JP3225107B2 - 光学活性２−プロパノール誘導体の製造法 - Google Patents
光学活性２−プロパノール誘導体の製造法Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、光学的に純粋な医薬
品、特に光学活性２−プロパノール構造を持つ薬剤を製
造する方法に関する。
品、特に光学活性２−プロパノール構造を持つ薬剤を製
造する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術及び課題】不斉炭素を有する化学物質は一
般にそれぞれの鏡像体が等量混合されたラセミ体として
存在する。これまでの医薬品は光学活性体の分離技術、
選択的合成法が十分確立されていなかったためラセミ体
として使用されることが多かった。しかし、生体物質は
光学活性体で構成されており、それらに作用する薬物も
多くの場合、異性体それぞれが異なる薬理活性を示すこ
とが考えられる。希にそれぞれの異性体及びラセミ体が
同様な活性を示すことがあるが、一般に目的とする薬物
活性と望まない薬物活性、すなわち副作用とで何らかの
相違が認められ、実際そのことに起因する不幸な事故も
過去に知られている。異性体間にほとんど作用の差がな
い場合、光学的に純粋な薬物を製造する必要性はないと
考えられるが、明らかに差がある場合、特に毒性に差が
あるとき必要性が生じる。本発明の目的とする２−プロ
パノール構造、特に１−アミノ−３−アルコキシ−２−
プロパノール構造は多くの医薬品に共通の部分構造であ
るが、不斉炭素を有する。このため、光学的な異性体間
で活性と毒性の間で差を持つ可能性が有ることから、そ
の光学的純粋な化合物を簡便に得る方法が望まれてい
た。これまで、これらの光学活性誘導体を得る方法とし
ては、まず光学分割法があげられる。しかし、適当な分
割剤を見いだし、数回の結晶化を行って光学純度を上げ
たのち目的物を回収しなくてはならず、しかも、目的の
立体を持つ化合物は５０％以下、通常３０−４０％程度
しか得ることはできない。このため製造コスト上に問題
があった。また、近年、酸化反応、還元反応や加水分解
反応などでの不斉合成法の進歩が目ざましいが、応用範
囲が限られ、必ずしも目的化合物に適応できるとは限ら
ず、しかも十分満足のゆく高い光学純度が得られないこ
とが多い。そこで、光学活性化合物を得るために有力な
手段として、容易に変換可能な官能基を備えた光学活性
な原料を用いる方法がある。これらの原料として古くか
ら糖やアミノ酸などの天然物が用いられてきたが、近
年、グリシドール誘導体すなわちグリシジルトシレー
ト、エピクロルヒドリン、グリシジル ｍ−ニトロベン
ゼンスルホネート等の光学純度の高い化合物が容易に入
手できるようになり、これらを用いた光学活性化合物の
合成法が報告されている。特に、これらの誘導体は１−
アミノ−３−アルコキシ−２−プロパノール誘導体の合
成に有用であるが、グリシジルトシレート、エピクロル
ヒドリンは容易に１位と３位に置換基を導入できる反
面、反応位置を完全に制御出来ないとラセミ化し光学純
度の低下を引き起こすという問題点があった。グリシジ
ルトシレートを用いて１−アミノ−３−アルコキシ−２
−プロパノール構造の光学活性体を合成している例は、
特開平１−１２１２８２、特開平１−２７９８９０、特
開平１−２７９８８７、ＥＰ４５４３８５に報告されて
いるが、何れもフェノール性水酸基の金属塩やアミンの
金属塩と反応させ選択的に１位スルフォネート基と反応
させ光学活性エポキシ化合物を得ている。これらの報告
のうち、高い光学純度を持った反応が詳細に示されてい
るのはピペラジン誘導体のナトリウム塩、カリウム塩、
リチウム塩と反応させているＥＰ４５４３８５であり有
効な手段を提示している。しかしながら、Ｊ．Ａ．Ｃ．
Ｓ．１０１，３６６６−３６６８，（１９７９）に明ら
かなようにグリシジルスルフォネートに比べエピクロル
ヒドリンは反応の位置選択性が得られにくい上、塩素イ
オン存在下での１，３−ジクロロ−２−プロパノ−ルの
生成などにより光学純度の低下を起こし易い。そのた
め、光学活性エピクロルヒドリンを用いた光学活性な１
−アミノ−３−アルコキシ−２−プロパノール誘導体の
合成報告は少なく、例えばＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕ
ｌｌ．３５，３６９１（１９８７）や同３８（８）２０
９２−２０９６（１９９０）に見られるが貴重な光学活
性エピクロルヒドリンを過剰に用いなければならず、高
い光学純度も得られにくい。そこで、商業的に比較的容
易に得られる光学活性エピクロルヒドリンを用いた、よ
り簡便で、収率が高く光学純度も高い化合物を得られる
方法が望まれていた。
般にそれぞれの鏡像体が等量混合されたラセミ体として
存在する。これまでの医薬品は光学活性体の分離技術、
選択的合成法が十分確立されていなかったためラセミ体
として使用されることが多かった。しかし、生体物質は
光学活性体で構成されており、それらに作用する薬物も
多くの場合、異性体それぞれが異なる薬理活性を示すこ
とが考えられる。希にそれぞれの異性体及びラセミ体が
同様な活性を示すことがあるが、一般に目的とする薬物
活性と望まない薬物活性、すなわち副作用とで何らかの
相違が認められ、実際そのことに起因する不幸な事故も
過去に知られている。異性体間にほとんど作用の差がな
い場合、光学的に純粋な薬物を製造する必要性はないと
考えられるが、明らかに差がある場合、特に毒性に差が
あるとき必要性が生じる。本発明の目的とする２−プロ
パノール構造、特に１−アミノ−３−アルコキシ−２−
プロパノール構造は多くの医薬品に共通の部分構造であ
るが、不斉炭素を有する。このため、光学的な異性体間
で活性と毒性の間で差を持つ可能性が有ることから、そ
の光学的純粋な化合物を簡便に得る方法が望まれてい
た。これまで、これらの光学活性誘導体を得る方法とし
ては、まず光学分割法があげられる。しかし、適当な分
割剤を見いだし、数回の結晶化を行って光学純度を上げ
たのち目的物を回収しなくてはならず、しかも、目的の
立体を持つ化合物は５０％以下、通常３０−４０％程度
しか得ることはできない。このため製造コスト上に問題
があった。また、近年、酸化反応、還元反応や加水分解
反応などでの不斉合成法の進歩が目ざましいが、応用範
囲が限られ、必ずしも目的化合物に適応できるとは限ら
ず、しかも十分満足のゆく高い光学純度が得られないこ
とが多い。そこで、光学活性化合物を得るために有力な
手段として、容易に変換可能な官能基を備えた光学活性
な原料を用いる方法がある。これらの原料として古くか
ら糖やアミノ酸などの天然物が用いられてきたが、近
年、グリシドール誘導体すなわちグリシジルトシレー
ト、エピクロルヒドリン、グリシジル ｍ−ニトロベン
ゼンスルホネート等の光学純度の高い化合物が容易に入
手できるようになり、これらを用いた光学活性化合物の
合成法が報告されている。特に、これらの誘導体は１−
アミノ−３−アルコキシ−２−プロパノール誘導体の合
成に有用であるが、グリシジルトシレート、エピクロル
ヒドリンは容易に１位と３位に置換基を導入できる反
面、反応位置を完全に制御出来ないとラセミ化し光学純
度の低下を引き起こすという問題点があった。グリシジ
ルトシレートを用いて１−アミノ−３−アルコキシ−２
−プロパノール構造の光学活性体を合成している例は、
特開平１−１２１２８２、特開平１−２７９８９０、特
開平１−２７９８８７、ＥＰ４５４３８５に報告されて
いるが、何れもフェノール性水酸基の金属塩やアミンの
金属塩と反応させ選択的に１位スルフォネート基と反応
させ光学活性エポキシ化合物を得ている。これらの報告
のうち、高い光学純度を持った反応が詳細に示されてい
るのはピペラジン誘導体のナトリウム塩、カリウム塩、
リチウム塩と反応させているＥＰ４５４３８５であり有
効な手段を提示している。しかしながら、Ｊ．Ａ．Ｃ．
Ｓ．１０１，３６６６−３６６８，（１９７９）に明ら
かなようにグリシジルスルフォネートに比べエピクロル
ヒドリンは反応の位置選択性が得られにくい上、塩素イ
オン存在下での１，３−ジクロロ−２−プロパノ−ルの
生成などにより光学純度の低下を起こし易い。そのた
め、光学活性エピクロルヒドリンを用いた光学活性な１
−アミノ−３−アルコキシ−２−プロパノール誘導体の
合成報告は少なく、例えばＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕ
ｌｌ．３５，３６９１（１９８７）や同３８（８）２０
９２−２０９６（１９９０）に見られるが貴重な光学活
性エピクロルヒドリンを過剰に用いなければならず、高
い光学純度も得られにくい。そこで、商業的に比較的容
易に得られる光学活性エピクロルヒドリンを用いた、よ
り簡便で、収率が高く光学純度も高い化合物を得られる
方法が望まれていた。
【０００３】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するために鋭意検討した結果、光学活性なエピク
ロルヒドリンとピペラジン誘導体から容易に得られる光
学的に純粋な一般式（Ｉ）で表される３−クロロ−１−
アミノ−２−プロパノール誘導体を、水酸基を有するさ
まざまの芳香環、複素芳香環と反応させ、光学的に純粋
な２−プロパノール誘導体を得る方法を見いだし本発明
を完成させた。すなわち、本発明は一般式（Ｉ）［化
４］
を解決するために鋭意検討した結果、光学活性なエピク
ロルヒドリンとピペラジン誘導体から容易に得られる光
学的に純粋な一般式（Ｉ）で表される３−クロロ−１−
アミノ−２−プロパノール誘導体を、水酸基を有するさ
まざまの芳香環、複素芳香環と反応させ、光学的に純粋
な２−プロパノール誘導体を得る方法を見いだし本発明
を完成させた。すなわち、本発明は一般式（Ｉ）［化
４］
【０００４】
【化４】 （式中、Ｒ1は２，２−ジフェニルアセチル基、ジフェ
ニルメチル基、５−ジベンゾスベラニル基を、＊は不斉
炭素であることを示す。）で表される光学活性３−クロ
ロ−２−プロパノール誘導体を塩基で処理し、しかる
後、塩基存在下芳香族ヒドロキシ化合物または複素環式
ヒドロキシ化合物と反応させることを特徴とする一般式
（ＩＩ）［化５］
ニルメチル基、５−ジベンゾスベラニル基を、＊は不斉
炭素であることを示す。）で表される光学活性３−クロ
ロ−２−プロパノール誘導体を塩基で処理し、しかる
後、塩基存在下芳香族ヒドロキシ化合物または複素環式
ヒドロキシ化合物と反応させることを特徴とする一般式
（ＩＩ）［化５］
【０００５】
【化５】 （式中、Ｒ1は前記と同じ、Ｒ2は非置換または低級アル
キル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、
ニトロ基で置換されているフェニル基、ナフチル基また
は複素芳香環を示す。）で表される光学活性２−プロパ
ノール誘導体の製造法に関するものである。
キル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、
ニトロ基で置換されているフェニル基、ナフチル基また
は複素芳香環を示す。）で表される光学活性２−プロパ
ノール誘導体の製造法に関するものである。
【０００６】ここで、芳香族ヒドロキシ化合物とは非置
換、または低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲ
ン原子、シアノ基、ニトロ基で置換されているフェノー
ル、ナフトール等を意味し、複素環式ヒドロキシ化合物
とは非置換、または低級アルキル基、低級アルコキシ
基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基で置換されてい
るキノリノール、イソキノリノール、キノキサリノー
ル、キナゾリノール等を意味する。低級アルキル基とは
炭素数１から４のメチル基、エチル基、プロピル基、ブ
チル基等を意味し、低級アルコキシ基とはメトキシ基、
エトキシ基、プロピルオキシ基、ブチルオキシ基等を意
味し、ハロゲン原子とはフッ素原子、塩素原子、臭素原
子、ヨウ素原子等を意味する。複素芳香環とはキノリ
ン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン環等を意
味する。ここで用いられる塩基とは、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、
水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムｔ
−ブトキシド等の無機塩基、トリエチルアミン、ＤＢ
Ｕ、ピリジン等の有機塩基を意味する。この反応での光
学純度の低下を避けるために適当な溶媒中、クロロヒド
リン体を塩基での前処理を行うことが必要である。適当
な溶媒とは、非プロトン性で一般の有機合成反応に用い
られる溶媒を意味するが、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジオキサ
ン、ＤＭＩ等が好ましい。この時の前処理は氷冷下また
は室温で、特に制限はないが通常３０分から数時間行う
のが良く、そののち相当するフェノール、ナフトール等
と室温から１１０℃の範囲で、特に制限はないが通常数
時間から１日加熱下反応させることでクロルプロパノー
ル体のラセミ化を最小限に抑えることができ目的の光学
活性体を得ることができる。
換、または低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲ
ン原子、シアノ基、ニトロ基で置換されているフェノー
ル、ナフトール等を意味し、複素環式ヒドロキシ化合物
とは非置換、または低級アルキル基、低級アルコキシ
基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基で置換されてい
るキノリノール、イソキノリノール、キノキサリノー
ル、キナゾリノール等を意味する。低級アルキル基とは
炭素数１から４のメチル基、エチル基、プロピル基、ブ
チル基等を意味し、低級アルコキシ基とはメトキシ基、
エトキシ基、プロピルオキシ基、ブチルオキシ基等を意
味し、ハロゲン原子とはフッ素原子、塩素原子、臭素原
子、ヨウ素原子等を意味する。複素芳香環とはキノリ
ン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン環等を意
味する。ここで用いられる塩基とは、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、
水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムｔ
−ブトキシド等の無機塩基、トリエチルアミン、ＤＢ
Ｕ、ピリジン等の有機塩基を意味する。この反応での光
学純度の低下を避けるために適当な溶媒中、クロロヒド
リン体を塩基での前処理を行うことが必要である。適当
な溶媒とは、非プロトン性で一般の有機合成反応に用い
られる溶媒を意味するが、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジオキサ
ン、ＤＭＩ等が好ましい。この時の前処理は氷冷下また
は室温で、特に制限はないが通常３０分から数時間行う
のが良く、そののち相当するフェノール、ナフトール等
と室温から１１０℃の範囲で、特に制限はないが通常数
時間から１日加熱下反応させることでクロルプロパノー
ル体のラセミ化を最小限に抑えることができ目的の光学
活性体を得ることができる。
【０００７】一般式（Ｉ）で表される光学活性クロロプ
ロパノール誘導体は、光学活性エピクロルヒドリンとピ
ペラジン誘導体を付加反応させ容易に安定な結晶として
得ることができる。この反応は、氷冷下または室温で、
特に制限はないが通常数時間から１日、無溶媒条件下ま
たは溶媒存在下の非常に穏和な条件で反応できるが、適
当な溶媒、好ましくはエタノール、２−プロパノール等
を用い室温で行うのがよい。
ロパノール誘導体は、光学活性エピクロルヒドリンとピ
ペラジン誘導体を付加反応させ容易に安定な結晶として
得ることができる。この反応は、氷冷下または室温で、
特に制限はないが通常数時間から１日、無溶媒条件下ま
たは溶媒存在下の非常に穏和な条件で反応できるが、適
当な溶媒、好ましくはエタノール、２−プロパノール等
を用い室温で行うのがよい。
【０００８】
【実施例】以下に実施例において本発明を詳しく説明す
るが、これらに限定されるものではない。 比較例１ ラセミ−１−｛４−（ジベンゾスベラン−５−イル）ピ
ペラジン−１−イル｝−１−３−（キノリン−５−イ
ル）オキシ−２−プロパノール ｔ−ブトキシカリウム０．１８ｇをＤＭＦ５ｍｌに懸濁
し、５−ヒドロキシキノリン０．２１ｇを加え室温で３
０分攪拌した。ついで、（２Ｒ）−３−クロロ−１−
｛４−（ジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１
−イル｝−２−プロパノール０．５ｇを加え１夜攪拌
し、さらに２時間８０度に加熱した。酢酸エチルを加え
４％水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。乾燥後濃縮し
シリカゲルカラムで精製し目的物を得た。収率６０％
１：１のラセミ混合物であった。 （ダイセル キラルセルＯＤ ヘキサン：エタノール＝
３：１，０．８ｍｌ／ｍｉｎ．で分離、確認），（Ｒ）
体９．１分，（Ｓ）体１９分
るが、これらに限定されるものではない。 比較例１ ラセミ−１−｛４−（ジベンゾスベラン−５−イル）ピ
ペラジン−１−イル｝−１−３−（キノリン−５−イ
ル）オキシ−２−プロパノール ｔ−ブトキシカリウム０．１８ｇをＤＭＦ５ｍｌに懸濁
し、５−ヒドロキシキノリン０．２１ｇを加え室温で３
０分攪拌した。ついで、（２Ｒ）−３−クロロ−１−
｛４−（ジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１
−イル｝−２−プロパノール０．５ｇを加え１夜攪拌
し、さらに２時間８０度に加熱した。酢酸エチルを加え
４％水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。乾燥後濃縮し
シリカゲルカラムで精製し目的物を得た。収率６０％
１：１のラセミ混合物であった。 （ダイセル キラルセルＯＤ ヘキサン：エタノール＝
３：１，０．８ｍｌ／ｍｉｎ．で分離、確認），（Ｒ）
体９．１分，（Ｓ）体１９分
【０００９】比較例２ ラセミ−１−｛４−（ジベンゾスベラン−５−イル）ピ
ペラジン−１−イル｝−１−３−（キノリン−５−イ
ル）オキシ−２−プロパノール ５−ヒドロキシキノリン１４１ｍｇをアセトニトリル３
０ｍｌに加えさらにＤＢＵ１４１ｍｇを加えた。つい
で、（２Ｒ）−３−クロロ−１−｛４−（ジベンゾスベ
ラン−５−イル）ピペラジン−１−イル｝−２−プロパ
ノール３１３ｍｇを加え１夜攪拌し、さらに２時間加熱
還流した。酢酸エチルを加え４％水酸化ナトリウム水溶
液で洗浄した。乾燥後濃縮しシリカゲルカラムで精製し
目的物を得た。収率４９％ １：１のラセミ混合物であ
った。
ペラジン−１−イル｝−１−３−（キノリン−５−イ
ル）オキシ−２−プロパノール ５−ヒドロキシキノリン１４１ｍｇをアセトニトリル３
０ｍｌに加えさらにＤＢＵ１４１ｍｇを加えた。つい
で、（２Ｒ）−３−クロロ−１−｛４−（ジベンゾスベ
ラン−５−イル）ピペラジン−１−イル｝−２−プロパ
ノール３１３ｍｇを加え１夜攪拌し、さらに２時間加熱
還流した。酢酸エチルを加え４％水酸化ナトリウム水溶
液で洗浄した。乾燥後濃縮しシリカゲルカラムで精製し
目的物を得た。収率４９％ １：１のラセミ混合物であ
った。
【００１０】参考例１ （２Ｒ）−３−クロロ−１−｛４−（ジベンゾスベラン
−５−イル）ピペラジン−１−イル｝−２−プロパノー
ル Ｎ−（ジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン１．０
８ｇをイソプロピルアルコール１０ｍｌに懸濁し（Ｒ）
−（−）−エピクロルヒドリン１．０８ｇを加え溶解し
た。室温で５時間攪拌し析出晶をろ取、乾燥した。 収量１．０５ｇ [α]D（２５℃，ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ3） ＋１９．５
゜，光学純度 ＞９８％ｅ．ｅ．（ダイセル キラルセ
ルＯＤ ヘキサン／エタノール／メタノール＝１００／
２／２，１．２ｍｌ／ｍｉｎ），（Ｒ）体９．５分，
（Ｓ）体８．４分 ＮＭＲ（δｐｐｍ；ＣＤＣｌ3）２．２〜２．９（ｍ，
８Ｈ），３．５〜４．１（ｍ，９Ｈ），３．９６（ｓ，
１Ｈ），７．０〜７．２（ｍ，８Ｈ） なお、（２Ｓ）−エピクロルヒドリンを用い上記と同様
に反応することで（２Ｓ）−３−クロロ−１−｛４−
（ジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イ
ル｝−２−プロパノールを得ることが出来る。
−５−イル）ピペラジン−１−イル｝−２−プロパノー
ル Ｎ−（ジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン１．０
８ｇをイソプロピルアルコール１０ｍｌに懸濁し（Ｒ）
−（−）−エピクロルヒドリン１．０８ｇを加え溶解し
た。室温で５時間攪拌し析出晶をろ取、乾燥した。 収量１．０５ｇ [α]D（２５℃，ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ3） ＋１９．５
゜，光学純度 ＞９８％ｅ．ｅ．（ダイセル キラルセ
ルＯＤ ヘキサン／エタノール／メタノール＝１００／
２／２，１．２ｍｌ／ｍｉｎ），（Ｒ）体９．５分，
（Ｓ）体８．４分 ＮＭＲ（δｐｐｍ；ＣＤＣｌ3）２．２〜２．９（ｍ，
８Ｈ），３．５〜４．１（ｍ，９Ｈ），３．９６（ｓ，
１Ｈ），７．０〜７．２（ｍ，８Ｈ） なお、（２Ｓ）−エピクロルヒドリンを用い上記と同様
に反応することで（２Ｓ）−３−クロロ−１−｛４−
（ジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イ
ル｝−２−プロパノールを得ることが出来る。
【００１１】参考例２ （２Ｒ）−３−クロロ−１−｛４−（２，２−ジフェニ
ルアセチル）ピペラジン−１−イル｝−２−プロパノー
ル Ｎ−（２，２−ジフェニルアセチル）ピペラジン０．５
ｇを２−プロパノール７ｍｌ中に懸濁し、（２Ｒ）−エ
ピクロルヒドリン０．４２ｇを加えた。室温で１夜攪拌
の後、ヘキサン２ｍｌを加え析出晶をろ取、乾燥した。 収量０．５２ｇ [α]D ＋２１．７゜（２５℃，ｃ＝１．０，ＣＨＣ
ｌ3）光学純度 ＞９９％（ダイセル キラルセルＯ
Ｄ，ヘキサン：エタノール＝５：１，１．２ｍｌ／ｍｉ
ｎ．で分離） （Ｒ）体６．５８分，（Ｓ）体５．８３
分 ＮＭＲ（δｐｐｍ；ＣＤＣｌ3）２．１〜２．７（ｍ，
６Ｈ），３．４〜４．９５（ｍ，７Ｈ），５．１９
（ｓ，１Ｈ），７．２〜７．４（ｍ，１０Ｈ） なお、（２Ｓ）−エピクロルヒドリンを用い上記と同様
に反応することで（２Ｓ）−３−クロロ−１−｛４−
（２，２−ジフェニルアセチル）ピペラジン−１−イ
ル｝−２−プロパノールを得ることが出来る。
ルアセチル）ピペラジン−１−イル｝−２−プロパノー
ル Ｎ−（２，２−ジフェニルアセチル）ピペラジン０．５
ｇを２−プロパノール７ｍｌ中に懸濁し、（２Ｒ）−エ
ピクロルヒドリン０．４２ｇを加えた。室温で１夜攪拌
の後、ヘキサン２ｍｌを加え析出晶をろ取、乾燥した。 収量０．５２ｇ [α]D ＋２１．７゜（２５℃，ｃ＝１．０，ＣＨＣ
ｌ3）光学純度 ＞９９％（ダイセル キラルセルＯ
Ｄ，ヘキサン：エタノール＝５：１，１．２ｍｌ／ｍｉ
ｎ．で分離） （Ｒ）体６．５８分，（Ｓ）体５．８３
分 ＮＭＲ（δｐｐｍ；ＣＤＣｌ3）２．１〜２．７（ｍ，
６Ｈ），３．４〜４．９５（ｍ，７Ｈ），５．１９
（ｓ，１Ｈ），７．２〜７．４（ｍ，１０Ｈ） なお、（２Ｓ）−エピクロルヒドリンを用い上記と同様
に反応することで（２Ｓ）−３−クロロ−１−｛４−
（２，２−ジフェニルアセチル）ピペラジン−１−イ
ル｝−２−プロパノールを得ることが出来る。
【００１２】実施例１ （２Ｒ）−１−｛４−（２，２−ジフェニルアセチル）
ピペラジン−１−イル｝−１−３−（キノリン−５−イ
ル）オキシ−２−プロパノール 参考例２で得られた（２Ｒ）−３−クロロ−１−｛４−
（２，２−ジフェニルアセチル）ピペラジン−１−イ
ル｝−２−プロパノール０．５ｇと水酸化リチウム１水
塩７０ｍｇをＤＭＦ５ｍｌに溶解し室温で５時間攪拌し
た。ついで５−ヒドロキシキノリン２２０ｍｇと２８％
ナトリウムメトキシド０．３ｍｌを加えた。１１０℃で
５時間加熱したのち酢酸エチルを加え水で洗浄した。乾
燥後濃縮し、シリカゲルカラムで精製し目的物を得た。 [α]D ＋１４．２゜（２３℃，Ｃ＝１．０，ＣＨＣ
ｌ3）光学純度 ９６．９％ｅ．ｅ．（ダイセル キラ
ルパックＡＤ メタノール：エタノール＝１：１，０．
５ｍｌ／ｍｉｎ．で分離）（Ｒ）体１０．９分，（Ｓ）
体１３．６分 ＮＭＲ（δｐｐｍ；ＣＤＣｌ3）３．３〜３．６（ｍ，
３Ｈ），３．６〜３．８（ｍ，２Ｈ），４．０５〜４．
２５（ｍ，３Ｈ），５．１８（ｓ，１Ｈ），６．８３
（ｄ，１Ｈ），７．１〜７．４５（ｍ，１１Ｈ），７．
５７（ｔ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），８．４〜
８．５５（ｍ，１Ｈ）
ピペラジン−１−イル｝−１−３−（キノリン−５−イ
ル）オキシ−２−プロパノール 参考例２で得られた（２Ｒ）−３−クロロ−１−｛４−
（２，２−ジフェニルアセチル）ピペラジン−１−イ
ル｝−２−プロパノール０．５ｇと水酸化リチウム１水
塩７０ｍｇをＤＭＦ５ｍｌに溶解し室温で５時間攪拌し
た。ついで５−ヒドロキシキノリン２２０ｍｇと２８％
ナトリウムメトキシド０．３ｍｌを加えた。１１０℃で
５時間加熱したのち酢酸エチルを加え水で洗浄した。乾
燥後濃縮し、シリカゲルカラムで精製し目的物を得た。 [α]D ＋１４．２゜（２３℃，Ｃ＝１．０，ＣＨＣ
ｌ3）光学純度 ９６．９％ｅ．ｅ．（ダイセル キラ
ルパックＡＤ メタノール：エタノール＝１：１，０．
５ｍｌ／ｍｉｎ．で分離）（Ｒ）体１０．９分，（Ｓ）
体１３．６分 ＮＭＲ（δｐｐｍ；ＣＤＣｌ3）３．３〜３．６（ｍ，
３Ｈ），３．６〜３．８（ｍ，２Ｈ），４．０５〜４．
２５（ｍ，３Ｈ），５．１８（ｓ，１Ｈ），６．８３
（ｄ，１Ｈ），７．１〜７．４５（ｍ，１１Ｈ），７．
５７（ｔ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），８．４〜
８．５５（ｍ，１Ｈ）
【００１３】実施例２ （２Ｓ）−１−｛４−（２，２−ジフェニルアセチル）
ピペラジン−１−イル｝−１−３−（キノリン−５−イ
ル）オキシ−２−プロパノール （２Ｓ）−３−クロロ−１−｛４−（２，２−ジフェニ
ルアセチル）ピペラジン−１−イル｝−２−プロパノー
ルを原料とし、実施例１と同様の反応を行い上記化合物
を得た。 [α]D −１４．２゜（２３℃，Ｃ＝１．０，ＣＨＣ
ｌ3）光学純度 ９６．５％ｅ．ｅ．
ピペラジン−１−イル｝−１−３−（キノリン−５−イ
ル）オキシ−２−プロパノール （２Ｓ）−３−クロロ−１−｛４−（２，２−ジフェニ
ルアセチル）ピペラジン−１−イル｝−２−プロパノー
ルを原料とし、実施例１と同様の反応を行い上記化合物
を得た。 [α]D −１４．２゜（２３℃，Ｃ＝１．０，ＣＨＣ
ｌ3）光学純度 ９６．５％ｅ．ｅ．
【００１４】実施例３ （２Ｒ）−１−｛４−（ジベンゾスベラン−５−イル）
ピペラジン−１−イル｝−１−３−（キノリン−５−イ
ル）オキシ−２−プロパノール 参考例１で得られた（２Ｒ）−３−クロロ−１−｛４−
（ジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イ
ル｝−２−プロパノール０．５ｇとｔ−ブトキシカリウ
ム０．１８ｇを氷冷下ＴＨＦ５ｍｌに加え３０分攪拌し
た。ついで、５−ヒドロキシキノリン０．２１ｇとｔ−
ブトキシカリウム０．１６ｇとＤＭＦ１．５ｍｌを加え
２０時間加熱還流した。酢酸エチルを加え４％水酸化ナ
トリウム水溶液で洗浄した。乾燥後濃縮しシリカゲルカ
ラムで精製し目的物を得た。（この時点での光学純度９
７．４％ｅ．ｅ．，収率６１．３％） [α]D ＋２０．８゜（２３℃，Ｃ＝１．０，ＣＨＣ
ｌ3）光学純度 ９８．９％ｅ．ｅ．（ダイセル キラ
ルセルＯＤ ヘキサン：エタノール＝３：１，０．８ｍ
ｌ／ｍｉｎ．で分離，確認），（Ｒ）体９．１分，
（Ｓ）体１９分 ＮＭＲ（δｐｐｍ；ＣＤＣｌ3）２．１〜３．０（ｍ，
１２Ｈ），３．１〜３．６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．７
〜４．４（ｍ，３Ｈ），６．８（ｓ，１Ｈ），６．９〜
７．９（ｍ，１１Ｈ），８．５（ｄ，１Ｈ），８．８
（ｄ，１Ｈ） ＩＲ νｃｍ-1（ＫＢｒ）：２９００，２８００，１６
２０，１５９０，１５７０，１４５０，１２６０，１１
４０，１１００
ピペラジン−１−イル｝−１−３−（キノリン−５−イ
ル）オキシ−２−プロパノール 参考例１で得られた（２Ｒ）−３−クロロ−１−｛４−
（ジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イ
ル｝−２−プロパノール０．５ｇとｔ−ブトキシカリウ
ム０．１８ｇを氷冷下ＴＨＦ５ｍｌに加え３０分攪拌し
た。ついで、５−ヒドロキシキノリン０．２１ｇとｔ−
ブトキシカリウム０．１６ｇとＤＭＦ１．５ｍｌを加え
２０時間加熱還流した。酢酸エチルを加え４％水酸化ナ
トリウム水溶液で洗浄した。乾燥後濃縮しシリカゲルカ
ラムで精製し目的物を得た。（この時点での光学純度９
７．４％ｅ．ｅ．，収率６１．３％） [α]D ＋２０．８゜（２３℃，Ｃ＝１．０，ＣＨＣ
ｌ3）光学純度 ９８．９％ｅ．ｅ．（ダイセル キラ
ルセルＯＤ ヘキサン：エタノール＝３：１，０．８ｍ
ｌ／ｍｉｎ．で分離，確認），（Ｒ）体９．１分，
（Ｓ）体１９分 ＮＭＲ（δｐｐｍ；ＣＤＣｌ3）２．１〜３．０（ｍ，
１２Ｈ），３．１〜３．６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．７
〜４．４（ｍ，３Ｈ），６．８（ｓ，１Ｈ），６．９〜
７．９（ｍ，１１Ｈ），８．５（ｄ，１Ｈ），８．８
（ｄ，１Ｈ） ＩＲ νｃｍ-1（ＫＢｒ）：２９００，２８００，１６
２０，１５９０，１５７０，１４５０，１２６０，１１
４０，１１００
【００１５】実施例４ （２Ｓ）−１−｛４−（ジベンゾスベラン−５−イル）
ピペラジン−１−イル｝−１−３−（キノリン−５−イ
ル）オキシ−２−プロパノール （２Ｓ）−３−クロロ−１−｛４−（ジベンゾスベラン
−５−イル）ピペラジン−１−イル｝−２−プロパノー
ルを原料とし、実施例３と同様の反応を行い上記化合物
を得た。 [α]D −２１．４゜（２３℃，Ｃ＝１．０，ＣＨＣ
ｌ3） 光学純度 ９８．４％ｅ．ｅ．
ピペラジン−１−イル｝−１−３−（キノリン−５−イ
ル）オキシ−２−プロパノール （２Ｓ）−３−クロロ−１−｛４−（ジベンゾスベラン
−５−イル）ピペラジン−１−イル｝−２−プロパノー
ルを原料とし、実施例３と同様の反応を行い上記化合物
を得た。 [α]D −２１．４゜（２３℃，Ｃ＝１．０，ＣＨＣ
ｌ3） 光学純度 ９８．４％ｅ．ｅ．
【００１６】
【発明の効果】一般式（Ｉ）で表される光学活性クロロ
プロパノール誘導体は、比較的反応性の高い化合物であ
り、容易に他の誘導体へ導くことができる。その結果得
られる２−プロパノール誘導体は多くの医薬品にみられ
る部分構造であり非常に重要な合成中間体として利用で
きるが、ラセミ化する可能性がある。実際、比較例１、
比較例２に示すように、通常、３−クロロ−２−プロパ
ノール誘導体の反応に多様される金属アルコキシドを用
いる直接合成反応では、光学活性クロロプロパノール誘
導体を用いる反応では、原料の立体配置が保持されず、
生成物は１：１のラセミ混合物として得られる。しかし
ながら、予め光学活性クロロプロパノール誘導体を適当
な塩基で処理した後、その処理した液中において、フェ
ノール、キノリノール等を加えて、更なる反応をさせる
本発明の方法を用いることで、原料である光学活性クロ
ロプロパノール誘導体に由来する立体配置を維持し、光
学純度の低下を引き起こすことなしに、容易に目的の光
学活性化合物を得ることができるようになった。２−プ
ロパノール誘導体はこれまでも述べてきたように医薬品
に多くみられる部分構造でありその光学活性体の簡便な
合成法は強く望まれるものであったが、特に特開平３−
１０１６６２号に含有される制癌効果増強作用を有する
複素環化合物の光学活性体の合成にも非常に有用な方法
となる。すなわち、本発明は、光学活性３−クロロ−２
−プロパノール誘導体とキノリノール誘導体、イソキノ
リノール誘導体を反応させ簡便に、収率良く、光学純度
の高い制癌効果増強剤を得ることが出来る非常に有益な
方法を提供するものである。
プロパノール誘導体は、比較的反応性の高い化合物であ
り、容易に他の誘導体へ導くことができる。その結果得
られる２−プロパノール誘導体は多くの医薬品にみられ
る部分構造であり非常に重要な合成中間体として利用で
きるが、ラセミ化する可能性がある。実際、比較例１、
比較例２に示すように、通常、３−クロロ−２−プロパ
ノール誘導体の反応に多様される金属アルコキシドを用
いる直接合成反応では、光学活性クロロプロパノール誘
導体を用いる反応では、原料の立体配置が保持されず、
生成物は１：１のラセミ混合物として得られる。しかし
ながら、予め光学活性クロロプロパノール誘導体を適当
な塩基で処理した後、その処理した液中において、フェ
ノール、キノリノール等を加えて、更なる反応をさせる
本発明の方法を用いることで、原料である光学活性クロ
ロプロパノール誘導体に由来する立体配置を維持し、光
学純度の低下を引き起こすことなしに、容易に目的の光
学活性化合物を得ることができるようになった。２−プ
ロパノール誘導体はこれまでも述べてきたように医薬品
に多くみられる部分構造でありその光学活性体の簡便な
合成法は強く望まれるものであったが、特に特開平３−
１０１６６２号に含有される制癌効果増強作用を有する
複素環化合物の光学活性体の合成にも非常に有用な方法
となる。すなわち、本発明は、光学活性３−クロロ−２
−プロパノール誘導体とキノリノール誘導体、イソキノ
リノール誘導体を反応させ簡便に、収率良く、光学純度
の高い制癌効果増強剤を得ることが出来る非常に有益な
方法を提供するものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 平３−101662（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−37765（ＪＰ，Ａ) 国際公開91／10642（ＷＯ，Ａ１) Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅ ｒｓ，Ｖｏｌ．29，Ｎｏ．40，ｐ．5173 −5176（1988) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 215/20 C07B 53/00 C07D 295/08 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (2)
- 【請求項１】 下記一般式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒ1は２，２−ジフェニルアセチル基、ジフェ
ニルメチル基、５−ジベンゾスベラニル基を、＊は不斉
炭素であることを示す。）で表される光学活性３−クロ
ロ−２−プロパノール誘導体を、非プロトン性溶媒中に
て、塩基により処理し、この処理により形成される生成
物を含有する液を調製する工程と、 しかる後、前記処理により形成される生成物を含有する
液に、新たに塩基ならびに、下記一般式（ＩＶ）： Ｒ2−ＯＨ （式中、Ｒ2は、非置換あるいは、低級アルキル基、低
級アルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基で
置換されているフェニル基、ナフチル基または複素芳香
環を示す。）で表される芳香族ヒドロキシ化合物または
複素環式ヒドロキシ化合物を加え、塩基の存在下、前記
処理により形成される生成物と反応させる工程とを有
し、 この反応により、下記一般式（ＩＩ）： 【化２】 （式中、Ｒ1は前記一般式（Ｉ）のＲ1と同じ、Ｒ2は前
記一般式（ＩＶ）のＲ2と同じであり、＊は不斉炭素で
あることを示し、前記一般式（Ｉ）における対応する不
斉炭素と同じ立体配置を示す。）で表される対応する光
学活性２−プロパノール誘導体を得ることを特徴とする
光学活性２−プロパノール誘導体の製造法。 - 【請求項２】 前記反応により、一般式（ＩＶ）で表さ
れる複素環式ヒドロキシ化合物として、５−ヒドロキシ
キノリンを用い、一般式（ＩＩ）において、Ｒ2がキノ
リン環である下記一般式（ＩＩＩ）： 【化３】 （式中、Ｒ1、＊は前記一般式（ＩＩ）と同様であ
る。）で表される光学活性２−プロパノール誘導体を得
ることを特徴とする請求項１に記載の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP26590192A JP3225107B2 (ja) | 1992-10-05 | 1992-10-05 | 光学活性２−プロパノール誘導体の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP26590192A JP3225107B2 (ja) | 1992-10-05 | 1992-10-05 | 光学活性２−プロパノール誘導体の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06116240A JPH06116240A (ja) | 1994-04-26 |
| JP3225107B2 true JP3225107B2 (ja) | 2001-11-05 |
Family
ID=17423680
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP26590192A Expired - Lifetime JP3225107B2 (ja) | 1992-10-05 | 1992-10-05 | 光学活性２−プロパノール誘導体の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3225107B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4189472B2 (ja) * | 2000-11-22 | 2008-12-03 | 勤 竹内 | ジベンゾスベラニルピペラジン誘導体および該誘導体を含む薬剤耐性克服剤 |
-
1992
- 1992-10-05 JP JP26590192A patent/JP3225107B2/ja not_active Expired - Lifetime
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．２９，Ｎｏ．４０，ｐ．５１７３−５１７６（１９８８） |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH06116240A (ja) | 1994-04-26 |
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