JP2001089451A - アミノピリジン類の製造方法 - Google Patents
アミノピリジン類の製造方法Info
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Abstract
ること 【解決手段】 ハロゲン化ピリジンと一級アミンまたは
二級アミンとを、NaOHの存在下、0.75GPa以
上、65℃以上の条件下で反応させる。
Description
の製造方法に関する。さらに詳しくは、触媒を用いるこ
となく、高圧条件下で、効率よくアミノピリジン類を製
造する方法に関する。
において用いられる重要な物質である。例えば、ジメチ
ルアミノピリジン(以下、DMAPということがある)
アルコール類のアシル化反応における塩基触媒として用
いられる。また、アミノピリジン類、中でも光学活性な
アミノピリジン誘導体は、医薬品の中間体として有用で
ある。
は、種々検討されている。例えば、Kanu M Patelら、Sy
nthetic communications 9(4), 251-253 (1979)には、
臭化ベンジルトリエチルアンモニウムを相間移動触媒と
して用いて、4−ブロモピリジンとピロリジン等の二級
アミンを、50%NaOH存在下、100℃で反応さ
せ、65〜70%の収率で、4−ピロリジノピリジンを
合成したことが記載されている。
7240 (1996)には、パラジウムを触媒として用いて、ハ
ロゲン化ピリジンと二級アミンとを反応させてアミノピ
リジン類を、67〜90%の収率で得たことが記載され
ている。
公報には、4−ピリジルピリジニウム塩化物と二級の酸
アミドとを、140℃〜220℃で反応させ、53%〜
63%の収率で、アミノピリジン類を合成したことが記
載されている。
あるいは出発原料を用い、高温で反応を行う上、収率も
あまり高いとは言えず、新たなアミノピリジン類の新規
な合成法が望まれている。
ジン類の新規合成法を提供するものであり、高圧下、低
温で、触媒を用いることなく、かつ収率よく、アミノピ
リジン類を合成することを目的とする。
リジンと一級アミンまたは二級アミンとを、NaOHの
存在下、0.75GPa以上、65℃以上の条件下で反
応させる工程を含む、アミノピリジン類の製造方法に関
する。
が、4−クロロピリジンと一級アミンまたは二級アミン
とを、0.8GPa、70℃の条件下、20%のNaO
H存在下で行われる。
ン類にも関し、以下の一般式(A)で表される、アミノ
ピリジン類:
メチレンアミン、(S)−2−(フェノキシメチル)ピロ
リジン、(S)−2−(ナフトキシメチル)ピロリジ
ン、1−アザ−15−クラウン−5−エーテル、または
(S)−2−(N’,N’−ベンジルフェニルアミノ)
メチルピロリジンに由来する基である。
リジンとしては、特に制限がない。ハロゲンとしては、
塩素、臭素が好ましく用いられる。ハロゲンは、ピリジ
ン環の2、3、4位のいずれの位置に置換されていても
よく、1または2以上置換されていてもよい。4−ハロ
ゲン化ピリジンが好ましく、4−クロロピリジンがより
好ましい。
または二級アミンであれば、特に制限がない。
ミンが挙げられ、例えば、モノオクチルアミン、t−ブ
チルアミン、シクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、
アミノジフェニルアミン、メトキシエチルアミンなどが
挙げられる。
ミンが挙げられ、例えば、ジメチルアミン、ジイソプロ
ピルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルフォリン、
スクシンイミド、へプタメチレンアミン、N−ベンジル
ピペラジン、(S)−2−(フェノキシメチル)ピロリジ
ン、(S)−2−(ナフトキシメチル)ピロリジン、1
−アザ−15−クラウン−5−エーテル、(S)−2−
(N’,N’−ベンジルフェニルアミノ)メチルピロリ
ジン、N−メチルフェニルアミン、ジフェニルアミン、
1−メチルピペラジン、1,2,3,4−テトラヒドロ
キノリンなどが挙げられる。
級アミン(以下、単にアミンということがある)との反
応は、ハロゲン化ピリジン1当量に対して、アミンを約
0.5〜2当量で行うのが好ましい。アミンは0.65
当量〜1.5当量用いて行うのが好ましく、一般には、
アミンを1.5当量またはそれ以上用いて行うのが好ま
しい。
0.75GPa(ギガパスカル)以上あれば特に制限は
ないが、約0.75〜1GPa程度で行うのが好まし
く、0.8GPa〜1GPaがより好ましい。圧力が
0.75GPaより低いと十分に反応が進まない。
限はないが、約65〜100℃が好ましく、約70〜9
0℃がより好ましい。
要である。NaOHの濃度は、約10〜50重量%が好
ましく、約20〜40重量%がより好ましい。
ン化ピリジンの量、アミンの量などに依存するため、特
に制限がない。ピリジン1当量に対して1.5当量のア
ミンを用い、0.8GPa、70℃で、20%NaOH
存在下で反応させた場合、約20時間である。
コール(好ましくはエタノール)、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン(THF)などが好ましく用いられる。
本発明が以下の実施例に制限されるものではないことは
いうまでもない。
ロピリジン塩酸塩(301mg、2mmol)をとり、
0℃で20%NaOHを加え、ついで、ピロリジン(2
13mg、3mmol)を加え、表1の条件で反応を行
った。所定の時間経過後、反応を止め、ベンゼンで抽出
後、有機層をK2CO3で乾燥し、減圧濃縮して組成物
を得た。結果を表1に示す。なお、表1において、ラン
2は、20%NaOHの代りに、1,8−ジアザビシク
ロ[5,4,0]−7−ウンデセン(以下、DBUとい
う)を用いて行った。
は反応が進行しなかった。が、0.8GPa、70℃の
条件下では、DBUを用いた場合を除き、用いた溶媒
(THF、エタノール、ジオキサン)に係わらず、反応
が進行した。ジオキサンが最も収率が高かった。
ジン塩酸塩を用い、4−クロロピリジン1当量に対し
て、表2の第2欄に記載のアミンを1.5当量用いて、
実施例1と同様にして、20%NaOH存在下、0.8
GPa、70℃、20時間の反応を行い、表2の第3欄
に記載の生成物を得た。また、原料として、4−クロロ
ピリジン塩酸塩を用い、20%NaOH存在下、表3に
記載の条件で、表3の第2欄に記載のアミンを用いて、
表3の第3欄に記載の生成物を得た。結果を表2および
表3に示す。なお、表中、( )で示す融点は、文献値
を示す。
0.8GPa、70℃以上の条件で、高い収率で、アミ
ノピリジン類が得られたことを示している。
表3の化合物3j、3k、3l、3m、および3nにつ
いて、構造確認を行った。結果を以下に示す。これらの
物質はいずれも新規物質であった。
m), 1.58-1.63(4H,m),1.76-1.81(4H,m), 3.52(4H,t,J=
5.61), 6.56(2H,dd,J=1.5, 5.4), 8.05(2H,dd,J=1.2,
5.1); 13C NMR (100MHz,CD3OD:CDCl3=1:1) δ25.3, 2
5.9, 26.2, 49.6, 106.0, 147.2, 152.6
=4.9), 3.35(1H,quintet,J=1.64), 6.83(2H,d,J=6.3),
7.96(2H,br); 13C NMR (100MHz, CD3OD) δ28.9,52.6,
109.7, 142.0, 156.8
H,m), 3.50(1H,m), 3.80(1H,t,J=8.1), 4.04(1H,dd,J=
9.3, 3.9), 4.21(1H,m), 6.52(2H,d, J=5.4), 6.87(2H,
dd,J=7.8, 1.0), 6.96(1H,dt,J=7.3, 1.0), 7.28(2H,t,
J=7.6); 13C NMR(100MHz, CDCl3) δ22.9, 28.6, 47.
7, 57.4, 66.9, 107.4, 114.3, 121.1, 129.5, 148.9,
151.9, 158.4
m), 3.52(1H,m), 3.98(1H,dd,J=9.28, 7.6), 4.15(1H,d
d,J=9.4, 4.0),4.29(1H,m), 6.59(2H,dd,J=5.1,1.5),
7.10(1H,d,J=2.4), 7.13(1H,dd,J=8.8, 2.4), 7.33(1H,
ddd,J=8.1, 6.8,1.2), 7.42(1H,ddd,J=8.1, 6.8, 1.2),
7.68(1H,d,J=8.1), 7.75(2H,t,J=7.4),8.10(2H,dd,J=
5.1, 1.5); 13C NMR (100MHz, CD3OD) δ23.2, 28.9,
57.7, 67.5, 107.9, 118.8, 124.0, 126.7, 127.8, 12
9.7, 134.6, 156.7.
3.68(8H,s), 3.78(4H,t,J=6.2), 6.59(2H,dd,J=1.4, 5.
4), 8.07(2H,dd,J=1.4, 5.4); 13C NMR (100MHz,CD3O
D:CDCl3=1:1) δ51.5, 67.4, 69.3, 69.7, 70.5, 106.
4, 147.8, 152.8
H, dd,J=15.7, 7.3), 3.42(2H,dd,J=14.3, 6.0), 3.54
(1H,dd,J=7.6, 7.3), 4.24(1H,td, J=7.3, 6.6),4.50(2
H,s), 6.32(2H,d,J=5.5), 6.74-6.84(3H,m), 7.17(2H,
d, J=7.3), 7.24(3H,t,J=7.3), 7.28(2H,dd,J=14.9, 7.
3), 8.11(2H,d, J=5.5); 13C NMR (100MHz,CDCl3) δ2
2.5, 28.2, 47.2, 51.9, 54.7, 56.2, 106.9, 112.5, 1
16.9, 126.4, 126.6, 128.2, 129.0, 148.3, 148.8, 15
1.5
ェニルエタノールの光学分割を行った。反応模式図を以
下に示す。
6mmol)、リチウムブロマイド(16mg、0.1
8mmol)と光学活性アミン(化合物3k)(46m
g、0.18mmol)を塩化メチレン1mlに溶解
し、−78℃で無水酢酸(28μl、0.3mmol)
を加えた。反応混合物を、その温度を保ったまま3時間
攪拌した。その後、溶媒を留去し、HPLC解析を行っ
た。キラルセルOB(99%へキサン−1%イソプロピ
ルアルコールから60分後に95%へキサン−5%イソ
プロピルアルコールとなるように設定し、0.5ml/
分で254nmの吸光度測定)の結果、(S)−1−フ
ェニルエチルアセテートの合成が優先しておこることが
分かり、(S)−1−フェニルエチルアセテートの光学
純度は、14%eeであった。
nを用いて、1−フェニルエタノールの光学分割を行っ
た。反応模式図を以下に示す。
7mmol)と光学活性アミン(化合物3n:12m
g、0.035mmol)を塩化メチレン1mlに溶解
し、0℃で無水酢酸(33μl、0.35mmol)を
加えた。反応混合物を、室温で昼夜攪拌した。その後、
溶媒を留去し、HPLC解析を行った。キラルセルOB
(99%へキサン−1%イソプロピルアルコールから6
0分後に95%へキサン−5%イソプロピルアルコール
となるように設定し、0.5ml/分で254nmの吸
光度測定)の結果、(S)−1−フェニルエチルアセテ
ートの合成が優先しておこることが分かり、(S)−1
−フェニルエチルアセテートの光学純度は20%eeで
あった。
媒を用いることなく、アミノピリジン類が効率よく製造
される。また、本発明の方法により、新規なアミノピリ
ジン類が生産される。このようなアミノピリジン類は、
アルコールのアシル化の触媒として用いられるばかりで
なく、光学分割にも用いられ、さらに、医薬品の中間原
料となり得る。
Claims (3)
- 【請求項1】 ハロゲン化ピリジンと一級アミンまたは
二級アミンとを、NaOHの存在下、0.75GPa以
上、65℃以上の条件下で反応させる工程を含む、アミ
ノピリジン類の製造方法。 - 【請求項2】 前記反応が、4−クロロピリジンと一級
アミンまたは二級アミンとを、0.8GPa、70℃の
条件下、20%のNaOH存在下で行われる、請求項1
に記載の製造方法。 - 【請求項3】 以下の一般式(A)で表される、アミノ
ピリジン類: 【化1】 ここで、Rは、t−ブチルアミン、へプタメチレンアミ
ン、(S)−2−(フェノキシメチル)ピロリジン、
(S)−2−(ナフトキシメチル)ピロリジン、1−ア
ザ−15−クラウン−5−エーテル、または(S)−2
−(N’,N’−ベンジルフェニルアミノ)メチルピロ
リジンに由来する基である。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP26036199A JP2001089451A (ja) | 1999-09-14 | 1999-09-14 | アミノピリジン類の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
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---|---|---|---|
JP26036199A JP2001089451A (ja) | 1999-09-14 | 1999-09-14 | アミノピリジン類の製造方法 |
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-
1999
- 1999-09-14 JP JP26036199A patent/JP2001089451A/ja active Pending
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