JPH0565284A - 新規なイミダゾピロロキノリン化合物 - Google Patents
新規なイミダゾピロロキノリン化合物Info
- Publication number
- JPH0565284A JPH0565284A JP18031491A JP18031491A JPH0565284A JP H0565284 A JPH0565284 A JP H0565284A JP 18031491 A JP18031491 A JP 18031491A JP 18031491 A JP18031491 A JP 18031491A JP H0565284 A JPH0565284 A JP H0565284A
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- pqq
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- ipq
- formaldehyde
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Abstract
(57)【要約】
【構成】化1で示される5,7,9−トリカルボキシ−
1H,6H−イミダゾ〔4,5−h〕ピロロ〔2,3−
f〕キノリンおよびその塩。 【化1】 【効果】 新しい生理活性物質として、医薬あるいは農
薬としての用途が期待できる。
1H,6H−イミダゾ〔4,5−h〕ピロロ〔2,3−
f〕キノリンおよびその塩。 【化1】 【効果】 新しい生理活性物質として、医薬あるいは農
薬としての用途が期待できる。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、新規なイミダゾピロロ
キノリン化合物に関し、さらに詳細には、5,7,9−
トリカルボキシ−1H,6H−イミダゾ[4,5−h]
ピロロ[2,3−f]キノリンである。本化合物は、ピ
ロロキノリンキノン(2,7,9−トリカルボキシ−
4,5−ジヒドロ−4,5−ジオキソ−1H−ピロロ
[2,3−f]キノリン、以下PQQと記す)の誘導体
であり、今後医薬品として開発しうる物質である。
キノリン化合物に関し、さらに詳細には、5,7,9−
トリカルボキシ−1H,6H−イミダゾ[4,5−h]
ピロロ[2,3−f]キノリンである。本化合物は、ピ
ロロキノリンキノン(2,7,9−トリカルボキシ−
4,5−ジヒドロ−4,5−ジオキソ−1H−ピロロ
[2,3−f]キノリン、以下PQQと記す)の誘導体
であり、今後医薬品として開発しうる物質である。
【従来の技術、発明が解決しようとする問題点】PQQ
は、細菌に限らず、真核生物のカビ、酵母、さらには、
哺乳動物にも存在し、補酵素として重要な働きをになっ
ている。また、さらに、近年までに細胞の増殖促進作用
(特開昭61−58584号公報,同63−23378
3号公報)、抗白内障作用(特開昭63−41421号
公報,同63−48215号公報,同64−29313
号公報)、肝臓疾患予防治療作用(特開昭63−192
717号公報)、創傷治癒作用(特開昭63−1523
09号公報)、抗アレルギ−作用(特開昭63−174
93号公報)、逆転写酵素阻害作用(特開昭63−15
6724号公報,特開平1−29313号公報)および
グリオキサラ−ゼI阻害作用−制癌作用(特開昭63−
215628号公報,特開平1−29313号公報)な
ど多くの生理活性が明らかにされている。しかしなが
ら、PQQは、腎毒性を有することが近年明らかにされ
(渡辺ら、Hiroshima J.Med.Sci., 第38巻, 1号, 頁49
〜51 (1989年) )、毒性および腎毒性が低く安全なPQ
Q誘導体の開発が望まれている。
は、細菌に限らず、真核生物のカビ、酵母、さらには、
哺乳動物にも存在し、補酵素として重要な働きをになっ
ている。また、さらに、近年までに細胞の増殖促進作用
(特開昭61−58584号公報,同63−23378
3号公報)、抗白内障作用(特開昭63−41421号
公報,同63−48215号公報,同64−29313
号公報)、肝臓疾患予防治療作用(特開昭63−192
717号公報)、創傷治癒作用(特開昭63−1523
09号公報)、抗アレルギ−作用(特開昭63−174
93号公報)、逆転写酵素阻害作用(特開昭63−15
6724号公報,特開平1−29313号公報)および
グリオキサラ−ゼI阻害作用−制癌作用(特開昭63−
215628号公報,特開平1−29313号公報)な
ど多くの生理活性が明らかにされている。しかしなが
ら、PQQは、腎毒性を有することが近年明らかにされ
(渡辺ら、Hiroshima J.Med.Sci., 第38巻, 1号, 頁49
〜51 (1989年) )、毒性および腎毒性が低く安全なPQ
Q誘導体の開発が望まれている。
【0002】
【問題を解決するための手段、作用】本発明者らは、生
理活性の高いPQQ誘導体について鋭意研究を重ねた過
程において、PQQとアンモニアおよびホルムアルデヒ
ドとを反応させることにより、新規なイミダゾピロロキ
ノリン化合物が得られることを見いだし、本発明を完成
させた。すなわち、本発明は、下記の化1で示されるで
示される、5,7,9−トリカルボキシ−1H,6H−
イミダゾ[4,5−h]ピロロ[2,3−f]キノリン
(以下IPQと記す)およびその塩である。以下IPQ
およびその塩を総称して、IPQ類と記すこともある。
理活性の高いPQQ誘導体について鋭意研究を重ねた過
程において、PQQとアンモニアおよびホルムアルデヒ
ドとを反応させることにより、新規なイミダゾピロロキ
ノリン化合物が得られることを見いだし、本発明を完成
させた。すなわち、本発明は、下記の化1で示されるで
示される、5,7,9−トリカルボキシ−1H,6H−
イミダゾ[4,5−h]ピロロ[2,3−f]キノリン
(以下IPQと記す)およびその塩である。以下IPQ
およびその塩を総称して、IPQ類と記すこともある。
【化1】
【0003】本発明のIPQを得る方法としては、PQ
Qを含有する溶液に、アンモニアおよびホルムアルデヒ
ドを添加し、PQQをIPQに変化させ、回収する方法
が比較的簡単であり、実用的である。本発明において使
用されるPQQを含有する溶液としては、 1.メタノ−ルの資化性を有し、かつ、PQQを菌体外
に生産する能力を有する細菌をメタノ−ルを炭素源とす
る培地中に培養して得られるPQQを含有する培養液、 2.メタノ−ルの資化性を有し、かつ、PQQを菌体外
に生産する能力を有する細菌をメタノ−ルを炭素源とす
る培地中に培養して得られるPQQを含有する培養液
を、酸性処理,塩析処理などの方法により回収して得ら
れたPQQを含有する粉体を水または、緩衝液に溶解し
て得られる溶液、 3.高純度のPQQおよびPQQ塩を、水または、緩衝
液に溶解して得られる溶液などがある。
Qを含有する溶液に、アンモニアおよびホルムアルデヒ
ドを添加し、PQQをIPQに変化させ、回収する方法
が比較的簡単であり、実用的である。本発明において使
用されるPQQを含有する溶液としては、 1.メタノ−ルの資化性を有し、かつ、PQQを菌体外
に生産する能力を有する細菌をメタノ−ルを炭素源とす
る培地中に培養して得られるPQQを含有する培養液、 2.メタノ−ルの資化性を有し、かつ、PQQを菌体外
に生産する能力を有する細菌をメタノ−ルを炭素源とす
る培地中に培養して得られるPQQを含有する培養液
を、酸性処理,塩析処理などの方法により回収して得ら
れたPQQを含有する粉体を水または、緩衝液に溶解し
て得られる溶液、 3.高純度のPQQおよびPQQ塩を、水または、緩衝
液に溶解して得られる溶液などがある。
【0004】このようにして得られたPQQを含有する
溶液に、アンモニア化合物およびホルムアルデヒドを添
加し、該溶液中に含まれるPQQと好気的条件下で反応
させる。但し、該溶液がPQQを含有する培養液で、充
分量のアンモニア化合物をすでに含有している場合は、
ホルムアルデヒドのみの添加でも良い。このとき添加さ
れるアンモニア化合物としては、硫酸アンモニウム,塩
化アンモニウムなどのアンモニウム塩類、アンモニア
水、アンモニアガスなどがあげられるが、実用上は、2
5%アンモニア水、アンモニウム塩類が用いられる。ホ
ルムアルデヒドとしては、ホルムアルデヒド水溶液、ホ
ルムアルデヒドガスなどがあげられるが、実用上は、3
7%ホルムアルデヒド水溶液(ホルマリン)が用いられ
る。これらの化合物の添加量は、化学理論量以上であれ
ばよく、特に制限はないが、実用上は、アンモニア化合
物としては該溶液中に含有されているPQQに対して1
〜3000モル倍が好ましく、特に30〜1000モル
倍が好ましい。ホルムアルデヒドとしては、該溶液中に
含有されているPQQに対して1〜1000モル倍が好
ましく、特に5〜200モル倍が好ましい。但し、ホル
マリンに対するアンモニアのモル比率が、低いときに
は、副生物として、オキサゾピロロキノリン(2、7、
9−トリカルボキシ−1H−オキサゾ[5、4−h]ピ
ロロ[2,3−f]キノリン、以下OPQと略す)が生
成するので、ホルマリンに対するアンモニアのモル比率
は、5〜30モル倍が好ましい。反応液のpHは、3〜
10の範囲が好ましく、pH5〜9が特に好ましい。ま
た、反応の進行とともに、pHが低下するので、該反応
液のpHを保つため、アンモニア水、苛性カリ、苛性ソ
ーダ等を添加して、該反応液のpHを調節する必要があ
る。温度は、15〜80゜Cが好ましく、実用上特に2
5〜50゜Cが好ましい。また、該反応液中の容存酸素
濃度には特に制限はないが、反応を短時間で終了させる
ためには、0.5〜1ppm以上が好ましい。そのため
に空気あるいは酸素またはその混合ガスなどを通気し、
攪拌したり、さらに、反応槽の圧力を高めるなどの手段
が使用される。このような条件で反応させることにより
PQQはIPQに変化する。
溶液に、アンモニア化合物およびホルムアルデヒドを添
加し、該溶液中に含まれるPQQと好気的条件下で反応
させる。但し、該溶液がPQQを含有する培養液で、充
分量のアンモニア化合物をすでに含有している場合は、
ホルムアルデヒドのみの添加でも良い。このとき添加さ
れるアンモニア化合物としては、硫酸アンモニウム,塩
化アンモニウムなどのアンモニウム塩類、アンモニア
水、アンモニアガスなどがあげられるが、実用上は、2
5%アンモニア水、アンモニウム塩類が用いられる。ホ
ルムアルデヒドとしては、ホルムアルデヒド水溶液、ホ
ルムアルデヒドガスなどがあげられるが、実用上は、3
7%ホルムアルデヒド水溶液(ホルマリン)が用いられ
る。これらの化合物の添加量は、化学理論量以上であれ
ばよく、特に制限はないが、実用上は、アンモニア化合
物としては該溶液中に含有されているPQQに対して1
〜3000モル倍が好ましく、特に30〜1000モル
倍が好ましい。ホルムアルデヒドとしては、該溶液中に
含有されているPQQに対して1〜1000モル倍が好
ましく、特に5〜200モル倍が好ましい。但し、ホル
マリンに対するアンモニアのモル比率が、低いときに
は、副生物として、オキサゾピロロキノリン(2、7、
9−トリカルボキシ−1H−オキサゾ[5、4−h]ピ
ロロ[2,3−f]キノリン、以下OPQと略す)が生
成するので、ホルマリンに対するアンモニアのモル比率
は、5〜30モル倍が好ましい。反応液のpHは、3〜
10の範囲が好ましく、pH5〜9が特に好ましい。ま
た、反応の進行とともに、pHが低下するので、該反応
液のpHを保つため、アンモニア水、苛性カリ、苛性ソ
ーダ等を添加して、該反応液のpHを調節する必要があ
る。温度は、15〜80゜Cが好ましく、実用上特に2
5〜50゜Cが好ましい。また、該反応液中の容存酸素
濃度には特に制限はないが、反応を短時間で終了させる
ためには、0.5〜1ppm以上が好ましい。そのため
に空気あるいは酸素またはその混合ガスなどを通気し、
攪拌したり、さらに、反応槽の圧力を高めるなどの手段
が使用される。このような条件で反応させることにより
PQQはIPQに変化する。
【0005】このようにして得られた反応生成液は、P
QQを含有する溶液としてPQQを含有する培養液など
を用いた場合、菌体、ホルムアルデヒドにより変性され
たタンパク質などの固形物が含まれているので、濾過も
しくは遠心分離などの通常の固液分離手段によって、固
形分を除去し、上澄液を得る。pH3〜5などの低pH
でIPQを生成させた場合、生成したIPQが反応液中
で沈澱物として存在している場合もあるので、反応液の
pHを中性以上にし、生成したIPQを一旦溶解した
後、上澄液を得る必要がある。得られた上澄液からIP
Qが分離・回収される。上澄液からのIPQの分離、採
取方法は、それ自体公知の方法によって行なうことが出
来る。たとえば、イオン交換クロマトグラフィ−、濃縮
物のゲル濾過、凍結乾燥物の溶解抽出、逆相カラムクロ
マトグラフィー、再結晶あるいはアフィニィティクロマ
トグラフィ−などが利用できる。
QQを含有する溶液としてPQQを含有する培養液など
を用いた場合、菌体、ホルムアルデヒドにより変性され
たタンパク質などの固形物が含まれているので、濾過も
しくは遠心分離などの通常の固液分離手段によって、固
形分を除去し、上澄液を得る。pH3〜5などの低pH
でIPQを生成させた場合、生成したIPQが反応液中
で沈澱物として存在している場合もあるので、反応液の
pHを中性以上にし、生成したIPQを一旦溶解した
後、上澄液を得る必要がある。得られた上澄液からIP
Qが分離・回収される。上澄液からのIPQの分離、採
取方法は、それ自体公知の方法によって行なうことが出
来る。たとえば、イオン交換クロマトグラフィ−、濃縮
物のゲル濾過、凍結乾燥物の溶解抽出、逆相カラムクロ
マトグラフィー、再結晶あるいはアフィニィティクロマ
トグラフィ−などが利用できる。
【0006】また、PQQを含有する溶液として高純度
のPQQおよびPQQ塩を、水または、緩衝液に溶解し
て得られる溶液を用いた場合、該反応液中にほとんど副
生物が生成されないため、酸性側でIPQを沈澱させ、
余剰のアンモニアおよびホルムアルデヒドを除去する操
作を1〜数回行なうことにより、容易に高純度のIPQ
を得ることができる。5,7,9−トリカルボキシ−1
H,6H−イミダゾ[4,5−h]ピロロ[2,3−
f]キノリンの塩、すなわち、IPQ塩としては、アル
カリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩など
がある。これらのIPQ塩はIPQと対応するアルカリ
との中和反応を用いた常法手段によって得ることが出来
る。IPQ類の同定には、元素分析、核磁気共鳴スペク
トル、赤外吸収スペクトルおよび紫外・可視吸収スペク
トルなどの手段が用いられる。また、IPQ類の定量
は、高速液体クロマトグラフィ−により行なうことが出
来る。
のPQQおよびPQQ塩を、水または、緩衝液に溶解し
て得られる溶液を用いた場合、該反応液中にほとんど副
生物が生成されないため、酸性側でIPQを沈澱させ、
余剰のアンモニアおよびホルムアルデヒドを除去する操
作を1〜数回行なうことにより、容易に高純度のIPQ
を得ることができる。5,7,9−トリカルボキシ−1
H,6H−イミダゾ[4,5−h]ピロロ[2,3−
f]キノリンの塩、すなわち、IPQ塩としては、アル
カリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩など
がある。これらのIPQ塩はIPQと対応するアルカリ
との中和反応を用いた常法手段によって得ることが出来
る。IPQ類の同定には、元素分析、核磁気共鳴スペク
トル、赤外吸収スペクトルおよび紫外・可視吸収スペク
トルなどの手段が用いられる。また、IPQ類の定量
は、高速液体クロマトグラフィ−により行なうことが出
来る。
【0007】
【実施例】本発明を実施例によりさらに具体的に説明す
るが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではな
い。 実施例1 6個の100ml容のビーカー中に、2g/lのPQQ
水溶液25mlをいれ、次ページ表1のような濃度とな
るように、ホルムアルデヒド水溶液および、塩化アンモ
ニウムを添加し、水を加えて50mlとし、苛性ソーダ
あるいは塩酸を用いてpHを調整した。これらの反応液
を、室温で18時間攪拌し、反応生成物を、高速液体ク
ロマトグラフィーによって分析した。分性結果を次ペー
ジ表1に示す。
るが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではな
い。 実施例1 6個の100ml容のビーカー中に、2g/lのPQQ
水溶液25mlをいれ、次ページ表1のような濃度とな
るように、ホルムアルデヒド水溶液および、塩化アンモ
ニウムを添加し、水を加えて50mlとし、苛性ソーダ
あるいは塩酸を用いてpHを調整した。これらの反応液
を、室温で18時間攪拌し、反応生成物を、高速液体ク
ロマトグラフィーによって分析した。分性結果を次ペー
ジ表1に示す。
【表1】 表1 HCH0 NH4Cl pH IPQ PQQ OPQ (M) (M) (mg/l) (mg/l) (mg/l) 0.1 0.1 5 13.0 924.9 34.4 0.1 0.1 7 308.6 686.2 0.0 0.1 0.1 9 213.8 762.6 1.6 0.1 1.0 7 949.1 50.6 0.0 0.1 2.0 7 930.3 1.8 0.0 1.0 0.1 7 28.8 637.0 309.7
【0008】実施例2 PQQ・2Na塩の粉体0.6gを、400mlの蒸留
水に溶解し、0.1Mのホルムアルデヒド濃度となるよ
うなホルムアルデヒド水溶液および、1.5Mの濃度と
なるような塩化アンモニウムを添加し苛性ソーダを加え
てpHを7.0とした後、攪拌しながら室温で18時間
反応させた。該反応液に、塩酸を加えてpH2.0とし
た後12,000Gで20分間遠心分離し、沈澱を回収
した。回収された沈澱に、250mlの蒸留水を加え、
苛性ソーダを用いてpH7.0とし完全に溶解し、メン
ブレンフィルターで濾過した。更に塩酸を用いてpH
2.0とし、ナイロンメンブレンフィルター上に沈澱を
回収した。得られた沈澱を乾燥することにより、IPQ
粉体0.52g(淡黄色)を得た。この化合物の物性は
以下の如くであった。 融点 >300℃(分解) 1 H−NMRスペクトル(DSS内部標準、5% Na
OD−D2 O);δ 7.24(s,1H),7.
89(s,1H),7.92(s,1H)ppm. DSS;4,4−ジメチル−4−シラプロパンスルホン
酸ナトリウム13 C−NMRスペクトル(DSS内部標準、5%NaO
D−D2 O);δ 106.6(d),113.0
(s),118.9(d),122.2(s),12
8.1(s),135.2(s),135.9(s),
140.0(s),143.0(s),144.7
(s),151.4(d),152.4(s),17
1.9(s),176.5(s),180.6(s)p
pm 紫外・可視吸収スペクトル; λmax (H2 O)=264,298,340sh nm. 赤外吸収スペクトル(KBr法); νmax =3400br,s,3080s,2750br,m,16
90m,1210vs,720w cm- 1 . 元素分析 C15H7.76O6 N4 Na0.24・1.95H2 O・0.04HCl
として 計算値 C; 47.15, H; 3.09, N;14.66 (%) 実測値 C; 47.10, H; 2.90, N;14.90 (%)
水に溶解し、0.1Mのホルムアルデヒド濃度となるよ
うなホルムアルデヒド水溶液および、1.5Mの濃度と
なるような塩化アンモニウムを添加し苛性ソーダを加え
てpHを7.0とした後、攪拌しながら室温で18時間
反応させた。該反応液に、塩酸を加えてpH2.0とし
た後12,000Gで20分間遠心分離し、沈澱を回収
した。回収された沈澱に、250mlの蒸留水を加え、
苛性ソーダを用いてpH7.0とし完全に溶解し、メン
ブレンフィルターで濾過した。更に塩酸を用いてpH
2.0とし、ナイロンメンブレンフィルター上に沈澱を
回収した。得られた沈澱を乾燥することにより、IPQ
粉体0.52g(淡黄色)を得た。この化合物の物性は
以下の如くであった。 融点 >300℃(分解) 1 H−NMRスペクトル(DSS内部標準、5% Na
OD−D2 O);δ 7.24(s,1H),7.
89(s,1H),7.92(s,1H)ppm. DSS;4,4−ジメチル−4−シラプロパンスルホン
酸ナトリウム13 C−NMRスペクトル(DSS内部標準、5%NaO
D−D2 O);δ 106.6(d),113.0
(s),118.9(d),122.2(s),12
8.1(s),135.2(s),135.9(s),
140.0(s),143.0(s),144.7
(s),151.4(d),152.4(s),17
1.9(s),176.5(s),180.6(s)p
pm 紫外・可視吸収スペクトル; λmax (H2 O)=264,298,340sh nm. 赤外吸収スペクトル(KBr法); νmax =3400br,s,3080s,2750br,m,16
90m,1210vs,720w cm- 1 . 元素分析 C15H7.76O6 N4 Na0.24・1.95H2 O・0.04HCl
として 計算値 C; 47.15, H; 3.09, N;14.66 (%) 実測値 C; 47.10, H; 2.90, N;14.90 (%)
【0009】
【発明の効果】本発明の新規化合物は、新規なイミダゾ
ピロロキノリン化合物であり、その構造は、PQQに類
似しており、新しい生理活性物質として医薬あるいは農
薬としての用途が期待される。
ピロロキノリン化合物であり、その構造は、PQQに類
似しており、新しい生理活性物質として医薬あるいは農
薬としての用途が期待される。
Claims (1)
- 【請求項1】化1で示される5,7,9−トリカルボキ
シ−1H,6H−イミダゾ〔4,5−h〕ピロロ〔2,
3−f〕キノリンおよびその塩。 【化1】
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP18031491A JPH0565284A (ja) | 1991-06-25 | 1991-06-25 | 新規なイミダゾピロロキノリン化合物 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP18031491A JPH0565284A (ja) | 1991-06-25 | 1991-06-25 | 新規なイミダゾピロロキノリン化合物 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH0565284A true JPH0565284A (ja) | 1993-03-19 |
Family
ID=16081049
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP18031491A Pending JPH0565284A (ja) | 1991-06-25 | 1991-06-25 | 新規なイミダゾピロロキノリン化合物 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH0565284A (ja) |
-
1991
- 1991-06-25 JP JP18031491A patent/JPH0565284A/ja active Pending
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