JPH05505610A - ５―リポキシゲナーゼ阻害剤 - Google Patents

５―リポキシゲナーゼ阻害剤

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JPH05505610A
JPH05505610A JP91506661A JP50666191A JPH05505610A JP H05505610 A JPH05505610 A JP H05505610A JP 91506661 A JP91506661 A JP 91506661A JP 50666191 A JP50666191 A JP 50666191A JP H05505610 A JPH05505610 A JP H05505610A
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hydrogen
hydroxyurea
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JP91506661A
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アダムス，ジェリー・リロイ
ガリジパティ，ラビ・シェンカー
グリスウォールド，ドン・エドガー
シュミット，スタンレイ・ジェームズ
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スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ５−リポキシゲナーゼ阻害剤 発明の分野 本発明は新規な化合物、医薬組成物および酸素化されたポリ不飽和脂肪酸代謝お よびそれにより引き起こされる疾患を阻害する方法に関する。さらに詳しくは、 哺乳動物におけるアラキドン酸代謝のりオキシゲナーゼの酵素経路を阻害するも アラキドン酸代謝は多くの経路により起こる。１つの代謝経路は、順次、プロス タノイド（ＰＧＥ２、ＴＸＡ２およびプロスタサイクリン）に代謝されるＰＧＨ ，を産生するシクロオキシゲナーゼ（Ｃｏ）を介在する経路を介している。 これらの産生物は、多形核白血球、肥満細胞および単核細胞を包含する種々の細 胞により産生される。他の経路は、アラキドン酸を、最初に、さらにペプチドロ イコトリエン（ＬＴＣ，、ＬＴＤ、およびＬＴＥ、）の先駆体であるＬＴＡ４お よびＬＴＢ４に代謝される５−α−レダクターゼ−ヒドロペルオキシ−エイコサ テトラエン酸（５−ＨＰＥＴＥ）に酸化する、リポキシゲナーゼを介在する経路 によるものである。さらに、５−ＨＰＥＴＥは５−ヒドロキシエイコサテトラエ ン酸（５−ＨＥＴＥ）に変わる。 リポキシゲナーゼは酸素化されるアラキドン酸の位置に従って分類される。血小 板はアラキドン酸を１２−ＨＥＴＨに代謝し、一方、多形核白血球（ＰＭＮｓ） は５および１５のリポキンゲナーゼを有する。１２−ＨＥＴＥおよび５．１２− ノＨＥＴＥはヒト好中球および好酸球に対して化学走性であり、炎症過程を増加 させるかもしれない。５−ＨＰＥＴＥは、ペプチジルロイコトリエンの先駆体で あることが知られており、以前はアナフィラキシ−の遅反応性物質（ＳＲ３−Ａ ）およびＬＴＢ４として知られていた。ロイコトリエンＣ４およびＤ４のような ＳＲ８種の分子が、強力な気管支収縮剤であることが明らかにされた。ＬＴＢ、 が、ＰＭＮｓに対する強力な化学走性物質であることが示された。５−リポキシ ナーゼ経路の産生物が、喘息、アレルギー、関節炎、乾癖および炎症性腸疾患の 炎症反応を開始し、維持するにおいて重要な役割を果たしていると考えられてい る。 この酵素の遮断がこれらの症状に含まれる種々の経路を中断し、阻害剤それ自体 が、前記に挙げるような種々の炎症疾患を治療するにおいて有用であると考えら れる。シクロオキシゲナーゼと異なり、イン・ビボにて活性であるリポキシゲナ ーゼの選択阻害剤の不存在が、炎症におけるロイコトリエンの役割に対する十分 な研究を妨げた。 前記のアラキドン酸の酸素化産生物が種々の炎症症状の伝達物質であると同定さ れた。これらの伝達物質によって引き起こされる種々の炎症疾患症状および本明 細書にて検討される他のすべての症状は、５−ＬＯ阻害剤のような酸素化ポリ不 飽和脂肪酸代謝阻害剤が指示するすべての症状である。 この分野において、リポキンゲナーゼ、特に５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ） のような酵素を阻害することで、アラキドン酸の酸素化阻害能を有し、それによ り種々のロイコトリエンおよびプロスタグランジンの形成を防止する化合物に対 する要求が残っている。 式（１）の化合物が、選択的５−リポキシゲナーゼ阻害剤であるだけでなく、意 外にも、通常、リボキンゲナーゼ阻害作用を有する化合物と結合することなく、 １［活性を有することが判明した。 本発明は、式（■）： Ｒ′は水素、医薬上許容されるカチオン、アロイルまたはＣｌ−Ｕアルコイル； Ｂは酸素または硫黄： Ｒ４はＮ　Ｒｓ　Ｒｓ　、Ｃ＋　−ｓアルキル、ハロ置換自−，アルキル、ヒド ロキシ置換ｃ１−。 アルキル、Ｃ２−６アルケニル、所望によりハロゲン、ｃ＋−ａアルキル、ハロ 置換Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシルまたはｃｌ−６アルコキンで置換されてい てもよいアリールまたはヘテロアリール： Ｒ５は水素またはＣｌ−６アルキル： Ｒ６は水素、Ｃ１−、アルキル、アリール、アリールＣ１−ａアルキル、ヘテロ アリール、ハロゲンまたはヒドロキシで置換されたアルキル、所望により、ハロ 、ニトロ、ファン、ｃ＋−，１アルキル、Ｃｌ−Ｓアルコキシ、ハロ置換ｃ１− ６アルキル、アルコキンカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボ ニル、ノアルキルアミンカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルボニルおよび アルキルスルフィニルからなる群より選択される基によって置換されていてもよ いアリールまたはへテロアリール：またはＲ３およびＲａが一緒になって、その 構成員が、所望により、酸素、硫黄および窒素から選ばれるヘテロ原子により置 換されていてもよい５〜７員環を形成してもよい：ＷはＣＨ２（ＣＨ２）Ｓ、０ （ＣＨ２）Ｓ、５（ＣＨ２）ＳまたはＮＲ７（ＣＨ２）Ｓ　；Ｒ？は水素、Ｃ１ −４アルモル、フェニルＳ　Ｃ１−８アルコイルまたはアロイル。 ｓは０〜３の数、タタし、１が１で、Ｗが○（ＣＨ２）ＳＳＳ（ＣＨ２）ｓｔ’ ある場合、Ｓは１〜３であり、ＷがＮＲ？　（ＣＨ２）Ｓである場合、Ｓは１〜 ３で、ｑは１である： ｑは０または１の数。 ｌは０または１の数。 ただし、ｑが０の場合、１は１で、Ｒ２は水素であり、ｑが１の場合、ｌは０で 、Ｒ８は水素である： Ｒ３は、水素、Ｃｌ−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキン、ナフチル、（ＣＨ ２）＋＊−Ａｒ−（Ｘ）ｖ、（ＣＨｚ）ａ＋（Ｃ＝Ｃ）ｎ（ＣＨｚ）ｐ−Ａｒ− （Ｘ）ｖ、Ｏ（ＣＨｚ）ｍＡｒ−（Ｘ）ｖ、５（ＣＨｚ）ｏ＋−Ａｒ−（Ｘ）Ｖ およびＮ（ＣＨｚ）ｍ−Ａｒ−（Ｘ）ｖからなる群より選択される基； ｐはＯ〜３の数。 ｍはＯ〜３の数： ｎはＯ〜３の数。 ■は０〜３の数。 Ａｒはフェニル、ナフチル、キノリル、イソキノリル、ピリジル、フラニル、イ ミダゾイル、ベンズイミダゾイル、トリアゾリル、オキサシリル、インキサゾリ ル、チアゾールおよびチェニルからなる群より選択される基：Ｘは水素、ハロゲ ン、Ｃ１−１゜アルキル、Ｃ５−８７クロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、ヒ ドロキシ、（ＣＨＹ）ｔカルボキシ、ＯＣ１−１０アルキル、Ｓ（○）ｒ−０１ −１゜アルキル、アリールオキシ、アリールＣ１−６アルキルオキシ、ハロ１換 Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−６アルキル、（ＣＨＹ）ｔＮ（Ｒｓ） ｚおよびシアノからなる群より選択される基：ただし、■が１よりも大きい数で ある場合、１つの置換基はアルキル、Ｏ−Ｃ，、。アルキルおよびハロゲンから 選ばれなければならない： ｒは０〜２；Ｙは水素またはＣ１−３アルキル：ｔは０または１．ただし、ｑが １、Ｒ４がＮＲ４Ｒ，、ＷがＣＨ２（ＣＨ２）Ｓで、Ｓが１である場合、Ｒ１は 水素、Ｃｌ−１０アルキルまたはＣｌ−１０アルコキノ以外の基である］ で示される化合物およびその医薬上許容される塩に関する。 さらに、本発明は、医薬上許容される担体または希釈剤と、有効非毒性の５−リ ポキノゲナーゼ経路抑制量の前記の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容され る塩とからなる医薬組成物に関する。 さらに、本発明は、有効量の式（１）の化合物またはその医薬上許容される塩を 、酸素化ポリ不飽和脂肪酸（以下、０ＰＵＦＡという）介在疾患の治療を必要と する動物に投与することからなる、該治療を必要とする動物における該疾患の治 療方法に関する。 さらに詳しくは、本発明は、有効非毒性のりポキシゲナーゼ経路抑制量の式（Ｉ ）の化合物またはその医薬上許容される塩を、リポキシゲナーゼ経路介在疾患の 治療を必要とする動物に投与することからなる、該治療を必要とする動物におけ るリポキンゲナーゼ経路介在疾患の治療方法に関する。 本発明は、さらに、有効鎮漬量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される 塩を、痛覚過敏症の治療を必要とする動物に投与することからなる、該治療を必 要とする動物における痛覚過敏症の治療方法に関する。 発明の詳細 な説明は、前記の式（Ｉ）の化合物、医薬上許容される担体または希釈剤と式（ Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩とからなる医薬組成物、式（■）の 化合物またはその塩を投与することからなる０ＰＵＦＡ介在疾患、特に５−リポ キシゲナーゼ経路介在疾患の治療方法、および式（Ｉ）の化合物またはその塩を 投与することからなる痛覚過敏症の治療方法に関する。 式（Ｉ）の化合物が、酸素化ポリ不飽和脂肪酸経路に関与する酵素の阻害が必要 なヒトを包含する動物において、アラキドン酸代謝を含む酸素化ポリ不飽和脂肪 酸経路に関与する酵素を阻害するのに有用であることが判明した。式（Ｉ）の化 合物は経***性であり、しがたって種々の炎症性疾患症状の治療に有用である。 式（Ｉ）の化合物、特にヒドロキシ尿素誘導体はまた、意外にも、優れた鎮痛活 性を有し、したがって痛覚過敏症の治療を必要とする動物における該疾患の治療 方法を提供する。痛覚過敏症の治療にて、０ＰＵＦＡ経路の阻害剤として有用な 一群の式（Ｉ）の化合物は、ｑが１、Ｒ４が！’ＪＲ，Ｒ，、ＷがＣＨｚ（ＣＨ ２）１、Ｓが１で、Ｒ１が水素、０１−１゜アルキルまたはＣｌ−１゜アルコキ シである化合物を包含する。 本発明の好ましい具体例は、Ｒ，がＯ（ＣＨｚ）ｍ−Ａｒ−（Ｘ）ｖ、（ＣＨｔ ）＋Ｉ−Ａｒ−（Ｘ）ｖおよびＳ（ＣＨｚ）ｍ　Ａｒ−（Ｘ）ｖから選択され１ ｍがＯ〜３の数、および■が１〜２の数であるものである。好ましいＸ基は、特 に４−位における水素、アルコキシ、ハロまたはＣＦ３である。Ｘが（ＣＨＹ） ｔＮ（Ｒｓ）ｉである場合、Ｒ５基は、独立して、水素およびＣ１−６アルキル から選ばれ、非置換、七ノーまたはジー置換のアミン成分を生成する。 注目する特定のＲ１基は、アルコキン、フェネチル、ベンジルオキシ、アリール オキシおよびその置換誘導体である。そのような基は、とりわけ、メトキシ、フ ェノキン、ベンジルオキシ、４−メトキシベンジルオキシ、４−クロロペンジル オキシ、４−フルオロフェノキン、２−フェニルエチル、２−キノイルメトキノ および２−ナフチルメトキシである。本発明のさらに好ましい具体例は、ＷがＣ Ｈ２（ＣＨりＳまたはＯ（ＣＨｔ）ｓで、ＳがＯまたは１の数の場合である。 本発明のさらに好ましい具体例は、Ｂが酸素の場合である。好ましいＲ４置換基 はＮＲ５Ｒ，およびそのアルキルヒドロキサメート誘導体である。Ｒ６がアリー ルまたはアリールアルキルである場合、好ましいＲ６置換基はフェニルまたはベ ンジルである。さらに好ましい具体例は、Ｒ５およびＲ６が、独立して、水素ま たはアルキルである場合である。最も好ましくは、すべてのＲ２およびＲ１の置 換基およびＷなる語について、ｑが１で１が０の場合である。 ＷがＣＨｚ（ＣＨｚ）ｓでＳが１である場合の好ましい環配！はベンゼン環の５ −または６−位においてであり、Ｓが０の場合、好ましい位！は４−または５− である、また、適用できる置換パターンはＷが０（ＣＨ２）Ｓである場合に好ま しく、すなわち、Ｓが１の場合、７−または８−位であり、ＳがＯの場合、６− または７−位である。 Ｒ４がヒドロキサメート誘導体を生成するＮＲ５Ｒ５基以外である場合、Ｒ４は 、好ましくは、アルキル、さらに好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、 イソプロピルまたは℃−ブチルのような炭素数１〜６のアルキルであり、すべて 所望により置換されていてもよい：Ｂは酸素で、ｑは１である。さらに好ましく は、ＷがＣＨ２（ＣＨｚ）ｓまたは○（ＣＨｚ）Ｓで、Ｓが０または１の場合で ある。本明細書におけるすべての化合物で、Ｒ゛は、好ましくは、水素または医 薬上許容されるカチオンである。 本発明の範囲内にある式（Ｉ）の化合物のうち、好ましいヒドロキシ尿素化合物 は、以下の化合物を包含する。 Ｎ−１−（５−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）−Ｎ −ヒドロキシ尿素。 Ｎ−１−（５−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）−Ｎ−ヒ ドロキシ尿素。 Ｎ−１−［５−（４−フルオロフェノキン）−１，２，３，４−テトラヒドロナ フチルツーＮ−ヒドロキシ尿素； Ｎ−１−（６−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）−Ｎ −ヒドロキシ尿素。 Ｎ−１−（６−フエツキシー１．２．３．４−テトラヒドロナフチル）−Ｎ−ヒ ドロキシ尿素。 Ｎ−１−［６−（４−フルオロフェノキシ）　−１，２，３，４−テトラヒドロ ナフチル）−Ｎ−ヒドロキシ尿素： Ｎ−１−（６−メドキシー１．２．３．４−テトラヒドロナフチル）−Ｎ−ヒド ロキシ尿素： Ｎ−１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）−Ｎ−ヒドロキシ尿素。 Ｎ−１−［６−（４−メトキンベンジルオキシ）　−１，２，３，４−テトラヒ ドロナフチル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素。 Ｎ−１−［６−（４−クロロベンジルオキシ’Ｉ　−１，２，３，４−テトラヒ ドロナフチル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素。 Ｎ−１−［６−（２−ナフチルメトキン）−１，２，３，４−テトラヒドロナフ チル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素： Ｎ−１−［６−（２−フェネチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフチルツ ーＮ−ヒドロキシ尿素。 Ｎ−１−［６−（２−キノリニルメトキン）−１，２，３，４−テトラヒドロナ フチルコーＮ−ヒドロキシ尿素： Ｎ−１−［：６−　（２−ピリジニルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒド ロナフチルコーＮ−ヒドロキシ尿素： Ｎ−１−［６−（２−ベンズイミダゾリルメトキシ）−（１，２，３，４−テト ラヒドロナフチル）］−］Ｎ−ヒドロキシ尿素：Ｎ−２−（７−メドキシー１． ２．３．４−テトラヒドロナフチル）−Ｎ−ヒドロキシ尿素； Ｎ−１−（７−ベンジルオキシー１．２．３．４−テトラヒドロナフチル）−Ｎ −ヒドロキシ尿素。 Ｎ−１−（６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）−Ｎ−ヒド ロキシ尿素： Ｎ−１−（５−ベンジルオキシインダニル）−Ｎ−ヒドロキシ尿素：Ｎ−１−（ ５−フェノキシインダニル）−Ｎ−ヒドロキシ尿素：Ｎ−１−（５−（４−フル オロフェノキシインダニル）−Ｎ−ヒドロキシ尿素二Ｎ−１−（４−ベンジルオ キシインダニル）−Ｎ−ヒドロキシ尿素：Ｎ−１−（４−フェノキシインダニル ）−Ｎ−ヒドロキシ尿素。 Ｎ−１−（４−（４−フルオロフェノキシインダニル）−Ｎ−ヒドロキシ尿素： Ｎｌ−［５−（４−メトキシベンジルオキシ）−インダニル］−Ｎ−ヒドロキシ 尿素。 Ｎ−１−（７−フェノキシインダニル）−Ｎ−ヒドロキシ尿素：Ｎ−３−（７− フェノキ／−２，３−ジヒドロベンゾフラニル）−Ｎ−ヒドロキシ尿素。 Ｎ−３−［７−（４−フルオロフェノキシ）−２，３−ジヒドロペンゾフラニル コーＮ−ヒドロキシ尿素； Ｎ−３−（７−ベンジルオキシー２．３−ジヒドロベンゾフラニル）−Ｎ−ヒド ロキシ尿素。 Ｎ−３−（６−フェノキン−２，３−ジヒドロベンゾフラニル）−Ｎ−ヒドロキ シ尿素。 Ｎ−３−［６−（４−フルオロフェノキン）−２，３−ジヒドロベンゾフラニル ］−Ｎ−ヒドロキシ尿素。 Ｎ−３−（６−ベンジルオキソ−２，３−ジヒドロベンゾフラニル）−Ｎ−ヒド ロキシ尿素、または Ｎ−３−［６−（４−メトキシベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラ ニル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素。 本発明の範囲内にある式（１）の化合物のうち、好ましいヒドロキサメート誘導 体は Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−１−［６−（２−フェニルエチル）　−１，２，３，４− テトラヒドロナフチル］アセトアミド。 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ　Ｄ　（６−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒド ロナフチル）コアセトアミド。 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−Ｄ−（５−ベンジルオキシインダニル）アセトアミド：Ｎ −ヒドロキシ−Ｎ−１（６−メドキノー１．２．３．４−テトラヒドロナフチル ）アセトアミド。 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）アセトア ミド： Ｎ−ヒドロキシ〜Ｎ−１−［６−（４−メトキノベンジル）オキシ−１，２，３ ゜４−テトラヒドロデフチル１アセトアミド。 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−１−［６−（４−クロロベンジルオキシ）　−１，２，３ ，４−テトラヒドロナフチル；アセトアミド：Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−１−Ｃ６− （２−ナフチルメトキン）−１，２，３，４−テトラヒドロナフチル］アセトア ミド。 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−３−（６−ベンジルオキシー２．３−ジヒドロベンゾフラ ニル）アセトアミド。 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−１−Ｃ６−（２−キノリニルメトキノ）−１，２，３，４ −テトラヒドロナフチル］アセトアミド：Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−２−（７−メド キシー１．２．３．４−テトラヒドロナフチル）アセトアミド。 Ｎ−＝ドロキシ−Ｎ−１−（７−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒド ロナフチル）アセトアミド。 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナ フチル）］アセトアミド。 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎｌ−Ｃ５−（４−メトキノベンジルオキシ）インダニル］ア セトアミド： Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−３−［６−（４−メトキンベンジルオキシ）−２，３−ジ ヒドロベンゾフラニル］アセトアミド：Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−１−（５−ベンジ ルオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）アセトアミド。 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−１−（６−フェノキシー１．２．３．４−テトラヒドロナ フチル）］アセトアミド： Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−１−（６−ベンジルオキシー１．２．３．４−テトラヒド ロナフチル）プロピオンアミド。 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−１−（６−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒド ロナフチル）ベンズアミド。 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−１−Ｃ６−（２−フェネチル）−１，２，３，４−テトラ ヒドロナフチル］−２，２−ジメチルプロピオンアミドを包含する。 本明細書に開示されているヒドロキサメートおよびヒドロキシ尿素は、通常の中 間体、式（Ｉ　Ｉ）のヒドロキシアミン誘導体を介して製造されるので、本明細 書において製造した、いずれのＮ−ヒドロキシアセトアミド誘導体の対応するヒ ドロキシアミンもまた本発明の好ましい具体例であると考えられる。 特に好ましい式（Ｉ　Ｉ）のヒドロキシアミンは、Ｎ−１−（５−ベンジルオキ シ−１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）−Ｎ−ヒドロキシアミン。 Ｎ−１−（５−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）−Ｎ−ヒ ドロキシアミン； Ｎ−１−［５−（４−フルオロフェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナ フチル］−Ｎ−ヒドロキシアミン； Ｎ−１−（６−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）−Ｎ −ヒドロキシアミン。 Ｎ−１−（６−フエツキシー１．２．３．４−テトラヒドロナフチル）−Ｎ−ヒ ドロキシアミン。 Ｎ−１−［６−（４−フルオロフェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナ フチル］−Ｎ−ヒドロキシアミン：またはＮ−１−（６−メト・キシ−１，２， ３，４−テトラヒドロナフチル）−Ｎ−ヒドロキシアミン。 Ｎ−１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）−Ｎ−ヒドロキシアミン。 Ｎ−１−［６−（４−メトキンベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒド ロナフチル］−Ｎ−ヒドロキシアミン： Ｎ−１−、［６−（４−クロロベンジルオキシ）　−１，２，３，４−テトラヒ ドロナフチル］−Ｎ−ヒドロキシアミン： Ｎ−１−［６−（２−ナフチルメトキン）−１，２，３，４−テトラヒドロナフ チル］−Ｎ−ヒドロキシアミン。 Ｎ−１−［６−（２−フェネチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフチル］ −Ｎ−ヒドロキシアミン。 Ｎ−１−ｒ６−　（２−キノリニルメトキン）　−１，２，３，４−テトラヒド ロナフチル］−Ｎ−ヒドロキソアミン。 Ｎ−１−［６−（２−ピリジニルメトキノ）　−１，２，３，４−テトラヒドロ ナフチル］−Ｎ−ヒドロキシアミン。 Ｎ−１−［６−（２−ベンズイミダゾリルメトキン）　−（１，２，３，４−テ トラヒドロナフチル）］　−］Ｎ−ヒドロキシアミン：Ｎ−２−（７−メドキノ ー１．２．３．４−テトラヒドロナフチル）−Ｎ−ヒドロキシアミン； Ｎ−１−（７−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）−Ｎ −ヒドロキシアミン： Ｎ−１−（６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）−Ｎ−ヒド ロキシアミン： Ｎ−１−（１）−ベンジルオキシインダニル）−Ｎ−ヒドロキシアミン。 Ｎ−１−Ｃ５−フェノキシインダニル）−Ｎ−ヒドロキシアミン：Ｎ−１−（５ −（４−フルオロフェノキンインダニル）−Ｎ−ヒドロキシアミン二Ｎ−１−（ ４−ベンジルオキシインダニル）−Ｎ−ヒドロキシアミン；Ｎ−１−（４−フェ ノキシインダニル）−Ｎ−ヒドロキシアミン：Ｎ−１−（４−（４−フルオロフ ェノキンインダニル）−Ｎ−ヒドロキシアミン。 Ｎ−１−［５−（４−メトキノベンジルオキシ）インダニル］−Ｎ−ヒドロキシ アミン： Ｎ−１−（７−フェノキシインダニル）−Ｎ−ヒドロキシアミン：Ｎ−３−（７ −フェノキン−２，３−ジヒドロベンゾフラニル）−Ｎ−ヒドロキシアミン： Ｎ−３−［７−（４−フルオロフェノキシ）−２，３−ジヒドロペンゾフラニル コーＮ−ヒドロキシアミン： Ｎ−３−（７−ベンジルオキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラニル）−Ｎ−ヒド ロキシアミン： Ｎ−３−（６−フェノキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラニル）−Ｎ−ヒドロキ シアミン。 Ｎ−３−［６−（４−フルオロフェノキン）−２，３−ジヒドロベンゾフラニル ］−Ｎ−ヒドロキシアミン：または Ｎ５（６−ベンジルオキシー２，３−ンヒドロペンゾフラニル）−Ｎ−ヒドロキ シアミン。 Ｎ−３−（６−ベンジルオキシー２．３−ジヒドロベンゾフラニル）−Ｎ−ヒド ロキシアミン。 Ｎ−３−［６−（４−メトキシベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラ ニル］−Ｎ−ヒドロキシアミン二またはＮ−３−（７−フェノキシ−２，３−ジ ヒドロベンゾフラニル）−Ｎ−ヒドロキシアミンである。 「アリール」または「ヘテロアリール」なる語は、本明細書において用いるに、 あらゆる場合で、５〜１６個の炭素原子を有する置換および非置換の芳香族環（ 類）または環を意味し、二または二環系を含んでいてもよく、限定するものでは ないが、酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含んでいてもよい。 代表例は、限定するものではないが、フェニル、ナフチル、ピリジル、キノリニ ル、チアジニルおよびフラニルを包含する。 「低級アルキル」または「アルキル」なる語は、本明細書において用いるに、あ らゆる場合で、鎖長は特に断らない限り、１〜１０個の炭素原子を有するＷ鎖ま たは分岐鎖を意味し、限定するものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル 、ｎ−ブチル、５ｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどを包含する 。 「アルケニル」なる語は、本明細書において用いるに、あらゆる場合で、鎖長を 特に断らない限り、２〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖を意味し、 限定するものではないが、エチニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メ チル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルなどを包含する。 「アラルキル」なる語は、本明細書において用いるに、Ｃ１−４アルキルＡｒを 意味し、ここで、Ａｒは式（１）における記載と同じである。 「アロイル」なる語は、本明細書において用いるに、−Ｃ（０）Ａｒを意味し、 ここでＡｒは、式（１）の記載と同じであり、限定するものではないが、ベンジ ル、１−または２−ナフチルなどを包含する。 「アルコイル」なる語は、本明細書において用いるに、−Ｃ（０）　ＣＩ−＋。 アルキルを意味し、アルキルは前記と同じであり、限定するものではないが、メ チル、エチル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチルなどを包含する。 「シクロアルキル」なる語は、本明細書において用いるに、好ましくは、炭素数 ３〜８の環状基を意味し、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロペ ンチル、／クロヘキシルなどを包含する。 「ハロ」または「ハロゲン」なる語は、本明細書において互換的に用いられ、フ ッ素、塩素、臭素およびヨウ素から誘導される基を意味する。 「リポキンゲナーゼ」なる語は、本明細書において用いるに、５−１１２−また は１５−リポキンゲナーゼ、好ましくは５−リポキシゲナーゼを意味する。 ｒＯＰＵＦＡ介在疾患または疾患症状」なる語は、酸化されたポリ不飽和脂肪酸 、具体的には、アラキドン酸代謝経路介在（または調節）のいずれの疾患症状を も意味する。リポキシゲナーゼ酵素のような酵素によるアラキドン酸の酸化が、 特に、本発明の目標とするところである。このような酵素は、限定するものでは ないが、５−Ｌｏ、１２−ＬＯおよび１５−ＬＯを包含し、それは以下の、限定 するものではないが、ＬＴＢ、、ＬＴＣ，、ＬＴＤ、、５．１２−ジＨＥＴＥ、 ５−ＨＰＥＴＥ、１２−ＨＰＥＴＥ、１５−ＨＰＥＴＥ、５−ＨＥＴＥ、１２− ＨＥＴＥおよび１５−ＨＥＴＥを包含する媒介体を産生ずる。 「○ＰＵＦＡ干渉量」なる語は、酸素化ポリ不飽和脂肪酸、好ましくは、アラキ ドン酸代謝産物のイン・ビボ濃度の減少を示す、式（１）または（Ｉ　Ｉ）の化 合物の有効量を意味する。 本発明の化合物は、１以上の不斉炭素原子を含んでいてもよく、ラセミ体および 光学活性形にて存在してもよい。これら化合物はすべて、本発明の範囲内にある 。特に例示する化合物は、対の（＋）−Ｎ−１−（６−ベンジルオキシー１゜２ 、３．４−テトラヒドロナフチル）−Ｎ−ヒドロキシ尿素、および（−）−Ｎ− １−（６−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）−Ｎ−ヒ ドロキシ尿素：ならびに（＋）−Ｎ−３−（６−ベンジルオキシ−２，３−ジヒ ドロベンゾフリル）−Ｎ−ヒドロキシ尿素および（−）−Ｎ−３−（６−ベンジ ルオキシ−２，３−ジヒドロベンゾフリル）−Ｎ−ヒドロキシ尿素である。 本発明の有用な中間体は、次式で示される、式（Ｉ　Ｉ）の新規なヒドロキシル アミン誘導体である。さらに、式（Ｉ　Ｉ）の化合物が、０ＰＵＦＡ経路の阻害 および痛覚過敏症の治療において有用な化合物であることが判明した。○ＰＵＦ Ａ阻害剤として、痛覚過敏症の治療において有用な一連の式（Ｉ　Ｉ）の化合物 は、Ｂが水素、ＷがＣＨｔ（ＣＨｚ）Ｓで、Ｓが０または１である化合物、およ びＢが水素、Ｗが５（ＣＨりＳで、Ｓが１である化合物を包含する。 式（Ｉ　Ｉ）の化合物は、式。 Ｂ′は水素、ベンジル、所望により置換されていてもよいベンジル、５ｉ（Ｒｘ ）、、Ｃ（０）Ｒｓ’、Ｃ（０）ＯＲ１’、ＣＨｔＯＣＨｚＣＨｚＳｉ（ＣＨｘ ）ｓ、Ｃ１アルキル−Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１アルキルＣ２アルコキシＣ＋− Ｓアルコキシまたはテトラヒドロピラニル： Ａは水素またはＣ（０）ＯＲｚ： Ｒｚはベンジル、５ｉ（ＲＸ）３、ｔ−ブチルまたはＣＨ，ＯＣＨ，ＣＨ４５ｉ （Ｒｘ）３：Ｒ５’はＣ１−、アルキル、アリールまたはアラルキル。 Ｒｘは、独立して、アルキルおよびアリールから選ばれる。残りの可変基Ｒ１、 Ｗ、Ａｒ、　Ｘ、　ＹＳＲ，、Ｒ７、ｍ、ｎ、ｐ、ｓ、ｔＳｑ、ＩおよびＶは、 式（Ｉ）の記載と同じである。ただし、Ｂが水素で、ＷがＣＨ２（ＣＨ２）Ｓ以 外の基である場合、Ｓが０または１であり、Ｂが水素で、Ｗが５（ＣＨ２）Ｓ以 外である場合、Ｓは１である。 好ましいＢ置換基はテトラヒドロピラニル：Ｂが０１アルキルＣ１−、アルコキ シではＣＨ２０ＣＨｓ；ＣＨｚＯＣＨｚＣＨｚＳｉ（ＣＨ３）ｓ、ＢがＣＩアル キルＣ２アルコキシＣ１−、アルコキシではＣＨ２０ＣＨｔＣＨｚＯＣＨ１：　 Ｃ＋−ｓアルキル、特に、メチル、ｔ−ブチル、またはフェニル基、アラルキル 基である場合、ベンジルのようなＲ５゛を有するＣ（０）Ｒｓ’およびＣ（０） ＯＲ３′である。Ｂが、所望により置換されていてもよいベンジルである場合、 置換基はＣ１１アルコキシおよびＣ１−６アルキルから選ばれる。 式ＩＩのヒドロキシルアミンは、公知の先行技術を用い、Ｒ４がＮＨＲｓＲａま たはヒドロキサメート誘導体である式（１）の化合物に容易に変換される。式（ Ｉ）の化合物を製造する種々の例示方法が、参考のためここに開示する、１９８ ９年１０月１０日付けのサマース（Ｓ　ｕｍｍｅｒｓ）らの米国特許第４．８７ ３．２５９号、７〜１１頁に記載されている。 式（Ｉ）の化合物は、公知化合物から、技術的に認識される方法により製造する ことができる。種々の合成経路を用いて本発明の化合物を製造することができ、 以下にさらに詳細に記載する。説明する際の反応経路は、ただ１つの特定の化合 物、１．２．３゜４−テトラヒドロナフタレン誘導体を用いているが、本発明の 他の化合物も、６−メドキシー１−テトラロン、６−メドキシー２−テトラロン 、５−ヒドロキシ−２−テトラロン、７−メドキシー２−テトラロン、５−メト キシ−インダン−１−オンまたは７−メドキ／ベンゾ−シクロへブタン−１−オ ンのような適当な出発物質を用い、同様の方法にて製造できることが、実施例か らエンス・パブリケーンヨン（Ｉ　ｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ　Ｐｕｂｌｉｃａｔ ｉｏｎ）　、ウィリー＆サンズワイスバーガーーエイおよびティラー・イー（Ｗ ｅｉｓｓｂｅｒｇｅｒ、　ＡおよびＴａｙｌｏｒ。 Ｅ、）！、インターサイエンス・パブリケーション、ウィリー＆サンズ、ニュー ヨーク、ムスタフ７”エイ（Ｍｕｓｔａｆａ、　Ａ、　）　、ＣｈａｐｔｅｒＶ 、ペンゾフラノンス（Ｂ　ｅｎｚｏｆｕｒａｎｏｎｅｓ）に開示されているよう に、限定するものではないが、当業者であれば、種々のモノ−およびジー置換３ −クロマノンまたは４−クロマノンまたは３−ヒドロキシベンゾフラノンを包含 する、多（のさらなる出発物質を、容易に入手することができる。 下記、詳細に記載の合成経路の要約に従って、式（Ｉ）および（Ｉ　Ｉ）の化合 物を次の手段により製造することができる：式（１）の化合物は Ａ、Ｂが水素である、前記式（Ｉ　Ｉ）の化合物を、（ｉ）イソシアン酸トリメ チルシリル（ＴＭＳＮＣ○）と反応させ、つづいて塩化アンモニウムで後処理し 、Ｒ４がＮＲ２である式（Ｉ）の化合物のヒドロキシ尿素誘導体を得るか二また は （ｉ　ｉ）酸性溶液のシアン酸ナトリウムまたはカリウムと反応させ、Ｒ４がＮ Ｒ２である式（Ｉ）の化合物のヒドロキシ尿素誘導体を得るか：または（ｉｉｉ ）塩化水素気体と反応させ、つづいてホスゲンまたはホスゲン均等物で処理し、 対応する塩化カルバモイル中間体を得るか：またはクロロギ酸エチルのようなア ルキルクロロホルメートで処理し、対応するカルバメートを得、それをアンモニ ア水溶液または置換アミンと反応させ、所望により置換されていてもよい式（Ｉ ）の化合物のヒドロキシ尿素誘導体を得るか：または（ｉｖ）塩化アセチルおよ びトリエチルアミンのような有機溶媒と反応させ、Ｎ、○−ノアセテート誘導体 を得、ついで水酸化リチウムのようなアルカリ水酸化物で加水分解し、Ｒ４がＮ Ｒ５Ｒ６以外である式（Ｉ）の化合物を得るか：または（Ｖ）ピリジンのような 塩基の存在下、無水酢酸のようなアシル化剤と反応させ、ついで水酸化リチウム のようなアルカリ水酸化物で加水分解し、Ｒ４がヒドロキサム酸誘導体である式 （Ｉ）の化合物を得るか。 Ｂ、Ｂがベンジル、置換ベンジルまたはベンジルカルボネート保護基である、前 記式（Ｉ　Ｉ）の化合物を、 （ｉ）有機溶媒中、塩化アセチルと反応させて、式（Ｉ）の化合物の保護ヒドロ キサム酸誘導体を得、ついでそれを所望により、水素化によって、または、トリ 塩化アルミニウムの存在下、エタンチオールで脱保護し、Ｒ４がＮＲ，Ｒ，以外 である式（Ｉ）の化合物を得るか：または（ｉ　ｉ）前記工程Ａと同様、イソシ アン酸トリメチルシリルと反応させて式（Ｉ）の化合物の保護ヒドロキシ尿素誘 導体を得、ついでそれを所望により、トリ塩化アルミニウムの存在下、エタンチ オールで水素化することにより脱保護し、式（Ｉ）の化合物を得るか、または （ｉ　ｉ　ｉ）ホスゲンまたはホスゲン均等物と反応させ、対応する塩化カルバ モイル中間体を得るか：またはクロロギ酸エチルのようなアルキルクロロホルメ ートと反応させ、対応するカルバメートを得、それをアンモニア水溶液または１ 換アミンと反応させ、ついでそれを、所望により、水素化により、またはトリ塩 化アルミニウムの存在下、エタンチオールで脱保護し、式（Ｉ）の化合物を得る が。 または （１ｖ）酸性溶液のシアン酸ナトリウムまたはカリウムと反応させ、ついでそれ を所望により、水素化によって、またはトリ塩化アルミニウムの存在下、エタン チオールで脱保護し、式（１）の化合物を得るか、またはＣ，Ｂが５ｉ（Ｒｘ） ３またはＣＨ２０ＣＨｚＣＨｚＳｉ（Ｒｘ）ｘである、前記式（Ｉ　Ｉ）の化合 物を、 （ｉ）酸性溶液のシアン酸ナトリウムまたはカリウムと反応させ、無水フッ化物 （Ｒ４Ｎ”）Ｆ−の使用により、または温和酸性条件下にて脱保護し、対応する 式（１）の化合物を得るか：または （１１）ホスゲンまたはホスゲン均等物と反応させ、対応する塩化カルバモイル 中間体を得るか：またはクロロギ酸エチルのようなアルキルクロロホルメートと 反応させて対応するカルバメートを得、それをアンモニア水溶液または置換アミ ンと反応させ、それを無水フッ化物（Ｒ，Ｎ”）Ｆ−の使用により、または温和 酸性条件下にて脱保護し、対応する式（Ｉ）の化合物を得るか：または（ｉ　ｉ 　ｉ）イソシアン酸トリメチルシリルと反応させ、無水フッ化物（Ｒ４Ｎつ−Ｆ −の使用によりまたは温和酸性条件下にて脱保護し、対応する式（Ｉ）の化合物 を得るか：または （ｉｖ）有機溶媒中、塩化アセチルと反応させ、ついでそれを、無水フッ化物（ Ｒ，ＮつＦ−の使用で、または温和酸性条件下にて脱保護し、対応する式（１） の化合物を得るか、または り、Ｂがテトラヒドロピラニル、Ｃ１アルキル−ＣＩ−ＳアルコキンまたはＣＩ アルキルＣ２アルコキシＣ１−、アルコキシである、前記式（Ｉ　Ｉ）の化合物 を、（ｉ）酸性溶液のシアン酸ナトリウムまたはカリウムと反応させ、メタノー ル中、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウムまたは希ＨＣＩのような温和酸性処 理により脱保護し、対応する式（Ｉ）の化合物を得るか；または（１１）ホスゲ ンまたはホスゲン均等物と反応させ、対応する塩化カルバモイル中間体を得るか 、またはクロロギ酸エチルのようなアルキルクロロホルメートと反応させて対応 するカルバメートを得、それをアンモニア水溶液または置換アミンと反応させ、 メタノール中、ｐ−トルエンスルホン酸ピリンニウムまたは希ＨＣＩのような温 和酸性処理により脱保護し、対応する式（１）の化合物を得るか、または （ｉ　ｉ）イソシアン酸トリメチルシリルと反応させ、ついでメタノール中、ｐ −トルエンスルホン酸ピリジニウムまたは希ＨＣＩのような温和酸性処理により 脱保護し、対応する式（Ｉ）の化合物を得るか：または（ｉ　ｉ　ｉ）有機溶媒 中、塩化アセチルと反応させ、ついでそれをメタノール中、ｐ−）ルエンスルホ ン酸ピリジニウムまたは希ＨＣＩのような温和酸性処理により脱保護し、対応す る式（１）の化合物を得るか：またはＥ、Ｂがｔ−ブチルオキシカルボニルであ る、前記式（Ｉ　Ｔ）の化合物を、（ｉ）酸性溶液のシアン酸ナトリウムまたは カリウムと反応させ、トリフルオロ酢酸、２．６−ルチジンとのトリメチルノリ ルトリフラート（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ−ｓｉｌｙｌｔｒｉｆｉｌａｔｅ）または 無水エーテル性塩酸で処理することにより脱保護するか：または （ｉ　ｉ）ホスゲンまたはホスゲン均等物と反応させ、対応する塩化カルバモイ ル中間体を得るか、またはクロロギ酸エチルのようなアルキルクロロポルメート と反応させて対応するカルバメートを得、それをアンモニア水溶液または置換ア ミンと反応させ、トリフルオロ酢酸、２．６−ルチジンとのトリメチルシリルト リフラートまたは無水エーテル性塩酸で処理することにより脱保護し、対応する 式（Ｉ）の化合物を得るか、または （ｉ　ｉ　ｉ）イソシアン酸トリメチルシリルと反応させ、ついで所望により、 トリ塩化アルミニウムの存在下、エタン千オールと反応させ、トリフルオロ酢酸 、２．６−ルチジンとのトリメチルシリルトリフラートまたは無水エーテル性塩 酸で処理することにより脱保護し、対応する式（Ｉ）の化合物を得るが：または （ｉｖ）有機溶媒中、塩化アセチルと反応させ、ついで所望により、トリ塩化ア ルミニウムの存在下、エタン千オールを用い、またはトリフルオロ酢酸、２゜６ −ルチジンとのトリメチルシリルトリフラートまたは無水エーテル性塩酸で処理 することにより脱保護し、対応する式（Ｉ）の化合物を得るか：またはＦ、　Ｂ がアルコイルまたはアロイルである、式（Ｉ　Ｉ）の化合物を、（ｉ）酸性溶液 のシアン酸ナトリウムまたはカリウムと反応させ、炭酸カリウムのような適当な 塩基で脱保護し、対応する式（１）の化合物を得るか、または（ｉ　ｉ）イソシ アン酸トリメチルシリルと反応させ、炭酸カリウムのような適当な塩基で脱保護 し、対応する式（１）の化合物を得るか、または（ｉ　ｉ　ｉ）有機溶媒中、塩 化アセチルと反応させ、ついでそれを炭酸カリウムのような適当な塩基で処理す ることにより脱保護し、対応する式（Ｄの化合物を得る ことからなる方法により製造することができる。 式（Ｉ　Ｉ）の化合物は、 Ａ３式（ＩＩＩ）： ［式中、Ｒ２およびＲ３は、＝○。 Ｗ、Ｒ，、Ｒ７、ｓ、ｑ、ｌ、ｍＳｖ、−ＡｒＳＳ、ｔおよびＹは式（Ｉ　Ｉ） の記載と同じコ で示される化合物を、溶媒中、ヒドロキシルアミンと反応させ、対応する式（Ｉ Ｖ）： ［式中、Ｒ１およびＲ１は＝Ｎ−ＯＨ：Ｗ、Ｒ，、Ｒ７、ｓ、ｑ、］、ｍ、Ｖ、 Ａｒ、ＳＳｔおよびＹは式（Ｉ　Ｉ）の記載と同じ］ で示されるオキシム誘導体を得：ついでそれを、ボラン−ピリジン複合体、ボラ ン−トリメチルアミンまたはボラン−テトラヒドロフランまたは他のボラン複合 体で還元し、式（Ｉ　Ｉ）のヒドロキシルアミン誘導体を得るか：またはＢ　前 記式（ＴＶ）の化合物を、トリフルオロ酢酸無水物中、ンアン化水素化ホウ素ナ トリウムまたはフェニルジメチルシランと反応させて、式（Ｉ　Ｉ）のヒドロキ シルアミン誘導体を得るか、またはＣ１式（Ｖ） ［式中、Ｒ２およびＲ３はＸ： Ｘはハロゲン、トシレート、メンレートまたはトリフラート基のような脱離基； Ｗ、Ｒ，、Ｒ７、ｓ、ｑＳ　］Ｓｍ、Ｖ、Ａｒ、Ｓ、ｔおよびＹは式（ＩＩ）の 記載と同じ］ で示される化合物を、Ｚ−フルフルアルデヒドオキシム（Ｚ　−ｆｕｒｆｕｌａ ｌｄｅｈｙｄｅｏｘｉｍｅ）および塩基と反応させ、対応する式（ＶＩ）のニト ロンを得、それを加水分解し、対応する式（Ｉ　Ｉ）のヒドロキシルアミン誘導 体を得るか：またはり、前記式（Ｖ）の化合物を保護ヒドロキシルアミンと反応 させ、対応する式（Ｉ　Ｉ）の保護ヒドロキシルアミンを得るか：または２０式 （Ｖ　Ｉ　）　： ［式中、Ｒ２およびＲ３は○Ｈ：　 Ｗ、Ｒ，、Ｒ１、ｓ、ｑ、ｌ、ｍＳｖ、Ａｒ、Ｓ、ｔおよびＹは、前記の式（Ｉ 　Ｉ）の記載と同じ］ で示される化合物を、保護ヒドロキシルアミン、例えば、Ｎ、Ｏ−ビス（ｔ−ブ チルオキシカルボニル）−ヒドロキシルアミン）またはビスベンジルオキシ力ル ポニル、およびトリフェニルホソフィン（ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｏｐｈｉ ｎｅ）　／ジエチルジアゾジカルボキシレートと反応させて中間体を得、それを 酸で処理し、式（エエ）のヒドロキシルアミンを得る ことからなる方法により製造することができる。 式（Ｉ）のホモキラル化合物ならびに式（Ｉ　Ｉ）のホモキラル中間体は、Ａ、 （ｉ）式（Ａ）・ ［式中、Ｒは、所望により置換されていてもよいアリール、アリールメチル、ヘ テロアリールまたはへテロアリールメチルを意味する］で示されるホモキラルオ キサゾリジオンを、無水溶媒中、ホスゲンまたはホスゲン均等物および塩基と反 応させ、対応する式（ＶＩＩ）の酸塩化物中間体を得。 （１１）式（ＶＩＩ）のアダクツを、塩素化炭化水素またはエーテル性溶媒およ び塩基と反応させ、対応する式（Ｉ　Ｉ）の（＋）および（−）化合物を得。 （ｉｉｉ）塩基性条件下、このアダクツを分割し、式（１１）の化合物の個々の エナンチオマーを得るか：または Ｂ、前記式（Ｖｌ）の光学活性なアルコールを、Ｎ、○−ビス（ｔ−ブチルオキ シカルボニル）ヒドロキシルアミン）およびトリフェニルホソフイン／ジエチル ジアゾジカルボキル−トと反応させて中間体を得、それを酸で処理し、式（Ｉ　 Ｉ）のヒドロキシルアミンを得るか：または所望により、トリエチルアミンまた はピリジンのような塩基で保護されていてもよい、対応する式（Ｖｌ）の光学的 に活性なハロまたはスルホネートを反応させ、ついで所望により、脱保護して式 （Ｉ　Ｉ）の化合物を得、それを所望により、本明細書に記載の種々の経路のう ちのいずれかの経路で反応させて、式（Ｉ）の光学活性な最終化合物を得るか、 または Ｃ（１）式（ＶＩＩＩ） ［式中、Ｒ１およびＲ３はＮ）（２゜ ＷＳＲ１％　Ｒ？、ｓ、ｑ、１、ｍ、ｖ、Ａｒ、ＳＳｔおよびＹは、式（Ｉ　Ｉ ）の記載と同じ］ で示される光学活性なアミンを、トリメチルアミン中、４−メトキンベンズアル デヒドと反応させ、 （ｉ　ｉ）工程（ｉ）の中間体を酸化し、対応するオキサシリジンを得。 （ｉ　ｉ　ｉ）工程（１１）のオキサシリジンを酸性条件下にて反応させ、式（ Ｉ　Ｉ）の化合物のヒドロキシルアミン塩を得、ついで所望により、本明細書に 記載の種々の経路で反応させて式（１）の光学活性な最終化合物を得るか、また はり、前記式（ＶＩＩＩ）の光学活性なアミンをジメチルジオキシランまたは過 酸化ベンゾイルのような無水過酸化物と反応させ、式（Ｉ　Ｉ）の化合物の保護 されたキラルヒドロキシルアミンを得、それを所望により脱保護し、式（Ｉ　Ｉ ）の最終化合物を得、所望により、本明細書に記載の種々の経路で反応させて式 （Ｉ）の光学活性な最終化合物を得るか：または Ｅ、前記式（Ｖｌ）の光学活性なアルコールを、ジフェニルホスホリルアジドお よびトリフェニルホスフィン／ジエチルジアゾジ力ルポキンレート（ＤＥＡＤ） と反応させて光学活性なアジド中間体を得、それを還元し、前記の工程Ｃの（１ ）および（１１）に用いる光学活性なアミンを得、所望により、本明細書に記載 の種々の経路により反応させて式（Ｉ）の光学活性な最終化合物を得ることから なる方法により製造することができる。 式（Ｉ）の化合物は、次の反応式Ｉに示すような、合成経路に従って製造するこ とができる。 反応式■ 反応式Ｉにおいて、化合物１またはいずれか他の適当なアルコキン誘導体を、公 知手段、例えば、乾燥ＤＭＦのような溶媒中、ナトＩＪウムエタンチオレートの 溶液を用い、それに該アルコキン誘導体を加えて加熱して処理し、アルコキン基 のアルキル部を除去する。反応物を濃縮後、酢酸エチルのような有機溶媒を加え 、酸性水溶液で後処理し、対応するヒドロキシ誘導体２を得る。つ（λで、該ヒ ドロキシ化合物を、水素化カリウムのような金属水素化物で処理し、ガス放出カ ベ静まった後、ヘンノルプロミドのようなベンジル）−ライドまた（よフェニル エチル）＼ライドを加える。１を拌し、ｓｖａシた後、残渣を酢酸エチルのよう な有機溶媒（二溶力１し、酸、好ましくは、塩酸で洗浄し、標準的な水性後処理 後にベンノル３を得る。ついで、化合物３を、ピリジンのような溶媒中、ヒドロ キシルアミン塩酸塩を添加し、約３０分間ｔ：いし約２時間加熱することで対応 するオキ／ム４に変える。該オキツム４番、ポラン／ピリジン複合体を添加し、 撹拌後、それに酸性溶液、好ましくは、６Ｎ塩酸を加えて対応するヒドロキシル アミン５に還元する。ポランジメチルスルフィド／テトラヒドロフランもまた用 いることができる。ＮａＯＨのようなアルカリ金属水酸化物を添加し、有機溶媒 、例えば、エチルエーテルまたはＣＨ２Ｃ　１□に抽出し、ヒドロキシルアミン ５を得る。該ヒドロキシルアミンを、トリメチルシリルイソシアネートを添加し 、加熱し、つづいて水性／有機溶媒で後処理することにより対応するヒドロキシ 尿素６に変える。 また、同一の中間体５から類似する方法にてヒドロキサメートを製造し、つＬＮ で塩化メチレン中、塩化アセチルのようなアシル化剤（約２当量）と、トリエチ ルアミン（約３当量）を約３０分間加えることでジアセテート中間体に変えるこ とができる。ピリジンのような他の塩基の存在下における無水酢酸もまた作用す るであろう。水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物を用いる加水分解に より０−アセテート基を除去し、対応する式（Ｉ）のヒドロキサム酸を得る。さ らに、オキシム４またはアセテートのような〇−保護誘導体を、ポラン−トリメ チルアミン、ポラン−テトラヒドロフラン、シアン化水素化ホウ素ナトリウム／ メタノールまたは他のポラン化合物により還元してもよい。 式（Ｉ）の化合物を製造するための別の合成経路を、以下に示す反応式ＩＩに記 載する。 反応式ＩＩ ヒドロキシテトラロン誘導体２を、７に示すトリフラートのような活性脱離基を 有するように修飾する。他の許容しうる脱離基はプロミド、クロリド、ヨーダイ ト、トンレートおよびメシレートである。スクキ（Ｓ　ｕｋｕｋｉ）法（エイ・ スズキ（Ａ、　５ｕｚｕｋｉ）ら、Ｊ、Ａ、Ｃ，Ａ、、１１１．３１４〜３２１ 頁、１９８９）に従って、ＰｄＣ１ｚ　（ｄ　Ｉ）Ｉ）　ｆ　）またはＰｄ　（ ＰＰｔ＋３）のような二座Ｐｄ（ＩＩ）触媒または他のいずれか許容しつるカッ プリング剤およびトリ（フェネチル）ボラン誘導体を用いて、適当なＲ１基を付 加し、対応するテトラロン化合物８を得る。 前記の方法は、Ｒ１がアルキル基である化合物の製造に特に有用である。アルキ ル亜鉛、−リチウム、−錫または一アルミニウム試薬のような他の有機金属の使 用は、Ｒ１がアルキル基である場合にもまた有用である（スズキ論文参照）。／ ぐラジウム触媒および有機ボラン（エイ・スズキ、ピュア及アプライド・ケミス トリ＝（Ｐｕｒｅ＆Ａｐｐ１．Ｃｈｅｍ、）、５７．１７４９〜１７５８頁、１ ９８５）、有機亜鉛（アール・キーナン（Ｒ，Ｋｅｅｎａｎ）ら、ジンセテイッ ク・コミュニケーションズ（Ｓｙｎ、Ｃｏｍｍｕｎ、）、１９．７９３〜７９８ 頁、１９８９）または有機錫（シエイ・ケイ・スティルレ（Ｊ、に、　５ｔｉｌ ｌｅ）　、アンゲバンドテ・ケミエ・インターナショナル・エディジョン（Ａｎ ｇｅｗ、　Ｃｈｅｒｔ、　Ｉｎｔ、　Ｅｄ、）　、２５．　５０８〜５２４頁、 １９８６）化合物を用いるカップリングのさらなる方法はまた、Ｒ１がアリール またはオレフィン基である場合のこの処理工程において有用である。さらに、Ｒ ２がアルキル、アリールまたはオレフィン基である場合、マッグ・マリ−（Ｍｃ Ｍｕｒｒｙ）法（ジェイ・イー−７ツク・マリ−（Ｊ　、　Ｅ、　ＭｃＭｕｒｒ ｙ）ら、チット・レット（Ｔｅｔｔ、Ｌｅｔｔ、）、２４．２７２３〜２７２６ 頁、１９８３）を用いる、７のようなアリールトリフラートの銅媒介カップリン グが有用であるがもじれない。ヒドロキシルアミンと反応させ、その後、ボラン ／ピリジンおよび塩酸で還元することにより、ケトン８をヒドロキシルアミン９ に変える。該ヒドロキシルアミン９を、反応式１で概略した方法で対応するヒド ロキシ尿素１ｏに変える。該ヒドロキシルアミン９をまた、前記の反応式Ｉで概 略した方法により対応するヒドロキサメートに変える。 別法として、Ｒ４がＮＲ５Ｒ，である式（Ｉ）のヒドロキシ尿素は、式（ＩＩ） の適宜置換したヒドロキシルアミン塩酸塩をホスゲンと反応させて塩化アンル中 間体を得、それを適当なアミンと反応させて式（Ｉ）の化合物を得ることにより 製造することができる！換アミンまたは環状アミンである。 ホスゲンの使用に代わるものはクロロギ酸エチルのようなりロロギ酸アルキルで あり、その場合、得られる式（１）のＲ４が、反応を進行するに必要な反応時間 および温度、すなわち、０℃またはそれ以下、または遅ければ、適当な溶媒中、 １００〜２００℃の高温を決定する。 −ＯＢが、遊離ヒドロキシルに拮抗するような保護基である場合、式（Ｉ）のヒ ドロキシ尿素の製造は、同一の方法にてなされる。保護ヒドロキシルアミンをホ スゲンまたはホスゲン均等物、例えば、カルボニルジイミダゾール丈たはホスゲ ン三量体と反応させて保護ヒドロキシルアミン中間体を得、それを適当なアミン 化合物（ＮＨＲ５Ｒ６）と反応させて式（１）の保護ヒドロキシ尿素を得る。ま た、前記のように、保護ヒドロキシルアミンとトリメチルシリルトリフラ−トま たは酸性溶液のナトリウムまたはカリウムシアネートを反応させて式（１）の保 護ヒドロキシ尿素を製造してもよい。これは、−ＯＢ基の脱保護用の適当ないず ｎかの手段によりなされる。ヒドロキシルの脱保護は、Ｂがベンジルである場合 、Ｈ２／Ｐｄ／Ｃでの水素化により、Ｂがテトラヒドロピラニルである場合、還 流メタノール中、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネートまたは希塩酸のような 温和酸性処理により、Ｂがアルコイルまたはアロイルである場合、炭酸カリウム のような適当な塩基により、Ｂが５ｉ（Ｒｘ）３である場合、無水フルオリド（ Ｒ４Ｎ”）Ｆ−の使用により、またはＢがｔ−ブチルオキシカルボニルである場 合、トリフルオロ酢酸、２．６−ルチノンとのトリメチルシリルトリフラート、 または無水エーテル住塩酸での処理により行うことができる。一般に、適当な保 護基およびその除去方法は、ティー・ダブリュ・グリーン（Ｔ、Ｗ、　Ｇｒｅｅ ｎｅ）　、プロテクティブ・グループス・イン・オーガ二ンク・シンセシス（Ｐ ｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎＯｒｇａｎｉｃ　５ｙｂｔｈｅｓｉｓ ）　、ウィリー（Ｗｉｌｅｙ）　、ニューヨーク、１９８１に記載されている。 また、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミンまたはＯ−テトラヒドロピラニルヒドロ キシルアミンのような保護されているヒドロキシルアミン、または他の〇−保保 護ヒドロフノルアミン用い、出発物質として、塩素、臭素、○ＭｓまたはＯＴｓ のような活性脱離基Ｘを有する化合物（反応式ＩＩＩの構造式１１にて、ＯＨの 代わりにＸを使用）を用い、適当な溶媒中、加熱しながらヒドロキシルアミン（ ＮＨ２−ＯＢ）と反応させて式（ＩＩ）の保護中間体を得ることにより式（Ｉ） のヒドロキシ尿素を製造することもできる。その場合、該保護中間体を、式（Ｉ 　Ｉ）のＪ離ヒドロキシルアミンを得るのに用いた保護基についての標準脱離条 件を用いて脱保護するか、または前記のように該保護中間体を用いて〇−−護ヒ ドロキシ尿素を製造し、ついで脱保護して式（１）の最終化合物を得る。同様に 、前記の方法を用い、所望により、当該分野の当業者によく知られている、ＮＨ ３またはＮ３および適当な還元工程を用いることで、キラルまたはそうでない、 出発アミン化合物を製造することができる。 出発化合物のハロ化合物は、メンレートまたはトルレート誘導体（ベンジル基の スルホネートは高度の反応性を宵し、そのためほとんどの場合、非単離中間体と して用いられる）から容易に製造することができるか、または多（の公知方法に より対応するアルコールから直接製造することができる。該メシレートまたはト シレート誘導体は、かなり多数の容易に入手可能な試薬、例えば、水素化ホウ素 ナトリウム、または水素化アルミニウムリチウムを用いて対応するアルコールに 還元することにより、ケトン誘導体から製造することができる。ついで、該アル コールを、適当な塩基、例えば、ピリジンまたはトリエチルアミンの存在下、溶 媒を加えまたは加えることなしで、塩化メンルまたはトシルと反応させてメシレ ートまたはトシレート誘導体を形成させ、それを、例えば、系内の反応で、また はその後の反応にて、塩化または臭化リチウム／アセトンで順次置き換えて、対 応するハロゲン化誘導体を形成する。 さらに、式（Ｉ　Ｉ）の選択例の保護化合物は、アルコール１１を、加溶媒分解 条件下、例えば、トリフルオロ酢酸の存在下、○−ベンジルヒドロキシルアミン または０−ｔ−プチルジフェニルシリルヒドロキシルアミンのような保護ヒドロ キシルアミンと反応させることにより製造してもよい。ついで、該保護中間体を 、式（Ｉ　Ｉ）の遊離ヒドロキシルアミンを得るのに用いる保護基についての標 準除去条件を用いて脱保護するか、または該保護中間体を前記のようにまず保護 尿素に変え、ついで式（Ｉ）の最終化合物に変えてもよい。 式（Ｉ　Ｉ）のヒドロキシルアミンを製造し、出発物質として光学活性なアルコ ールを用いた場合、光学活性な中間体を製造するのにもまた用いてもよい別の合 成経路が、以下の反応式ＩＩＩに記載されている。アルコールの出発物質１１を Ｎ。 Ｏ−ビス（ｔ−ブチルオキシカルボニル）ヒドロキシルアミンおよびトリフェニ ルホスフィン／ジエチルジアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）で処理し、中間 体１２を製造し、ついでそれをトリフルオロ酢酸または塩酸のような適当な酸で 処理し、式（Ｉ　Ｉ）の遊離ヒドロキシルアミンを製造する。光学活性なアルコ ール１１は、対応するケトン先駆体を適当な還元剤でエナンチオセレクティブ還 元することにより製造することができる（エム・カワサキ（Ｍ、　Ｋａｗａｓａ ｋｉ）ら、ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブレチン（Ｃｈｅｔ　 Ｐｈａｒｍ、　ｂｕｌｌ、　）　。 ３３．５２〜６０頁、１９８５またはディー・マスレ（Ｄ　、　Ｍａｔｈｒｅ） ら、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅ＋＊ 、）　、　５６．　７５１〜７６２頁およびそれに記載の参考文献）。こうして 得られた光学活性なアルコールをさらに対応する光学活性なハロまたはスルホネ ート化合物に変えることができる（ディー・マスレ参照、式（Ｉ　Ｉ）の化合物 ）。前記のこのような工程は、そのうえラセミ体混合物を製造するのに明らかに 有用である。 アルコールの出発物質１１をジフェニルホスホリルアジドおよびトリフェニルホ スフィン／ジエチルジアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）で処理し、光学活性 なアンドを得、それを光学活性なアミン１３にに還元することができる。 反応式ＩＩＩ 式（Ｉ）の光学活性な化合物のさらなる製造経路を、以下の反応式ＩＶにて詳説 する。その連続経路は、樟脳スルホン酸のようなキラル酸の塩の古典的製造方法 を包含する種々の方法を介して得られる光学活性なアミンで出発し、そのような 技法はその分野における当業者にとって明らかである。必要なラセミ形のアミン は、アンモニアの代わりに（非）置換ヒドロキシルアミンを用いる、前記の方法 により、アルコール１１またはその活性誘導体から製造下ることができる。ラセ ミ体化合物を分割する１つの利用可能な報文は、アール・エム・セコ−（Ｒ，Ｍ 。 ５ｅｃｏｒ）による、ケミカル・レビューズ（Ｃｈｅｍ、Ｒｅｖ、）　、６３． 　１９７　（１９６３）である。出発物質１３は、純粋な“Ｒ”または純粋な“ Ｓ”配置のいずれかであり、ついでそれを、トリエチルアミン中、４−メトキン ベンズアルデヒドと反応させて中間体１４を形成させる。ついで、該中間体１４ を、ＭＣＰＢＡ　（メタクロロ過安息香酸）　、ＭＰＰ　（モノペルオキシフタ レート）またはＭＭＰＰ（７グ不ンウムモノベルオキシフタレート）のような種 々の薬剤で酸化してオキサシリジン誘導体１５を得、ついで酸性条件下でヒドロ キシルアミン塩１６を得る。 この一般的方法は、ポランスキー（Ｐ　ｏｌａｎｓｋｉ）ら、テトラヘドロン・ レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ）　、２８．　２４５３− ２４５６　（１９７４）に記載されている。別法として、光学活性なアミン１３ は、ジメチルジオキシラン（ダニンエスキー（Ｄ　ａｎｉｓｈｅｓｋｙ）ら、ジ ャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー、５５巻、１９８１〜１９８３頁 、１９９０）または過酸化ベンゾイルのような過酸無水物（アール・エム・コー テス（Ｒ，Ｍ、　Ｃｏａｔｅｓ）ら、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミス トリー、５５巻、３４６４〜３４７４頁、１９９０）を用いて直接キラルヒドロ キシルアミン１６に変えてもよい。 反応式ＩＶ 式ＩＩのホモチラルヒドロキシ尿素を得るさらなる方法は、ラセミ体のヒドロキ ソ尿素またはヒドロキサメートのジアステレオマー付加物を形成させ、ついでそ れを、フラッシュクロマトグラフィーおよびＨＰＬＣを包含する、種々の運営用 いる技法により分離してもよい。この方法を反応式Ｖで示す。ホモキラルオキサ ゾリンノン、例えば、４−（フェニルメチル）−２−オキサゾリジノン（製造す るに、オーガニック・ノンセンス（Ｏｒｇ、　Ｓｙｎ、　）　、ジョン・ウィリ ー＆サンズ社（Ｊ　ｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ＆　５ｏｎｓ、　Ｉ　ｎｃ、　）　、　 ６８巻、７７頁参照）、ホスゲンまたはホスゲン均等物、例えば、ホスゲン三量 体またはカルボニルジイミダゾールと反応させ、無水溶媒中の塩基、好ましくは 、還流温度でのトルエン中の水素化ナトリウムを、ホスゲンを使用する場合、約 −７０℃〜約２０℃、好ましくは、−３０℃〜杓Ｏ℃でのこの冷却溶液に加える 。ホスゲン均等物を用いる場合、その温度範囲は約り０℃〜約２００℃とする。 例えば、ホスゲンを用いた場合、このようにして形成した中間体、クロロカルバ メートを単離してもよい。 また、用いてもよい付加４−！換キラルオキサゾリジノンは、所望により置換さ れていてもよい（Ｒ基）アリール、アリールメチル、ヘテロアリールまたはへテ ロアリールメチルであり、ここで、置換基は、限定するものではないが、モノま たはジ置換のアルキル、ハロ、アルコ干シ、ンアノまたは他のいずれの保護アミ ノ、アルコール、カルボキノまたは硫黄（酸化状態にかかわらず）を包含する。 加えて、Ｒは炭素数２以上のアルキル基であり、好ましくは、ｔ−ブチルまたは イソプロピルのような長鎖のアルキルであり、所望により置換されていてもよい 。 アリールまたはへテロアリール基の代表例は、限定するものではないが、フェニ ル、ナフチル、ピロリル、チェニル、チアノニルおよびフラニルを包含する。こ れらのオキサゾリジノンは、参考のためにここに記載する、ニバンス（１：　ｖ ａｎｓ）の一般方法（オーガニック・ノンセンス、ノヨン・ウィリー＆サンズ社 、６８巻。 ７７頁およびそれに記載の参考文献）により、キラルアミノ酸を還元することに より容易に利用することができるキラルアミノアルコールから製造する。 塩素化炭化水素またはエーテル性溶媒、好ましくは、ＣＨ，Ｃ１□中のヒドロキ シ尿素および塩基（トリエチルアミンまたはピリジンのようなアミン塩基または カリウムまたはカル７ウムのような固形アルカリ金属炭酸塩、最も好ましくは、 トリエチルアミン）含有溶液に、この付加物を加えてジアステレオマー付加物、 １７Ａおよび１７Ｂを得る。クロマトグラフィーまたは他の方法を用いてこれら の付加物を分離し、ついでそれを塩基性条件下、例えば、水性−エーテル性溶媒 （ＴＨＦ、グライム、ジグライム、エチルエーテル）中、約−２０〜約５０’Ｃ １好ましくは、−５℃〜約室温、最も好ましくは、約り℃〜約１５℃にて、リチ ウムのようなアルカリ金属ヒドロパーオキシドを用いて切断し、ヒドロキシ尿素 の個々のエナンチオマーを得る。 １７ｍ−（Ｓ、Ｓ）−ジアステレオマー、１７ｂ−（Ｓ、Ｒ）−？アスｔしｔｖ −１反応式Ｖ Ｗが窒素を有する化合物の製造の場合、反応式■に類似する合成経路を用いる（ 反応式〜′Ｉで示す）。反応式ＶＩに示す出発物質１８は、カッ（Ｋａｎｏ）ら の方法（Ｊ、Ｃ，Ｓ、パーキン（Ｐｅｒｋｉｎ）　Ｉ　、２１０５−２１１１頁 、１９８０およびその参考文献）により、またはＲ，が○Ｍｅである場合、前例 （反応式ＩおよびＩＩ）に示す脱アルキル化／再機能性化により製造することが できる。Ｒ２がアルキルまたは置換アルキルである場合、この基は適当な塩基触 媒およびアルキル化剤を用いる、１８との反応により攻撃される。最終生成物２ ０にあるＲ２が水素である場合、その場合、カルバメート１９の形成による１８ の保護が必要である（Ｒ２＝ＣＯ２Ｒ３）。保護ヒドロキシ尿素２０に変形した 後、例えば、Ｒ３がｔ−ブチルまたはトリメチルシリルエチルである場合、各々 、酸またはフルオリドで窒素を脱保護する。エナンチオマーの純粋な化合物は、 前記方法（反応式ＩＩＩおよびＴＶおよびテキスト）を用いて１９から製造する か、または分割（反応式■）により２０（Ｒ３＝アルキルまたは置換アルキルま たはＣＯＲ５）から製造する。 Ｒ２＝アルキル、置換アルキルまたはＣＯ２Ｒ８、ここでＲ８はｔ−ブチルまた はトリメチルシリルエチル 反応式ＶＩ ｑが０および１が１である化合物（式（Ｉ））は、ｑが１および１が０である化 合物を製造するのに用いるケトン中間体の１，２力ルボニル転位（反応式ＶＩ　 Ｉ）により製造することができる。このような１，２力ルボニル転位操作の多く が知られている（テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）、３９．　３４５ 頁、１９８３参照）。 特に有用な一般的操作は、還元、脱水、ヒドロホウ素−酸化の連続経路である（ ヒドロホウ素−酸化について、キルキアチャリアン・ビー・ニス（Ｋ　１ｒｋｉ ａｃｈａｒｉａｎ。 Ｂ、Ｓ、）ら、ンンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）　、８１５頁、１９９０参照 ）。Ｗが窒素を含有する場合、この転位を行うに適当な葆護が要求される。前記 のような保護基が適用できる。Ｗが硫黄である場合、ポランのケトンへの酸化に より、硫黄酸化生成物、スルホキシドまたはスルホンが得られるかもしれない。 酸化硫黄の選択的還元ができない場合、別の経路を用いる。 反応式ＶＩＩ 医薬上許容される塩基付加塩およびその調製物は、製薬分野における当業者によ く知られている。本発明において有用である式（１）の化合物の医薬上許容され る塩基（カチオン）は、限定されるものではないが、水酸化アンモニウム、アル ギニンのような非毒性の有機および無機塩基、トリエチルアミン、ブチルアミン 、ピペラジンおよび（トリヒドロキン）メチルアミンのような有機アミン、水酸 化カリウム、ナトリウムおよびカルシウムのような非毒性のアルカリ金属および アルカリ土類金属塩基を包含する。本発明において有用な式（１）の化合物の医 薬上許容される酸付加塩は、限定されるものではないが、マレイン酸塩、フマル 酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼ ンスルホン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩および リン酸塩ならびに当業者に公知の方法によって容易に製造することができるよう な塩を包含する。 治療方法 今回、式（Ｉ）の化合物が、アラキドン酸代謝の５−リポキンゲナーゼ経路によ って媒介される疾患「状の治療を必要とする、哺乳動物を包含する動物の該症状 を治療するのに有用であることを見いだした。式（Ｉ）の化合物が５−リポキシ ゲナーゼ経路の阻害剤であるという知見は、イクス・ビボ（ｅｘ　ｖｉｖｏ）で の血液中の５−リポキシゲナーゼ生成物の生成における、およびその幾つかを以 下に記載する５−リポキシゲナーゼイン・ビトロ検定における式（１）の化合物 の効果に基づいている。式（Ｉ）の化合物の５−リポキシゲナーゼ経路阻害作用 は、それらがＲＢＬ−１細胞上清によるロイコトリエンＢ４生成のような５−リ ポキシゲナーゼ生成物の生成を減することを明らかにすることで確認された。さ らに、！外にも、フェニルベンゾキノン・ライジング（ｗｒｉｔｈｉｎｇ）試験 を用い、式（１）の化合物が鎮痛活性を有することが判明した。さらには、式（ Ｉ）の化合物が、イン・ビトロにおいてプロスタグランジン生成を阻害しないこ とが明らかにされ、したがって選択的５−リポキシゲナーゼ阻害剤であることが 見いだされた。この明細書に示す試験データは、本発明の化合物の鎮痛活性の機 構が、通常、シクロオキシゲナーゼ阻害剤に付随する作用機構と別個、独立のも のである前提と一致する。 アラキドン酸代謝産物の病態生理学的役割が最近の研究の焦点となっている。 プロスタグランジンの周知の炎症活性（すなわち、一般的炎症活性）に加えて、 さらに最近のロイコトリエンを包含する他のエイコサノイドに関する類似活性の 記載が、これらの生成物における炎症の伝達物賃として関心を拡大した［オー・ フラエトリ−（０’　Ｆ　１ａｈｅｔｒｙ）　、ラボラトリ−・インベステイゲ ーンヨン（Ｌａｂ。 ＬＴＤ４−介在の毛細血管透過性の増加［シモンス（Ｓ　１ｍｌｌ１ｏｎｓ）ら 、ノくイオケミカル・ファーマコロジー（Ｂｉｏｃｈｅ＋＊、Ｐｈａｒｍａｃｏ ｌ、）　、３２．　１３５３〜１３５９（１９８３）、パン（Ｖａｎｅ）ら、プ ロスタグランジンズ（Ｐｒｏｓｔａ−ｇｌａｎｄｉｎｓ）　。 ２１．６３７〜６４７　（１９８１）およびカンプ（Ｃａｍｐ）ら、ブリティッ シュ・ジャーナル・オブ・ファーｖコｏジー（Ｂｒ、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、 ）　、８０．　４９７〜５０２　（１９８３）参照］と共に、報告されたＬＴＢ 、に関する強力な化学走性および痛覚過敏活性の知見［スミス（Ｓｗｉｔｈ）　 、ジェネラル・ファーマコロジー（Ｇｅｎ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、）　、１２． 　２１１〜２１６　（１９８１）およびレビン（Ｌ　ｅｖｉｎｅ）ら、サイエン ス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、２２５．７４３−７４５　（１９８４）参照〕は、標的 として、炎症疾患の流体および細胞期の両方における薬理学的介入の研究へと導 いた。 数種の炎症実験系の薬理作用は、細胞浸透を減少させるコルチコイドの有用性を 証明した。これらの結果、コルチコイドがシクロオキシゲナーゼおよびリポキシ ゲナーゼの両方の生成物の生成を阻害するという観察は、選択的シクロオキシゲ ナーゼ阻害剤が炎症部位への細胞流入を確実に抑制しないため、このような２な いと提案している［ビネガー（Ｖ　ｉｎｅｇａｒ）ら、フエデレーション・プロ シーディング（Ｆｅｄ、Ｐｒｏｃ、）、３５．２４４７〜２４．５６　（１９７ ６）　、ヒッグス（Ｈｉｇｇｓ）ら、プリント・プル（Ｂｒｉｔ、Ｂｕｌｌ、） 、３９．２６５〜２７０　（１９８３）およびヒッグスら、プロスタグランジン ズ・ロイコトリエンズ・アンド・メデイシン（Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ、 　Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅｓ　ａｎｄ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）　、ｌ　３．　３９ 〜９２　（１９８４）参照］。最適条件下、選択的リポキシゲナーゼ阻害活性を 有する薬剤は、ノクロオキシゲナーゼ阻害剤の潰瘍誘発の不利またはコルチコイ ドの毒性を共有しないと考えられる。このことは、本発明の化合物が、潰瘍誘発 活性またはステロイド副作用を制限することが効果的である、変形性関節症のよ うな疾患の治療に有用であることを示唆している。［パルモスキー（Ｐ　ａｌｍ ｏｓｋｉ）ら、“Ｂ　ｅｎｏｘａ−ｐｒｏｆｅｎ　ｓ　ｔｉｍｕｌａｔｅｓ　Ｐ ｒｏｔｅｏｇｌｙｃａｎ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｉｎ　Ｎｏｒｍａｌ　Ｃａｎ１ ｎｅ　Ｋｎｅ■ Ｃａｒｔｉｌｅｄｇｅ　ｉｎ　Ｖｉｔｒｏ”、アセリティス・アンド・リューマ テイズム（Ａｔｈｅｒｉｔｉｓ　ａｎｄ　Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ）　２６．　７ ７１〜７７４　（１９８３）およびラインスフオード・ケイ・ディー（Ｒａｉｎ ｓｆｏｒｄ、　Ｋ、　Ｄ、　）　、エージエンッ・アンド・アクションズ（Ａｇ ｅｎｔｓ　ａｎｄ　Ａｃｔｉｏｎｓ）　２１．　３１６〜３１９　（１９８７） 参照コ臨床データは、顆粒球および／または単球浸透が顕著である種々の炎症疾 患における５−リポキシゲナーゼ経路の阻害剤に対する意気込みを支持している 。リウマチ様関節炎の関節液における高レベルのＬＴＢ、の報告［ダビッドソン （Ｄ　ａｖｉｄｓｏｎ）ら、アン・リューム・ディス（Ａｎｎ、　Ｒｈｅｕｍ、 　Ｄｉｓ、　）　、４２．　６７７〜６７９　（１９８３）］　もまた、リウマ チ様関節炎におけるアラキドン酸代謝産物の関連する役割を示唆している。潰瘍 性大腸炎の治療に用いるスルファサラジンが、イン・ビトロにおけるＬＴＢ、お よび５−ＨＥＴＥ生成を抑制すると報告されている［ステンソン（Ｓ　ｔｅｎｓ ｏｎ）ら、ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲーシｓン（Ｊ、Ｃ１ １ｎ、　Ｉｎｖｅｓｔ、）　、６９．　４９４−４９７　（１９８２）参照〕。 リウマチ様関節炎患者のスルファサラジン治療で報告されている、緩解を包含す る、最近報告されている効力の予備観察［ニューマン（Ｎ６ｐｍａｎｎ）ら、ブ リット・メゾ・ジエイ（Ｂｒｉｔ、ｍｅｄ、Ｊ、）、２８７．１０９９〜１１０ ２（１９８３）参照］は、リウマチ様関節炎における５−リポキシゲナーゼ経路 の阻害剤の有用性を示している。 加えて、炎症性腸疾患患者の炎症胃腸粘膜がＬＴＢ、生成の増加を示すことが報 告されており［／ヤロン（Ｓ　ｈａｒｏｎ）ら、ガストロエンチロール（Ｇａｓ ｔｒｏ−ｅｎｔｅｒｏｌ、）　、８４．　１３０６　（１９８３）参照］、それ はスルファサラジンが、（ＬＴＢ４として知られている５−リポキノゲナーゼ経 路生成物のような）化学定性エイコサノイドの生成の阻害によって効果的である ことを示唆している。その観察は、炎症性腸疾患の５−リポキノゲナーゼ経路の 阻害剤の有用性を強調するのに役立つ。 ５−リポキシゲナーゼ経路阻害剤の別の利用分野は軟部の治療にある。軟部症の 皮膚が高レベルのＬＴＢ４を有することが証明された［プレイン（Ｂ　ｒａｉｎ ）ら、ランセット（Ｌａｎｃｅｔ）　、１９．　１９８３年２月１９日参照］。 イン・ビトロにてリポキシゲナーゼ阻害活性を有する化合物である、ベノキサブ ロフェンの軟部に対する予期する効果［アレン（Ａｌｌｅｎ）ら、ブリティッシ ュ・ジャーナル・オブ・ダーマトロジー（Ｂｒｉｔ、　Ｊ、Ｄｅｒｍａｔｏｌ、 ）　、１０９．　１２６〜１２９　（１９８３）参照］が、そのサポートを５− リポキシゲナーゼ経路の阻害剤が軟部の治療において用いつるという概念に導く 。 リポキシゲナーゼ生成物が通風患者の滲出液にて同定された。この障害は急性炎 症期の疾患のうち、充実性好中球浸透で特徴付けられる。主たる５−リポキシゲ ナーゼ生成物のＬＴＢ４は好中球で生成されるため、ＬＴＢ、の合成の阻害は通 風における拡大機構を遮断するかもしれない。 ５−リポキシゲナーゼ生成物の阻害剤が有用性を有しつる別の分野は、心筋梗塞 にある。２重の阻害剤、ＢＷ７５５−Ｃを用いるイヌの研究は、冠状動脈閉塞後 の梗塞の領域が減少し、このような減少は白血球の虚血性組織への浸透の抑制に よるものであることを証明した［ムラン（Ｍｕｌｌａｎｅ）ら、ジャーナル・オ ブ・ファーマコロジー・アンド・エクスペリメンタル・セラビューティックス（ Ｊ。 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒａｐ、　）　、２２旦、５１０〜５ ２２　（１９８４）参照コ。 ０ＰＵＦＡ介在の、脂質過酸化の阻害剤が有用性を有するもう一つ別の分野は、 一般に、パーキンソン病のような変性神経障害と称される疾患にある。別の分野 は、発作、脳またはを髄損傷および脳およびを柱の炎症疾患のような外傷性また は虚血性損傷にある。さらに詳しくは、好ましい疾患症状は、心筋誘発の虚血性 損傷および／または再潅流損傷である。［プラウグラ−（Ｂ　ｒａｕｇｈｌｅｒ ）ら、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊｏｕｒ、　Ｂｉｏ ｌ、　ＣｈｅＩｌｌ、）　、２６２巻、Ｎｏ、２２．１０４３８〜４０頁（１９ ８７）参照、さらにクラ（Ｘｕ）ら、ジャーナル・オブ・ニューロケミストリー （Ｊ、Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）　、５５．　９０７〜９１２　（１９９ ０）：アサノ（Ａ　５ａｎｏ）ら、モレキュラー・アント・ケミカル・−ｓ　Ｏ バソロシー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　ａｎｄ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　ｎｅｕｒｏｐａ ｔｈｏｌｏｇｙ）　、１旦：１０１〜１３３　（１９８９）およびブラッケン（ Ｂ　ｒａｃｋｅｎ）ら、エン・イー・ジェイ・メト（ＮＥ、Ｊ、Ｍｅｄ、）、３ ２２：１４０５〜１４１１　（１９９０）参照コ ５−リポキンゲナーゼ経路阻害剤のさらにもう一つ別の分野は、組織移植片の拒 絶反応の予防にある。〔例えば、フォエー（Ｆ　ｏｅｇｈ）ら、アトパンセス・ オブ・プロスタグランジン・トロンボキサン・アンド・ロイコトリエン・リサー チ（Ａｄｖ、　Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ、　Ｔｈｒｏｍｂｏｘａｎｅ、ａｎ ｄ　Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ）　、１３．　２O ９〜２１７　（１９８３）参照］ ５−リポキシゲナーゼ経路阻害剤のもう一つ別の有用性は、組織外傷の治療にあ る。［例えば、デンジリンガ−（Ｄｅｎｚｌｉｎｇｅｒ）ら、サイエンス（Ｓ　 ｃｉｅｎｃｅ）　。 ２３０　（４７２３）、３３０〜３３２　（１９８５）参照］さらに、５−リポ キンゲナーゼ経路阻害剤の別の利用分野は、多発性硬化症を包含する中枢神経系 の炎症反応の治療にある。［例えば、マツカイ（Ｍａｃｋａｙ）ら、クリニカル ・アンド・エクスペリメンタル・イムノロジー（Ｃｌｉｎ、　Ｅ　ｘｐ。 Ｉ　ｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）　−≦１５．　４７１〜４８２　（１９７３）　参照 コミ−リポキンゲナーゼ経路阻害剤のさらなる利用分野は喘息の治療にある。　 ［例えば、フォードーハッチンソン（Ｆｏｒｄ−Ｈｕｔｃｈｉｎｓｏｎ）　、ジ ェイ・アレルギー・タリノ・イムツール（Ｊ、Ａｌｌｅｒｇｙ　Ｃ１１ｎ、　Ｉ ｍｍｕｎｏｌ、）　、７４．４３７〜４４０（１９８４）参照コ。５−リポキン ゲナーゼ経路阻害剤のさらに別の有用性は成人呼吸窮迫症候群（Ａｄｕｌｔ　Ｒ ｅ５ｐｉｔｏｒｙ　Ｄｉｓｔｒｅｓｓ　Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）の治療にある。 ［例えば、パチノチ（ｐａ（ｉｔｔｉ）ら、サーク・ショック（Ｃｉｒｃ、　５ ｈｏｃｋ）　、２１゜１５５〜１６８　（１９８７）参照コ。５−リポキシゲナ ーゼ経路阻害剤のさらに別の有用性は、アレルギー性鼻炎の治療にある。 ５−リポキノゲナーゼ経路阻害剤のさらなる利用分野は、脈管炎、糸球体腎炎お よび免疫複合疾患の治療にある。［カジソン（Ｋａｄｉｓｏｎ）ら、インフラメ イション・ベーシック・プリンンブルズ・アンド・クリニカル・コレレーツ（Ｉ ｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ：Ｂａ５ｉｃ　Ｐｒ１ｎｃｉｐｌｅｓ　ａｎｄ　Ｃ１１ ｎｉｃａ１．　Ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ）における−Ｖａｓｃｕｌｉｔｉｓ　：　 Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ　ｏｆ　Ｖｅｓｓｅｌ　Ｄａａ＋ａｇｅ−、７０３〜７１８ 　、ガリン（Ｇａｌｌｉｎ）ら編、ラベン・プレス、Ｎ、Ｙ、、　Ｎ、Ｙ、　（ １９８８）参照］５−リポキシゲナーゼ経路阻害剤のさらなる利用分野は、皮膚 炎の治療にある。 ［ビニ−（Ｐ　ｙｅ）ら、テキストブック・オブ・ダーマトロジー（Ｔｅｘｔｂ ｏｏｋ　ｏｆｄ　ｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ）における”Ｓｙｓｔｅｍｉｃ　Ｔｈｅ ｒａｐｙ−、Ｉ　Ｉ　Ｉ巻、２５０１〜２５２８、ルック（Ｒｏｏｋ）ら編、ブ ラックウェル・サイエンティフィツク・パブリケーションズ（Ｂｌａｃｋｗｅｌ ｌ　５ｃｉｅｎｔｉｆｉｃ　Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ）　、ネックスフオード 。イングランド（，１９８６）参照］ ５−リポキンゲナーゼ経路阻害剤のさらなる利用分野は、アテローム性動脈硬化 症の治療にある。最近の研究は、低密度リポ蛋白の酸化修飾の抑制がアテローム 性動脈硬化症の進行を示し、リポキシゲナーゼの阻害剤が効果的に細胞誘発の酸 化修飾を抑制することを明らかにした。［カリュー（Ｃａｒｅｖ）ら、プロシー ディング・オブ・ナショナル・アカデミ−・オブ・サイエンス・オブ・ザ・ユナ イテッド・ステーツーオブ・アメリカ（Ｐｒｏｃ、Ｎａｔｌ、Ａｃａｄ、Ｓｃｉ 、ＵＳＡ）　、８４．　７７２５〜７７２９．１９８７年１１月：およびスタイ ンバーブ・ディー（Ｓ　ｔｅｉｎｂｅｒｇ、　Ｄ、　）　、コレステロール・ア ンド・カルジオパスキュシー・デインーズ（Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ　ａｎｄ　 Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ　Ｄｉｓｅａｓｅ）　、　７旦、３．５０８−５ １４　（１９８７）　参照コ ５−リポキシゲナーゼ経路阻害剤のさらなる利用分野は眼科学（ｏｐｔｈａｍａ ｌｏｇｉｃ）の分野、特に術後炎症、ブドウ膜炎およびアレルギー性結膜炎のよ うな疾患または手術による前方および後方部の角膜の一般炎症にある。［ラオ・ エン（Ｒａ。 ４１９　（１９８７）：チオウ・エルおよびチオウ・ジー（Ｃｈｉｏｕ、　Ｌ　 、およびＣｈｉｏｕ、　Ｇ）　、ジェイ・オカラ−・ファーマコール（Ｊ　、　 ０ｃｕｌａｒ　Ｐ　ｈａｒｍａｃｏｌ、　）　。 よびバーベイ・エン・エル（Ｖｅｒｂｅｙ　Ｎ、　Ｌ、　）ら、カーレント・ア イ・リサーチ医薬組成物の処方 本発明の医薬上効果的な化合物は、５−リポキシゲナーゼ経路阻害活性を得るに 十分な量の式（Ｉ）または（Ｉ　Ｉ）の化合物（°活性成分”）を標準的な担体 または希釈剤と常法に従って組み合わることで製造した通常の形態にて投与する 。これらの方法は、混合し、顆粒化し、圧縮し、または成分を適宜所望の製剤に 溶かすことを包含する。 用いる医薬担体は、例えば、固体または液体のいずれであってもよい。固体担体 の例は、ラクトース、白土、シュークロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチ ン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などである。液体担体 の例は、シロップ、ビーナツツ曲、オリーブ油、水などである。同様に、該担体 または希釈剤は、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレート 単独またはワックスとの組み合わせのようなその分野によく知られた遅延性物質 を含んでもよい。 広範な医薬形態を用いることができる。すなわち、固体担体を用いる場合、製剤 は錠剤とし、粉末またはベレット形にてハードゼラチンカプセルに入れ、または トローチまたはロゼレジ形とすることができる。固体担体の量は広く変化するが 、好ましくは、約２５ｍｇ〜約１ｇである。液体担体を用いる場合、製剤はシロ ップ、エマルジョン、ソフトゼラチンカプセル、アンプルのような滅菌注射液ま たは非水性液体懸濁液の形態となる。 好ましくは、各非経口投与単位は、約３０ｍｇ〜約３００ｍｇの量の活性成分（ すなわち、式（Ｉ）の化合物）を含有する。好ましくは、各経口投与単位は約５ ０ｍｇ〜約１０００ｍｇの量の活性成分を含有する。 また、式（１）の化合物は、アラキドン酸代謝産物の５−リボキンゲナーゼ経路 の阻害を必要とする哺乳動物に局所投与してもよい。すなわち、式（１）の化合 物を、ヒトおよび他の哺乳動物を包含する動物の炎症の治療または予防に局所投 与してもよ（、リウマチ様関節炎、リウマチ様を椎炎、変形性関節炎、通風関節 炎および他の関節炎症状、例えば、炎症した関節、湿疹、軟部または巳焼けのよ うな他の炎症性皮膚症状、結膜炎を包含する炎症性眼症状：ピレシス（ｐｙｒｅ ｓｉｓ）、疼痛および炎症に付随する他の症状のような５−リポキシゲナーゼ経 路介在疾患の緩和および予防に用いてもよい。 局所投与での治療効果に要する式（Ｉ）の化合物（以下、活性成分という）の量 は、もちろん、選択される化合物、炎症症状の性質および激しさおよび治療を受 ける動物で変わり、最終的に医者の考え次第である。活性成分の適当な抗炎症用 量は局所投与では１８５〜５００ｍｇであり、最も好ましく投与量は１ｍｇ〜１ ００ｍｇであり、例えば、１日に２または３回、５〜２５ｍｇを投与する。 局所投与とは非全身性投与を意味し、式（Ｉ）の化合物を外部から表皮に、口腔 前庭に塗布すること、かかる化合物を耳、眼および鼻に滴下することを包含し、 この場合、該化合物は有意に血流に入らない。全身性投与とは、経口、静脈内、 腹腔内および筋肉内投与を意味する。 活性成分は未処理の化合物として単独で投与することができるが、医薬処方とし て投与することが好ましい。該活性成分は、局所投与の場合、処方のＯＯＯ１％ 〜１０％ｗ／ｗ、例えば、１〜２重量％からなる。１０％ｗ／ｗと同量としても よいが、好ましくは、５％Ｗ／Ｗより多くはなく、さらに好ましくは、処方の０ ．１％〜１％ｗ／ｗである。 獣およびヒト医薬の両方の使用で、本発明の局所処方は、活性成分と、１種以上 のその許容される担体と、所望により他の治療成分とからなる。該担体は、該処 方の他の成分と相溶性であり、その受容者にとって有害でない意味の「許容され る」でなければならない。 局所投与用の処方は、リニメント、ローション、クリーム、軟膏またはペースト のような皮膚を介して炎症部位に浸透する液体または半液体調製物、および眼、 耳または鼻への投与用の滴剤を包含する。 本発明に係る滴剤は、滅菌水性または油性溶液からなり、活性成分を殺菌剤およ び／または殺真菌剤および／またはいずれか他の適当な防腐剤、好ましくは界面 活性剤を含む適当な水性またはアルコール性溶液に溶かすことにより製造するこ とができる。ついで、得られた溶液を濾過により清浄化し、適当な容器に移し、 ついでそれを密封し、オートクレーブまたは９８〜１００℃で半時間維持するこ とにより滅菌する。また、該溶液を濾過により滅菌し、無菌技法により容器に移 してもよい。滴剤への配合用の殺菌剤および殺真菌剤の例は、硝酸または酢酸フ ェニル水銀（０，００２％）、塩化ベンゾアルコニウム（０，０１％）および酢 酸クロルヘキシジン（００１％）である。油状溶液の調製用の適当な溶媒は、グ リセロール、希釈アルコールおよびプロピレングリコールを包含する。 本発明に係るローションは、皮膚または眼への投与に適したものを包含する。 アイローションは、所望により、殺菌剤を含有していてもよい滅菌溶液からなり 、滴剤ｍ製用の方法と同様の方法により製造してもよい。皮膚への投与用のロー ションまたはりニメントはまた、アルコールまたはアセトンのような乾きを早め 、皮膚を冷却する薬剤、および／またはグリセロニルのような保湿剤またはヒマ ン油のような油を含有してもよい。 本発明に係るクリーム、軟膏またはペーストは、外層用の活性成分の半固体処方 である。それらは、活性成分を微細化または粉末形にて、または水性または非水 性流体の溶液または懸濁液にて、適当な機械を用い、脂肪性または非脂肪性基剤 と共に混合することにより製造してもよい。該基剤はハード、ソフトまたは液体 パラフィン、グリセロール、蜜蝋、金属石鹸のような炭化水素、粘漿剤、アーモ ンド、コーン、アラキス、ヒマシまたはオリーブ油のような天然原料の油、羊毛 脂またはその誘導体、またはプロピレングリコールのようなアルコールを配合し たステアリンまたはオレイン酸のような脂肪酸からなる。該処方は、アニオン、 カチオンまたは非イオン住界面活性剤、例えば、ソルビタンエステルまたはその ポリオキシエチレン誘導体のようないずれか適当な界面活性剤を配合してもよい 。 さらに、沈殿防止剤、例えば、天然ガム、セルロース誘導体またはンリカのよう な無機物質およびラノリンのような他の成分を含有していてもよい。 式（Ｉ）の化合物はまた吸入により投与してもよい。“吸入”とは、鼻腔内およ び経口吸入投与を意味する。エアロゾル処方または計量吸入剤のような投与用の 適当な投与形は常法に従って製造することができる。吸入投与による式（Ｉ）の 化合物の１日の投与量は約領１ｍｇ〜約：’ｌｏｍｇ／日であり、好ましくは約 １ｍｇ〜約１０ｍｇ／日である。 本発明は、有効５−リポキシゲナーゼ経路阻害量の式（Ｉ）の化合物を動物に投 与することからなる、ヒトおよび他の哺乳動物を包含する、５−リポキシゲナー ゼ経路介在の疾患の治療を必要とする動物における該疾患症状の治療方法に関す る。さらに、本発明は、有効漬覚脱失抑制量の式（Ｉ）の化合物を動物に投与す ることからなる、痛覚過敏症の治療を必要とする動物における該疾患の治療方法 に関する。 ”治療″なる語は、予防または治療のいずれかを意味する。“介在“なる語は、 「によって引き起こされる」または「によって悪化する」を意味する。このよう ｔ式（Ｉ）の化合物は、公知技法に従い、式（Ｉ）の化合物を通常の医薬上許容 される担体または希釈剤と合することによって製造される通常の投与形にて哺乳 動物に投与することができる。医薬上許容される担体または希釈剤の形状および 特性が、それと合すべき活性成分の量、投与経路および他の周知変数によって変 化することは当業者に理解されるであろう。式（Ｉ）の化合物は、５−リポキシ ゲナーゼ経路を阻害するに十分な量にて、５−リポキシゲナーゼ経路の阻害を必 要とする動物に投与される。投与経路は、経口、非経口、吸引または局所的であ ってもよい。 本明細書で用いる非経口なる語は、静脈内、筋肉内、皮下内、直腸内、膣内また は腹腔的投与を包含する。一般に、非経口投与の皮下および筋肉内投与形が好ま しい。１日の非経口投与レジメは、好ましくは、約３０ｍｇ〜約３００ｍｇ／日 である。１日の経口投与レジメは、５−リポキシゲナーゼおよび痛覚過敏症の両 方の治療にて、好ましくは、約１００ｍｇ〜約２０００ｍｇ／日である。 式（Ｉ）または（Ｉ　Ｉ）の化合物の個々の投与の最適な量および間隔は、治療 すべき症状の性質および程度、投与の形態、経路および部位、および治療すべき 個々の動物によって決定され、このような最適条件は常法によって決定されるこ とが当業者であれば理解できるであろう。さらに、最適な治療コース、すなわち 、所定の日数の間、１日当たり投与する式（Ｉ）の化合物の投与の回数は、通常 の治療測定試験を用いる分野における当業者によって確認しうろことは当業者で あれば理解するであろう。 実施例 当業者は前の記載に従って何ら問題なく十分に本発明を実施できると考える。 以下の実施例において、さらに、本発明の化合物の合成および使用を説明する。 したがって、以下の実施例は、単に例示にすぎず、何ら本発明の範囲を限定する ものではないとして解釈すべきである。 ル１７ｍ１　（２３０ミリモル）の溶液に、ＮａＨ４，５ｇ　（８０％懸濁液／ 鉱油、１５０ミリモル）をゆっくりと加えた。気体放出が静まった後、６−メド キンー１−テトラロンＬｏｇ　（５６，８ミリモル）を加えた。得られた混合物 を１５０℃にて３時間加熱し、ついで冷却し、減圧下にて濃縮した。残渣をＥｔ ＯＡｃに溶かし、３ＮＨＣＬ　Ｈ，ｏおよび飽和ＮａＣ１水溶液で連続的に洗浄 した。溶媒を真空下で除去し、さらに精製することなく、粗製生成物９．２ｇ（ １００％）を用いた。 ２５０ＭＨｚ　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩり：δ７．９８（ｄ、　ＬＨ）　：　６． ７８（ｄｄ、　ＩＦ［）　：６、７２（ｄ、　ＬＨ）　；　２．９１（ｔ、　２ Ｈ）　＋　２．６４（ｔ、　２Ｂ）　：　２．１２（ｍ、　２Ｈ）ｂ）６−ペン ジルオキソ−１−テトラロン　ＤＭＦ１５０ｍｌ中、６−ヒドロキラー１−テト ラロン９．２ｇ　（５６，８ミリモル）の溶液に、水素化カリウム２４９ｇ（６ ２ミリモル）を加えた。気体放出が沈静化した後、臭化ベンジル１０゜６ｇ（６ ２ミリモル）を加えた。室温にて２時間撹拌した後、反応混合物を減圧下にて濃 縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、３Ｎ　ＨＣＬ　ＨｔＯおよび飽和ＮａＣ１ 水溶液で連続的に洗浄した。溶媒を真空下にて除去し、０〜１００％ＣＨ２Ｃｌ ！／ヘキサンのグラジェントで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精 製し、所望の生成物９．７ｇ（７３％）を得た。該生成物の赤外線スペクトルは １６６５〜１６８５ｃｍ−１で共役ケトンを示した。ＮＭＲスペクトルはδ５で ベンジル−メチレンおよび６７．４で芳香族ベンジル−プロトンの存在を６−ヒ ドロキシ−１−テトラロン９．７ｇ（３８ミリモル）の溶液に、ヒドロキシルア ミン塩酸塩５．３ｇ（フロミリモル）を加えた。得られた混合物を５０℃にて３ ０分間加熱し、ついで冷却し、減圧下にて濃縮した。残渣をエタノールから結晶 化して所望のオキシム７．３ｇ　（７１％）を得た。 ｄ）Ｎ−１−（６−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフチル） −Ｎ−ヒドロキシアミン　０℃のＥｔ、Ｏ：ＭｅＯＨ（２：　１．４００ｍ１） 中、前記製造のオキシム４．７ｇ（１７，６ミリモル）の溶液に、ＢＨｓ−ピリ ジン複合体７．８ｍｌ　（７７ミリモル）を加えた。室温に加温し、１時間撹拌 した後、６ＮＨＣ］１０ｍ１を加え、反応混合物をさらに２時間撹拌した。薄層 分析は、その反応が不完全であることを示し、そこでさらにＢＨ，−ピリジン２ ｍ１（２０ミリモル）を加え、混合物を３時間撹拌した。この時点で、さらにＢ Ｈ３−ピリジン２ｍｌ　（２０ミリモル）を加え、つづいて６ＮＨＣ１３０ｍｌ を加えて反応物を一夜撹拌した。その反応混合物を、１０％ＮａＯＨでｐＨ１０ に調整し、Ｅｔ２０で抽出した。有機抽出液をＨ，Ｏ，飽和ＮａＣ１で連続的に 洗浄し、真空下で濃縮してヒドロキシアミン４．３ｇ（９２％）を得、それをさ らに精製することなく用いた。 ｅ）Ｎ−１−（６−ベンジルオキシー１．２．３．４−テトラヒドロナフチル） −Ｎ−ヒドロキシ尿素　乾燥ＴＨＦ１２Ｏｍｌ中、前記製造のヒドロキシアミン ４゜３ｇ（１５，９ミリモル）の溶液に、イソシアン酸トリメチルンリル４．３ ｍｌ　（３１，８ミリモル）を加えた。６０℃にて１時間加熱した後、反応混合 物を真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＣ１水溶 液で連続的に洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。減圧下で溶媒を除去し、Ｅｔ ２０６０ｍｌでトリチュレートして所望のヒドロキシ尿素４．０ｇ（８７％）を 得た。融点１６０〜１６２℃。 ２５０ＭＨｚ　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩり：６７．３６（ｍ、　５Ｈ）　；　７． ２０（ｄ、　ＬＨ）　：　６．８０（ｄｄ。 ＩＢ）　；　６．７０（ｄ、　ＩＨ）　；　５．４５（ｂｒ　ｔ、　１ｌｌ）　 ；　５．０４（ｓ、　２Ｂ）　；　２．７１（ｍ、　２Ｈ）@；　２．００（ｍ 、　３Ｈ）　；　１．７５（ａ＋、　ＩＨ） ＣＩＭＳ（イソブタン）　：ｍ／ｅ　（ｒｅｌ、ｉｎｔ辷３１３　［（Ｍ＋Ｈ） ＋、２］　、２５２（１９）、２３８（１７）、２３７（１００） 元素分析　ｃ＋５Ｉ（ｚ。Ｎ２Ｏ３として計真値（％）　：　Ｃ，６９，２３： 　Ｈ，６゜４１　；　Ｎ、　８．９７測定（［（％）　：Ｃ，６９，１９；Ｈ， ６，４６＋Ｎ、９．０３ｍ１中、エタンチオール３５ｍ１　（０，４７３モル） の溶液に、水素化ナトリウム８．４７ｇ（８０％懸濁液／鉱油、０３０８モル） をゆっくりと加えた。水素放出が止んだ後、５−メトキノ−１−インダノン２０ ．０ｇ　（０，１２３モル）を加え、得られた混合物を１３５℃にて加熱した。 １．５時間加熱した後、薄層クロマトグラフィーはその反応が完了したことを示 し、過剰のエタンチオールを常圧下で蒸留により除去した。ついで反応物を減圧 下にて濃縮した。残渣をＥｔＯ，Ａｃに溶かし、１０％ＨＣＩ／飽和ＮａＣ１水 溶液（１：　１）５００ｍｌで抽出した。有機抽出液を飽和ＮａＣ！水溶液で洗 浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。 混合物を濾過し、０℃にて数日開放！した。形成した固体を濾過収集し、ＥｔＯ Ａｃ／ヘキサン（１１）で洗浄し、結晶固体として標記化合物１２．４４ｇ（６ ８％）を得た。 ｂ）５−ベンジルオキシ−１−インダノン　アルゴン雰囲気下、乾燥ＤＭＦ１２ Ｑｍｌ中、５−ヒドロキシ−１−インダノン８．０２ｇ　（５４，２ミリモル） の溶液に、水素化ナトリウム１．６４ｇ　（８０％懸濁液／鉱油、５９．６ミリ モル）をゆっくりと加えた。水素放出が止んだ後、塩化ベンジル７．１２ｍ１　 （６０，０ミリモル）を加え、得られた混合物を１５分間撹拌した。反応混合物 を減圧下にて濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃとＮａＣ１飽和水溶液／３Ｎ　ＨＣｌ　 （１：　１）の間に分配した。有機抽出液を飽和ＮａＣ１水溶液で洗浄し、乾燥 （ＭｇＳＯ４）させた。 溶媒を真空下にて除去し、さらに精製することな（用いた。 前記製造の５−ヒドロキシ−１−インダノンの溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸 塩７．７ｇ（１１０５９モル）を加えた。得られた混合物を６０℃にて１時間加 熱した。溶媒を真空下にて除去し、残渣をＥ　ｔ’ｏ　Ｈ／　Ｈ！　Ｏから再結 晶して灰白色粉末として所望のオキシム１０．４３ｇ　（７６％（２工程））を 得た。 ｄ）Ｎ−１−（５−ベンジルオキシインダニル）−Ｎ−ヒドロキシアミン　５℃ のＴＨＦ　：　ＥｔＯＨ（２：　１．３６０ｍ１）中、５−ベンジルオキシ−１ −インダノンオキシム７．５ｇ　（２９，６ミリモル）の溶液に、温度を５〜８ ℃に維持してＢＨ，−ピリジン１５ｍ１　（１４９ミリモル）を加えた。この得 られた混合物に、３Ｎ　ＨＣ１１５０ｍｌを２０分間にわたって滴下した。得ら れた反応混合物を室温に加温して一夜放！した。エーテル５００ｍ１を加え、つ づいて固形Ｎａ２　ＣＯｓを加え、その混合物を２Ｎ　ＮａＯＨおよび飽和Ｎａ Ｃｌ水溶液の混合物中に注いだ。層を分離し、有機相を乾燥（Ｋ２ＣＯ３）させ た。真空下で溶媒を除去し、固形残渣をＣＨ２ＣＩ＝４０ｍｌに溶かした。混合 物を蒸気浴にて濃縮し、Ｅｔ２０（５０〜１００ｍ１）を加えた。これをさらに 濃縮し、ヘキサン５Ｑｍｌを加え、つづいて結晶種を加えた。その混合物を冷却 し、形成した固体を濾過により収集し、真空下にて乾燥させて標記化合物４．５ ５ｇ（６０％）を得た。 ２５０ＭＨｚ　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）：δ７４０（鳳、　６Ｈ）　；　６． ８３（ａ＋、　２Ｈ）　；　５．５２（ｂｒ　ｓ、　２Ｈ）　＋　５．０５（ｓ 、　２Ｈ）　：　４．５０（ｄｄ、　ＩＨ）　；　３．０２（＋＊、　ＩＨ）　 ：　２．８３（＋■A　ＩＨ）　＋　２．３０（ｍ、　ＬＨ）　；２、１４（醜 、１■） ｅ）Ｎ−１（５−ベンジルオキジインダニル）−Ｎ−ヒドロキシ尿素　アルゴン 雰囲気下、乾燥ＴＨＦ１０Ｑｍ１中、Ｎ−１−（５−ベンジルオキシインダニル ）−Ｎ−ヒドロキシアミン４．５５ｇ　（１７，８ミリモル）の溶液に、イソシ アン酸トリメチルシリル５ｍ１（３２ミリモル）を加えた。得られた混合物を４ ゜５時間加熱還流し、ついで室温に冷却して一夜放！した。減圧下で溶媒を除去 し、固形残渣をＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ５から再結晶し、白色結晶固体２．５ｇを得 た。母液を５〜１０％ＭｅＯＨ／　ＣＨＣ１ｓのグラジェント溶媒で溶出するフ ラッシュクロマトグラフィーにより精製した。合した固体物質をさらにＥｔＯＨ から再結晶し、Ｅｔ、Ｏで洗浄し、減圧下で乾燥させて標記化合物２．６２ｇ（ ４９％）を得た。融点１６７℃（ｄｅｃ）。 元素分析　：　Ｃｌ　７　Ｈ＋　＠Ｎ　２０　ｉとシテ計算値（％）・Ｃ，６８ ，４４；　Ｈ，６，０８＋　Ｎ、　９．３９測定値（％）・Ｃ，６８，６４：　 Ｈ，６，３９：　Ｎ、　９．４２２５０ＭＨｚ　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ／Ｍｅ ＯＨｄ４）：δ７．４６−７、１６（ｍ、　６Ｈ）　；６．８２（ｍ、２Ｂ）； 　５．７８（ｄｄ、ＩＢ）；　５．０４（ｓ、２Ｈ）；　３．０３（ｍ、１１１ １）：　２．８４（ｍ、ＬＨ）；　Q．４５−２．１３ （ｍ、　２１１１） トキンー１−テトラロン５．１９ｇ　（２９，０ミリモル）の溶液に、ヒドロキ シルアミン塩酸塩４．４１ｇ　（５８，０ミリモル）を加えた。得られた混合物 を５０℃にて４０分間加熱し、室温に冷却した。真空下にて溶媒を除去し、残渣 をＥｔ−ＯＨ／Ｈ，○から再結晶してオキシム３．０８ｇ（収率９２％）を得た 。 ２５０ＭＨｚ　’ＨＮＭＲ（ＣＤ　ＣＩ　り　６７、８２（ｄ、　ＩＥＩ）　： 　６．７６（ｄｄ、　ＩＥＩ）　；　６．６６（ｄ、　ＬＨ）　＋　３．８０（ ｓ、　３Ｈ）　：　２．７８（ｔ、　２Ｂ）　；　２．７３（ｔ、　２Ｆｌ）　 ；　１．８５（ｍ、　２Ｈj ｂ）Ｎ−１−（６−メドキシー１．２．３．４−テトラヒドロナフチル）−Ｎ− ヒドラロンオキシム５６８ｍｇ　（２，９６ミリモル）の溶液に、ＢＨ，−ピリ ジン０゜９ｍｌ　（９，０ミリモル）を加え、つづいて３ＮＨＣ１を滴下した。 得られた混合物を室温にて１時間撹拌し、さらにＢＨ３−ピリジン０．２５ｍ１ 　（２，５ミリモル）を加え、つづいて３ＮＨＣ１を滴下した。室温にて５時間 撹拌した後、炭酸ナトリウムを加え、混合物をＣＨ２ＣＬで抽出した。その有機 抽出液をＨ２０および飽和ＮａＣ１で洗浄した。溶媒を真空下で除去した。残渣 をエタノールに溶かし、３ＮＨＣ１を冷却しながら滴下した。炭酸ナトリウムを 加え、その混合物をＥｔ２０で抽出した。有機抽出液をＨ２０および飽和ＮａＣ １水溶液で洗浄した。溶媒を真空下にて除去して白色固体３９１ｍｇ（収率６９ ％）を得、そドロナフチル）−Ｎ−ヒドロキシアミン３３９ｍｇ　（１，フロミ リモル）の溶液に、イソシアン酸トリメチルシリル０．４０ｍ１　（２，９６ミ リモル）を加えた。 得られた混合物を６０℃にて１．５時間加熱し、ついで減圧下にて濃縮した。残 渣をＥｔＯＡｃに溶かし、ＨｔＯおよび飽和ＮａＣ１水溶液で洗浄した。溶媒を 真空下で除去し、残渣をＥｔ２０１Ｑｍｌでトリチュレートし、ＣＨ，Ｃ１、か ら再結晶して白色結晶固体１４９ｍｇ（収率３９％）を得た。融点１６４℃。 ２５０ＭＨｚ　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：６７．２５（ｄ、　ＩＨ）　；　６ ．７６（ｄｄ、　ＬＨ）　：　６．６５（ｄ。 ＬＨ）　；　５．５０（ｂｒ　ｔ、　１１１１）　；　５．３７（ｂｒ　ｓ、　 ＩＨ）　；　５．２４（ｂｒ　ｓ、　２Ｈ）　；　３．７８iｓ、　３Ｈ）　： 　２．７７（ｍ、　２■）；　２．０５（ｍ、　３Ｈ）　：　１．７８（ｍ、　 ＩＥ［）Ｉ　Ｒ（ｃｍ”）　：　３４７０．３３２０．３１ｇ０．２９４０．２ ９００．１６５０ＣＩ　Ｍ　Ｓ　／ＮＭｓ　（ｍ／　ｅ　、　ｒｅｌ、　ｉｎｔ 、　）　：　２３７（１１＋Ｈ−、１２）　；　２２１（９）　；　１７６（P ６）　：　１６１ 元素分析　：　ＣｕＨ＋５Ｎｚｏ３として計算値（％）：　Ｃ，６１，ＯＯ；　 Ｈ，６，８３；　Ｎ、１１．８６測定値（％）　：　Ｃ，６０，２１；　Ｈ，６ ，７７；　Ｎ、１１．７２実施例４ Ｎ−１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）−Ｎ−ヒドロキシ尿素ａ） １−テトラロンオキシム　乾燥ピリジン３０ｍ１中、１−テトラロン４９７ｇ（ ３４，０ミリモル）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩３．６２ｇ（５２゜０ ミリモル）を加えた。得られた混合物を５０℃にて１時間加熱し、室温に冷却し た。真空下にて溶媒を除去し、残渣をエタノールから再結晶してオキシム５４２ ｇ（収率９９％）を得た。 ２５０ＭＨｚ　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ］３）：６７．９０（ｂｒ　ｄ、　ＩＨ）　 ；　７．２１（ｍ、　３Ｈ）　＋　２．８０（ｔ、　２Ｈ）　；　２．７５（ｔ 、　２Ｈ）　：　１．９０（ｍ、　２Ｈ）　＋　１．６５（ｂｒ、　ＩＨ）ｂ＞ 　Ｎ−１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）−Ｎ−ヒドロキシアミン ＣＨ２Ｃｌ２５ｍ１．１−テトラロンオキシム４８８ｍｇ　（３，０ミリモル） の溶液に、ＢＨ３−ピリジン０．９ｍ　ｌ　（９，０ミリモル）を加え、つづい て氷酢酸３ｍｌを加えた。得られた混合物を４時間加熱還流し、溶媒を真空下で 除去した。 残渣を３ＮＨＣ１２０ｍｌで処理し、−夜撹拌した。炭酸ナトリウムを加え、そ の混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出液をＨ２０および飽和ＮａＣ１水 溶液で洗浄した。溶媒を真空下にて除去して白色固体３６８ｍｇ（収率７７％） を得た。 ｃ）Ｎ−１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）−Ｎ−ヒドロキシ尿素 ＴＨＦ　５ｍＩ中、Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）−Ｎ−ヒド ロキシアミン３１３ｍｇ　（１，９ミリモル）の溶液に、イソシアン酸トリメチ ルシリル０．３１ｍ１　（２，３ミリモル）を加えた。得られた混合物を６０℃ にて１時間加熱し、ついで減圧下にて濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、Ｈ ２０および飽和ＮａＣ１水溶液で洗浄した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＥｔ ２０，５ｍｌでトリチュレートし、ＣＨ２Ｃｌ２から再結晶して白色結晶固体１ ５４ｍｇ（収率３９％）を得た。融点１６８〜１６９℃。 ２５０ＭＨｚ　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ／ＭｅＯＤ）：δ７．２５（ｍ、　４Ｈ ）　；　５．５３（ｂｒ　ｔ。 ＬＨ）　；　２．８４（＋ａ、　２Ｈ）　；　２．１０（ｍ、　３Ｈ）　；　１ ．８６（＋ａ、　ＬＨ）Ｉ　Ｒ（ａｍ”）　：　３４７０．３３２０．３２００ ．２９２０．１６６０ＣＩ　ＭＳ／　ＣＨ４（ｍ／　ｅ、　ｒｅｌ、　ｉｎｔ、 　）　：　２０７（Ｍ＋Ｉｌｌ”、　７）　；　１４６（２２）　：　１３１（ １O０） 元素分析　・ＣｕＨ＋４ＮｔＯｚ・１　／　８　Ｈ２０として計算値（％）　： 　Ｃ，６３，３７；　Ｈ，６，８９、Ｎ、１３．４４測定値（％）　：　Ｃ，６ ３，３７；Ｈ，６，７５；Ｎ、１３．３９６−ヒドロキシ−１−テトラロン３． ０５ｇ（’１８．８ミリモル：実施例１参照）の溶液に、水素化ナトリウム０． ６０ｇ（８０％懸濁Ｔ＆／鉱油、１８．８ミリモル）を加えた。水素が放出した 後、塩化４−メトキシベンジル２．８４ｇ　（２０，０ミリモル）を加え、得ら れた混合物を５０℃にて１時間加熱し、つづいて９０℃にて１時間加熱した。反 応混合物を冷却し、減圧下にて濃縮した。残渣をＥｔ○、へＣと３ＮＨＣ］の間 に分配し、有機抽出液をＨ，Ｏおよび飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。溶媒を真 空下にて除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２で溶出するフラッシュクロマトグラフィー により精製し、所望の生成物４．１３ｇ（収率７８％）を得た。 ２５０ＭＨｚ　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３）　：　δ８．００（ｄ、ＬＨ）　； 　７．３４（ｄ、２Ｈ）　：　６．９ｇ−６，８６（Ｉ＋＋、　３Ｈ）　：　６ ．７ｇ（ｄ、　ＩＨ）　；　５．０４（ｓ、　２Ｈ）　；　３．８２（ｓ、　３ Ｈ）　；　２．９２（ｔ、　Q１１１）　；　２．６３（ｔ、　２Ｈ）　；　２ ．１ジン４ｍｌ中、６−　（４−メトキシベンジルオキシ）−１−テトラロン４ ６９ｍｇ（１，７ミリモル）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩０．２７ｇ（ ３，９ミリモル）を加えた。得られた混合物を５０℃にて１時間加熱し、室温に 冷却した。溶媒を真空下にて除去し、残渣をＥｔＯＨから再結晶してオキツム４ ４０ｍｇ（収率８７％）を得た。 ２５０ＭＨｚ　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３）　：δ７．８２（ｄ、　１１１［） 　：　７．３５（ｄ、　２Ｅｌ）　：　６．９１（ｄ、　２Ｈ）　；　６．８２ （ｄｄ、　１■）　＋　６．７２（ｄ、　ＩＨ）　：　５．００（ｓ、　２Ｈ） 　；　３．８２（ｓ、　３Ｈ）　；　２D８０（ｔ、　２Ｈ）　：　２．７４（ ｔ。 ２Ｅ［）；　１．８６（ｔ　２Ｈ）；　１．６４（ｂｒ　ｓ、ＩＨ）ｃ）Ｎ−１ −［６−（４−メトキシベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒＦｏ＋７ チル］　−Ｎ　ｅ　Ｆｏキン７　ミン　ＥｔＯＨ：　ＴＨＦ　（１：　２．２０ ｍ１）中、６−（４−メトキシベンジルオキシ）−１−テトラロンオキシム７１ ３ｍｇ（２４ミリモル）の溶液に、ＢＨｓ−ピリジン０．４８ｍ１　（４，８ミ リモル）を加えた。得られた混合物を室温にて２時間加熱し、その際に、３ＮＨ Ｃ１を滴下した。反応混合物を室温にて一夜撹拌した。炭酸ナトリウムを加え、 その混合物をＣＨｚＣＬで抽出した。有機抽出液をＨ２Ｃおよび飽和ＮａＣ１水 溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶媒を真空下で除去して白色固体４ ８９ｍｇ（収率６８％）を得た。 ｄ）Ｎ−１−ｒ６−　（４−メトキシベンジルオキシ）−１，２，３，４−テト ラヒドロナフチル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素　ＴＨＦＳｍｌ中、Ｎ−１−［：６− 　（４−メトキノベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフチル］ −Ｎ−ヒドロキシアミン１６０ｍｇ　（０，５４ミリモル）の溶液に、イソシア ン酸トリメチルンリル０．１６ｍ１　（１，２ミリモル）を加えた。得られた混 合物を６０℃にて２時間加熱し、ついで減圧下でＳ縮した。残渣をＥｔＯＡｃに 溶かし、Ｈ２Ｃおよび飽和ＮａＣ１水溶液て洗浄した。溶媒を真空下で除去し、 残渣をＥｔ２０でトリチュレートし、ＣＨ，ＣＩ　、で溶出するフラッシュクロ マトグラフィーで精製した。 ＣＨ２Ｃｌ２から再結晶してヒドロキシ尿素６５ｍｇ　（収率３５％）を得た。 融点１６５〜１６６℃。 ２５０ＭＨｚ　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ、／ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ７．３２（ｄ、 　２ＦＩ）　：　７．１９（ｄ。 ＬＨ）　；　６．９０（ｄ、　２Ｈ）　；　６．８０（ｃｌｄ、　ＩＥり　：　 ６．７１（ｄ、　ＬＨ）　：　５．４＋（ｂｒ　ｔ、　ＩＨj　＋　４．９６（ ｓ、　ＩＨ）　：　３．８３（ｓ、　３Ｈ）　：　２．７３（ｍ、　２Ｈ）　： 　２．０３（ｍ、　３Ｈ）　＋　１．７８（ｍ、　ＩＨ）Ｉ　Ｒ（ｃｍ”’）　 ：　３４ｇ０．　３２４０．　２９３０．　１６６０．　１６４５Ｃ１ＭＳ／Ｎ Ｈ３（ｍ／　ｅ、　ｒｅｌ、ｉｎｔ、）　：　３４２（１！＋Ｈ′″、　２）　 ＋　２８２（４５）　＋　２６７（１００）　G　１４７ （２０）　；　１２１（５０） 元素分析　・Ｃ＋５ＨｚｚＮｚＯ４・１／４Ｈ２０として計真価（％）　：　Ｃ ，６５，７９：　Ｈ，６，５４：　Ｎ、８．０８測定値（％）　：　Ｃ，６５， ８９；　Ｈ，６，４１：　Ｎ４．０７ローヒドロキシー１−テトラロン４８９ｍ ｇ　（３，０ミリモル：実施例１参照）の溶液に、水素化ナトリウム１０５ｍｇ 　（８０％懸濁液／鉱油、３５ミリモル）を加えた。水素が放出した後、塩化４ −クロロベンジル５７６ｍｇ　（３，６ミリモル）を加え、得られた混合物を室 温にて２時間撹拌し、つづいて６０℃にて２時間加熱した。反応混合物を冷却し 、減圧下にて濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと３ＨＭＣＩの間に分配し、有機抽出 液をＨ２Ｃおよび飽和ＮａＣ１水溶液で洗浄した。溶媒を真空下にて除去し、残 渣をＣＨ２Ｃｌ２で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望 の生成物６００ｍｇ　（収率７０％）を得た。 ２５０ＭＨｚ　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）：６８．０１（ｄ、　ＬＨ）　：　７ ．３５（ｓ、　４Ｂ）　；　６．９０（ｄｄ。 ＩＨ）　：　６．８０（ｄ、　ＬＨ）　；　５．０９（ｓ、　２Ｈ）　；　２． ９１（ｔ、　２Ｈ）　＋　２．６４（ｔ、　２Ｈ）　：　２D１３（ｍ、　２Ｂ ） ｂ）６−　（４−クロロベンジルオキシ）−１−テトラロンオキシム　乾燥ピリ ジン３ｍｌ中、６−（４−クロロベンジルオキシ）−１−テトラロン２８６ｍｇ 　（１，０ミリモル）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩１４０ｍｇ　（２， ０ミリモル）を加えた。得られた混合物を５０℃にて３０分間加熱し、室温に冷 却した。溶媒を真空下にて除去し、残虐をエタノールから再結晶してオキシム２ ４８ｍｇ（収率８１％）を得た。 ２００ＭＨｚ　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　６７、８４（ｄ、　ＩＨ）　；　７ ．３６（ｓ、　４Ｈ）　；　６．８２（ｄｄ。 １Ｂ）　：　６．７２（ｄ、　ＬＨ）　：　５．０４（ｓ、　２Ｈ）　；　２． ８０（ｔ、　２Ｈ）　：　２．７３（ｔ、　２Ｈ）　：　１D８ｇ（ｍ、　２Ｈ ）　：　１．６５（ｂｒ。 ＬＨ） ｃ）Ｎ　１　［６（４−りｏｏベンンルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒド ロナフチル］−Ｎ−ヒドロキシアミ：／　ＥｔＯＨ：ＴＨＦ　（１：　２．１５ ｍ１）中、６−（４−クロロベンジルオキシ）−１−テトラロンオキシム２．２ ０ｇ（７，３１ミリモル）の溶液に、ＢＨ３−ピ１ルン１．４６ｍ１　（１４， ６ミリモル）を加えた。得られた混合物を室温にて１時間撹拌し、その際に、３ ＨＨＣ１５０ｍｌを滴下した。反応混合物を室温にて１時間撹拌した。炭酸ナト リウムを加え、その混合物をＣＨ２Ｃ１２（３Ｘ）で抽出した。有機抽出液をＨ ２Ｃおよび飽和ＮａＣ１水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯｎ）させた。溶媒を真 空下で除去して所望のヒドロキシアミン２．０２ｇ（収率９１％）を得た。 ｄ）Ｎ−１−［６−（４−クロロベンジルオキシ）　−１，２，３，４−テトラ ヒドロナフチル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素　ＴＨＦ３ｍＩ中、Ｎ−１−［６−（４ −クロロベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフチル］−Ｎ−ヒ ドロキシアミン１８０ｍｇ　（０，６０ミリモル）の溶液に、イソシアン酸トリ メチルシリル０．１６ｍ１　（１，２ミリモル）を加えた。得られた混合物を６ ０℃にて１時間加熱し、ついで減圧下で′ａ縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶かし 、Ｈ２Ｃおよび飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。溶媒を真空下で除去し、残渣を Ｅｔ２０でトリチニレートし、ＣＨ２Ｃｌ□から再結晶してヒドロキシ尿素７１ ｍｇ（収率３４％）を得た。融点１６６℃。 ２５０ＭＨｚ　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ／ＭｅＯＨ−ｄ、）　：δ７．３６（ｓ 、　４Ｈ）　；　７．２０（ｄ。 ＩＨ）　：　６．７８（ｄｄ、　ＬＨ）　＋　６．７０（ｄ、　ＬＨ）　；　５ ．４３（ｂｒ　ｔ、　１ｔｌ）　；　５．００（ｓ、　２１P１）　：　２．７ ４（ｍ、　２Ｈ）　＋　２．００Ｃ厘、　３Ｂ）　＋　１．７７（ｍ、　ＩＨ） ＩＲ（ｃｍ−’）　：３４６０．３３２０−３１００．２９２０．２８６０．１ ６４０ＣＩ　Ｍ　Ｓ／ＮＨｓ　（ｍ／　ｅ、　ｒｅｌ、　ｉｎｔ、　）　：　３ ４７（］ｉ＋Ｈ”、　１０）　；　３３１（１７）　；　２８６（T２）　：　 ２７１ 元素分析　Ｃ＋　ａ　Ｈｌｅ　Ｎ　２０　ｓ　Ｃ１として計夏値（％）　：　Ｃ ，６２，３４；　Ｈ，５，５２；　Ｎ、８．０ｌｌｔ測定値（％）　：　Ｃ，６ １，９４；　Ｈ，５，５４：　Ｎ、８．０５ヒドロキシ−１−テトラロン１．６ ５ｇ（９，４ミリモル：実施例１参照）の溶液に、水素化ナトリウム０．３０ｇ （８０％懸濁液／鉱油、９４ミリモル）を加えた。水素放出が止んだ後、２−（ クロロメチル）ナフタレン１．７７ｇ　（１０，０ミリモル）を加え、得られた 混合物を室温にて１時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔｏＡｃと ３ＮＨＣ１の間に分配した。有機抽出液をＨ，Ｏおよび飽和ＮａＣ１水溶液で洗 浄した。溶媒を真空下にて除去し、残渣をＣＨ，ＣＩ　。 で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、アルキル化テトラロン １．９２ｇ（収率６８％）を得た。 ２５０ＭＨｚ　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ８．０５−７．８５（ｍ、　４Ｒ ）　；　７．５２（ｍ、　４Ｈ）　：　６．９６（ｄｄ、　ＩＦ［）　；　６． ８６（ｄ、　ＩＥ［）　；　５．５３（ｓ、　２Ｈ）　；　２．９３（ｔ、　２ Ｈ）　：　２．６１（ｔ、@２Ｈ）　；　２．１０（ｍ、　２Ｈ） ｂ）６−　（２−ナフチルメトキシ）−１−テトラロンオキシム　乾燥ピリジン ５０ｍ１中、６−（２−ナフチルメトキシ）−１−テトラロン１．８０　ｇ　（ ６，０ミリモル）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩０．８３ｇ　（１１，９ ミリモル）を加えた。得られた混合物を５０℃にて１５分間加熱し、室温に冷却 した。溶媒を真空下にて除去し、残渣をＥｔＯＨから再結晶してオキシム１．６ ７ｇ（収率８８％）を得た。 ２５０ＭＨｚ　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）：δ８．０５（ｍ、　ＬＨ）　；　７ ．９２（ｍ、　３Ｈ）　；　７．６５−７．４５（ｍ、　４Ｈ）　：　６．９２ （ｄｄ、　１１１１）　：　６．８４（ｄ、　Ｉｌり　；　５．５０（ｓ、　２ Ｈ）　；　２．８３（ｔ、@２Ｈ）　：　２．７８（ｔ、　２Ｈ）　：　１゜８ ８（ｔ　２Ｈ） ｃ）Ｎ−１−［６−（２−ナフチルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ ナフチル］−Ｎ−ヒドロキシアミン　ＥｔＯＨ：ＴＨＦ　（１：２．３０ｍ１） 中、６−（２−ナフチルメトキシ）−１−テトラロンオキシム１．６７ｇ　（５ ，３ミリモル）の溶液に、ＢＨ３−ピリジン１．６ｍｌ　（１５，８ミリモル） を加えた。得られた混合物を室温にて１時間撹拌し、その際に、３ＮＨＣ１１８ ｍｌを滴下した。反応混合物を室温にて４時間撹拌した。炭酸ナトリウムを加え 、その混合物をＣＨ２Ｃｌ、で抽出した。有機抽出液をＨ，Ｏおよび飽和ＮａＣ ｌ水溶液で洗浄した。溶媒を真空下で除去して所望のヒドロキシアミン１．５４ ｇ（収率９２％）を得た。 ｄ）Ｎ−１−［６−（２−ナフチルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ ナフチル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素　ＴＨＦ２Ｏｍｌ中、Ｎ−１−［６−（２−ナ フチルメトキノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフチル］−Ｎ−ヒドロキシ アミン１．５０ｇ（４，７ミリモル）の溶液に、イソシアン酸トリメチルシリル １２７ｍ１　（９，４ミリモル）を加えた。得られた混合物を６０’Ｃにて加熱 し、ついで減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶がし、Ｈ２Ｃおよび飽和Ｎ ａＣ１水溶液で洗浄した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＥｔ、○でトリチュレ ートし、ヒドロキシ尿素５８４ｍｇ　（収率３４％）を得た。融点１６９〜１７ ０’Ｃ０２５０ＭＨｚ　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ　、、　ＭｅＯＨ−＋：Ｌ）　＋ 　６８．０８（ｍ、１１１１）　；　７．９０（ｍ。 ２Ｈ）　：　７．５３（ｍ、　４）り　；　７．２３（ｄ、　ＬＨ）　＋　６． ９０（ｄｄ、　ＩＥＩ）　＋　６．８１（ｂｒ　ｓ、　１１P１）　：　５．４ ８（ｓ、　２Ｈ）　：　５．４５（ｂｒ　ｔ、　ＩＨ）　；　２．７８（ｍ、　 ２Ｈ）　；　２．０５（ｍ、　３Ｈ）　；　１．８０（ＩＩｌ、　ＬＨ）Ｉ　Ｒ （ｃｍ”）　：　３４９０．３４６０．３３２０−３１６０．２９００．１６５ ０ＣＩ　ＭＳ／ＮＨｓ　（ｍ／　ｅ　、　ｒｅｌ、　ｉｎｔ、　）　：　３４７ （２６）　；　３０２（２５）　；　２８７（７６）　；　１T８（２６） ：　１４７（１００） 実施例８ Ｎ−１−［６−（２−フェニルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフチ ル］ＣＨ２Ｃｌ２中、６−ヒドロキシ−１−テトラロン１．３２４ｍｇ　（２， ０ミリモル、実施例１参照）の溶液に、無水トリフルオロメタンスルポン酸２８ ２ｍｇ　（２Ｏミリモル）、２．６−ルチジン２７８ｍｇ　（２，６ミリモル） およびジメチルアミノピリジン６０ｍｇ（０，５ミリモル）を加えた。得られた 溶液を室温に加温し、−夜撹拌した。溶媒を真空下にて除去し、残渣をＥｔＯＡ ｃに溶かして濾過した。濾液を１０％ＨＣＩおよびＨ，Ｏで連続的に洗浄した。 減圧下で溶媒を除去し、残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０５〜２％）のグラジ ェントで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物４ ９０ｍｇ　（８３％）を得た。 ２５０ＭＨｚ　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）＋δ８．１２（ｍ、　ＬＨ）　；　７ ．２０（ｔ　２Ｈ）　；　３．００（ｍ。 ２■）　：　２．６ｇ（ｔ　２Ｈ）　；　２．１５（ｍ、　２Ｈ）ｂ）６−　（ ２−フェニルエチル）−１−テトラロン　ＴＨＦ／ＤＭＦ２０ｍｌ中、６−（１ −テトラロイル）トリフルオロメチルスルホネート４４７ｍｇ　（１，５ミリモ ル）の溶液に、トリフェニルエチルポラン溶液（０，３Ｍ溶液５．３ｍ１．１． ７ミリモル、ＴＨＦ中、スチレンとボラン−ＴＨＦ複合体とから製造）を加え、 つづいて）（ｚｃＱ３７１４ｒｎｇ　（０，１ミリモル）およびＨＭＰＡ（１ｍ ｌ）を加えた。反応混合物を脱酸素化し、テトラキス（トリフェニルホスフィン ）パラジウム１１１ｍｇ　（０，１ミリモル）を加えた。反応混合物を再度脱酸 素化し、５０℃にて一夜加熱した。該反応混合物を冷却し、減圧下にて濃縮した 。残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、Ｈ２Ｃおよび飽和ＮａＣｌ水溶液で連続的に洗浄 した。真空下で溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０，８〜３％）の グラジェントで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して所望の生 成物２７４ｍｇ（７３％）を得た。 ２５０ＭＨｚ　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：６７．９４（ｄ、　ＬＨ）　；　７ ．３０−７．０２（ｍ、　７Ｈ）　：　２．９３（ｓ、　４Ｈ）　：　２．９２ （ｔ、　２Ｈ）　：　２．６３（ｔ、　２１１１）　；　２．０５（ｍ、　２Ｈ ）ｃ）６−（２−フェニルエチル）−１−テトラロンオキシム　乾燥ビリ２２４ ０ｍ１中、６−（２−フェニルエチル）−１−テトラロン５．０１ｇ（２０，１ ミリモル）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩２．７９ｇ　（４０，２ミリモ ル）を加えた。得られた混合物を５０℃にて３０分間加熱し、室温に冷却した。 溶媒を真空下にて除去し、残渣をエタノールから再結晶してオキシム５．２６ｇ （収率９９％）を得た。 ２５０ＭＨｚ　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３）　：　６７．８１（ｄ、　ＩＨ）　 ；　７．２４（ｍ、５Ｈ）　；　７．０４（ｄｄ。 ＩＨ）　：　６．９９（ｂｒ　ｓ、　ＬＨ）　；　２．９０（ｓ、　４Ｈ）　＋ 　２．８３（ｔ、　２Ｈ）　：　２．７３（ｔ、　２Ｈ）　G　１．８ｇ（Ｉｌ ｌ、　２Ｈ） ｄ）Ｎ−１−［６−（２−フェニルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナ フチル］−Ｎ−ヒドロキシアミン　ＥｔＯＨ：　ＴＨＦ　（１：　２．３０ｍ１ ）中、６−（２−フェニルエチル）−１−テトラロンオキシム４．６３ｇ（１７ ，５ミリモル）の溶液に、０℃にてＢＨ３−ピリジン１．１０ｍ１　（１１，０ ミリモル）を加え、つづいて３ＮＨＣ１１２ｍｌを滴下した。反応混合物を室温 にて一夜撹拌した。薄層クロマトグラフィー分析は反応が未完了であることを示 し、さらにＢＨ３−ピリジン１．１ｍｌ　（１１，０ミリモル）を、ッｌ、ｖｔ ’３Ｎ　ＨＣｌ　１２ｍ　ｌを加えた。この反応混合物を室温にて１時間撹拌し 、さらにＢＨ，−ピリジン１゜１ｍｌ　（１１ミリモル）を加え、つづいて３Ｎ 　ＨＣｌ　１５ｍ１を加えた。該混合物を室温にてさらに５時間撹拌した。減圧 下で溶媒を除去し、３ＮＨＣＩを加え（４０ｍｌ）、この反応混合物を室温にて １時間撹拌した。炭酸ナトリウムを加え、その混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した 。有機抽出液をＨ２Ｃおよび飽和ＮａＣ１水溶液で洗浄した。溶媒を真空下で除 去してヒドロキシアミン４．３０ｇ（収率９２％）を得た。 ｅ）Ｎ　１−［６（２７二：ルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフチ ル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素　ＴＨＦ３０ｍｌ中、Ｎ−１−［６−（２−フェニル エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフチル］−Ｎ−ヒドロキシアミン３ ゜１ｇ（１１，６ミリモル）の溶液に、イソシアン酸トリメチルシリル３．１ｍ １（２３，２ミリモル）を加えた。得られた混合物を５０’Ｃにて１時間加熱し 、ついで減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、Ｈ２Ｃおよび飽和Ｎａ Ｃ１水溶液で洗浄した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＥｔ、○でトリチュレー トし、ＣＨ２−Ｃｌ　２から再結晶してヒドロキシ尿素１゜３０ｇ　（収率３６ に）を得た。融点１６２〜１６３℃。 ２５０ＭＨｚ　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　：　ｄ７．２４（ｍ、６Ｈ）　；　 ７．０３（ｄｄ、　ＩＨ）　；　６．９５（ｓ。 ＩＨ）　：　５．４９（ｂｒ　ｔ、　ＩＦ［）　；　５．４０（ｓ、　ＩＨ）　 ：　５．２７（ｂｒ　ｓ、　２Ｈ）　：　２．８９（＠、　SＨ）　：　２．７ ４（ｍ、　２Ｈ）　：　２゜０５（ｍ、　３Ｈ）　：　１．７９（ｍ、　ＬＨ） Ｉ　Ｒ（ｃｍ”）　：　３４８０．３３３０−３１００．２９２０．２８６０． １６６０ＣＩ　Ｍ　Ｓ／　ＮＨｓ　（ｍ／　ｅ　、　ｒｅｌ、　ｉｎｔ、　）　 ：　３１１（ｌｌ＋Ｈ”、　１５）　；　２５０（４０）　；　２３T（１００ ） 元素分析　：　Ｃ＋　ｅ　Ｈ２２Ｎ　２０　Ｚ・３　／　８　Ｈ２０として計算 値（％）　：　Ｃ，７１，９６：　Ｈ，７，２３：　Ｎ、８．８３測定値（％） ：　Ｃ，７１，８７；　Ｈ，７，０１：　Ｎ、８．９７実施例９ Ｎ−１−［６−（２−キノリニルメチルオキシ）　−１，２，３，４−テトラヒ ドロナフチル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素ａ）６−（２−キノリニルメチルオキシ） −１−テトラロン　ＤＭＦ３０ｍｌ中、６−ヒドロキシ−１−テトラロン３．２ １ｇ（１９，８ミリモル：実施例１参照）の溶液に、水素化ナトリウム０．７５ ｇ（８０％懸濁液／鉱油、２５０ミリモル）を加えた。水素が放出した後、予め 飽和に、ＣＯ，水溶液で処理した２−（クロロメチル）キノリンモノ塩酸塩５． ０８ｇ　（２３，７ミリモル）を加え、得られた混合物を５０℃にて２時間加熱 した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと３ＮＨＣＩ の間に分配し、有機抽出液をＨ２Ｃおよび飽和ＮａＣ１水溶液で洗浄した。溶媒 を真空下にて除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２で溶出するフラッシュクロマトグラフ ィーにより精製し、所望の生成物３．０３ｇ（５１％）を得た。 ｂ）６−　（２−キノリニルメチルオキシ）−１−テトラロンオキシム　乾燥ピ リジン中、６−　（２−キノリニルメチルオキシ）−１−テトラロン３．ＯＯｇ 　（９゜９ミリモル）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩１．３７ｇ　（１９ ，７ミリモル）を加えた。得られた混合物を５０℃にて３０分間加熱し、室温に 冷却した。溶媒を真空下にて除去し、残渣をＥｔＯＨから再結晶してオキシム９ ５０ｍｇ（３０％）を得た。 ２５０ＭＨｚ　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：６８．３０（ｄ、　ＬＨ）　：　８ ．０８（ｄ、　ＬＨ）　；　７．９２−７．５６（ｍ、　５１１）　：　６．８ ９（ｄｄ、　ＩＨ）　：　６．８１（ｄ、　ＩＨ）　；　５．３８（ｓ、　２Ｈ ）　；　２．７５（ｍ、　SＨ）　：　１．８５（Ｉｌｌ、　２Ｈ）メチルオキ シ）−１−テトラロンオキシム０．９５ｇ（３，０ミリモル）の溶液に、ＢＨｓ −ピリジン１．０ｍｌ　（１０，０ミリモル）を加え、つづいて氷酢酸３ｍｌを 加えた。得られた混合物を５時間加熱還流して冷却した。減圧下にて溶媒を除去 し、３ＮＨＣ１を加え（１０ｍｌ）、その混合物を室温にて一夜撹拌した。 炭酸ナトリウムを加え、その混合物をＣＨｚＣ１！　（４Ｘ）で抽出した。有機 抽出液をＮ２０および飽和ＮａＣ］水溶液で洗浄した。溶媒を真空下で除去して 所望のヒドロキシアミン領９２ｇ　（９６％）を得、それをさらに精製すること なく用いた。 一キノリニルメチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフチル］　−Ｎ −ヒドロキシアミン０．９０ｇ　（２，８ミリモル）の溶液に、イソシアン酸ト リメチルノリル領７６ｍ１　（５，６ミリモル）を加えた。得られた混合物を６ ０℃にて加熱し、ついで減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、Ｈ，Ｏ および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＥ ｔ２０でトリチュレートし、ＣＨ２ＣＩ　２で溶出するフラソノニタロマトグラ フイーにより精製し、所望のヒドロキシ尿素０．３１ｇ（３０％）を得た。融点 １８０５〜１８２．０℃。 ２００ＭＨｚ　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ］　３．ＭｅＯＨｄ＜）：６８．３０（ｄ、 　１１１１）　：　ｉｌｌ、　０８（ｄ。 ＩＨ）　；　７．８８（ｄ、　ＩＨ）　：　７．７２−７．５０（Ｉｌｌ、　３ Ｈ）　；　７．２０（ｄ、　ＬＨ）　：　６．８５（ｄｄ、@ＬＨ）　：　６． ７７（ｄ、　ＩＨ）　：　５゜４０（ｂｒ　ｔ、　ＩＨ）　；　５．３２（ｓ、 　２Ｂ）　＋　２．７３（ｍ、　２Ｈ）　：　２．０２（ｍ、　３Ｈ）　；　１ ．８０（ＵT．　ＩＨ） ＩＲ（ｃｍ”）　：３４８０．３３３０．３２００．２９６０−２８７０．１６ ６０ＣＩ　ＭＳ　（ＮＨｓ）　、　ｍ／　ｅ　（ｔｅｌ、　ｉｎｔ、　）　：　 ３６４　［（Ｍ＋Ｈ）−、１７］　：　３０５（７５）　：　２W８（８５） ：　１４４（１００） 元素分析　：Ｃ２□Ｈ２、Ｎ３ｏ、・１／２Ｈ！Ｏとして計算値（％）　：　Ｃ ，６７，７２；　Ｈ，５，９５：　Ｎ、１１．２８測定値（％）　：　Ｃ，６７ ，９２：　Ｈ，５，８４；　Ｎ、１１．０４クロロアセトニトリル２０８ｇ　（ ２，７５モル）およびＺｎＣ１ｚ１７２　ｇ　（１，２６モル）を加えた。得ら れた混合物に、温度を２５℃に維持しながら４０分間にわたって乾燥塩化水素ガ スを通した。ついで、゛得られた混濁混合物を撹拌しながら１５℃に冷却し、ピ ンクがかった沈殿物を形成させた。混合物を室温に加温して１８時間撹拌した。 形成した白色固体を濾過により収集し、Ｅｔ２０（２リツトル）で洗浄し、乾燥 させて標記化合物６０２ｇ　（１００％）を得た。 ｂ）２−クロロ−１−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−エタノン　２− クロロ−１−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−二タンイミン塩酸塩５０ ４ｇ（２，２７モル）をＮ２０　（５リツトル）に入れ、１時間加熱還流し、つ いで室温に冷却した。結晶種を加え、その混合物を一夜撹拌した。形成した固体 を濾過により収集し、Ｎ２０（３リツトル）で洗浄し、乾燥させて淡橙色固体と して標記化合物２８０ｇ　（６６％）を得た。 ｃ）２．３−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−３−オキソベンゾフラン　無水ＥｔＯ Ｈ１５０ｍｌ中、２−クロロ−１−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−エ タノン１１．０ｇ　（０，０５９モル）の溶液に、酢酸ナトリウム７．５ｇ　（ ０，０９２モル）を加え、得られた混合物を１時間加熱還流した。この混合物を ５℃に冷却し、形成した固体を濾過により収集し、ＥｔＯＨ２５ｍｌで洗浄した 。その固体をＨ２０１００ｍｌに懸濁させ、２０分間撹拌して濾過した。該固体 を４０℃で乾燥させて標記化合物７．０ｇ　（７９％）を得た。 ２５０ＭＨ２’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ｘ）　δ７．５０（ｄ、　ＬＨ）　；　６． ５７（ｄｄ、　ＬＨ）　；　６．５０（ｄ。 ＩＨ）　：　４．６２（ｓ、　２Ｈ）　＋　４．１５（ｂｒ　ｓ、　ＬＨ）ｄ） ６−ペンジルオキシー３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾフラン　ＤＭＦ（４ リツトル）中、２，３−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−３−オキソベンゾフラン３ ６３ｇ　（２，４２モル）の溶液に、無水炭酸カリウム６６８ｇ　（４，８４モ ル）を加えた。室温にて５分間撹拌した後、臭化ベンジル５８２ｇ　（３，４０ モル）をその混合物に１５分間にわたって滴下した。得られた混合物を室温にて １８時間撹拌し、その時点で炭酸カリウムを濾過により除去し、ＤＭＦで洗浄し た。合した有機物質を冷水（１２リツトル）中に注いで撹拌した。形成した固体 を濾過により収集し、Ｎ２０（４リツトル）で洗浄し、乾燥させて標記化合物５ ５４ｇ（１００％）を得た。 ｅ）６−ペンジルオキシ−３−オキシミノー２，３−ジヒドロベンゾフラン　乾 燥ピリジン３８ｍ１中、６−ペンシルオキ／−３−オキソ−２，３−ジヒドロベ ンゾフラン５．８ｇ（２５ミリモル）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩３５ ｇ（５０ミリモル）を加えた。得られた混合物を５０℃にて１時間加熱し、つい で室温に冷却し、冷水１００ｍ１中に注いだ。得られた懸濁液を１６分間撹拌し た。形成した固体を濾過により収集し、冷水３０ｍ１で洗浄し、乾燥させ、黄色 固体としてオキシム５．９ｇ（９２％）を得た。 ２５０ＭＨｚ　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ７．４５（ｄ、　Ｉｔ（）　：　 ７．４０（ｍ、　５Ｂ）　＋　６．６４（ｄｄ。 ＩＦＩ）　；　６．５５（ｄ、　ＬＨ）　：　５．１７（ｓ、　２Ｂ）　：　５ ．０７（ｓ、　２Ｈ）　：　４．０７（ｂｒ　ｓ、　ＩＨ）ｆ）Ｎ−３−（６− ペンジルオ謳ノー２．３−ジヒドロ）ベンゾフラニル−Ｎ−ヒドロキシアミン　 ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２　（１：　１）（１０リツトル）中、６−ベンジルオキ ／−３−オキソミノ−２，３−ジヒドロベンゾフラン５０５ｇ　（１，９８モル ）の溶液に、ＢＨ，・ピリジン８０８ｇ　（８，６９モル）を加えた。得られた 混合物に、１．２５時間にわたって５Ｎ　ＨＣＩ　（１，５リツトル）を滴下し 、得られた溶液を室温にて１８時間撹拌した。活性炭１００ｇを加え、その混合 物を１時間撹拌し、濾過し、減圧下にて濃縮した。その濃縮物を１０℃に冷却し 、３ＮＨＣＩ（２リツトル）を注意して加えた。得られた懸濁液を室温にて１時 間撹拌し、ついで５℃に冷却した。形成した固体を濾過により収集し、冷水に懸 濁させた。そのｐＨをｐＨ１０，５に調整し、混合物を１時間撹拌した。該混合 物を濾過し、固体をＮ２０で洗浄し、乾燥させて標記化合物４４０ｇ　（８６％ ）を得た。 ｇ）Ｎ−３−（６−ベンジルオキシ：２．３−ジヒドロ）ベンゾフラニル−Ｎ− ヒドロキシ尿素　ＴＨＦ　（２，３リツトル）中、Ｎ−３−（６−ベンジルオキ シ−２，３−ジヒドロ）ベンゾフラニル−Ｎ−ヒドロキシアミン１００ｇ　（０ ，３９モル）の溶液に、脱色活性炭（ノリト（Ｎｏｒｉｔ）　Ａ、１０ｇ）を加 え、得られた混合物を１５分間撹拌した。その混合物を濾過し、アルゴン雰囲気 下、その濾液に、イソシアン酸トリメチルシリル７７ｍ１　（０，５７モル）を 一度に加えた。 得られた混合物を５５℃にて１時間加熱し、その時点でＨＰＬＣ分析は反応が不 十分であることを示した。さらにイソシアン酸トリメチルシリル２３ｍ１　（領 １７モル）を加え、５５℃での加熱をさらに３０分間続けた。反応混合物を室温 に冷却した。−夜撹拌した後、該混合物を５℃に冷却した。形成した固体を濾過 により収集し、ＴＨＦ２５０ｍｌで洗浄し、４０℃で乾燥させ、白色粉末として 標記化合物６２ｇ　（５３％）を得た。融点１７４．５〜１７５．５℃。 ２５０ＭＨｚ　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３，ＭｅＯＨ−ｃＬ）　：　ｄ７．４５− ７．２５（ｏ＋、５Ｈ）　：　７゜１４（ｄ、　１）ｆ）　：　６．５１（ｄｄ 、　ＩＨ）　；　６．４１（ｄ、　ＬＨ）　；　５．８７（ｔ、　ＬＨ）　；　 ５．０３（ｓ、@２Ｈ）　＋　４．５３（ｄ、　ＩＨ） ＩＲ（ｃｍ”）　：　３４６０．３３２０．３１８０．２８８０．１６５０−１ ６２０元素分析　・ＣＩｓ　Ｈ＋　ａ　Ｎ　２０　、・３／８Ｈ２０として計算 値（に）　：　Ｃ，６２，５８：　Ｈ，５，５０：　Ｎ、９．１２測定値（％） ・Ｃ，６２，６２：　Ｈ，５，３４；　Ｎ、９．２４実施例１１ Ｎ−２−（７−メドキシー１．２．３．４−テトラヒドロナフチル）−キノ−２ −テトラロン４９９ｍｇ　（２，８３ミリモル）の溶液に、ヒドロキシルアミン 塩酸塩３９９ｍｇ　（５，８０ミリモル）を加えた。得られた混合物を５０℃に て１時間加熱した。溶媒を減圧下にて濃縮し、固形残渣をエタノールから再結晶 してオキシム５１１ｍｇ（９５％）を得、それをさらに精製することなく用いた 。 ｂ）Ｎ−２−（７−メドキシー１．２．３．４−テトラヒドロナフチル）−Ｎ− ヒドロキシアミン　０℃にてＥｔＯＨ／ＴＨＦ　（１：　２．１５ｍ１）中、７ −メドキシー２−テトラロンオキシム５００ｍｇ　（２，６ミリモル）の溶液に 、ＢＨ，−ピリジン０．５２ｍ１　（５，２ミリモル）を加え、つづいて３Ｎ　 ＨＣｌ１．．５ｍｌを加えた。得られた混合物を室温に加温して２時間撹拌した 。炭酸ナトリウムを加え、混合物をＣＨ，ＣＩ、で抽出した。その有機抽出液を Ｈ，Ｏおよび飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（Ｍｇ　Ｓ　Ｏ４）　’ させた。溶媒を真空下で除去して所望のヒドロキシアミン１７１ｍｇ（３４％） を得、それをさらに精製することドロキン尿素　乾燥ＴＨＦＳｍｌ中、Ｎ−２− （７−メドキノー１．２．３．４−テトラヒドロナフチル）−Ｎ−ヒドロキシア ミン１５０ｍｇ　（０，７８ミリモル）の溶液に、イソシアン酸トリメチルシリ ル０．７８ｍ１　（１，５６ミリモル）を加え、得られた混合物を５０℃にて１ 時間加熱した。溶媒を減圧下にてａ縮した。 残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、Ｈ２Ｏおよび飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。溶媒 を真空下で除去し、残渣をＥｔ、Ｏでトリチニレートし、ＣＨ２Ｃｌ□およびＭ ｅＯＨがら再結晶してヒドロキシ尿素８８ｍｇ（収率４８％）を得た。融点１５ ２〜１５３℃。 ２５０ＭＨｚ　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３，ＭｅＯＨ（Ｌ）：δ７．００（ｄ、　 ＬＨ）　；　６．６９（ｄｄ。 ＬＨ）　；　６．６４（ｄ、　ＬＨ）　；　４．４２（ｍ、　ＩＨ）　：　３． １０（ｄｄ、　ＩＨ）　：　２．８５（ｍ、　３Ｈ）　＋　P．９６（ｄｄ、　 ２Ｈ） Ｉ　Ｒ（ａｍ”）　：　３５００．３３３０．３１６０．２９００．１６４０Ｃ Ｉ　Ｍ　Ｓ　／ＮＭ３　（ｍ／　ｅ　、　ｒｅｌ、　ｉｎｔ、　）　：　２３７ （Ｍ＋Ｈ−、４９）　；　２２Ｒ１５）　＋　１９４（６T）　：　１７８ 実施例１２ Ｎ−１−（７−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）−Ｎ −ヒドロキシ尿素 ａ）７−ヒドロキシ−１−テトラロン　乾燥ＤＭＦ７５ｍｌ中、エタンチオール ８．４ｍｌ　（０，１１４モル）の溶液に、水素化ナトリウム１．６ｇ（８０％ 懸濁液／鉱油、５７ミリモル）をゆっくりと加えた。水素の放出が止んだ後、７ −メドキノー１−テトラロン５．１４ｇ（２９ミリモル）を加え、得られた混合 物を１５０℃にて３時間加熱した。該混合物を冷却し、減圧下にて濃縮した。残 渣をＥｔＯＡｃと３Ｎ　ＨＣｌの間に分配し、有機抽出液をＨ２Ｏおよび飽和Ｎ ａＣ１水溶液で洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ３）させた。真空下にて溶媒を除去し、 その残渣をＣＨ，ＣＩ、でトリチュレートし、ヒドロキシテトラロン３．２７ｇ （６９％）を得、それをさらに精製することなく用いた。 ２５０ＭＨｚ　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　６７．４０（ｄ、ＩＨ）　；　７． １５（ｄ、ＬＨ）　；　７．００（ｄｄ。 ＬＨ）　；　２．９０（ｔ、　２Ｈ）　；　２．６３（ｔ、　２Ｈ）　；　２． １２（ａ＋、　２Ｈ）ｂ）７−ペンジルオキシ−１−テトラロン　ＤＭＦ５０ｍ ｌ中、７−ヒドロキシ−１−テトラロン２．０１ｇ（１２，４ミリモル）の溶液 に、水素化ナトリウム０６０ｇ（８０％懸濁液／鉱油、１８．６　ミリモル）を ゆっくりと加えた。水素放出が止んだ後、塩化ベンジル２．４７　ｇ　（１’８ ．６ミリモル）を加え、得られた混合物を６０℃にて３０分間加熱した。混合物 を冷却し、ＥｔＯＡｃと３Ｎ　ＨＣＩの間に分配した。有機抽出液をＨｚＯおよ び飽和ＮａＣ１水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ３）させた。溶媒を真三下にて 除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ□／ヘキサン（２３）で溶出するフラッシュクロマト グラフィーにより精製し、白色結晶固体として所望のテトラロン１．６９ｇ（５ ４％）を得た。 ２５０ＭＨｚ　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　δ７．６２（ｄ、　ＩＨ）　：　７ ．４６−７．１０（ｍ、７Ｈ）　：　５．１０（ｓ、　２Ｈ）　：　２．９０（ ｔ、　２Ｈ）　：　２．６４（ｔ、　２Ｈ）　；　２．１０（ｍ、　２Ｅｌ）ｃ ）７−ベンジルオキシー１−テトラコンオキシム　乾燥ピリジン２０ｍ１中、７ −ペンジルオキシ−１−テトラロン１．５３ｇ（６，１ミリモル）の溶液に、ヒ ドロキシルアミン塩酸塩０．８１ｇ　（１２，１ミリモル）を加えた。得られた 混合物を室温にて１時間撹拌した。溶媒を真空下にて除去し、残渣をＥ　ｔ　Ｏ Ｈ／　Ｈ２０から再結晶して所望のオキシム１．５２ｇ（９９％）ヲ得り。 ２５０ＭＨｚ　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）：δ７．５３（ｄ、　ＬＨ）　：　７ ．４９−７．２４（ｔ　５Ｈ）　＋　７．０５（ｄ、　ＬＨ）　：　６．９２（ ｄｄ、　ＬＨ）　；　５．０６（ｓ、　２Ｈ）　；　２．８０（ｔ、　２Ｈ）　 ；　２．７０（ｔ、　２Ｈj　：　１．８５（ｍ、　２Ｈ） ロンオキ７ム１０７ｍｇ　（０，４２ミリモル）の溶液に、ＢＨ，−ピリジン０ ．１４ｍ１（１゜４ミリモル）を加えた。この溶液を０℃に冷却し、３Ｎ　ＨＣ ｌ１．４ｍｌを滴下した。得られた混合物を室温に加温して２時間撹拌した。炭 酸ナトリウムを加え、その混合物をｃＨｚｃｔ□で抽出した。有機抽出液をＨ， Ｏおよび飽和ＮａＣ１水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ３）させた。溶媒を真空 下で除去して所望のヒドロキシアミン１００ｍｇ　（９５％）を得、それをさら に精製することな−１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）−Ｎ−ヒドロキシ アミン１．１０ｇ（４゜３ミリモル）の溶液に、イソシアン酸トリメチルシリル １．２ｍｌ　（８，７ミリモル）を加えた。得られた混合物を６０℃にて３０分 間加熱し、ついで室温に冷却して一夜撹拌した。溶媒を減圧下にて除去した。そ の残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、Ｈ２Ｏおよび飽和ＮａＣＩ水溶液で洗浄した。溶 媒を真空下で除去し、残渣をＥｔ、Ｏでトリチュレートし、所望のヒドロキシ尿 素８５８ｍｇ　（６４％）を得た。 融、屯１５８〜１６１℃。 ２５０ＭＨｚ　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３，ＭｅＯＨｄ４）：δ７．４７−７、３ ０（ｍ、　５Ｈ）　：　７００（ｄ、　ＩＨ）　＋　６．９５（ｄ、　ＩＨ）　 ：　６．８２（ｄｄ、　ＬＨ）　＋　５．４３（ｂｒ　ｔ、　ＩＨ）　：　５． ０２（刀A　２Ｈ）　＋　２．７２（ｍ、　２Ｈ）＋　２．００（ｍ、　３Ｈ） 　：　１．７８（ｍ、　１Ｂ）Ｉ　Ｒ（ｃｍ”）　：　３４７０．３３３０．３ １００．２９３０．２１１１７０．　１６７０−１６３０ＣＩ　ＭＳ　（ＣＨ， ）　、　ｍ／　ｅ　（ｔｅｌ、　ｉｎｔ、　）　：　３１３（Ｍ−、３）　：　 ２５２（３４）　；　２３７（１００j　；　２３６ （３ｇ）　；　９１（８６） 元素分析　・Ｃｌ８Ｈ２゜Ｎ２Ｏ３として計算値（％）　：　Ｃ，６９，２１； 　Ｈ，６，４５；　ＮＪ、９７測定Ｍ　（％）　：　Ｃ，６９，１５；　Ｈ，６ ，５２：　Ｎ、８．９５ａ）６−７二二ルー１−テトラｏン　乾燥ＴＨＦ２Ｏｍ Ｉ中、塩化亜鉛５．１ｍ１（１０Ｍ溶液、５．１ミリモル）の溶液に、フェニル リチウム２．６ｍｌ　（２，０Ｍ溶液、５１ミリモル）を加えた。得られた混合 物を室温にて３０分間撹拌し、乾ｆｉＴＨＦ５０ｍｌ中、６−　（１−テトラヒ ドロ）トリフルオロメチルスルホネート１．０９ｇ（３，７ミリモル、実施例８ 参照）、酢酸パラジウム７．６ｍｇ　（０，０３ミリモル）およびビス（１，３ −ジフェニルホスホノ）−プロパン１４ｍｇ（０，０３ミリモル）含有の溶液に 加えた。得られた混合物を室温にて１時間撹拌し、ついでＥｔＯ，Ａｃと３Ｎ　 ＨＣＩの間に分配した。有機抽出液を飽和ＮａＣ１水溶液で洗浄し、乾燥（Ｍｇ Ｓ○、）させた。溶媒を真空下にて除去し、残渣を１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物を得、そ れをヘキサンから再結晶した（０．４２ｇ、５１％）。 ２５０ＭＨｚ　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　：６８．１０（ｄ、　ＬＨ）　；　 ７．６６−７、３５（ｔ　７Ｈ）　；　３．０３（ｔ、２Ｈ）：　２．７０（ｔ 、２Ｈ）＋　２．２０（鳳、２Ｈ）ｂ）６−フェニル−１−テトラロンオキシム 　乾燥ピリジン６ｍｌ中、６−フェニル−１−テトラロン９９ｍｇ　（０，４ミ リモル）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩９Ｑｍｇ　（１，３ミリモル）を 加えた。得られた混合物を室温にて３０分間撹拌した。溶媒を真空下にて除去し 、残渣をＥｔＯＨから再結晶して所望のτキノム８５ｍｇ（８１％）を得た。 ２５ＱＭＨｚ　’ＨＮＭＲ（ＣＤＯＬ／ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ７．９６（ｄ、　 ＩＥＩ）　；　７．６３−７゜３３（１１，７Ｂ）　；　２．８５（２ｔ、　４ Ｈ）　：　Ｌ　９２（ｍ、　２Ｈ）ｃ）Ｎ−１−（６−フェニル−１，２，３， ４−テトラヒドロナフチル）−Ｎ−ヒドロキシアミン　ＣＨｚＣ１ｚｌＯｍｌ中 、６−フェニル−１−テトラロンオキシム３５２ｍｇ　（１，５ミリモル）の溶 液に、ＢＨｓ−ピリジン０．６ｍｌ　（６，０ミリモル）を加え、つづいて氷酢 酸１．５ｍｌを加えた。得られた混合物を２時間加熱還流して冷却した。溶媒を 減圧下にて除去し、３Ｎ　ＨＣＩを加え（５ｍｌ）、この混合物を室温にて２時 間撹拌した。炭酸ナトリウムを加え、該混合物をＣＨｚＣｈ　（４×）で抽出し た。有機抽出液をＨ，Ｏおよび飽和ＮａＣ１水溶液で洗浄した。溶媒を真空下で 除去して所望のヒドロキシアミン２７０ｍｇ　（７５％）を得、それをさらに精 製することなく用いた。 ２５０ＭＨ２’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ７．６０−７．３０（ａ、　８！Ｉ ）　；　４．１７（ｔ、　ＩＨ）　；　２．８５（履、　２Ｈ）　：　２．２５ （鼠、　ＩＨ）　：　２．０５−１．７３（ｔ　３Ｈ）ｄ）Ｎ−１−（６−フェ ニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）−Ｎ−ヒドロキシ尿素　乾燥Ｔ ＨＦＩＱｍｌ中、Ｎ−１−（６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフ チル）−Ｎ−ヒドロキシアミン２７０ｍｇ　（１，１ミリモル）の溶液に、イソ シアン酸トリメチルシリル領３０ｍ１　（２，２ミリモル）を加えた。得られた 混合物を６０℃にて１時間加熱し、ついで減圧下にて濃縮した。残渣をＥｔｏＡ ｃに溶かし、Ｎ２０および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させた（Ｍｇ　Ｓ 　Ｏａ’）。溶媒を真空下で除去し、残渣をＥｔ２０でトリチュレートし、ＣＨ ２Ｃｌ□／ヘキサンから再結晶した。さらに、Ｍｅ　ＯＨ／　ＣＨ２Ｃ１□のグ ラジェント溶媒で溶出するフランシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の ヒドロキシ尿素７０ｍｇ　（２３％）を得た。融点１７５〜１７６℃。 ２５０ＭＨｚ　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ、ＭｅＯＨ−ｄ、）：　ｄ７．５７ｃｄ 、２Ｈ＞ニア、４Ｂ−７３２（ａ、　６Ｈ）　＋　５．５３（ｂｒ　ｔ、　ＬＨ ）　；　２．８５（ｍ、　２Ｈ）　：　２．０？（ｍ、　３Ｈ）　＋　１．８４ （ｍA　ＬＨ） ＩＲ（ｃｍ−’）　：３４９０．３３２０−３１６０．２９３０．２ｇ６０．１ ６４０．１６３０ＣＩＭＳ　（ＮＨｓ）　、　ｍ／　ｅ　（ｒｅｌ、ｉｎｔ、） 　：　２８３　［（Ｍ”、Ｈ）”″、　１２］　＋　２６７（２２）　：　２Q ２（３７） ；　２０７（１００） 元素分析　：ＣｌｒＨ＋５ＮｚＯｚ　・１／４ＨｚＯとして計算値（％）：　Ｃ ，７］、、１８　；　Ｈ，６，５０；　Ｎ、９．７７測定値（％）　：　Ｃ，７ １，０６；　Ｈ，６，４２、Ｎ、９．７４実施例１４ Ｎ１［５−（４−メトキシベンジルオキシ）インダニル］−１中、５−ヒドロキ シ−１−インダノン１．３０ｇ（８，８ミリモル、実施例２参照）の溶液に、水 素化ナトリウム０．２６ｇＣ８０％懸濁液／鉱油、８，８ミリモル）をゆっくり と加えた。水素放出が止んだ後、塩化４−メトキシベンジル１゜５０ｇ（１０， ６ミリモル）を加え、得られた混合物を６０’Ｃにて１時間撹拌した。混合物を 冷却し、ＥｔＯＡｃと３Ｎ　ＨＣＩの間に分配した。有機抽出液をＮ２０および 飽和ＮａＣ１水溶液で洗浄した。溶媒を真空下にて除去し、残渣をＣＨ，Ｃ１， で溶出するフランシクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物１．７６ｇ 　（７５％）を得た。 ２５０ＭＨｚ　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　：　６７．７０（ｄ、　ＩＨ）　： 　７．３５（ｄ、２Ｈ）　；　６．９６（ｏ、４Ｂ）；　５．０５（ｓ、　２Ｈ ）　：　３．８２（ｓ、　３Ｈ）　：　３．１０（ｄｄ、　２Ｈ）　：　２．６ ９（ｄｄ、　２Ｈ）ｂ）５−（４−メトキシベンジルオキシ）−１−インダノン オキシム　乾燥ピリジン４０ｍ１中、５−（４−メトキシベンジルオキシ）−１ −インダノン１．７４ｇ＜６　５ミリモル）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸 塩０．９０ｇ　（１３゜０ミリモル）を加えた。得られた混合物を６０℃にて１ 時間加熱した。溶媒を真空下にて除去し、残渣をＥｔＯＨ／ＨｔＯから再結晶し 、所望のオキシム１．３２ｇ（７２％）を得た。 １−インダノンオキシム１．３０ｇ　（４，６ミリモル）の溶液に、ＢＨ３・ピ リジン１．８４ｍ１　（１８，４ミリモル）を加え、つづいて氷酢酸４．６ｍｌ を加えた。 得られた混合物を４．５時間加熱還流して冷却した。溶媒を減圧下にて除去し、 ３Ｎ　ＭＣＩを加え（１５ｍｌ）、その混合物を室温にて一夜撹拌した。飽和炭 酸ナトリウム水溶液を冷却しながら加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２　（２Ｘ）で抽 出し、乾燥（ＮａｚＳＯ４）させた。溶媒を真空下にて除去し、残渣をＭｅＯＨ ／ＣＨｚＣ１ｚのグラジェントで溶出するフランシュクロマトグラフィーにより 精製し、所望のヒドロキシアミン２２７ｍｇ（１７％）を得た。 ２５０ＭＨ２’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ７．３１（ｍ、　３Ｈ）　＋　６． ８６（ｍ、　４Ｈ）　＋　５．４２（ｂｒ。 ＩＦｉ）　；　４．９８（ｓ、　２Ｈ）　；　４．５０（ｄｄ、　ＩＨ）　：　 ３．８２（ｓ、　３Ｈ）　；　３．０２（＋ｉ、　ＬＨ）　G　２．８１（ｍ、 　ＬＨ）　：　２．３０（ｍ。 ＩＨ）　：　２．１０（ｍ、　ＬＨ）　；　１．６０（ｂｒ、　１１（）ｄ）Ｎ −Ｉ　Ｃ５−（４−メトキンベンジルオキシ）インダニル］−Ｎ−ヒドロキシ尿 素　乾燥ＴＨＦ４ｍｌ中、Ｎ−１−［５−（４−メトキシベンジルオキシ）イン ダニル］−Ｎ−ヒドロキシアミン２２０ｍｇ　（０，８ミリモル）の溶液に、イ ソシアン酸トリメチルシリル０．２１ｍ１　（１，５ミリモル）を加えた。得ら れた混合物を６０℃にて１時間加熱し、ついで室温に冷却して一夜撹拌した。溶 媒を減圧下にて除去し、残渣をＥｔ２０でトリチュレートした。ＭｅＯＨ／　Ｃ Ｈ２Ｃ１２のグラジェントで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製 し、所望のヒドロキシ尿素１５４ｍｇ　（６１％）を得た。融点１６６〜１６７ ℃。 ２５０ＭＨｚ　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３，ＭｅＯＨ−ｄ４）：　ｄ７．３５（ｄ 、２Ｈ）＋７．１８（ｄ、　ＩＨ）　：　６．９２（ｄ、　２Ｈ）　；　６．８ ２（１２Ｈ）　；　５．７８（ｄｄ、　ＩＨ）　：　４．９７（ｓ、　２Ｂ）　 G　３．０４（ｓ、　ＬＨ）　：　２．８２（ｍ、　ＩＨ）　：　２．４５−２ −１４（ｍ、　２Ｈ）ＩＲ（ｃｍ”）　：３４００．３３５０．３２９０．３１ ００．２８７０．１６９０．１６１５ＣＩ　Ｍ　Ｓ　（ＮＨ３）　、　ｍ／　ｅ 　（ｔｅｌ、　ｉｎｔ、　）　：　３４６（２３）　：　３３０（２５）　：　 ２８４（２２）　G　２６８（３４） ＋　２５３（１００）　：　１３３（３６）　＋　１２１（３９）元素分析　： Ｃ１１Ｈ１゜Ｎ、０４として計算値（％）　：　Ｃ，６５，８４：　Ｈ，６，１ ４：　Ｎ、８．５３測定値（％）・Ｃ，６５，５４：　Ｈ，６，１５；　Ｎ、　 ８．５２実施例１５ ａ）ＤＭＦ３５ｍｌ中、２，３−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−３−オキソベンゾ フラン１．９３ｇ　（１２，９ミリモル、実施例１０参照）に、水素化ナトリウ ム０゜４６ｇ（８０％懸濁液／鉱油、１５．５ミリモル）を加えた。水素が放出 した後、塩化４−メトキンベンジル２．１９ｇ　（１５，５ミリモル）を加え、 得られた混合物を室温にて２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと３Ｎ　Ｈ ＣＩの間に分配し、有機抽出液をＮ２０および飽和ＮａＣ１水溶液で洗浄した。 溶媒を真空下にて除去し、残渣を２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃ１！で溶出するフラッ シュクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物２゜４６ｇ（収率６９％） を得た。 ＝３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾフラン２．４６ｇ（９，１ミリモル）の 溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩１．２４ｇ　（１８，０ミリモル）を加えた 。得られた混合物を５０℃にて２時間加熱し、室温に冷却した。溶媒を真空下に て除去し、残渣を第１にＥｔＯＨ／ＨｚＯから、第２ｃＣＨ２Ｃ１２から再結晶 し、オキシム７３９ｍｇ　（収率２９％）を得た。 ベンジルオキシ）−３−オキシミノ−２，３−ジヒドロベンゾフラン７３９ｍｇ （２，６ミリモル）の溶液に、ＢＨ，−ピリジン１．００ｍ１　（１０，０ミリ モル）を加え、つづいて氷酢酸２．６ｍｌを加えた。得られた混合物を５時間加 熱還流し、室温に冷却し、減圧下にて濃縮した。残渣を３Ｎ　ＨＣＩＩＱｍｌで 処理し、その混合物を室温にて２時間撹拌した。炭酸ナトリウムを加え、該混合 物をＣＨ，Ｃ１２で抽出した。有機抽出液をＮ２０および飽和ＮａＣ１水溶液で 洗浄した。 溶媒を真空下にて除去し、残渣を２％Ｍｅ　ＯＨ／　ＣＨ２Ｃ１２で溶出するフ ラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ヒドロキシアミン５１０ｍｇ（６８ ％）を得た。 ｄ）Ｎ−３−［６−（４−メトキシベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾ フラニル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素　乾燥ＴＨＦ１０ｍｌ中、Ｎ−３−［６−（４ −メトキシベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラニル］−Ｎ−ヒドロ キシアミン５１０ｍｇ　（１，７８ミリモル）の溶液に、イソシアン酸トリメチ ルシリル０．４８ｍ１　（３，５５ミリモル）を加えた。得られた溶液を６０℃ にて１時間加熱し、減圧下にて濃縮した。残渣をＥｔｏＡｃに溶かし、Ｈ２Ｏお よび飽和ＮａＣ１水溶液で洗浄した。溶媒を真空下にて除去し、残渣をＥｔ、○ でトリチュレートし、ＭｅＯＨ／ＣＨｚＣ１ｚから再結晶し、ヒドロキシ尿素９ ２ｍｇ（１６％）を得た。 ２５０ＭＨｚ　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ、ＭｅＯＨ（Ｌ）：δ７．３５（ｄ、　 ２Ｈ）　；　７．２０（ｄ、　ＩＨ）　＋　６．９１（ｄ、　２Ｈ）　；　６． ５６（ｄｄ、　ＩＩ（）　；　６．４８（ｄ、　ＬＨ）　；　５．９２（ｔ、　 Ｉg）　：　４．９５（ｓ、　２Ｈ）　；　４．６０（ｄ、　２Ｈ）　；　３． ７２（ｓ、　３Ｈ）Ｉ　Ｒ（ｃｍ”）　：　３４６０．３３２０．３２００−３ １２０．２９５０−２８４０．１７００−１６１０．１６００．　１５８０Ｆ　 Ａ　Ｂ　Ｍ　Ｓ　、　ｍ／　ｅ　（ｔｅｌ、　ｉｎｔ、　）　：　３３１［（Ｍ ＋Ｈ）”、　５ｇ］　；　３３０（Ｍ−、７３）　＋　R２９［（Ｍ−Ｈ）”。 ９５］　＋　３１３（４８）　；　２５５（５５）　：　１３７（１００）　： 　１２１（１００）元素分析　：　Ｃｌ　７　Ｈ＋　ａ　Ｎ　！　Ｏｓ・１　／ 　４　Ｈ２０として計算値（％）　：　Ｃ，６０，９８：　Ｈ，５，５７＋　Ｎ 、ｌ１１．３７測定値（％）　：　Ｃ，６０，１ｌｔ８　；　Ｈ，５，４１：　 Ｎ、８．３１ｇ（３，０ミリモル）の混合物に、５−ヒドロキシ−１−テトラロ ン４８６ｍｇ（３，０ミリモル）を加え、得られた混合物を室温にて１時間撹拌 した。ついで、この混合物に臭化ベンジル０．３８ｍ１　（３，２ミリモル）を 加えた。室温にてさらに１．５時間撹拌した後、この反応混合物を減圧下にて濃 縮した。残渣を酢酸エチルに溶かし、酸性水および飽和ＮａＣ１水溶液で連続的 に洗浄した。溶媒を真空下にて除去し、その物質をさらに精製することなく用い た。 ｂ）５−ベンジルオキシ−１−テトラロンオキシム　ＥｔＯＨ／ピリジン（１： １）２５ｍｌ中、前記製造の５−ベンジルオキシ−１−テトラロンの溶液に、ヒ ドロキシルアミン塩酸塩６３０ｍｇ　（９，１ミリモル）を加え、得られた混合 物を室温にて一夜撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮した。残渣を０〜２０ ％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジェント溶媒で溶出するフラッシュクロマトグラ フィーにより精製し、標記化合物４４４ｍｇ　（５５％（２工程））を得た。 シム４２０ｍｇ　（１，，５７ミリモル）の溶液にミＢＨ，−ピリジン１．２０ ｍ１　（１１９ミリモル）を加えた。これに、わずかに泡立ちが認めらるまで３ ＮＨＣ１を加え、該反応混合物を室温にて数日間撹拌した。該混合物に、泡立ち が止むまで、過剰の３Ｎ　ＨＣＩを加え、そのｐＨを３ＮＮａＯＨでｐＨ９〜１ ０Ｉ：調整した。水（２００ｍｌ）を加え、形成した固体を濾過により収集し、 さらに精製することなく用いた。融点１０８〜１１０℃。 ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　δ７．４９−７．２８（ｍ、　５Ｈ）　；　７．１ ５（ｔ、　ＩＨ）　；　６．９９（ｄ、　ＬＨ）　；　６．W１ （ｄ、　ＩＨ）　；　５．０７（ｓ、　２ＥＩ）　：　４．１２（ａｐｐａｒｅ ｎｔ　ｔ、　ＬＨ）　；　２．９９−２．８４（ｄｄｄ、　hＦ［）　：　２． ６７−２．５１ （ｃｌｄｄ、　ＬＨ）　；　２．２２（ｍ、　ＬＨ）　：　１．９９−１．７０ （ｍ、　３Ｂ）ＣＩＭＳ　（ＮＨ３）　：ｍ／ｅ　（ｒｅｌ、ｉｎｔ、）　：　 ２７０［（ｌｌ＋ｆＩ）”ｌ３１．２５４（１００）、２３７（７２）元素分析 　：Ｃ，７Ｈ，、ＮＯ３として計重！（％）　：　Ｃ，７５，８１；　Ｈ，７， ７１＋　Ｎ、５．２０測定値（％）　：　Ｃ，７５，８３：　Ｈ，７，３１＋　 Ｎ、５．２４−テトラヒドロナフチル）−Ｎ−ヒドロキシアミン３＋Ｏｍｇ　（ １，４９ミリモル）の溶液に、イソシアン酸トリメチルシリル０．４６ｍ１　（ ３，４ミリモル）を加えた。得られた混合物を１時間加熱還流し、ついで冷却し た。形成した固体を濾過により収集し、Ｅｔ２０で洗浄し、標記化合物１３０ｍ ｇを得た。合した母液およびＥｔ、Ｏ洗浄液を、希ＨＣＩ、Ｈ２Ｏおよび飽和Ｎ ａＣ１水溶液で連続的に洗浄して乾燥させた。溶媒を減圧下にて除去し、白色結 晶固体としてさらなるヒドロキシ尿素（合計２００ｍｇ、４３％）を得た。融点 １８７〜１８８℃。 ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ｉ、ＭｅＯＨｄ４）：δ７．３９−７．２０（ｍ、　５Ｈ ）　：　７．０４（ｔ、　ＬＨ）　：　６．８２（ｄ、　ＩＢ）　＋　６．７０ （ｄ、　ＩＨ）　；　５．４０（ｂｒ　ｔ、　ＬＨ）　；　４．９６（ｓ、　２ Ｂ）　；　３．４０−３．Q９（ｍ、　２Ｈ）　＋　２．００３− １８５（、３Ｈ）　；　１．６９（＋１．　ＩＨ）ＣＩ　Ｍ　Ｓ　（ＮＨｘ）　 ＋ｍ／　ｅ　（ｔｅｌ、　ｉｎｔ、　）　：　３３０［：（Ｍ＋ＮＨａ）”、　 ７９］、３１３［（Ｍ＋Ｈ）−A７１］、 ２９７（３９）、２７０（５５）、２５４（１００）、２３７（８５）元素分析 　：　Ｃｌ８Ｈ２゜Ｎ２Ｏ３として　−計Ｘｉ（％）　：　Ｃ，６９，２１：　 Ｈ，６，４５；　Ｎ、８．９７測定値（％）　：　Ｃ，６８，９３：　Ｈ，６， ５５；　Ｎ、８．９９−テトラロン９７０ｍｇ　（６，０ミリモル）およびヨー ドベンゼン４．Ｑｍｌ　（３５，７ミリモル）含有の溶液に、冷却しながら水素 化ナトリウム１５０ｍｇ　（６゜２５ミリモル）をゆっくりと加えた。得られた 混合物を溶解が生じるまで加熱し、ついで冷却した。この混合物に、冷却しなが ら、塩化第一銅６００ｍｇ　（６，１ミリモル）を、つづいてトリス［２−（２ −メトキシエトキシ）エチル］アミン０．６８ｍ１　（２，ｌミリモル）を加え た。得られた混合物を１４５〜１５０℃で一夜加熱し、ついで冷却した。反応混 合物を３Ｎ　ＨＣＩとＥｔＯＡｃの間に分配して濾過した。有機抽出液をＨ２Ｏ および飽和ＮａＣ１水溶液で連続的に洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶媒 を真空下にて除去し、残渣をＯ〜５％Ｅｔ○６へＣ／ヘキサンのグラジェント溶 媒で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標記化合物３ＱＱｍ ｇ　（２１％）を得た。 ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩり　６７、８９（ｄｄ、　ＬＨ）ゴ、　４０−７．２５（ ｔ　３Ｈ）　：　７．１０（＠、　２Ｈ）　；　６．９４（ｍ、　２Ｈ）　；　 ２．９３（ａｐｐａｒｅｎｔ　ｔ、　２Ｈ）　；　２．６７（ｄｄ、　２Ｈ）　 ：　２．１４（ａｐｐａｒｅｎｔ　ｑA　２Ｈ） ｂ）５−フェノキ／−１−テトラロンオキシム　ＥｔＯＨ／ピリジン（１：　１ ）中、５−フェノキノー１−テトラロン４００ｍｇ　（１，６８ミリモル）の溶 液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩３５２ｍｇ　（５，１ミリモル）を加え、得ら れた混合物を室温にて一夜撹拌した。この反応混合物を減圧下にて濃縮した。残 渣を水中に懸濁させ、形成した固体を濾過により収集し、オキシム３３０ｍｇ　 （７８％）を得、それをさらに精製することなく用いた。 ｃ）Ｎ−１−（５−フェノキン−１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）−Ｎ −ヒドロキシアミン　ＥｔＯＨ中、５−フェノキシ−１−テトラロンオキシム３ ３０ｍｇ　（１，３ミリモル）の溶液に、ＢＨ，−ピリジン０．５２ｍ１　（１ ，３ミリモル）を加えた。これに、わずかに泡立ちが認められるまで３Ｎ　ＨＣ Ｉを加え、反応混合物を室温にて数時間撹拌した。該混合物に、泡立ちが止むま で過剰の３ＮＨＣＩを加え、ついでそのｐＨを３Ｎ　Ｎａ０ＨＴｐＨ９〜１０に 調整した。水を加え、形成した固体を濾過により収集し、さらに精製することな く用いた（３１６ｍｇ、９５％）。 ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩり：δ７．２９（ｍ、　２Ｈ）　；　７．１ｇ−７，０１ （ｍ、　３Ｈ）　；　６．９１（＠、　２Ｈ）　：　６．８Q （ｄｄ、ＩＨ）；　４．１７（ｍ、ＬＨ）：　２．９０−２．７８（ｔ　ＩＨ） ：　２．６２−２．４９（ｍ、ｌｔり；　２．２７−２．１T（ｔ　ＩＨ）； １、９５−１．７１（ｍ、　３Ｈ） ＣＩ　ＭＳ　（ＮＨｓ）　＋　ｍ／ｅ　（ｔｅｌ、ｉｎｔ、）　：　２５６［（ Ｍ＋Ｈ）”、１００］、２４０（８８）、２３１１ｔ（７４j、 元素分析　：　Ｃ１ａ　Ｈ＋　ｔ　Ｎ　Ｏ２として計３１Ｅｌｉｉ（％）　：　 Ｃ，７＋、２７　：　Ｈ，６，７１：　Ｎ、５．４９測定ＩＩ（％）　：　Ｃ， ７５，ｉｌ；Ｈ，６，８０；Ｎ、５．４１ヒドロキシ尿素　ＴＨＦ中、Ｎ−１− （５−フェノキン−１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）−Ｎ−ヒドロキシ アミン２５５ｍｇ　（１，０ミリモル）の溶液に、イソシアン酸トリメチルシリ ル０．３２ｍ１　（１，０ミリモル）を加えた。得られた混合物を１時間加熱還 流し、ついで冷却した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、Ｅ　ｔ、Ｏをこの残渣 に加えた。形成した固体を濾過により収集し、標記化合物１５０ｍｇ　（５０％ ）を得た。融点１２３〜１２５℃。 ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ｘ、ＭｅＯＨ−ｄＪ　：δ７．３０−７．２２（ｍ、　２ Ｈ）　；　７．１２−６．９９（ｍ、　３Ｅ）：　６．８８（ｔ　２Ｈ）　；　 ６．７３（ｍ、　ＬＨ）　；　５．４６（ｍ、　ＬＨ）　；　２．８２−１．７ ０（ｍ、　６Ｈ）ＣＩＭＳ　（ＮＨ３）　：ｍ／ｅ　（ｒｅｌ、ｉｎｔ、）　： 　３１６［（Ｍ＋ＮＬ）−，４６］、２９９［（Ｍ＋ＥＩ）”、　１００］元素 分析　：　Ｃ＋　ｔ　Ｈ＋　ａ　Ｎ　２０．として計算値（％）　：Ｃ，６８， ４４：Ｈ，６，０８；Ｎ、９．３９測定値（％）　：　Ｃ，６８，１８；　Ｈ， ６，０４；　Ｎ、９．５４　’レン２００ｍ１中、３−フェノキノベンジルアル コール５．０ｇ　（２５，０ミリモル）およびトリフェニルホスフィン７．２ｇ （２７，５ミリモル）含有の溶液に、Ｎ−プロモスクノンイミド４．４ｇ（２５ ，０ミリモル）を少しずつ加えた。得られた混合物を一３０℃にて１時間撹拌し 、ついで減圧下にて濃縮した。残渣をヘキサンで溶出するノリカゲルを介して濾 過し、無色性として標記化合物４７３ｇ（７２％）を得た。 ｂ）３−フェノ番ノベンンルマロン酸ジエチル　アルゴン雰囲気下、０°ＣのＤ ＭＦ３０ｍｌ中、水素化ナトリウム１．３６ｇ　（６０％分散液／鉱油、３３９ ミリモル）の懸濁液に、ＤＭＦ２０ｍｌ中、７０ン酸ジエチル５．４２ｍ１　（ ３５，７ミリモル）の溶液を１０分間にわたって加えた。反応混合物を０℃にて ３０分間撹拌し、その時点でＤＭＦ２５ｍｌ中の３−フェノキシベンノルプロミ ド４７ｇ（１７，９ミリモル）を加えた。得らｎた混合物を室温に加温して１時 間撹拌した。この混合物をＥｔ２０とＮＨ４Ｃｌ水溶液の間に分配し、有機抽出 液をＨ，Ｏおよび飽和ＮａＣ１水溶液で連続的に洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ４）さ せた。真空下で溶媒を除去し、残渣を１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフ ラッシュクロマトグラフィーにより精製し、無色性として標記化合物４．１７ｇ （６８％）を得た。 ｃ）３−（３−フェノキンフェニル）プロパン酸　ＥｔＯＨ１００ｍｌ中、３− フェノキシベンジルマロン酸ジエチル４．１７ｇ　（１２，２ミリモル）の溶液 に、ＬＭ　ＮａＯＨ６１ｍ１　（６０，９ミリモル）を加え、得られた混合物を 一夜加熱還流した。混合物を冷却し、そのｐＨをＬＭ　ＨＣＩを添加してｐＨ４ に調整した。 該混合物をＣＨ２Ｃｌ、で希釈し、有機層をＨｔＯおよび飽和ＮａＣ１水溶液で 連続的に洗浄して乾燥（Ｍｇ　Ｓ　Ｏ＜）させた。真空下にて溶媒を除去し、残 渣を酢酸に溶かし、−夜船熱還流した。反応混合物を冷却し、ＣＨ２Ｃｌ□およ びＨ２Ｃの間に分配した。その水相をｃＨｚｃｌｚ　（２ｘ１００ｍｌ）で抽出 し、合した有機抽出液をＨ２Ｃおよび飽和ＮａＣ１水溶液で連続的に洗浄して乾 燥（ＭｇＳＯ４）させた。 真空下にて溶媒を除去し、淡黄色油として標記化合物２．６７ｇ（９０％）を得 た。 ｄ）５−フェノキノー１−インダノンおよび７−フェノキシ−１−イン１１ノー 械スターラーを備えた丸底フラスコに、ポリリン酸６００ｇを加えた。これに１ 時間にわたって、温度を７５℃に維持しなから３−（３−フェノキンフェニル） プロパン酸４９ｇ　（０，２０２モル）を加えた。添加終了後、得られた混合物 を８０℃にて１時間撹拌し、ついで０℃に冷却し、氷冷水で希釈した。エーテル を加え、その混合物を３０分間撹拌した。層を分離し、水相をＥｔ、Ｏ（２ｘ２ ００ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出液をＨ２Ｃ，飽和に２Ｃｏｘ、Ｈ２Ｃお よび飽和ＮａＣ１水溶液で連続的に洗浄して乾燥（ＫｔＣ（ｈ）させた。真空下 にて溶媒を除去し、残渣を１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュク ロマトグラフィーにより精製した。単離した主成分をシクロヘキサンより再結晶 して５−フェノキン−１−インダノン４．６３ｇ　（１０％）を得た。融点６７ 〜６９℃。 ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ７．７２（ｄ、　ＬＨ）　＋　７．４２（ｔ、　 ２Ｈ）　：　７．２２（ｍ、　ＩＨ）　；　７．１０（ｄ、@ＬＨ） ：　６．９ｇ（ｄ、　ＩＨ）　：　６．９３（ｓ、　ＩＨ）　；　３．０６（ｄ ｄ、　２Ｈ）　；　２．７１（ｄｄ、　２Ｈ）さらに副成分を単離し、シクロヘ キサンより再結晶して７−フェノキン−１−インダノン５４８ｍｇ　（１％）を 得た。融点１０２〜１０３℃。 ｅ）５−フェノキシ−１−インダノンオキシム　ピリジン３０ｍ１中、５−フェ ノキン−１−インダノン４．５ｇ　（１９，９ミリモル）の溶液に、ヒドロキシ ル塩！４２．７８ｇ　（３９，９ミリモル）を加えた。得られた混合物を５０℃ にて３０分間加熱し、ついで冷却した。該混合物を減圧下にて濃縮し、残渣をＨ ２０１００ｍｌで処理して１時間撹拌した。形成した固体を濾過により収集し、 Ｈ２Ｃで洗浄し、減圧下にて乾燥させ、固体としてオキ／ム４．４８ｇ（９４％ ）を得た。 融点１０７〜１０８℃。 ｆ）Ｎ−１−（５−フェノキノインダニル）−Ｎ−ヒドロキシアミン　アルゴン 雰囲気下、０℃＋７）ＥｔｚＯ／ＭｅＯＨ（２：　１）’１２０ｍ１中、５−フ ェノキシ−１−インダノンオキシム６．３８ｇ　（２６，６ミリモル）の溶液に 、ＢＨ，・ピリジン１１．７８ｍ１　（１１６，６ミリモル）を加えた。得られ た混合物を室温に加温し、２Ｎ　ＨＣｌ４２ｍ１　（８４，３ミリモル）を３０ 分間にわたって滴下した。 添加終了後、薄層クロマトグラフィー分析は該反応が十分でないことを示し、そ こでさらにＢＨ３・ピリジン３ｍｌ　（３０ミリモル）を加えた。撹拌を３０分 間以上続け、その時点で２Ｎ　ＨＣｌ２５ｍ１　（５０ミリモル）を滴下した。 そのｐＨを３Ｎ　ＮａＯＨを添加してｐＨ１２に調整した。混合物をＣＨｚＣｈ 　（４Ｘ２５０ｍｌ）で抽出し、合した有機抽出液を８２０および飽和水溶液で 洗浄し、乾燥（ＮａＳＯ４）させた。真空下にて溶媒を除去し、残渣を２５％Ｅ ｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、白 色固体として標記化合物５．１ｇ（７９％）を得た。融点９９〜１００℃。 ｇ）Ｎ−１（５−フェノキシインダニル）−Ｎ−ヒドロキシ尿素　アルゴン雰囲 気下、ＴＨＦ１００ｍｌ中、Ｎ−１−（５−フェノキシインダニル）−Ｎ−ヒド ロキシアミン４．９ｇ（２０，３ミリモル）の溶液に、イソシアン酸トリメチル シリル２．７５ｍ１　（４０，６ミリモル）を加えた。得られた混合物を６０℃ にて１５時間加熱し、ついで冷却した。混合物を減圧下にて濃縮し、固形残渣を ＥｔＯＨから再結晶し、白色固体として標記化合物３．０５ｇ　（５３％）を得 た。 融点１７２〜１７３℃。 ＣＩＭＳ　（ＮＨ３）　；　ｍ／ｅ　（ｔｅｌ、ｉｎｔ、）　：　３０２［（Ｍ ＋ＮＥ４）”、９］、２８５　［（ｌｌ＋ＩＩＩ）　”、　P０コ、 元素分析　：　Ｃ１ａ　Ｈ＋　ｓ　Ｎ　２０３として計算値（％）・Ｃ，６７、 ５９；　Ｈ，５，６７；　Ｎ、　９．８５測定値（％）　：Ｃ，６７，５１：Ｈ ，５，７２＋Ｎ、９．９０−ヒドロキシ−１−テトラロン１．０ｇ（６，１ミリ モル）およびｐ−ジフルオロベンゼン４．４ｍｌ　（４２，４ミリモル）含有の 溶液に、冷却しながら水素化ナトリウム１６０ｍｇ　（６，ロアミリモル）をゆ っくりと加えた。得られた混合物を溶解が生じるまで加熱し、ついで冷却した。 この混合物に、冷却しながら、塩化第一銅５８５ｍｇ　（６，１ミリモル）を、 つづいてトリス［２−（２−メトキンエトキシ）エチル］アミン０．６８ｍ１　 （２，１ミリモル）を加えた。得られた混合物を１４５〜１５０℃で一夜加熱し 、ついで冷却した。反応混合物を３ＮＨＣ１と）：ｔＱＡｃの間に分配して濾過 した。有機抽出液をＨ２Ｃおよび飽和ＮａＣ１水溶液で連続的に洗浄し、乾燥（ Ｍｇ　Ｓ　Ｏ４）させた。溶媒を真空下にて除去して標記化合物２５０ｍｇ　（ １６％）を得た。 ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ）：６７．８３（ｄ、　ＬＨ）　：　７．２６（ｔ、　 ＬＨ）　；　７．０３（ｍ、　３Ｈ）　；　６．９１（＋＊A　２Ｈ） ；　２．９４（ｔ、　２Ｈ）　：　２．６６（ｄｄ、　２Ｈ）　；　２．１２（ ａｐｐａｒｅｎｔ　ｑ、　２Ｈ）ＣＩ　ＭＳ　（ＮＨ３）　、　ｍ／　ｅ　（ｒ ｅｌ、　ｉｎｔ、　）　：　２７４［（Ｍ＋ＮＨ４）−、１００］、２５７［： （Ｍ＋ｌＩ）h、　４２コ ｂ）５−（４−フルオロフェノキン）−１−テトラロンオキシム　ＥｔＯＨ／ピ リジン（１：　１）４ｍｌ中、５−（４−フルオロフェノキシ）−１−テトラロ ン２５０ｍｇ　（１，０ミリモル）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩２１０ ｍｇ（３，０ミリモル）を加え、得られた混合物を室温にて一夜攪拌した。この 反応混合物を減圧下にて濃縮した。残渣を水中に懸濁させ、形成した固体を濾過 により収集し、オキシム１６０ｍｇ　（６２％）を得、それをさらに精製するこ となくシ）−１−テトラロンオキシム１５　Ｑｍｇ　（０，５５ミリモル）の溶 液に、ＢＨｓ・ピリジン０．４０ｍ１　（４，０ミリモル）を加えた。これに、 わずかに泡立ちが認められるまで３Ｎ　Ｉ（Ｃ１を加え、反応混合物を室温にて 数時間撹拌した。該混合物に、泡立ちが止むまで過剰の３Ｎ　ＨＣＩを加え、つ いでそのｐＨを３ＮＮａＯＨでｐＨ９〜１０に調整した。水を加え、形成した固 体を濾過により収集し、さらに精製することなく用いた（７９ｍｇ、５３％）。 ノキノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）−Ｎ−ヒドロキシアミン７ ９ｍｇ（０，２９ミリモル）の溶液に、イソシアン酸トリメチルシリル０．１０ ｍ　ｌ（０，７４ミリモル）を加えた。得られた混合物を１時間加熱還流し、つ いで冷却した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、Ｅｔ２０を二の残渣に加えた。 形成した固体をｉｉａにより収集し、標記化合物４０ｍｇ　（４４％）を得た。 ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３，ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ７．０８（ｍ、２Ｂ）　：　６ ．９７（ｍ、　２Ｈ）　；　６．８４（ｍ、　２Ｈ）：　６．６８（ｄｄ、　Ｉ Ｈ）　；　５．４９（ｍ、　ＩＢ）　：　２．８４−２．５０（ｍ、　２］１１ ）　；　２．００（ａ＋、　３Ｈj　：　１．７４（ｂｒ　ｍ、　ＬＨ） ＣＩＭＳ　（ＮＨｓ）　：ｍ／ｅ　（ｔｅｌ、ｉｎｔ、）　：　３３４［（Ｍ＋ ＮＨ４）”、４１コ、　３１７［（Ｍ＋ＩＩＩ）”、１００R 元素分析　・ＣＩ　７　Ｈｌ　７　Ｆ　Ｎ　ｚ　Ｏ３として計算値（％）　：　 Ｃ，６４５５：　Ｈ，５，４２：　Ｎ、８８６測定（１（％）・Ｃ，６２，１５ ；Ｈ，５，５１；Ｎ、９．１７Ｎ−１−［６−（２−ピリジニルメトキン）−１ ，２，３，４−テトラヒドロナフチル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素ａ）６−（２−ピ リジニルメトキシ）−１−テトラロン　アルゴン雰囲気下、乾燥ＤＭＦ１３ｍｌ 中、６−ヒドロキシ−１−テトラロン５００ｍｇ　（３，０８ミリモル）および ２−ピコリルクロリド塩酸塩５５６ｍｇ　（３，３９ミリモル）含有の溶液に、 炭酸カリウム１．２８ｇ　（９，２４ミリモル）を加えた。得られた混合物を室 温にて２４時間撹拌し、ついでＥｔｏＡｃで希釈して濾過した。濾液をＨ２Ｏお よび飽和ＮａＣ１水溶液で連続的に洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶媒を 真空下にて除去し、残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュクロマト グラフィーにより精製し、無色性として標記化合物５７８ｍｇ　（７４％）を得 、それを放置して固体化させた。融点５８〜５９℃。 ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ８．６０（ｍ、　ＬＨ）　；　８．００（ｄ、　 ＩＨ）　：　７．７２（ｍ、　ＬＨ）　；　７．５０（ｍ、@ＬＨ） ；　７．２１（ｍ、　ＩＨ）　：　６．９０（ｄｄ、　ＬＨ）　；　６．８０（ ｄ、　ＬＨ）　；　５．２５（ｓ、　２Ｈ）　；　２．９１iｔ、　２Ｈ）　； 　２．６０（ｔ、　２Ｅり；　２．１０（ｍ、　２Ｙｉ） ＣＩ　ＭＳ　（ＮＨｓ）　、　ｍ／　ｅ　：　２７１［（Ｍ＋ＮＨ４）″］、２ ５４　［（Ｍ＋Ｈ）　”］元素分析　：　Ｃ＋　ｓ　Ｈ＋　ｓ　Ｎ　Ｏ！として 計算値（に）　：　Ｃ，７５，８７：　Ｈ，５，９７；　Ｎ、５．５３測定値（ ％）　：Ｃ，７５，９５；Ｈ，５，９９；Ｎ、５．６１ｂ）６−　（２−ピリジ ニルメトキシ）−１−テトラロンオキシム　アルゴン雰囲気下、乾燥ピリジン６ ｍｌ中、６−（２−ピリジニルメトキシ）−１−テトラロン５６０ｍｇ　（２， ２１ミリモル）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩３０７ｍｇ（４，４２ミリ モル）を加えた。得られた混合物を５０℃にて０．５時間加熱し、ついで室温に 冷却し、減圧下にて濃縮した。残渣をＥｔＯＨから結晶化させ、白色固体として 標記化合物４６８ｍｇ　（７９％）を得た。融点１６４〜１６５℃。 ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：６８．６０（ｂｒ　ｄ、　ＩＢ）　；　７．８６（ ｄ、　ＬＨ）　；　７゜７２（ａ＋、　ＬＨ）　；　７．５T （ａｐｐａｒｅｎｔ　ｄ、　ＬＨ）　；　７．２６（ｔ　［）　；　６．８６（ ｄｄ、　ＬＨ）　：　６．７９（ｄ、　ＩＨ）　；　５．３O（ｓ、　２Ｋ）　 ；　２．８５− ２．７０（重複するｔおよびｙａ、　４Ｈ）　＋　１．９０（ａ＋、　２Ｈ）Ｃ Ｉ　ＭＳ　（Ｎ　Ｈｓ）　、　ｍ／　ｅ　：　２８６［（ｌＩ＋Ｎ１１１４）” ］、２６９［（Ｍ＋Ｈ）−コ元素分析　・ＣＩｓ　Ｈ＋　ｓ　Ｎ　２０２として 計算値（％）：Ｃ，７１，６２：Ｈ，６，０１；Ｎ、１０．４４測定（１（％） 　：　Ｃ，７１，６１；Ｈ，５，９５＋Ｎ、１０．５４ｃ）Ｎ−１−［６−（２ −ピリジニルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロアフチル］−Ｎ−ヒド ロキシアミン　アルゴン雰囲気下、０℃のＥｔ２０／ＭｅＯＨ（２：　１）６５ ｍｌ中、６−（２−ピリジニルメトキシ）−１−テトラロンオキシム３３５ｍｇ 　（１，２５ミリモル）の溶液に、ＢＨ３’ピリジン０．５５ｍ１（５，４９ミ リモル）を加えた。この反応混合物を室温に加温した。１時間撹拌した後、２Ｎ 　ＨＣｌ２ｍ１　（４，０ミリモル）を１０分間にわたって滴下した。混合物を さらに５時間撹拌し、この時点でｌＮＨＣｌを加え、泡立ちが止むまで撹拌を続 けた。そのｐＨを３Ｎ　ＮａＯＨを加えることでｐＨ９〜１０に調整した。混合 物をＣＨ２Ｃｌ２　（４Ｘ）で抽出し、合した有機抽出液をＨ２Ｏおよび飽和Ｎ ａＣ１水溶液で連続的に洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶媒を真空下にて 除去し、残渣を２％Ｍｅ　ＯＨ／　ＣＨ２Ｃ１□で溶出するフラッシュクロマト グラフィーにより精製し、白色固体としてヒドロキシアミン２１６ｍｇ（６４％ ）を得た。融点１１４〜１１５℃。 ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）＋δ８．５８（ｂｒ　ｄ、　ＩＨ）　：　７．７０（ ａｐｐａｒｅｎｔ　ｔ、　ＩＨ）　：　７．５０（ｄ、　Ｌg） ：　７．２２（ｍ、　２Ｆ＋）　；　６．７９（ｄｄ、　ＩＨ）　：　６．７１ （ｂｒ　ｓ、　ＬＨ）　＋　５．１４（ｓ、　２Ｈ）　：　S．０６（ｍ、　Ｉ Ｈ）　＋　２．７２（ｍ。 ２Ｈ）　＋　２．２０（ｍ、　ＩＨ）　＋　１．９７−１．６５（ｍ、　３Ｈ） ＣＩＭＳ　（ＮＨ３）　、ｍ／ｅ　：　２７１［（Ｍ＋Ｈ）”コ、　２５３元素 分析　：　ＣｌｇＨｌｇＮ２０２・０．２５Ｈ２０として計算値（％）・Ｃ，６ ９，９２：　Ｈ，６，７８；　Ｎ、　１０．１９測定！（％）Ｃ，７０，２４； Ｈ，６，８６：Ｎ、１０．３０ｄ）Ｎ−１−［６−（２−ピリジニルメトキ／） −１，２，３，４−テトラヒドロナフチルＩＮ−ヒドロキシ尿素　アルゴン雰囲 気下、乾燥ＴＨＦ１５ｍｌ中、Ｎ−１−［６−（２−ピリジニルメトキシ）−１ ，２，３，４−テトラヒドロナフチル］−Ｎ−ヒドロキシアミン２６０ｍｇ　（ ０，９６ミリモル）の溶液に、イソシアン酸トリメチルシリル０．２６ｍ１　（ １，９２ミリモル）を加えた。得られた混合物を６０℃にて１時間加熱し、つい で室温に冷却し、さらに１時間撹拌した。 反応混合物を減圧下にて濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、Ｈ２Ｏおよび飽 和ＮａＣ１水溶液で連続的に洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶媒を真空下 にて除去し、固形残渣をＥｔＯＨ／Ｅｔ２０から再結晶し、灰白色固体として標 記化合物１１７ｍｇ（３９％）を得た。融点１７５〜１７６℃。 ’ＨＮＭＲ（ＤＭＳ〇−ｄ６）　δ８．８８（ｓ、　ＬＨ）　；　８．５６（ｄ 、　ＬＨ）　；　７．８０（ｔ、　ＩＨ）　；　７．４９（ｄ、　ＬＨ）　；　 ７．３２（ｍ、　ＬＨ）　；　７．０６（ｄ、　ＩＨ）　：　６．７９（ｄｄ、 　ＩＨ）　：　６．７１（ｄ、　ＬＨj　：　６．３０（ｓ、　２１）　；　５ ．２２（ｍ、　ＬＨ）　；　５．１２（ｓ、　２Ｈ）　；　２．５４（ｍ、　２ Ｈ）　；　２．００−１．５７（ｍ、　４Ｈ）Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　：　１６７５ ｃｍ−’ＣＩ　ＭＳ　（ＮＨ３）　、　ｍ／　ｅ　：　３３１［（Ｍ＋ＮＨ４） ”］、：（１４［（Ｍ＋Ｈ）−Ｅ元素分析　＝ＣＩ　７　Ｈ＋　ｅ　Ｎ　３０　 ｓとして計算値（％）　：Ｃ，６５，１６＋Ｈ，６，１１；Ｎ、１３．４１測定 値（％）　：　Ｃ，６５，１６；Ｈ，６，１８：Ｎ、１３．０４実施例２１ Ｎ−１−［６−（２−ベンズイミダゾリルメトキン）　−（１，２，３，４〜テ トラヒドロナフチル）］　−］Ｎ−ヒドロキシ尿素ａ６−（２−ベンズイミダゾ リルメトキシ）−１−テトラロン　アルゴン雰囲気下、乾燥ＤＭＦ６０ｍｌ中、 ６−ヒドロキシ−１−テトラロン２．０ｇ（１２゜３ミリモル）および２−（ク ロロメチル）ベンズイミダゾール２．２６ｇ（１３６ミリモル）含有の溶液に、 炭酸カリウム５．１１ｇ　（３７，０ミリモル）を加えた。得られた混合物を室 温にて２４時間撹拌し、ついでＥｔＯＡｃで希釈して濾過した。濾液を８２０お よび飽和ＮａＣ１水溶液で連続的に洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶媒を 重窓下にて除去し、残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマト グラフィーにより精製し、淡黄色固体として標記化合物５０７ｍｇ（１４％）を 得た。融点１６５〜１６６℃。 ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）：δ’ｌ　９５（ｄ、　ＩＨ）　；　７．７５（ｂｒ 　ｓ、　ＩＨ）　；　７．４５（ｂｒ　ｓ、　ＬＨ）　；　V．２８ （ｍ、２Ｈ）；　６．８５（ｄｄ、　ＩＨ）：　６．７５（ｄ、ＬＨ）：　５． ４０（ｓ、２Ｈ）：　２．８ｇ（ａ＋、２Ｈ）；　２．６０iｍ、２Ｂ）；　２ ．１ ０（Ｌ　２Ｈ） 元素分析　：　Ｃ＋ａＨ＋５ＮｓＯ＊として計算値（％）　：　Ｃ，７３，９５ ；　Ｈ，５，５２；　Ｎ、９．５１１１測定値（％）　：　Ｃ，７３，４８；Ｈ ，５，５１＋Ｎ、９．５５ｂ）６−（２−ベンズイミダゾリルメトキノ）−１− テトラロンオキシム　ピリジン４ｍｌ中、６−　（２−ベンズイミダゾリルメト キシ）−１−テトラロン３７５ｍｇ（１，２８ミリモル）の溶液に、ヒドロキシ ルアミン塩酸塩１７８ｍｇ（２゜５６ミリモル）を加えた。得られた混合物を５ ０℃にて３０分間加熱し、ついで室温に冷却し、減圧下にて濃縮した。残渣をＥ ｔＯＨから結晶化させ、白色固体として標記化合物２７８ｍｇ　（７１％）を得 た。融点〉２１０℃（ｄｅｃ）。 ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３，ＭｅＯＨ（Ｌ）：δ７．６９（ｄ、　ＬＨ）　；　７ ．５３（ｍ、　２Ｈ）　；　７．３５（ｍ。 ２Ｈ）　＋　６．７３（ｎ、　２Ｈ）　：　５．４０（ｓ、　２Ｂ）　；　２． ５７（ｍ、　４Ｈ）　；　１．６５（ｍ、　２Ｈ）元素分析　Ｃ＋　ａ　Ｈｌ　 ？　Ｎ　ｓ　Ｑ　、・ＨＣＩとして計算値（％）　：　Ｃ，６２，８８：　Ｈ， ５，２８：　Ｎ、１２．２２測定値（％）　：Ｃ，６２，６３：Ｈ，５，３１： Ｎ、１２．１０ｃ）Ｎ−１−Ｃ６−（２−ベンズイミダゾリルメトキシ）　−（ １，２，３，４−テトラヒドロナフチル）１−Ｎ−ヒドロキシアミン　アルゴン 雰囲気下、０℃のＭｅＯＨ／ＥｔｚＯ（１：　２）　５０ｍ１中、６−（２−ベ ンズイミダゾリルメトキン）−１−テトラロンオキシム２６２ｍｇ　（０，８５ ミリモル）の溶液に、ＢＨ３・ビリノン０．３８ｍ１　（３，７５ミリモル）を 加えた。この反応混合物を室温に加温し、１時間撹拌し、その時点で２Ｎ　ＨＣ ｌ１．３６ｍ１　（２，７３ミリモル）を１０分間にわたって滴下した。得られ た混合物を室温にて一夜撹拌した。該混合物にｌＮ　ＨＣｌを加え、泡立ちが止 むまで撹拌を続けた。そのｐＨを３ＮＮａＯＨを加えることでｐＨ９〜１０に調 整し、混合物をＣＨ２Ｃｌ□（４×）で抽出した。 合した有機抽出液をＨ，Ｏおよび飽和ＮａＣ１水溶液で連続的に洗浄して乾燥（ ＭｇＳ０４）させた。溶媒を真空下にて除去し、固形残渣をＣＨ，Ｃ１，から再 結晶して標記化合物１２９ｍｇ（４９％）を得た。融点１５７〜１５９℃。 ＩＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）＝６７、６０（ｍ、　ＬＨ）　：　７．４７（＋ ＋、　ＬＨ）　；　７．３２−７．１２（＋＊、　３Ｈ）　G ６．８３（ｍ、２Ｈ）；　５．２２（ｓ、２Ｈ）＋　３．８０（＋＋、ＬＨ）； 　２．６５（ｔ　２Ｈ）；　２．０４（Ｌ　２Ｂ）；　１．{＋８（＋＊、ＬＨ ）： １、６０（ｍ、　２Ｈ） ７ｍｌ中、Ｎ−１−［６−（２−ベンズイミダゾリルメトキシ）−（１，２，３ ゜４−テトラヒドロナフチル）］−］Ｎ−ヒドロキシアミン１１５ｍｇ０゜３７ ミリモル）の溶液に、イソシアン酸トリメチルシリル０．１０ｍ１　（０，７４ ミリモル）を加えた。得られた混合物を６０℃にて２時間加熱し、ついで室温に 冷却し、減圧下にて濃縮した。固形残渣をＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃ１ｔ　（１：　１ ）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、白色固体として標記 化合物６４ｍｇ　（４９％）を得た。融点１５８〜１６１℃。 ’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄａ）：６８．１ｌｉ８（ｂｒ　ｓ、　ＩＨ）　；　７． ６０（ｎ、　ＬＨ）　：　７．５０（ｍ、　ＬＨ）　＋　７K １９（ｉ、　２Ｈ）　；　７．１０（ｂｒ　ｄ、　ＩＨ）　：　６．８５（ｂｒ 　ｄｄ、　１１（）　：　６．７ｇ（ｂｒ　ｄ、　ＬＨ）　G　６．３１（ｂｒ 　ｓ、　２１１１）　；　５゜２３（重複するＳおよびｍ、　３Ｈ）　；　２． ６３（ａ＋、　２１１１）　；　２．００−１．７７（２つの重複する１１．３ Ｂ）　；　P．６５ （ｍ、　１１１１） ＦＡＢ　ＭＳ、　ｍ／ｅ　：３９１［（Ｍ＋Ｋ）−］、３７５［（Ｍ＋Ｎａ）” ］、３５３［（Ｍ＋Ｈ）”コ元素分析　：Ｃ１゜Ｈ２゜Ｉ’１４０　ｓ・Ｈ２０ として計算値（％）　：　Ｃ，６１，６１；　Ｈ，５，９９；　Ｎ、１５．１３ 測定値（％）　：　Ｃ，６１，７１；Ｈ，５，９８；Ｎ、１４．８４ツキノー１ −インダノン４８５ｍｇ　（２，１６ミリモル、実施例１８参照）の溶液に、ヒ ドロキシルアミン塩酸塩３００ｍｇ　（４，３２ミリモル）を加えた。得られた 混合物を５０℃にて１時間加熱し、ついで冷却した。該混合物を減圧下にて濃縮 し、残渣をＨ２０でトリチュレートした。形成した固体を濾過により収集し、Ｈ ２０で洗浄し、減圧下で乾燥さ也黄色固体としてオキシム４６０ｍｇ（８９％） を得た。融点〉２００℃（ｄｅｃ）。 ｂ）Ｎ−１−（７−フエツキシインダニル）−Ｎ−ヒドロキシアミン　アルゴン 雰囲気下、Ｅｔ２０／ＭｅＯＨ（２：　１）１００ｍｌ中、７−フェノキン−１ −インダノンオキシム４５０ｍｇ　（１，８８ミリモル）の溶液に、ＢＨ３・ピ リジン０８３ｍ１　（８，２７ミリモル）を加え、つづいて２Ｎ　ＨＣｌ３ｍ１ 　（６ミリモル）を滴下した。得られた混合物を室温にて２時間撹拌し、その時 点で２Ｎ　ＨＣｌ３ｍ１を滴下した。そのｐＨを３Ｎ　ＮａＯＨを加えることで ｐＨ９〜１０に調整した。混合物をＣＨｚＣｂ　（４Ｘ）で抽出し、合した有機 抽出液をＨ２０および飽和水溶液で連続的に洗浄して乾燥（ＮａｚＳＯＪさせた 。溶媒を真空下にて除去し、残渣を２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラ ッシュクロマトグラフィーにより精製し、放置で固形化する、明褐色油としての 標記化合物３４１ｍｇ　（７３％）を得た。核油をシクロヘキサンでトリチュレ ートし、明黄褐色固体を得た。 囲気下、ＴＨＦ２Ｏｍｌ中、Ｎ−１−（７−フエツキシインダニル）−Ｎ−ヒド ロキシアミン３１５ｍｇ　（１，３０ミリモル）の溶液に、イソシアン酸トリメ チルシリル０．３５ｍ　ｌ　（２，６０ミリモル）を加えた。得られた混合物を ６０℃にで２時間加熱し、つ（・で冷却した。該混合物を減圧下にて濃縮し、固 形残渣をＥｔＯＨから再結晶して黄褐色固体を得た。さらに、この物質をＥｔＯ Ａｃ／ヘキサン（１：　１）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精 製し、白色固体として標記化合物１６８ｍｇ　（４５％）を得た。融点１６１〜 １６２℃。 ＦＡＢ　ＭＳ、　ｍ／　ｅ　：　２８５［（Ｍ＋Ｈ）”］元素分析　：　Ｃ＋ａ Ｈ＋ａＮｚＯｓ・１／８Ｈ２０として計算値（％）　：　Ｃ，６７，０６；　Ｈ ，５，７０：　Ｎ、９．７９測定値（％）・Ｃ，６７，０２；　Ｈ，５，６２： 　Ｎ、９．６０実施例２３ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−１−［６−（２−フェニルエチル）−１，２，３，４−テ トラヒドロナフチル］アセトアミド ａ）Ｎ−アセトキシ−Ｎ−１−［６−（２−フェニルエチル）　−１，２，３， ４−テトラヒドロナフチル］アセトアミド　ＣＨｚＣ１ｚ１２ｍｌ中、実施例８ 、工程（ｃ）にて製造したＮ−ヒドロキシ−Ｎ−１−［６−（２−フェニルエチ ル）＝１、２．３．４−テトラヒドロナフチル］アミン０．６３ｇ（２，４ミリ モル）の溶液に、トリエチルアミン０．９９ｍ１　（７，０８ミリモル）および 塩化アセチル０゜３７ｍ１　（５，１９ミリモル）を加えた。得られた混合物を 室温にて３０分間撹拌し、ついで希塩酸水溶液に注ぎ、Ｈ２０および飽和ＮａＣ １水溶液で連続的に洗浄した。減圧下にて溶媒を除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ□で 溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物０．５’９ｇ（ ７２％）を得た。 ｂ）Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−１−［６−（２−フェニルエチル）　−１，２，３， ４−テトラヒドロナフチル］アセトアミド　イソプロパツール／ＨｚＯ（２：　 １）　６ｍｌ中、Ｎ−アセトキノ−Ｎ−１−［６−（２−フェニルエチル）−１ ，２，３゜４−テトラヒドロナフチル］アセトアミド５９０ｍｇ　（１，７ミリ モル）の溶液に、ＬｉＯＨ２０４ｍｇ　（８，５ミリモル）を加えた。得られた 混合物を室温にて３０分間撹拌し、ついでＣＨｚＣｌｔに注ぎ、Ｈ，Ｏおよび飽 和ＮａＣ１水溶液で連続的に洗浄して乾燥（Ｎａ２Ｓ○４）させた。溶媒を真空 下にて除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ□／ヘキサンから再結晶した。残渣をさらに２ ５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製 して所望のアセトアミド６７ｍｇ（１３％）を得た。 ２５０ＭＨｚ　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ５．８０および５．１０（ｂｒ　 ｔおよびｄｄ、　ＬＨ）　；２、８７（ｓ、　４Ｈ）　＋　２．７６（ｍ、　２ Ｈ）　：　２．２５（ｓ、　３Ｈ）　＋　２．０６（ｍ、　３Ｈ）　：　１．８ １（ｍ、@ＩＨ） Ｉ　Ｒ（ｃｍ−１）　：　３０９０−３０１０．２９６０−２７８０．１６２０ −１５７０ＣＩ　ＭＳ　（ＮＨ８）　、ｍ／　ｅ　（ｔｅｌ、ｉｎｔ、）　：　 ３１０［（ｌｌ＋Ｈ）″″、４．４コニ４（４０）　；　２３５（１０O） 元素分析　：　ＣｚａＨｚｓＮＯｚとして計算値（％）　：　Ｃ，７７，６４； 　Ｈ，７，４９；　Ｎ、４．５３測定値（％）　：　Ｃ，７７，５５；　Ｈ，７ ，３４；　Ｎ、４．５１実施例２４ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（６−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒ ドロナフチル）］］アセトアミドＮ−ヒドロキシーＮ１−　（６−ベンジルオキ シ−Ｌ　２．３．４−テトラヒドロナフチル）アセトアミド　実施例１、工程（ ｄ）にて製造したＮ−１−（６−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒド ロナフチル）−Ｎ−ヒドロキシアミンの溶液を用いる以外、実施例２３、工程（ ａ）および（ｂ）の方法に従って所望の化合物を製造する。 実施例２５ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ［１−Ｃ５−ベンジルオキシインダニル）］施例２、工程（ ｄ）にて製造したＮ−１−（５−ベンジルオキシインダニル）−Ｎ−ヒドロキシ アミンの溶液を用いる以外、実施例２３、工程（ａ）および（ｂ）の方法に従っ て所望の化合物を製造する。 ル）アセトアミド　実施例３、工程（ｂ）にて製造したＮ−１−（６−メドキノ ー１．２．３．４−テトラヒドロナフチル）−Ｎ−ヒドロキシアミンの溶液を用 いる以外、実施例２３、工程（ａ）および（ｂ）の方法に従って所望の化合物を 類アセトアミド Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）アセトア ミド　実施例４、工程（ｂ）にて製造したＮ−１−（１，２，３，４−テトラヒ ドロナフチル）−Ｎ−ヒドロキシアミンの溶液を用いる以外、実施例２３、工程 （ａ）および（ｂ）の方法に従って所望の化合物を製造する。 実施例２８ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−１−［６−（４−メトキシベンジル）オキシ−１、２，３ ，４−テトラヒドロナフチル］アセトアミドＮ−ヒドロキシ−Ｎ−１−［６−（ ４−メトキンベンジルオキシ）−１，２，３゜４−テトラヒドロナフチル］アセ トアミド　実施例５、工程（Ｃ）にて製造したＮ−１−［６−（４−メトキシベ ンジルオキシ）　−１，２，３，４−テトラヒドロナフチル］−Ｎ−ヒドロキシ アミンの溶液を用いる以外、実施例２３、工程（ａ）および（ｂ）の方法に従っ て所望の化合物を製造する。 実施例２９ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−１−［６−（４−クロロベンジルオキシ）−１、２，３， ４−テトラヒドロナフチル］アセトアミドＮ−ヒドロキシ−Ｎ−１−Ｃ６−（４ −クロロベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフチル］アセトア ミド　実施例６、工程（Ｃ）にて製造したＮ−１−［６−（４−クロロベンジル オキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフチル］−Ｎ−ヒドロキシアミンの 溶液を用いる以外、実施例２３　（ａ）および（ｂ）の方法に従って所望の化合 物を製造する。 実施例３Ｏ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−１−［６−（２−ナフチルメトキシ）　−１，２，３，４ −テトラヒドロナフチルコアセトアミド Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−１−［６−（２−ナフチルメトキシ）−１，２，３，４− テトラヒドロナフチル］アセトアミド　実施例７、工程（Ｃ）にて製造したＮ− １−［６−（２−ナフチルメトキン）−１，２，３，４−テトラヒドロナフチル ］−Ｎ−ヒドロキシアミンの溶液を用いる以外、実施例２３、工程（ａ）および （ｂ）の方法に従って所望の化合物を製造する。 ジルオキソ−２，３−ジヒドロベンゾフラニル）−Ｎ−ヒドロキシアミンの溶液 を用いる以外、実施例２３、工程（ａ）および（ｂ）の方法に従って所望の化合 物を製造する。 Ｎ−１−［６−（２−キノリニルメチルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒド ロナフチル］−Ｎ−ヒドロキシアミンの溶液を用いる以外、実施例２３、工程（ ａ）および（ｂ）の方法に従って所望の化合物を製造する。 ２、３．４−テトラヒドロナフチル）−Ｎ−ヒドロキシアミンの溶液を用いる以 外、実施例２３、工程（ａ）および（ｂ）の方法に従って所望の化合物を製造す る。 テトラヒドロナフチル）アセトアミド ペンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）−Ｎ−ヒドロキシア ミンの溶液を用いる以外、実施例２３、工程（ａ）および（ｂ）の方法に従って 所望の化合物を製造する。 ニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）−Ｎ−ヒドロキシアミンの溶液 を用いる以外、実施例２３、工程（ａ）および（ｂ）の方法に従って所望の化合 物を製造する。 キノベンジルオキシ）インダニル］−Ｎ−ヒドロキシアミンの溶液を用いる以外 、実施例２３、工程（ａ）および（ｂ）の方法に従って所望の化合物を製造する 。 −３−Ｃ６−（４−メトキシベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラニ ル］−Ｎ−ヒドロキシアミンの溶液を用いる以外、実施例２３、工程（ａ）およ び（ｂ）の方法に従って所望の化合物を製造する。 ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）−Ｎ−ヒドロキシア ミンの溶液を用いる以外、実施例２３、工程（ａ）および（ｂ）の方法に従って 所望の化合物を製造する。 含有の乾燥コリジン３ｍｌ中、６−（１−テトラヒドロ）トリフルオロメチルス ルホネート４４７ｍｇ　（１，５ミリモル、実施例１参照）およびフェノール３ ００ｍｇ（３，２ミリモル）の溶液を、１７０℃にて７２時間加熱する。得られ た溶液をエーテルで希釈し、６Ｎ　ＨＣＩおよびブラインで洗浄し、ついで真空 下にてＬｉＬ、所望のビアリールエーテルを得る。 ｂ）６−フェノキノー１−テトラロンオキシム　乾燥ビリ２２２５ｍ１中、６− フェノキシ−１−テトラロン２．４ｍｇ　（１０，７ミリモル）の溶液に、ヒド ロキシルアミン塩酸塩１．４ｇ（２４ミリモル）を加える。得られる混合物を５ ０℃にて３０分間加熱し、ついで冷却し、減圧下にて濃縮してオキツムを得る。 のオキツム２．３９ｇ（１０ミリモル）の溶液に、ＢＨ３・ピリジン複合体３９ ｍ１　（３８ミリモル）を加える。室温に加温し、１時間撹拌した後、５Ｎ　Ｈ Ｃｌ５ｍ１を加え、反応混合物をさらに２時間撹拌する。この時点で、さらにＢ Ｈ３・ピリジン２ｍｌ　（２０ミリモル）を加え、つづいて６Ｎ　ＨＣｌ３０ｍ １を加えて反応物を一夜撹拌する。反応混合物を１０％ＮａＯＨでｐＨ１０に調 整し、Ｅｔ２０で抽出する。有機抽出液をＨ２Ｏおよび飽和ＮａＣ１水溶液で連 続的に洗浄し、真空下で濃縮してヒドロキシアミンを得、それをさらに精製する ことなく用いる。 ｄ）Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−１−（６−フニノキシー１．２．３．４−テトラヒド ロナフチル）アセトアミド　前記の工程（Ｃ）で製造したＮ−１−（６−フニノ キンー１．２．３．４−テトラヒドロナフチル）−Ｎ−ヒドロキシアミンの溶液 を用いる以外、実施例２３、工程（ａ）および（ｂ）の方法に従って所望の化合 物を製造する。 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−１−（６−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒド ロナフチル）プロピオンアミド　塩化プロピオニル溶液および実施例１、工程（ ｄ）にて製造するＮ−１−（６−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒド ロナフチル）−Ｎ−ヒドロキシアミンの溶液を用（・る以外、実施例２３、工程 （ａ）および（ｂ）の方法に従って所望の化合物を製造する。 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−１−（６−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒド ロナフチル）ベンズアミド　塩化ベンジル溶液および実施例１、工程（Ｃ）にて 製造するＮ−１−（６−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフチ ル）−Ｎ−ヒドロキシアミンの溶液を用いる以外、実施例２３、工程（ａ）およ び（ｂ）の方法に従って所望の化合物を製造する。 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎｌ−Ｃ６−（２−フェネチル）−１，２，３，４−テトラヒ ドロナフチル］−２，２−ジメチルプロピオンアミドａ）１−ヒドロキシ−６− （２−フェネチル）　−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン　アルゴン雰 囲気下、ＴＨＦ中、６−（２−フェネチル）−１−テトラロン２．５０ｇ’（１ ０，０ミリモル、実施例８、工程（ｂ）参照）の溶液に、水素化アルミニウムリ チウム１９０ｍｇ　（５，０ミリモル）を加える。得られた混合物を室温にて数 時間撹拌し、８２００．１９ｍ１．１５％ＮａＯＨ０，１９ｍ１およびＨｚＯｏ 　５７ｍ１を連続的に滴下してクエンチする。濾過を行ってアルコールを得、真 空下にて溶媒を除去する。 ｂ）１−クロロ−６−（２−フェニルエチル）　−１，２，３，４−テトラヒド ロナフタレン　ＣＨｚＣ１ｔｌｂｍｌ中、１−ヒドロキシ−６−（２−）ｚネチ ル）−１、２，３，４−テトラヒドロナフタレン２．５２ｇ　（１０，０ミリモ ル）の溶液に、ＣＣ１，４１，２１ｍ１　（１２，５ミリモル）を加える。トリ フェニルホスフィン３゜９３ｇ　（１５，０ミリモル）を冷却しながら少しずつ 加え、得られた混合物を室温に加温して３０分間撹拌する。真空下にて溶媒を除 去する。エーテルを残ＩＣ二加え、それをＨ２Ｏで洗浄して乾燥させる。真空下 にて溶媒を除去することにより、所望の生成物を得る。 ｃ）Ｎ−ベンジルオキシＮ　１　［６（２−フェニルエチル）−Ｃ２，３゜４− テトラヒドロナフチルコアミン　ＴＨＦ１５０ｍｌ中、０−ベンジルヒドロキシ ルアミン塩酸塩４．７９ｇ　（３０，０ミリモル）の懸濁液に、トリエチルアミ ン４．’２０ｍ１　（３０，０ミリモル）を加える。室温にて１時間撹拌した後 、混合物を濾過し、減圧下にて濃縮する。残渣をベンゼン１５ｍ１に溶かし、１ −クロロ−６−（２−フェニルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタ レン２７１ｇ（１０，０ミリモル）の溶液に加える。得られた混合物を室温にて ４８時間撹拌する。減圧下での溶媒除去およびフラツシュクロマトグラフイーに よる精製の後、アルキル化したＯ−ベンジルヒドロキシルアミンを得る。 組上ニジ股駐ムーとユニユニユニし三拍±戯二二り影４−テトラヒドロナフチル ］−２，２−ジメチルブロビオンアミド　ＴＨＦ中、Ｎ−ベンジルオキシ−Ｎ− １−［６−（２−フェニルエチル）　−１，２，３，４−テトラヒドロナフチル ］アミン３．５７ｇ　（１０，０ミリモル）の溶液に、トリエチルアミン１．７ ２ｍ１　（１２，５ミリモル）を、つづいて塩化トリメチルアセチル１．５４ｍ １　（１２，５ミリモル）を加える。得られた混合物を室温にて２時間撹拌して 濾過する。真空下にて溶媒を除去して所望の生成物を得る。 ｅ）Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−１−［６−（２−〕ｚニルエチル）　−１，２，３， ４−テトラヒドロナフチル］−２，２−ジメチルプロピオンアミド　無水ＥｔＯ Ｈ中、Ｎ−ベンジルオキシ−Ｎ−１−［６−（２−フェニルエチル）　−１，２ ，３，４−テトラヒドロナフチル］−２，２−ジメチルプロピオンアミド４．４ １ｇ（１０゜０ミリモル）の溶液に、５％パラジウム／活性炭（０，２５ミリモ ル）を加え、２５ｐｓｉＨ２で２４時間水素化する。混合物を濾過し、真空下に て溶媒を除去してＮ−ヒドロキシアミンを得、それをフラッシュクロマトグラフ ィーにより精製する。 実施例４３ （＋）−Ｎ−１−（６−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフチ ル）（−）−Ｎ−１−（６−ベンジルオキシー１．２．３．４−テトラヒドロナ フチル）（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン−Ｎ−３−カルボン酸ク ロリド６０％水素化ナトリウム／鉱油０゜８２ｇ　（２０，３ミリモル）の分散 液をペンタンで洗浄した。ペンタンを乾燥トルエン７０ｍ１と取り換え、その得 られた懸濁液に（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン３．ＯＯｇ　（１ ６，９ミリモル）を加えた。混合物を一夜加熱還流し、ついで−１７℃に冷却し 、予め冷却した（−１７℃）ホスゲンの溶液（トルエンの２０％溶液、１１０ｍ １．２２．１ミリモル）にゆっくりと加えた。得られた混合物を一１７℃にて１ 時間撹拌し、ついで濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をヘキサンで洗浄して標 記化合物２．９１ｇ（７２％）を得た。 ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　：　δ７．３４−７．１７（鳳、５Ｈ）；　４．６ ８（ｍ、ＩＨ）；　４゜２２（ｍ、２Ｈ）＋　３．３２（ｄｄ、　ＬＨ）　；　 ２．９１（ｄｄ、　ＩＨ）Ｉ　Ｒ：　２１５０．１８３０．１８００．１７２５ ｃｍ−’（ＩＨ３，４Ｓ）−Ｎ−１−（６−ベンジルオキシ−１，２，３，４− テトラヒドロナフチル）−Ｎ−（Ｎ’−４−ベンジル−３−カルボキシオキサゾ リジン−２−オニル）尿素　ＣＨ２Ｃ１１３００ｍ１中、Ｎ−１−（６−ペンジ ルオキシー１，２゜３．４−テトラヒドロナフチル）−Ｎ−ヒドロキシ尿素２． ＯＯｇ　（６，４ミリモル）の溶液に、トリエチルアミン１．７ｍｌ　（１２， ８ミリモル）を、つづいて（Ｓ）−４−ベンジル−２−才キサシリジノン−Ｎ− ３−カルボン酸クロリド２゜３０ｇ（９，６ミリモル）を加えた。得られた混合 物を室温にて１時間撹拌し、ついでＣＨＣｌ、中に注ぎ、Ｈ２Ｏおよび飽和Ｎａ Ｃ１水溶液で連続的に洗浄し、乾燥（ＮａｚＳ○４）させた。真空下にて溶媒を 除去し、残渣を２％Ｍｅ　ＯＨ／　ＣＨ２Ｃ１２で溶出するフラッシュクロマト グラフィーにより精製し、ジアステレオマーの混合物として標記化合物２．７７ ｇ（８４％）を得た。該ジアステレオマーを、ＤＭＦ／Ｈ，Ｏ（７：　３）で溶 出する半一分取用、逆−相ＨＰＬＣ（ウルトラスフェア−・カラム（ｔＪｌｔｒ ａｓｐｈｅｒｅ　ｃｏｌｕｍｎ）　、流速３０ｍ１／分、２８０　ｎｍＵＶ検出 器）により分離した。 （−）−Ｎ−１−（６−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフチ ル）−Ｎ−ヒドロキシ尿素　０℃のＴＨＦ／ＨｚＯ（４：　１）２１ｍｌ中、（ ＩＨ５゜４Ｓ）−Ｎ−１−（６−ペンジルオキシー１．２．３．４−テトラヒド ロナフチル）−Ｎ−（Ｎ’−４−ベンジル−３−カルボキシオキサゾリジン−２ −オニル）尿素の分離より得られた一方のジアステレオマーの溶液に、過酸化水 素４０ｍ１　（６０％水溶液）を、つづいて水酸化リチウム０．４０ｇ　（９， ５ミリモル）を加えた。 得られた混合物を室温に加温して１時間撹拌した。ついで、該混合物を０°ＣＩ ：冷却し、飽和ＮａＨ３０３５０ｍｌをゆっくりと加えた。該混合物をＥｔＯＡ ｃで抽出し、有機抽出液をＨｚＯおよび飽和Ｎａ　Ｃ１水溶液で連続的に洗浄し て乾燥（Ｎ　ａ　！５Ｏ４）させた。溶媒を真空下にて除去し、残渣を２％Ｍｅ 　ＯＨ／　ＣＨＣ１ｓで溶出するフラッノユクロマトグラフイーにより精製して 標記化合物を得た。この異性体はＨＰＬＣ分析（イソプロパツール／ヘキサン（ ２：　８）で溶出、キラセル・カラム（ｃｈｉｒａｃｅｌ　ｃｏｌｕ＋ｎｎ）　 、２５４　ｎｍ　ｕ　ｖ検出器）により９８％エナンチオマー過剰分からなるこ とを測定した。融点１４６〜１４７℃、［α］Ｄ＝−１，５３″ ’ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨｄＪ　：δ７．４８（ｍ、　５Ｈ）　；　７．１８（ｄ、 　ＩＨ）　；　６．８８（ｄｄ、　ＩＨ）　；　６．７１（ｄ、　ＩＨ）　；　 ５．４２（ａｐｐａｒｅｎｔ　ｔ、　ＩＨ）　：　５．０４（ｓ、　２＋１）　 ：　２．９０−２．６３（ｍ、　２Ｅm）　：　２．０２（ｍ、　３Ｈ）　；　 １゜７８（鳳、ＩＨ） ±モづニヒエ辷二２上葺ヱ」」」」ヨ１Σ江ゴユ二空−Ｎ−ヒドロキシ尿素　（ ＩＨ３，４Ｓ）−Ｎ＝１−　（６−ベンジルオキソ−１゜２、３．４−テトラヒ ドロナフチル）−Ｎ−（Ｎ’−４−ベンジル−３−カルボキシオキサゾリジン− ２−オニル）尿素の分離から得られた他方のジアステレオマーを用いる以外、類 似方法にて（＋）−エナンチオマーを製造した。該（＋）異性体は、ＨＰＬＣ（ イソプロパツール／ヘキサン（２・８）で溶出、キラセル・カラム、２５４ｕｖ 検出器）分析より８８％エナンチオマー過剰分からなることを決定した。融点１ ５４５〜１５５．５℃：　［αコク＝＋２．９８゜’ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ、 ）：δ７．３７（ｉ、　５■）；　７．２０（ｄ、　ＩＩＴ）　；　６．８０（ ｄｄ、　ＩＥ［）　；　６．７P （ｄ、　ＩＨ）　；　５．４３（ａｐｐａｒｅｎｔ　ｔ、　ＬＨ）　：　５．０ ５（ｓ、　２Ｈ）　；　２．９０−２．６３（Ｌ　２１’ｌj　；　２．００（ ｍ、３１１１）　：　１゜７ｇ（ｉ、　ＩＨ） Ｉ　Ｒ：　３５００．３４６０．３３６０．３１８０−３１００．２９４０．２ ８８０．１６５０．１６３５ｃｍ−’−Ｎ−ヒドロキシ尿素 ベンゾフリル）−Ｎ−ヒドロキシ尿素２．０１ｇ（６，４１ミ！ノモル）の溶液 に、トリエチルアミン１．７ｍｌ　（１２，８ミリモル）を、つづ（Ｘで（Ｓ） −４−ベンジル−２−才キサシリジノン−Ｎ−３−カルボン酸クロリド２．３０ ｇ（９，６ミリモル）を加えた。得られた混合物を室温にて１時間撹拌し、つＬ ）でＨ２Ｏおよび飽和ＮａＣ１水溶液で連続的に洗浄した。真空下にて溶媒を除 去し、残渣を１％ＭｅＯＨ／ＣＨ，Ｃ１□で溶出するフラッシュクロマトグラフ ィー（二より精製し、ジアステレオマーの混合物として標記化合物１６７ｇ（６ ８％）を得た。該ジアステレオマーを、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＨＣＯ□Ｈ（６ ０：４０：１）で溶出する正−相ＨＰＬＣ（ポラシル・カラム（ｐｏｒａｓｉｌ 　ｃｏｌｕｍｎ）　、流速４００ｍ１／分、Ｒ，１，検出器）により分離した。 −Ｎ−３−（６−ベンジルオキシ−２，３−ジヒドロベンゾフリル）−Ｎ−（Ｎ ’−４−ベンジル−３−カルボキンオキサゾリジン−２−オニル）尿素の分離よ り得られた一方のジアステレオマーの溶液に、過酸化水素５．５ｍｌ　（６０％ 水溶液）を、つづいて水酸化リチウム領０７ｇ　（１，６８ミリモル）を加えｔ こ。得られた混合物を室温に加温して１時間撹拌した。つｐｚで、該混合物をＱ ’ＣＩ：冷却し、飽和ＮａＨ３○ｘ５０ｍｌをゆっくりと加えた。該混合物を減 圧下ζ：て濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃ１２で抽出した。有機抽出液を真空下ζこて 濃縮し、残渣を５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ、で溶出するフラッシュクロマトグラフ ィー（こより精製して標言己化合物を得た。この真性体はＨＰＬＣ分析（イソプ ロパツール／ヘキサン（２：　８）で溶出、キラセル・カラム、２５４ｎｍｕｖ 検出器）により９７％エナンチオマー過剰分からなることを決πした。融点１８ ９〜１９０℃、［α］Ｄ＝＋１０．１゜（ＤＭＳＯ） ＩＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）、６９．１２（ｓ、　ＩＨ）　；　７．４０（ｍ 、　５Ｔｌ）　：　７．０５（ｄ、　ＬＨ）　；　６．５０（ｍ、　４Ｈ）　； 　５．７８（ｄｄ、　ＬＨ）　：　５．０５（ｓ、　２Ｈ）　：　４．５６（ａ ｐｐａｒｅｎｔ　ｔ、　ＩＥＩ）　；　S．４５（ｄｄ、　ＩＨ） Ｉ　Ｒ：　３４８０．３３４０．３２００−３１６０．２９２０−２８８０．１ ６５０．１６３５ｃｍ”ＣＩＭＳ　（ＮＨ３）　、ｍ／ｚ　（ｔｅｌ、ｉｎｔ、 ）　：　３１８［ＱＪ＋ＮＨｓ）″、１１コ、　２２５（１００）元素分析　・ Ｃ＋　ａ　Ｈ＋　ａ　Ｎ　２０４として計算値（％）　：　Ｃ，６３，９９；Ｈ ，５，３７；Ｎ、９．３３測定値（％）　：　Ｃ，６２，６８：　Ｈ，５，２３ ：　Ｎ、８．７３±士云辷支ゴｉづヱ堅ヱ柁ニムと乏堕ユ曇盈二二肚土−ヒドロ キシ尿素　（３Ｒ３，４Ｓ）−Ｎ−３−（６−ベンジルオキシ−２，３−ジヒド ロベンゾフリル）−Ｎ−（Ｎ’−４−ベンジル−３−カルボキシオキサゾリジン −２−オニル）尿素の分離から得られた他方のジアステレオマーを用Ｌ％る以外 、類似方法にて（−）−エナンチオマーを製造した。融点１８８〜１８９℃；　 ［α］、＝−１０．７°　（ＤＭＳＯ）’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄａ）　・６９． １２（ｓ、　ＬＨ）　：　７．４０（ｍ、　５Ｅ＋）　；　７．０６（ｄ、　Ｉ Ｈ）　；　６．４９（＋ａ、　４Ｈ）　：　５．７８（ｄｄ、　ＩＨ）　；　５ ゜０５（ｓ、　２Ｈ）　；　４．５６（ａｐｐａｒｅｎｔ　ｔ、　ＬＨ）　；　 S．４６（ｄｄ、　ＬＨ） Ｉ　Ｒ＋　３４８０．３３４０．３１８０．２８８０．１６５０．１６３５ｃｍ −’ＣＩ　ＭＳ　（ＮＨｓ）　、　ｍ／　ｚ　（ｔｅｌ、　ｉｎｔ、　）　−３ Ｌ８［（Ｍ＋ＮｔＬ）′″、１１］、２２５（１００）元素分析　・Ｃ＋ｇＨ＋ ｓ！’ｈｏ４として計算値（％）　：　Ｃ，６３，９９；　Ｈ，５，３７：　Ｎ 、９．３３測定値（％）・Ｃ，６３，７６；　Ｈ，５，２４；　Ｎ、９．２０実 施例４５−カプセル組成物 カプセル形の本発明の医薬組成物は、標準の２ピースノ八−ドゼラチンカプセル に、粉末形の式（Ｉ）の化合物５０ｍｇ、ラクトース１１０ｍｇ、タルク３２ｍ ｇおよびステアリン酸マグネシウム８ｍｇを充填することにより製造する。 実施例４６−軟膏組成物 式（１）の化合物　１．０ｇ ホワイトソフトパラフィン　ｌｏＯ，Ｏｇまで式（Ｉ）の化合物を少量のビヒク ルに分散させ、この分散体を徐々にバルク中に配合して滑らかで均質な生成物を 得、それを折り曲げ可能な金属チューブに充填する。 実施例４７−局所クリーム組成物 式（Ｉ）の化合物　１．Ｏｇ カーボワックス２００　２０．０ｇ 無水ラノリン　２．０ｇ ホワイトビーズワックス　２．５ｇ メチルヒドロキシベンゾエート０．１ｇ蒸留水　１００．０ｇまで カーボワックス、ビーズワックスおよびラノリンを一緒に６０℃に加熱し、メチ ルヒドロキシベンゾエートの溶液に加える。高速撹拌器を用いて均質化を行い、 温度を５０℃に下部する。式（Ｉ）の化合物を加え、十分に分散させ、組成物を ゆっくり撹拌しながら冷却する。 実施例４８−局所ローション組成物 式（Ｉ）の化合物　１．０ｇ ソルビタンモノラウレート　０．６ｇ ポリソルベート２０　０．６ｇ セトステアリルアルコール　１２ｇ グリセリン　６．０ｇ メチルヒドロキンベンゾエート　０２ｇ蒸留水Ｂ、　Ｐ、　１００．　ＯＯｍ　 １までメチルヒドロキシベンゾエートおよびグリセリンを７５℃にて水７０ｍ１ に溶かす。ソルビタンモノラウレート、ポリソルベート２０およびセトステアリ ルアルコールを７５℃にて一緒に溶かし、その水溶液に加える。得られたエマル ジョンを均質化し、連続的に撹拌しながら冷却し、式（Ｉ）の化合物を残りの水 の懸濁液として加える。均質化するまで懸濁液全体を撹拌する。 実施例４９−吸入投与用の組成物 １５〜２０ｍ１容量のエアロゾル容器の場合・式（Ｉ）の化合物１０ｍｇをスパ ン８５　（Ｓｐａｎ　８５）またはオレイン酸のような０．１〜０．２％の潤滑 剤と混合し、かかる混合物を、フレオン（ｆｒｅｏｎ）　、好ましくはフレオン １１４とフレオン１２の組合せのような噴射剤中に分散させ、鼻腔内または経口 吸入投与用の適当なエアロゾル容器に入れる。 実施例５〇−吸入投与用の組成物 １５〜２０ｍ１容量のエアロゾル容器の場合二式（１）の化合物１０ｍｇをエタ ノール６〜８ｍｌに溶かし、スパン８５またはオレイン酸のような潤滑剤０．１ 〜０．２％を加え、フレオン、好ましくはフレオン１１４とフレオン１２の組合 せのような噴射剤に分散させ、鼻腔内または経口吸入投与用の適当なエアロゾル 容器に入れる。 イン・ビトロ実験の場合、化合物を、最終濃度が１．０％以下であるエタノール またはＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）に適当な濃度にて溶かし、本明細書に 示す緩衝剤を用いてその各濃度に希釈する。 鼾： マウスを用いる実験において、該マウスはチャールス・リバー・ブリーディング ・ラボラドリース（Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｒｉｖｅｒ　Ｂｒｅｅｄｉｎｇ　Ｌａｂｏ ｒａｔｏｒｉｅｓ）から入手したＣＤＩマウスであり、単一の実験内で、該マウ スは年令を適合させた。体重の範囲は２５〜４２ｇであった。試験群は、一般に 、３〜６匹の動物を有した。 ５−リポキシゲナーゼ活性： ５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）をＲＢＬ−１細胞抽出物から単離した。５− ＬＯ活性阻害の評価検定は、酸素（０□）の消費をモニター観察する連続検定で あった。細胞抽出物（１００μｇ）を、１ｍＭ　ＥＤＴＡ、１ｍＭ　ＡＴＰ、１ ５０ｍＭＮａＣ１および５％エチレングリコール含有の２５ｍＭビストリス緩衝 剤（ｐＨ７，０）中、阻害剤またはそのビヒクルと一緒に、２０℃にて２分間ブ レインキュベートした（総容量２．９９ｍ１）。アラキドン酸（１０μＭ）およ びＣａＣ１ｔ　（２ｍＭ）を加えて反応を開始し、クラーク（Ｃ１ａｒｋ）型電 極およびイエｏ−・スプリング・０２モニター（Ｙｅｌｌｏｗ　Ｓｐｒｉｎｇ　 ０２　ｍｏｎｉｔｏｒ）　（５３型）（イエロー・スプリング（Ｙｅｌｌｏｗ　 Ｓｐｒｉｎｇ）　、ＯＨ）を用い、時間との０２ａ度の減少を追跡した。最適速 度を進行曲線から算定した。検定において、エタノールの最終濃度が１％である エタノールに、すべての化合物を溶かした。 酵素活性における薬剤誘発の効果を、酸素消費の５０％阻害をもたらす薬剤濃［ （ＩＣｓａ）として記載する。 イン・ビトロにおけるヒト単球からのエイコサノイド生成ヒト単球をアメリカン ・レッド・クロス（Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｒｅｄ　Ｃｒｏｓｓ）提供のロイコソー スバック（ｌｅｕｋｏｓｏｕｒｃｅ　ｐａｃｋ）から調製した。該ロイコソース バックを、フィコール（Ｆ　１ｃｏｌｌ）における沈降、ついでパーコール（Ｐ ｅｒｃｏｌｌ）における沈降を用いる、エフ・コラツタ（Ｆ　、　Ｃｏｌａｔｔ ａ）ら（ジャーナル・オブ・イムノロジー（Ｊ、　ＩｍｍｕｎｏｌｏｇＹ）　１ ３２　：　９３６．　１９８４）記載の２一工程法により分別した。この方法に より得られる単球フラクションは、８０〜９０％の単球と残りが好中球およびリ ンパ球からなる。加えて、有意な数の血小板が存在する。 単球（１０６の細胞）をポリプロピレン製チューブに入れ、懸濁培養体として用 いた。検定緩衝剤はＲＰＭ１１６４０緩衝剤、２ｍＭグルタミン、２．５ｍＭＨ ＥＰＥＳおよび２ｍＭ　ＣａＣｌ２　（総容量領４７５ｍ１）からなる。化合物 ０゜００５ｍ１をＤＭＳＯに加え、一定状態で撹拌しながら３７℃にて１０分間 ブレインキュベートした。Ａ２３１８７　（２μＭ）を用いて細胞を刺激した。 さらに１０分後、緩衝剤を遠心分離（２５００Ｘｇ、１５分間）により収集し、 検定まで一７０℃にて貯蔵した。創造主（アドバンスト・マグネティック（Ａ　 ｃｌｖａｎｃｅｄＭａｇｎｅｔｉｃｓ）　、ボストン、マサチューセッツ州）の 指示に従って実施するラジオイムノアブセイにより、ＬＴＢ、生成を測定した。 ニュー・イングランド・ヌクレアー（Ｎｅｖ　Ｅｎｇｌａｎｄ　Ｎｕｃｌｅａｒ ）　（ボストン、マサチューセッツ州）市販のＲｒＡキットを用いてＰＧＥ、を 測定した。 イクス・ビポ（ｅｘ　ｖｉｖｏ）におけるマウス血液のエイコサノイド検定血液 を取り出す３０分前に、マウスをビヒクルまたは試験化合物（ジメチルアセトア ミドに溶かし、ゴマ油で１〜１０倍に希釈）で経口的に前処理した。５−リポキ シゲナーゼ生成物のＬＴＢ、を、Ａ２３１８７刺激後の全血液から抽出した。雄 のＣＤＩマウス（チャールス・リバー）のプールしたヘパリン処理のマウス血液 （各１ｍｌアリコート）を４ｍｌのポリプロピレン製チューブに入れた。 該チューブを３７℃にて約５分間ブレインキュベートした。Ａ２３１８７　（６ ０μＭ）を加えてエイコサノイド生成を刺激した。数個の血液アリコートは刺激 せず、エイコサノイド刺激のバックグラウンドレベルを提供した。すべてのチュ ーブを３７℃にて約３０分間インキュベートした。血液試料を４００ｘｇで約１ ５量）を５℃にて全部に加えた。上澄を回収し、１％ギ酸＝１％トリエチルアミ ンで希釈し、最終濃度２０％のアセトニトリルを得た。ついでこれらの上澄を創 造主の指示（ソリッド・フェース・エクストラクション・カラム（Ｓｏｌｉｄ　 ＰｈａｓｅＥｘｔｒａｃｔｉｏｎ　Ｃｏｌｕｍｎｓ）　、ジェイ・ティー・ベイ カー（Ｊ、Ｔ、　Ｂａｋｅｒ）　、Ｃ１８３ｍ１サイズ）に従って条件設定した 抽出カートリッジに充填した。試料を３ｍｌの１％ギ酸：１％トリエチルアミン で洗浄し、風乾し、ついで３ｍｌの石油エーテルで洗浄した。再度風乾した後、 試料をギ酸メチルで溶出した。溶出液を真空下にて濃縮した。濃縮物を、５０ｍ Ｍ酢酸アンモニウム２００μｌ緩衝の３０％アセトニトリルに懸濁させた。ＬＴ Ｂ、の回収は６０％であった。濃縮物３００μｍを、実験プロトコルによるＬ　 Ｔ　Ｂ　４のラジオレセプターアッセイより検フェニルベンゾキノン（ＰＢＱ、 エストマン・コダック・コーホレイティラド（Ｅａｓｔｍａｎ　Ｋｏｄａｋ　Ｃ ｏ、）　、　ｏ−チェスター、ニューヨーク州）を、温かい（５０℃）エタノー ルに溶かし、蒸留水で最終濃度０．２ｍｇ／ｍｌまで希釈した。 ホイルラップで光りから保護した溶液を０．０１ｍ１／Ｈの投与量で腹腔内投与 した。 マウスを（２５％ＰＥＧ２００に溶かすか懸濁させた）ビヒクルまたは試験化合 物で約１５分間予備処理し、ついでＰＢＱを注射し、その後、各マウスを個々の ４リツトルビーカーに入れた。ＣＤＩマウスは、特徴的な腹部収縮／伸張、すな わち、後脚の一方または両方が伸びることからなる応答を示す。可変度数で（１ 〜２秒に満たない間隔で）起こるこれらの応答を手動計数器で計数した。計数期 間は、５分間の新環境順応後の１０分間であった。結果は、１０分間に観察され た収縮の総数に基づく。 データ分析および統計値 各群の平均値を算定し、ビヒクル対照と試験群の間の阻害にを測定した。線状回 帰分析を用い、ビヒクル対照の収縮応答における５０％阻害をもたらす用量とし て称されるＥＤ、。を測定した。統計分析はスチューデント“ｔ”試験を用いて 行い、ｐ＜０．０５を統計的に有意であるとする。 結果 ５−ＬＯの阻害剤としてのヒドロキシ尿素の効果を表Ｉに示す。試験化合物は、 イン・ビトロおよびイン・ビボの両方にて一連の阻害活性を示した。ＲＢＬ−１ の上澄５−Ｌ○酵素検定において、いくつかの化合物はＩＣ，。が約１．０ｎＭ である活性を示した。第２群の化合物は、ＩＣ５ｏ２〜３μＭの範囲にて活性を 有し、第３の群ははっきりした活性を有さず（ＩＣ，。１５〜４８μＭ）、その ことは表１から明らかである。最初の２群の化合物のＬＴＢ、のヒト単球生成に 対する活性試験は、該５−ＬＯ阻害活性を確証した。試験したすべての化合物は ＩＣ５ｏが１ｎＭ以下であった。対照的に、いずれの化合物も、プロスタグラン ジンであるＰＧＥ２の生成によって示される、シクロオキシゲナーゼ活性の強力 な阻害を示さなかった。 これらの化合物のイン・ビボにおける５−ＬＯ阻害活性は、イクス・ビボ（ｅｘ ｖｉｖｏ）にてカルシウム・イオノホール（Ａ２３１８７）で刺激したマウスの 全血液を用いて評価した。表ＩＩにおいて明らかなように、３種の化合物（３， ７および１２）を除いて、試験した他の化合物はすべて、イン・ビトロと同様に イクス・ビボにて５−Ｌ○活性を阻害した。これらの化合物うちのいくつかの化 合物はまた、ＬＴＢ、生成の用量−関連阻害を示した（１〜１０ｍｇ／ｋｇのＥ Ｄｓｏ１経口）。 Ｎ−アセトキシ−Ｎ−１−［６−（２−フェニルエチル）−１，２，３，４−テ トラヒドロナフチル］アセトアミドは、マウス血液中、イクス・ビボにて、１０ ｍｇ／ｋｇの用量でＬＴＢ４の６４％阻害または５８のＩＣ１ｏを示した。式（ ＩＩ）の化合物：Ｎ−１−（５−ベンジルオキシインダニル）−Ｎ−ヒドロキシ アミン、Ｎ−１−（５−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフチ ル）−Ｎ−ヒドロキシアミン、Ｎ−１−（５−フェノキシー１．２．３．４−テ トラヒドロナフチル）−Ｎ−ヒドロキシアミン、Ｎ−１−（５−フェノキシイン ダニル）−Ｎ−ヒドロキシアミンはすべて、１０ｍｇ／ｋｇの用量にてＬＴＢ４ を阻害した。 これら化合物の鎮痛剤活性を、フェニルベンゾキノン誘発の腹部収縮検定を用い て試験した。表ＩＩにおいて明らかなように、これらの化合物のうちい（っかの 化合物（１，２，５，６，７，８および１０）は有意な鎮痛剤活性を有した。 さらにこれらの化合物のい（つかは用量応答を示した（７．９〜１１．２ｍｇ／ ｋｇのＥＤ、。、経口）。 Ｎ−アセトキシ−Ｎ−１−［６−（２−フェニルエチル）−１，２，３，４−テ トラヒドロナフチル］アセトアミド、式（１）の化合物のヒドロキサメートは、 ＩＱｍｇ／ｋｇの用量でＰＢＱライジング（ｗｒｉｔｈｉｎｇ）の２７％という 、統計学的に有意な阻害％を示した。式（Ｉ　Ｉ）の化合物　Ｎ−１−（５−ベ ンジルオキシインダニル）−Ｎ−ヒドロキシアミンは、１０ｍｇ／ｋｇの用量で ＰＢＱライジングの統計学に有意な阻害％を示し：Ｎ−１−（５−ベンジルオキ シ−１，２，３゜４−テトラヒドロナフチル）−Ｎ−ヒドロキシアミン、Ｎ−１ −（５−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）−Ｎ−ヒドロキ シアミン、Ｎ−１−（５−フェノキシインダニル）−Ｎ−ヒドロキシアミンは、 ２０ｍｇ／ｋｇの用量でＰＢＱライノングの統計学的に有意な阻害％を示した。 検討および結論 本明細書に示す化合物は、イクス・ビボでの単離した酵素、全細胞およびマウス 血液を用いる５−ＬＯ酵素活性を阻害した。この脂肪酸オキシゲナーゼ活性の阻 害は、シクロオキシゲナーゼには及ばず、したがって、これらの選択的５−Ｌ○ 阻害剤は、シクロオキシゲナーゼ阻害剤の特性であるＩＩＥ痛活性を有するとは 考えられていなかった（ドヘルティー・エヌ・ニス（Ｄｏｈｅｒｔｙ、　Ｎ、　 Ｓ、　）、Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｐａ１ｎ　ｏｆ　Ｉ　ｎｆｌａ ｍｍａｔｉｏｎ、　Ａｎｎｕａｌ　Ｒｅｐｏｒｔｓ　ｉｎ　Ｍｅｄ、　bｈｅＩ ｍ。 ２２　：　２４５〜２５２．１９８７）。したがって、これらの５−Ｌ○阻害剤 の多くの阻害剤が有意かつ強力なａａ活性を有するという知見は意外であった。 これらの特性は、変形性関節炎のような臨床終点が痛みである疾患において（モ スコウィッツ・アール・ダブリｘ　−（Ｍｏｓｋｏｖｉｔｚ、　Ｒ，Ｗ、　）　 Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　０ｓｔｅｏ−ａｒｔｈｒｉｔｉｓ、　Ｉ　ｎ　：　 Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ　ａｎｄ　Ａ１１ｉｅｄ　Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ、ディー° ジエイ°マツクカーティ−（Ｄ、　Ｊ　、　ＭｃＣａｒｔｙ）編、リ−・アンド ・フエビガー（ＬｅａａｎｄＦｅｂｉｇｅｒ）　、フィラデルフィア、ＰＡ）こ れら阻害剤の有用性を増大させる。 ｃｏｏｃＺＺ　Ｚ ｃｏ■Ｏ−１ ｍ−へＮ　ヘ 要約書 置換または非置換１．２．３．４−テトラヒドロナフタレン、インダン、ジヒド ロベンゾフラン、４Ｈ−２，３−ジヒドロベンゾピラン、ジヒドロベンゾチオフ ェンおよびインドリン誘導体からなるヒドロキシ尿素化合物、該化合物含有の医 薬組成物ならびに鎮痛薬および５−リポキシゲナーゼ経路阻害剤としてのそれら の使用。 国際調査報告

Claims (36)

    【特許請求の範囲】
  1. １．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ２およびＲ３は、▲数式、化学式、表等があります▼；Ｒ′は水素、 医薬上許容されるカチオン、アロイルまたはＣ１−１２アルコイル；Ｂは酸素ま たは硫黄； Ｒ４はＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ 置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、または所望によりハロゲン、Ｃ１ −６アルキル、ハロ置換Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシルまたはＣ１−６アルコ キシで置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール；Ｒ５は水素または Ｃ１−６アルキル； Ｒ６は水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ハロゲ ンまたはヒドロキシで置換されたアルキル、または、ハロ、シアノ、Ｃ１−１２ アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１〜６アルキル、アルキルチオ、ア ルキルスルホニルおよびアルキルスルフィニルからなる群より選択される基によ って置換されたフェニル；またはＲ５およびＲ６が一緒になって、その構成員が 、所望により、酸素、硫黄および窒素から選ばれるヘテロ原子により置換されて いてもよい５〜７員環を形成してもよい； ＷはＣＨ２（ＣＨ２）５、Ｏ（ＣＨ２）ｓ、Ｓ（ＣＨ２）ｓまたはＮＲ７（ＣＨ ２）ｓ；Ｒ７は水素、Ｃ１−４アルキル、フェニル、Ｃ１−６アルコイルまたは アロイル；ｓは０〜３の数；ただし、１が１で、ＷがＯ（ＣＨ２）ｓ、Ｓ（ＣＨ ２）ｓである場合、ｓは１〜３であり、ＷがＮＲ７（ＣＨ２）ｓである場合、ｓ は１〜３で、ｑは１である； ｑは０または１の数； １は０または１の数； ただし、ｑが０の場合、１は１で、Ｒ２は水素であり、ｑが１の場合、１は０で 、Ｒ３は水素である； Ｒ１は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、（ＣＨ２ｍ）−Ａ ｒ−（Ｘ）ｖ、Ｏ（ＣＨ２）ｍＡｒ−（Ｘ）ｖおよびＳ（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ−（ Ｘ）ｖからなる群より選択される基； ｍは０〜３の数； ｖは０〜３の数； Ａｒはフェニル、ナフチル、キノリル、イソキノリル、ピリジル、フラニル、イ ミダゾイル、ベンズイミダゾイル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリ ル、チアゾールおよびチェニルからなる群より選択される基；Ｘは水素、ハロゲ ン、Ｃ１−５アルキル、Ｃ５−８シクロアルキル、ヒドロキシ、（ＣＨＹ）ｔカ ルボキシ、Ｏ−Ｃ１−５アルキル、Ｓ（Ｏ）ｒ−Ｃ１−５アルキル、ハロ置換Ｃ １−６アルキル、（ＣＨＹ）ｔＮ（Ｒ５）２およびシアノからなる群より選択さ れる基；ただし、ｖが１よりも大きい数である場合、１つの置換基はアルキル、 Ｏ−Ｃ１−５アルキルおよびハロゲンから選ばれなければならない：ｒは０〜２ ； Ｙは水素またはＣ１−３アルキル； ｔは０または１；ただし、ｑが１、Ｒ４がＮＲ４Ｒ５、ＷがＣＨ２（ＣＨ２）ｓ で、ｓが１である場合、Ｒ１は水素、Ｃ１−１０アルキルまたはＣ１−１０アル コキシ以外の基である］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
  2. ２．ＷがＣＨ２（ＣＨ２）ｓまたはＯ（ＣＨ２）ｓで、ｓが０または１の数であ る請求項１記載の化合物。
  3. ３．Ｒ４がＣ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１ 〜６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、または所望により、ハロゲン、Ｃ１−６ア ルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシルまたはＣ１−６アルコキシで 置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールである請求項２記載の化合 物。
  4. ４．Ｒ４がＮＲ５Ｒ６である請求項２記載の化合物。
  5. ５．Ｂが酸素およびｑが１である請求項３記載の化合物。
  6. ６．Ｒ１がＯ（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ−（Ｘ）ｖ、（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ−（Ｘ）ｖま たはＳ（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ−（Ｘ）ｖであり、ｍが０〜２の数であって、ｖが１ 〜２の数である請求項５記載の化合物。
  7. ７．ｓが１、ＷがＣＨ２ＣＨ２で、Ｒ１が５−または６−位にあり、ＷがＯＣＨ ２で、Ｒ１が７−または８−位にあり、ｓが０、ＷがＣＨ２で、Ｒ１が４−また は５−位にある、ＷがＯで、Ｒ１が６−または７−位にある請求項６記載の化合 物。
  8. ８．Ｒ１がベンジルオキシ、４−メトキシベンジルオキシ、４−クロロベンジル オキシ、フェノキシまたは４−フルオロフェノキシである請求項７記載の化合物 。
  9. ９．Ｒ５およびＲ６が、独立して、水素およびアルキルから選ばれる請求項８記 載の化合物。
  10. １０．化合物およびその医薬上許容される塩が、Ｎ−１−（６−ベンジルオキシ −１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）−Ｎ−ヒドロキシ尿素； Ｎ−１−（５−ベンジルオキシインダニル）−Ｎ−ヒドロキシ尿素；Ｎ−１−（ ６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）−Ｎ−ヒドロキシ尿素 ； Ｎ−１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）−Ｎ−ヒドロキシ尿素；Ｎ −１−［６−（４−メトキシベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ ナフチル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素； Ｎ−１−［６−（４−クロロベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ ナフチル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素； Ｎ−１−［６−（２−ナフヂルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフ チル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素； Ｎ−１−［６−（２−フェネチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフチル］ −Ｎ−ヒドロキシ尿素； Ｎ−１−［６−（２−キノリニルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナ フチル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素； Ｎ−３−（６−ベンジルオキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラニル）−Ｎ−ヒド ロキシ尿素； Ｎ−１−（７−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）−Ｎ −ヒドロキシ尿素： Ｎ−１−（６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）−Ｎ−ヒド ロキシ尿素； Ｎ−１−［５−（４−メトキシベンジルオキシ）−インダニル］−Ｎ−ヒドロキ シ尿素； Ｎ−３−［６−（４−メトキシベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラ ニル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素； Ｎ−１−（５−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）−Ｎ −ヒドロキシ尿素； Ｎ−１−（５−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）−Ｎ−ヒ ドロキシ尿素； Ｎ−１−（５−フェノキシインダニル）−Ｎ−ヒドロキシ尿素；Ｎ−１−（４− フェノキシインダニル）−Ｎ−ヒドロキシ尿素；Ｎ−１−（５−（４−フルオロ フェノキシインダニル）−Ｎ−ヒドロキシ尿素；Ｎ−１−（４−（４−フルオロ フェノキシインダニル）−Ｎ−ヒドロキシ尿素；Ｎ−３−（７−フェノキシ−２ ，３−ジヒドロベンゾフラニル）−Ｎ−ヒドロキシ尿素； Ｎ−１−［５−（４−フルオロフェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナ フチル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素； Ｎ−１−［６−（２−ピリジニルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナ フチル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素； Ｎ−１−［６−（２−ベンズイミダゾリルメトキシ）−（１，２，３，４−テト ラヒドロナフチル）］−Ｎ−ヒドロキシ尿素；およびＮ−１−（７−フェノキシ インダニル）−Ｎ−ヒドロキシ尿素から選ばれる請求項１記載の化合物。
  11. １１．Ｎ−１−［（５−フェニルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフ チル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素またはその医薬上許容される塩である請求項１記載 の化合物。
  12. １２．Ｎ−１−（６−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフチル ）−Ｎ−ヒドロキシ尿素またはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化 合物。
  13. １３．Ｎ−１−［５−（４−フルオロフェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒ ドロナフチル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素またはその医薬上許容される塩である請求 項１記載の化合物。
  14. １４．Ｎ−１−（５−フェノキシインダニル）−Ｎ−ヒドロキシ尿素またはその 医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
  15. １５．Ｎ−３−（６−ベンジルオキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラニル）−Ｎ −ヒドロキシ尿素またはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
  16. １６．（−）−Ｎ−１−（６−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ ナフチル）−Ｎ−ヒドロキシ尿素またはその医薬上許容される塩である請求項１ 記載の化合物。
  17. １７．（＋）−Ｎ−３−（６−ベンジルオキシ−２，３−ジヒドロベンゾフリル ）−Ｎ−ヒドロキシ尿素またはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化 合物。
  18. １８．医薬上許容される担体または希釈剤と、請求項１記載の化合物またはその 医薬上許容される塩とからなることを特徴とする医薬組成物。
  19. １９．有効ＯＰＦＵＡ阻害量の請求項１記載の化合物またはその医薬上許容され る塩をＯＰＦＵＡ介在疾患の治療を必要とする哺乳動物に投与することを特徴と する、該哺乳動物におけるＯＰＦＵＡ介在疾患の治療方法。
  20. ２０．５−リポキシゲナーゼ酵素を阻害する請求項１９記載の方法。
  21. ２１．ＷがＣＨ２（ＣＨ２）ｓまたはＯ（ＣＨ２）ｓで、ｓが０または１である 請求項２０記載の方法。
  22. ２２．Ｂが酸素で、ｑが１である請求項２１記載の方法。
  23. ２３．リポキシゲナーゼ介在疾患が、関節炎、リウマチ様関節炎、変形性関節炎 、アレルギー性鼻炎、乾癬、皮膚炎、心筋損傷誘発の虚血、再灌流損傷、通風、 喘息、成人呼吸窮迫症候群、アテローム性動脈硬化症、炎症性腸疾患、発作、脊 椎損傷または外傷性脳損傷である請求項１９記載の方法。
  24. ２４．有効鎮痛量の請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩を、痛 覚過敏症の治療を必要とする哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物 における痛覚過敏症の治療方法。
  25. ２５．式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［式中、Ｒ２およびＲ３は、▲数式 、化学式、表等があります▼；Ｂ′は水素、ベンジル、所望により置換されてい てもよいベンジル、Ｓｉ（Ｒｘ）３、Ｃ（Ｏ）Ｒ５′、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５′、ＣＨ ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（Ｒｘ３）３、Ｃ１アルキル−Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１ アルキルＣ２アルコキシＣ１−３アルコキシまたはテトラヒドロピラニル； Ｒ５′はＣ１−６アルキル、アリールまたはアラルキル；Ａは水素またはＣ（Ｏ ）ＯＲｚ； Ｒｚはベンジル、Ｓｉ（Ｒｘ）３、ｔ−ブチルまたはＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ （ＣＨ３）３；Ｒｘは、独立して、Ｃ１−６アルキルおよびアリールから選ばれ る；ＷはＣＨ２（ＣＨ２）５、Ｏ（ＣＨ２）ｓ、Ｓ（ＣＨ２）ｓまたはＮＲ９（ ＣＨ２）ｓ；Ｒ９は水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−６アルコイルまたはアロイ ル；ｓは０〜３の数； ｑは０または１の数； １は０または１の数； ただし、ｑが０の場合、１は１で、Ｒ２は水素であり、ｑが１の場合、１は０で 、Ｒ３は水素である： Ｒ１は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、（ＣＨ２）ｍ−Ａ ｒ−（Ｘ）ｖ、Ｏ（ＣＨ２）ｍＡｒ−（Ｘ）ｖ，Ｓ（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ−（Ｘ） ｖおよびＮ（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ−（Ｘ）ｖからなる群より選択される基；ｍは０ 〜３の数； ｎは０〜３の数； ｖは１〜３の数； Ａｒはフェニル、ナフチル、キノリル、イソキノリル、ピリジル、フラニル、イ ミダゾイル、ベンズイミダゾイル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリ ル、チアゾールおよびチェニルからなる群より選択される基；Ｘは水素、ハロゲ ン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ５−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル２− １０、ヒドロキシ、（ＣＨＹ）ｔカルボキシ、Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、Ｓ−Ｃ １−１０アルキル、ＳＯ−Ｃ１−１０アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−１０アルキル、 アリールオキシ、アリールＣ１−６アルキルオキシ、ハロ置換Ｃ１−６アルキル 、（ＣＨＹ）ｔＮ（Ｒ５）２およびシアノからなる群より選択される基；ただし 、ｖが１よりも大きい数である場合、１つの置換基はアルキル、Ｏ−Ｃ１−１０ アルキルおよびハロゲンから選はれなければならない； Ｙは水素またはＣ１−３アルキル； ｔは０または１；ただし、Ｂが水素で、ＷがＣＨ２（ＣＨ２）ｓ以外の基である 場合、ｓは０または１であり、Ｂが水素で、ＷがＳ（ＣＨ２）ｓ以外である場合 、ｓは１である］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
  26. ２６．Ｎ−１−（５−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフチル ）−Ｎ−ヒドロキシアミン； Ｎ−１−（５−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）−Ｎ−ヒ ドロキシアミン； Ｎ−１−［５−（４−フルオロフェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナ フチル］−Ｎ−ヒドロキシアミン； Ｎ−１−（６−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）−Ｎ −ヒドロキシアミン； Ｎ−１−（６−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）−Ｎ−ヒ ドロキシアミン； Ｎ−１−［６−（４−フルオロフェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナ フチル］−Ｎ−ヒドロキシアミン；またはＮ−１−（５−ベンジルオキシインダ ニル）−Ｎ−ヒドロキシアミン；Ｎ−１−（５−フェノキシインダニル）−Ｎ− ヒドロキシアミン；Ｎ−１−（５−（４−フルオロフェノキシインダニル）−Ｎ −ヒドロキシアミン；Ｎ−１−（４−ベンジルオキシインダニル）−Ｎ−ヒドロ キシアミン；Ｎ−１−（４−フェノキシインダニル）−Ｎ−ヒドロキシアミン； Ｎ−１−（４−（４−フルオロフェノキシインダニル）−Ｎ−ヒドロキシアミン ；Ｎ−３−（７−フェノキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラニル）−Ｎ−ヒドロ キシアミン； Ｎ−３−［７−（４−フルオロフェノキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラニル ］−Ｎ−ヒドロキシアミン；または Ｎ−３−（７−ベンジルオキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラニル）−Ｎ−ヒド ロキシアミン； Ｎ−３−（６−フェノキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラニル）−Ｎ−ヒドロキ シアミン； Ｎ−３−［６−（４−フルオロフェノキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラニル ］−Ｎ−ヒドロキシアミン；または Ｎ−３−（６−ベンジルオキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラニル）−Ｎ−ヒド ロキシアミン である請求項２５記載の化合物。
  27. ２７．有効ＯＰＦＵＡ阻害量の請求項２５記載の化合物またはその医薬上許容さ れる塩をＯＰＦＵＡ介在疾患の治療を必要とする哺乳動物に投与することを特徴 とする、該哺乳動物におけるＯＰＦＵＡ介在疾患の治療方法。
  28. ２８．ＯＰＵＦＡ介在疾患が、心筋損傷誘発の虚血、再灌流損傷、発作、外傷性 脳損傷または脊椎損傷である請求項２７記載の方法。
  29. ２９．Ａ．Ｂが水素である式（ＩＩ）の化合物を、（ｉ）イソシアン酸トリメチ ルシリル（ＴＭＳＮＣＯ）と反応させ、つづいて塩化アンモニウムで後処理し、 Ｒ４がＮＨ２である式（Ｉ）の化合物のヒドロキシ尿素誘導体を得るか；または （ｉｉ）酸性溶液のシアン酸ナトリウムまたはカリウムと反応させ、Ｒ４がＮＨ ２である式（Ｉ）の化合物のヒドロキシ尿素誘導体を得るか：または（ｉｉｉ） 塩化水素気体と反応させ、つづいてホスゲンまたはホスゲン均等物で処理し、対 応する塩化カルバモイル中間体を得るか；またはクロロギ酸エチルのようなアル キルクロロホルメートで処理して対応するカルバメートを得；それをアンモニア 水溶液または置換アミンと反応させ、所望により置換されていてもよい式（Ｉ） の化合物のヒドロキシ尿素誘導体を得るか；または（ｉｖ）塩化アセチルおよび トリエチルアミンのような有機溶媒と反応させ、Ｎ，Ｏ−ジアセテート誘導体を 得、ついで水酸化リチウムのようなアルカリ水酸化物で加水分解し、Ｒ４がＮＲ ５Ｒ６以外である式（Ｉ）の化合物を得るか；または（ｖ）ピリジンのような塩 基の存在下、無水詐酸のようなアシル化剤と反応させ、ついで水酸化リチウムの ようなアルカリ水酸化物で加水分解し、Ｒ４がヒドロキサム酸誘導体である式（ Ｉ）の化合物を得るか；Ｂ．Ｂがベンジル、置換ベンジルまたはベンジルカルボ ネート保護基である式（ＩＩ）の化合物を、 （ｉ）有機溶媒中、塩化アセチルと反応させて、式（Ｉ）の化合物の保護ヒドロ キサム酸誘導体を得、ついでそれを所望により、水素化によって、または、トリ 塩化アルミニウムの存在下、エタンチオールで脱保護し、Ｒ４がＮＲ５Ｒ６以外 である式（Ｉ）の化合物を得るか；または（ｉｉ）前記工程Ａと同様、イソシア ン酸トリメチルシリルと反応させて式（Ｉ）の化合物の保護ヒドロキシ尿素誘導 体を得、ついでそれを所望により、トリ塩化アルミニウムの存在下、エタンチオ ールで水素化することにより脱保護し、式（Ｉ）の化合物を得るか；または （ｉｉｉ）ホスゲンまたはホスゲン均等物と反応させ、対応する塩化カルバモイ ル中間体を得るか；またはクロロギ酸エチルのようなアルキルクロロホルメート と反応させ、対応するカルバメートを得、それをアンモニア水溶液または置換ア ミンと反応させ、ついでそれを、所望により、水素化により、またはトリ塩化ア ルミニウムの存在下、エタンチオールで脱保護し、式（Ｉ）の化合物を得るか； または （ｉｖ）酸性溶液のシアン酸ナトリウムまたはカリウムと反応させ、ついで、所 望により、水素化によって、またはトリ塩化アルミニウムの存在下、エタンチオ ールで脱保護し、式（Ｉ）の化合物を得るか；またはＣ．ＢがＳｉ（Ｒｘ）３ま たはＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（Ｒｘ）３である式（ＩＩ）の化合物を、 （ｉ）前記工程Ａのように、酸性溶液のシアン酸ナトリウムまたはカリウムと反 応させ、無水フッ化物（Ｒ４Ｎ＋）Ｆ−の使用により、または温和酸性条件下に て脱保護するか；または （ｉｉ）ホスゲンまたはホスゲン均等物と反応させ、対応する塩化カルバモイル 中間体を得るか；またはクロロギ酸エチルのようなアルキルクロロホルメートと 反応させて対応するカルバメートを得、それをアンモニア水溶液または置換アミ ンと反応させ、それを無水フッ化物（Ｒ４Ｎ＋）Ｆ−の使用により、または温和 酸性条件下にて脱保護するか；または （ｉｉｉ）前記工程Ａのように、イソシアン酸トリメチルシリルと反応させ、つ いで無水フッ化物（Ｒ４Ｎ＋）Ｆ−の使用によりまたは温和酸性条件下にて脱保 護するか；または （ｉｖ）有機溶媒中、塩化アセチルと反応させ、ついでそれを、無水フッ化物（ Ｒ４Ｎ＋）Ｆ−の使用で、または温和酸性条件下にて脱保護し、対応する式（Ｉ ）の化合物を得るか；または Ｄ．Ｂがテトラヒドロピラニル、Ｃ１アルキル−Ｃ１−３アルコキシまたはＣ１ アルキルＣ２アルコキシＣ１−３アルコキシである式（ＩＩ）の化合物を、（ｉ ）前記工程Ａのように、酸性溶液のシアン酸ナトリウムまたはカリウムと反応さ せ、メタノール中、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウムまたは希ＨＣＩのよう な温和酸性処理により脱保護するか；または（ｉｉ）ホスゲンまたはホスゲン均 等物と反応させ、対応する塩化カルバモイル中間体を得るか、またはクロロギ酸 エチルのようなアルキルクロロホルメートと反応させて対応するカルバメートを 得、それをアンモニア水溶液または置換アミンと反応させ、メタノール中、ｐ− トルエンスルホン酸ピリジニウムまたは希ＨＣＩのような温和酸性処理により脱 保護するか；または（ｉｉ）前記工程Ａのように、イソシアン酸トリメチルシリ ルと反応させ、ついでメタノール中、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウムまた は希ＨＣＩのような温和酸性処理により脱保護するか；または（ｉｉｉ）有機溶 媒中、塩化アセチルと反応させ、ついでそれをメタノール中、ｐ−トルエンスル ホン酸ピリジニウムまたは希ＨＣＩのような温和酸性処理により脱保護し、対応 する式（Ｉ）の化合物を得るか；またはＥ．Ｂがｔ−ブチルオキシカルボニルで ある式（ＩＩ）の化合物を、（ｉ）酸性溶液のシアン酸ナトリウムまたはカリウ ムと反応させ、トリフルオロ酢酸、２，６−ルチジンとのトリメチルシリルトリ フラートまたは無水エーテル性ＨＣＩで処理することにより脱保護するか；また は（ｉｉ）ホスゲンまたはホスゲン均等物と反応させ、対応する塩化カルバモイ ル中間体を得るか、またはクロロギ酸エチルのようなアルキルクロロホルメート と反応させて対応するカルバメートを得、それをアンモニア水溶液または置換ア ミンと反応させ、トリフルオロ酢酸、２，６−ルチジンとのトリメチルシリルト リフラートまたは無水エーテル性ＨＣＩで処理することにより脱保護するか；ま たは （ｉｉｉ）イソシアン酸トリメチルシリルと反応させ、ついで工程Ｉのように、 トリ塩化アルミニウムの存在下、エタンチオールと反応させ、トリフルオロ酢酸 、２，６−ルチジンとのトリメチルシリルトリフラートまたは無水エーテル性Ｈ ＣＩで処理することにより脱保護するか；または（ｉｖ）有機溶媒中、塩化アセ チルと反応させ、ついでそれを所望により、トリ塩化アルミニウムの存在下、エ タンチオールで、またはトリフルオロ酢酸、２、６−ルチジンとのトリメチルシ リルトリフラートまたは無水エーテル性ＨＣＩで処理することにより脱保護し、 対応する式（Ｉ）の化合物を得るか；またはＦ．Ｂがアルコイルまたはアロイル である式（ＩＩ）の化合物を、（ｉ）前記工程Ｂのように、酸性溶液のシアン酸 ナトリウムまたはカリウムと反応させ、炭酸カリウムのような適当な塩基で脱保 護するか；または（ｉｉ）前記工程Ａのように、イソシアン酸トリメチルシリル と反応させ、炭酸カリウムのような適当な塩基で脱保護するか；または（ｉｉｉ ）有機溶媒中、塩化アセチルと反応させ、ついでそれを炭酸カリウムのような適 当な塩基で処理することにより脱保護し、対応する式（Ｉ）の化合物を得ること を特徴とする、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ），［式中、Ｒ２よびＲ３は、▲数式、 化学式、表等があります▼；Ｒ′は水素、医薬上許容されるカチオン、アロイル またはＣ１−１２アルコイル；Ｂは酸素または硫黄； Ｒ４はＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ 置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、または所望によりハロゲン、Ｃ１ −６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシルまたはＣ１−６アルコ キシで置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール；Ｒ５は水素または Ｃ１−６アルキル； Ｒ６は水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ハロゲ ンまたはヒドロキシで置換されたアルキル、または、ハロ、シアノ、Ｃ１−１２ アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、アルキルチオ、ア ルキルスルホニルおよびアルキルスルフィニルからなる群より選択される基によ って置換されたフェニル；またはＲ５およびＲ６が一緒になって、その構成員が 、所望により、酸素、硫黄および窒素から選ばれるヘテロ原子により置換されて いてもよい５〜７員環を形成してもよい； ＷはＣＨ２（ＣＨ２）ｓ、Ｏ（ＣＨ２）ｓ、Ｓ（ＣＨ２）ｓまたはＮＲ７（ＣＨ ２）ｓ：Ｒ７は水素、Ｃ１−４アルキル、フェニル、Ｃ１−６アルコイルまたは アロイル；ｓは０〜３の数；ただし、１が１で、ＷがＯ（ＣＨ２）ｓ、Ｓ（ＣＨ ２）ｓである場合、ｓは１〜３であり、ＷがＮＲ７（ＣＨ２）ｓである場合、ｓ は１〜３で、ｑは１である； ｑは０または１の数； １は０または１の数； ただし、ｑが０の場合、１は１で、Ｒ２は水素であり、ｑが１の場合、１は０で 、Ｒ３は水素である； Ｒ１は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、（ＣＨ２）ｍ−Ａ ｒ−（Ｘ）ｖ、Ｏ（ＣＨ２）ｍＡｒ−（Ｘ）ｖおよびＳ（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ−（ Ｘ）ｖからなる群より選択される基； ｍは０〜３の数； ｖは０〜３の数； Ａｒはフェニル、ナフチル、キノリル、イソキノリル、ピリジル、フラニル、イ ミダゾイル、ベンズイミダゾイル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリ ル、チアゾールおよびチェニルからなる群より選択される基；Ｘは水素、ハロゲ ン、Ｃ１−５アルキル、Ｃ５−８シクロアルキル、ヒドロキシ、（ＣＨＹ）ｔカ ルボキシ、Ｏ−Ｃ１−５アルキル、Ｓ（Ｏ）ｒＣ１−５アルキル、ハロ置換Ｃ１ −６アルキル、（ＣＨＹ）ｔＮ（Ｒ５）２およびシアノからなる群より選択され る基；ただし、ｖが１よりも大きい数である場合、１つの置換基はアルキル、Ｏ −Ｃ１−５アルキルおよびハロゲンから選ばれなければならない；ｒは０〜２： Ｙは水素またはＣ１−３アルキル； ｔは０または１を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩の製造方法。
  30. ３０．Ａ．式（ＩＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）［式中、Ｒ２およびＲ３は、＝Ｏ ； Ｗ、Ｒ１、Ｒ７、ｓ、ｑ、ｌ、ｍ、ｖ、Ａｒ、Ｓ、ｔおよびＹは式（ＩＩ）の記 載と同じ］ で示される化合物を、溶媒中、ヒドロキシルアミンと反応させ、対応する式（Ｉ Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）［式中、Ｒ２およびＲ３は＝Ｎ−Ｏ Ｈ；Ｗ、Ｒ１、Ｒ７、ｓ、ｑ、ｌ、ｍ、ｖ、Ａｒ、Ｓ、ｔおよびＹは式（ＩＩ） の記載と同じ］ で示されるオキシム誘導体を得；ついでそれを、ボランピリジン複合体、ボラン トリメチルアミンまたはボランテトラヒドロフランまたは他のボラン複合体で還 元し、式（ＩＩ）のヒドロキシルアミン誘導体を得るか；またはＢ．前記式（Ｉ Ｖ）の化合物を、トリフルオロ酢酸無水物中、シアン化水素化ホウ素ナトリウム またはフェニルジメチルシランと反応させて、式（ＩＩ）のヒドロキシルアミン 誘導体を得るか；またはＣ．式（Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）［式中、Ｒ２およびＲ３はＸ； Ｘは脱離基： Ｗ、Ｒ１、Ｒ７、ｓ、ｑ、ｌ、ｍ、ｖ、Ａｒ、Ｓ、ｔおよびＹは式（ＩＩ）の記 載と同じ］ で示される化合物を、Ｚ−フルフルアルデヒドオキシムおよび塩基と反応させ、 対応する式（ＶＩ）のニトロンを得、それを加水分解し、対応する式（ＩＩ）の ヒドロキシルアミン誘導体を得るか；またはＤ．式（Ｖ）の化合物を保護ヒドロ キシルアミンと反応させ、対応する式（ＩＩ）の保護ヒドロキシルアミンを得る か；またはＥ．式（ＶＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）［式中、Ｒ２およびＲ３はＯＨ； Ｗ、Ｒ１、Ｒ７、ｓ、ｑ、ｌ、ｍ、ｖ、Ａｒ、Ｓ、ｔおよびＹは、後記の式（Ｉ Ｉ）の記載と同じ］ で示される化合物を、保護ヒドロキシルアミン、例えば、Ｎ，Ｏ−ビス（ｔ−ブ チルオキシカルボニル）−ヒドロキシルアミン）またはビスベンジルオキシカル ボニル、およびトリフェニルホソフィン／ジエチルジアゾジカルボキシレートと 反応させて中間体を得、それを酸で処理し、式（ＩＩ）のヒドロキシルアミンを 得ることを特徴とする、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［式中、Ｒ２およびＲ３は、▲数式 、化学式、表等があります▼；Ｂ′は水素、ベンジル、所望により置換されてい てもよいベンジル、Ｓｉ（Ｒｘ）３、Ｃ（Ｏ）Ｒ５′、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５′、ＣＨ ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（Ｒｘ３）３、Ｃ１アルキル−Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１ アルキルＣ２アルコキシＣ１−３アルコキシまたはテトラヒドロピラニル； Ｒ５′はＣ１−６アルキル、アリールまたはアラルキル；Ａは水素またはＣ（Ｏ ）ＯＲｚ； Ｒｚはベンジル、Ｓｉ（Ｒｘ）３、ｔ−ブチルまたはＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ （Ｒｘ）３；Ｒｘは、独立して、Ｃ１−６アルキルおよびアリールから選ばれる ；ＷはＣＨ２（ＣＨ２）ｓ、Ｏ（ＣＨ２）ｓ、Ｓ（ＣＨ２）ｓまたはＮＲ９（Ｃ Ｈ２）ｓ；Ｒ９は水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−６アルコイルまたはアロイル ；ｓは０〜３の数； ｑは０または１の数； １は０または１の数； ただし、ｑが０の場合、１は１で、Ｒ２は水素であり、ｑが１の場合、１は０で 、Ｒ３は水素である； Ｒ１は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、（ＣＨ２）ｍ−Ａ ｒ−（Ｘ）ｖ、Ｏ（ＣＨ２）ｍＡｒ−（Ｘ）ｖ，Ｓ（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ−（Ｘ） ｖおよびＮ（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ−（Ｘ）ｖからなる群より選択される基；ｍは０ 〜３の数； ｎは０〜３の数； ｖは１〜３の数； Ａｒはフェニル、ナフチル、キノリル、イソキノリル、ピリジル、フラニル、イ ミダゾイル、ベンズイミダゾイル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリ ル、チアゾールおよびチェニルからなる群より選択される基；Ｘは水素、ハロゲ ン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ５−８シクロアルキル、Ｃ１−１０アルケニル、ヒ ドロキシ、（ＣＨＹ）ｔカルボキシ、Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、Ｓ−Ｃ１−１０ アルキル、ＳＯ−Ｃ１−１０アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−１０アルキル、アリール オキシ、アリールＣ１−６アルキルオキシ、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ Ｙ）ｔＮ（Ｒ５）２およびシアノからなる群より選択される基；ただし、ｖが１ よりも大きい数である場合、１つの置換基はアルキル、Ｏ−Ｃ１−１０アルキル およびハロゲンから選ばれなけれはならない； Ｙは水素またはＣ１−３アルキル； ｔは０または１；ただし、Ｂが水素で、ＷがＣＨ２（ＣＨ２）ｓ以外の基である 場合、ｓは０または１であり、Ｂが水素で、ＷがＳ（ＣＨ２）ｓ以外である場合 、ｓは１である］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩の製造方法。
  31. ３１．請求項３０の工程Ｃにおいて、脱離基がハロゲン、トシレート、メシレー トまたはトリフラート基であり、加水分解を酸性条件下で行う請求項３０記載の 方法。
  32. ３２．Ａ．（ｉ）式（Ａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ａ）［式中、Ｒは、所望により置換されて いてもよいアリール、アリールメチル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールメ チルを意味する］で示されるホモキラルオキサゾリジオンを、無水溶媒中、ホス ゲンまたはホスゲン均等物および塩基と反応させ、対応する式（ＶＩＩ）の酸塩 化物中間体を得；▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩ）（ｉｉ）式（Ｖ ＩＩ）のアダクツを、塩素化炭化水素またはエーテル性溶媒および塩基と反応さ せ、対応する式（ＩＩ）の（＋）および（−）化合物を得；（ｉｉｉ）塩基性条 件下、該アダクツを分割し、式（ＩＩ）の化合物の個々のエナンチオマーを得る か；または Ｂ．（ｉ）前記式（ＶＩ）の光学活性なアルコールを、Ｎ，Ｏ−ビス（ｔ−ブチ ルオキシカルボニル）ヒドロキシルアミン）およびトリフェニルホソフィン／ジ エチルジアゾジカルボキシレートと反応させて中間体を得、それを酸で処理し、 式（ＩＩ）のヒドロキシルアミンを得るか；または（ｉｉ）所望により、トリエ チルアミンまたはピリジンのような塩基で保護されていてもよい、対応する式（ ＶＩ）の光学的に活性なハロまたはスルホネートを反応させて対応するキラルな 式（ＩＩ）の化合物を得るか；またはＣ．（ｉ）式（ＶＩＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩＩ）［式中、Ｒ２およびＲ３はＮＨ ２； Ｗ、Ｒ１、Ｒ７、ｓ、ｑ、ｌ、ｍ、ｖ、Ａｒ、Ｓ、ｔおよびＹは、式（ＩＩ）の 記載と同じ］ で示される光学活性なアミンを、トリメチルアミン中、４−メトキシベンズアル デヒドと反応させ、 （ｉｉ）工程（ｉ）の中間体を酸化し、対応するオキサジリジンを得；（ｉｉｉ ）工程（ｉｉ）のオキサジリジンを酸性条件下にて反応させ、式（ＩＩ）の化合 物のヒドロキシルアミン塩を得るか；またはＤ．前記式（ＶＩＩＩ）の光学活性 なアミンをジメチルジオキシランまたは過酸化ベンゾイルのような無水過酸化物 と反応させ、式（ＩＩ）の化合物の保護されたキラルヒドロキシルアミンを得、 それを所望により脱保護し、式（ＩＩ）の最終化合物を得ることを特徴とする前 記式（Ｉ）のキラル化合物の製造方法。
  33. ３３．工程Ａ（ｉ）において、Ｒが所望により置換されていてもよいフェニルで あり、工程（ｉ）の塩基がＮａＨで、無水溶媒がトルエンで、その溶液が約−７ ０℃〜約２０℃に冷却されている請求項３２記載の方法。
  34. ３４．工程（ｉｉ）の塩基が、トリアルキルアミンまたはピリジンのようなアミ ン塩基であるか、または炭酸カルシウムまたは炭酸カリウムのような固形アルカ リ金属炭酸塩である請求項３３記載の方法。
  35. ３５．工程（ｃ）において、アダクツがリチウムヒドロパーオキシドのようなア ルカリ金属ヒドロパーオキシドにより分割される請求項３４記載の方法。
  36. ３６．分割がテトラヒドロフラン、グライム、ジグライムまたはエチルエーテル のような水性−エーテル性溶媒中、約−２０℃〜約５０℃の温度にて起こる請求 項３５記載の方法。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH09202785A (ja) * 1995-12-11 1997-08-05 Bayer Ag 複素環式カルボニルに置換されたベンゾフラニル尿素類

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5288743A (en) * 1992-11-20 1994-02-22 Abbott Laboratories Indole carboxylate derivatives which inhibit leukotriene biosynthesis
WO1995002575A1 (en) * 1993-07-14 1995-01-26 Smithkline Beecham Corporation 5-lipoxygenase inhibitors
ZA945085B (en) * 1993-07-14 1995-02-22 Smithkline Beecham Corp 5-Lipoxygenase inhibitors
WO1995002403A1 (en) * 1993-07-14 1995-01-26 Smithkline Beecham Corporation 5-lipoxygenase inhibitors
US5612377A (en) * 1994-08-04 1997-03-18 Minnesota Mining And Manufacturing Company Method of inhibiting leukotriene biosynthesis
US5618835A (en) * 1996-02-01 1997-04-08 The Procter & Gamble Company Dihydrobenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents
US5684031A (en) * 1996-02-01 1997-11-04 The Procter & Gamble Company Dihydrobenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents
US5686471A (en) * 1996-02-01 1997-11-11 The Procter & Gamble Company Dihydrobenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents
US5684041A (en) * 1996-02-01 1997-11-04 The Procter & Gamble Company Dihydrobenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents
DE19837627A1 (de) * 1998-08-19 2000-02-24 Bayer Ag Neue Aminosäureester von Arylsulfonamiden und Analoga
JP2008544743A (ja) 2005-05-10 2008-12-11 インターミューン インコーポレイテッド ストレス活性化蛋白質キナーゼ系をモジュレートするためのピリドン誘導体
NZ587218A (en) 2008-03-28 2012-04-27 Ecolab Inc Sulfoperoxycarboxylic acids, their preparation and methods of use as bleaching and antimicrobial agents
US8871807B2 (en) 2008-03-28 2014-10-28 Ecolab Usa Inc. Detergents capable of cleaning, bleaching, sanitizing and/or disinfecting textiles including sulfoperoxycarboxylic acids
US8809392B2 (en) 2008-03-28 2014-08-19 Ecolab Usa Inc. Sulfoperoxycarboxylic acids, their preparation and methods of use as bleaching and antimicrobial agents
JP5627574B2 (ja) 2008-06-03 2014-11-19 インターミューン， インコーポレイテッド 炎症性および線維性疾患を治療するための化合物および方法
US8512464B2 (en) 2009-12-02 2013-08-20 3M Innovative Properties Company Functionalized zirconia nanoparticles and high index films made therefrom
BR112013017060A2 (pt) * 2011-01-05 2016-09-20 Syngenta Participations Ag derivados de pirasol-4-il carboxamida como microbiocidas
US9321664B2 (en) 2011-12-20 2016-04-26 Ecolab Usa Inc. Stable percarboxylic acid compositions and uses thereof
AU2013240312C1 (en) 2012-03-30 2018-02-01 Ecolab Usa Inc. Use of peracetic acid/hydrogen peroxide and peroxide-reducing agents for treatment of drilling fluids, frac fluids, flowback water and disposal water
AR092742A1 (es) 2012-10-02 2015-04-29 Intermune Inc Piridinonas antifibroticas
US20140256811A1 (en) 2013-03-05 2014-09-11 Ecolab Usa Inc. Efficient stabilizer in controlling self accelerated decomposition temperature of peroxycarboxylic acid compositions with mineral acids
US10165774B2 (en) 2013-03-05 2019-01-01 Ecolab Usa Inc. Defoamer useful in a peracid composition with anionic surfactants
US8822719B1 (en) 2013-03-05 2014-09-02 Ecolab Usa Inc. Peroxycarboxylic acid compositions suitable for inline optical or conductivity monitoring
RU2692485C2 (ru) 2014-04-02 2019-06-25 Интермьюн, Инк. Противофиброзные пиридиноны
AU2016341884B2 (en) 2015-10-19 2021-06-10 Board Of Regents, The University Of Texas System Piperazinyl norbenzomorphan compounds and methods for using the same
CA3022432A1 (en) * 2016-04-29 2017-11-02 Board Of Regents, The University Of Texas System Sigma receptor binders
CA3022512A1 (en) 2016-04-29 2017-11-02 Board Of Regents, The University Of Texas System Sigma receptor binders

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS50108250A (ja) * 1974-02-07 1975-08-26

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4873259A (en) * 1987-06-10 1989-10-10 Abbott Laboratories Indole, benzofuran, benzothiophene containing lipoxygenase inhibiting compounds
US5155110A (en) * 1987-10-27 1992-10-13 Warner-Lambert Company Fenamic acid hydroxamate derivatives having cyclooxygenase and 5-lipoxygenase inhibition
KR900016822A (ko) * 1990-04-20 1990-11-14 하라 레이노스께 슬라이드 프로젝터
JP3007138B2 (ja) * 1990-11-27 2000-02-07 ファイザー製薬株式会社 新規なヒドロキサム酸とｎ―ヒドロキシ尿素誘導体およびそれらの組成物

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH09202785A (ja) * 1995-12-11 1997-08-05 Bayer Ag 複素環式カルボニルに置換されたベンゾフラニル尿素類

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