,2 g N-benzil-N’-metil-etilén-diamin, 19,9 g trietil-amin és 350 ml kloroform elegyét keverés mellett 5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután az elegyről az oldószert vákuumban lepároljuk és a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk. így 7,9 g cím szerinti vegyületet nyerünk olaj formájában.

A következőkben készítmények előállítását mutatjuk be példákban.

111. Példa

1000 ampullánként

N-[l -(3-metil-benzil)-4-metil-hexahidro- 1H-1,4-diazepin-6-il]-lH-indazol-3-karboxamid-di(hidrogén-klorid) 10 g citromsav 10 g szorbit 50 g nátrium-hidroxid q.s.

injekciós minőségű víz q.s

2000 ml

Az N-[l-(3-metil-benzil)-4-metil-hexahidro-lHl,4-diazepin-6-il]-lH-indazol-3-karboxamid-di(hid rogén-klorid)-ot megfelelő mennyiségű injekciós minőségű vízben oldjuk és az oldathoz hozzáadjuk a citromsavat és a szorbitot. Az oldat pH-ját nátrium-hidroxiddal 4,5-re állítjuk, majd a készítmény térfogatát a kívánt értékre egészítjük ki injekciós minőségű vízzel. A fenti oldatot 0,22 pjn-es membránszűrőn szűrjük, a szűrletet 2 ml-es ampullákba töltjük, és az ampullákat 121 °C hőmérsékleten 20 percig sterilezzük.

112. Példa

1000 tablettánként

N-[ 1 -(3-fluor-benzil)-4-metil-hexahidro-lH-l,4-diazepin-6-Íl]-lH-indazol-3-karboxamid-hemifumarát 10,0 g laktóz 76,5 g kukoricakeményítő 28,0 g mikrokristályos cellulóz 25,0 g hidroxi-propil-cellulóz 3,5 g könnyű vízmen tes kovasav 0,7 g magnézium-sztearát 1,3 g

A fenti összetevőket elegyítjük, granuláljuk, majd 1000 db, egyenként 145 mg tömegű tablettát készítünk az elegyből ismert eljárással.

113. Példa

1000 kapszulánként

N-[l -(3-piridil-metil)-4-metil-
-hexahidro- 1H-1,4-diazepin-6-il]-lH-indazol-3-karboxamid.
.5/2fumarát	10,0g
laktóz	190, Og
kukoricakeményítő	22,0 g
hidroxi-propil-cellulóz	3,5g
könnyű vízmentes kovasav	1,8 g
magnézium-sztearát	2,7 g \l9

HU 204 816 Β

A fenti összetevőket elegyítjük, granuláljuk, és 1000 kapszulába töltjük ismert módon.

114. Példa

1000 grammonként

N-[l-(2-ciano-benzil)-4-metü-hexahidro-lH-l,4-diazepin-6-il]-lH-mdazol-3-karboxamid-oxalát .1/4 hidrát 20 g

Iaktóz 950 g hidroxi-propil-cellulóz 25 g könnyűvízmenteskovasav 5g

Afenti összetevőket elegyítjük, és ismertmódon finom granulumokká alakítjuk.

Claims (17)

1. SZABADALMIIGÉNYPONTOK

   1. Eljárás az (I) általános képletű indazol-3-karbonsav-származekok és fiziológiás szempontból elfogadható savaddíciós és kvaterner ammóniumsóik előállítására —a képletben

   Y jelentése-NH-vagy-O-;

   Rj és R_z azonos vagy különböző, jelentésük hidrogénatom, adott esetben 3-7 szénatomos cikloalkilcsoporttal, 4_r7 szénatomos cikloalkenilcsoporttal, piridilcsoporttal vagy dioxolanilcsoporttal egyszeresen helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport; 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport,
2. 2-5 szénatomos alkenilcsoport; a fenflgyűríín adott esetben mono- vagy díszubsztituált fenil-(l-4 szénatomos alkü)-csoport, ahol a helyettesítők nitro-, ciano-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metilcsoport vagy halogénatom; a fenilgyűrűn
3. 3-5 halogénatommal helyettesített fenü-(l-4 szénatomos alkil)-csoport vagybenzoilcsoport,

   R₃ jelentésehidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

   R₄ jelentése hidrogénatom, adott esetben hidroxil-, oxo- vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoporttal egyszeresen helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport; 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport; 2-5 szénatomos alkenilcsoport; fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport; (1-4 szénatomos alkoxi)karhonií-csoporf; 1-6 szénátomos alkanoilcsoport vagybenzoilcsoport;

   R₅ jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és p értékel vagy 2—, azzal jellemezve, hogy egy (Π) általános képletű vegyületet vagy reakcióképes származékát—a képletben R₄, R₅ és p jelentése a tárgyi körben megadott — egy (ED) tétalános képletű vegyülettel vagy reakcióképes származékával reagáltatjuk — a képletben Zj jelentése -NH₂ vagy -OH és Rj, R₂ és R₃ jelentése a tárgyi körben megadott —, majd kívánt esetben

   i) az olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R₄ jelentése hidrogénatomtól eltérő, egy kapott <T—3) általános képletű vegyületet—a képletben Rp R₂, R₃, R₅, Y és p jelentése a tárgyi körben megadott—egy (EV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk —a képletben X j jelentése egy reakcióképes savmaradék ésR₄₃ jdeatéseR^elyettesítöre atáigfi körben megadott jelentések bármelyike, kivéve a hid5 rogénatom jelentést—, vagy ii) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R₂ jelentése hidrogénatomtól eltérő, egy kapott (1-4) általános képletű vegyületet—a képletben Rp R₃, R₄, R₅, Y és p jelentése a tárgyi körben 10 megadott — egy (V) általános képletű vegyülettel reagáltatunk —a képletbenX₂ jelentése egy reakcióképes savmaradék ésR₂₃ jelentése azR₂helyettesítőrea tárgyi körben megadott bármely jelentés, kivéve a hidrogénatom jelentést —, vagy

   15 iii) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekbenRj jelentésehidrogénatom, egy kapott (E-5) általános képletű vegyületet — a képletben Rj ₃ jelentése a fenilgyűrűn adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal,

   20 trifluor-metfl-csoporttal, halogénatommal, cianovagy nitrocsoporttal, mono- vagy díszubsztituált benzílcsoport; R₂, R₃, R₄, R₅, Y és p jelentése a tárgyi körben megadott—katalitikusán redukálunk és kívánt esetben bármely kapott (I) általános képletű

   25 vegyületet gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós vagy kvaterner ammóniumsójává alakítunk. (Elsőbbsége: 1989.07.27.)

   2. Eljárás az (I) általános képletű rndazoI-3-karbonsav-származékok és fiziológiás szempontból elfogad30 ható savaddíciós és kvatemer ammóniumsóik előállítására —a képletben

   Y jelentése -NH-vagy -O-;

   Rj és R₂ azonos vagy különböző, jelentésűk hidrogénatom, adott esetben 3-7 szénatomos cikloalkilcso35 porttal, piridilcsoporttal vagy dioxolanilcsoporttal egyszeresen helyettesített 4-4 szénatomos alkilcsoport, 3-= szénatomos cikloalkilcsoport, 2-5 szénatomos alkenilcsoport, a fenilgyűrűn adott esetben monovagy díszubsztituált fenil-(l-4 szénatomos alkil)-cso40 port, ahol a helyettesítők nitro-, ciano-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-vagy trifluor-metilcsoport vagy halogénatom;

   R₃ jelentésehidrogénatom,

   R₄ jelentése hidrogénatom, adott esetben hidroxil45 vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoporttal egyszeresen helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, fenil-(l-4 szénatomos alkil)csoport, 1-6 szénatomos alkanoilcsoport vagy benzoilcsoport,

   50 R₅ jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és pértékel vagy2—, azzal jellemezve, hogyx egy (Π) általános képletű vegyületet vagy reakcióké55 pes származékát—a képletben R₄, R₅ és p jelentése a tárgyi körben megadott — egy (ΙΠ) tétalános képletű vegyülettel vagy reakcióképes származékával reagáltatjuk — a képletben Zj jelentése -NH₂ vagy -OH és Rj, R₂ ésR₃ jelentése a tárgyi körben megadott —,

   60 kívánt esetben bármely kapott (I) általános képletű

   HU 204816 Β vegyületet gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós vagy kvatemer ammóniumsójává alakítunk. (Elsőbbsége: 1988.07.29.)

   3. Eljárás az (I) általános képletű indazol-3-karbonsav-származékok és fiziológiás szempontból elfogadható savaddíciós és kvatemer ammóniumsóik előállítására — a képletben

   Y jelentése-NH-;

   Rj és R₂ azonos vagy különböző, jelentésük hidrogénatom, adott esetben 3-7 szénatomos cikloalkilcsoporttal, 4-7 szénatomos cikloalkenilcsoporttal, piridilcsoporttal vagy díoxolanilcsoporttal egyszeresen helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport; 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport,

   2-5 szénatomos alkenilcsoport; a fenilgyűrűn adott esetben mono- vagy diszubsztítuált fenil-(l -4 szénatomos alkil)-csoport, ahol a helyettesítők ciano-, 1-4 szénatomos alkil-, vagy trifluor-metil-csoport vagy halogénatom, a fenilgyűrűn 3-5 szénatomos halogénatommal helyettesített fenil-(l-4 szénatomos alkilcsoport vagy benzoilcsoport,

   R₃ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

   R₄ jelentése hidrogénatom, adott esetben hidroxil-, oxo-vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoporttal egyszeresen helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport; 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, 2-5 szénatomos alkenilcsoport, fenil-(l-4 szénatomos alkll)-csoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, 1-6 szénatomos alkanoilcsoportvagybenzoilcsoport,

   R₅ jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és p értéke 1 vagy 2 —, azzal jellemezve, hogy egy (H) általános képletű vegyületet vagy reakcióképes származékát — a képletben R₄, R₅ és p jelentése a tárgyi körben megadott — egy (ΠΙ) általános képletű vegyülettel vagy reakcióképes származékával reagáltatjuk — a képletben Zj jelentése -NH₂ vagy -OH és Rj, R₂ és R₃ jelentése a tárgyi körben megadott —, majd kívánt esetben

   i) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R₄ jelentése hidrogénatomtól eltérő, egy kapott (1-3) általános képletű vegyületet — a képletben Rj, R₂, R₃, R₅, Y és p jelentése a tárgyi körben megadott — egy (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk — a képletben X j jelentése egy reakcióképes savmaradék és R₄₃ jelentése R₄ helyettesítőre a tárgyi körben megadott jelentések bármelyike, kivéve a hidrogénatom jelentést —, vagy ii) az olyan (Γ) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R₂ jelentése hidrogénatomtól eltérő, egy kapott (1-4) általános képletű vegyületet — a képletben Rj, R₃, R₄, R₅, Y és p jelentése a tárgyi körben megadott — egy (V) általános képletű vegyülettel reagáltatunk —a képletben X₂ jelentése egy reakcióképes savmaradék és R₂₃ jelentése az R₂ helyettesítőre a tárgyi körben megadott bármely jelentés, kivéve a hidrogénatom jelentést —, vagy iii) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Rj jelentése hidrogénatom, egy kapott (1-5) általános képletű vegyületet — a képletben Rj₃ jelentése a fenilgyűrűn adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, trifluor-metil-csoporttal, halogénatommal, ciano- vagy nitrocsoporttal, mono- vagy diszubsztítuált benzilcsoport; R₂, R₃, R₄, R_s, Y és p jelentése a tárgyi körben megadott—katalitikusán redukálunk és kívánt esetben bármely kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós vagy kvatemer ammóniumsójává alakítunk. (Elsőbbsége: 1988.12.20.)
4. 4. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Rj jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1988.07.29.)
5. 5. A 3. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Rj jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1988.12.20.)
6. 6. A 2. igénypont szerinti eljárás az (1-1) általános képletű vegyületek előállítására—a képletben

   Rj j jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,

   R₂ j jelentése hidrogénatom, adott esetben egy piridilcsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy a fenilgyűrűn adott esetben ciano-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metil-csoporttal vagy halogénatommal monoszubsztituált benzilcsoport,

   R₃ j jelentése hidrogénatom,

   R₄₁ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy ciklopropil-metü-csoport, és

   R₅₁ jelentése hidrogénatom —, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1988.07.29.)
7. 7. A 3. igénypont szerinti eljárás az (1-1) általános képletű vegyületek előállítására—a képletben

   Rj j jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,

   R₂₁ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, piridil-metil-csoport, a fenilgyűrűn adott esetben ciano-, 1-4 szénatomos alkü-, vagy trifluor-metilcsoporttal vagy halogénatommal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített benzilcsoport vagy a fenilgyűrűn 3-5 halogénatommal helyettesített benzilcsoport,

   R₃₁ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

   R₄₁ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, hidroxi-etil-csoport, 2-butanon-3-il-csoport, ciklopropil-metil-csoport, 5-6 szénatomos cikloalkilcsoport, allilcsoport, benzilcsoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil -csoport, 2-4 szénatomos alkanoilcsoport vagy benzoilcsoport, és

   R₅₁ jelentése hidrogénatom vagy halogénatom —, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1988.12.20.)
8. 8. A 6. igénypont szerinti eljárás az olyan (1-1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben

   Rj j jelentése metil-vagy etilcsoport,

   HU 204816 Β

   R_2J jelentéseméül-, etil-, piridil-metil-, benzil-, metil-benzil-, fluor-benzü-, klór-benzil-, bróm-benzü-, trifluor-metü-benzü-, metoxi-benzil- vagy ciano-benzil-csoport,

   R₃₁ jelentése hidrogénatom,

   R_4I jelentése hidrogénatom, metil-, étű-, propil-, butü-vagy ciklopropü-metü-csoport és

   R₅₁ jelentése hidrogénatom — azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyűleteket alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1988.07.29.)
9. 9. A 7. igénypont szerinti eljárás az olyan (Γ-l) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben

   Rj! jelentése metű-vagy etilcsoport,

   R_2IjeIentésemetü-, etü-, piridü-metü-,benzü-,metü-benzU-, fluor-benza-, klór-benzü-, bróm-benzü-, trifluor-metü-benzü-, ciano-benzü-, dífluor-benzüvagydimeta-benzü-csoport,

   R₃₁ jelentése hidrogénatom vagy metücsoport,

   R_4I jelentése hidrogénatom, metü-, etü-, propü-, butü-, hidroxi-etü-, allü-, cildopropü-metü-, cüdopentü-, benzü-, acetü-, propionü-, benzoü-, 2-butanon-3ü-, metoxi-karbonü-vagy etoxi-karbonü-csoport és

   R₅₁ jelentése hidrogén-, klór- vagy fluoratom —, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1988.12.20.)
10. 10. A 3. igénypont szerinti eljárás N-[I-(3-metübenzü)-4-metH-hexahidro-lH-l,4~diazepin-6-ü]-lHindazoI-3-karboxamid és fiziológiás szempontból elfogadható savaddíciós és kvatemer ammóniumsói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1988.12.20.)
11. 11. A 2. igénypont szerinti eljárás N-[l-(4-metübenzü)-4-metü-hexahídro-lH-l,4-diazepin-6-ü]-lHindazol-3-karboxamid és fiziológiás szempontból elfogadható savaddíciós és kvatemer ammóniumsói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1988.07.29.)
12. 12. A 2. igénypont szerinti eljárás N-[l-(3-piridümetü)-4-metü-hexahidro-lH-l,4-diazepin-6-ü]-lHindazol-3-karboxamid és fiziológiás szempontból elfő- gadható savaddíciós és kvatemer ammóniumsói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási
13. 13. A 3. igénypont szerinti eljárás N-[l-(4-piridü5 metfl)-4-metU-hexahídro-lH-l ,4-diazepin-6-ü]-lHindazol-3-karboxamid és fiziológiás szempontból elfogadható savaddíciós és kvatemer ammóniumsói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1988.12.20.) i 0
14. 14. A 3. igénypont szerinti eljárás N-[l-(3-fluorbenzü)-4-metü-hexahidro-lH-l,4-diazepin-64lI-IHindazol-3-karboxamid és fiziológiás szempontból elfogadható savaddíciós és kvatemer ammóniumsói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási

    5 anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1988.12.20.)
15. 15. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, az 1. igénypont szerint előáUított (1) általános képletű vegyület — a képletben a helyettesítők jelentése az 1. igénypontban

    0 megadott —, vagy ezek fiziológiás szempontból elfogadható savaddíciós vagy kvatemer ammóniumsóját gyógyászati célra alkalmas hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal elegyítjük (Elsőbbsége: 1989.07.27.)
16. 16. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására,

    5 azzal jellemezve, hogy egy vagy több, a 2. igénypont szerint előáaított (I) általános képletű vegyület — a képletben a helyettesítők jelentése a 2. igénypontban megadott —, vagy ezek fiziológiás szempontból elfogadható savaddíciós vagy kvatemer ammóniumsóját

    7 gyógyászati célra alkalmas hordozó- éslv&gy egyéb segédanyagokkal elegyítjük (Elsőbbsége: 1988.07.29.)
17. 17. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, a 3. igénypont szerint előáaított (I) általános képletű vegyület — a ) képletben a helyettesítők jelentése az 3. igénypontban megadott —, vagy ezek fiziológiás szempontból elfogadható savaddíciós vay kvatemer ammóniumsóját gyógyászati célra alkalmas hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal elegyítjük (Elsőbbsége: 1988.12.20.)