JPH0586940B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

産業上の利用分野 本発明は、桂皮酸誘導体の製造方法、更に詳し
くは一般式

【化】 （式中R¹及びR²は、同一又は異なつて水素原
子、水酸基、ニトロ基、低級アルキル基、低級
アルコキシ基又は基−NR³R⁴を示す。ここで
R³及びR⁴は、同一又は異なつて水素原子又は
置換基としてハロゲン原子を有することのある
低級アルキル基を示す。またこのR³及びR⁴は、
これらが結合する窒素原子を共にヘテロ原子と
して酸素原子もしくは窒素原子を介し又は介す
ることなく５員又は６員の飽和複素環を形成し
てもよい。該飽和複素環には低級アルコキシ基
置換ベンゾイル基が置換していてもよい。R⁵
は、水素原子又は低級アルキル基を示す。〕 で表わされる桂皮酸誘導体の製造方法に関する。 従来の技術及びその問題点 上記一般式(1)で表わされる桂皮酸誘導体は、一
般式

【化】 〔式中R¹及びR²は前記と同じ。〕で表わされる
ベンズアルデヒド誘導体に一般式

【化】 〔式中R⁵は前記に同じ。〕で表わされるマロン酸
誘導体を反応させることにより製造されている。
該反応は、周知の通り、クネベナゲル反応〔E.
Knoevenagel，Ber、31、2596（1898）〕又はデー
ブナーの改良法（O.Doebner，Ber，33，2140
（1900）〕により行なわれている。しかしながら、
一般にこれらの反応は、(1)反応速度が遅いこと、
(2)目的物を高収率で得られないこと、(3)反応時間
を長くすると、好ましくない副反応が生じて反応
液が着色すること、(4)ピリジンを反応溶媒として
使用するため、作業環境が悪く、また溶媒の回収
が困難であり、工業化され難いこと、等の問題点
を有している。 例えば特開昭58−83677号公報に記載の方法は、
２−ニトロ−５−ピペラジニルベンズアルデヒ
ド・塩酸塩を多量のピリジンに溶解し、少量のピ
ペリジン、マロン酸を加えて５時間程度加熱還流
して２−ニトロ−５−ピペラジニル桂皮酸を製造
する方法であるが、該方法には上記した通り反応
速度が遅く、反応に長時間を要するので反応中に
分解反応等の副反応が生じ、目的化合物の収率の
低下を来たす、目的化合物からピリジンを完全に
分離、除去することが困難であり、それ故目的化
合物を高純度で製造し得ず、該目的化合物を医薬
品合成のための中間体として使用し難い等の問題
点を有している。 問題点を解決するための手段 本発明者らは、斯かる現状に鑑み、上記一般式
(2)で表わされるベンズアルデヒド誘導体に一般式
(3)で表わされるマロン酸誘導体を反応させて上記
一般式(1)で表わされる桂皮酸誘導体を高収率で製
造し得る方法につき種々の検討を重ねるうち、下
記一般式(4)で表わされるアミノピリジン誘導体を
反応系内に反応触媒として存在させた場合に、ピ
リジン溶媒を使用することなく、一般式(2)のベン
ズアルデヒド誘導体と一般式(3)のマロン酸誘導体
との反応が特異的に促進されて、一般式(1)の桂皮
酸誘導体を高収率で製造し得ると共に、上記従来
の問題点を悉く解消できることを見い出した。本
発明は、斯かる知見に基づいて完成されたもので
ある。 即ち、本発明は、一般式(2)のベンズアルデヒド
誘導体に一般式(3)のマロン酸誘導体を反応させて
一般式(1)の桂閉酸誘導体製造するに当り、反応系
内に一般式

〔式中R⁶及びR⁷は、同一又は異なつて水素原子又は低級アルキル基を示す。またこのR⁶及びR⁷はこれらが結合する窒素原子と共に互いに結合して５員又は６員の飽和複素源を形成してもよい。〕

で表わされるアミノピリジン誘導体を存在させる
ことを特徴とする桂皮酸誘導体の製造方法に係
る。 本明細書において、定義される各基は以下の通
りである。 低級アルキル基としては、メチル、エチル、プ
ロピル、ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキ
シル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状のア
ルキル基を例示できる。 低級アルコキシ基としては、メトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、
tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキ
シ基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状のアル
コキシ基を例示できる。 ハロゲン原子としては、弗素原子、塩素原子、
臭素原子、沃素原子等を例示できる。 ５員又は６員の飽和複素環基としては、ピペラ
ジノ、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ基等
のヘテロ原子として酸素原子もしくは窒素原子を
介し又は介しない５員又は６員の飽和複素環基を
例示できる。 低級アルコキシ基置換ベンゾイル基としては、
２−メトキシベンゾイル、３−エトキシベンゾイ
ル、４−tert−ブトキシベンゾイル、３，４−ジ
メトキシベンゾイル、２，４−ジエトキシベンゾ
イル、３，４，５−ジメトキシベンゾイル、３−
メトキシ−エトキシベンゾイル基等の低級アルコ
キシ基が１〜３個置換したベンゾイル基例示でき
る。 本発明においては、ベンズアルデヒド誘導体と
マロン酸との反応系内に上記一般式(4)のアミノピ
リジン誘導体を存在させることを必須とする。使
用されるアミノピリジン誘導体としては、上記一
般式(4)に該当するものである限り従来公知のもの
を広く使用でき、例えば２−アミノピリジン、３
−アミノピリジン、４−アミノピリジン、２−メ
チルアミノピリジン、４−tert−ブチルアミノピ
リジン、２−ジメチルアミノピリジン、４−ジメ
チルアミノピリジン、４−ジエチルアミノピリジ
ン、４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ヘキシル）アミノピ
リジン、４−ピロリジノピリジン、４−ピペリジ
ノピリジン等を挙げることができる。 反応系内に存在させるべき上記アミノピリジン
誘導体の量としては、特に制限されるものではな
いが、ベンズアルデヒド誘導体(2)１モルに対して
少なくとも0.1モル量程度とするのが好ましく、
0.2〜0.5モル量程度とするのが特に好ましい。 本発明で出発原料として使用されるベンズアル
デヒド誘導体(2)の内、塩酸等の酸性化合物と塩を
形成するベンズアルデヒド誘導体又は酸性基を有
するベンズアルデヒド誘導体は、例えばトリエチ
ルアミノ、トリメチルアミン、４−ジメチルアミ
ノピリジン等の上記触媒より塩基性の強い第３級
アミンで代表される有機塩基等の中和剤により予
め中和され、反応に供されるのがよい。上記中和
剤としては、本発明で触媒として使用されるアミ
ノピリジン誘導体(4)を使用することもでき、この
場合アミノピリジン誘導体(4)は、ベンズアルデヒ
ド(2)に対して少なくとも中和量以上、好ましくは
0.2〜0.5モル量程度過剰に使用するのがよい。 本発明の反応は、通常適当な不活性溶媒中で行
なわれる。不活性溶媒としては、該反応に悪影響
を及ぼすものでない限り従来公知の溶媒を広く使
用でき、例えばメタノール、エタノール、ブタノ
ール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、キ
シレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン等のエーテル類やこれら
の混合溶媒等を挙げることができる。 ベンズアルデヒド誘導体(2)とマロン酸誘導体(3)
との使用割合としては、特に限定がなく広い範囲
内から適宜選択することができるが、通常前者に
対して後者を少なくとも等モル量程度、好ましく
は等モル〜２倍モル量程度使用するのがよい。 本発明の反応は、通常０〜200℃程度、好まし
くは50〜150℃程度で好適に進行し、一般に該反
応は１〜15時間程度で完結する。 発明の効果 本発明の方法によれば、反応が速やかに進行す
るので反応に要する時間を短縮できる、反応液の
着色が起こらない、反応溶媒や触媒の回収、再生
が容易である、ピリジンを使用しないので作業環
境がよく、脱臭設備を必要としない、目的化合物
を高純度且つ高収率で製造し得る、等の利点を有
しており、従つて本発明の方法は工業的大量生産
を行なう場合に極めて有効な製造方法である。 実施例 以下に実施例を掲げて本発明をより一層明らか
にする。 実施例 １ ２−ニトロ−５−ピペラジニルベンズアルデヒ
ド塩酸塩18.0g（66ミリモル）及びマロン酸10.6g
（99ミリモル）を、触媒として４−ジメチルアミ
ノピリジン11.2g（92ミリモル）の存在下、イソプ
ロパノール23ml及びトルエン140mlの混合溶液中、
加熱しながら低沸留出物を留去した後、還流下に
２時間反応させて目的化合物である２−ニトロ−
５−ピペラジニル桂皮酸19.7g（62.7ミリモル）を
得た。 融点229〜237℃、収率95％ 実施例 ２〜５ ４−ジメチルアミノピリジンの代りに下記第１
表に示す各種アミノピリジンを使用する以外は、
実施例１と同様にして２−ニトロ−５−ピペラジ
ニル桂皮酸を得た。

【表】 実施例 ６ ４−ジメチルアミノピリジンの代りに、中和剤
としてトリエチルアミン7.3g（72.6ミリモル）、触
媒として４−ジメチルアミノピリジン2.4g（19.7
ミリモル）を使用する以外は、実施例１と同様に
して２−ニトロ−５−ピペラジニル桂皮酸を95％
の収率で得た。 実施例 ７ 実施例６において４−ジメチルアミノピリジン
を1.6g（13.2ミリモル）を使用する以外は、実施
例６と同様に行ない、８時間反応後２−ニトロ−
５−ピペラジニル桂皮酸を95％の収率で得た。 実施例 ８〜10 イソプロパノール及びトルエン混合溶媒の代り
に下記第２表記載の溶媒を使用する以外は、実施
例６と同様にして２−ニトロ−５−ピペラジニル
桂皮酸を得た。

【表】 ン
実施例10 トルエ 400ml 109℃ 4hr 95％
ン

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 【式】 〔式中R¹及びR²は、同一又は異なつて水素原
   子、水酸基、ニトロ基、低級アルキル基、低級
   アルコキシ基又は基−NR³R⁴を示す。ここで
   R³及びR⁴は、同一又は異なつて水素原子又は
   置換基としてハロゲン原子を有することのある
   低級アルキル基を示す。またこのR³及びR⁴は、
   これらが結合する窒素原子と共にヘテロ原子と
   して酸素原子もしくは窒素原子を介し又は介す
   ることなく５員又は６員の飽和複素環を形成し
   てもよい。該飽和複素環には低級アルコキシ基
   置換ベンゾイル基が置換していてもよい。） で表わされるベンズアルデヒド誘導体に、一般式 【式】 〔式中R⁵は水素原子又は低級アルキル基を示
   す。〕 で表わされるマロン酸誘導体を反応させて一般式 【式】 〔式中R¹、R²及びR⁵は前記に同じ〕 で表わされる桂皮酸誘導体を製造するに当り、反
   応系内に一般式 【式】 〔式中R⁶及びR⁷は、同一又は異なつて水素原
   子又は低級アルキル基を示す。またこのR⁶及
   びR⁷はこれらが結合する窒素原子と共に互い
   に結合して５員又は６員の飽和複素環を形成し
   てもよい。） で表わされるアミノピリジン誘導体を存在させる
   ことを特徴とする桂皮酸誘導体の製造方法。