JPS60204786A - (6r)―テトラヒドロビオプテリンの合成法 - Google Patents
(6r)―テトラヒドロビオプテリンの合成法Info
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- JPS60204786A JPS60204786A JP59061665A JP6166584A JPS60204786A JP S60204786 A JPS60204786 A JP S60204786A JP 59061665 A JP59061665 A JP 59061665A JP 6166584 A JP6166584 A JP 6166584A JP S60204786 A JPS60204786 A JP S60204786A
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- Japan
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- hydroxy
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- pteridine
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/52—Improvements relating to the production of bulk chemicals using catalysts, e.g. selective catalysts
Landscapes
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、(6R)−テトラヒドロビオプテリン及びそ
の関連物質を合成するための方法に関する。
の関連物質を合成するための方法に関する。
(6R)−テトラヒドロビオプテリンすなわち(6R)
−2−アミノ−4−ヒドロキシ−6−(L−エリスロー
1,2−ジヒドロキシプロピル)−5、6、7、8−テ
Yラヒドロプテリジンは、芳香族アミノ酸水酸化酵素の
補酵素であるとともに、神経伝達物質ならびにホルモン
として重要なカテコールアミンおよびインドールアミン
の生合成に必須の化合物であり、次の一般式で示される
構造を有している。
−2−アミノ−4−ヒドロキシ−6−(L−エリスロー
1,2−ジヒドロキシプロピル)−5、6、7、8−テ
Yラヒドロプテリジンは、芳香族アミノ酸水酸化酵素の
補酵素であるとともに、神経伝達物質ならびにホルモン
として重要なカテコールアミンおよびインドールアミン
の生合成に必須の化合物であり、次の一般式で示される
構造を有している。
この(6R)−テトラヒドロビオプテリンの生体内にお
ける欠損は、郭定型フェニルケトン尿症、ノ(−キンラ
ン病等の神経性疾患の原因となるものであI)、最近、
これらの疾患の症状が(6R)−テトラヒドロビオプテ
リンの投与により副作用を伴うことなく著しく改善され
ることが判明した。
ける欠損は、郭定型フェニルケトン尿症、ノ(−キンラ
ン病等の神経性疾患の原因となるものであI)、最近、
これらの疾患の症状が(6R)−テトラヒドロビオプテ
リンの投与により副作用を伴うことなく著しく改善され
ることが判明した。
しtこがって、近年、これらの疾患の治療に供する目的
で、(6R)−テトラヒドロビオプテリンの効率のよい
合成法の確立がめられている。
で、(6R)−テトラヒドロビオプテリンの効率のよい
合成法の確立がめられている。
一般に、テトラヒドロビオプテリンは、ビオブチ1ノン
の水素化により得られるが、プテリジン環の6位lこ新
たな不斉中心ができるtこめ、通常の化学的水素化では
2種の異性体すなわち(6R)−ならび1こ(6S)−
テトラヒドロビオプテリンが生成する。補酵素として作
用するのは、(6R)−テトラヒドロビオプテリンのみ
であるので、これら2種の異性体を分離しなくて(±な
らない。
の水素化により得られるが、プテリジン環の6位lこ新
たな不斉中心ができるtこめ、通常の化学的水素化では
2種の異性体すなわち(6R)−ならび1こ(6S)−
テトラヒドロビオプテリンが生成する。補酵素として作
用するのは、(6R)−テトラヒドロビオプテリンのみ
であるので、これら2種の異性体を分離しなくて(±な
らない。
従来、(6R)−および(6S)−テトラヒドロビオプ
テリンの分離には高速液体クロマlグラフィーカイ適用
されている[S、W、Ba1ley and J、Ay
ling+J、Biol、C1te+a、253.15
98(1978)参照1カf1この手段を用いて数百ミ
リグラムを超える試料を分離・精製することは、多大の
労力と時間とを要するため、実用的でない。
テリンの分離には高速液体クロマlグラフィーカイ適用
されている[S、W、Ba1ley and J、Ay
ling+J、Biol、C1te+a、253.15
98(1978)参照1カf1この手段を用いて数百ミ
リグラムを超える試料を分離・精製することは、多大の
労力と時間とを要するため、実用的でない。
なお、ビオプテリンは次の一般式で表わされる構造を有
している。
している。
一方、(6R)−テトラヒドロビオプテリンは、生体内
においては7,8−ジヒドロビオプテリンのジヒドロ葉
酸還元酵素による水素化で生合成されている。なお、7
,8−ジヒドロビオプテリンは次のような構造そこで、
7,8−ジヒドロビオプテリンの酵素還元により(6R
)−テトラヒドロビオプテリンを合成する手段[渡辺恭
良、高井克治、山本和守、立岡敏雄9石黒正路。
においては7,8−ジヒドロビオプテリンのジヒドロ葉
酸還元酵素による水素化で生合成されている。なお、7
,8−ジヒドロビオプテリンは次のような構造そこで、
7,8−ジヒドロビオプテリンの酵素還元により(6R
)−テトラヒドロビオプテリンを合成する手段[渡辺恭
良、高井克治、山本和守、立岡敏雄9石黒正路。
早石修、生化学1盈、1008(1981)参照1もあ
るが、この手段を用いて(6R)−テトラヒドロビオプ
テリンを大量合成するには、使用する酵素の分離あるい
は大量の′#i薄な反応液から(6R)−テトラヒドロ
ビオプテリンの分離に多大な労力を要し、得られる(6
R)−テトラヒドロビオプテリンは極めて高価なものと
なるため、実用上不適当である。
るが、この手段を用いて(6R)−テトラヒドロビオプ
テリンを大量合成するには、使用する酵素の分離あるい
は大量の′#i薄な反応液から(6R)−テトラヒドロ
ビオプテリンの分離に多大な労力を要し、得られる(6
R)−テトラヒドロビオプテリンは極めて高価なものと
なるため、実用上不適当である。
本発明は、上述のような点に鑑み、非定型フェニルケト
ン尿症およびパーキンソン病に使用する(6R)−5゜
6.7.8−テトラヒドロビオプテリンならびにその関
連化合物である(6R)−2−アミノ−4−ヒドロキシ
−6−ボリヒドaキシフルキル−5,6,7,8−テト
ラヒドロプテリジン類(アルキル:C2−C3)、例え
ば(6R)−5,6,7,8−テトラヒドロネオプテリ
ンの安価かつ簡便な大量合成法を提供することを目的と
する。
ン尿症およびパーキンソン病に使用する(6R)−5゜
6.7.8−テトラヒドロビオプテリンならびにその関
連化合物である(6R)−2−アミノ−4−ヒドロキシ
−6−ボリヒドaキシフルキル−5,6,7,8−テト
ラヒドロプテリジン類(アルキル:C2−C3)、例え
ば(6R)−5,6,7,8−テトラヒドロネオプテリ
ンの安価かつ簡便な大量合成法を提供することを目的と
する。
このため本発明は、
(4)一般式 。
(式中、Aは炭素数2〜5のポリヒドロキシアルキル基
を示す) で表わされる2−7ミノー4−ヒドロキシ−6−ポリヒ
ドロキシアルキルプテリジンを、リン酸二水素アルカリ
金属および水素化触媒の存在下にお1・て水中で水素化
し、 (ロ)得られた反応混合物に濃塩酸を加えた後に、上記
水素化触媒を濾別し、 (ハ)得られた濾液を減圧下において濃縮して水を除去
し、 (ニ)残留物にアルカメールを加えて析出する無機塩を
濾別し、 (ホ)得られた濾液にアルカノールおよび濃塩酸を加え
ることによって、 (式中、Aは前記と同じ意味を有する)で表わされる(
6R)−2−アミノ−4−ヒドロキシ−6−ボリヒドロ
キシアルキルー5.6,7.8−テトラヒドロプテリジ
ンを得ることを特徴としている。
を示す) で表わされる2−7ミノー4−ヒドロキシ−6−ポリヒ
ドロキシアルキルプテリジンを、リン酸二水素アルカリ
金属および水素化触媒の存在下にお1・て水中で水素化
し、 (ロ)得られた反応混合物に濃塩酸を加えた後に、上記
水素化触媒を濾別し、 (ハ)得られた濾液を減圧下において濃縮して水を除去
し、 (ニ)残留物にアルカメールを加えて析出する無機塩を
濾別し、 (ホ)得られた濾液にアルカノールおよび濃塩酸を加え
ることによって、 (式中、Aは前記と同じ意味を有する)で表わされる(
6R)−2−アミノ−4−ヒドロキシ−6−ボリヒドロ
キシアルキルー5.6,7.8−テトラヒドロプテリジ
ンを得ることを特徴としている。
上記2−アミノ−4−ヒドロキシ−6−ポリヒドロキシ
アルキルプテリジン(II)としては2−7ミノー4−
ヒドロキシ−6−(1,2−ジヒドロキジブaピル)プ
テリジン及び2−アミノ−4−ヒドロキシ−6−(1゜
2.3−)リヒドロキシプロビル)プテリジンが特に好
適である。
アルキルプテリジン(II)としては2−7ミノー4−
ヒドロキシ−6−(1,2−ジヒドロキジブaピル)プ
テリジン及び2−アミノ−4−ヒドロキシ−6−(1゜
2.3−)リヒドロキシプロビル)プテリジンが特に好
適である。
また、上記工程(イ)の水素化を実施するに際しては、
上記リン酸二水素アルカリ金属および水素化触媒として
、それぞれリン酸二水素カリウム及び粉末酸化白金を用
い、水素雰囲気下において反応混合物を振とうすること
により実施される。各反応成分の相対的許容範囲は下記
のとおりであるのが好ましい。
上記リン酸二水素アルカリ金属および水素化触媒として
、それぞれリン酸二水素カリウム及び粉末酸化白金を用
い、水素雰囲気下において反応混合物を振とうすること
により実施される。各反応成分の相対的許容範囲は下記
のとおりであるのが好ましい。
(重量%)
リン酸二水素アルカリ金属 0.1〜5水素化触媒 0
.1〜5 水 98〜75 また、水素雰囲気下における水素化反応は通常5℃〜4
0℃の温度、1気圧〜3気圧の水素ガス圧力で、30分
〜300分で完了する。また水素化反応に先だって、反
応混合物のpHをアルカリ性水溶液、好ましくは水酸化
カリウム水溶液によりpH7〜pH14に調整しておく
のが円滑な水素化処理のために望ましい。
.1〜5 水 98〜75 また、水素雰囲気下における水素化反応は通常5℃〜4
0℃の温度、1気圧〜3気圧の水素ガス圧力で、30分
〜300分で完了する。また水素化反応に先だって、反
応混合物のpHをアルカリ性水溶液、好ましくは水酸化
カリウム水溶液によりpH7〜pH14に調整しておく
のが円滑な水素化処理のために望ましい。
上記工程(町及び(ホ)においてはアルカメールが用い
られるが、それぞれメタノール及びエタノールな用いる
のが好ましい。
られるが、それぞれメタノール及びエタノールな用いる
のが好ましい。
それらの使用量については特に制限はないが、それぞれ
残留物及び濾液が均一な希薄溶液となるような量を加え
るのが好ましい。
残留物及び濾液が均一な希薄溶液となるような量を加え
るのが好ましい。
上記工程(ロ)及び(ホ)で濃塩酸が用いられるが、そ
の使用量は下記の範囲が好ましい。
の使用量は下記の範囲が好ましい。
工 程 濃塩酸の使用量(容量%)
(ロ) 5〜10 (反応混合物基準)(ホ) 10〜
40 (濾液基準) また、工程(ホ)で得られた(6R)−2−アミノ−4
−ヒドロキシ−6−ボリヒドロキシアルキルー5,6゜
7.8−テトラヒドロプテリジン(I)それ自体当業界
において周知の方法1こよ1)処理して、その酸付加塩
を形成することも可能である。
40 (濾液基準) また、工程(ホ)で得られた(6R)−2−アミノ−4
−ヒドロキシ−6−ボリヒドロキシアルキルー5,6゜
7.8−テトラヒドロプテリジン(I)それ自体当業界
において周知の方法1こよ1)処理して、その酸付加塩
を形成することも可能である。
次に、本発明の一実施例としてのテトラヒドロビオプテ
リンの合成法について説明する。
リンの合成法について説明する。
実施例:
まず、ビオプテリン結晶(融点305〜310°C分解
)5.Og+ リン酸二水素カリウム1.83gおよび
粉末酸化白金500mgに蒸留水500m1を加えた混
合物を、10M水酸化カリウムによりpH11,3に調
整した後、25℃1気圧の水素雰囲気下において振とう
して、この混合物に水素を吸収させtこ(25°Cで1
aの水素が吸収された)。
)5.Og+ リン酸二水素カリウム1.83gおよび
粉末酸化白金500mgに蒸留水500m1を加えた混
合物を、10M水酸化カリウムによりpH11,3に調
整した後、25℃1気圧の水素雰囲気下において振とう
して、この混合物に水素を吸収させtこ(25°Cで1
aの水素が吸収された)。
そして、水素を吸収した混合物に濃塩酸20mρを加え
、触媒としての粉末酸化白金を0.45μmのミリポア
フィルタ−を用いて濾別してか呟その濾液(6R異性体
と68異性体との比R/S=6.21)を減圧下におい
て70m12まで濃縮した。
、触媒としての粉末酸化白金を0.45μmのミリポア
フィルタ−を用いて濾別してか呟その濾液(6R異性体
と68異性体との比R/S=6.21)を減圧下におい
て70m12まで濃縮した。
ついで、濃縮された濾液にメタノール30+nQを加え
析出する無機塩を濾′過して除去した。同様の操作をさ
らに2回繰り返し無機塩を除去した後、その残液を50
mρまで濃縮した。
析出する無機塩を濾′過して除去した。同様の操作をさ
らに2回繰り返し無機塩を除去した後、その残液を50
mρまで濃縮した。
このようにして得られた濃縮液にエタノール100+n
ρおよび濃塩酸6 +n (lを加えると、テトラヒド
ロビオプテリン結晶5.77gが析出した。(R/S=
14.6)濾別したテトラヒドロビオプテリン結晶を濃
塩酸20IlIQに加熱溶解し、エタノール50mQを
加えると針状結晶(R/5=47.5)を得た。同様の
操作により再結晶をもう一度行なうと、(6R)−テト
ラヒドロビオプテリン二塩酸塩4.69g(R/5=1
87,6R一体の純度99.5%)が得られる。
ρおよび濃塩酸6 +n (lを加えると、テトラヒド
ロビオプテリン結晶5.77gが析出した。(R/S=
14.6)濾別したテトラヒドロビオプテリン結晶を濃
塩酸20IlIQに加熱溶解し、エタノール50mQを
加えると針状結晶(R/5=47.5)を得た。同様の
操作により再結晶をもう一度行なうと、(6R)−テト
ラヒドロビオプテリン二塩酸塩4.69g(R/5=1
87,6R一体の純度99.5%)が得られる。
収率:67重量%(ビオプテリン基準)融点:245〜
246°C(分解) 元素分析値(C9H,5N50,28CI 1.582
0として):計算値(%):C,31,67;H,5,
91;N、20.52分析値(%):C,31,30;
H,5,93;N、20.52比施光度:[α125=
−6,81±0.05<cmo、67、o、xM−Hc
+) 赤外吸収スペクトル(KBr錠剤): 3200、16B0.1570.1320.1064
cm −’炭素13核磁気共鳴スペクトル(0,1M
DCI):δ157.9.152.7.150.0.1
20.7.72J。
246°C(分解) 元素分析値(C9H,5N50,28CI 1.582
0として):計算値(%):C,31,67;H,5,
91;N、20.52分析値(%):C,31,30;
H,5,93;N、20.52比施光度:[α125=
−6,81±0.05<cmo、67、o、xM−Hc
+) 赤外吸収スペクトル(KBr錠剤): 3200、16B0.1570.1320.1064
cm −’炭素13核磁気共鳴スペクトル(0,1M
DCI):δ157.9.152.7.150.0.1
20.7.72J。
69.5.54.8+ 38.6120.6 pp+n
以上のデータは6(R)−テトラヒドロビオプテリン二
塩酸塩と実質的に一致するものであった。
以上のデータは6(R)−テトラヒドロビオプテリン二
塩酸塩と実質的に一致するものであった。
なお、本発明の合成法は、(6R)−5,6,7,8−
−テトラヒドロビオプテリンの他にプテリジンの6位側
鎖に炭素数2〜5のポリヒドロキシアルキル基を有する
プテリジン類、例えば(6R)−j−エリスロー5゜6
.7.8−テトラヒドロ、ネオプ乎リン((6R)−2
−アミノ−4−ヒドロキシ−6−(L−エリスロー1,
2゜3−トリヒドロキシプロピル)−プテリジン]等の
合成にも適用される。
−テトラヒドロビオプテリンの他にプテリジンの6位側
鎖に炭素数2〜5のポリヒドロキシアルキル基を有する
プテリジン類、例えば(6R)−j−エリスロー5゜6
.7.8−テトラヒドロ、ネオプ乎リン((6R)−2
−アミノ−4−ヒドロキシ−6−(L−エリスロー1,
2゜3−トリヒドロキシプロピル)−プテリジン]等の
合成にも適用される。
以上詳述したように、本発明のテトラヒドロビオプテリ
ンならびにその関連物質の合成法によれば、(式中、A
は炭素数2〜5のポリヒドロキシアルキル基を示す) で表わされる2−アミノ−4−ヒドロキシ−6−ポリヒ
ドロキシアルキルプテリジンを、リン酸二水素アルカリ
金属および水素化触媒の存在下において水中で水素化し
、得られた反応混合物に濃塩酸を加えた後に、上記水素
化触媒を濾別し、得られた濾液を減圧下において濃縮し
て水を除去し、残留物にアルカノールを加えて析出する
無機塩を濾別し、得られた濾液にアルカノールおよび濃
塩酸を加えるという簡素な手段で、大量の(6R)−テ
トラヒドロビオプテリンならびにその関連物質を極めて
簡便に且つ安価に合成でトるのである。
ンならびにその関連物質の合成法によれば、(式中、A
は炭素数2〜5のポリヒドロキシアルキル基を示す) で表わされる2−アミノ−4−ヒドロキシ−6−ポリヒ
ドロキシアルキルプテリジンを、リン酸二水素アルカリ
金属および水素化触媒の存在下において水中で水素化し
、得られた反応混合物に濃塩酸を加えた後に、上記水素
化触媒を濾別し、得られた濾液を減圧下において濃縮し
て水を除去し、残留物にアルカノールを加えて析出する
無機塩を濾別し、得られた濾液にアルカノールおよび濃
塩酸を加えるという簡素な手段で、大量の(6R)−テ
トラヒドロビオプテリンならびにその関連物質を極めて
簡便に且つ安価に合成でトるのである。
代理人 弁理士 飯沼義彦
Claims (10)
- (1)(イ)一般式 (式中、Aは炭素数2〜5のポリヒドロキシアルキル基
を示す) で表わされる2−アミノ−4−ヒドロキシ−6−ポリヒ
ドロキシアルキルプテリジンを、リン酸二水素アルカリ
金属および水素化触媒の存在下において水中で水素化し
、 (ロ)得られた反応混合物に濃塩酸を加えた後に、上記
水素化触媒を濾別し、 (ハ)得られた濾液を減圧下において濃縮して水を除去
し、 (ニ)残留物にアルカノールを加えて析出する無機塩を
濾別し、 (ホ)得られた濾液を濃縮した後アルカノールおよび濃
塩酸を加えることによって、 (式中、Aは前記と同じ意味を有する)で表わされる(
6R)−2−アミノ−4−ヒVロキシー6−ポリヒドロ
キシアルキル−5,6,7,8−テトラヒドロプテリジ
ンを得ることを特徴とする、(6R)−テトラヒドロビ
オプテリン及びその関連物質の合成法。 - (2)工程(イ)中、リン酸二水素アルカリ金属が、リ
ン酸二水素カリウム、リン酸二水素ナトリウムまたはリ
ン酸二水素リチウムである、特許請求の範囲第1項に記
載の合成法。 - (3)工程(イ)中、水素化触媒が粉末酸化白金である
、特許請求の範囲第1項に記載の合成法。 - (4)工程(イ)が、2−アミノ−4−ヒドロキシ−6
−ポリヒドロキシアルキルプテリジン、リン酸二水素カ
リウム及び粉末酸化白金に水を加えた混合物を、水素雰
囲気下1〜3気圧、5〜40℃において0.5〜5時間
振とうすることにより実施される、特許請求の範囲第1
項に記載の合成法。 - (5)工程(ニ)におけるアルカノールがメタノールで
あり、工程(ホ)におけるアルカノールが、エタノール
。 プロパツールまたはインプロパツールである、特許請求
の範囲第1〜4項のいずれかに記載の合成法。 - (6)前記2−アミノ−4−ヒドロキシ−6−ポリヒド
ロキシアルキルプテリジンが2−アミノ−4−ヒドロキ
シ−6−(1,2−ジヒドロキシプロピル)プテリジン
である、特許請求の範囲第1〜5項のいずれかに記載の
合成法。 - (7)前記2−アミノ−4−ヒドロキシ−6−(1,,
2−ジヒドロキシプロピル)プテリジンが2−アミノ−
4−ヒドロキシ−6−(L−エリスロー1,2−ジヒド
ロキシプロピル)プテリジンである、特許請求の範囲第
6項に記載の合成法。 - (8)前記2−アミノ−4−ヒドロキシ−6−ポリヒド
ロキシアルキルプテリジンが2−アミノ−4−ヒドロキ
シ−6−(1,2,3−トリヒドロキシプロピル)プテ
リジンである、特許請求の範囲第1〜5項のいずれかに
記載の合成法。 - (9)前記2−アミノ−4−ヒドロキシ−6−(1,2
゜3−トリヒドロキシプロピル)プテリジンが2−アミ
ノ−4−ヒドロキシ−6−(L−エリスロー1,2゜3
−トリヒドロキシプロピル)プテリジンである、特許請
求の範囲第8項に記載の合成法。 - (10)工程(イ)中、水素化に先だってアルカリ性水
溶液により反応混合物をpH7〜i+814に調整する
、特許請求の範囲第1〜9項のいずれかに記載の合成法
。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP59061665A JPS60204786A (ja) | 1984-03-29 | 1984-03-29 | (6r)―テトラヒドロビオプテリンの合成法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP59061665A JPS60204786A (ja) | 1984-03-29 | 1984-03-29 | (6r)―テトラヒドロビオプテリンの合成法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS60204786A true JPS60204786A (ja) | 1985-10-16 |
JPH047747B2 JPH047747B2 (ja) | 1992-02-12 |
Family
ID=13177749
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP59061665A Granted JPS60204786A (ja) | 1984-03-29 | 1984-03-29 | (6r)―テトラヒドロビオプテリンの合成法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS60204786A (ja) |
Cited By (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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