JPH0570465A - 新規なオキサゾピロロキノリン化合物 - Google Patents
新規なオキサゾピロロキノリン化合物Info
- Publication number
- JPH0570465A JPH0570465A JP26121691A JP26121691A JPH0570465A JP H0570465 A JPH0570465 A JP H0570465A JP 26121691 A JP26121691 A JP 26121691A JP 26121691 A JP26121691 A JP 26121691A JP H0570465 A JPH0570465 A JP H0570465A
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- Japan
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- pqq
- compound
- reaction
- oxazopyrroloquinoline
- pyrrolo
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- Pending
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- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【構成】化１で示される新規なオキサゾピロロキノリン
キノンおよびその塩。 【化１】 〔ただし、化１においてＲはメトキシメチル、ホスホリ
ロキシメチルまたはカルバモイル基を示す〕 【効果】 新しい生理活性物質として、医薬あるいは農
薬としての用途が期待できる。
キノンおよびその塩。 【化１】 〔ただし、化１においてＲはメトキシメチル、ホスホリ
ロキシメチルまたはカルバモイル基を示す〕 【効果】 新しい生理活性物質として、医薬あるいは農
薬としての用途が期待できる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規な５−置換オキサ
ゾピロロキノリントリカルボン酸化合物に関し、さらに
詳細には「１Ｈ−オキサゾ［５，４−ｈ］ピロロ［２，
３−ｆ］キノリン−２，８，１０−トリカルボン酸の５
位置換体」（以下、オキサゾピロロキノリントリカルボ
ン酸をＯＰＱと記すことがある）であり、具体的に５位
置換基としてはメトキシメチル、ホスホリロキシメチ
ル、カルバモイル基があげられる。ＯＰＱは、１９７９
年にメタノ−ル資化性菌のメタノ−ル脱水素酵素の補酵
素として見出された４，５−ジヒドロ−４，５−ジオキ
ソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−２，７，９
−トリカルボン酸（またはメトキサチン、以下ＰＱＱと
記す）から誘導される化合物であり、アルド−ス還元酵
素阻害活性を有することから抗白内障剤として開発され
うる。本発明化合物はその５位置換化合物であり、今
後、医薬品として開発しうる重要な物質である。
ゾピロロキノリントリカルボン酸化合物に関し、さらに
詳細には「１Ｈ−オキサゾ［５，４−ｈ］ピロロ［２，
３−ｆ］キノリン−２，８，１０−トリカルボン酸の５
位置換体」（以下、オキサゾピロロキノリントリカルボ
ン酸をＯＰＱと記すことがある）であり、具体的に５位
置換基としてはメトキシメチル、ホスホリロキシメチ
ル、カルバモイル基があげられる。ＯＰＱは、１９７９
年にメタノ−ル資化性菌のメタノ−ル脱水素酵素の補酵
素として見出された４，５−ジヒドロ−４，５−ジオキ
ソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−２，７，９
−トリカルボン酸（またはメトキサチン、以下ＰＱＱと
記す）から誘導される化合物であり、アルド−ス還元酵
素阻害活性を有することから抗白内障剤として開発され
うる。本発明化合物はその５位置換化合物であり、今
後、医薬品として開発しうる重要な物質である。
【０００２】
【従来の技術、発明が解決しようとする課題】ＯＰＱの
５位置換化合物としては今まで多くのものが知られてい
る（例えば、日本薬学会第１１０年会講演要旨集２、ｐ
２９１，１９９０）。また、そのトリエステル化合物と
してはトリメチルエステル（詳しくは、２，８，１０−
トリメトキシカルボニル−１Ｈ−オキサゾ［５，４−
ｈ］ピロロ［２，３−ｆ］キノリン、日本化学会第５８
春季年会講演予稿集２、ｐ１４３４、１９８９）と５−
フェニルトリメチルエステル（詳しくは、５−フェニル
−２，８，１０−トリメトキシカルボニル−１Ｈ−オキ
サゾ［５，４−ｈ］ピロロ［２，３−ｆ］キノリン、日
本化学会第５９春季年会講演予稿集２、ｐ１７６６、１
９９０）、さらにトリアリルエステル（詳しくは、２，
８，１０−トリアリロキシカルボニル−１Ｈ−オキサゾ
［５，４−ｈ］ピロロ［２，３−ｆ］キノリン、特願平
２−３０３８５２号）が知られている。しかし、それら
の生理活性は充分なものではなく、より新規な類似化合
物の開発が望まれていた。
５位置換化合物としては今まで多くのものが知られてい
る（例えば、日本薬学会第１１０年会講演要旨集２、ｐ
２９１，１９９０）。また、そのトリエステル化合物と
してはトリメチルエステル（詳しくは、２，８，１０−
トリメトキシカルボニル−１Ｈ−オキサゾ［５，４−
ｈ］ピロロ［２，３−ｆ］キノリン、日本化学会第５８
春季年会講演予稿集２、ｐ１４３４、１９８９）と５−
フェニルトリメチルエステル（詳しくは、５−フェニル
−２，８，１０−トリメトキシカルボニル−１Ｈ−オキ
サゾ［５，４−ｈ］ピロロ［２，３−ｆ］キノリン、日
本化学会第５９春季年会講演予稿集２、ｐ１７６６、１
９９０）、さらにトリアリルエステル（詳しくは、２，
８，１０−トリアリロキシカルボニル−１Ｈ−オキサゾ
［５，４−ｈ］ピロロ［２，３−ｆ］キノリン、特願平
２−３０３８５２号）が知られている。しかし、それら
の生理活性は充分なものではなく、より新規な類似化合
物の開発が望まれていた。
【０００３】
【課題を解決するための手段、作用】本発明者らは、新
規なＯＰＱを得るべくＰＱＱと種々のアミノ酸との反応
を検討し、ＰＱＱを含有する溶液とセリン誘導体とを反
応させることにより、化１で示される新規なオキサゾピ
ロロキノリンが得られることを見い出し、本発明を完成
した。すなわち、本発明は化１で示される新規なオキサ
ゾピロロキノリン化合物とその塩である。
規なＯＰＱを得るべくＰＱＱと種々のアミノ酸との反応
を検討し、ＰＱＱを含有する溶液とセリン誘導体とを反
応させることにより、化１で示される新規なオキサゾピ
ロロキノリンが得られることを見い出し、本発明を完成
した。すなわち、本発明は化１で示される新規なオキサ
ゾピロロキノリン化合物とその塩である。
【０００４】
【化１】 ［ただし、化１においてＲはメトキシメチル、ホスホリ
ロキシメチルまたはカルバモイル基を示す］
ロキシメチルまたはカルバモイル基を示す］
【０００５】より具体的には、５−メトキシメチル−１
Ｈ−オキサゾ［５，４−ｈ］ピロロ［２，３−ｆ］キノ
リン−２，８，１０−トリカルボン酸、５−ホスホリロ
キシメチル−１Ｈ−オキサゾ［５，４−ｈ］ピロロ
［２，３−ｆ］キノリン−２，８，１０−トリカルボン
酸、５−カルバモイル−１Ｈ−オキサゾ［５，４−ｈ］
ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−２，８，１０−トリカ
ルボン酸である。
Ｈ−オキサゾ［５，４−ｈ］ピロロ［２，３−ｆ］キノ
リン−２，８，１０−トリカルボン酸、５−ホスホリロ
キシメチル−１Ｈ−オキサゾ［５，４−ｈ］ピロロ
［２，３−ｆ］キノリン−２，８，１０−トリカルボン
酸、５−カルバモイル−１Ｈ−オキサゾ［５，４−ｈ］
ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−２，８，１０−トリカ
ルボン酸である。
【０００６】本発明の新規なＯＰＱ（化１）を製造する
方法として、ＰＱＱを含有するする溶液とセリン誘導体
と反応させるを方法を見い出した。本反応におけるＰＱ
Ｑの濃度範囲は、特に限定されず、溶媒の組成、反応条
件によって適宜設定される。通常は０．０００１〜１０
０ｍＭの濃度範囲が好ましい。用いるセリン誘導体の使
用量も、特に限定されないが、通常はＰＱＱに対して１
〜１０００倍モル量の範囲で使用される。用いるアミノ
酸としては、ラセミ体もしくは光学活性体のいずれを用
いてもよい。反応液のｐＨはｐＨ１〜１０が好ましく、
特に反応の副生物を少なくするにはｐＨ２〜５の範囲が
好ましい。ｐＨの調整には鉱酸ないし有機酸（基質を含
む）を用いることができ、低濃度の反応の場合は緩衝液
を用いることができる。さらに、この反応には酸素が必
要であり、空気または酸素を反応中に通すことによっ
て、より短時間で反応を完結することができる。しか
し、反応のスケ−ルが小さい場合（０．００１モル以
下）、または反応基質の濃度が低い場合（０．１ｍＭ以
下）は空気暴露下において行えば充分である。反応温度
は、特に制限されないが、通常１０〜１００℃の範囲で
行われる。反応溶媒としては、水だけでなく、アルコ−
ル、有機酸、水溶性エ−テル系溶媒（例えば、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、モノグライム、ジグライム
等）、非水系極性溶媒（例えば、ジメチルスルホキシ
ド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘ
キサメチルホスホラストリアミド、ヘキサメチルホスホ
リックトリアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリ
ジオン等）などの溶媒を混合してできる溶媒系を用いる
ことができる。
方法として、ＰＱＱを含有するする溶液とセリン誘導体
と反応させるを方法を見い出した。本反応におけるＰＱ
Ｑの濃度範囲は、特に限定されず、溶媒の組成、反応条
件によって適宜設定される。通常は０．０００１〜１０
０ｍＭの濃度範囲が好ましい。用いるセリン誘導体の使
用量も、特に限定されないが、通常はＰＱＱに対して１
〜１０００倍モル量の範囲で使用される。用いるアミノ
酸としては、ラセミ体もしくは光学活性体のいずれを用
いてもよい。反応液のｐＨはｐＨ１〜１０が好ましく、
特に反応の副生物を少なくするにはｐＨ２〜５の範囲が
好ましい。ｐＨの調整には鉱酸ないし有機酸（基質を含
む）を用いることができ、低濃度の反応の場合は緩衝液
を用いることができる。さらに、この反応には酸素が必
要であり、空気または酸素を反応中に通すことによっ
て、より短時間で反応を完結することができる。しか
し、反応のスケ−ルが小さい場合（０．００１モル以
下）、または反応基質の濃度が低い場合（０．１ｍＭ以
下）は空気暴露下において行えば充分である。反応温度
は、特に制限されないが、通常１０〜１００℃の範囲で
行われる。反応溶媒としては、水だけでなく、アルコ−
ル、有機酸、水溶性エ−テル系溶媒（例えば、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、モノグライム、ジグライム
等）、非水系極性溶媒（例えば、ジメチルスルホキシ
ド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘ
キサメチルホスホラストリアミド、ヘキサメチルホスホ
リックトリアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリ
ジオン等）などの溶媒を混合してできる溶媒系を用いる
ことができる。
【０００７】本発明において使用されるＰＱＱを含有す
る溶液としては、 ＰＱＱを菌体外に生産する能力を
有する微生物を培養して得られるＰＱＱを含有する培養
液、 ＰＱＱを菌体外に生産する能力を有する微生物
を培養して得られるＰＱＱを含有する培養液を、酸性処
理、塩析処理などの方法により回収して得られたＰＱＱ
を含有する粉体を水または、緩衝液に溶解して得られる
溶液、 高純度のＰＱＱおよびＰＱＱを、水または、
緩衝液に溶解して得られる溶液などがある。
る溶液としては、 ＰＱＱを菌体外に生産する能力を
有する微生物を培養して得られるＰＱＱを含有する培養
液、 ＰＱＱを菌体外に生産する能力を有する微生物
を培養して得られるＰＱＱを含有する培養液を、酸性処
理、塩析処理などの方法により回収して得られたＰＱＱ
を含有する粉体を水または、緩衝液に溶解して得られる
溶液、 高純度のＰＱＱおよびＰＱＱを、水または、
緩衝液に溶解して得られる溶液などがある。
【０００８】本発明で得られる新規なＯＰＱの反応混合
物からの分離、精製は以下のようにして行われる。ＰＱ
Ｑを含有する溶液としてＰＱＱを含有する培養液などを
用いた場合、菌体、ホルムアルデヒドにより変性された
タンパク質などの固形物が含まれているので、濾過もし
くは遠心分離などの通常の固液分離手段によって、固形
分を除去し、上澄液を得る。ｐＨ１から５などの条件に
て反応せしめた場合、生成したＯＰＱが反応中で沈澱物
として存在していることもあるので、反応液のｐＨを中
性以上にし、生成したＯＰＱを一旦溶解したのち、上澄
液を得る必要がある。上澄液からのＯＰＱの分離、採取
方法は、それ自体公知の方法によって行うことができ
る。たとえば、イオン交換クロマトグラフィ−、濃縮物
のゲル濾過、凍結乾燥物の溶解抽出、逆相カラムクロマ
トグラフィ−、再結晶あるいはアフィニティクロマトグ
ラフィ−などの操作を適宜利用して行われる。
物からの分離、精製は以下のようにして行われる。ＰＱ
Ｑを含有する溶液としてＰＱＱを含有する培養液などを
用いた場合、菌体、ホルムアルデヒドにより変性された
タンパク質などの固形物が含まれているので、濾過もし
くは遠心分離などの通常の固液分離手段によって、固形
分を除去し、上澄液を得る。ｐＨ１から５などの条件に
て反応せしめた場合、生成したＯＰＱが反応中で沈澱物
として存在していることもあるので、反応液のｐＨを中
性以上にし、生成したＯＰＱを一旦溶解したのち、上澄
液を得る必要がある。上澄液からのＯＰＱの分離、採取
方法は、それ自体公知の方法によって行うことができ
る。たとえば、イオン交換クロマトグラフィ−、濃縮物
のゲル濾過、凍結乾燥物の溶解抽出、逆相カラムクロマ
トグラフィ−、再結晶あるいはアフィニティクロマトグ
ラフィ−などの操作を適宜利用して行われる。
【０００９】
【実施例】本発明を実施例によりさらに具体的に説明す
るが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではな
い。 実施例１ＰＱＱとアミノ酸との反応によるＯＰＱ（化１）の合成 ０．４５５ｍｍｏｌのＤＬ−ｏ−メチルセリン、ＤＬ−
Ｏ−ホスホリルセリン、ＤＬ−セリンアミドをそれぞれ
６６ｍＬの０．５Ｍホスフェ−ト緩衝液に溶かし、これ
に３３．０ｍｇ（０．１００ｍｍｏｌ）のＰＱＱを加
え、空気暴露下３０℃にて２４時間撹拌した。反応後、
１２Ｎ塩酸にてｐＨを１ないし３に調整し、生じた固体
を遠心分離、減圧乾燥して、それぞれのアミノ酸に対応
したオキサゾピロロキノリン化合物を得た。化合物の収
率ならびに水素核磁気共鳴スペクトルデ−タ（重ジメチ
ルスルホキシド中，テトラメチルシラン内部標準）を以
下の表に示した。
るが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではな
い。 実施例１ＰＱＱとアミノ酸との反応によるＯＰＱ（化１）の合成 ０．４５５ｍｍｏｌのＤＬ−ｏ−メチルセリン、ＤＬ−
Ｏ−ホスホリルセリン、ＤＬ−セリンアミドをそれぞれ
６６ｍＬの０．５Ｍホスフェ−ト緩衝液に溶かし、これ
に３３．０ｍｇ（０．１００ｍｍｏｌ）のＰＱＱを加
え、空気暴露下３０℃にて２４時間撹拌した。反応後、
１２Ｎ塩酸にてｐＨを１ないし３に調整し、生じた固体
を遠心分離、減圧乾燥して、それぞれのアミノ酸に対応
したオキサゾピロロキノリン化合物を得た。化合物の収
率ならびに水素核磁気共鳴スペクトルデ−タ（重ジメチ
ルスルホキシド中，テトラメチルシラン内部標準）を以
下の表に示した。
【００１０】
【表１】 （表１） ５−置換オキサゾピロロキノリン化合物の収率と水素核磁気共鳴ス ペクトルデ−タ アミノ酸 ＯＰＱ 収率 核磁気共鳴スペクトルデ−タ （化１） （％） （δｐｐｍ） 化２* R=CH2OCH3 72 3.49(s, 3H), 4.93(s, 2H), 7.29(s, 1H), 8.09(s, 1H). 化３* R=CH2OPO3H2 86 5.47(d, J=9.2Hz, 2H), 7.27(s, 1H), 8.17(s, 1H). 化４* R = CO2NH2 49 7.27(s, 1H), 7.84(s, 1H), 8.15(s, 1H), 8.55(s, 1H). ＊ 化２、化３、化４は以下の通り
【００１１】
【化２】
【００１２】
【化３】
【００１３】
【化４】
【００１４】
【発明の効果】本発明の新規化合物は、新規なオキサゾ
ピロロキノリンおよびその塩であり、新しい生理活性物
質として医薬あるいは農薬としての用途が期待される。
ピロロキノリンおよびその塩であり、新しい生理活性物
質として医薬あるいは農薬としての用途が期待される。
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 263:00）
Claims (1)
- 【請求項１】化１で示される新規なオキサゾピロロキノ
リンおよびその塩。 ［ただし、化１においてＲはメトキシメチル、ホスホリ
ロキシメチルまたはカルバモイル基を示す］
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP26121691A JPH0570465A (ja) | 1991-09-12 | 1991-09-12 | 新規なオキサゾピロロキノリン化合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP26121691A JPH0570465A (ja) | 1991-09-12 | 1991-09-12 | 新規なオキサゾピロロキノリン化合物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0570465A true JPH0570465A (ja) | 1993-03-23 |
Family
ID=17358760
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP26121691A Pending JPH0570465A (ja) | 1991-09-12 | 1991-09-12 | 新規なオキサゾピロロキノリン化合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0570465A (ja) |
-
1991
- 1991-09-12 JP JP26121691A patent/JPH0570465A/ja active Pending
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