TW219934B - - Google Patents

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TW219934B TW080103062A TW80103062A TW219934B TW 219934 B TW219934 B TW 219934B TW 080103062 A TW080103062 A TW 080103062A TW 80103062 A TW80103062 A TW 80103062A TW 219934 B TW219934 B TW 219934B
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218934 A 6 B6 五、發明説明（1) »明篚！ 本發明係有闢新顥化合物、B藥姐合物及抑制氧合了的 多不飽和脂肪酸代謝及麵此引起之疾病狀態之方法。特殊 地被抑制者為動物中花生油酸代謝之脂肪氣合_途徑。 益明背# 花生油酸之代謝由許多途徑發生。代謝之一途徑乃經由 環氧_(C0)媒介之途徑·其產生PGH2依序代謝成類*** 烷酸（prostanoid)(PGE2, TxA2及環前列聃素）。此等產 物由各種细胞包括多形核白畑胞、肥大细胞及單核衄胞產 生。另外之途徑為由脂肪氧合_媒介之途徑•其最初氧化 花生油ft成5-氳過氧基一廿碾四烯酸（5-HPETE) ·其進一 步代謝為至肽白三烯素類（LTC4，LTD4與LTEd之先驅 物LTA4R LTB4。另外地將5-HPETE轉化成5-羥基廿碾四嫌 酸（5-HETE)。 經濟部中央樣準局印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 脂肪氧合_依據氧合了的花生油酸中之位置分類。血小 板代謝花生油酸成12-HETE · 而多形核白细胞（PHHs)含5 與15儸脂肪氧合臃。巳知12-11£7£與5,12-二1^1£對人類 咱中性白血球及嗜β紅綑胞具向化性·而可增加發炎《程 «5-ΗΡΕΤΕ巳知為至Κ前»為遢敏性反應之慢反應之物霣 (SRS-A)之肽基白三烯素類及LTB*之先驅物· SRS族之分 子如白三烯“與D*巳顧示為有效之支氣管收缩物。LTB4巳 顯示對PMNs具強力之向化性。咸信5-脂肪氣合》途徑·在 起始及維持氣喘、《敏、闞節炎、牛皮解及發炎性腸病之 發炎性反應中擔任霣要之任務。咸信此梅之阻斷會打斷有 LFW -3- 甲 4(210x297公董) 19934 Α6 Β6 五、發明説明（2) 鬮埴些疾病狀態之各種璋徑，而作為抑制两應有用於治療 各種上舉之那些發炎性疾病。與環氧合酶相反，在活Η内 為活性之脂肪氧合_之埋擇性抑制爾之不存在，巳阻礙白 三烯類在發炎中之任務之充分研究。 如上所搌之花生油酸氧合之產物，已鑑別為各種發炎情 況之介《。由埴些介髓引起之各種δ炎性疾病狀態及許多 本文討論之其他情況，皆為其中顧示有巳氧含了的多不飽 和脂肪酸代謝物抑制劂如5-L0抑制_之情況。 於此方面留下須要能鞴由抑制如脂肪氧合_特別是5-脂 肪氧合_ (5吖0>之_而抑制花生油酸之氧合作用•薄Μ防 止各種白三烯素及***索之形成之化合物之治療。 式（I )化合物巳發現不只為«擇性之5-脂肪氧化梅抑制 酺，而且出乎意料地·具有非正常地與具脂肪氣合W抑制 之化合物有Μ之«痛活性。 葙明之g诚 本發明係有Η式（I )之化合物及其藥用鹽
經濟部中央標準局印製 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) LFV -4- 甲 4(210x297公釐) 219934 A 6 B6 五、發明説明（3) R·為氫、藥用陽離子、芳鼸基或Ca-12烷醢基； B為氧或疏； IU為HR8Re ，烷基χ-β 、鹵基取代之烷基、羥基取代 之垸基、烯基2-β 、由鹵素、烷基ι-β 、鹵基取代之 烷基、羥基、或烷氧基i-e埋擇性取代之芳基或雜芳 基；
Re為Η或烷基ι-β ;
Re為Η 、烷基ι-β 、芳基、芳烷基ι-β 、雜芳基、由lS素 或羥基取代之烷基、由選自包括鹵基、硝基、氰基 、焼基1-12、氧氧基l-β 、 鹵基取代之烷基i-β 、烷氧羰基、胺羰基、烷胺羰 基、二烷胺捩基、 烷昧基、烷磺藤基或烷亞磺醯基之姐成份子遘擇性 取代之芳基或轅芳基；或^與^可一起形成具5至 7届姐成份子之環•其姐成份子可由選自氧、硫或 氯之雜原子選擇性置換； V 為 CH2(CH2)s、0(CH2)s、S(CH2)s、NR“CH2)s ; |{7為《、Ci-4烷基·苯基、“-β烷醚基或芳《基； s為具0至3之值之数；若當1為1且W為〇(CH2)s、 S(CH2)s時•則s為1至3 ;且當W為 經濟部中央標準局印製 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) NIU(CH2)s時•則s為1至3且q為1 : q為具0或1之值之敝； i為具0或1之值之數； LFV __ 甲 4(210 x 297公釐） 丨修 A 6 B6 f ί'ιΊ&ν^'^ 號專利 文说明書修正 五、發明説明（ 219934 若當q為0時，刖1為1且R2為氫；且當q為1時則1 為0且R3為氫； 1^為 選自包括氫、烷基i-1〇、烷氧基i-io、萘基、 (CH2)m-A「-(X)v、（CH2)in(C = C)n(CH2)p-A「-(X)v、 0(CH2)mA「-(X)v、 S(CH2)m-Ar-(X)v 、或 N(CH2)m-Ar-(X)v 之姐成分子； P為具0至3之值之數； m為具0至3之值之數； η為具0至3之值之數； ν為具0至3之值之數； 但當q為1 ’ R<t為NRsRi CH2(CH2)3及 s 為 1 時 • R5和Re為氫或综基 則R 1非為氫、综基1 ，W為 1 〇或院氧 {請先聞讀背面之注意事項再琪寫本頁) 基1 - 選自包括苯基、萘基、喹啉基、異喹啉基、吡啶基、 呋喃基、咪唑基、笨並咪唑基、***基、噚唑基、異 啤唑基、噻唑或噻吩基之姐成份子； 選自包括氫、鹵素、院基1-1。、環院基5-8 、稀基 2 — i。、羥基、（C Η Y ) t -羥基、0 -烷基 i i 〇、 S ( 0 )「烷 基n。、芳氧基、芳烷基氧基、鹵基取代之烷基 i 一 0 、羥基取代之烷基1 - β 、（ C Η Y ) t N U s ) 2或氰基之 组成份子；若v為大於1之數，則一個取代基必須選 自烷基、0-烷基KO或鹵基； 為0至2 ; Y為氫或综基1 - 3 ； 為0或1 ;若當q為1，R 4為N R 4 R 5 , y為C H 2 ( C H 2 ) S ,且S為1 則Ri為除了氮、综基1-10或焼氧基1-10以外者。 為
If -6 甲 4(210X 297 云着 •訂· .11·· 219934 Μ 五、發明説明（5) 經濟部中央標準局印製 本發明亦有蘭包含藥用戧繭或稀惲劑及有效、非毒性之 5-脂肪氧合_途徑抑制1之如上所定義之式（I )化合物或 其藥用»之醫稱姐合物。 本發明亦有Μ治療須其治療之動物中已氧合了的多不鉋 和脂肪酸（下文稱為OPUFA )媒介之病之方法，其包括投 蕖予此種動物一有玫量之式（I )化合物或其蕖用Μ。 更特殊地•本發明係有闞治療須其治療之動物中，脂肪 氧合酶途徑媒介之病之方法*其包括投藥予此種動物一有 效、非毒性之脂肪氧合_途徑抑制量之式（I )化合物或其 藥用嬲》 本發明另有闢治療需其治療之動物中疼痛之方法•其包 括投蕖予此種動物一有效、鎮痛量之式（I >化合物或其藥 用鹽。 g明夕雄Μ說明 本發明係有鬭上述式（I )化合物、包含藥用載請或稀釋 劑及式（I )化合物與其藥用鼸之翳藥姐合物、治療OPUFA 媒介之病·特別是5-脂肪氧合_途徑媒介之病之方法包括 投予式（I )化合物及其Μ、Μ及治療疼痛之方法包括投予 式（I )化合物及其Μ。 式（I )化合物巳發現有用於抑制須其治療之動物包括人 中之有W包括花生油酸之代謝之巳氧合了的多不鉋和脂肪 酸途徑之《。式（I )化合物具口腋活性•而因此有用於治 療各種發炎性疾病吠態。式（I )化合物•特別是羥基尿素 衍生物*亦具有出人意枓、優越之》痛活性•於是提供治 LFW___-_ll__ 甲 4( 210x 297公釐 > (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 219934 A 6 B6 五、發明説明（6) 療須其治療之動物中疼痛之方法。有用於治療疼痛及作為 OPFUA途徑之抑制爾之式（I)化合物之種類包括其中q為 1 ’ R« 為 NR«Rs· W 為 CH2(CH2)s· s 為 1 ，及 Ri 為氧、焼 基KO或烷氣基KO之化合物。 本發明之較佳具《寅腌例為其中IU為選自 0(CH2)i-Ar(X)v、（CH2)b-A「-(X>v、或 S(CH：z)^-Ar-(X)v 者；為具0至3之值之數；及v為具1至2之值之數。 較佳之X基為氬、烷氣基、由基及CF3 ，較佳地於4-位上 。當X為（CHYUMRds^ · |{8分別選自氬或卜6俚磺之烷 基，產生未取代、單或雙取代之胺姐份。 W心之持殊卜為垸氣基、苯乙基、苄氧基、芳氧基及其 取代之衍生物。特殊地此類基為甲氧基、笨氧基、节氧基 、4-甲氧苄氣基、4-氯苄氧基、4-氟笨氣基、2-笨乙基、 2-¾啉甲氧基及2-萘甲氧基。本發明之更佳具«實胞例為 其中W為CH2(CH2)s或0(CH2)s者且s為具0或1之值之 数。 本發明之另外較佳具《實施例為其中B為氧者。較佳之 |{4取代基為NReRe及氧肟酸烷基酯衍生物。較佳之^取代 為當Re為芳基或芳烷基為笨基或节基時。更佳之具艚ff施 例為其中“與Re分別為《或烷基者。最佳者為其中對所有 R2與R3取代基與W項，q為1且1為〇 〇 經濟部中央標準局印製 (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) 較佳之《E置為當W為C Η 2 (C H 2 ) s且s為1而在苯瑁之 5-或6-位上•及當s為0較佳位置為4-或5-位畤；可懕用 之取代型且亦為較佳者為當V為0(CH2)s時，亦即當s為 LFW -8- 甲 4(210x297公釐) 319934 A 6 B6 五、發明説明（7) 1在7-或8-位上·及當？為0在6-或7-位上時。 當IU為除了 NRBRe部份以外時，產生氧肟《酯衍生物， 較佳地為烷基•更佳地如甲基、乙基、正丙基、異 丙基或第三丁基•所有皆選擇性地被取代；B為氣及q為 1 。更佳的為其中V為CH2 (CH2) s或0 (CH2) s且s為0或 1 0 對所有本文之化合物，1T較佳地為氲或藥用暘離子。 其本身在本發明篛函内之式（I )化合物之一些較佳羥基 尿素化合物包括下列： NM- (6-苄氧基-1,2,3,4-四氫萘基）-H-羥基尿素； N-1- (5-节氧氫基）羥基尿素； 1<-1-(6-甲氧基-1,2,3,4-四氫桊基）-»<-羥基尿素； 1<-1-(1,2,3,4-四氫萘基）-«-羥基尿素； N-1-〔6- (4-甲氧¥氧基）-1,2,3,4-四氲蔡基〕-K-羥 基尿素： N-l-〔 6- <4-氢节氣基> -1,2,3,4-四氫萘基〕-N-羥基 尿素； N-l-〔6-(2-萘甲氧基）-1.2,3,4-四氫蔡基〕-N-羥基 尿素： N-1-〔6- (2 -苯乙基）-1·. 2,3,4-四氫萘基〕-N-羥基尿 素； 經濟部中央標準局印製 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) N-1-〔6- (2-J1啉甲氧基）-1,2,3,4-四氩萘基〕-N-羥 基尿素； 13-(6-节氧基-2,3-二氫苯並呋喃基）-(<-羥基尿素； LFW _ -9- 甲 4(210X 297公釐) 219934 A 6 B6 五、發明説明（8) 經濟部中央標準局印製 }<-2-(7-甲氧基-1,2,3,4-四氫萘基）-»<-羥基尿素； N-1- ( 7-苄氧基-1,2 , 3,4-四氫萘基）-N-羥基尿素； N-1- (6-笨基-1,2,3,4-四氲萘基）-N-羥基尿素； N-1-〔5- (4-甲氧苄氧基）-氫筘基〕-N-羥基尿素； N-3-〔6- (4-甲氧苄氧基）-2,3-二氫笨並呋喃基〕-N-羥基尿素； 1<-：1-(5-¥氧基-1，2,3,4-四氫萘基）-«-羥基尿索； (<-1-(5-笨氧基-1,2,3,4-四氫萘基>-1<-羥基尿素； N-1- (5-苯氧氫印基）-N-羥基尿素； N-1- (4-笨氧氫筘基）-N-羥基尿素； N-1- (5- (4-氟笨氧氫铕基）-K-羥基尿紫； N-1- (4- (4-氟苯氧氫印基）-N-羥基尿素； 13-(7-苯氧基-2,3-二氫苯並呋喃基）咄-羥基尿素； N-3-〔7-(4-氟苯氧基）-2,3-二氲苯並呋喃基〕-N-理 基尿素； N-l-〔5-(4-氟苯氧基）-1,2,3,4-四氫萘基〕-N-羥基 尿素； N-l-〔6-(2-吡啶甲《基）-U2.3.4-四氫蔡基〕-N-控 基尿素； N-1-〔6- (2-笨並咪唑甲氧基）-(1,2,3,4-四氫萘基） 〕-N-羥基尿素； N-1- (7-笨氧氫印基）-N-羥基尿素； (<-1-(6-苯氧基-1,2,3,4-四氫萘基>-><-羥基尿素·· N-1-〔6- (4-氟苯氣基）-1,2,3·4-四氫萘基〕-H-羥基 LFV_-10-___ 尹4( 210x297公釐) ' (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂· 線-
X 219934 A6 _ B6 五、發明説明（9 ) 經濟部中央標準局印製 尿素； N-1- ( 4-节氧氫萌基）-N-羥基尿素； H-3-(7-¥氧基-2,3-二氫苯並呋喃基）-H-羥基尿素； 13-(6-节氧基-2,3-二氫笨並呋喃基）4-羥基尿素； N-3-〔6-(4-氟苯氧基）-2,3-二氳苯並呋喃基〕-H-羥 基尿素； 在本發明範園内之式（I )化合物之較佳氧肟酸酯衍生物 為： 衫-羥基咄-1-〔6-(2-苯乙基）-1,2,3,4-四氫萘基〕乙睡 胺； N -羥基-N-〔卜（6 -苄氣基-1,2,3,4 -四氫萘基）乙醣胺； N -羥基-N -〔 1 - ( 5 - ¥氧氫筘基）〕乙醯胺； 卜羥基-11-1-(6-甲氧基-1,2,3,4-四氫萘基）乙醯胺； N-羥基-N-1- (1,2,3,4-四氫萘基）乙醯肢； N-羥基- N-1-〔6- (4-甲氧节基）氧基-1,2,3,4,-四氫蔡 基〕乙tt胺； N-羥基- N-1-〔6· (4-氯苄氧基）-1,2,3,4,-四氫萘基〕 乙醯胺； N-羥基-N-1-〔6- (2-萘甲氧基）-1,2,3,4,-四氳蔡基〕 乙醯胺； «-羥基-»<-3-(6-¥氣基-2,3-二氲苯並呋喃基）乙醢胺 1<-羥基-»<-1-〔6-(2-«啉甲氧基）-：1,2,3,4-四氫萘基〕 乙醯胺； LFV_-11-_]_ 甲 4( 21 Οχ 297公釐) ^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂- 線· 219934 A 6 B6 五、發明説明（10) Η -羥基- H- 2- (7-甲氧*-1,2,3,4 -四氫奈基）乙釀胺； Ν-羥基-Ν-1- (7-节氧基-1,2,3,4-四氬奈基）乙釀胺； 卜羥基-«-〔1-(6-笨基-1,2,3,4-四氫奈基）〕乙釀肢； Η-羥基-Η-1-〔5- (4-甲氧节氧基）氫印基〕乙釀肢； «-羥基-1<-3-〔6-(4-甲氧苄氧基）-2,3-二氫笨並呋喃基 〕乙醣胺； Η-羥基- Ν-1- (5-节氧基-1,2,3,4-四氫萘基）乙釀胺； 卜羥基-[<-1-(6-苯氧基-1,2,3,4-四氫萘基）〕乙醯胺； Ν-羥基-Ν-1- (6-节氧基-1,2,3,4-四篇萘基）丙釀胺； >1-羥基-1<-1-(6-苄氧基-1,2,3,4-四氫萘基）笨醯胺： Η-羥基-N-1-C6- (2-苯乙基）-1,2.3,4-四氫萘基〕-2, 2-二甲基丙酸胺。 如本文所掲示之氧肟酸醮與羥基尿素乃經由共同中間物 式（I)之羥胺衍生物製造·本文製造之對應羥胺之任何 N-羥基乙醯胺衍生物，亦被認為本發明之較佳具》*施例 〇 式（I)之特佳羥肢為： N-卜（5-苄氣基-1·2·3,4-四氬萘基）-H-羥胺； 卜1-(5-苯氧基-1,2,3,4-四氫萘基）-1羥胺； H-卜〔5- (4-氟笨氧基）-1,2,3,4-四氫蔡基〕-Ν-羥胺 經濟部中央標準局印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) »<-1-(6-¥氧基-1,2,3,4-四氫萘基）->(-羥胺： »|-1-(6-苯«基-1,2,3,4-四氫萘基）-((-羥胺； 卜〔6- (4-氟苯氧基> -1,2,3.4-四氫萘基〕-N-羥胺 LFW -12- 甲 4(210X297公釐) 0· 9934 A6 B6 五、發明説明（u) 或 基胺， 萘羥,3 氫-.2 四-N-1 I \1/ VI/ 4 6s • S3 .3萘氧 ,2氫苄 -1四氧 基4-甲 氧3,4-甲2,ί 胺 羥 基 萘 氫 四 羥 胺 基 氧 氣 基 萘 氫 四 胺 羥 基 氧 甲 萘 基 萘 氲 四 胺 羥 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 f - i }氧 基甲 乙啉 苯《 N S - 3 J萘 基氫 萘四 氫- 四4· 胺 羥 羥 裝. 胺 基 氧 甲 啶 吡 基 萘 氫 四 羥 訂· 胺 基 氧 甲 唑 咪 並 苯 基 萘 氫 四 線- yu s 3 3 氧氧 胺甲 ¥ S7-7- 經濟部中央標準局印製 甲 4(210x297公釐) \1/ 萘萘基 氫氳萘胺胺-N胺胺 四四氫羥羥}羥羥 t 四 I I 基 I I 4 4 N N 0 N N t t I t I I 3 3 4 s # * * \J/ \n/ \I/ 2 2 3 Kc e R s £ * » » Λ# i- i- 1 1 2 ff ff ff ff I I f ^ ^ -lfifi氟氫氫 基氧氧4-氧氧 ♦p β· ( ♦F έ- 胺 羥 胺胺 ·， 羥羥胺 -- 羥 219934 A6 ___ B6 五、發明説明（12) 經濟部中央標準局印製 N-l-(4-(4-氟苯氣氫印基）-N-羥胺； HM-〔5-(4-甲氧节氣基 > -氬茚基〕-K-羥胺； N-1- ( 7-苯氧氢B0基）-N-羥胺； N-3- (7-苯氧基-2,3-二氫苯並呋喃基）-N-羥胺·· N-3-〔7- (4-氟苯氧基）-2,3-二氫笨並呋喃基〕-H-羥 胺；或 卜3-(7-节氧基-2,3-二氫苯並呋喃基）-»<-羥胺； |<-3-(6-苯氧基-2,3-二氫苯並呋喃基）-«-羥胺； 13-〔6-(4-氟苯氣基）-2,3-二«笨並呋喃基〕咄-羥 肢；或 13-(6-节氣基-2,3-二氳笨並呋喃基）-»<-羥肢。 N-3- (6-节氧基-2,3-二氫苯並呋哺基）-N-羥胺； N-3-〔6- (4-甲氧苄氣基> -2,3-二氫苯並呋喃基〕-N-羥胺；或 «-3-〔7-苯氧基-2,3-二氫笨並呋喃基）-»1-羥胺。 如本文所用於所有存在之術語w芳基*或 >雜芳基"意 即含由5至16届碳原子之取代及未取代之芳環（單或多） 瓌糸，其可包括雙-或三環糸*且可包括但並不限於埋自 0、N或S之雜原子。代表性實例包括但不限於笨基、萘基 、吡啶基、枝啉基、噻畊基及呋喃基。 如本文所用於所有存在之術語*低《烷基*或*烷基〃 意即1至10®磺原子之直鍵或支鏈基，除非《長受限至那 裡•包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基 、第二丁基、異丁基、第三丁基之類。 LFW -14- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂· 線· 甲 4(210 X 297公釐) 219934 A6 _ - B6 五、發明説明（13) 經濟部中央標準局印製 如本文所用於所有存在之術語*烯基 '意即2-10儸碳原 子之直鍵或支鍵基，除非鍵長受限至那裡，包括但不限於 乙烯基、卜丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁 烯基、2-丁烯基之類。 本文所用術語Λ芳烷基*意即Ci-dr，其中Ar如式（I )中所定義。 本文所用術語w芳醢基〃意即-C(0)Ar ，其中Ar如式（ I )中所定義，包括但不限於苄基、卜或2-萘基之類。 本文所用術語 '"烷β基*意即其中烷基如 上所定義•包括不限於甲基、乙基、異丙基、正丁基、第 三丁基之類。 本文所用術語"瑁烷基"意即環狀基，較佳地為3至8 倨碳原子，包括但不限於環丙基、環戊基、環己基之類。 本文互換地使用之術語'^鹵基〃或*金素♦意即自元素 氟、氛、溴與碘衍生之基。 本文所用術語脂肪氧合_*意指5-，12-，或15- B旨 肪氣合_ •較佳地為5-脂肪氧合_。 術語^OPUFA媒介之疾病或疾病狀β*意即由氧化之^ 不鉋和脂肪酸所媒介（或綢節），特殊地為花生油酸代謝 途徑之疾病狀態。花生油酸由此種酶如肪肪氧合梅之氧化 特別地為本發明之目檷。此種酶包括但不限於5-L0。 12-L0及15-L0 ，其產生下列介Η ·包括但不限於LTB4、 LTC* ' LYD^ > 5,12-- HETE ' 5-HPETE、12-HPETE、 15-HPETE、 5-HETE、 12-HETE 及 15-HETE 。 LFW -15- 甲 4(210x297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 装. 訂· 線< 219934 五、發明説明（j 術語"OPUFA干援量#意即有效悬之式（I)或（I)化合 物’其顯示活《内巳氧合了的多不胞和脂肪酸，較佳地為 花生油酸代謝物之含量之降低。 本發明化合物可含一届或多酒不對雨碳原子，且可K外 消旋與光學活性型式存在。所有埴些化合物皆涵蓋於本發 明範園内。特別地例示之化合物為成對之（ + )-Η-1- (6-节 氧基-1,2,3,4-四氨桊基>-»|-羥基尿素輿卜）-11-：1-( 6-苄氧基-1,2,3,4-四氳莕基）-N-羥基尿索；及（ + )-H -3- (6-节氧基-2,3-二fi並苯呋喃基> -Η-羥基尿素與 (-)-»-3-(6-节氧基-2,3-二氬苯並呋喃基）-1(-羥基尿 素0 本發明有用之中間物為由下列表示之式（I)之新穎羥胺 衍生物。式（H )化合物亦已經發現為抑制OPUFA途徑及於 治療疼痛中有用之化合物。有用的作為OPUFA抑制a或於 疼痛之治療中有用之式（I)化合物之種類•包括其中B為 氩，VI為CH2(CH2)s且s為0或1之化合物·及其中B為 氫· W為S(CH2)s且s為1”之化合物。 式（H)化合物由下面结構表示：
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝< 訂< 線- 經濟部中央搮準局印製 式（I ) 式中R2與R3為-(I-OB ’ ： Λ LFW _ _ 1 6 ~ 甲 4(210x297公釐) 219934 五、發明説明（j 經濟部中央標準局印製 Β·為 氳、节基、埋擇性取代之节*、Si(Rx)3、 C(0)Rb·' C(0)0Rb·' CH2〇CH2CH2-Si(CH3)3' Ci 烷基烷氣基、“烷基C2烷氧基Ci-3烷氧基、 或四氫哌喃基； A為氫或C (0)0R2 ; R2 為苄基、Si(Rx)3 、第三 丁基或 CH2〇CH2CH2Si(Rx)3; RB，為（：>«>烷基•芳基或芳烷基； Rx為 分別埋自烷基或芳基；而其餘變數Ri、W、Ar、X、 Y ' Re ' R7、 、 n、 p、 s、 t、q、 1、及 v 如對式 (I )所定義；若當B為氬時，則V為除了 CH2(CH2)s Μ外者且s為0或1 ，及當B為氫時， 則W為除了 S(CH2)s Κ外者且s為1 。 較佳之B取代基為四氫呢喃基；CH2〇CH3 (當B為 基匕^烷氧基時）：CH2〇CH2CH2Si(CH3)3、 CH2OCH2CH2〇CH3 (當B為“烷基C2烷氧基Ct-3烷氧基時） ;C(0)RB·與C(0)0R8.以Re·為烷基，持別是甲基、 第三丁基或苯基及苄基（當Re為芳烷基時）。當B為遘揮 性取代之节基時•取代基選自“-β烷氧基或Ct-e垸基。 使用技《已知之方法•可容易地將式I之羥肢衍生物轉 化成式（I)化合物其中R4為NReRe者或氣肟酸酯衍生物。 製傅式（I )化合物之各種例証之方法•提供於美团専利 Suners 等人· 4,873,259 號，1989 年 10 月 10日公告， 7-11頁•將其掲示内容併於本文供參考。 LFW -17- 甲 4(210x297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝. 訂· 線- 219934 A6 ___B6 五、發明説明（1号 經濟部中央標準局印製 本式（I )化合物可《由技S界認可之方法，自已知化合 物製薄。幾種不同合成蹁示可用來製衡本發明化合物，且 更詳述於下。醮然當說明示時只使用一特別化合物 1,2,3,4-四氫萘衍生物，可自工作實例得知，本發明之其 他化合物可以相同方式*使用迪當起始物霣如6 -甲氧基-萘滿嗣（tetra lone) 、6-甲氧基-2-萊滿謂、5-羥基-2-萘滿酮、7 -甲氧基-2-萘滿酮、5 -甲氧基-fi铕-1-嗣、 或7-甲氧基苯並-環庚烷-1-酮製脔。許多另外之起始物 霣對精於此道者很容易地得Μ利用·包括但不限於各種單 及二取代之3-色滿嗣或4-色滿鬭或3-羥基苯並呋喃醑*如 掲示於 Het.prorvpl ic CoapounHs ； Chroaenps . rhroBanonps. and Chroiones. 第 3 與 4 章，Ellis Ed., Interscience Publication, Viley & Sons, New York,或於 The Chp«istry of Hpt erorvcl ic CoBPounds. Veissberger. A.及 Taylor· E·, Editors， Interscience Publication, Wiley & Sons, New York, Mustafa. A.,第 5 章· Benz of uranones ° 作為合成途徑之一般《述更詳细地記述於下•式<1 )與 (I)之化合物可»下列方式製造： 式（I )化合物可》包括下列之方法製造： A.將如上述之式（II)化合物其中B為氫者 (i )與異氰酸三甲矽烷基酯（TMSNCtn反應•接著與氣 化銨逐渐反懕產生式（I )化合物之羥基尿索衍生物其中 R4為NH2 :或 LFV -18- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂 線. 甲 4(210X297公釐) 219934 A6 ____ B6 五、發明説明<17) 經濟部中央標準局印製 (ii) 與氰酸納或鉀於酸性溶液中反應·產生式（I )化 合物之羥基尿素衍生物其中R4為NH2 ;或 (iii) 與氣態HC1反應，接著以光氣或光氣相當物處理 ，產生對懕之胺基甲醣氣中間物，·或與氛甲黢烷基酯如氯 甲酸乙酯反應•產生對懕之胺基甲酸酷；將其與含水氨或 取代之胺反懕，產生式（I )化合物之埋擇性取代之羥基尿 素衍生物；或 (iv) 與乙醣氯及有機溶粼如三乙胺反應，產生Ν,Ο-二 乙酸酯衍生物*接著Κ驗性氫氧化物如fi氣化鋰水解•產 生式（I )化合物其中1U為除了 NReRe以外者；或 (v )與醣化繭如_酸酐於ϋ如吡啶之存在下反應•接 著以嫌性氫氧化物如氫氧化鋰水解•產生式（I >化合物其 中為氧后酸衍生物；或 B.將如上述之式（I)化合物其中B為节基、取代之节基 、或碳酸节基酯保護基者•與 (i )乙醣«於有機溶謂中反應•產生式（I )化合物之 烴保_之氧肟酸衍生物，再將其去保護•選揮性地藉由氫 化作用*或與乙基疏酵（ethane thiol)於三氯化鋁之存在 下反懕，產生式（I >化合物其中R4為除了 NRBRe K外者； 或 (ii>異氰酸三甲矽烷*酯如上面步》A中般反應，產 生式（I )化合物之經保護之羥基尿素衍生物*再將其去保 護，選擇性地箱由K乙基疏酵在三氛化IB之存在下fi化· 產生式（I )化合物*或 LFV__-19-___ 甲 4(210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂· 線- 219934 A 6 __ B6 五、發明説明（18) 經濟部中央標準局印製 (m)光氣或光氣相當物反懕，產生對應之胺基甲醣氮 中間物；或與氣甲_烷基酯如氱甲酸乙酯反應，產生對懕 之胺基甲酸酯，將其與含水氨或取代之胺反應；再將其去 保護•選揮性地轅由氳化作用或與乙基碕酵於三氣化鋁之 存在下反應*產生式（I )化合物；或 (iv)氰酸納或押於酸性溶液中反應*再將其去保護， 選揮性地»由氳化作用或與乙基疏酵在三氯化鋁存在下反 ® *產生式（I)化合物；或 C.將如上述之式（Π)化合物，其中B為Si(Rx)3或 CH2OCH2CH2S i (Rx)3 者，與 (i )氰酸納或鉀於酸性溶液中反應·》由使用無水氟 化物（R4N”F_或於弱酸性條件下去保護*產生對應之式（ I )化合物；或 (ii>光氣或光氣相當物反應•產生對應之胺基甲》氮 中間物；或與氛甲酸烷基醮如氰甲酸乙酯反應*產生對應 之胺基甲酸酯•將其與含水之«或取代之胺反應；將其拜 使用無水氟化物-或於弱》性條件下去保護’產生 對e之式（I )化合物：或 (ffi)異氰酸三甲矽烷基酯反懕’並铕使用無水氟化物 (r4n”f-或於弱酸性條件下去保護’產生對®之式（I )化 合物；或 (iv)乙醯氛於有機溶劑中反應，再將其葙使用無水氟 化物（RJMF-或於弱酸性條件下去保謅·產生對應之式（ I )化合物；或 LFW _~20~__ 甲 4(210x297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) A 6 B6 219934 五、發明説明（19) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ― D .將如上:迷之式（E)化合物.其中B為四氫哌喃基、 r
Ci镑基-Ci-3烷氧基或（^烷基C2烷氧基Ci-3烷氧基者•與 / (i )氰酸納或鉀於酸性溶液中反應，並藉由弱酸處理 ，如對甲笨磺酸吡錠於甲醇或稀HC1中去保護，產生對應 之式（I )化合物；或 (ii) 光氣或光氣相當物反應，產生對應之胺基甲酸酸 •將其與含水氨或取代之胺反應；並藉弱酸處理如對甲笨 磺酸吡錠於甲醇或稀HC1中去保護；產生對應之式（I)化 合物；或 (iii) 與異氰酸三甲矽烷基醏反應，再藉弱酸處理，如 對甲^磺酸吡錠於甲醇或稀HC1中去保護；產生對應之式 (I )化合物；或 (iv) 與乙醢氯於有機溶劑中反懕，再藉弱酸處理，如 對甲苯磺酸吡錠於甲醇或稀HC1中去保護，產生對應之式 (I )化合物；或 E.將如上述之式（I)化合物中•其中B為第三丁氧羰基 者，與 (i )氰酸納或鉀於酸性镕液中反應，並藉由以三氟醋 酸、二富利酸二甲矽燒基醋（trimethylsilyltrifilate) 與2,6-二甲基吡啶或以無水_HC1處理去保護；或 經濟部中央標準局印r (Π )光氣或光氣相當物反應，產生對懕之胺基甲醯氛 中間物；或與氣甲酸烷基酯如氯甲酸乙酯反應，產生對應 之胺基甲酸酯，將其與含水氨或取代之胺反應；並藉由以 LF，W__-21 - ? 4( 21 Οχ 297^¾) 219934 A6 ___B6 五、發明説明（2d) 三氰醣酸、三富利酸三.甲矽烷基》輿2,6 -二甲基吡啶、或 Μ無水_HC1去保護；產生對應之式（I)化合物；或 (扭> 與興氰_三甲矽烷基酯反應，再去保護·選揮性 地以乙基成酵在三«化鋁存在下處理，薄由以三氟醣酸、 三富利酸三甲矽烷基酯與2,6-二甲基吡啶、或無水醚HC1 處理；產生對應之式（I )化合物；或 (iv)與乙釀氯於有櫬溶劑中反應•再將其去保護•選 擇性地K乙基碴酵在三氯化綹存在下；或藉由以三氟_酸 、三窗利酸三甲矽烷基酗輿2,6-二甲基Ift,啶或無水醚HC1 處理·產生對應之式（I )化合物；或 F.將如上述之式（I)化合物•其中B為烷釀基或芳釀基 者•與 (i )氰酸納成钾於酸性溶液中反應，並Μ壤當_如碳 酸押去保雄；產生對懕之式（I )化合物：或 (ii )與異氰酸三甲矽烷基曲反應•並宜之驗如碳 酸鉀去保護；產生對應之式（I )化合物：或 (iii)與乙醣«於有櫬溶两中反應，再將其拜由以遘宜 驗如碳酸押處理；產生對應之式（I )化合物° 式（I )化合物可薄由包含製造如上所定義之式（Π )化合 物方法之方法製造·其方法包括’ A .將式（Π >化合物 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· -訂 線. 經濟部中央標準局印製
LFW -22- 甲 4(210x297公釐} 219934 A 6 B6 五、發明説明（2令 式中ϋ2與R3為=〇 ; V、Ri、R7、s、<1、1、、v、Ar、S、t，與 Y 如對式（H )所定義： 與羥胺於溶爾中反應•產生對應之式（IV)之肟衍生物
式中R2與R3為=N-OH ; V、Ri、R·?、s、q、1、、v、Ar、S、t，與 Y 如對式（H )所定義； 再將其κa烷吡啶錯合物、班烷三甲胺或通烷四氫呋哺或 其他_烷措合物還原，產生式（π)之羥胺衍生物；或 B.將定義如上之式（IV)化合物與氳礓氰化納或苯二甲基 矽烷（於酸酐中）於三氟_酸中反應，產生式（Π)之羥胺 衍生物；或 C .將式（V )化合物
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂· 線- 經濟部中央標準局印製 式中|{2與1?3為X ; X為離基•如鹵素、甲笨磺酸酯、甲磺酸酯或三富利酸酯 LFW_-23-_ 甲 4( 21 Οχ 297公釐) 219934 A 6 B6 五、發明説明（2含 部分； V、Ri、R7、s、q、1、、v、Ar、S、t,與 Y 如對式（H )所定義； 輿Z-呋喃甲醛胯及_(反應，產生對應之式（VI)之尼特嗣 (nitrone)，將其水解產生對應之式（][)之羥胺衍生物； D.將如上述之式（V )化合物與經保護之羥肢反懕產生對 ·— · · · 應之經保護之式U)之羥胺；Ιέ . 將式 （ Vi) 化合物
(VI ) 式中與為0Η ; V、IU、R·/、s、q、1、、V、Ar、S、t、與 Y 如上面所述 對式（I )所定義； 與經保護之羥胺如Ν,Ο-雙（第三丁氧羰基）-羥胺）或雙 苄氧期基，及三笨基膦/簠氣二羧酸二乙酯反應，產生中 間物，將其Μ酸«理，產生式（I)之羥胺。 式（I )之同對蓽性（homcihira丨）化合物以及式（I)之同 對箪性中間物可拜包括下列之方法製備 A.(i )將式（A)之同對掌性晖唑烷二嗣 0
R (A) LFW_-24- ψ 4( 210χ297^ϊ) {請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 219934 A 6 B6 五、發明説明（23) 經濟部中央標準局印製 式中R為選擇性取代之芳基、芳甲基、雜芳基、或雑芳甲 基； 與光氣或光氣相當物及驗於無水溶劑中反懕*產生對應之 式（VI)之B氣中間物 0 0 〇人人 (VI ) (ii )將式（VB)加成物與氛化了之烴或醚的溶劑及_反 應，產生對懕之式（I)之（+ )與（-)化合物·· (m)於《I性條件下裂解加成物，產生恒別之式（I)化 合物之對篥異構物；或 B. 將如上所定*之式（VI)之光學活性酵•與Ν,Ο-雙（第 三丁氧期基）羥胺）及三笨基膦/里氮二羧酸二乙酷反應 ，產生中間物，將其以酸處理，產生式（I)之羥胺；或將 對應之光學活性之式（VI )之鹵基或酯（其可選揮性保 護）與_t如三乙胺或吡啶反應；再埋擇性地去保嫌產生式 (Π)化合物*再將其埋擇性地於本文所述之各種途徑中 之任何一種之下反應•產生光學活性之最终式（I )化合物 ;或 C. ( i >將光學活性之式（VI )之胺 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝. 訂· 線- LFW -25- 甲 4(210x297 公釐} 219934 A 6 B6 五、發明説明（24
式中|{2與R3為NH2 ;V、Ri、R7、s、q、1、、v、Ar、S、t、及Y 如對式（H )所定義；與4-甲氧基笨甲醛於三甲胺中反應； (ii)將步》(i )之中間物氧化產生對應之嗶痒喇啶 (oxaz i r i d i ne) ；(an將步* (ϋ )之聘哮明啶於酸之條件下反應•產生 式（I)化合物之羥胺Μ ;然後再遘揮性地於本文所述之各 乙 或氧 瑁 物二 合基 化甲)二 I C與 式胺 终之 最性 之活 性學 活光 學之 光— 生 產式 ，之 懕述 反上 下如 徑將 途D. 種
VI 甲將 苯可 化； 氧胺 «羥 如性 酐掌 酸對 過之 或護 烷保 應 擇< 埋式 並之 ; 性 物活 合學 化光 终生 最產 之 ί/ VI /V 式 之 述 上 如 將 Ε 反選地之學 醣其性 > 光 經 I 之 ί 物式 合生 化產 9 I ί護 式保 生去 產地 -性 懕擇 反 徑 途 之 述 所或 文·， 本物 種合 各化 由终 箱最 璗 與 酵 性 活 反用埋 D)生並 ΕΑ產； (D原 酯堪 乙其 二將 酸可 羧 . 二物 氮間 重中分 \物部 膦化} 基氮(I 苯曩與 三之> 釀性(ί 胺 之 性 活 學 光 之 中 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝· 訂· 線- 瞵活 基學C, 笨光» 二生步 及產面 化，上 氰應於 所 文 本 0 地 性 擇 經濟部中央標準局印製 〇 儀 物製 合徑 化途 终成 最合 >之 I ( I 式示 之圃 性面 活下 學於 光示 生列 is下 ，依 應可 反物 徑合 途化 種之 各> I 之 < 述 公 7 9 2 X ο 21 甲 219934 A 6 B6 五、發明説明（25) ο
Na-'EtS- DMP~^ H〇 -Οό
1)KH & DMF
2> *r U
PhCH. .〇〇5 NHpH/Ha 0
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BH3 6N HCI 0 〇
PhCH. nd 1)TMS- N.C.〇
PhCH,—〇 OH 、N’ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) t 經濟部中央標準局印製 於圖 可薄巳 疏酵納 基衍生 乙酸乙 物2。 «放出 縮後， 是》酸 3。再 至2小 吡啶錯
LFV 示I中 知之方 於溶劑 物並加 酯、含 羥基化 消退後 將殘留 洗•於 «加羥 時•將 合物於 •化合 法處理 (如無 热。在 水之酸 合物2 •加节 物溶於 檷準之 胺體酸 化合物 肟4 , 圔示 物1或 除去烷
水DMF 將反應 性逐渐 再以金 基鹵或 有櫬溶 水相逐 邇（於 3轉化 並攪拌 任何其 氧基之 )中之 混合物 處理後 羼氫化 苯乙基 劑如έ 撕處理 溶m如 成對應 其酸性 27 他竈宜 烷基部 溶液， 濃缩並 •產生 物如氫 鹵如节 酸乙釀 後，產 吡啶中 之肟4 溶液（ 之烷氧 分•如 於其中 添加有 對«之 化押處 基溴。 中，並 生节氧 )並加 。箱由 較好是 基衍生物 使用乙基 加入烷氧 機溶劑如 羥基衍生 理，在氣 攪拌並堳 以酸最好 基衍生物 熱約3 0分 加W烷/ 6H HCI) 甲 4(210x297公釐} 219934 A 6 B6 五、發明説明fe6) 後，將其埋原成對應之羥胺5。亦可使用珊烷二甲基疏（ 於四氫呋喃中）。加驗金屬氫氧化物如NaOH·並抽提於有 拥溶劑例如***或CH2CU中•產生羥肢5。》由加興第酸 三甲矽烷基酯•並加热接著經水相/有拥相逐潘處理•將 羥胺轉化成對應之羥基尿素6。 氧肟酸酯亦可以類似方式•自相ΙΪ中間物5再將其藉加 鼸化劑如乙_氯（約2當ft)與三乙胺（約3當量）於二 氯甲烷中歷約30分鏟 > 轉化成二酺酸曲中間物來製造。_ 酸酐於其他驗如吡啶之存在下亦可製埴。0-M酸酯部分» 由金羼氫氧化物如氫氧化鋰水解除去•產生對應之式 (I )之氧肟酸。脰4或0-經保嫌之衍生物如醣酸酯》亦可 拜α烷-三甲肢、α烷-四氫呋喃、氲覇氰化纳（於甲酵 中）*或其他β烷化合物《原。 製備式（I )化合物之另外合成途徑•記述於匾示I中， 說明於下。Α U ί;-ΐ5 ¥ 二飪早馆码 B<CHzCHjPh)3 1,0 乂 Pd / P(Ph)3
OH (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. -訂- 線·
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LFW -28 甲 4( 210x297公釐） 219934 A 6 B6 五、發明説明（27)
經濟部中央樣準局印製 圓示Π 將羥基萘滿酮衍生物之修飾使含有活性離基如指示於7 中之triflate。其他可接受之雛基為溴化物、氯化物、碘 化物、甲笨磺酸》及甲《酸酯。使用«牙囫Pd(I)催化繭 如PsCU(dppf)或Pd(PPh3)4或任何其他可接受之偶明鋼 •及叁（苯乙基）碾烷衍生物，使用Suzuki (A. Suzuki 等人，J. A.C.S. . Ill · 314-321 頁· 1989)之方法•致使 逋當1^基之添加•產生對應之蔡滿嗣化合物8。上面引用 之方法尤其有用於製備其中IU為烷基之化合物°其他有櫬 金羼如烷基梓、-鋰、-錫或-鋁試爾之使用•當h為烷 基時亦為有用的（參見引用於Suzuki論文中之參考）°其 他使用鈀催化劑及有機«烷（A. Suzuki , Ejixe & AppI.. Chen. . 57, 1749-1758 頁，1985)，有櫬梓（R· Keenan 等人· Svn. CoBnun.. 19, 793-798 頁· 1989)，或有櫬 播（J. K. Stille, A η g e w . Γ h p m . I n t . E d 2 5 . 508-524頁，1986)化合物之偶脚方法，當Rt為芳基或烯 基時*亦可有用於此方法步驟。當Rx為烷基、芳基或烯基 時•綱媒介之三窗利酸芳基酯（諸如7)之偁明’使用 McMurry 之方法（J. E_. McMurry 等人，Le 11..- Le.t t 24. 2723-2726頁· 1983)亦可能為有用的。酮8拜由與 LFW___ -29-__ 甲 4( 210X 297公釐) " " (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 訂· 線. 219934 A6 ____B6 五、發明説明公8) 羥肢反應，嫌後Μ蘭烷於吡啶及獼酸中堪原，轉化成羥胺 9。羥胺9拜由fc要於鼷示I中之方法•轉化成對應之羥 基尿素10。羥胺9亦»由«要於上面示I中之方法，轉 化成對應之氧肟酸酯》 替代地，式（I )之羥基尿素*其中IU為NReRe為一取代 之胺或環胺者，可韉由遽當取代之式（I)之羥胺體酸臁與 光氣反應產生醯氯中間物，將其與應當之胺反應產生式（ I )化合物來製供。 對光氣之使用之另外之替代法為氯甲酸烷基醣；如氱甲 酸乙酯，於其例中，所成之式（I )之R*項*決定反懕進行 所須之反懕時間與潘度，亦即於或較低溫•或若慢則 在逋當溶91中提高之S度100° -200 1C下進行。 經濟部中央標準局印製 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 式（I )之羥基尿素當-0B為保護基時之製備•相對於自 由態羥基· K類似之方式進行。將纆保護之羥胺與光氣或 光氣相當物如羰基二眯唑或光氣三聚體反應，產生經保護 之羥胺中間物•將其與逋當之胺姐份UHRBRe)反應，產生 纆保護之式（I )之羥基尿素。替代地，經保護之羥肢與異 氰酸三甲矽烷基酯或與氰酸納或鉀如上面所討論般於酸性 溶液中反應•可用來製谢經保護之式（I )之羥基尿索。此 接著任何逋宜將-0B基去保護之方式。羥基之去保護當B 為苄基時可拜由以H2/Pd/C氳化，當B為四氬哌喃時’播 弱酸《理•如對甲苯®酸吡绽於迴流之甲酵或稀HC1中處 理，當B為烷醯基或芳醢基時•藉由逋宜之Ml如碳酸鉀處 理.當B為Si(Rx)3時藉使用無水氟化物（1UN*)F -為之· LFW _-30-_ 甲 4(210x297公釐） 219934 A6 ___ B6 五、發明説明会9) 經濟部中央檁準局印製 或當B為第三丁氧羰基時，薄由以三氟Μ酸、三*利酸三 甲矽烷基酯與2,6-二甲基吡啶或無水醚HC1處理。一般而 言•遑宜之保護基及彼等去除之方法•可於T. W. Greene, Protective Groups i n Organ if S v n t. h p g i g . Wiley, New York, 1981 中找到。 經保a之羥胺，如0-节基羥胺或0-四氫哌喃基羥胺，或 其他0-經保護之羥胺亦可用來製造式（I )之羥基尿素*使 用具活性離基乂如（：1、8「、（^3或0了3之化合物（於结構 11中，圓示1MX代替0H)為起始物霣* »由與羥胺 (nh2-ob)反懕，並於遘當溶劑中加热•產生經保護之式（ I)中間物。再將經保護之中間物去保護·使用對所用之 保_基之標準除去條件•產生自由戆之式（H)之羥肢，或 可將經保護之中間物如上面所紙要的，用來製備0-烴保護 之羥基尿素，再去保護產生式（I )之最终化合物。類似地 •上面所提之方法可用來製造起始之胺化合物，如所須為 對箪性或非對箪性，《使用NH3或N3與迪宜之埋原步》· 所有皆热知於精於此道者。 起始化合物*鹵基化合物可容易地自甲磺酸酯或甲苯磺 酸酿衍生物（节基系磺酸酯為高度反應性而因此於大部分 例中被用為非單離之中間物）製備*或可直接地»許多技 »界已知之方法*自對應之醉製備。甲磺酸賭或甲笨磺酸 酯衍生物•可自P衍生物«任何易於利用之試鬭如氫砸化 納或氫化鋁鋰《原成對應之酵來製備。再將酵與甲磺醣或 甲笨磺醯氛在適當Λ例如吡啶或三乙胺存在下•有或無加 LFW_-31 -_ 甲 4(210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂· 線. 219934 A 6 B6 五、發明説明fel ) 氮二羧酸二乙酯（DEAD)库理，產生光學龟性之叠《化物， 可將其«原成光學活性之胺13。
(請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝- 經濟部中央標準局印製 示I 式（1)羥胺化合物 製懺光學活性之式（I )化合物之另外之途徑詳述於下面 匾示IV中。順序Μ光學活性之胺開始，纆由各種方法包括 以對箪性酸如樺腦磺酸製供鹽之古典方法而得•此等技術 對精於此道者易於明瞭的。所須之外消旋之胺可自酵11或 其活化之衍生物，»由前面《述於上之方法•以《代替纆 取代之羥胺製«。對離析外消旋化合物之一可供利用之綜 論為 R. M. Secor, Che·. Rev.. 63 · 197 (1963)。起始物 霣13或為純的* IT 或纯的'構型•再將其與4-甲氧 基笨甲B於三乙胺中反應•形成+間物14。再將中間物 14»各種試劑如MCPBA (間氛«笨甲酸）、ΜΡΡ (« —氧 狀酸鹽 b ο η 〇 p e r 〇 y p h t h a 1 a t e > 或 Μ Μ P P (過一氧 K：酸孩）氧 化·產生嗶哮哨啶衍生物15，其在酸性條件下則產生羥胺 Μ16。一 般之方法可於 Polanski 等人，Tetrahedron LFW___ -33-_ 甲 4( 210 x 297公釐} 訂- -線· 219934 五、發明説明（32) i-Pttprs. . 28, 2 45 3-2456(1974)中找到。替代地，光學 活性之胺13可直接地轉化成對掌性羥胺16·使用二甲基二 環氧乙综（Danishesky 等人，J. Qrg. Che·. . νο 1. 5 5, Ρ198卜1983 , 1990)或ift酸酐如邊氧化苹甲釀（R.H. Coates 等人 » J . Or g . Che·.· v o 1 . 55 , 3464-3474,1990)。 〇
(請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝- 訂_ 線. 經濟部中央標準局印製
_示IV 得到式Π之同對篥性羥基尿素之另外之方法為形成外濟 旋之羥基尿素或氣肟酸醅之非對映異構物之加合物，可再 將其薄各種常用之技術•包括快速（flash)層析法及 HPLC分離。此方法說明於示V中。將同對掌性啤唑烷酮 例如4_ (笨甲基）-2-吗啤综嗣（參見Qrg. S v n . , John Wiley & Sons, Inc., v〇l 68. p77 供製備），與光氣或 光氣相當物如光氣三聚fi或羰基二咪唑•及（M(於無水溶劑 中反應較佳地· M Na Η於甲笨中埋流•再加於此經冷卻於 約-70t：至約20*C (較佳地供與光氣使用為約-30¾至約 LF y · 3 4 - 甲 4(210x297公釐) 一 219934 A6 ____B6 五、發明説明) 經濟部中央標準局印製
Ot：之溶液。如使用光《相當物，溫度範鼸懕自約20 υ至 約200它*例如着使用光氣時，可單離如此形成之中間物 *氣胺基甲酸酯。 亦可使用之其他4-取代之對蓽性噚唑烷嗣為選擇性取代 (R基）之芳基、芳甲基、雜芳基或雑芳甲基，其中取代 基包括但不限於單或雙取代之烷基、鹵基、烷氧基、氰基 或任何其他之經保護之胺基、酵、羧基或疏（不論氧化態 )。其他地R可為大於2個碳之烷基部分，較佳地為更長 之鍵，如第三丁基或異丙基，其亦可選擇性地取代。芳基 與雜芳基之代表性實例包括但不限於笨基、萘基、吡咯基 、噻吩基、噻畊基及呋喃基。逭些吗唑烷萌乃自對箪性胺 基酵製備·後者易得自對掌性胺基酸之遢原•拜由Eva ns (0 r κ. S y η., John Wiley & Sons, Inc. vol. 68, p77 及其中引用之參考）之一般方法*將其併於本文供#考。 將此加合物加於含有羥基尿素於氯化了之烴或醚之溶劑 較佳地為CH2C12，及驗（或為胺Ml如三烷基胺或吡啶或固 鸦《(金靨磺酸《，如碳酸鉀或鈣，但最好是三乙胺〉之溶 液，捉供非對映異構物之加合物，17A與17B °層析法或 其他物理方法用來分醵這些加合物，再將其於_性條件下 ，例如使用_金屬氫過氧化物如鋰•於含水-醚之溶劑（ THF •乙二酵二甲_、二乙二酵二甲® ·乙思）中，於約 -20C至約5〇υ，較佳地由約-5*C至約室溫•更佳地由約 〇*C至約15t：下裂解•產生羥基尿素之僩別之對箪異構物 LFW_ -35-_ 甲 4(210x297公釐) ~~ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂· 線· 219934 A6 B6 五、發明説明έ4) R，,
。义A V-l VR
HCV NH, O^NH,
(S.S)·非對眹畀丨m 1 TtMS.R>•非對眹界防物 汧法戎S3品 分滔非f丨的贾仿杓 丨使用:¾•水纪水解箜」 ΓΗ σ?Ι --V it; ^ rn f «：
HO.fc nh2 (R) p,i rr： ^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 象 經濟部中央標準局印製 圈示v 製備其w含氮之化合物，使用類似於概要於示I中之 合成順序（說明於圈示VI)。示於示VI中之起始物宵 18可» Kano等人之方法(J.C.S. Perkin I. 2105-2111 頁，1980及其中之#考）製偁，或當IU=0Me時，》由前面 霣例（鼷示I與Π)中所述之去烷基化作用/使重具官能 度作用（refunctionali.zation)製備。當R2為院基或取代 之烷基時，此基賴由18之反應•使用遘當_催化及烷基化 試師黏附上去。當於最終產物20中之R2為氫時，則須拜形
LFV -36 甲 4(210x297公釐) 219934 219934 A6 B6 五、發明説明（35) 成胺基甲酸酯19來保護18(R2 = C〇2R3)。在較變至纆保護之 羥基尿素20後，將«去保護，例如當。為第三丁基或三甲 矽烷乙基時，分別Μ酸或氟化物為之。對掌異構物性純的 化合物可自19使用《要於上（圓示1與TV加VI文）之方法 ，或自20(R3=烷基或取代之烷基或C0R3)藉由離析（圈 示V )製餚。
18
1)NaH &DMF
2)R2K Ο
OH (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) % 丁 Ο
Ν'
BH3 象
2) 1)TMS- N=C=0
6NHCI
NH (R2) 20 經濟部中央標準局印製
R2 =烷基、取代之烷基或C〇2R3 ，其中卩3為第三丁基或三 甲矽烷乙基 圈示VI
LFV -37 甲 4(210x297公釐) 五、發明贫明（36) 2199H4 其中q = 0及1 = 1之化合物（式（I))可》由用來製衡其 中q = l及1 = 0之化今物之嗣1,2 »1基移位之中間物製供（ 鼷示VI)。許多此種1,2羰基移位方法為巳知（參見 Tetrahedron . 39，p345，1983供嫁諭）.。持別有用且為 一般方法為«原、脫水、氫_化一氧化順序（參見 Kirkiacharian，B. S.等人· Synthesis·—. p815, 1990 供 氫麵化一氧化）。當V合氰時•須*宜之保護使此轉變生 败。如前面«要之保護基為可應用的。當V為硫時，碥烷 之氧化成酮可搛供碕供硫氧化產物，亞理或》。於氧化之 磙之選擇性遢原為不可能之情形，可用替代之途徑。
(請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 丁 經濟部t央標準局印製 示VI 藥用_加成鹽及彼等之製備乃热知於精於製藥者。式（ 1>化合物之藥用_(»雕子）有用於本發明者·包括但 不限於非毒性有》與無機Mt ·如氲氧化銨、精胺酸•有機 胺如三乙胺、丁胺、六氫吡畊及（三羥基）甲胺*非毒性 «(金雇與驗土金屬Mt ·如fi氧化評、納與鈣。有用於本發 明之式（I )化合物之槩用酸加成ά包括但不限於馬來酸》 、延胡索酸鼸、乳酸邇、草酸醣、甲烷磺酸嬲、乙烷磺酸-醱、苯磺酸》、酒石酸鹽、擰檬酸鼸、體酸邇、氪溴酸麴 、硫酸臞及璘酸η·且此等鹽易於藉巳知於精於此道者之 技術製備。 LFW -38- 象 甲 4(210 x 297公釐) 2199.^4 A 6 B6 五、發明説明（37) 抬瘡之方法 現巳發現式（I )化合物有用於治療在需其治療之動物包 括哺乳類中•由花生油酸代謝之5-脂肪氧合_途徑所媒介 之疾病狀態。式（I )化合物為5-脂肪氧合_途徑之抑制繭 之發現乃基於式（I )化合物對活《内血液中5-脂肪氧合_ 產物之產生，及對活Η外測定中5-脂肪氧合梅之效應，其 某些記述於下文。式（I )化合物之5 -脂肪氧合《途徑抑制 作用•薄由顧示彼等損害5-脂肪氧合_產物如由RBL-1 m 胞上淸液產生之白三烯B*之產生而証寘。亦已發現•使用 笨基苯並醌扭轉（Vrithing)試驗·出乎意料地式（I )化合 物具縝痛活性。巳進一步發現式（I )化合物在活Η外並無 顯示抑制前列胨素之產生•因此為選揮性之5-脂肪氧合_ 抑制劑。提供於本専利說明軎之試驗資料，與前述者之本 發明化合物之縝痛活性拥制與替通與環氧合酶抑制鬭有關 之作用機制不同且獨立的一致。 花生油酸代謝物之病理生理學之任務巳為最近深入研究 之焦黏。除了***素之詳述之炎性活性（亦即一般之發 炎性活性）外，對其他頫花生駿（eicosanoids)包括白三 烯之類似活性之更近之記述*巳》廣對埴些產物作為發炎 之介理之翮心〔參見 O'Flaherty，Lab. Invest. , 47, 314-329 (1982)〕。烴報告之對LTB4之強力之向化及软痛 經濟部中央標準局印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) * · 活性〔參見Sdth, Gen . Pharaaco L. , L2., 211-216(1981)及 Levine等人· Science., 225. 7 4 3 - 7 4 5 ( 1 9 8 4 )〕，及已知之L T C 4與L T D 4 -媒介之增加毛 LFV_-39-__ 甲 21 Ox 297^¾) " 五、發明説明) 經濟部t央標準局印製 細血管通透性〔參見Si.· Hons等人，B i q c h e . Phanaco 1 . . 1353-1 359 (1 983 )，Vane等人， Prostaglandins. 2_L，637-647(1981)，及 Ca^p等人· Bjl. J_. Phanacol . , SJL 497-502 (1983) 〕 * -起已等 致彼等之被認為為在發炎性疾病之流H與緬胞兩階段中· 供藥理學之介入之檷的。 幾種發炎性棋式系統之蕖理學巳為皮霣類固酵降低细胞 之浸入之有效性作証。埴些结果•及皮霣類固酵抑制環氧 合_與脂脂氣合酶兩產物之產生之觀察•提示此二重之抑 制銷可有效地降低發炎性反應之流》與细胞階段·因選擇 性之環氧合梅抑制劑並不能可靠地抑制佃胞流入發炎之部 位〔參見 Vinegar 等人，Fed. Proc. , 3J5_. 2447-2456(1976), Higgs等人，Brit.. Bull.. 265-270(1983)，及 Higgs 等人，Prostaglandins. I. e u k o t r i n e s and Medicine· 13, 89-92 (1984) 〕 0 在 最逋條件下*可能具優先之脂肪氧合誨抑制活性之劑不會 分有環氣合酶抑制劑之易生成潰瘍之缺點，或皮質類固酵 之《性。此可提示本發明化合物可有用於治療諸如贵Η節 炎之疾病，在那種情形限制潰®生成活性或類固酵之副作 用為有利的。〔參見Palmoski等人，''Benoxaprofen Stimulates Proteoglycan Synthesis in Η o r b a 1 Canine Knee Carti ledge in Vitro" , Arthritis and RheuMatism 26. 771-774(1983)及 Rainsford, K. D·， A g ft n t s and Actions 21· 316-319(1987) °〕 LFW -40- 甲 4(210x297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝· 訂· 線· 五、發明説明（39) 219934 A6 B6 經濟部中央標準局印製 豳床之資料支持對在_其中粒细胞及/或單核细胞浸入為 顯著之各種發炎性疾病中，對5-脂肪氧合胸途徑之抑制劑 热衷。纆報告在類風濕性Μ節炎Μ節液中LTB«，量之提高 之赶據，〔參見 Davidson等人，Ann. Rheum. Pis. , 42 . 677-679 (1983) 〕*亦提示花生油酸代謝物在類風湄性《 節炎中提供之任務。用來治療潰瘍性结腸炎之磺胺沙拉嗪 (Sulfasalazine)巳被報告抑制活«外產生之LTB4及 5-HETE〔參見 Stenson 等人，J. Clin. Invest., 6 9. 494-497 (1982)〕 》最近報導之預衡K磺胺沙拉嗪治療類 風瀰性Η節炎病人報告•包括滅輕病情之有效性之觀察， 說明5-脂肪氧合酶途徑之抑制爾在思溅件Μ節炎中之用途 〇 另外*亦已報告得自發炎性臞疾患病人之發炎之宵腸黏 膜*顯示》加LTB4之產生〔參見Sharon等人， Gastroenterol . · 1 3 0 6 (1 9 8 3 )〕，其提示磺胺沙拉《I 可由於抑制向化類花生酸（如5-脂肪氧合胸途徑產物•稱 為LTB*)之產生而為有效。此等覼察供強調5-脂肪氧合酶 途徑之抑制劑在發炎性腰疾患中之玫用。 5 -脂肪氧合_途徑之抑制劑之另外之败用方面為牛皮》 之治療。巳証明有Μ牛皮癣之皮虜具有提高之LTB4含量〔 參見 B r a i η 等人，Lancet. ；L9_, 1983年，2 月 19 日〕。具 活«外脂肪氧合海抑制活性之化合物之笨啤普若芬 (benoxaprofen)對牛皮癣之有希望之作用〔參見Allen等 人，Brit. JL. Deriato 1 . , 1 09. 1 2 6 - 1 2 9 (1 9 8 3 > 〕，有
LFW 41 - 先 閲 讀 背 .面 之 注 意 事 項 再 填 寫 本Z. 裝 訂 線 甲 4(210x297公釐) S19934 A6 __ B6 五、發明説明Cl〇) 經濟部中央標準局印製 助於支持5-脂肪氧合釅瘁徑之抑制晒可有用於治療牛皮癖 之觀念。 脂肪氧合S產物巳自痛風病人之滲出液鑑定出。此疾患 在疾病之急性發炎期，持激為大量之晡中性细胞浸入。因 為大部分之5-脂肪氣合_產物LTB«由嗜中性细胞產生•則 LTB«合成之抑制會封阻痛風者内之擴蝤櫬制。 5-胞肪氧合_產物之抑制劑可具效用之另外方面為心肌 梗塞。K二重抑制劑BV7 55-C於狗内之研究証明·在冠狀 阻塞後之梗塞面》降低•且此種降低乃歸因於白细胞浸入 於局部缺血组雄之抑制〔參見Mullane等人· ！_. Pharaacol. Exp. Th e r a p. . 228 . 510-522(1984) 〕 0 在有M OPUFA媒介之脂肪«氧化之抑制爾可具效用之再 另外之方面為一般稱為變性神經學疾患如巴金森氏 (Parkinson’s)病。另外方面為損傷性或局部缺血性損傷 如中風、腦或脊β損傷及腰與脊柱之發炎性疾病。尤其更 佳之疾病吠態為心肌誘發之局部缺血攢傷及/或再灌流 (reperfusion)損傷〔參見 Braughler 等人· Jour. Biol. Che·., vol. 262. Ho, 22, pp 10438-40 (1987) ，亦參見 Xu 等人，JL. Neurochen i stry . 5_5_, 907-912(1990) ； Asano等人· Molecular and Cheiical Neuropathology . LQ_: 1 0 1 - 1 3 3 (1 9 8 9 )及 B r a c k e n 等人 * NE. J. Med., 112-. 1405-1411(1990) ) 〇 5-脂肪氧合海途徑之抑制劑之再另外方面為預防器官移 植之排斥方面〔參見|例如Foesh等人· Ujl. LFW_-42- __ 甲 4<210χ297公釐) ~ ' (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂- 線. 219934 A6 _____B6 五、發明説明（41) 經濟部中央標準局印製
Prostaglandin. Thromboxane, and Lsukotr ϊ ρπρ R.fi.search , ϋ, 209-217 ( 1983)〕。 5-脂肪氧合酶途徑之抑制爾再另外方面之效用為姐纖捵 傷之治療〔參見例如Denzlinger等人· Science, 230 (4723), 330-332(1985)〕。 再者· 5-脂肪氧合_途徑之抑制劑之另外方面之效用為 治療中榧神經糸统中之發炎性反應•包括多数性硬化〔參 見例如 Mackay等人，Clin. K x d . Τ··υηο1οκν. 15 . 471-482(1973)] 〇 5-脂肪氧合_途徑之抑制劑之另外方面之效用為治療氣 喃〔參見例如 Ford-Hutchinson, J. Allergy Clin. Iaaunol . LI, 4 3 7 - 4 4 0 (1 9 8 4)〕 。5 -脂肪氣合酶途徑之抑 制劑之加添之另外效用為成人呼吸窘迫症候群之治療〔參 見例如 Pacitti 等人 * C i r c . Shock . 21 . 1 55-168 (1987) 〕 。5-脂肪氧合_途徑之抑制劑之又一另 外之效用為過敏性鼻炎之治療。 5-脂肪氧合_途徑之抑制劑之另外方面之效用為治療脈 管炎、血管球性腎炎及免疫症候群病〔參見Kadison等人 » * Vascu1itis! Mechanise of Vessel Daaage* in Tnfla^nation: R a s » r; P r ι η p i p 1 p s and Γ 1 i n i c a I rnrre 1 ates. 703-718, Ed. Gallin等人· Raven Press, N.Y., M.Y·(1988)〕。 5-脂肪氧合_途徑之抑制劑之另外方面之效用為治療皮 炎。〔參見 P y e 等人，* S y s t e m i c T h e r a p y "於 LFW_-43-____ 甲 4( 21 Οχ 297公 Ϊ) " (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂· 線· 31Q934 A6 ___ B6_ 五、發明説明（42)
Textbook of Dernato丨〇gv· νο 1 . I · 2501-2528, Rook 等人纗輯· B 1 a c k %r e 1 1 S c i e n t i f i c P u b 1 i c a t i ο n s , Oxford, England (1986) 0 〕 5-胞肪氣合_途徑之抑制劑之另外方面之效用為治療動 脈粥狀硬化。最近之研究巳顯示抑制低密度脂蛋白之氧化 性修銻作用減慢動脈粥狀硬化之進展，而脂肪氧合酶之抑 制爾有效地抑制油胞誘發之氧化性修tt作用。〔參見 Carew 等人，P r 〇 r；. Natl . Arad. S g i . USA. 84 . 7725-7729, 1987 年 11月；及 Steinberg, D., Cholesterol and Cardiovascular Dispasp. 7 6 . 3,508-514(1987)。〕 5-胞肪氣合_途徑之抑制劑之另外方面之效用為眼科學 方面•特別是由於疾病或外科手術如外科手術後之發炎、 葡萄胰炎及《敏性结膜炎之角臢前與後段之一般發炎。〔 參見 Rao N.等人 * Arch. Ophathaa 1 . 105 (3) 413-419(1987); Chiou, L.及 Chiou, G. J_«_ Ocular Pharmacol . , L, 383-390 (1985)； Bazan H., J.
Ocular Pharna. 4_. 43-49(1988);及 Verbey N.L.等人， Current Eve Research L. 361-368(1988) 0 〕 »黼坩会物夕網职 經濟部申央標準局印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明之》藥上有效化合物M晋用之劑型給藥·其製偁 藉由將足以產生5 -脂肪氧合酶途徑抑制活性之（I )或（Π )("活性成分〃）化合物與檷準》蓁載劑或稀釋鑲依習 用方法混合。埴些方法可包括混合、製粒及壓縮或溶解成 LFW -44- 甲 4(210x297公釐) ' _ 219934 A6 __ B6 五、發明説明电3 ) 經濟部中央標準局印製 分，為對所須製備物《鏵者。 所用之翳蕖載覿可為’例如或固«或液體。固Η戧劑之 例示為乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石、明膠、瓊脂、果謬、 金合歡膠、硬脂酸鎂、硬脂酸之類。液IS載爾之例示為糖 漿、花生油、橄欖油、水之類。類似地，載ffl或稀釋劑可 包括热知於技S界之時間延埋物霣，如一硬脂酸甘油酯或 二硬脂酸甘油酯單用或與蠼併用。 可使用廣大不同之翳藥型式。因此*若用固«載翮，可 將製備物壓片· Μ粉末或小粒型式置於硬明膠謬囊内•或 Μ糖绽（troche)或含腚劑之型式。固體戟劑之量變化很廣 但較佳地在由約25«克至約1克。當用液«載劑時，製備 劑可以糖漿、软明膠膠囊、滅菌注射用液两如安瓶或非水 液Β»浮液之型式。 較佳地*各腸宵外劑量單位含以由約30«克至約300奄 克之量之活性成分〔亦即式（I )化合物〕。較佳地*各口 眼謂量含以由約50«克至約1〇〇〇«克之董之活性成分。 式（I )化合物亦可局部地投蕖予須抑制花生油酸代謝之 5-脂肪氧合_途徑之哺乳類。如此•可將式（I )化合物局 部地投稱治療或預防動物·包括人1*1其他哺乳類中之發炎 ，且可用來解除或預防5-脂肪氧合_途徑媒介之疾病如類 風濕性Μ節炎、類風濕性脊椎炎、骨Μ節炎、痛風性Μ節 炎及其他Μ節炎情況·發炎之Μ節、濕疹、牛皮癖、或其 他發炎性皮虜情況如晒斑；發炎性眼睛情況包括结膜炎； 發熱（py「esis)、疼痛及其他與發炎有Μ之情況。 LFW___-45-_ 甲 4(210x297公釐)~~— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂- 線. 219934 A 6 B6 五、發明説明岛4 ) 經濟部中央標準局印製 在局部給藥供治療效果所須之式I (下文稱為活性成分 )化合物之量·當然随所埋之化合物、發炎性情況之性霣 與嚴重性、及進行治療之動物而異，而最終依翳師之自由 決定。活性成分之遺宜抗發炎两最供局部給藥為1.5橐克 至500 «克•最佳劑量為1毫克至100 *克，例如5至 25«克毎天給藥2或3次。 局部給藥意即非全身性給藥•而包括式（I )化合物之外 在地應用於表皮、於頰腔、及此種化合物之滴入耳、眼及 鼻•而在埴些地方化合物不會大量地進入血流中。全身性 給藥意即口服、靜蜃内、腹膜内.及肌肉内給蕖。 而活性成分以粗的化學物單玀給稱為可能的*較佳地K 翳藥姐合物提供。供局部給藥，活性成分可含由0.001X至 ΙΟΧν/ν *例如由調配物U至2X重ft比，雖然其可含高如 10X*、·但較佳地不超《調配物之，且更佳地由 0. IX至 lXw/w。 本發明供獸醫與供人之B學使用之局部調配物，包含活 性成分與一種或多種可接受之其《劑•及埋擇性之任何其 他治療成分一起。載劑必須為"可接受的"•在意義上為 與調配物之其他成分可相容*且並不有害於其接受者。 遘宜局部給蕖之調配物包括逋宜透過皮嫌至發炎部位之 液鸦或半液體製備物，如：擦劑、洗劑、箱劑、吹膏劑或 糊劑、及迪宜投藥至眼、耳或鼻之滴劑。 根據本發明之滴劑可包括滅菌之水或油狀溶液或懸浮液 .且可《由溶解活性成分於进宜之殺衄菌及/或殺徽菌劑 LFW -46- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. -訂. 線. 甲 4(210x297公釐 > S1Q934 A 6 B6 五、發明説明込5 ) 經濟部中央樣準局印製 及/或任何其他逋宜防«麵，且較佳地铒括界面活性91之 水或酵之溶液、而製備。然後所成之溶液可««濾使涅清 •移至《宜容器，然後將其密封並薄壓熱器或维持於98-100 t：半小時滅菌。替代地，溶液可贛遢濾滅菌並藉無菌 技術移至容器。β宜包含於滴黼中之殺细菌及殺徽菌劑之 賁例為硝酸苯基汞或_酸苯基汞（0.00 2Χ〉、氮化烷基二甲 基节基按（benzalko-niu· chloride)(0..01X)及氮己陡薄 酸臞（chlorhexidine acetate) (0.01X)。製備油吠溶液之 «宜溶劑包括甘油、稀酵及丙二酵。 根揲本發明之洗液包括那些进宜應用於皮虜或眼睛者。 眼洗液可包含選擇性地含有殺菌劑之滅菌水溶液•且可拜 由類似於那些製備滴劑之方法製典。供應用於皮虜之洗劑 或擦劑亦包括催進乾嫌與冷卻皮虜之劑·如酵或丙酮·及 /或使澜濕劑如甘油或如Μ麻油或花生油之油。 根據本發明之箱W、坎#爾或期两為供外用之活性成分 之半固«調配物。彼等可賴肋於镳宜之拥器•將以细分或 粉末型式之活性成分Μ軍獨或於水或非水流體中之溶液或 想浮液與油胞的或非油脂之基謂混合製成。基劑可包括如 硬、钦或液鸦石蠼之《、甘油、择蟠、金廳皂；Κ水•天 然涯之油如杏仁、玉米、花生、Μ麻或橄«油：羊毛脂或 其衍生物•或脂肪酸如硬脂酸或油酸與酵如丙二酵一起。 調S物可併入任何迪宜之界面活性劑如陰離子、隈離子或 非鐮子界面活性爾•如山梨糖酵酐酯或其聚氧乙烯衍生物 。懸浮劑如天然之膠、孅維素衍生物或無機物霣如矽石之 LFW_-47-_ 甲 4(210X297公釐) ' ~~~~ 一 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂· 線. 經濟部中央標準局印製 219934 A6 __ B6 五、發明説明（46) 二氧化矽及其他成分如羊毛脂亦可包含在内。 式（I)化合物亦可K吸入法給藥。'"吸入法#意即ft内 及口吸入給蕖。供此種給槩之壤當劑型，如氣溶膠調配物 或經測量之繭ft吸入器，可》習用之技術製備。由吸入給 藥之式（I)化合物之毎日劑量由毎天約0.1毫克至約100 «克·較佳地每天約1 «克至約10¾克。 本發明係有Η治療須其治療之動物包括人與其他哺乳類 中由5-脂肪氣合SS途徑媒介之疾病狀態之方法，其包括給 蕖予此種動物一有效之5-脂肪氧合胸途徑抑制量之式（I) 化合物。本發明另外係有Μ治療須其治療之動物疼痛之方 法，其包括給藥予此動物一有效之疼痛抑制1之式（I )化 合物。 術語 > 治療#意即預防性或治療性治療。術語*媒介之 •意即藉由引起或藏由加剌。此式（I )化合物可Κ習用之 劑型給蕖予此種動物•其製備«由根據已知之技術混合式 (I )化合物與習用之蕖用載爾或稀釋Θ!。將為精於此道者 所認知的是，藥用戧劑或稀釋爾之型式與性霣由將被混合 之活性成性之量、給蕖之途徑及其他热知之變敝指定。式 (I )化合物以是Μ抑制5-胞肪氧合_途徑之量，給藥予須 抑制5-脂肪氧合梅途徑之動物。給藥之途徑可為口眼、腸 胃外、藉吸入或局部給槩。 如用於本文之術捃臈筠外包括靜脈内、肌肉内、皮下、 直腸内、險道内或腹膜内給槩。腰霣外給藥之皮下及肌肉 内型式一般為較佳。每日塍菏外劑量控制法較佳地為每曰 LFV_ -48-_ ^210X297公釐} (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 装. 線· 219934 A 6 B6 五、發明説明（47) 經濟部中央標準局印製 由約30毫克至約300躉克。每日口服劑量控制法，對5-脂 肪氣合_及疼痛治療，較佳地每日由約100 «克至約 2000毫克。 為精於此道者所認知的是式（I )或（I)化合物之俚別劑 量之最壤量與間隔 > 由待治療之情況之性質與程度、給蕖 之型式、途徑與部分及待治療之特別動物決定•且此等最 «者可由習用之技術拥定。亦將為精於此道者所重視的是 最好的治療歡法•亦即對一限定之日數，每天所給之式（ I)化合物之麵量數可由精於此道者使用習用之治療抉定 試驗之做法確定。VLSL 無須進一步之苦心纆營*咸信精於此道者使用先前之記 述*可利用本發明至其最完全之程度。下列*例進一步說 明本發明化合物之合成與用途。因此下列》例無論如何應 被解釋為只是舉例說明而非為本發明範之限制。 会成奮例 g例1 H-1- ffi-y氬某-1U.4-四値爹甚）-M- »某尿素 某-1-萃as aa 於乙烷硫酵（17奄升，230 «莫耳 )於無水DMF(150毫升）中之溶液，慢慢地加HaH (4.5 克於礦油中之80X懸浮液，150«其耳）。當氣B之放出 消退時•加6-甲氧基-1-萘滿_ (10克· 56.8毫其耳）° 所成之混合物於150C加熱3小時·再令於減壓下冷卻並 濃鍤。殘留物溶於EtOAc並連縝以3H HCl、H2〇及睢和含 LFW__-49- _ 甲 4(210 x 297公釐 > (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝· 訂< 線· 21S934 A6 ___B6 五、發明説明（48) 經濟部中央標準局印製 水NaCl洗。真空去除溶豨並使用粗產物（9·2克·1〇〇Χ) 而無進一步鈍化。 250MHz JH NMR (CDCU) ： δ 7.98(d, 1H)； 6.78(dd, 1H); 6.72(d, 1H); 2.91(t, 2H)； 2.64(t. 2Η)ί 2.12(1, 2H) 〇 b) 6-苄氬某-1 -萃遂B 於6-羥基-：1-蔡滿嗣（9.2克*56.8毫莫耳）於〇»^( 150«升）之溶液中•加氫化鉀（2. 49克，62¾莫耳）° 當氣《之放出消退時•加苄基溴（10.6克* 6 2奄其耳）° 室溫攒拌2小時後*反應混合物於減壓下濃縮。殘留物溶 於EtOAc中*並連續地以3KHC1、H20及鉋和含水HaCl洗。 真空去除溶_並»快速曆析法，以0-1 00 X之梯度薄度之 CH2CU/己烷溶離純化*產生所要產物（9.7克· 73X ) 。產物之紅外光譜指示於1665-1685C*-1之共軛嗣。NMR 光雄指示节次次甲基於55及芳族节基氫於57.4之存在 Ο dfi-y氬基-1-萃《6 _ Μ 於6-节氧基-1-蒂滿嗣（9.7 克*38*其耳）於無水吡啶（100 «升）中之溶液加羥胺 邇酸《(5.3克，76奄舆耳）。所成混合物於5013加热 30分鐘•再令冷卻並減懕壤縮。殘留物自乙酵中结晶•產 生所須肟（7.3克·71!ϋ> 。 d) H-1- (B-y氬甚-1U.4-四镢萃某）-Μ-筠Β» 於上 面製得之肟（4.7 克，17.6«M 耳）於 2:1 Et2〇: MeOH ( 400毫升）中之溶液，於〇它下加BH3 · 吡啶錯合物（ LFV _-50-_ 甲 4< 210x 297公;¢) ~ - ' (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝. 訂· 線. v219934 五、發明説明（49) 經濟部中央標準局印製 7.8奄升* 77«萁耳）。溫至室溫並攪拌1小時後•加 6H HC1 ( 10毫升），並將反應混合物攪拌另2小時。薄層 分析指示反應為完全，於是#另外之BH3. · 吡眭（2奄升 ，20«莫耳）*並將混合物攪拌3小時。於此時，再加 ΒΗ3· 吡啶（2奄升，20奄奠耳），接著加6N HC1(30毫 升）》並令反應攪拌過夜。將反應混合物Μ 10X HaOH調至 出10並M Et20抽提。有機抽提物達續地ΜΗ20及飽和含水 NaCl洗*並真空漘縮，產生羥胺（4.3克，92X ) *將其 使用而無進一步鈍化。 ^)1<-〗-(6-苄鏟某-1.2..?.4-四氫萃某）1-><-禪甚尿宏 於上面製得之羥胺（4.3克，15.9¾莫耳）於無水THF (120奄升）中^溶液加異氰酸三甲矽烷基酯（4.3毫升 ，31.8亳莫耳）。於6〇υ加熱1小時後，反應混合物真空 濃縮。殘留物溶於EtOAc中，連續地以Η20 、飽和含水 NaCl洗再乾燥（MgS04)。減壓下去除溶劑，並WEt2〇 ( 60奄升）磨碎，提供所須羥基尿素（4.0克* 87¾ ); m. p. 160-1 62t：。 2 5 Q H Η XH NHR (CPC 1 ： 5 7.63(m, 5H)； 7.20( d, 1H)； 6.80(dd, 1H)； 6.70(d, 1H)； 5.45(brt, 1H); 5.04(s, 2H); 2.71(m, 2H); 2·00(β, 3H); 1.75(b, 1H) 〇 CIMS (舞丁烷）;B/e(rel. int.) : 313[(M + H)+2), 252 (19), 238 (17), 237 (100)。分^_，對（：1|^2〇11203 之計算值：C69.23, H6.41, N8.9.7; LFW -51 - 甲 4( 21 Οχ 297公釐) ~ (請先閲讀背Λ之注意.事項再填寫本頁) 裝. 線· 210934 A6 ____B_6 五、發明説明（50) 經濟部中央標準局印製 所得值：C69. 19, H6.46, N9.03 〇 '啻剜2 … u - 1 - f S -节氬Μ Μ某）-Μ -筠某尿素 a) m m m 於乙烷硫酵（35奄升* 0.473莫耳 )於無水DMF ( 300奄升）中之溶液，於氬氣下慢慢加氫 化納（8.47克，於礦油中之80X懸浮液，0,308莫耳）。 於氫氣放出停止後，加5-甲氧基-1-氫印嗣（20.0克， 0.123莫耳），所成混合物於1351；加热。加熱1/2小時 後，薄層層析法分析指示反應為完全，遇量之乙烷硫醇藉 於大氣壓下蒸館I除去。再將反懕混合物於減壓下湄縮。殘 留物溶於EtOAc並以1:1 10« HC1/飽和含水NaCl ( 500毫 升）抽提。有機抽提物以飽和含水NaCI洗並乾堍（MgS〇4) 。混合物過滤並令置於ου下幾天。形成之固體藉過濾收 集並Μ 1 :1 EtOAc/己烷洗*提供標題化合物為结晶性固性 (12.44 克 * 68X )。 b) 5-苄氣基-1-氣m酾 於5-羥基-1-氫印嗣（8. 02克， 54.2奄莫耳）於無水0»^(120奄升）中之溶液，於氬氣下 慢慢地加氫化納（1.64克•於礦油中之80¾懸浮液， 59.6奄莫耳）。在氫氣之放出停止後，加肀基氯（7.12毫 升，60.0奄莫耳），並將所成混合物攪拌15分。反應混合 物於減壓下濃縮，並將殘留物於EtOAc與1 : 1飽和含水 NaCl/3N HC1之間分配。有機抽提物Μ飽和含水NaCl洗並 乾煉（MgS04)。真空去除溶劑，並將殘留物使用而無進一 步纯化。 LFW -52- 甲 4( 21 Οχ 297公釐) 一 (請先閲讀背面之注龙事項再填寫本頁) 五、發明説明（51) A 6 B6 經濟部中央標準局印製 c) 5-y氛基-1- n a? 転 於前面製得之5-节氧基-l- fi 铕_於無水吡啶（100奄升）中之溶液*加羥胺鹽酸（7.7 克，110奄莫耳）。所成混声物於60D加熱1小時。真空 去除溶劑*殘留物自EtOH/H2〇中重结晶，提供所須之肟為 不純白色粉末（10.43克，對於2個步驟為78¾ )。 d) Η-ΐ- ( 5-苄氣氣BQ某）-N-筠防 於5 -节氧基-1 _氫筇 酮肟（7.5克，29.6奄莫耳）於2:11'評/£1;〇{{(360奄升） 中之溶液，於5C下加ΒΗ3·吡啶（15奄升· 149奄莫耳) ，維持溫度於5-8t：。於所成混合物在20分鐘内滴加3H HCI。令所成混合物溫至室溫並放置過夜。加醚（500毫 升）*接著加固賭Na2C03，並將混合杨倒於2NNa0H與飽和 含水NaCl之混合杨中。分離兩曆，並乾煉有櫬相（1(2(：〇3) 。真空去除溶劑，並將固賭殘留物溶於CH2C12 ( 40奄升） 。混合物於蒸氣浴上漉缩，並加Et2〇 ( 50-100毫升）。將 此進一步濃縮並加己烷（50毫升），接著加棰晶。令混合 物冷卻*並藉過濾收集形成之固®並真空乾堍，提供棵題 化合物（4. 55克，60¾ > 。 ii_〇mz_iiL_ML(CDCl3):S7.40(m, 6H); 6.83(m, 2H); 5.52(br s, 2H)； 5.05(s, 2H)i 4.50(dd, 1H)； 3.02(n, 1H)； 2.83(m, 1H)； 2.30(m 1H)； 2.14(·. 1H) O 氬ggg某1 -H-筠某尿隶 於Μ-1· (5-节氧 氫閗基）-Ν-羥胺（4.55克，17.8毫舆耳）於無水ΤΗ F ( 100牽升）中之溶液，在氬氣下加異氰酸三甲矽烷基酯（ LFW -53- (請先閲讀背面之注意.事項再填寫本頁) 裝< 線. 甲 4(210x297公釐) 219934 五、發明説明（52) 經濟部中央標準局印製 5奄升，32亳莫耳）。所成.混合物於迴流下加熱'4.5小時 ，再令冷至室溫，並放置遇夜。在減壓下除去溶劑，並將固 體殘留物自）^〇}1/(^(：13中重_晶，提供白色结盔性固體（ 2. 5克）。母液藉快速層析法纯化，Μ 5-10X MeOH/ CHC13之梯度濃度溶劑溶離。合併之固體物質進一步自 EtOH重结晶、K Et20洗並於減壓下乾燥，提供標題化合物 (2.62*，49X>，B.p.l67t!(分解）。 分析 對 C17HieN2〇3之計算值：C68.44, H6.08, N9.39 ; 所得值 C68.64, H6.39, N9.42。 2SQHHZ ^ NHR (CPC 1 .^/HeOH-d. ) ： δ 7.46-7. 16 (m. 6H)； 6.82(m, 2H)； 5.78(dd, 1H)； 5.04(s, 2H)； 3.03(ra, 4 _ 1 H ) ; 2 . 8 4 (m . 1 H ) ; 2 · 4 5 - 2 . 1 3 (Π , 2 H)。 當例·？ »-1-(6-甲氬某-1.2.3.4-四氫寒甚）-^-筠某尿素 a ) fi -甲氯基-1-萘滿酮肟 於6 -甲氧基-1-萘滿酮（ 5.19克，29.0奄奠耳）於無水吡啶（50毫升）中之溶液， 加羥胺鹽酸鹽（4.41克，58.0奄莫耳）。所成混合物於 50t加熱40分，並令冷卻至室溫。真空去除溶劑，並將殘 留物自£1;011/10中重结晶，提供5.08克之肟（92»：產率） 〇 250MHz L1LJULL(CDC13) ： δ 7.82 (d, 1H) ； 6.76 (dd. 1H)； 6.66(d, 1H)； 3.80(s, 3H)； 2.78(t, 2H)； 2.73(t, 2H) ; 1.85 (m , 2H)。 -( 6-甲氣基-1.2.3.4-四值萃某）-N-筠胺 於
LFW -5 4 _ η 先 閲 讀 背 -之 注 •頊 再 填 寫 本 頁 甲 4(210x297公釐} 319934 A 6 B6 經濟部中央標準局印製 五、發明説明（;53) 6-甲氧基-ί-萘滿嗣肟（ 568 «克· 2.96毫舆耳）於1:2 Me0H/Et20 (5奄升〉中之溶液，加ΒΗ3·吡啶（0.9奄升 ，9.0奄莫耳），接著滴加^!{{：1。所成混合物於室溫攪 拌1小時，再另加ΒΗ3 •吡啶（0.25奄升· 2.5奄莫耳） ，接著滴加3Ν HC1。室溫播拌5小時後，加碳酸納*混合 物以CHZCU抽提。有機抽提物以Η2〇與飽和含水NaCl洗。 真空去除溶劑。殘留物溶於乙酵，並滴加3H HC1並冷卻。 加碳酸納·混合物K Et2〇抽提。有機油提物Μ H20及飽和 含水NaCl洗。真空去除溶劑，提供白色固膀（391奄克， 69J!產率）*將其使用而無進一步纯化。 ^0»-1-(6-申1[某-1.2.：?.4-四氫萃挂1-><-鞸某尿宏 於}；-1-(6-甲_基-1,2,3,4-四氫萘基）-1<-經胺（ 339奄克* 1.76毫萁耳）於THF (5奄升）中之溶液•加異 氰酸三甲矽烷基酯（0.40毫升*2.96«奠耳）。所成琨合 物加熱至601C 1-1/2小時，再以減壓下灌縮。殘留物涪於 EtOAc中，KHzO及飽和含水NaCl洗。真空去除溶劑，殘 留物以Et20 (10毫升）磨碎再MCH2CU重结晶，提供白色 结晶性固性（149毫克，39¾產率）ι.ρ. 164Ό 。 ZMHiL^iiLJULL(CDCl3):S7.25(d, 1H); 6.76(dd, 1H); 6.65(d, 1H)； 5.50(br t, 1H)； 5.37(br s.'lH)； 5.24(br s, 2H)； 3.78(s, 3H)； 2.77(n, 2H)； 2.05(m, 3H); 1.78U, 1H)。 JJg_ (cm-1 ): 3470, 3320· 3180, 2940 , 2900, 1650 〇 iUJLS_/NH3 (m/e, rel.int.)： 237 (H + H*. 12)； 221(9); L F W -55- (請先閲讀背.*之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂. 線· 甲 4(210x297公釐} ㈣934 五、發明説明（54) 176 (16) ; ί61(100)。 分_fi_ 對 C12HieH2〇3 之計算值：C61 . 00 ; H6 N11.86;所得值 C60.21; H6.77, N11.72。 t g Μ 4. H-1- Μ.4 -四氩萃某）-Μ-蹕某尿素 a) 1-萘滿酮肟 於1-萘滿酸（4.97克，34.0奄其耳）於無 水吡啶（30毫升）中之溶液加羥胺豔酸豔（3.62克， 52.0奄莫耳）。所成混合物於5〇 υ加熱1小時，並令冷至 室溫。真空去除溶劑•殘留物自乙酵中重結晶*提供 5. 42克之肟（99¾產率）。 250MHz iiLJLM.(CDC 1 s) ： δ 7.90 (br d/ 1H) ； 7.21 (a, 3H)； 2.80(t, 2H)； 2.75(t, 2H) ； 1.90(n, 2H)； 1 . 6 5 (b r , f H) 〇 b) N-l- ( 1U.4-四氣萃某）-N-羥胺 於卜萘滿酮肟（ 488奄克，3.0奄其耳）於CH2CU (5奄升）中之溶液， 加BH3 ·吡啶（0.9毫升，9.0奄奠耳），接著加冰醋酸 (3奄升）。所成混合物加熱至迴流4小時*並真空去除 溶劑。殘留物K3 N HCl· (20毫升）處理並攪拌過夜。加碳 酸納並MCH2C12抽提混合物。有櫬抽提物MH2〇及飽和含 水HaCl洗。於真空去除溶劑，提供白色固雅（ 368奄克， (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) -裝· -訂- 經濟部中央標準局印製 77X產率）。 (1.2..V4 -四倕萃某）-H-筠某尿素 於N-1-( 1,2,3,4-四氫萘基）-N-羥胺（313奄克，1.9毫莫耳） 於THF.(5奄升）中之溶液，加異氰酸三甲矽烷基酯（ LFW -56- 甲 4(210x297公釐) 219934 A6 ___B6 五、發明説明έ5 ) 經濟部中央標準局印製 0.31¾升），2.3奄莫耳）。所成棍合物加熱至60 t：小時 ，再於減壓下湄縮。殘留物溶於EtOAc並M HiO與胞和含 水HaCl洗。真空去除溶劑，弈將殘留物KEt20(5奄升） 磨碎，並MCH2C12重结晶*提供白色结晶性固® (154奄 克，39X 產率）。b.p. 168-169TC。 2 fi 0 Η Η 7 UL_liM.(CDCl3/Me0D) ： 8 7.25 (b, 4 Η ) ； 5.5 3 (b r t, 1H)； 2.84(m, 2H)； 2.10(·, 3H), 1.86 (m. lH)〇 JXica-1)： 3470,3320,3200,2920,1660° CTHS/CHa (m/e . rft 1 . int. ) ： 207 (M + H", 7)； 146 (22)； 131(100)。 . 分析對 CnUzOz.l/eHzO之計算值：C63.37, H6.:89, <* __ H13.44;所得值 C63.37, H6.75, N13.39。 啻剜5 N-1- fft- (4 -甲M苄氬某）-1U.4-四M萃某1 -M-锊 某尿表 (4 -甲氬苄氬某）-1-萘滿嗣 於6-羥基_1_萘滿嗣 (參見實例1 ; 3.05克，18.8奄莫耳）於DMF (30毫升） 中之溶液，加氫化納（0.60克，於礦油中之80¾之懸浮液 ,18.8毫莫耳）。氯之放出後，加4-甲氧节基氛（2.84克 ，20.0毫莫耳），並將所成混合物於50 1C加小時，接 著於90它加熱1小時。令反應混合物冷卻並於減®下濃縮 。殘留物於EtOAc與3Ν HC1之間分配，有機抽提物ΜΗ2〇 與飽和之含水Na Cl洗，真空去除溶劑，殘留物藉快速層析 法純化.，MCH2CU溶離，提供4.13克（78J!產率）之所須 LFW _ -57- (請先閲讀背兩之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂- '線. 甲 4(210X297公變) 219934 A6 B6 五、發明説明（56) 經濟部中央標準局印製 產物10 2iMJL^ iiL_ME-(CDCl3) ： δ 8.00 (d, 1H)； 7.34 (d, 2H)； 6.98-6.86 (m, 3H); 6.78(d, 1H)； 5.04(s, 2fi)； 3.82(s, 3H)； 2.92(t, 2H)； 2.63(t, 2H), 2.12(·, 2H)。 Ufi- <4-甲氣苄g某）-1-萃滿顳肟 於6-(4-甲氧节氧 基）-1-萘滿醑（ 469亳克* 1.7奄莫耳）於無水吡啶（ 4奄升）中之溶液*加羥胺鹽酸Η (0.27克· 3.9奄莫耳 )。所成混合物於50t：加熱1小時·並令冷至室溫。真空 去除溶劑，殘留物自EtOH中重结晶，提供440奄克之肟（ 87X.產率）。 4 ZiMJLz. iiL-IM.(CDCl3) ： δ 7.82(d, 1H) ； 7.35(d, 2H); 6.91(d, 2H)； 6.82(dd, 1H)； 6.72(d, 1H)； 5.00(s, 2H)； 3.82(s, 3H); 2.80(t, 2H)； 2.74(t, 2H); 1.86 (b, 2H) ； 1.64 (br s , 1H) 〇 HH-1- Γ6- (4 -申 M 苄氬某 1 -1.2.3.4-四 g 萃某 Ί -N- 經胺 於6- (4-甲氧苄氧基）-1-萘滿嗣肟（713奄克， 2.4毫奠耳 > 於1:2 EtOH/THF (20亳升）中之溶液加BH3 • 吡啶（0. 48奄升，4.8奄其耳）。所成混合物於室溫 搰拌2小時，於其時滴加3N HC1。反懕混合物於室溫攪拌 過夜。加碳酸納並MCH2C12抽提混合物。有機抽提物Μ Η20與飽和含水NaCl洗並乾嫌（MgS04> 。真空去除溶劑提 供白色固體（489奄克，68S5產率）。 d) N-1 - Γ 6- (4-甲蘊节氢某）-1U.4-四氫萃某Ί -H-LFW -58- (請先閲讀背角之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂- 線< 甲4(210x297、釐} 219934 A 6 B6 五、發明説明7 ) 搏基尿素'於N - 1 -〔 6 - ( 4 -甲氧苄-氧基）-1 , 2,3,4 -四氢 萘基〕-H-羥胺（160毫克，0. 54毫莫耳）於.TflF (8奄升 -)中之溶液加異氰酸三甲矽烷基酯（0.16奄升，1.2奄莫 / 耳）。所成混合物於60t：加热2小時，再減壓濃縮。此殘 留物溶於EtOAc並以Η2〇及飽和含水NaCl洗。真空去除溶 劑，殘留物M Et2〇磨碎，並藉快速層析法純化，以 CH2CU溶離。自CH2CU重结晶*提供65奄克（35X產率） 之羥基尿素。m. p. 165-166 t：。 25QMHz iil_JLM.(CDC 1 3/MeOH-d4) ： δ 7. 3 2 (d. 2H)； . 7.19(d, 1H)； 6.90(d, 2H)； 6.80(dd, 1H)； 6.71 (d, 1H)； 5.45(br t, 1H)； 4.96(s, 1H)； 3.83(s, 3H)； 2 · 7 3 ί m , 2 H ) ; 2’ ： 0 3 (m . 3 H > ; 1 . 7 8 (m , 1 H )。 v IJLicB-1) ：3480, 3240,2930, 1660,1645 ° CJJLS_/NH3(m/e,reI.int.):342 (M + H., 2); 282 (45); 267 (100)； 1 47 (20)； 121 (50) 〇 r CieH22H2〇4.l/4 H20之計算值：C65 . 79 , H6.54， N8.08;所得值 C65.89. H6.41, N8.07。 奮例β N-l- f6-(氣苄氣蓽）-1.2.3.4.-四镀寒某〕-N-筠某尿 (請先閲讀背面.之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂- -線- 經濟部中央標準局印製 a) 6'( 4·-氛ϋ基）-1-萘滿顔 於6-羥基-1-萘滿嗣（ 參見實例1 ，489毫克，3.0奄莫耳）於DMF (10奄升） 中之溶液，加氫化納（105毫克，於礦油中之80S；懸浮液 ，3.5 .毫莫耳）。於氫氣放出後，加4 -氯节基氯（576奄 LFW -59- 甲 4(210x297公釐) 219934 A6 ___B_6 五、發明説明（58) 經濟部中央標準局印製 克，3.6毫莫耳），所成混合物於室遢攒拌2小時•接著 於60 加热2小時。令反應混合物冷卻並於減壓下濃縮。 殘留物於EtOAc與3Ν HC1之興分配，有機抽提物ΚΗ2〇與 飽和之含水NaCl洗。真空去除溶劑，殘留物賴快速餍析法 鈍化，MCH2CU溶離*提供600奄克（70X產率）之所須 產物。 XW NMR (ΠΡΠ1„) ： g 8.01 (d. 1H) ; 7.35 (s, 4H); 6.90(dd, 1H)； 6.80(d, 1H)； 5.09(t, 2H) ； 2.91(t, 2H)； 2.64(t, 2H)； 2.13(·, 2H)〇 h)fi- (4-氲节氳某）-1-萃湛酾肟 於6- (4_氛苄氧基） -1-萘滿嗣（286奄克，1.0奄莫耳）於無水吡啶（3奄 升）ΐ之溶液，加羥胺鹽酸鹽（140毫克，2.0奄莫耳） 。所成混合物於50 t：加熱30分；並令冷至室溫。真空去除 溶劑，並自乙酵中將殘留物重结晶，提供248毫克之肟（ 81X產率）。 9 0 Μ Η 7. iiLJLMLLiCDCla) ： δ 7.84(d, 1 Η) ; 7.36 (s , 4Η); 6.82(dd, 1H); 6.72(d, 1H); 5.04(s, 2H); 2.80(t, 2H)； 2.73(t, 2H)； 1.88(n, 2H), 1.65(br, lH)〇 ㈧氲节氬甚）-1.2.3.4-四氧萘基]-M-羥 肢_於6- (4-氣节氧基）-1-萘滿酮肟<2.20克，7.31奄 箅耳）於1:2 EtOH/THF (15奄升）中之溶液*加ΒΗ3·吡 啶（1.46奄升，14.6奄奠耳）。所成混合物於室溫攪拌1 小時，於其時滴加3Ν HC1 ( 50毫升 > 。反應混合物於室溫 攪拌1小時。加碳酸納，並KCH2C12(3x)抽提混合物。有 LFW -60- (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝< 訂. 線. 甲 4{ 210 X 297公釐) 219934 五、發明説明（59) 經濟部中央標準局印製 機抽提物K H2〇與飽和含水NaC丨洗並乾嫌（MgS04)。真空 去除溶劑提供所須之羥胺（2.02克，9U產率十。 .「6- ( 4-匍苄竜:某）-1.2.3.4-四氫萃 ίΜ -N-筠 / 基尿素 於N-1-〔6- (4-氛苄氧基）-1,2,3,4-四g萘基 〕-H-羥胺（180奄克* 0.60毫奠耳）於THF (3毫升） 中之溶液*加異氰酸三甲矽烷基酯（0.16奄升* 1.2 «莫 耳）。所成混合物於601C加熱1小時，再滅壓下濃縮。殘 留物溶於EtOAc中並MH2〇與飽和含水之NaCl洗。真空去 除溶劑，將殘留物MEt2〇磨碎，並自CH2C12中重結晶，提 供71毫克（34S：產率）之羥基尿素。ηι.ρ.166^ 。 2SQHH?； ULJLiLL(CDCl3/He0H-d4) ： δ 7.36 (s. 4H)； .、.f -7.20(d, 1H)； 6.'78(dd, 1H)； 6.70(d, 1H)； 5.43(br t, 1H)； 5.00(s, 2H)； 2.74(·, 2Η)ί 2.00(b, 3H)； I 1 . 77 (π, 1H) ° 1 ^ \ 11.( ¢18-^:3460, 3 320-3100,2920,2860,1640° HIMS/NHs (ai/e,rel.int.)：347(M + H*, 10); 331(17); 、286 (52) ; 271 (100)。 Ογ-分析對 CiaHlt)N2〇3CI : C62.34, H5.52, N8.08;所得值 C61.94, H5.54, N8.05〇 窗例7 H-1- ffi- (2 -萘甲氣基）-1.?. .H四篚萃某1 -N-理某 尿素 A) fi- ( 2-萘甲氣基）-1-萘湛颟 於6-羥基-1-萘滿酮（ 參見實例1· 1.65克，9.4奄莫耳）於DMF (20奄升）中 LFV_ -61-_ 甲 4(210x297公釐) - 一 (請先閱讀背.®之注意、事項再填寫本頁) I : I , --- -I_ 219934 五、發明説明（60) 經濟部中央標準局印製 之溶液，加氧化納（0.30克，於礦袖中之80X懸浮液， 9.4奄箕耳）。氫氣放出停止後•加2-(氯甲·基）萘（ —1.77克，ί〇.〇亳莫耳），所碎混合物於室溫攪拌1小時。 減壓下將溶劑濃縮，並將殘留物於EtOAc與3Ν HC1之間分 配。有機抽提物以H20與飽和含水NaCl洗。真空去除溶劑 ，殘留物藉快速層析法純化，K CH2C12溶離提供1 . 92克（ 68X產率）之烷基化之萘滿酮。 2 S 0 Μ Η 7 ULJim(CDC I 3) ：,δ 8.05-7 . 85 (m , 4Η) ； 7. 52 (m, 4H)； 6.96(dd, 1H)； 6.86(d, 1H)； 5.53(s, 2H)； 2.93(t, 2H); 2.61(t, 2H); 2.10U, 2H)。 h)fi- (2 -萃甲S某）-1-萃滿瞬肟 於6-(2-萘甲氧基） 4 · · -1-萘滿嗣（1.80克，6.0奄莫耳）於無水吡啶（50毫升 )中之溶液，加羥胺K酸鹽（0.83克，11.9毫莫耳）。所 成混合物於50 *C加熱15分•並令冷至室溫。真空去除溶劑 ，殘留物自EtOAc中重结晶，提供1.67克之肟（88X產率 )° 2^MJLz_ il_JLM.(CDCl3) ： 5 8.05 (m, 1H)； 7.92(m, 3H)； 7.65-7.45 (b, 4H); 6.92(dd, 1H)； 6.84(d, 1H)； 5.5 0 (s , 2 H) ; 2.8 3 (t, 2 H) ; 2.7 8 (t, 2 H) ; 1 · 8 8 (π . 2H) ° c) N-1- fft- (2 -萎申氳某）-1.2..Ί.4-四氩萃基1 -N-經 胺_ 於6- (2 -萘甲氧基）-卜萘滿酮肟（1.67克，5.3毫 莫耳）於1:2 EtOH/THF (30奄升）中之溶液，加ΒΗ3· 吡 啶（1.6毫升，15.8奄莫耳）。所成混合物於室溫攪拌過 LFV__-62-_ 甲 4(210Χ 297公紫1 - (請先閲讀背面，之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂- 線· A 6 B6 219934 五、發明説明（61) 夜•於其時滴加3H HC1 ( 18奄升）。反應混合物於室溫攪 拌4小時。加碳酸納 > 並K CHzCU抽搮混合物〃有機抽提 物KH2〇與飽和含水“(:丨洗，。真空去除溶劑，提供所須羥 胺（1 .54克，92X產率）° d)N-1- ffi- (?-萃申氬某）-1.2.3.4-四钮萃某1 -H-筠 某尿表 於N-1-〔6- (2-萘甲氧基）-1,2,3,4-四氫萘基〕-N-羥胺（1.50克，4.7 «莫耳）於THF (20毫升）中之溶液 ，加異氰酸三甲矽烷基酯（1.27毫升，9.4奄莫耳）。所 成混合物於60Ό加熱，再於減壓下濃縮。殘留物溶於 EtOAc並加HzO與飽和含水HaCl洗。_空去除溶劑*殘留 物以Et2〇磨碎供584毫克（34X產率）之羥基尿素。 in. p . 1 69- 1 70t： ° 250HH?: aH HMR (CDCU/HeOH-d^) ： δ 8.08 (m. 1H)； 7.90(m, 2H)； 7.53(m, 4H)； 7.23(d, 1H)； 6.90(dd, 1H)； 6.81(br t, 1H)； 5.48(s, 2H)； 5.45(br t, 1H)； 2 · 7 8 (in, 2 H ) ; 2.0 5 ( m , 3 H ) ; 1 . 8 0 (m , 1 H )。 LUcm-1) :3490,3460,3320-3160,2900,1650。 C IMS/HH3(m/e,rel.int.)： 347(26)； 302(25)； 287(76)； 158 (26) ; 147 (100)。 g俐ft H-1- rfi- (2 -荣乙某）-1U.4-四氙萃某1 -H-筠基尿 l a)三氟甲基磺酸6- (1-萘滿嗣 > 酯於6-羥基-1-萘滿酮（ LFW_-63-_ f 4(21 Οχ 297公釐} (請先閲讀背面之注意濘項再填窝本頁) 裝· 線. 經濟部中央標準局印製 210934 A 6 B6 五、發明説明 1¾部中央標準局印製 參見霣例1、324奄克，2.0毫莫耳）於CH2CU中之溶液 ，在-30 1C 下加三氟甲烷磺酸酐（282毫克，奄萁耳 • ) 、2,6-二甲基吡啶（2 73奄克，2.6¾莫耳）及二甲胺 基吡啶（60奄克，0.5奄莫耳）。令所成溶液溫至室溫並 攪拌過夜。真空去除溶劑，殘留物溶於EtOAc中並遇濾。 滹液連續地ΜΙΟϋί HC1與H2〇洗。溶劑於減壓下去除，殘 留物賴快速層析法純化· Μ梯度濃度之EtOAc/己烷（ 0.5-2X)溶離，提供所須產物（ 490奄克> 83X )。 250MHz NMR (CPC 1 Ο ： d 8. 12 (n. 1H) ； 7.20 (m, 2H)； 3.00(b, 2H); 2.68(m, 2H); 2.15(b, 2H)。 b) 6- ( 2-笨乙基）-1-萃滿嗣 於三氟甲基磺酸6-U-萘 滿醑i)酯（44Ϋ毫克，1.5奄莫耳）於THF/DMF (20毫 升）中之溶液，加三苯乙基硼烷（0.3M溶液5.8毫升， 1.7奄莫耳；自笨乙烯與硼烷-THP錯合物於THF中製得） 之溶液，接著加IUC〇3 (714亳克| 5.1毫Μ耳）及 ΗΜΡΑ (1奄升）。將反應混合物去氧化，並加肆（三苯基 膦）鈀（111毫克，0.1毫其耳）。反應混合物再去氧化 並於5〇υ加熱過夜。令反應混合物冷卻並減壓湄縮。殘留 物溶於EtOAc並連續地Μ Η2〇與飽和之含水NaCl洗。真空 去除溶劑，殘留物賴快速層析法純化，K梯度濃度之 £七04(：/己烷（0.8-3：«)’溶離，提供所須產物（274奄克， 73% ) ° ^ROMHz NMRCCDCU) ： δ 7.9 4 (d , . 1 Η ) ； 7.30-7.02 (β . 7H)； 2.93(s, 4H)； 2.92(t, 2Η) ； 2.63(t, 2H)； LFW_-64-_ 甲 4( 210x297公釐) (請先閲讀背面之注意穿項再填寫本頁} 裝. 訂 線· 五、發明説明（63) 219934 經濟部中央標準局印製 2 · 0 5 t b，2 Η )。 c ) 6- (2-笼乙甚）-1-·萃湛醞肟 於6 _ ( 2 -笨乙基）-1 _ 萘滿嗣（5.01克，20.1奄莫再）於無水吡啶（40奄升）中 之溶液，加羥胺鹽酸鹽（2.79克，40.2亳其耳）。所成混 合物於50t：加熱30分，並令冷至室溫。真空去除溶劑。殘 留物自乙酵中重结晶，提供5.26克之肟（99Χ產率）。 2 5 Ο Μ Η 7 iH_JLM_L(CDC 1 3) ί δ 7.81 (d, 1 Η ) ; 7.24 (m , 5Η); 7.04(dd, 1H)； 6.99(br s, 1H)； 2.90(s, 4H)； 2.83(t, 2H); 2.73(t, 2H); 1.88U, 2H)。 「fi- (2-呆7,某）-1.2.3.4-四氫萘某Ί -N-羥防 於6- (2-苯乙基> -1-萘滿嗣肟（4.63克，17.5毫莫耳 4 )於1:2 EtOH/THF (35奄升）中之溶液，於Ot：下加BH3 •吡啶（1.10毫升，11.0毫莫耳），接著滴加3NHC1 ( 12毫升）。反應混合物於室溫攪拌過夜。薄層曆析法分析 指示為不完全之反應，另加BH3 •吡啶（1.1毫升， 11.0奄莫耳），接著加3NHC1U2毫升）。反應混合物於 室溫檷拌1小時，另加ΒΗ3· 吡啶（1.1毫升，11毫莫耳 )，接著加3NHC1(15毫升）。混合物於室溫播拌另5小 時。減壓下去除溶劑••加3Ν HC1，並將反應混合物於室溫 播拌1小時。 加碳酸納並KCH2C12抽提混合物。有櫬抽提物提供羥胺 (4 . 3 0 克，9 2 « 產率）。 。、卜-1-「^-(2-茏乙某）-1.2.3.4-四氣萃某1->1-筠某 尿宏 LFW_-65-___ 甲 4(210X297公釐） (請先閲讀背兩之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂- 線· 經濟部中央標準局印製 10934 A6 ____B6 五、發明説明（54) 於《-1- f6- (2-笨乙基）-1,2,3,4-四氫萘基〕-N-羥 胺（3.1克，11.6奄萁耳）於THF (30奄升）冲之溶液， 加異第酸三甲矽烷基酯（3.1奄升· 23.2亳莫耳）。所成 / 混合物於50X：加熱1小時*再於減壓下湄縮。殘留物溶於 EtOAc中並ΚΗ20與飽和之含水NaC丨洗。真空去除溶劑， 殘留物MEt2〇磨碎，並自CH2CU中重结晶，提供1.30克（ 36X產率）之羥基尿素* m.P.162-163 t：。 ZMJLHi LH_JLJLL(CDC13) ：f4v7.24 (m. 6H) ； 7.03(dd. 1H)； 6.95(s, 1H); 5.49(br t. 1H); 5.40(s, 1H); 5.27(br s. 2H); 2.89U, 4H); 2.74U· 2H); 2.05U- 3H); 1 . 7 9 (m , 1 H ) '〇 4 * LL(cm- 1 ) :3480,5330-3100,2920,2860,1660。 CJJLS7NH3 (m/e , re 1 . i nt. ) ： 311 (M + H* , 15)； 250 (40)； 235(100)。 分析對 C1〇H22Nz〇2.3/8H2〇: C71.96, H7.23, N8.83;所 得值 C71.87, H7.01, N8.97。 窗例9 N-1-「6- (2 -唼啉甲氯蓽）-1U.4-四Μ萃甚Ί -N-筠 某尿表 a)fi- ( 2-g麻Μ麗-基）-1-萃湛嗣 於6-羥*-1_萘滿嗣 (參見實例1 ; 3.21克，19.8奄莫耳）於DMF (50奄升） 中之溶液，加氫化納（0.75克•於礦油中之8 0Χ懸浮液， 25.0毫箕耳）。在氫氣放出後，加已先Μ飽和含水K2C〇3 處理遇.之2-(氛甲基）喹啉-鹽酸體（5.08克，23.7毫奠 LFW_ -66-_ 甲 4(210X297公釐} (請先閲讀背.*之注意事項再填寫本頁) -裝- 線· 219934 A 6 B6 五、發明説明（55) 經濟部中央標準局印製 耳），所成混合物於50t：加熱2小時。令反應混合物冷卻 ，並於減壓下濃缩。殘留物於E tO Ac與3Ν HC1之間分配 ，有櫬抽提物KH2〇與飽和之含水HaCl洗。真空去除溶蜊 ，殘留物藉快速暦析法純化/，以CH2CI2溶離提供所須產物 (3.03克，51* )。 b) 6- (2-喹瞅甲氬某）-1-萃湛顳杇 於6-(2-唼啉甲氧 基）-1-萘滿酮（3.00克，9.9奄莫耳）於無水吡啶中之 溶液*加羥胺鼸酸鹽（1.37克，19.7奄萁耳）。所成混合 物於50七加熱30分並令冷至室溫。真空去除溶劑，殘留物 自结晶提供肟（ 950奄克，30Χ )。 IJLJimiCDCU) ： 5 8.30 (d, 1H)； 8.08(d, 1H)； 7.92-7.56(b, 5H.)； 6.89(dd, 1H): 6.81(d, 1H)； 5.38(s, 2H). ; 2,75(n, 4H); 1.85U, 2H)。 c) N-l-「6- (2 -喹啉甲屋：某）四 M 萃某 1 -H- H 於6- (2-喹啉甲氧基）-1-萘滿嗣肟（0.95克， 3.0毫莫耳）於CH2C12中之溶液，加BH3. 吡啶（1.0奄 升，10.0奄莫耳），接著加冰醋酸（3奄升）。所成混合 物於迴流下加熱5小時並令冷卻。減壓下去除溶劑，加 3N HC1 ( 10奄升），並將混合物於室溫攒拌過夜。加碳酸 納，並K CH2CU (4x)抽提混合物。有檄抽提物.以h2〇與飽 和之含水HaCl洗。真空去除溶劑提供所須羥胺（0.92克， 96X)。將其使用而無進一步纯化。 ^^<-1-「6-(2-喹啉甲氣基）~1.?.2.4-四氪萃某1·^-於N-卜〔6- (2-噠啉甲氧基）-1,2,3,4 -四
LFW 甲 4(210X297公釐） 請 先 閱 讀 背 -面 之 注 意 -事 項 再 填 寫 本 頁 S10934 A6 __B_6 五、發明説明乡6 ) 經濟部中央標準局印， 氫萘基〕羥胺（0.90克，2.8奄'其耳），於THF ( f 20峯升）中之溶液加異氰酸三甲矽烷基酯（0.76毫升· 5.6奄莫耳）。所成混合物p 60 tc加熱i小時，再於減壓 下湄縮。殘留物溶於EtOAc中並Μ H2〇與飽和之含水 NaCl洗。真空去除溶劑，並將殘g物以Et2〇磨碎並藉快速 層析法純化，M CH2C12溶離，提供所須之羥基尿素（ 0.31 克，30¾ ) 。m.p‘180.5-182.0t：。 r2_5_QJUL2_ C D C 1 3 , Me0H-d4):5 8.30(d, 1H); 8.08(d, 1H)； 7.88(d, 1H)； 7.72 - 7.50 (m , 3H)； 7.20(d, 1H)； 6.85(dd, 1H)； 6.77(d, 1H)； 5.40(br ! t, 1H): 5.32(s, 2H)； 2.73(m, 2H)； 2.02(m, 3H)； 1.80 (m, 1H)。 LL(cm-1):3480,3330,3200,2960-2870,1660 。 CJJ^yNH3(m/e,rel.int.):364[(M+fr), 17]; 305(75); 288(85); 144(100)。 分析對 C21H21N3〇3.l/2H2〇 之計算值：C67.72, H5.95, Nil.28;所得值 C67.92, H5.84, Nil.04。 富例1 0 N-3- (6 -苄氣某-2.3-二氩）笼祐P关晡某-N-蹕甚Sf a) 2-氮-(2.4-二理茏基）-卜乙摈菲昉，嫌赫狳 於間苯 二酚（250克，2.27莫耳）於Et20(l升）中之溶液加氣 乙腈（ 208克，2.75莫耳）與ZnCU (172克，1.26奠耳 )。所成混合物40分鐘内通過無水HC1氣體，維持溫度於 25*C。再將所成混濁混合物冷至15它並·加播拌，形成帶粉 LFV -68- H 4(21 Οχ 297公釐} " (請先閲讀背面之注意，事項再填寫本頁) -____ 213934 A 6 B6 五、發明説明（67) 紅色g沈澱物。令混合物溫至室溫並攢拌1 8小時。形成之 白€固體藉過濾收集並M Et2〇 ( 2升）洗並乾堍，提供標 題化合物（6 0 2克，1 0 〇 »；),。 b) 2-M -1- (2.4 二二筠荣某 1 -1- 7.醣 將 2-氛-1-( 2,4-二羥苯基）-1-乙烷亞胺鹽酸鹽（ 504克，2.27莫耳 )置於H2〇 (5升）中*並於迴流下加熱1小時，再令冷 至室溫。加種晶，將混合物搰拌過夜。形成之固體藉過滅 收集，MH2〇 (3升）洗並乾煉*提供標題化合物（280 克，66¾ )為淡橙色固體。 d 二g -fi-筠基-3-氣笼妝眹喃 於2-氛-1_ ( (請先閲讀背·*之注意事項再填窝本頁) 經濟部中央標準局印， 2,4 -二羥苯基）-1-乙嗣（11.0克，0.059莫耳）於無水 EtOH (150奄升）中之溶液，加醋酸納（7.5克，〇.〇92 莫耳），所成绲合物於迴流下加熱1小時。令涓合物冷卻 至5C ，所形成之固體藉過漶收集並以EtOH ( 25奄升）洗 。將固體懸浮於Η20(1〇〇奄升）中’攪拌20分並過滹。固 體於401C乾煉，提供標題化合物（7·0克’ 79$ ) ° S>.R0MH^ ^ NMR (CPC I 3) ： δ 7 . 50 (d , 1H) ； 6 . 57 (dd ,1 Η ) ; 6.5 0 (d , 1 Η) ; 4 . 6 2 (s , 2 Η) ; 4 . 1 5 (b r s，1 Η ) ° d) -节想某-3-規 ~~2·3-二氣 夹喃 於 2 , 3 -二氫6 - 羥基-3-氧代笨並呋喃（363克，2.42莫耳）於DMF (4 升）中之溶液加無水碳酸鉀（668克’4.84箅耳）°於室 溫报伴5分後’在15分鐘内滴加节基漠（582克’ 3.40莫 耳）至混合物。所成·混合物於室溫播伴18小時’於其時藉 過滹除去碳酸鉀並以DMF洗。將合併之有機物質倒人於冷 Y 4(21 Οχ 297公釐） 219334 A 6 ___B6 五、發明説明（68) 經濟部中央標準局印製 H2〇(12升）中並攪拌。形成之固體箱《濾收集、KH2〇(4 升）洗並乾堍，提供標囲化合物（554克，100«)。 6)6-苄氣基-3-肟某（以彳111丨^)-2.3-二僮笼^^»喃 於 6-¥氣基-3-氧-2,3-二氱笨並呋喃（5.8克· 25亳萁耳 )於無水吡啶（38奄升）中之溶液加羥胺鹽酸播（3.5克 ，50毫莫耳）。所成混合物於50C加熱1小時，再令冷至 室溫並倒入於冷H20(100«升）中。所成懸浮液攪拌15分 所形成之固體藉過滤收集，以冷H20(30奄升〉洗並乾堍， 提供肟為黃色固體（5.9克，92¾ )。 ZiQJULz_」LJUL£JCDCl3):5 7.45(d, 1H); 7.40U, 5H); 6.64(dd,.lH)； 6.55(d, 1H)； 5.17( s', 2H)； 5.07(s, * 2H) ; 4.07 (br s: 1H)。 f) H-.?- (6-苄氬某-2 二氣）笼祐P#喃某-N-筠防 於 6-苄氧基-3-肟基-2,3-二氫苯並呋喃（ 505克，1.9δ莫 耳）於1:1 MeOH/CH2Cl2 (1C升）中之溶液加ΒΗ3· 吡啶 (808克，8.69萁耳）。所成混合物在1.25小時内滴加 6Μ HC1 (1.5升），令所成之溶液於室溫攢拌18小時。加 活性碳（100克），混合物再攪拌1小時、過濾並於減壓 下濃縮。濃縮物冷至101並小心地加3Ν HC1(2升）°所 成懸浮液於室溫撈拌1小時’再冷至5 "C。形成之固體藉 過濾收集並懸浮於冷Hz0中。將出調至出10.5，再將混合 物攪拌1小時。將混合物過滹並ΜΗ20洗固體並乾烽’提 供標題化合物（440克，86¾ ) 。· g) μί. (6 -苄氬基- 二氫）笼祐P关喃基挥某尿素 LFV_-70-_ 甲 4(210x297公釐） (請先閲讀背函之注意，事項再填寫本頁) -- 2i_4 A6 _B6 五、發明説明feg) 經濟部中央標準局印製 於N-3- Γ6-节氧基-2,3-二氫）笨並呋喃基-N-羥胺（ 1100克，0.39萁耳）於THF(2.3升）中之溶液加脫色之活 ••性碳（Nor· it A, 10克），所辦之混合物攪拌15分。將混合 物過濾，並在氬氣下K 一部分一部分地加異氰酸三甲矽烧 基酯（77毫升，0.57其耳）至漶液中。所成混合物於55C 加熱1小時，於其時，HPLC分析指示反應為完全。再另加 異氰酸三甲矽烷基酯（23毫升，0. 17莫耳），並於55 t：通 續加熱另30分。令反應混合物冷至室溫。於攪拌過夜後， 將混合物冷至510 。形成之固體賴遇滹收集、KTHF ( 25 0奄升）洗並於40 t乾煉，提供標題化合物為白色粉末 (6 2 克，5 3 S： ) 。m . P · 17 4 . 5 - 1 7 5 . 5 *6。 4^50ΜHz VH_JLiLK.(CDC 1 a , MeOH-cU):,’逆7.45-7.25 (m · 5Η); 7.14(d, 1H); 6.51(dd, 1H)； 6.41(d, 1H)； 5.87(t, 1H)； 5.03(s, 2H)； 4.53(d,lH)° LLUm-1) :3460,3320,3180, 2880,1650-1620。 一分析對 Cfe>llsN2〇4.3/8H2〇之計算值：C62.58, H5.50, N9.12;所得值 C62.62, H5.34, N9.24。 管例11 m- (7 -申蘊某-1.2. 4-四短萃基）-N-羥基尿素 田氬某萃湛肟 於7-甲氧基-2- #滿嗣（499 毫克，2.83奄奠耳）於無水吡啶（2毫升）中之溶液加經 胺翻酸鹽（399毫克，5. 80奄莫耳）。所成混合物於5010 加熱1小時。溶劑於減壓下濃縮，固賭殘留物自乙醇中重 结晶，.提供肟（511奄克，955K )，將其使用而無進一步 LFW -71 - (請先閲讀背函之注意_事項再填寫本頁) 裝. 訂- 線· 甲 4(210x297公釐} 219934 A 6 B6 五、發明説明（70) 經濟部中央標準局印製 純化-。 " b) H-2- (7 -田想某-1U.4-四g萃某）-N- -理胺 於 7-甲氧基-2-萘滿_肟（50$毫克，2.6亳萁茸）於1 :2 EtOH/THF(15毫升）中之溶液•於Ot：下慢慢加ΒΗ3· 吡 啶（0.52毫升，5.2奄莫耳），接著加3Ν HC1 (1.5毫升 )。所成混合物令溫至室溫並攪拌2小時。加碳酸納，混 合物MCH2CU抽提。有楗抽提物ΜΗ2〇與飽和之含水 NaCl水並乾煉（MgS〇4)。真空下去除溶劑提供所須羥胺（ 171毫克，34S! )·將其使用而無進一步純化。 c) ^2-(7-申氬某-1.2.：?.4-四氣萃某）-><-筠某尿袠於（<-2-(7-甲氧基-1,2,3,4-四氫萘—基）-1<-羥胺（ 150 4克，0.7 8'編箅耳）·於無水THF (5奄升）中之溶液 加異氰酸三甲矽烷基酯（0.78奄升，1.56毫其耳）*所成 混合物於5〇·〇加熱1小時。在減壓下將溶劑灌縮。殘留物 溶於EtOAc中並ΜΗ20與飽和之含水NaCl洗。真空去除溶 劑，殘留物M Et20磨碎並自CH2CU與MeOH重结晶，提供羥 基尿素（8δ 奄克，48« 產率）。m.p. 1 52-1 53 1C。 P R 0 Μ Η z 1 n HHR(CDC1·,. MeOH-d<i) ： δ 7.00 (d, 1H)； 6.69(dd. 1H)； 6.64(d, 1H)； 4.42(b, 1H)； 3.10(dd, 1H) ; 2.85(m, 3H) ; 1.96(dd，2H)。 .IiL(cm- 1 ) :3500,3330,3160,2900,1640。 CJJIS-/HH3 (m/e , re 1 . i nt. ) ： 237 (M + H* , 49)； 221(15)： 194(65);178(100)° (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝· 訂- -線< LFW_ -72- 甲 4( 21 Οχ 297公釐) 219934 a6 ___B6五、發明説明（7!) 經濟部中央標準局印製 7-f氣基-1 .2..V4-四镢萃某）-N-筠某'尿袠 a ) Ί.Ζ.ΚΜ -1 -萘JLEL·於乙烷硫醇（8.4 « 升丫0.114 莫 耳）於無水DMF (75毫升）$之溶液慢慢地加逾化納（ 1.6克，於礦油中之80¾想浮液· 57毫莫耳）。氫之放出 停止後，加7-甲氧基-1-萘滿酮（5.14克，29毫莫耳）， 所成混合物於150 t：加熱3小時。令混合物冷卻並於減懕 下濃縮。殘留物於EtOAc與3Ν HC1之間分配，有機抽提物 MH2〇與飽和之含水MaCl洗並乾煉（MgS〇4)。真空下去除 溶劑，殘留物K CH2CU磨碎，提供羥基萘滿嗣（3.27克* 69J!)，將其使用而無進一步純化。 25 0MHz 1H_JULL(CDCI3) ： 5 7.40 (d, 1 Η) ； 7.15 (d. 1 Η)J 4 7.00(dd, lH)；2.90(t, 2H)5 2.63(t, 2H)； 2.12(m.2H)。 b) 7-苄氣基-1-萃滿酮 於7-羥基-卜萘滿嗣（2. 01克， 12.4奄萁耳）於無水DMF(50毫升）中之溶液慢慢地加氫化 納（0.60克，於礦油中之80¾懸浮液，18.6奄奠耳）。於 氫之放出停止後•加节基氛（2.47克，18.6奄莫耳）·所 成混合物於60¾加熱30分。令混合物冷卻，並於EtOAc與 3N HC1之間分配。有機抽提物ΚΗ20與飽和之含水NaCl洗 並乾煉（MgS〇4)。真空去除溶劑，殘留物藉沃速層析法纯 化，以2:3 CH2CU/己烷溶雔，提供所須萘滿嗣為白色结 晶性固體（1.69克，54X )。 2 B 0 Μ Η 7 XH NHR (CPC U) ： δ 7.6 2 ( d , 1 H ) ； 7 . 46-7 . 10 (b , 7H)： 5.10(s. 2H)； 2.90(t, 2H)； 2.64(t, 2H)； LFW -73- (請先閲讀背函之注意濘項再填寫本頁) 裝. 訂- 線· 甲 4(210x297公釐) 五、發明説明（72) A 6 B6 經濟部中央標準局印製 2.10 (·, 2H) 〇 c) 7-苄氣某-1-萃进釅转 於7-苄氧基-1-穸滿嗣（ 1.53克，6.1奄莫耳）於無本吡啶（20奄升）Φ之溶液， 加羥胺《酸鹽（0.81克，12.1毫莫耳）。所成混合物於室 溫攢拌1小時。真空去除溶劑，殘留物自EtOH/H2〇中重结 晶，提供所須之肟（1.52克，99X )。 250MHz UL_1M.(CDC13) ： 5 7.53 (d, 1H) ； 7.49-7.24 (·, 5H); 7.05(d, 1H)； 6.92(dd, 1H)； 5.06(s, 2H)； 2.80(t, 2H); 2.70(t, 2H); 1.85U, 2H)。 4)><-1-(7-苄藴某-1.?.3.4-四値萃某1-><-筠防 於 7-节氧基-1-萘滿嗣肟（107奄^，0.42奄莫耳）’於乙酵 4 (5毫升）中之溶液，加ΒΗ3· 吡啶（0.14毫升，1.4毫 萁耳）。將溶液冷至0Ϊ：，並滴加3Ν HC1 ( 1 . 4毫升）。 令所成混合物溫至室溫並攪拌2小時。加碳酸納•再以 CH2CU抽提混合物。育機抽提物以Η2〇與飽和之含水 NaCl洗並乾燥（MgS04)。真空去除溶劑提供所須羥胺（ 100毫克，9 5!« )>將其使用而無進一步純化。 p) N-1 - (7 -苄氬某-1.?. .3.4-四镀萃某1 -N-筠甚尿査 於只-1-(7-节氧基-1,2,3,4-四氫萘基）-{}-羥基胺（ 1.10克，4.3奄莫耳）於無水THF (20毫升）中之溶液加 異氰酸三甲矽烷基酯（1.2毫升，8.7奄莫耳）。所成混 合物於60*C加熱30分，再令冷卻至室溫並播拌過夜。減壓 下去除溶劑。殘留物溶於EtOAc並K H2〇與飽和之含水 NaC]洗。真空去除溶劑，殘留物KEt20磨碎，提供所須羥 LFW -74- 甲 4( 21 Οχ 297公釐) "一~— ~~'
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) I A 6 B6 219934 五、發明説明（73) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) - 基尿素（ 858 毫克，64X) 〇，.ρ.158-161Ό。 250MHz 1H HHRfCDCU. MeOH-d*)： δ 7 . 47 - 7 ； 30 ( n , / 5H) ； 7.00 (d, 1H)； 6.95(d, 1H)； 6.82(dd, 1H)5 5.43(br t, 1H)； 5.02(s, 2H)； 2.72(b, 2H)； 2.00(b, 3H) ； 1 . 78(b, 1H) 〇 IR(cm-1 ):3470,3330-3100, 2930,2870,1670-1630。 分i龙_^C18H2〇N2〇3 之計算值：C69.21, H6.45, H8.97;所 得值 C69.15, H6.52, H8.95。 當例1 3 ί fi-笼某-1 .穴火4-四氣萃某）-H-羥某尿表 a) 6-笨基-1-萘滿嗣 於氛化鋅（5. 1'毫升之1.0M溶液， * 經濟部中央標準局印製 5.1奄萁耳）於無水THF (20奄升）中之溶液加苯基鋰（ 2.6毫升之2.0M溶液* 5.1奄萁耳）。所成混合物於室溫 播拌3 0分並加至含三氟甲基碌酸6-(1-萘滿嗣基）酯（ 1.0S克* 3.7奄莫耳，參見實例8供製備）、Μ酸鈀（ 7.6毫克，0.03毫莫耳）及雙（1,3-二苯基膦）-丙烷（ 14毫克，0.03毫莫耳）於無水THF (50毫升）中之溶液。 所成混合物於室溫攪拌1小時，再於EtOAc與3Ν HC1之間 分配。有機抽提物K飽和之含水HaCl洗並乾燥（MgSOi)。 真空去除溶劑，並將殘留物藉快速層析法純彳b · Μι 0<； EtOAc/己烷溶離，提供所須產物，將其自己烷重结晶（ 0.42克，51；K )。 9 R 0 Μ Η 7 ^ NMR (CDCU):S 8.10(d, lH); 7.66-7.35U, 7H)； 3.03(t. 2H)； 2.70(t, 2H)； 2.20(m, 2H)〇 LFW -75- ~~---- 甲 4( 210x297公釐} 2199^4 五、發明説明（74) 經濟部中央標準局印製 b) 6-^某-1-苯遒臨肟 於6-笨基-1-蔡滿酮（99¾克， 0.4毫莫耳）於無水吡啶（6毫升）中之溶液，加羥胺獼 酸臚（90毫克，1.3 «莫耳）°所成港合物於室溫攪拌 30分。真空去除溶劑，殘留物自EtOH中重结晶’提供所須 之肟（85« 克· 81X ) ° 25QMH7 HMRfCDCl.t/HeOH-d^)： δ 7.96 (d . 1H)； 7.63-7.33(1, 7H)； 2.85(2t, 4H).* 1.92(·, 2H). c) H-1- ffi -笼某-1U.4-四《萃某> -N-筠除 於6-苯 基-1-萘滿酮肟（352毫克，1.5 «興耳）於CH2C12( 10毫升）中之溶液加BHS· 吡啶（0.6 *升，6.0毫萁耳 )*接著加冰Μ酸（1.5毫升）。所成混合物於迴流下加 热2小時，並令冷卻。滅壓下去除溶劑，加3H HC1 (5笔 升），混合物於室溫攪拌2小時。加碳酸納並Μ CH2CU (4χ)抽提混合物。有檐抽提物WH2〇與飽和之含水 NaCl洗。興空去除溶諝搮供所須羥胺（270 «克· 75X ) *將其使用而無進一步纯化。 25QMH7 XH NMR (CDCl.^) ： δ 7 . 60-7 . 30 (n , 8H) ί 4 . 17 (t , 1H)； 2.85(n, 2H)； 2.25(·, 1H)； 2.05-1.73(i, 3H)〇 d) N-1- (fi-笼某四值萃某）-H-择某尿宏 於 1<-：1-(6-笨基-1,2.3,4-四氫萘基）->1-羥胺（270奄克 ，1.1 «莫耳）於無水THF (10奄升）中之溶液加異氰酸 三甲矽烷基釀（0.30«升，2.2¾舆耳）》所成混合物於 60t：加热1小時，再減壓下漘缩。殘留物溶於EtOAc中並 ΜΗ20與飽和之含水NaCl洗再乾燥（MgS04)。輿空去除溶 LFW -76- (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 甲 4(210X297公釐) 五、發明説明疗5) A 6 B6 經濟部中央標準局印製 劑，殘留物MEt2〇磨碎弈自CH2CU /己焼中重结晶。拜快 速層析法進一步纯化，MMeOH/CHzCU之梯度濃度之溶劑 溶離·》供所須羥基尿素（70毫克，23X ) °·.ρ. 175-1761 〇 · 2S0MH7 HMRfrDnU. MeOH-cU) : d 7.57 (d , 2H): / 7.46-7.32(1, 6H)； 5.53(br t, 1H)； 2.85(·. 2H)； 2.07(b, 3H) ； 1.δ4(·, 1H) ° LL(c-1 ) :3490.3320-3160. 2930,2860,1640,1630 ° Λ ：£Lf_^C17HleN202.l/4H20之計算值：C71.18, H6.50, N9.77:所得值 C71.06, H6.42, N9.74〇 tr m id HM- i5-_(_4-甲g苄氬某）值筘某1 -H-班某尿素 a)5- (4 -甲氳氧基-1 - g筘酾 於5-羥基-1-氫筘酮 (1.30克，8.8毫舆耳，參見實例2供製備）於無水 DMF(25毫升）中之溶液，慢ft地加氲化納（0.26克，於礦 油中之80%懸浮液，8.8奄其耳）。氫之放出停止後·加 4-甲氧节基氣（1.50克，1〇. 6毫莫耳 >，所成混合物於 6〇υ播拌1小時。令混合物冷卻並於Et0Ac與3n HC丨之間 分配。有拥抽提物Μ “〇與鲍和之含水NaC丨洗。真空去除 溶两.殘留物《快速層析法純化，KCHs；cl2溶離提供所須 產物（1 .76克，75X )。 25-°HtLz- XH JtM.(CDC 1 3) ： 5 7 . 70 (d , 1H) ； 7 . 35 (d , 2H)； 6·96(η. 4H" 5.05(s，2H): 3.82(s, 3H); 3.10(dd, 2H) ; 2.69 (dd. 2H)。 LFW_ 、ΊΊ_ (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝< 訂- 線. 甲 4(210x297公釐} 219934 五、發明説明（?6) 經濟部中央標準局印製 b) 5- ( 4-甲氢节覦甚〗-1 - Μ茚釅肟 於5_ (4_甲氧苄氧 基）-卜氳铕嗣（1.'74克，6.5 «莫耳）於無水吡啶（ 40«升）中之溶液加羥胺Μ酸Μ (0.90克，13.0«箕耳） 。所成混合物於60C加热1小時。真空去除溶爾*殘留物 自EtOH/H2〇fi结晶提供所須之肟（1.32克· 72J!)。 ρ)Η-1-Γ5-(Α -田gy氳某）值筘某1 -H-筠某-防 於 5- (4-甲氧节氧基）-1-氳筘嗣肟（1.30克· 4.6奄奠耳 )於CH2CU(25毫升）中之溶液*加ΒΗ3· 吡啶（1.84¾ 升》18.4毫莫耳），接著加冰醣酸（4.6*升）。所成混 合物於壩流下加热4 1/2小時並令冷卻。滅壓下去除溶爾 ，加3NHC1U5毫升）*混合物於室溫攪拌《夜。加鉋和 之含水磺》納並加冷卻，混合物KCH2C12(2X)抽提並乾燥 (Na2S〇4)。真空去除溶劑，殘留物《快速層析法纯化》以 梯度濃度之MeOH/CH2CU溶離提供所須之羥胺（ 227奄克 • 17X ) ° ?B0ΜHz ULJLMi.(CDC 13) ： S 7 . 31 (醒.3H) ; 6.86 ( , 4H); 5.42(br, 1H)； 4.98(s, 2H)； 4.50(dd, 1H)； 3.82(s, 3H)； 3.02(1, 1H)； 2.8K·, 1H)； 2.30(a, 1H)； 2. 10(面.1H) ; 1.60(br, 1H)。 W -「5- ( 4-甲氯节氣某）g M某Ί -N- g某尿g 於 N-卜〔5- (4-甲氧节氧基）氬筘基〕-N-羥胺（220奄克 ,0.8奄莫耳）於無水THF(4 «升）中之溶液加異氰酸三 甲矽烷基酯（0.21«升，1.5 «Μ耳）。所成混合物於 60C加熱1小時，再令冷卻至室溫並攢拌遇夜。滅壓下去 LFM -78- {請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 甲 4(210X297公釐) 219934 五、發明説明令7 ) 除溶劑，殘留物M Et20|g碎。轅快速層析法純化，Μ梯度 濃度之MeOH/CH2CU溶離攆供所須羥基尿素（154奄克’ 61X ) 。·. ρ· 1 66-167^。 250MHz ULJULR.(CDCl3, MeOHD : d 7 . 35 (d , 2H); 7.18(d, 1H); 6.92(d, 2H); 6.82U, 2H); 5.78(dd, 1H)； 4.97(s. 2H); 3.04(·. 1H)； 2.82(«, 1H)； 2.45-2.14 (b, 2H)。 V LLic·'1)：3400,3350, 3290,3100.2870,1690,1615 〇 CIMS (NHa),e/e (rel. int.) ：346 (23) ； 330 (25)； 284(22); 268(34); 253(100); 133(36); 121(29)。 分CleH2〇N2〇4之計算值：C65.84 , H6. 14. N8.53:所 得值 C65.54. H6.15, 52。 實例1 5 H-3- Γ6- (4 -甲氲 V 氬某）-9 ς -二值笼 dfcntPfi 甚 Ί -N- (請先閲讀背面之注意事項再璜寫本頁) t
T 象 經濟部中央標準局印製 g甚尿鸞 a)2.3-二氲-6-羥基-3-氧代苯並呋喃（參見賁例l〇, 1.93克，12.9«K耳）於DMF(35毫升）中加氫化納（ 0.46克，於碥油中之80X懸浮液，15.5«莫耳）。氫之放 出後•加4-甲氧¥基氛（2.19克· 15.5«其耳）·所成混 合物於室溫攪伴2小時。反應混合物於Et0Ac與3N HC 1之 間分配。有拥抽提物MH2〇與飽和之含水HaCl洗。輿空去 除溶劑•殘留物賴快速層桁法纯化，以2XMe0H/CH2CU溶 離提供2. 46克（6 9X產率）之所須產物。 b Π < 4 -甲..氧蓋i_- 3:胯其- 二g笼竑p矣晡 於 LFV _ -79- 甲 4(210 X 297公釐) 219934 A 6 B6 五、發明説明令8 ) 經濟部中央標準局印製 6- (4-甲氧苄氣基）-3-氧-2,3-二氫苹並呋喃（2.46 克· 9.1邂莫耳）於無水吡啶（1〇毫升）中之溶液加羥胺 «酸鹽U.24克，18.0¾莫耳）。所成混合物於501C加热 2小時並令冷至室溫。真空下去除溶繭，殘留物首先自 Et0H/H20·第二次自CH2CU重结晶，提供739蠹克之肟（ 29X產率）。 c)H-3- Γ6- (4 -申氬节氯基）-2.2-二氫笼祐眹_某~1 於6- (4-甲氧苄氧基）-3-肟基-2,3-二氫笨 並呋喃基（739橐克，2.6毫Μ耳）於CH2CU (8毫升） 中之溶液加ΒΗ3·吡啶（1.00奄升，10.0亳莫耳）接著加 冰醋酸（2.6奄升）。所成混合物於迺流下加热5小時· 令冷至室湿並於滅壓下瀟縮。殘留物以3Ν HC1 (10毫升） 處理*混合物於室溫下攢拌2小時。加碳酸納，涓合物以 CHzCU抽提。有拥抽提物ΜΗ2〇與飽和含水NaCl洗。真空 去除溶劑•殘留物轅快速層析法纯化，以2X MeOH/CH2CU溶離提供羥胺（510毫克，68X )。 Γ6- (4 -甲氬苄氬基）-厂2 二矣晡某Ί -Η-筠某尿素 於Ν-3-〔 6- ( 4-甲氧节氧基）-2 , 3-二氳 苯並呋喃基〕-Ν-羥胺（510橐克，1.78«舆耳）於無水 THF(10毫升）中之溶液加異氰酸三甲矽烷基酯（0.48*升 • 3.55«舆耳）。所成溶液於6〇υ加熱1小時•並減懕涝 箱。殘留物溶於EtOAc中並ΜΗ2〇與胞和之含水HaC]洗。 其空下去除溶劑·殘留物WEt2〇酹碎，並自MeOH/CH2CU 中重结晶，提供羥基尿素（92奄克，16X )。 LFW -80- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 甲 4(210x297公釐) 219934 五、發明説明（79) 經濟部中央標準局印製 250MHz NMR fcnm HeQH-d,i) ： d 7.35(d, 2H)； 7.20(d, 1H)； 6.91(d, 2H)； 6.56(dd, 1H)； 6.48(d, Λ 1H)； 5.92(t, 1H)； 4.95(s, 2H)； 4.60(d, 2H)； 3.72(s. 3H) 〇 LLic·"1)：3460,3320, 3200-3120. 2950-2840. \ 卜 1700-1610. 1600, 1580° FAB HS.i/e (re1.int.) :331[(M♦H)♦, 58] ; 330 (M♦· 73)； 329[(M-H)*. 95]； 313(48)； 255(55)； 137(100), 121(100)。 v iLfi_^C17HieN2〇e.l/4H2〇之計算值：C60.98. H5.57, N8.37;所得值 C60.88, H5.41, N8.31。 謇例ΐ6 ><-1-(5-节氬某-1.2.3.4-四氰萃基）-><-垤基尿衮 a)5-yg蘂-1-蒌滿鼷 於氫化鉀（120 «克· 3.0毫莫 耳）於DMF中之溶液加5-羥基-1-薺滿嗣（486牽克· 3.0橐莫耳）•所成棍合物於室溫攢拌1小時。再於此混 合物加苄*溴（0.38毫升· 3.2毫其耳於室溫攪拌另 1.5小時後，反應混合物於減懕下濃播。殘留物溶於 EtOAc並埋續地以酸性Hz0與飽和之含水NaCl洗並乾嫌。 真空下去除溶劑•將此物質使用而無進一步純化。 h)S-y氬某-1-赛滿顧，肟 於上面製得之5-节氧基-1-萘滿嗣於1:1 EtOH/吡啶（25毫升）中之溶液加羥胺Η酸 鹽（ 6 30 «克，9.1奪莫耳），令所成混合物於室溫播拌 過夜。反應混合物於減壓下漘缩。殘留物»快速曆析法純 LFW__-81 -_ 甲 4(210x297公釐 ί"""" " ' (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂 線· 219934 A 6 B6 五、發明説明（80) 經濟部中央樣準局印製 化，以梯度濃度之0-20X EtOAc/己烷之率劑溶難，捉供禰 *化合物（444毫克，兩步驟55X )。 c) 1<-1-(5-苄氬基-〗.2.3.4-四《蓉某）->)-班甚防 於 5-苄氧基-1-萘滿嗣，肟（ 420 «克，1.57«莫耳）於 〖1:011中之溶液加8113‘喃啶（1.20毫升，11.9蠹莫耳）。 於此加3N HC1直至看到微冒泡，反懕混合物於室溫攪拌幾 偁小時。於此混合物加«量3H HC1直至冒泡停止，再以 3N HaOH諝至出9-10。加水（ 200毫升），拜過濾收集形 成之固體•並將其使用而無進一步純化。p . 108-110 Ό Ο ^ NMR(CDCla) ： <5 7. 49-7.28 (·, 5H) ; 7. 15 (t, 1H)； 、？ 6.99 (d· 1H) ; 6.81 (d, 1H) ; 5.07 (s, 2H) ; 4. 12(明顯 之 t, 1H); 2.99-2.84(ddd, 1H); 2.67-2.51(ddd, 、 1H); 2.22(·, 1H); 1.99-1.70(·, 3H)。 CJJLKNHs) ； β/e (re 1 . i nt. ) ： 270 [ (M + H) * , 85], 254(100). 237(72) 〇 分析對 Ci7HiaH〇2之計算值：C75.81, H7.ll, N5.20;所 得值 C75.83, H7.31, N5.24。 HH1- (5-苄氬甚-1.2. 3.4-四值萃某）-Μ- g某尿素 於N-1- (5-节氧基-1,2,3,4-四氮萘基> -N-羥基胺（ 350奄克，1.49«蕖耳）於THF中之溶液加異氰酸三甲矽 烷基酯。所成混合物於迺流下加熱1小時，再令其冷卻。 藉遇濉收樂形成之固《並以Et2〇洗•提供禰埋化合物（ 130«克〉。合併母液與Et2〇洗液，連續地以稀HC1、 LFW -82- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 甲 4(210X297公釐} B6 五、發明説明（81) 經濟部t央橾準局印製 H2〇及飽和之含水NaCl洙並乾埔。減BT去除溶商（提供另 外之羥基尿素（200毫克，總共43X )為白色结晶性固體 ° H.P. 187-188 1C。 1E_JULB_(CDCl3, MeOH-d4) ： δ 7.39-7.20 (·, 5Η)； 7.04(t, 1H)； 6.82(d, 1H)； 6.70(d, 1H)； 5.40(br t, 1H); 4.96(s, 2H); 3.40-3.29(·, 2H); 2.03-1.85(·, 3 H) ; 1 . 6 9 ( , 1 H 卜 CJJt5_(KHs)； i/e(rel. int.) ：330 [(M>NHa)*. 79], 313[(H+H)*. 71], 297(39), 270(55); 254(100)； 237 (85) 〇 C 分_£_ 對 CieH2〇N2〇3之計算值：C69.21 , H6. 45, N8.97 ; 丨.v 所得值 C68.93, H6.55, H8.99。 窨俐1 7 M-1- (fi-呆氬某-1.2.3.4-四氬赛某）筠某尿素 a)S-^氬基-1-赛滿嗣 於含有5-羥基-卜萘滿嗣（970 «克，6.0 «其耳）與碘苯（4.0橐升* 35.7«莫耳）於 DMFU2毫升）中之溶液，慢慢地加冷卻之氫化纳（150奄 克，6.25«其耳）。將所成棍合物加热直至發生溶解，再 令其冷卻。於混合物侵漫地加冷卻之氯化亞飼（6 00奄克 ，6.1奄其耳）*接著加叁〔2- (2-甲氧乙氧基）乙基〕 胺（0.68«升· 2.1奄舆耳）。所成混合物於145-150*0 加热過夜再令其冷卻。反應混合物於3N HC1與EtOAc之間 分配再β»。有拥抽提物連續地Μ H2〇與飽和之含水 NaCl洗並乾《MMgS04)。冥空下去除溶劑，殘留物賴快速 LFW '83- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) I i -1 .....- Γ -- s 甲 4{210χ297公釐) A6 B6 五、發明説明（82) 經濟部中央搮準局印製 分析法鈍化，Μ 0-5X梯度濃度之溶劑Et〇Ac/己烷溶離攞 供檷理化合物（300毫克· 21X)。 1LWJIL(CDC13):5 7.89(dd，1H); 7.40-7.25 U, 3H); 7.10(蠢，2{〇;6.94(蘿，2}〇;2.93(明顬之1;,21〇; 2.67(dd, 2H); 2.14(明顯之五重峰.2H)。 b) 5」m.lr .萘J6麵，肟 於5-苯氧基-1-萘滿_ ( 400亳克，1.68«舆耳）於1:1 EtOH/吡啶中之溶液加控 胺鹽酸鹽（352奄克，5.1«莫耳），令所成混合物於室 湛攪拌《夜。減壓下濃路反應混合物。將殘留物懸浮於 H2〇並轅15濾收集形成之固體·提供肟（ 33 0奄克· 78X )，將其使用而無進一步纯化。 c) H-l- ( 5-¾ Μ基-1 .2.3.4-四氳萃某）-N-筠防 於 5-笨氧基-卜萘滿酮•肟（330奄克，1.3 «其耳）於 EtOH中之溶液加ΒΗ3. 吡啶（0.52¾升，1,3 «莫耳）。 於此加3N HC1直至看到«冒泡•反應混合物於室湛攪拌幾 小時。於此混合物加JS量3N HC1直至冒泡停止•再以3H NaOH調出至PH9-10。加水，藉壜濾收集形成之固Η，將 其使用而無進一步纯化（316毫克，95Χ )。 1H_HM_(CDCU) ： δ 7.29 (β. 2Η) ； 7. 18-7.01 (·, 3Η)； 6.91(a. 2H)； 6.82(dd, 1H)； 4.17(·, 1H)； 2.90-2.78 (b, 1H): 2.62 - 2.49 ( b , 1H); 2.27-2.15(b, 1H) ； 1.95-1.71 (π, 3H) 〇 CI MS (Η H a ) i n/e (re 1 . int.) ： 256 [ (M + H) * , 100], 240 (88) . 238 (74) ; 223 (39)。 LFW__-84-_ 甲 4( 210X297 公;¢) ' ' (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 9934 五、發明説明（g3) 經濟部中央標準局印製 致~15_對（：1«^17»1〇2 之計算值：C75.27, Ηβ.71. H5.49;所 得值 C75.11, Η6.80, Ν5.41 。 ( 笼氬某-1.2.3.Α-四值萃某）-H- »甚屎爱 於N-卜（5-笨氧基-1,2,3,4-四氫萘基）-Η-羥胺（255 奄克，1.0 «莫耳）於THF中之溶液加異氰酸三甲矽烷基 酯（0.32«升· 1.0毫荑耳）。所成混合物於埋流下加热 1小時再令其冷部。反應混合物於減懕下濃播並加Et2〇g 殘留物。《過濾收集形成之固體提供欏埋化合物（150橐 克，503ί ) 。·. ρ. 123-125Ό。 1LJLiLlL(CDCl 3, MeOH-d*) ： δ 7.30-7.22 ( , 2H); 7.12-6.99(1, 3H)； 6.88(a, 2H)； 6.73 (a, 1H)； 5.46 ( , 1H) ; 2.82-1.70 (· , 6H)。 tLLii5.(HHs) ； e/e (rel . int. ) ；316 [ (M + NHa) 46], 299 [ (M + H)*. 100] 〇 分liL 對 C17HleH2〇3之計算值：C68.44, H6.08, N9.39; 所得值 C68.18, H6.04, N9.54 〇 9 m 1fi H-l- (5-笼氬«闭某）-H- »某屎g a) 3-笨氣文基澳 於含3-笨氧节酵（5.0克.25.0«莫耳 )與三笨基膦（7.2克，27.5«輿耳）於（：}12(：丨2(200奄 升）中之溶液，於-30 、氬氣下、以部分部分地加溴 基琥珀《亞胺（4.4克，25.0¾其耳 > 。所成混合物於 -30 υ 攪伴1小時•再於減屋下漘縮。經由矽膠««殘留 物，Μ己烷溶離·提供欐a化合物為無色油（4.73克， LF.W _ -85- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· -訂- 甲 4(210x297公釐)
五、發明説明64 ) 經濟部中央橒準局印製 72% ) 〇 bU-笼氬苄基丙二醵二乙酯 氫化納（1.36克，於瓏油中 之6〇!1；分敗液，33.9«莫耳）於0»^(30«升）中之懸浮液 «於氬氣、01：下》10分鐮内加丙二酸二乙酯（5.42毫升 •35.7毫莫耳）於DMF(20毫升）中之溶液。反應混合物於 0 t：下攪拌30分·於其時加笨氧苄基溴（4.7克，17.9亳 其耳）於DMF(25«升）中之溶液。令所成混合物溫至室i 並攪拌1小時。混合物於Et2〇與含水之HJUC丨之間分配， 有機抽提物連續地KH2〇與飽和之水含水NaCl洙並乾埭 (MgS04)。興空下去除溶劑，殘留物藉快速層析法纯化· 以10X E t0 Ac/己烷溶離，提供檷題化合物為無色油（ 4.17克，68* ) 〇 rH- ( 3-¾ g笨基）丙醵 於3-苯氧苄基丙二酸二乙_ ( 4.17克· 12.2毫莫耳）於EtOH (100毫升）中之溶液加 1»<[<8〇1{(61毫升，60.9亳莫耳）*所成混合物於埋流下加 热«夜。令混合物冷卻，並箱加1M HC1調出至出4 。混合 物K CH2C12稀釋•有機雇連續地Μ H20與飽和之含水 NaCl洗並乾嫌（KgS〇4)。稟空去除溶琍，殘留物溶於醋酸 ，並於埋流下加热過夜。令反應混合物冷卻並於CH2CU與 H20之間分配。水相JWCH2C12 (2 χιοο «升）抽提•合 併之有機抽捉物速績地ΚΗ20與飽和之含水HaCl洗並乾埭 (MgS04)。其空下去除溶劑提供棵®化合物為淡黃色油（ 2.67克，90*)。 d) s-荣氩某-1- «茚編及7-¾氳蓽-1二簋筇瞬 於裝有楗 LFW -86- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 甲 4(210x297公釐) 219934 A6 ___B6 五、發明説明（85) 經濟部中央標準局印製 械性攪拌器之囫底瓶加.聚明酸（ 600克）。於此在一小時 内加3- ( 3-苯氧苯基）丙酸（49克，0.202莫耳），维持 溫度於75t：。在完全加入後，所成混合物於801C攪拌1小 時，再冷至Ot：並以冰冷之H20稀釋。加醚將混合物攪拌 30分。分艨兩曆*水相MEt20 (2 X2 00奄升）抽提。合 併之有機抽提物連鑛地ΜΗ20 、飽和之K2C〇3 、Hz〇及飽 和之含水NaCl洗再乾嫌（K2C〇3> 。興空下去除溶劑，殘留 物藉快速層析法分成部分地纯化· K10X EtOAc/己垸溶離 。將單離之主要姐分自瑁己烷重结晶，提供5-苯氧基-1-氫萌酮（4.63克，10X ) 。B.P. 67-69C。 1HJLM1.(CDC 13) ： 5 7. 72 (d, 1H) ; 7.42 (t, 2H) ; 7.22 (·. 1H)； 7.10(d, 1H)； 6.98(d. 1H)； 6.93(s, 1H)； 3.06(dd, 2H) ； 2.71 (dd, 2H) 〇 亦將較小量之姐分單離並自現己烷中重结晶•提供7-笨氧 基-卜氳筇嗣（ 548 奄克，IX) 。β.ρ.1 02- 1 03 1：。 e) R-笼置某-1-氩MiB ·肟 於5 -苯氣基-卜氫珩現（ 45克，19.9¾莫耳）於吡啶（30¾升）中之溶液加羥胺》 酸明（2.78克，39.9毫其耳）。所成混合物於50t：加热 30分*再令冷卻。混合物於減壓下濃《•殘留物M H2〇 ( 100奄升）處理並搢拌1小時。«過濾收集形成之固B、 以H2〇洗並於減壓下乾埭•提供肟（4.48克*94X )為固 體，m.P. 107-108C 。 f ) pi - (5-笼氬《Μ某）-N-筠防 於5 -笨氧基-1 _氫節 嗣，肟（6.38克，26.6奄ll耳）於2:lEt20/Me0H(120 LFW -87- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂 線- 甲 4(210X297公釐) 219934 A6 _.- B6 五、發明説明¢6 ) 經濟部中央標準局印製 毫升）中之溶液，於S.氣、下加ΒΗ3· 吡啶（11.78 奄升、116.6 «其耳）。經完全添加後*薄層曆析之分析 指示反*為不完全，所以再加ΒΗ3· 吡啶（3 «升· 30蠹 其耳）。》嬢再攪拌30分，於其時滴加2HHC1(25毫升， 50«莫耳）》薄加3H NaOH調出至出12。琨合物K CIUCU (4 X 25 0毫升）抽提，合併之有機抽提物連續地 ΜΗ20與鉋和之含水KaCl洗並乾flMMa2S04)。輿空下去除 溶劑·殘留物薄快速層析法純化，M25X EtO Ac/己烷溶麯 ，提供禰S化合物為白色固β (5.1克· 79X > 。H.P. 99-10〇r 〇 (5-¾氬氫筘基）-N- »某屎衆 於N-卜（5_笨氣 氳铕基）-N-羥胺（4.9克，20.3奄其耳）於THF (100 毫升）中之溶液於氬氣下加異氰酸三甲矽烷基酯（2.75¾ 升，40.6«其耳）。所成混合物加热至60 t：歷1.5小時再 令其冷卻。混合物於滅壓下澴縮*固B殘留物自EtOH重结 晶，提供檷题化合物為白色固fi (3.05克· 53X )。 η . p . 17 2 - 1 7 3 r 〇 C I H S (N H a ) ； ι/e (re 1 . int. ) ：302 [ (M + HH-*) * , 9], 285 [(M + H)*, 10] , 209 ( 1 00)。 分析對 CleHieN2〇3 之計算值：C67.59. H5.67. N9.85; 所得值：C67.51· H5.72. N9.90 。 奮例1 9 H-1- Γ5- (4 -氬荣氯某）四g萃某1 -N-筠某 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂 線< LFW__-88- 甲 4(210x297公釐） 219934 A 6 B6 五、發明説明（87) 經濟部中央樣準局印製 a) 5_-__ ( 4-氟笼Μ蓽）-1.-赛滿驪 於含5-羥基-1-萘滿酮 (1.0克6.1毫莫耳及對二氟笨（4.4毫升* 42.4毫莫耳 )於DMF (13«升）中之溶液•慢侵地加冷卻之氫化钠（ 160«克· 6.67«莫耳）。所成混合物加热至溶解發生· 再令其冷卻。慢慢地加冷卻之氯化亞網（ 58 5毫克，6.1 毫莫耳）至混合物*接著加叁〔2- (2-甲氧乙氧基）乙基 〕肢（0.68奄升*2.1毫莫耳）。所成混合物於145-150 υ加热《夜•再令其冷卻。反應绲合物於3HHC1與 EtOAc之間分配並邂濾。有機抽提物連續地ΜΗ2〇與飽和 之含水NaCl洗並乾燁（MgSOO 。真空下去除溶劑，提供檷 題化合物（250毫克· 16X )。 xliiULR_(CDCl3) ί δ 7.83(d, 1H)； 7.26(t, 1H)； 7.03(n, 3H); 6.9Kb, 2H)； 2.94(t, 2H)； 2.66(dd, 2H);2. 12 (明顥之五重峰，2H)。 CliliUHHa) , «/e (re 1 . int.)： 2 7 4 [ (M + N H-t) * . 100], 257 [ (M + H) ♦，42]。 b) 5- (4-氟苯氬某> -1-萃进•肟 於5-(4-氟笨氧基 )-1-萘滿酮（ 250奄克· 1.0奄舆耳）於1:1 EtOH/吡 啶（4«升）中之溶液加羥胺臁酸Μ (210 «克*3.0毫莫 耳）•令所成混合物於室溫攪拌通夜。反應混合物於減Ε 下灞埔。令殘留物》浮於Η2〇中•並«過濾收第形成之固 鸦，提供Β (160 «克，62Χ > ，將其使用而無進一步纯 化0 Γ5- (4-藿笼氬某> 四«萃某1 -Μ-筠 LFW__-89-_ 甲 4(210X297公釐) ' _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 219934 A 6 B6 五、發明説明备8 ) 經濟部中央標準局印製 !£_ 於5- (4-氟苯氧基）-1-萘滿釅* B (150毫克， 0.55奄莫耳）於EtOli中之溶液加ΒΗ3· 吡啶（0.40¾升· 4.0奄莫耳）。於此加3N HC1至看到》冒泡•反應混合物 於室溫攪拌幾小時。於混合物加過量3N HC1直至苜泡停止 ，再K3H UaOH綢出至出9-10。加水，並收集形成 之固鼉，將此使用而無進一步纯化（79橐克，53X )。 d)N-l- [5- (4 -觎笼氬蠤1 -1.H4-四氩萃某1 -H- g 基尿素 於N-1-C 5- (4-氟苯氧基）-1,2,3,4-四氫萘基 〕-H-羥胺（79毫克，〇.2 9橐莫耳）於THF中之溶液加異 氰酸三甲矽烷基酯（0.10毫升，0.74毫莫耳）。所成混合 物於埋流下加热1小時再令冷卻。反應混合物於減壓下濃 縮，並加Et20至殘留物。賴壜濾收集形成之固Η，提供檁 囲化合物（40¾克，44Χ )。 1H_JULL(CDC13, MeOH-d*) ： δ 7. 08(m, 2H) ; 6.97(·, 2H)； 6.84(1, 2H)； 6.68(dd, 1H)； 5.49(«, 1H)； 2.84-2.50(1, 2H); 2.00(i, 3H)； 1.74(br a, lH)〇 C I H.S_( NH3) ,B/e(rel. int.) ：334[(H + HH4)*, 41], 317 [ (M + H) ♦, 100]。 分」g_.C17H17FH2〇3之計算值：C64.55. H5.42. N8.86; 所得值·· C62.15, H5.51. N9.17。 奮例20 M-1- Γ6- (2::吡啶甲氩某} -1U.4-四《萃某1 -N-筠 3¾屎釁 a ) 6 - ( 2 -吡症甩氧華）-：1-萃雄明 於含6 -羥基-1-萘滿 LFW -90- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 甲 4(210x297公釐) 219934 A 6 B6 五、發明説明<89) 經濟部中央標準局印製 醑（500毫克，3.08« Μ耳）與2-吡啶甲.基氯鹽酸獼（ 556奄克，3.39奄其耳）於無水DMF( 15毫升）中之溶液· 於氬氣下加碳酸鉀（1.28克*9.24*其耳）。令所成混合 物於室溫攪拌24小時，再以EtO Ac稀釋並遇濾。濾液連績 地ΜΗ20與飽和之含水NaCl洗並乾嫌（MgS04)。冥空下去 除溶劑•殘留物《快速曆析法純化，K2:l己烷/ EtOAc 溶離提供禰题化合物（578毫克，74X )為無色油，其纆 放置固化。b . p . 5 8 - 5 9 1C。 1H_MJS.(CDC13) ： δ 8.60(m, 1 Η ) ; 8 0 0 (d · 1 Η) ; 7.7 2 (, 1H)； 7.50(β, 1H)； 7.21(·, 1Η)ί 6.90(dd, 1H)； 6.80(d, 1H); 5.25(s. 2H)i 2.91(t, 2H); 2.60(t, * 2H>; 2.10 (b, 2H) 〇 ClM_(NH3),B/e: 271[(M + NH4)*], 254 UM + H)*]。 分」fi_ 對 C i β H i β N 0 2 之計算值：C 7 5 . 8 7 , H 5 . 9 7 , N 5.5 3 ;所 得值：C75.95, H5.99, N5.61。 ' h)fi- (2-¾啶甲氬某）-1-萃进齦肟 於6- ( 2_吡啶甲氧 基）-卜萘滿嗣（560 «克，2.21«M耳）於無水吡啶（ 6 «升）中之溶液•於fi氣下加羥胺《酸Μ (307奄克* 4. 42«莫耳）。所成混合物於50t：加热0.5小時·再令冷 卻至室S *並於減懕下漘锚。殘留物自EtOH结晶提供標薄 化合物為白色固體（468奄克，79X ) 164-165C Ο 1H_JULL(CDC13) ： δ 8.60(br d. 1H) ； 7.86 (d, 1H)； 7.72(層.111);7.55(明顧之<1,11〇;7.26(1,11〇; LFW -91 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 甲 4(210X297公釐) 219934 A 6 B6 五、發明説明（90) 經濟部中央標準局印製 6.86(dd, 1H)； 6.79(d^ 1H)； 5.30(s, 2H)； 2.85-2.70 (重叠之1;及 》,41〇;1.90(»,21〇。 CJJ15.(HH3) ,«/e： 286 [ (H + HH*) *] . 269 [(H + H)*]° 分對 C x β H : β N 2 0 2 之計算值：C 7 1 . 6 2 , H 6.01 · N1 0.4 4 ; 所得值：C71.61. H5.95, H10.54。 dN-1- ffi- (2-¾ 晾珥氬甚）-1.2··υ-四 g 萘基] 理胺 於6- (2-吡啶甲氧基）-1-蔡滿嗣，肟（ 335奄克 ，1.25毫其耳）於2:1 Etz0/Me0H(65毫升）中之溶液於想 氣、〇〇 下加ΒΗ3· 吡啶（0.55毫升，5.49«莫耳）。令 反應混合物溫至室溫。攪拌1小時後，於10分內滴加2Η HC 1(2毫升· 4.0奄莫耳）。混合物攪拌5小時•於其 時加IN HC1並《績攪拌直至冒泡停止。再薄加3N HaOH調 出至出9-10。琨合物JWCH2CU(4x)抽提，並將合併之有機 抽提物連續以H2〇與鉋和之含水NaC丨洗並乾燥（MgS〇4)。 輿空下去除溶劑*殘留物«快速層析法純化* M2X MeOH/CH2CU溶艫搮供羥胺為白色固體（216奪克，64X )〇 . p. 114-1151C ° iH NHR (CDCU) : δ 8.58 (寬的 d. 1 Η ) ; 7.7 0 (明顯之 t, 1H)； 7.50(d. 1H)； 7.22(1, 2H)； 6.79(dd, 1H); 6.71(寬的3,111);5.14(3.21〇;4.06(1»,111); 2.72(·. 2H)； 2.20(n, 1H)； 1 . 97 - 1 .65 (, 3H)« fTTMS d).屬/e : 271 [ (M + H) ♦] , 253 〇 分栴對（：1(^18»1202*0.25»{20之計算值：069.92. Η6.78, N10.19;所得值：C70.24, Η 6.86, N10.30。 LFW -92- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 線. 甲 4( 210X297公釐） 經濟部中央標準局印製 219934 五、發明説明（91) d) H-1 - Γ fi- f ?-阱晾田氬某）-1 . 2.3.4-四氣萃某1 -H- 理基尿駑 於N-1-C 6-(2-吡啶甲氧基> -1,2,3,4-四氪 萘基〕-N-羥胺（ 260 «克* 0.96¾舆耳）於無水THM 15毫升）中之溶液•於氬氣下加異氰酸三甲矽烷基酯（ 0.26«升，1.92毫箕耳）。所成混合物於60 t：加熱1小時 ，再令冷卻至室溫再攪拌另1小時。反懕混合物於減壓下 濃埔。殘留物溶於EtOAc中並連績地KH2〇與飽和之含水 NaC丨洗·再乾嫌（MgS〇4)。真空下去除溶劑•固Η殘留物自 Et0H/Et20中重结晶攆供檷囲化合物為不純白色固體（ 117 毫克，39X)。ii.p. 175-176t：。 1H_JJL8_(CDC 1 s-de) ： δ 8.88 (s , 1 Η) ί 8.56 (d , 1 Η)； 7.80(t, 1H)； 7.49(d, 1Η)ί 7.32(·, 1H)； 7.06(d, 1H)； 6.79(dd, 1H)； 6.71(d, 1H)； 6.30(s, 2H)； 5.22(«, 1H)； 5.12(s, 2H) ； 2.54(i. 2H)； 2.00-1·57(·. 4H卜 LL(KBr ) : 1675c··1。 CJJLS.(HH3) . «/e ： 331 [ (M + NiU) *] , 314 [ (M + H> ♦]。 公」5_ 對 C17HieN3〇3之計算值：C65.16, Η6·11. N13.41; 所得值：C65.16, Η6.18, Ν13.04。 奮 ffll ?1 N-1- Γβ- (2-¾ 祐眯唑田《甚）-(1,213.4-四«赛莱）.]— -μ- »甚屎素 dfi- <2-笼祐眯啤甲氬某）-1-萃滿_ 於含6-羥基-1_ 萘滿嗣（2.0克，12.3«莫耳）與2-(氣甲基）笨並咪唑 LFV__-93-_ 甲 4(210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 五、發明説明台2 ) A 6 B6 經濟部中央搮準局印製 (2.26克，13.6奄莫耳）於無水DMF(605|升）中之溶硖， 在fi氣下加碳酸鉀（5.11克，37.0毫莫耳）。令所成混合 物於室溫播拌24小時，再M EtO Ac稀釋並*濾》»液埋纗 地KH2〇與飽和之含水NaCl洗並乾煉（MgS〇4)。興空下去 除溶劑，殘留物藉快逋層析法純化，以1:1 EtOAc/己烷溶 離，捉供檷題化合物為淡黄色固體（ 5 07毫克，14X)。 π.ρ.165-166ΐ3 。 1H); 7.75(寬的 s, 1H); 7.45(¾ 的 s, 1H); 7.28(·, 2H); 6.85(dd, 1H); 6.75(d, 1H)； 5.40(s, 2H)； 2.88(i, 2H)； 2.60(». 2H) ; 2.10 (·, 2H)。 對 CieHieH2〇2之計算值：C73.95, H5.52, N9.58; 所得值：C73.48, H5.51, N9.55。 hlfi- (2-笼祐眯睐申Μ某）-1-萃进·，肟 於6- ( 2-笨 並畔唑甲氧基）-卜萘滿_ (375毫克，1.28毫莫耳）於 吡啶（4«升）中之溶液加羥胺體酸》(178 *克| 2.56奄 莫耳）。所成混合物於50C加热30分，再令冷卻至室溫並 於減壓下濃缩。殘留物自EtOH结晶•提供檷》化合物為白 色固 « (278« 克 *71Χ)°·.ρ. >210TC (分解）。 1 Η N M R(C D C U · MeOH-d4) ： δ 7.69(d, 1Η) ； 7.53(a, 2H)； 7.35(·. 2H)； 6.73(·, 2H)； 5.40(s, 2H)； 2·57(ϋ· 4H); 1.65(1. 2H)。 分Jft_ 對 CieH17N3〇2 . HC1 之計算值：C62.88, H5.28, N12.22;所得值·· C62.63, H5.31. N12.10。
LFW 94- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 甲 4(210x297公釐) ^19934 五、發明説明03 ) 經濟部中央梯準局印製 〇)>(-1-「^-(；>-笼祐眯邮审氣某）-(1.2.3.4-四氫萃蓽） 〕-N-筠防 於6- (2-笨並咪唑甲氧基）-1-萘滿醑，肟 ( 262毫克，0.85毫萁耳）於1:2 Me0H/Et20(50奄升）中 之溶液•於Ot：、氬氣下加ΒΗ3· 吡啶（0.38奄升， 3.75毫莫耳）。令反應混合物溫至室溫並攢拌1小時•於 其時在10分_內滴加21<11(：1(1.36毫升*2.73奄萁耳）。 令所成混合物於室濩攪拌«夜。於混合物中IN HC1·並堪 續攪拌直至苜泡停止。賴加3Ν KaOH諝出至出9-10，混合 物MCH2CU(4x)油搮。合併之有機油提物連續地MH2〇與 飽和之含水NaCl洗並乾堍（MgSO*)。具空下去除溶蜊·並 自CH2CU將固體殘留物重结晶，提供棵題化合物（129奄 克，49*)。η. p. 157-1 59 TO。 ^ NMR(DMS〇-dw)： δ 7.60(π, 1Η)； 7.47(m, 1H)； 7.32-7. 12 (a, 3H)； 6.83(a. 2H)； 5.22(s, 2H)； 3.80(a. 1H)； 2.65(b. 2H) ； 2.04(·, 2H) ； 1.88(·. 1H) ； 1.60 (π, 2H) 〇 d)N-l-〔6- (2-笨並咪唑甲氧基> -(1,2.3,4-四氬萘基） 〕-N-羥基尿素 於N-1-〔6- (2-苯並咪唑甲氧基） -(1,2,3,4-四«萘基）]-1(-羥胺（115奄克.〇.37«|| 耳）於無水THF(7 «升）中之溶液·於氬氣下加異氰酸三 甲矽烷基酯（0.10«升·0·74«奠耳）。所成之混合物於 60t：加热2小時，令冷至室溫並於減壓下漘縮。固η残留 物鶊快速層析法纯化· Kl:l MeOH/CHzClz溶雜，提供棟 囲化合物為白色固β (64¾克，49X)。B.p.l58-161t：。 LFW -95- 甲 4(21 Οχ 297公釐)f ~ (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝- 訂 線< 219934 A 6 B6 五、發明説明（94) 經濟部中央標準局印製 1H_JLMl_(DMS0-de):3 8.88(宽的 s, 1H); 7.60(·, 1H); 7.50(鼸，111);7.19<臟.21〇;7.10(霣的（1,1»〇;6.85( 霣的 dd, 1H); 6.78(寬的 d, 1H); 6.31(寬的 s. 210; 5.23(重疊之 s 及·, 3H>; 2.63(·, 2H); 2.00-1.77 (兩里 耋之, 3H); 1.65(·, 1H)。 FAR MS. «/e： 391[(M + K)*], 375 [ (M*Na) *], 353[(M+H)♦]。 分對CieH2〇iU03-H20之計算值：C61.61, H5.99, N15.13;所得值：C61.71, H5.98, N14.84. «-Μ.22 H-1- (7-苯氩«筘基）-N- g甚庙金 a) 7-¾ gx-i- mm m · m 於7 -苯氧基-1-氫筘嗣（ 485 «克，2.16¾莫耳，參見*例18供製備）於吡啶（ 20*升）中之溶液加羥胺醱酸鹽（300考克* 4.32¾萁耳 )。所成混合物於50C加熱1小時，再令冷卻。混合物於 減壓下澹铕，殘留物MH2〇磨碎。輻通濾收集形成之固Η • KHzO洗並於減壓下乾燥•提供肟（460奄克，89Χ)為 黃色固體· ·. Ρ. >20010 (分解> 。 hlH-〗-(7-茏氬《筘基）_-Η-理昉 於7_笨氧基-1-氫印 酮•肟（ 450亳克，1.88毫其耳）於2:1 Et20/Me0H ( 100奄升）中之溶液，於氬氣下加BH3. 吡啶（0.83¾升 ，8.27笔其耳），接著滴加2»(11(：丨（3奄升，6毫其耳） 。令所成混合物於室通播拌2小時，於其時滴加2N HC1 ( 20毫升）。»加3H HaOH調pH至出9-10。混合物K LFW -96- 甲 4( 21 Οχ 297公釐) " (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A 6 B6 219934 五、發明説明（95) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) __£__5_ CH2C1z( 4X100«升）抽提，而合併之有機抽捉物連續地 ΜΗζΟ與鉋和之含水HaCl洗並乾燁（Na2S〇4)。真空下去除 溶颺·殘留物藉快速層析法纯化，K25J! EtOAc /己烷溶鐮 •提供檷S化合物為淡棕色油，其經放置固化（341毫克 ，75X>°將油與頊己烷賻碎提供淡黄褐色固體。 c)H-l- (7-苯氬值¢0¾) -H- »某廉金 於H-1- (7-笨氧 氫印基）-N-羥胺（315毫克，1.30¾莫耳）於THF(20毫 升）中之溶液，於fi氣下加異氰酸三甲矽烷基酯（0.35毫 升，2.60*莫耳）°所成混合物加热至60*C 2小時，再令 冷卻。混合物於減壓下濃縮，固«殘留物自E t0 Η重结晶· 提供黄褐色固《。此拜快速層析法進一步鈍化，以1:1 EtO Ac/己烷溶離提供標醞化合物為白色固《 (168奄克. 45X) 〇 a. P. 161-162t： ° FAR MS· n/e: 285[(M+H)♦]。 分Jfi_ 對 CleHleH2〇3 · 1/8Η2〇之計算值：C67.06, H5. 70, N9.79;所得值：C67.02· H5.62, N9.60。
g例H M -理甚- H-1-「^-(2-笼7,某）-1.2.3.4-四g萃蠤Ί 乙醣
BL a ) M-7. « m - H-1- r fi - ( 2 - ^ ) -1.2.3.4-四訾苯簋 1 經濟部中央標準局印製 7, mm 於 N-羥基-N-l-〔 6-(2-¾ 乙基）-1,2,3,4-四氫 萘基〕胺（0.63克· 2.4毫莫耳）於CH2C12(12¾升）中 之溶液（於«例8步《(c)中製得）加三乙肢（0.99奄升 ,7.08奄萁耳）及乙醯基氮（0.37奄升，5.19奄其耳）。 LFW_-97-__ 甲 4(210x297公釐}
2id〇H A 6 B6 五、發明説明¢6 ) 所成混合物於室溫下攪拌30分，再倒入转稀含水HC1 ，並 連續地MH20與胞和之含水NaC丨洗。減壓下去除溶鬵，殘 留物再拜快速層析法纯化，以CH2CU溶離提供所須產物（ 0.59克· 72X)。 b) Η -理基- K-1- 某）-iu.4-四氲萃某 1 7, 鐘胺 於Ν-乙醯氧基-Η-1 - [ 6-(2-苯乙基）-1 , 2 , 3 , 4-四 氬萘基〕乙醣胺（5 90毫克· 1.7蠹莫耳）於2;1異丙酵 /1〇(6毫升）中之溶液加[^011( 20 4 *克，8.5毫莫耳 )。所成混合物於室S攪拌30分，再倒入於CHzCU·逋續 地MH2〇及飽和之含水HaC丨洗並乾埭（Na2S〇4)。真空下去 除溶劑 > 殘留物自CH2CU/己烷重结晶。殘留物鶊快速層 析法進一步純化，JW 25X EtOAc/己烷溶離提供所須乙醯胺 (67¾ 克，13X)。 250MHz 'HJULL(CDC 1 3) -δ 5.8 0 and 5 . 10 (霣的 t and dd 1H)； 2.87(s, 4H)； 2.76(i, 2H)； 2.25(s, 3H)； 2.06(1, 3H) ; 1.8K·. 1H) 〇 Kcb- 1 ): 3090-3010, 2960-2780, 1620-1570 ° 0115.( KHa) , «/e(rel.int.) ：310[(M + H)*, 4]； 294 (40). 235(100)。 分對 C2〇H2SN02之計蓴值：C77.64· H7.49, N4.53;所 得值：C77.55, H7.34, N4.51。 (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝. 訂- 線· 經濟部t央樣準局印製 LFW -98' 甲 4(210x297公釐） 219934 A 6 B6 五、發明説明（97) .窨例24 某-H- Μ - (6-V g某-1 U . 4-四《萃某）乙醯胺. 某-N-「卜（6-苄氬某-1U.4-四《萃某）]乙醣胺 所須化合物乃根據實例23步《⑶與（b)之方法製備*除了 使用如實例1步》(d)中所製得之H-1- (6 -节氧基 -1,2,3,4-四氩萘基）-K-羥胺之溶液外。S_SLZjEL N-理某-N- Μ - (5-苄g «钳某）1 乙醣胺 N-g某- N-1-(5-y氬氩gff某）乙S8胺 所須化合物乃根據 霣例23步《⑻與（<b>之方法製備•除了使用如霣例2步驟 (d)中所製得之N-l-(5 -苄氧fi闭基）-N-羥胺之溶液外。 奮例2fi |<-筠某->1-1-(6-珥氬某-丨.2.：?.4-四《萃某）乙»胺 g某-N-1 - ( fi-珥氮某-1 · .4-四«萃某）7, 88防 先 閱it 背 面 .之 注 意 -事 項 再 填 寫 本 頁 裝 訂 線 經濟部中央標準局印製 所須化合物根據寊例23步《ιω與fc)之方法製備，除了使用 如霣例3步驟（b>中所製得之H-1- (6 -甲氧基-1.2,3,4-四 氫萘基）-N-羥胺之溶液外。 富例27 H -理某四《萃某）乙嫌防 Η-g某- N-1-(-1.2.3.4-四氣萃某）乙醣胺 所須化合物 根» «例23步》(a>與（b)之方法製谢•除了使用如實例4步 驟（b>中所製之N-l-(-l,2,3,4-四氳萘基）-N-羥胺之溶 液外。 LFV 甲 4(210x297公釐） -99- 219934 έβ6 五、發明説明（98)
JB基-4-1 - _ί &- (4 ·甲氧幕）氧每_1.；>」.4-四镢寒 抵L所須化合物根據實例23步嫌《u與（b)之方法製 備，除了使用如實例5步驟（〇所製得得之η-〗-〔6- (4 -甲 氧节氣基）-1,2,3,4-四氩萘基〕-N-羥胺之溶液外。 富.例29 H_-理基 M-1- f6-(4-gyg 某} -1.2.3.4-四 tfg 甚 Ί 乙 基 z. 先 閲 讀 背 面 -之 注 菜 _項 再 填 窝 本 頁 m m n-g某 丄_6·- (4-fi y 氬某 > -m 4 四镢蓉某1 7, SLffiL所須化合物根據實例23步驟（a>與⑸之方法製備，除 了使用如實例6步》«：>中所製得之|(-1-〔6-(4-氛节氧基 )-1,2,3,4-四氫萘基〕-H-羥胺之溶液外。 實俐 H-g 某- Ν-1-Γβ-(2 -萃甲氬某 1 -1U.4- W 解寒甚 1 7· 裝 訂 線 經濟部中央標準局印製
LFV M-g 某-H-1- Γ6-(2 -萃甲氬某、-1.?.·?·4-四，若甚1 7, 鼸腔·所須化合物根據實例23步驟（a>與（b)之方法製潸，除 了使用如«例*7步明⑵中所製得之H-1-〔 6-(2 -萘甲氧基 )-1,2,3,4-四fi萘基〕-N-羥胺之溶液外。 g俐m M-g 某-H-3-.(6-ygX-2_3-二 ftSg 狀 fl类喃某）7. » 防 N -筠某-H - 3 (6-节氯基- 2.3-二失晡簋1 7,箱昉 100-甲 4(210X297公釐} 319934 A6 _B_6 五、發明説明（99) 經濟部中央標準局印製 所須化合物_根據實例23步驟（a)與（b)之方法製備，除了使用 如實例10步驟⑻中所製得之N-3- ( 6-节氧基-2;3-二氫苯 並咲喃基）-N-羥胺之溶液外。 / 窖例3 2 N -釋某- N-1-「6-(2-晻瞅申氬某）-1.2.3.4-四氩萃某1 乙醣肱 N -筠某-N-1- fR-dntnag 氬某）四 g 萃某 Ί 乙醸胺 所須化合物根據實例23步驟⑻與（b)之方法製備， 除了使用如實例9步驟（c)所製得N-l-〔 6-(2 -喹啉甲氧基 )-1,2,3,4- $氫萘基〕-H-羥胺之溶液外。 g例：U 科-筠^->1-2-(7-_氩某-1.2.3.4-四氣萃某>7,醯防 Ν -筠某- (7-甲氣某-1.2. 3.4-四Μ萃某）乙醯胺 所 須化合物根據實例23步驟⑶與(b>之方转製備，除了使用如 實例11步驟<b>所製得之N-2- (7-甲氧基-1,2,3,4-四氫萘 基）-H-羥胺之溶液外。 啻例.3 4 |<-锊某-><-1-(7-苄氬某“1.2..?.4-四氩萃某）乙醣胺 H -锊某某-1.2..S.4-四值萃某）乙醮胺 所 須化合物根據實例23步驟©>與（b)之方法製備除了使用如 實例12步驟（d)所製得之N-1- (7 -节氧基-1,2,3,4-四氫萘 基）-N-羥胺之溶液外。 當例Μ Ν-揮某-Ν- 1~1-(6-呆某-1.2..?.4-四钮萃某）1 7』醮胺 LFW -101 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂- 甲 4(210x297公釐） 219934 A6 B6 五、發明説明 IL-羥華-N- [1-(6-¾ 某gggglM 1 '7·醸防 所須化合物根據實例23步班⑻與⑮之方法製備.，除了使用 如實例13步驟（〇所製得之N-1- (6 -苯基-1,2,3,4-四氫蔡 基）-N-羥胺之溶液外。 S例36 N -理某-N·-卜Γ- 5-(4 -甲氩苄窟：某1 gm某Ί 7~,酼胺 mg基-Η - h」5二11-甲氣苄藴某）氣茚某1 Λ醣胺 所須 化合物根據實例23步思®與（b>之方法製備，除了使用如實 例14步驟（〇所製得之N-1-〔5- <4 -甲氧节氧基）氫筘基〕 -N-羥胺之溶液外。 g例3 7 N -羥某- N- 3-「6~二（4 -甲氣苄氬某1 -2.3-二氲呆#呋喃基 m m (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂 經濟部中央標準局印製 H -羥某- Κ- 3-Γ6-(4 -甲氣节g某）-2.3-二短笼#咕晡某 L乙-...醚胺.所須化合物根據實例23步驟⑻與⑹之方法製備 ，除了使用如實例15步嫌⑵所製得之N-3- [6- (4-甲氧节 氧基）-2,3-二氫苯並呋喃基〕-N-羥胺之溶液外。 S例38 N-筠某-M-1 - (S-苄氣某-1 · 2.3.4-四Μ萃某）7. _防 N-筠某-H-1 - (5-笮氫基-1.2.3.4-四Μ萃某V 7.辞_ 所 須化合物根據實例23步驟⑻與to之方法製備，除了使用如 實例16步睇（〇所製備之1<-1-(5-节氧基-1,2,3,4-四氫萘 基）-N-羥胺之溶液外。 當例
LFW -102- 線 甲 4(210x297公釐） 219934 A6 ___B6 五、發明説明4〇l) 經濟部中央標準局印製 >)-筠某-^-1~-(6-荣籯某-1.9..?.4-四《萃某）7>,'醣昉 (a) 6-¾ MM -1- 將三氟甲基磺酸6- (1-萘滿嗣基 )醋（447奄克*1.5毫莫Ρ；);參見實例1挺製備）與 酚（300毫克，3.2奄奠耳）於無水4-乙-2-甲氮苯 (col 1 idine) (3 奄升）（含 C u 2 0 ( 1 0 7 奄克，0.7 5 奄莫耳 ))中之溶液於170¾加熱72小時。所成溶液以醚稀釋、 Μ 6N HC1及鹽水洗，再真空濃縮產生所須之二芳基醚。 (b) 6-苯氣基-1-萘滿嗣肟 於6 -笨氧基-1-萘滿酮（2.4 克，10.7奄莫耳）於無水吡啶（25奄升）中之溶液加羥胺 鹽_蘧（1.4克·24奄莫耳）。所成混合物於50t：加熱 30分，再令冷郤並於減壓下港縮提供运。 4 (Ο Ν-1 - (~fi-荣氩i -1 · 2 . 3 · 4-四g萃某）筠胺 於上 面製得之肟之（2.39克，10毫其耳）於2:1 Et20 : MeOH (200奄升）中之溶液，於Ot：下加BH3 · 吡啶 錯合物（3.9毫升，38毫萁耳）。溫至室溫並播拌1小時 後，加6N HC1，反應混合物攪拌另2小時，於此時加BH3 •吡啶（2毫升，20毫莫耳） > 接著加6N HC1 (30奄升 )，令反應攪拌過夜。反應混合物K10J： NaOH調至出10並 KEtz0抽提。有機抽提物連績地MH2〇與飽和含水NaCl洗 ，並冥空湄縮產生羥胺，將其使用而無進一步純化。 (d) Μ -筠某- N-1-(R-笼氬某-1U.4-四«萃某）1 穴醣防 所須化合物根據實例23步驟W與（b)之方法製備，除了使 用如上面步驟所製得之N-1- (6 -笨氧基-1,2,3,4-四氫 萘基）-N-羥胺之溶液外。 LFW_-103- _ 甲 4(210X297公釐）
(請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) . I 219934 A6 ______ Ββ五、發明説明（10¾ 經濟部中央標準局印製 啻例40 ir控華-H-L·· (6.-苄氣某-1 . 2.3.4-四Μ寒某）·丙醣防 汉二淫率-Η -1二（6r苄氣某-1.2 ;3.4-四値萃甚）芮赖防 所 須化合物根據實例23步驟⑻與（b)之方法製備，除了使用如 實例1步驟砂所製得之^1-(6-¥氧基-1,2,3,4-四氫萘 基）-N-經胺之溶液外。 啻例41 N -羥蓽- N-1-(6 -苄氣某-1U.4-四篕芝某）荣醮防 1<-羥基-?<-1-(6-节氧某-1.2.3.4-四篚萃某）笼醃昉 所 須化合物根據實例23步驟⑻與（b>之方法製備，除了使用苄 基氛之溶液及實例1步驟（Ο所製得之N -卜（6 -节氧基 4 -1,2,3,4-四氫_#基）-N-羥胺之溶液外。 奩例42 |^-筠某->1-1-「6-(2-呆乙某1-1.2..?./1-四氫萃某1-9. ?-二田某丙醣防 a) 1-筠蓽-6-(2-¾乙某）-1.2··? .4-四镀萃 於6- (2-苯 乙基）-1-萘滿嗣（參見實例8步驟（b) · 2.50克> 10.0毫 莫耳）於THF中之溶液；於氬氣下加氫化鋁鋰（190毫克 ，5.0毫莫耳）。所成混合物於室溫攒拌幾小時並藉連績 地滴加 H20 (0.19 毫升）、15J! NaOH (0.19亳升）及 H20 (0.57毫升）終止反應。藉過滹及真空去除溶劑得醇。 b) 1-短-6-(2-¾ 7,某）-1.2.4-四短萃 於 1 _ 羥基 -6-(2-笨乙基）-1,2,3,4-四氫萘（2.52克，1〇.〇毫莫耳 )於CH2CI2(15毫升）中之溶液加CCUU.21毫升， LFW_-104-__甲 4(210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 1 A6 __B6 五、發明説明彡 經濟部中央標準局印製 12. 5奄莫耳_)。分成部分地加三苯·基膦（3.93克· 15.0¾ 莫耳）並冷卻，令所成混合物溫至室溫並攪拌·3Ό分。真空 去除溶劑6加醚至殘留物，_ΜΗ20洗並乾煉。所須產物 藉真空下去除溶劑而得。 c) n-苄氬某- Ν-1- rm-笼乙某）-1.2」.4-四g萃某Ί 胺_ 於0-¥基羥胺鹽酸鹽（4.79克*30.0奄莫耳）於THF (150奄升）中之懸浮液加三乙胺（4.20«升，30.0毫莫 耳）。於攪拌1小時後，室溫下將混合物過《並於減壓下 濃縮。殘留物溶於苯（15毫升）並加至1-氛-6-(2-笨乙基 )-1,2,3,4-四氫萘（2.71克，10.0奄奠耳）之溶液中。 所成混合物於室溫下攢拌48小時。於政壓下去除溶劑並藉 快速i析法純化备得烷基化之〇-节基羥胺。 d) 某-H-1- 某）-1.2.3.4-四氣萘基〕 -9 . 9-二田某丙路防 於H-苄氧基-N-1-〔 6-(2-笨乙基） -1,2,3,4-四氫萘基〕胺（3.57克，10.0毫萁耳）於THF 中之溶液加三乙胺（1.72毫升*12.5毫莫耳）’接著加三 甲乙豳氛（1.54毫升，12·5毫莫耳）°所成琨合物於室溫 攪拌2小時並過滹。藉真空下去除溶劑得所須產物。 (e) H -轉甚 U-「6-(2-¾ 乙某 > -1.2.3.4-四氣萃某] -9 9-二田某丙醸肪 於N-苄氧基1-1_〔6-’（2-苯乙基） -1,2,3,4-四氫萘基〕-2,2-二甲基丙醢胺（4.41克》 10.0毫莫耳）於無水EtOH中之溶液加5X恕（於活性碳上） (0.25毫奠耳），混合物於2593丨112下氫化24小時°將混 合物過滹，真空下去除溶劑提供N-羥基醢胺’將其藉快速 LFW -105- (請先閲讀背兩之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂- 線- 甲 4(210x297公釐) 219934 經濟部中央標準局印製 A6 __B6_ 五、發明説明¢04)' '1，、-. / /χ · 層析法纯化。 •窗俐 4·? -( + VU - f fi-节氬基-1.2. 3>4-四氣萃某〗-N-筠甚菝查 fiL. 卜）-><-1-(6-苄氩基-1.2.3.4-四氣萃某）-><-筠某屎表 fS)-4-苄某-2-睥啤烷願-N-3-醣氡 將氫化納於礦油中 之60S；分散液（0.82克· 20.0毫莫耳）K戊烷洗。將戊烷 Μ無水甲笨（70毫升）置換，所成懸浮液加（S)-4-节基 -2-啤唑烷酮（3.·00离，16.9奄莫耳厂。混合物於迴流下 加熱^夜，再令>至-17¾並慢慢地加至預先冷卻（-17 1C )之光氣溶液（於甲苯中之20X溶液110奄升，22. 1毫莫 耳）。所成混合物於_17υ下攪拌1小時，再過》並減壓 濃縮。殘留物Μ己烷洗提供標題化合物（2.91克，72S；) 〇 1 H NMR(CDC13)：5 7.34-7.17(m 5H) ： 4.68(m, 1H)； 4.22(m, 2H)； 3.32(dd, 1H)； 2.91(dd, lH)〇 JJB_： 21 50, 1 830, 1 800, 1725cm-1 ° (11?5；.4?；)-»-1-(6-节氫某-1.2.3.4-四氫_基）-1^--节某-3-掰某暉啤烷-2-飼某）尿素 於H-卜（ 6-节氧基-1,2,3,4-四氫萘基）-Ν-羥基尿素（2.00克， 6.4奄莫耳）於CH2CU (300毫升 > 中之溶液加三乙胺（ 1.7毫升，12.8毫莫耳），接著加（S)-4-苄基-2-噚唑烷 LFW_-106-_ 甲 4(210x297公釐} (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂- -線· 219934 A6 ___JB_6 五、發明説明（1〇台 經濟部中央標準局印製 嗣-N = 3-醢氣（2.30克· 9.6奄奠耳）。所成混合物於室 溫攪拌1小時|再倒入CHCU中，並連婧地Μ.Η'ζΟ與飽和 之含水NaCl洗並乾煉（Na2S0丨）。真空去除溶劑’，殘留物藉 快速層析法鈍法，以2XMeOH/CH2Cl2溶離，提供標題化合 物為非對映異構物之混合物（2.77克，84¾ )，藉半製備 性、逆相HPLC (Ultrasphere管柱，30毫升/分流速， 280nmUV偵测器），从7:3 DMF/H20溶離分離非對映異構 物0 (-)-H-l- (6 -节氛某四氩萃某1 -N-择某尿表 將得自（11?5>45)4-1-(6-节氧基-1,2,3,4-四氫萘基 )-N- (N’-4-苄基-3-羧基嗶唑烷-2-'蹰基）尿素分離之 非對&異構物之二之於4:1 THF/H2〇(21毫升）中之溶液， 於0它下加過氧化氫（30SK水溶液40奄升），接著加氫氧 化鋰（0.40克，9.5奄萁耳）。令所成混合物溫至室溫並 攪拌1小時。再將混合物冷至Ot： •並慢慢地加飽和之含 水HaHS〇3 ( 50毫升）。混合物M EtOAc抽提，有機抽提物 連續地以H20及飽和之含水NaCl洗並乾燥（Ha2S04)。真空 下去除溶劑*殘留物藉快速層析法純化> Μ 2S!Me0H/CHCl3溶離提供摞題化合物。將此異構物藉HPLC分 析測定（M2:8異丙醇/己烷溶離，Chirac el管柱* 254nin UV檢出器）由超過98¾之對掌異構物姐成。m.p. 146-147 t：。 1HlM.(MeOH-d4) '-δ 7 . 48 (m , 5 Η ) ; 7 . 1 8 (d , 1 Η ); 6.80(£^,1}〇;6.71(0,11〇;5.42(明顯之1;.11〇; LFW__-107- _ ^4( 210x297公釐） ~ (請先閲讀背面.之注意寧項再填寫本頁) 裝· 訂- 線. 經濟部中央標準局印製 219934 Α6 ____Β6 五、發明説明（l〇d 5.04《s, 2H); 2.90-2.63 U, 2H); 2.02U, 3H); 1 . 7 8 (b , 1 Η) 〇 . . (+ >-1<-(6-苄氬某-1.2.：^.4-四值萃某）-><-筠某尿袠 / 以類似方式製備（ + )-對掌異構物，除了使用得自（IRS, 45)-11-(6-节氧基-1,2,3,4-四氫萘基）-«-(^-4-节 基-3-梭基嗶唑烷-2-酮基）尿素之分離之另一非對映異 構物。（+ )異構物藉HPLC (以2:8異丙酵/己烷溶離* chiracel管柱，254nm uv檢出器）分析测定*由超遇88S! ^ 之對掌異構物姐成。m.P. 154.5-155.5C ° [ct]D = + 2.98 ° 0 1HMi_(HeOH-d4) *· δ 7.37(ιη, 5Η) ； 7.20 (d, 1Η)； 6.80(<<1(],1[〇;—6.71(<1,11〇;5.43(明顯之1;,11〇; 5.05(s, 2H)； 2.90-2.63(1, 2H)： 2.00(m, 3H)； 1.78 (b, 1H)。 TR； 3500, 3460, 3360, 3180-3100, 2940, 2880,
1650. 163 5cm-1。 . 'J 窗例44 ‘ i + (fi-节 g 某- 2··?-二 类瞄某）-N-筠某尿 -)-N - 3 - ( B-¥ fi» -2.3-二 fi ! Ut 喃基）-N-筠基尿 (•?1^.45)-><-3-(6-苄氤甚-2.3-二镀笼#1类_某）-1^--节某- .Ί-羧某臞邮梡-2-酮某）屎表 於Ν-3-( LFW -108- 甲 4(21 Οχ 297公釐) (請先閲讀背面，之注意事項再填窝本頁) 裝* 訂- 線< 219934 A6 _B_6 五、發明説明“7) 6 -节氧基）-2,3-二氫笨並呋喃基）-N-羥基尿'素（ 2.01克，6.41毫莫耳）於CH2CI2 (50¾升）中之溶液加三 乙胺（1.7奄升，12.8奄莫夢>，接著加（5)-4-苄基-2-啤唑烷_-1<-3-醯氛（2.30克，9.6奄莫耳）。所成混合 物於室溫攪拌1小時，再連續地Μ H2〇與梅和之含水 NaCl洗。真空下去除溶劑•殘留物藉快速層析法纯化* Μ l!KMe〇H/CH2Cl2溶離·提供標題化合物為非對映異構物之 混合物（1 . 67克，68» )。非對映異構物藉正相 HPLC(porasi 1管柱，400奄升/分流速，R. I.偵测器）分 離，M 60:40:l 己烷 /Et0Ac/HC02H溶離。 + (fi-苄g某）二值荣酷眹喃某）-W-羥基 (請先閲讀背面乏注意事項再填寫本頁) 裝 經濟部中央標準局印製 尿表 將得自（31^,45)4-3-(6-苄氧基-2.3-二氫笨並 呋喃基）-N- (ΝΛ-4-苄基-3-羧基噚唑烷-2-萌基）尿素 分離之非對映異構物中之一於3:1 THF/H20(12奄升）中之 溶液，於〇它下加過氧化氫（30¾水溶液，6.6毫升）， 接著加氫氧化鋰（0.07克，1.68毫莫耳）。令所成混合物 溫至室溫並播拌1小時。再將混合物冷至Ot：，並慢慢地 加飽和之含水NaHS〇3。混合物於減壓下湄縮，殘留物以 CH2CU抽提。有機抽提物真空澹縮·殘留物藉快速層析法 純化，K55KMeOH/CHCl3溶離，提供標題化合衫（。此異構物 藉HPLC分析測定（M2:8異丙酵/己烷溶離· chiracel管 柱，254nm uv檢出器）由超過97J!之對掌異構物姐成。 m.P. 189-19〇υ 。 [a ]D=+10.1。 （DMS0)。 χΙΙΜ1.(〇Μ8〇-(1θ) ： δ 9 . 12 (s , 1H)； 7.40(«, 5H)；
LFW 109 訂 線 甲 4(210x297公釐} 219934 經濟部中央標準局印製 A6 ____B6_ 五、發明説明ί ) 108 7.05-(d, 1H); 6.50(丨· 4H); 5.78.(dd，1H); 5.05(s, 2H); 4.56(明顯之 4.45(dd, 1H)。 LR_：- 3480^ 3340 , 3200-3160, 2920-2880, 1650, / 1635c·-1 〇 ίϋ 對 CieHieH2(U 之計算值：C63.99, H5.37, H9.33; 所得值：C62.68, H5.23, N8.73。 (-)-><-3-(6-苄氣基-2.3-二氩笼祐1^瞄某〗->1-筠某尿 素_ Μ類似方法製備（-)-對掌異構物，除了使用得自 (3{^,45)-{<-3-(6-苄氧基-2,3-二氫苯並呋喃基）-1<-W-4-T基-3-羧基-啤唑烷-2-酮基）尿素之另一非對 映異構物。m.P. 188-189¾ 。 [a]D=-10.7。 （DMS0)。 1〇M.(DMS0-de)： 5 9. 12 (s, 1H)； 7.40(m, 5H)； 7.06(d, 1H)； 6.49(m, 4H)； 5.78(dd, 1H)； 5.05(s, 21〇; 4.56(明顧之1;,11〇;4.46((^,11〇。 TR ： 3480 , 3340 , 3180 , 2880, 1650 , 1635cm-1 ° CTMS (NH.·,) . m/z (re 1 . i nt · ) : 318 [ (M + NfU) ♦ , 11 ], 225(100)。 分」對 CieHieN2〇4之計算值：C63.99, H5.37 , N9.33 ;所 得值：C63·76, H5·24, H9.20 。 g例45-瞇囊繭甜会物 本發明Μ膠囊劑型之»藥姐合物，藉由以50奄克之式（ I)化合物（Κ粉末型式）、110亳克乳糖、32奄克滑石 及8奄克硬脂酸鎂充填搮準之兩片硬凝膠膠《而製備。 啻例46-牧奋西1¾日会物I LFW -110- (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) _ - 甲 4(210X297公釐) 219934 A6 ___B6 五、發明説明¢09) 經濟部中央標準局印製 式（I-)化合物 1 . 0克 白色軟石绁至 100.0克 ... 將式（I)化合物分散於小體積之媒劑*且漸漸地將此分 〆 散劑併入於主體内產生平滑、均匀之產物•將其充填於可 收缩之金靨管中。 當例47-局部用箱麵姐合物 式（I )化合物1 . 0克 卡巴蠼（Carbowax) 200 20.0克 無水羊毛脂 2.0克 白蜂蠛 2.5克 羥基笨甲酸甲醅0.1克 蒸餾λ至 10 0.0克 將卡巴熥' 蜂蠟及羊毛脂一起於60 加熱並加至羥基苯 甲酸甲酯之溶液。使用高速播拌達到均化並令溫度降至 5〇υ。加式（I )化合物，並分散於各處，以慢速攒拌令姐 合物冷卻。 g例48-局部闲浼_姐合物 式（I)化合物 1.0克 單月桂酸山梨糖酵酐酯 0.6克 聚山梨酸酯200.6克 ’ 艙孅硬脂醸酵 1.2克 甘油 6 . 0克 羥基苯甲酸甲酯 0.2克 B.P.之純水 至100.〇〇毫升 LFtf _-111-__ 甲 4( 210X297公釐） (請先閲讀背面之注意革項再填寫本頁) 裝. 訂_ 219934 A6 B6 五、發明説明（10) 經濟部中央標準局印製 將羥基苯甲酸甲酯與甘油溶於70毫升之於75 t之水。將 軍月桂酸山梨糖曄酐酯、聚山梨酸酯20及觫播硬脂醢酵於 • 75C下一起熔化並加至水溶液。將所成乳劑均化，以連績 / 攪拌令冷卻。並將式（I)化合物加於剌下之水中為懸浮液 。將整個懸浮液攢拌直至均化。 啻例49-批踣由瞄人給链之Μ合物 對具15—2 0毫升容量之氣溶膠容器：混合〗0毫克式（I) 化合物與〇.：l-〇.2X之潤滑劑如史片（Span)85或油酸，並將 此混合物分散於推進劑（c.a.)如氟利昂（f「eon)，較佳地 為氟利昂114與氟利昂12之混合物中•並放入於適當氣溶 膠容器使適應供箅内或口吸入給第。 ' 管例50=批1§由瞄人給链：> fc日会物 對具15 — 2 0毫升容量之氣溶膠容器：溶解10毫克式（I) 化合物於乙醇（6-8奄升）中，加0.1-0.2»之潤滑劑如史 片85或油酸*並將此分散於推進劑（c.a.)如氟利昂，較佳 地為氟利昂144與氟利昂12之混合物中，並放入適當之氣 溶膠容器使適應供鼻内或口吸入給藥。 g用的g例 I .方法 供活體外實驗，將化合物Μ適當濃度溶於艺酵或DMS0 ( 二甲亞硯）中，具最後漘度少於或等於1.0¾，再使用於本 文中指示之壊衝液稀釋至彼等各別之濃度。 動I: 於實賒中當使用小白鼠時，彼等為得自Charles River LFW -112- (請先閲讀背面.之注意寧項再填窝本頁) 甲 4(210x297公釐) 219934 A6 __B6 五、發明説明ill) 經濟部中央標準局印製
Breeding Laboratories之CD1小白鼠，並在單一實驗内 將小白鼠配合年舲使一致。彼等之重最範.園由.25至42克。 試驗姐一般含3-6隻動物。 / 5-睢昉蠤会豳诖桦: 自RBL-1细胞之抽提物單離5 -脂肪氧合酶（5-L0)。評定 5-L0活性之抑制之測定為監測氧（〇2)之消耗之連續性測定 。將细胞抽提物（100微克）預先與抑制劑或其載賭於含 有 ImMEDTA、ImMATP、150bM NaCl 及 5X 乙二酵之 25-mM BisTris緩衝液（出7.0)中於201C下培育2分鐘（缌體積 2.99毫升）。加花生油酸（10«>〇與〇3(：12(21〇»0以開始反 懕，使用克拉克（Clark) —型電極及黃春（Yellow Spring)〇2 監測藉（53 型）（Yellow Springs, 0H)。自進 行曲線（progress curve)計算最適速度。將所有化合物溶 於乙醇Μ最後之乙醇濃度在测定中為1J!。 蔡物誘發之對酶活性之作用記述為引起氧濟耗之5 0¾抑 制之藥物濃度（ICB〇)。 顏芤牛務於活鵲外自人類塱枋捆朐夕產牛 人類單核细胞自American Red Cross供應之白佃胞源包 製備。白细胞源包藉由F. Colatta等人所記述之兩步法（ J. Immunology 132:936, 1984)使用在 Fico 11 上沈降接 著在Percoll上沈降來级分。由此技術產生之單核细胞级 驀 分部分由80-90¾單核细胞姐成，其餘為嗜中性细胞及淋巴 细胞。此外，存在相當大量之血小板。 將單核妞胞（1〇β個细胞）置於聚丙烯管内並以縣浮之 LFW -113- (請先閲讀背面.之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂. 線- 甲 4(210x297公釐) 219934 A 6 B6 五、發明説明（ll分 經濟部中央標準局印製 培養物使用—。測定緩衝液由RPMI 1.640緩衝液、2aM穀胺 酸、2.5nM HEPES及2mMCaCU姐成（缌體積0.475毫升 )。將化合物（0.005 ¾升）加於DMS0*並將细胞預先培 / 甭於37t：10分鐘並不斷的攪勡。用A2 3187(2w M)來剌激细 胞。於另10分鐘後，藉雔心（2500xg，15分鐘）收集緩衝 液並貯於-70t：直至测定。藉放射免疫测定法测LTB4產生 ，其乃根據班商（A d v a n c e d M a g n e t i c s , B 〇 s t ο η，Μ A)之 說明書執行。使用由 Hew England Huclear(Boston， ΜΑ) 供應之RIA套姐測定PGE2。 沬W外小白鼠ifa液額艽牛酴湎宙 將小白鼠在移除血液前30分預先經口以載體或测試化合 物（给於二甲基·乙醢胺並K芝麻油稀釋1至10倍）。在 A23187剌激後自全血抽提5-脂肪氧合梅產物LTB4。將自雄 CD1小白鼠（Charles River)聚集之肝素處理之小白鼠血 液（各份1奄升）部分置於4毫升聚丙烯管中。將管子預 先於37C培育約5分。加A23187(60tfM) K剌激類花生酸 之產生。幾個血液部分不加K剌激，於是提供類花生酸產 生之背景含量。所有管子於37 t培育約30分。血液樣品於 400xg離心約15分，並回收血漿供抽提。將1體積之冷乙 腈加至於5*0下之所有血漿。回收上清液並以u甲酸： U三乙胺稀釋以達到最後濃度為20¾乙腈。再將此等上清 液裝載於抽提荷上，其已先根據廠商說明書調整狀態（固 相抽提管柱，J.T.Baekr, C18 3奄升尺寸）。將樣品以3 毫升之1，甲酸：1¾三乙胺洗、空氣乾煉、再以3奄升石油
LFW 114- η 先 閲 讀 背 、面 之 注 意 -事 項 再 填 寫 本 頁 裝 訂 線 ? 4(210x297公釐） 219934 A 6 B6 五、發明説明（id 經濟部中央標準局印製 醚洗4於再~度空氣乾燦後，K甲酸甲賭溶離。真空下濃縮 溶雄液。將澴縮物再懸浮於K 50nM醋酸銨緵衝之30Χ乙腈 (200微升）。LTB4之回收率為60* 。由實驗計畫窨藉放 / 射性受賵（^<1丨〇^〇6?1:〇1*)檢測法測300微升濃縮物之 LTB4 ° 笼某笼妝覼一誘搿之睇脖收煽_宙 將笨基苯並艇（P B Q , E a s t m a η K 〇 d a k C 〇 . , R 〇 c h e s t e r , NY)溶於溫（50Ό)乙酵並K蒸皤水稀釋至最後濃度0.2毫 克/奄升。將以鋁萡捲避光之溶液，Μ 0.01毫升/克之劑 量體積腹膜内給藥。 將小白鼠預@>乂載厢或測試化合物（溶於或懸浮於25« PEG 2^0)處理約Ϊ5分，再注射K PBQ ，接著將各小白鼠置 於個別之4升燒杯中。CD 1小白鼠顯示特徵之腹腔收縮/ 伸張反應，其由一隻或兩隻後肢之伸展所構成。K變化之 頻率（分開地不少於1-2秒）發生之此等反應於手計數器 上計數。計數期間為10分鐘接著5分鐘之馴化期。结果乃 基於在10分鐘期間内所觀察之收縮總數。 齡埔分析胆铳計 計算姐之平均值並在載體控制姐平均與測試姐之間定出 抑制百分比。ED5〇乃使用線性迴歸分析定出Μ被取為產生 載體控制姐收縮反應之50¾抑制之劑量。统計分析乃使用 Student氏試驗，且p<0.05被認為在铳計上有意義 结果
LFW 115 請 先 閲 背 -面 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 fM( 21 Οχ 297公釐） 五、發明説明 素之作 内展示 ，幾種 之綜論 ，而第 化合物 用示於表I 一抑制活性 化合物顥示 看到第二姐 三姐具些微 對人類單核 5-L0抑制活性。所 對照地，無一化合 由***素PGE2之 作為5-LCT之抑制劑之羥基尿 試之化合物在玻璃管内與活體 於RBL-1上清液5-L0_測定上 / 1. Ο //.M ICB。左右。可自表1 活性在2-3以M IC5。之範圍内 性（15-48 W M ICBO)。前兩姐 LTB*之產生之活性测驗，証實 之化合物皆少於lw M ICe〇 。 效的環氧合酶活性之抑制*如 示0 這些化合物之活«I内5-L0抑 Μ鈣_子載體（A33187)剌激之 所見，除了 3種化合物（3,7與 在活體外及玻管内顯示抑制5-亦顯示劑量有鼷之[ΤΒ4產生之 克/公斤，Ρ . 〇 .)。 中。經測 之範園。 活性為 化合物具 較少之活 细胞之 有經测試 物顯示有 產生所指 制活性乏評估乃使用活體外 小白鼠全血為之。如表Π中 12)外，所有其他烴測試者 L0活性。這些化合物之幾種 抑制（EDB〇之範圍自卜10毫 先 閲 讀 背 ..面 之 注 意 ，事 項 再 填 寫 本 頁 量*在活體外小白鼠血液内 ICB〇g5.8 。式（E)化合物 羥胺、N - 1 - ( 5=节氧基 胺、H-1- ( 5-笨氧基 經濟部中央標準局印製 -1 - ( 5 -苯氧氫筘基） N-乙醯氧基-N-l-〔6-(2-笨乙基）-1,2,3,4-四氫萘基 〕乙豳胺M10毫克/公斤之劑 ，顯示64¾之LTB4之抑制，或 :N-1 - ( 5-节氧氫筘基） 1.2.3.4- 四氫萘基）-N-羥 1.2.3.4- 四氫萘基）-N-羥胺 羥胺，所有皆Μ 10奄克/公斤之劑量抑制LTB4。 這些化合物之鎮痛活性使用笨基笨並醌一誘發之腹腔收
LFW 甲 4(210x297公釐) 219934 A 6 B6 五、發明説明《1纹 縮測定來試驗。如表I中所見，這些化合物之幾種（ 1,2, 5,6,7,8,與10)具有顯著之鎮痛活性。這些化合物 •之幾棰亦頭示劑最反應（EDS/〇 7. 9至11. 2毫克/公斤， P . 〇 .)。 N -乙醯氧基-H-1-〔 6-(2 -笨乙基）-1,2,3,4-四氫萘基 〕-乙醢胺，為式（I )化合物之氧肟酸賭，產生铳計上有 意性的PBQ扭動抑制百分比，K 1〇奄克/公斤之劑量為 27X 。式（I)化合物：H-l-(5-苄氧氫铂基）-N-羥胺產 生铳計上有意性的PBQ扭動抑制百分比，K10奄克/公斤 之劑量；N-1- (5 -苄氧基-1,2,3,4-四氫萘基）-N-羥胺 、1<-1-(5-苯氧基-1,2,3,4:四氫萘*)-»1-羥胺、 N-1- \ 5-笨氧氫允基）-N-羥胺，產生有意性的PBQ扭動 抑制百分比 '以20奄克/公斤之劑量。 s寸論與結論。 經濟部中央標準局印製 (請先閲讀背面，之注意事項再填窝本頁) 示於本文之化合物，活體外使用單離之酶、全细胞及小 白鼠血液*抑制5-L0酶活性。脂肪酸氧合海活性之此抑制 作用並未擴展至環氧合酶•因此，這些選擇性5-L0抑制劑 並不被期望且鎮痛活性，其為環氧合酶抑制劑之性質 (Doherty, N. S. Mediatos of the Pain of Inflammation. Annua 1 Reports in Med. C h e m . 22:245-252, 1987)。因此驚異地發現許多此等5-LO抑制 劑具顯著且有效之縝痛活性。此性質促使這些抑制劑用於 如骨關節炎之疾病*其在臨床上之終點為疼痛 (Moskowitz, R.W. Treatment of Osteoarthritis, In: LFW -117- 甲 4( 210X297公楚> ' ' A 6 B6 五、發明説明（π合
Arthritis and Allied Conditions, Ed. D.J.
McCarty, Lea and Febiger, Philadelphia, PA p. 1181-1189, 1979) 〇 / 上面之敘述完全地揭示本發明包括其較佳具髑實施例。 特別地揭示於本文之較佳具體實施例之修飾與改進，在下 面之申請專利範圍之範圍内。無須進一步之閜述•咸信精 於此道者可使用先前之記述，利用本文發至其最完全之程 度。因此本文之實例應被解釋為只是舉例說明，無論如何 不是本發明範圍之限制。本發明之具膀實施例*其中轚明 之除外之性質或基本權利乃定義如下。 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝- 訂- 線< 經濟部中央標準局印製 LFW -118- 甲 4(210x297公釐 > 219934 A 6 B6 五、發明説明（117)
• x»mpl« X q'l Y W U Z 5-LO iq„ .UM LTB( PGE, 1 OCHjPh |\0 H H H (CH,), 1.8 0.19 >30 2 OCHjPh l\0 H H H CH, 1.5 0.19 NT 3 och3 l\Q H H H (CH,), 48.0 HT * NT 4 H i\o H H H (CH,), 29.0 NT NT 5 OCHx(4.〇Me>Phl l\0 H H H (CH山 0.5 0.15 NT 6 OCH,(4-CI-Ph) l\0 H H H (〇H,), 2.2 0.32 NT 7 OCH2(2- H l\0 H H H (CH,), 0.5 0.25 β (CHjJ^h l、0 H H H (CH2), 0.6 0.02 •tlm 9 〇CH,(2-0^ fX IVO H H H (CH,h 1.9 0.09 >30 10 OCHjPh 1\0 H H H 〇 2.3 0.42 >30 11 H — 0\l OCHa H H (CH山 15.Q NT NT 12 H IVO OCMjPh H H (CH山 3.0 0.74 >30 13 Ph l\0 M H H (CH,h 1.5 0.34 v3Q 14 OCH2(4.〇M«-Ph) ho H H H C& 1.4 0.33 >30 1 5 OCHa(4-OU*.Ph) l\0 H H H 0 2.7 0.75 >30 16 H f\0 H OCH2Ph H (CH2), 0.91 0.16 >30 17 H l\0 H OPh H (CH山 0.84 0.12 >30 18 OPh l\0 H H H CH, 0.85 0.33 >30 10 H l\0 H 〇(4-F-Ph) H (CHa)2 0.61 0.45 >30 20 〇CH,(2.'.f：t； ΐ£ |I l\0 M H H (CH2)2 10 NT NT 2 1 〇CH,(C拉眯吗 •l\0 H H H (CH山 11 NT NT 22 H IVO H H OPh 5.6 NT NT ΝΤ-.朱澍試 stim -泾iS之上面控剀?5值 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 經濟部中央標準局印製 LFW -119- 甲 4(21 Οχ 297公釐) 4 〇ϊ τ< 9ί 6SΑΒ 五、發明説明（11名 表 與 «Η»! 二 m: :Ί ¢:.. .d i:': 厂:說―:… OCH,Ph OCHjPh Η S(<-ci-Ph) t\〇ne i\o OCH^ OCK, OCM^J-n.phlhylJ (CHJ.Ph 〇cm,(?. f\〇 1\0 0\l
OCH,Ph * M N fh -OCH,(4*OU*.Fh) OCH,<4OU«.ph) H H OPh H I\0 l\0no no l\0 l、0 l\0
OCH^h OPh H H N H *CH；l CHf CH^t CH；.CHJ, CHJ,CH；I CHJ, CM,), CHrf, CH, O CHJ, CHA CH, CMj>· CH, NA-無活性 NT-卡潤試 Stim-涇剌®之上面控割姐(a，於括 t D ·；, 〇 γΓ.Γ： ΡΒϋ扭動ί!Ιί制: ]0轻兗/公斤 ：ED5〇) * 17 <·.· IS (4.0 m〇/t.〇) NA 10 »1 (4.1 m0/fe〇) 7β <4.i m9-k〇) 1β<φ 1〇 mg/kg9« ** (10.1 m«/hg) 100 (3.9) MT STIM (59-100) sx yt 73{*.·) “ <，is) ST M <«·<>
NT NT NT ϋ亍衷示.
«(，.·> sa (7.7) ΝΑ ΝΑ«* 〇e.J) 71 Π1.2> 23 “（*·) ΝΑ («2 % φ 2 φ 3C 3· (7.7) ΝΑ 22^9 10 mg/kg Μ* NT ΝΑ «4Χ φ 20 mg.lig Μ毳 φ « ίηΒΐ9) ΚΑ (·% φ 2〇 mg1.e) 32 X φ 20 NT NT NT (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂 線· 經濟部中央標準局印製
LFW 120- 甲 4(210x297公釐）

Claims (1)

  1. ils
    六、申請專利範® 219934 種式（I )化合物
    (I) 式中 R 2與R 3為 Rb足 .\Λ yN (請先閑讀背面之注意事項再填宵本頁) 經濟部中央樣準局印製 R ’為 基； 機鹼 六氫 鹼， R4為 R 5為 R β為 V為 s為 則S q為 0為 若當 為0 有機胺如三乙胺、丁胺、 非毒，性鹸金屬與鹼土金靨 為1且W為0 (CH2)S時 氫、路藥上可接受之陽離子、芳醢基或CK2烷醯 ，前述11藥上可接受之陽離子包括非毒性有機與無 ，如氫氧化銨、精胺酸， 吡畊及（三羥基）甲胺、 如氫氧化鉀、納與鈣； NRsRe 或 Ci-e 综基； 或烷基； » H、Ci-e烷基或苄基； CH2(CH2)s或 0(CH2)s ; 具0或1之值之數；若當 為1 ; 具0或1之值之數； 具0或1之值之數； q為0時，則£為1且R2為氫；且當<5為1時則 且R 3為Μ ; T 4(210X297公；¥)
    219934 六、申請專利範園 Rx選自氫、Ci-e 烷基、Ca-e 烷氧基、（CH2)m-Ar-(X)v、 0(CH2)mAr(X)v或 S(CH2)m-Ar-(X)v ; m為具0至3之值之數； ν為具0至3之值之數； Ar_自苯基、萘基、喹啉基、異喹啉基、吡啶基、咪唑 基或苯並眯唑基； X選自氫、鹵素、烷基、羥基、O-Ci-s烷基、 SUUrCi-s烷基、鹵基取代之Ci-e烷基；若ν為大於1 之數/則一個取代基必須選自烷基、〇 - C i - 5烷基或鹵基 ， r為0至2之值之數； Y為氫或Ci-3烷基； t為具0或1之值之數； f 但當q為1，R4為NfURe，W為CH2(CH2)S及s為1時， 則R :非為氫 、（:：-β烷基或C i - β烷氧基； 及其發"藥上可接受之鹽。. 2. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R4SNRsRe。 3. 根據申請專利範圍第2項之jb合物，其中q為1 。 4. 根據申請專利範圍第3項之化合物，其中匕為 0 (C Η 2 ) m - A r - ( X ) v、（ C Η 2 ) m - A r* - ( X ) ν 、或 S(CH2)m-Ar-(X)v ; m為具0至2之值之数；且v為具 1至2之值之數。 5. 根據申請專利範圍第4項之化合物，其中s為1 ，\1為 CH2CH2，1在5-或6-位；且當W為OCH2時，1^在7-或 T 4(210X297^'^) ..................................| ...............5t..............................ίτ........- ..................Sf (請先聞讀背面之注意事項再填寫本百) 經濟部中央橾準局印製 A7 219934 I] _ _D7 六、申請專利策面 8 -位；且當s為0時，^/為CH2 ,R:在4 -或5 -位，且當 W為0時，Ra在6 -或7 -位。 6 . 根據申請專利範圍第5項之化合物，其中Ra為苄氧基、 4-甲氧苄氧基、4-氯苄氧基、苯氧基或4-氟苯氧基。 7. 根ίϊ申請專利範圍第6項之化合物，其中R5與Re分別選 自氫竑烷基。 8. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中化合物與其B 藥上可接受之鹽係選自 ^1-(6-苄氧基-1,2,3,4-四氫萘基）1-羥基尿素； N-1- (5-苄氧氫筘基）羥基尿素； 卜1-(6-甲氧基-1,2,3,4-四氫萘基）-(^-羥基尿素； 料-1-(1,2,3,4-四氫萘基）\-[<-羥基尿素； N-l-〔6-(4-甲氧苄氧基）-1，2,3!4-四氫萘基〕-N-羥基尿素； N-1-〔6- (4-氯苄氧基）-1,2,3,4-四氫萘基]-N-經 基尿素"； . N-1-〔6- (2 -萘甲氧基）-1,2,3,4-四氫萘基]-N-經 基尿素； ..... N-1-〔6- (2-苯乙基.）-1,2,3,4-四氫萘基〕-N-羥基 尿素； N-1-〔6- (2-喹啉甲氧基）-1,2,3,4-四氫萘基〕-N-羥基尿素； 經濟部中央揉準局印製 (請先聞讀背面之注意事項再填宵本页) 料-3-(6-苄氧基-2,3-二氫苯並呋喃基）-«-羥基尿素 f 4(210X297 公廣） 經濟部中央標準局印«. AT B7 219934 C7 __D7 六、申請專利範® N-2- (7 -甲氧基-1,2,3,4-四氫萘基）-N-羥基尿素； 料-1-(7-苄氧基-1,2,3,4-四氫萘基）-1羥基尿素； 11-(6-苯基-1,2,3,4-四氫萘基）-1羥基尿素； N-1-〔5- (4-甲氧苄氧基）-氫茚基]-N-羥基尿素； N-3‘-〔6- (4-甲氧苄氧基）-2,3-二氫笨並呋喃基〕 -N-羥基尿素； 11-(5-苄氧基-1,2,3,4-四氫萘基）4-羥基尿素； ^|-1-(5-苯氧基-1,2,3,4-四氫萘基）叫-羥基尿素； M-1- (. 5 -笨氧氫筇基）-N-羥基尿素； N-1- (4 -苯氧氫筘基）-N-羥基尿素； N-1- (5- (4 -氟苯氧氫筘基）-N-羥基尿素； N-1- (4- (4-氟苯氧氫筇基）-N-羥基尿素； N-3-(7-苯氧基-2,3-二氫#验呋喃基）-N-羥基尿素 N-1-〔 5- ( 4-氟苯氧基）-1,2,3,4-四氫萘基〕-N-經 基尿素~ ; . N-1-〔6- (2 -吡啶甲氧基）-1,2,3,4-四氫萘基〕-N-羥基尿素； _ N-1-〔6- (2 -苯並咪唑甲氧基）-(1,2,3,4-四氫萘基 )〕羥基尿素；或 N-1- (7-苯氧氫筘基）-N-羥基尿素。 9. 根據申請專利範圍第1項之化合物*其為H-1-〔 （5 -苯 氧基）-1,2, 3,4-四氫萘基〕-N-羥基尿素及其翳藥上可 接受之鹽。 T 4 (210X297 公廣） ..................................| ................^..............................^……-..................線 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本页) 4 219934 六、申請專利範圊 (請先閑讀背面之注意事項再填寫本百) 10. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其為H-1- (6 -苄氧 基-1,2,3,4-四氫萘基）-N-羥基尿素及其醫藥上可接 受之鹽。 11. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其為N-1-〔5-( 4 -氟苯氧）-1,2,3,4-四氫萘基）-N-羥基尿素及其B 藥可接受之鹽。 12. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其為N-1- (5 -笨氧 氫印基）_N_羥基尿素及其豁藥上可接受之鹽。 13. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其為H-3- (6 -苄氧 基- 2,3-二氫苯並呋喃基）-N -羥基尿素及其路藥上可接 受之鹽。 14. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其為（-)-N-l-(6-苄氧基-1，2,3, 4-四氫萘基）-N-拜基尿素及其醫藥上 可接受之鹽。 15. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其為（ + )- N- 3- (6- 苄氧蟇-2 ) 3-二氫苯並呋喃基）-N-羥基尿素及其翳藥 « 上可接受之鹽。 16. —種用於抑制脂肪氧合酶之醫藥組合物，其包括醫藥上 可接受之載劑或稀釋劑及式（I )化合物
    經濟部中央橾準局印裝 式中 甲 4(210X 297公尨） 219934 7 7 7 7 A B c D 經濟部中央搮準局印製 六、申請專利苑® . 0 R 2與R 3為 R’〇\卩 \ > R’為氫、醫藥上可接受之陽離子、芳醢基或（^-12烷藤 基；》前述豁藥上可接受之陽離子包括非毒性有機與無 機鹼 '如氫氧化銨、精胺酸，有櫬胺如三乙胺、丁胺、 六氫吡畊及（三羥基）甲胺、非毒性鹼金屬與驗土金靥 鐮*如氪氧化鉀、納與鈣； R4為NRsRe或Ci -β烷基； 1?5為Η或Ci-e烧基； Re為H、C…烷基或苄基； W 為 CH2 (CH2)s或 0 (CH2)s ; s為具0或1之值之數；若當尤為1丨且W為0(CH2)s時， 則s為1 ; q為具0或1之值之數； Λ為具D或1之值之數；. 若當q為0時，則J為1且卩2為氫；且當q為1時則义 為0且R 3為氣； _ 1^選自氫、Ci-e烷基、Ci-e烷氧基、（CH2)m-Ar-(X)v、 0(CH2)mAr (X)v或 S(CH2)m-Ar-(X)v ; b為具0至3之值之數； ν為具0至3之值之數； Ar選自苯基、萘基、_啉基、異喹啉基、吡啶基、眯唑 基或苯並咪唑基； (請先閲讀背*之注意事項再填"本頁) 甲 4 (210X297公廣） 4 219934 A7 B7 C7 D7 六、申請專利範® X選自氫、鹵素、烷基、羥基、（^-Ck烷基、 SiOhCi-s烷基、鹵基取代之Ci-a烷基；若V為大於1 之數，則一個取代基必須選自烷基、0 - C - 5烷基或鹵基 r為0至2之值之數； Y為载或C : - 3烷基； t為具0或1之值之數； 但當q為1，R4為NR5Re，W為CH2(CH2)e及s為1時 則R i非為氫 、C t - β烷基或C i - β烷氧基； 及其醫藥上可接受之鹽。 17, —種式（D)化合物
    — (I ) 式中1^2與R3為-Ν-ΟΒ '; I Η Β'為氫、苄基、經Ci-e烷氧基或匕^烷基所取代之苄基 、Si(Rx)3、C (0)Rb · ^ C (0)0RB · ' CH2〇CH2-CH2Si(CH3)3、Ci-4烧氧基、及Cl-3烧氧基Cl-3烧氧基 (請先閑讀背面之注意事項再填宵本頁) *裝· •打· •綠· 經濟部中央樣準局印製 基' 苯 • > % 基基 喃烷 哌-Θ; ΪΒΓ1-基 氫C烷 四為0¾ 或--1 基 #' 基 苯 基 萘 或 基 烷 ?4(210Χ297-α^) 219934
    六、申請專利範® 經濟部中央橾準局印製 Rx為分別選Ci-e烷基或芳基； W 為 CH2 (CH2)或 0 (CH2)S ; s為具0或1之值之數； 但當Α和Β為氫，W非為CH2(CH2)e，及s為〇或1 ; 且齒B為H，W非為S(CH2)e，及s為1 ; q為具0或1之值之數； 戈為具0或1之值之數； 若當q為0時，則£為1及R2為氫，且當q為1時則2 為0及.R 3為Μ ; 1^選自氫、Cx-e 烷基、U-e 烷氧基、\((：Η2)πι-ΑΓ·-(Χ)ν、 0(CH2)raAr-(X)v或 S(CH2)m-Ar-(X)v ; in為具0至3之值之數； η為具0至3之值之數； f v為具1至3之值之數； Ar選自笨基、萘基、喹啉基、異ϋ奎咐基、吡啶基、呋喃 基、蹄-唑基、笨並咪唑基.、***基、鸣唑基、異噚唑基 、噻唑、或噻吩基； X選自氫 '鹵素、考、C5-8環烷基、Cz-i。烯基 、羥基、（CHY)t羧基、O-Ci-io烷基、S-Cko烷基、 SO-Ci-αο烷基、SOz-Ck。烷基、齒基取代之C:-e烷基 、（C Η Y ) t N ( R 5 ) 2、或氰基；若v為大於1之数，則一個 取代基必須選自烷基、0-C：i-lo烷基、或鹵基； Y為氫或烷基； t為0或1 ; (請先閑讀背面之注意事項再填萁本页) T 4(210X297公尨） 219934 A? B7 C7 D7 六、申請專利範® 及其醫藥上可接受之鹽。 18.根據申請專利範圍第17項之化合物 其為 H-1- ( 5-苄 N-卜（5-苯 Ν-ί- [ 5 -( 胺；乂 氧基-1,2,3,4-四氫萘基）-N-羥胺； 氧基-1,2,3,4-四氫萘基）-Ν-羥胺； 4-氟苯氧基）-1 , 2 , 3 , 4-四氫萘基）經 -1- (6 -苄氧基-1,2,3,4-四氫萘基）羥胺； -1- (6 -苯氧基-1,2,3,4-四氫萘基）-Ν-羥胺； -1-〔6- (4-氟苯氧基）-1,2,3,4-四氫萘基〕-Ν-經 經濟部中央樣準局印製 胺；或 N-卜（5-苄 N - 1 - ( 5-笨 N - 1 - (5-( N- 1 - ( 4-苄 N- 1 - ( 4-笨 N - 1 - T 4 -( N-3- ( 7-苯 N-3- 〔7-( 羥胺；或 N-3- ( 7-苄 N-3- ( 6-苯 N - 3 - C 6 -( 羥胺；或 氧氫印基）-N-羥胺 氧氫筇基）-N-羥胺 4 -氟笨氧氫筇基）-'N-經胺； 氧氫筇基）-N -羥胺； 氧氫印基）羥胺； 4 -氟笨氧氬蚱基）-N-羥胺； 氧基-2,3-二氫笨並呋哺基）-N-羥肢； 4-氟笨氧基）-2,3-二氫苯並呋喃基〕-N- 氧基- 2,3-二氫苯並呋喃基）-N-羥胺； 氧基- 2,3- 2氫苯並呋喃基）羥胺； 4 -氟笨氧基）-2,3-二氫苯並呋喃基〕-N- 技-3-(6-苄氧基-2,3-二氫苯並呋喃基）-«-羥胺 7 4(210X297 公廣） ..................................^ ................5t..............................ir {請先閑讀背面之注意事項再填寫本頁) 219084 7 7 7 7 A B c D 六、申請專利範圊 19. 一種製備（I )式化合物及其豁藥上可接受'之鹽之方法
    經濟部中央揉準局印製 式中 - 0 n ct3 ' n -v«, Η 〇 It R2與R3為 \ C/、V > IT為氫、醫藥上可接受之陽離子、芳醯基或CK2烷藤 基；*前述醫藥上可接受之陽離子包括非毒性有機與無 機鹼，如氫氧化铵、精胺酸，有機胺如三乙胺、丁胺、 六氫吡哄及（三羥基）甲胺、非毒,拉鹼金屬與鹸土金靨 鹼，如氫氧化鉀、納與鈣； R<a 為 NRsR© 或 Ci-© 院基； R 5為H—或C 1 - β院基； Re為Η、烷基或苄基； .W 為 CH2 (CH2)s或 0 (CH2)s ; s為具0或1之值之數；若當尤為1且/為0(CH2)s時* 則s為1 ; q為具0或1之值之數； i為具0或1之值之數； 若當q為0時，則又為1且纟2為氫；且當q為1時則4 為0且R 3為氮； (請先閑讀背面之注意事項再填寫本頁) T 4(210X297么、廣) A7 B7 C7 D7 經濟部中央搮準局印裝 /、、申請專利範面 選自氫、Ci-e烷基、Ci-e烷氧基、（CH2)m-Ar-(X)v、 0(CH2>nAr(X)v或 S(CH2)m-Ar-(X)v ; m為具0至3之值之數； ν為具0至3之值之數； Ar選自苯基、菴基、晻啉基、異BS啉基、吡啶基、眯唯 基或苯並咪唑基； X選自氫、鹵素、Ci-B烷基、羥基、O-Ci-5烷基、 S (0) rCi-s烷基、鹵基取代之（^_β烷基；若ν為大於1 之數，則一涸取代基必須選自烷基、O-h-β烷基或鹵基 * r為0至2之值之數； Y為氫或Ci-3烷基； ^ t為具0或1之值之數； ««· 但當q為1，為NReRe，W為CH2(CH2)·及s為1時’ 則1^非為氫 、“-β烷基或Ci-e烷氧基； 及其翳藥上可接受各鹽， 其包括： A.將根據申請專利範園第17項之化合物其中B’為氫者 (i )與異氰酸三甲矽烷基酯（TMSHCO)反應，接著Μ氛化 銨逐漸處理，產生式（I )化合物之羥基尿素衍生物其中 為ΝΗ2者；或 (ii)與氰酸納或鉀於酸性溶液中反應，產生式（1 )化合 物之經基尿素衍生物’其中I為HH2者；或 (m)與氣態HC1反懕，接箸权光氣或光氣相當物處理， -U - 甲 4(210X297 公廣) .......*.......................... ...............装..............................打..........................線 {請先《讀背面之注意事項再填其本頁) Ο 9934 A7 B7 C7 D7 &、申請專利範面 經濟部中央搮準局印¾ 產生對應之胺基甲睡氯中間物；或與氯甲酸烷基酯如氣 甲酸乙酯反\應，產生對應之胺基甲酸酯；將其與察水或 取代之胺反應，產生經式（I )化合物之選擇性取代之羥 基尿素衍生物；或 (iv) 與乙醢氯及有機溶爾如三乙胺反懕，產生Ν,Ο-二醋 酸酯衍生物，接著Μ鹼金羼氫氧化物如氫氧化鋰水解， 產生式（I )化合物*其中IU為除了 NRBRe Κ外者；或 (v) 與醯化劑如醋酸酐於（》如吡啶之存在下反應，接著 Μ鹼金鼷氫氧化物如氫氣化鋰水解，產生式（I )化合物 其中為氧肟酸衍生物者；或 B.將根據申誚專利範圃第17項之式（E)化合物，其中〆 為苄基、取代之苄基、或碳鋩苄酯保護基者，與 (i )乙睡氯於有機溶劑中反懕，產生經保護之式（I )化 合物之氧肟酸衍生物，再將其去保護，選擇性地藉由氫 化或與乙烷硫酵於三氯化鋁之存在下反懕，產生式（I )化合物其中1U為除了 NRsRe Μ外者；或 (Π)與異氰酸三甲矽烷基酯反應，產生羥保謅之式（I) 化合物之羥基尿素衍生物·再將其去保護，選擇性地藉 由氫化或與乙烷硫酵在三氯化鋁之存在下反應·產生式 (I )化合物，或 (iii)與光氣或光氣相當物反懕，產生對懕之胺基甲醯氯 中間物；或與氯甲酸烷基酯如氯甲酸乙酯反應，產生對 應之胺基甲酸酯*將其與氨水或取代之胺反應；再將其 中間物去保護*選擇性地賴由氫化或與乙烷硫酵在三氯 -12 - {請先«讀背面之注素事項再填寫本頁) .裝· .打. •綠· 肀 4(210X297公廣） ^^^934 A7 B7 C7 ----__21 六、申請專利範面 化鋁之存在下反應，產生式（I )化合物；或 (iv)與氰酸納或鉀於酸性溶液中反應，再將其去保護， 堪擇性地賴由氫化或與乙烷硫酵在三氱化鋁之存在下反 應，產生式（I)化合物；或 C. 將根據申請専利範画第17項之式（Hi化合物，其中 B’為 Si(Rx)3 SCH2OCH2CH2Si(R>{)3 者•與 (i )氰酸納或鉀於酸性溶液中，如記述於上面步驟A般 反應，並藉使用無水氟化物（1U1T)厂或於弱酸性條件下 去保護；或 (ii) 光氣或光氣相當物反應，產生對應之胺基甲醯氛中 間物；或與氯甲酸烷基酯如氛甲酸乙酯反應，產生對應 之胺基甲酸酿，將其與氨水莳取代之胺反應；其藉使用 無水氣化物（RdlF -或於弱酸性條件下去保護；或 (iii) 與異甄酸三甲矽烷基酯如上面步驟A中般反應，再 賴使用無水氟化物（RJIF-或於弱酸性條件下去保護； 或 (iv) 與乙皤氯於有機溶劑中反應，再將其賴使用無水氟 化物（RW)F-或於弱酸性條件下去保護，產生對應之式 (I )化合物；或 D. 將根據申請專利範圍第17項之式（I)化合物，其中 B’為四氫哌喃、h烷基-“-a-烷氧基或“烷基C2烷氧基 CP3烷氧基者•與 經濟部中央揉準局印製 (請先閱磧背面之注意事項再填寫本百) U )氰酸納或鉀於酸性條件中，如上面步驟A中所述般 反應，並藉由弱酸處理，如對甲苯磺酸吡錠於甲酵或稀 -13 - 肀 4(210X297 公廣) ^19934 A7 B7 C7 D7 A、申請專利範園 HC1中去保護；或 (ii)光氣或光氣相當物反應，產生對應之胺基甲ffi氯中 間物；或與氯甲酸烷基酯如氣甲酸乙酯反應，產生對應 之胺基甲酸酯，將其與氨水或取代之胺反應；並藉弱酸 性處理如對甲笨磺酸吡啶於甲酵或稀HC1中去保護；或 (m)與異氰酸三甲矽烷基酯如上述步驟A中般反應，並 賴由弱酸處理如對甲笨磺酸吡錠於甲酵或稀HC1中去保 護；' (iv)與乙醯氯於有機溶劑中反應，再將其藉弱酸處理如 對甲苯磺酸吡錠於甲酵或稀HC1中去保護，產生對應之 式（I )化合物；或 E.將根據申請専利範圍第17埂之式（I)化合物中，其中 B’為第三丁氧羰基者，與 (i )氰酸納或鉀於酸性溶液中反應，並藉由以三氟醋酸 、三富利酸三甲矽烷基酯與2,6 -二甲基吡啶、或Μ無水 醚HC 1處理去保護；或 (ii) 與光氣或光氣相當物反懕，產生對應之胺基甲醢氯 中間物；或與氛甲酸烷基酯如氯甲酸乙酯反應，產生對 應之胺基甲酸酯，將其與氨水或取代之胺反應；並藉由 以三氟醋酸、三富利酸三甲矽烷基酯與2,6 -二甲基吡啶 、或K無水醚HC1去保護；或 經濟部中央搮準局印製 {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) (iii) 與異氰酸三甲矽烷基酯反應，再與乙烧硫醇於三氯 化鋁之存在下反應；並賴由以三氟醏酸、三富利酸三甲 矽烷基酯與2,6 -二甲基吡啶，或無水醚HC1處理去保護 14 T4(210X297 公廣） ^19934 at B7 Cl -_____D7 六'申請專利範明 ，，或 (iv)與乙醯氛於有機溶劑中反應，再去保護選擇性地Μ 乙烷硫酵在三氣化鋁存在下；或鞴由Μ三氟_酸、三富 利酸三甲矽烷基酯與2,6 -二甲基吡啶，或無水醚HC1處 理，產生對應之式（I )化合物；或 F.將根據申請專利範圍第17項之式（Ε)化合物，其中 Β’為烷釀基或芳醯基者，與 (i )氰酸納或鉀於酸性溶液中反應，並Μ適當之鐮如碳 酸鉀去保護；或 (ii )與異氰酸三甲矽烷基酯'如上面步驟Α中般反應，並 Μ通宜之鹼如碳酸鉀去保護ί或 (iii)與乙醸氣於有機溶劑中反應，再藉^ Μ適當之鹼如 碳酸鉀處理去保護；產生對懕之式（I )化合物。 «·.· 20.—種製備式（H)化合物及其轚蕖上可接受之鹽之方法 (請先《讀背面之注意事項再填寫本頁)
    式中 R2MR3為-Ν-0Β·; I Η Β·為氫、苄基、經Ca-e烷氧基或Ci-e烷基所取代之苄基 、SiUx)3、 C(0)R5.、 c(0)0R5，、 CH20CH2-CH2Si(CH3)3、烷氧基、及Ci-3烷氧基Ci-3烷氧基 、或四也咕喃基； 15 f 4(210X297 公着) ^19934 A7 B7 C7 D7 六、申請專利範面 經濟部中央橾準局印^ RB，為Ci-e烷基、苯基、萘基、笨基Ck。烷基或萘基 C 1 - 1 〇烧基； Rx為分別選Ci-e烷基或芳基； W 為 CH2 (CH2)或 0 (CH2)s ; s為具0或1之值之數； 但當Α和Β為氫，W非為CH2 (CH2) ·，及s為0或1 ; 且當B為H，W非為S(CH2)»，及s為1 ; q為具0或1之值之數； /為具0或1之值之數； 若當q為0時，則/為1友R2為氫，且當q為1時則/ 為0及R 3為氣； 1選自氫、Ci-e烷基、— Ci-e焼=氧基、（CH2) m-Ar-(X) v、 0 (CH2)mAr-(X)v或 S (CH2)B-Ar-(X)v ; m為具0至3之值之數； η為具0至3之值之數； ν為具1至3之值名數； Ar選自笨基、萘基、喹啉基、異喹啉基、吡啶基、呋喃 基、咪唑基、笨並咪唑基、1***基、嗶唑基、異嗶唑基 、噻唑、或噻吩基； X選自氫、鹵素、C i α 〇烷基、C B - β環烷基、C 2 - τ 〇烯 基、羥基、（CHY)t羧基、O-Cko烷基、S-Ci-io烷基、 SO-Ci-w烷基、SOz-Ck。烷基、鹵基取代之Ci-e烷基 、（CHY) tN (Rs) 2、或氰基；若v為大於1之數，則一個 取代基必須選自烷基、O-Ck。烷基、或鹵基； -16 - (請先閲讀背面之注意事項再填穽本頁) •裝· •訂. •線. 肀4(210X297 公尨） 219934 A7 B7 C7 D7
    Ar、S、t,與Y如對式（ 六、申請專利範面 Y為氧或Cl-3焼基 ； t為0或1 ; 其包括 A .將式（1 )化合物 w ^ (I) 式中 Rz與 Rs為=0 ; W' Ri' Rv' s' q' £ m ' \ I )所定義； - ^ 與羥胺於溶劑中反懕，產生對應之式（IV)之B衍生物
    (IV ) 式中 R2與 1?3為=N-〇H ; W、 Ri、 Rv、 s、 q、 β m、 v、 Ar、 S、 t,與Y 如對式（ I )所定義； 再將其Μ硼烷吡啶錯合物、硼烷三甲胺或硼烷四氫呋喃 或其他硼烷錯合物堪原，產生式（I)之羥胺衍生物；或 Β.將如上定義之式（IV)化合物與氫硼氰化納或笨基二甲 -17 - 甲4(210X297 公瀠） .................................................it..............................ίτ……I ...................Sf (請先閱讀背面之注意事項再蜞穽本頁) ^19984 A7 B7 C7 D7 六、申請專利範® 矽烷（於酸酐中）於三氣期酸中反應，產生式（I)之羥 胺衍生物、或 C .將式（V )化合物
    Ri (V 式中 R 2與R 3為X ; X為離基； W' Ri' Rv' s' q' £ m、、 I )所定義； — 〃 與Z-呋喃甲醛肟及驗反應，產生對應之式（VI)之尼特嗣 ，稔其水解產生式（I)之羥胺衍生物； D.將式（V)化合物與經保護之羥胺反應，產生對應之經 保護之式（I)之羥胺·，或 .! E .將式（VI )化合物 Ar、S、t,與Y如對式（ (請先閑讀背面之注意事項再填其本页) 經濟部中央橾準局印製
    t、與Y如上述對 -18 - 甲 4(210X297 公廣） 9934 A7 B7 C7 D7 六、申請專利範® 式（I )所定義； 與經保護之理肢如N，0-雙（第三丁氧羰基-羥胺）或雙 节氧談基•及三笨基膦/鑊氣二羧酸二乙酯反應•產生 中間物’將其以酸處理’產生式（jj )之殘胺。 21. 根據申請專利範園第20項之方法，其中步琢c中，難基 為鹵素、甲苯磺酸酯、甲磺験酯或三富利酸曲部分；且 箱由羥胺或在酸性條件下水解。 22. —種製備根據申請專利範围第1或17項之對掌性伞合物 之方法，其包括 冉.（！）將式以）之同對掌性〇?唑烷_> 〇Π " O^N 却 R (A) 式中R為選擇性取代之芳基、芳甲基、雑芳基、或雜芳 甲基； - ! 與光氣或光氣相當物及鐮於無水溶劑中反應，產生式（ W)之對應之醯氛中間物 0 〇〇人八丨 v__y •VR (VI ) {請先KI讀背面之注意事硕再填穽本頁) £ t* % (ii )將式（w)加合物與氣化之烴或醚的溶劑及驗反應 產生對應之式（E)之（+ >與（-)化合物；及選擇性地 19 肀 4 (210X297 公着) ^19934 六' 申請專利範® A7 B7 C7 D7 (iii )將加 合物之對 B. ( i )將 第三丁氧 反應，產 再將其遘 之任何步 (VI )之對 、吡啶） 後其可選 任何步》 C. ( i )將 合物在 掌異構 如上所 羰基） 生中間 揮性地 驟下反 應光學 保護， 擇地Μ 反應形 光學活 性條件下 物；或 定義光學活 羥胺）及三 物，將其Κ 在根據申誚 應*形成式 活性鹵或磺 以得到對應 根據申請專 成對掌性式 性之式XVD1 ) 裂解，產生翟別之式（I )化 性之式（VI >之酵與Ν , 0 -雙（ 笨基膦氮二羧_二乙酷 酸處理產生式（I)之羥胺； 專利範圃第19項Α至F部分 (I )化合物；（i i )將式 酸醋堪擇地Μ鹼（如三乙胺 之對掌性式（I)化合物，然 利範醒第19項Α至F部分之 (I )化合物；或 (請先《請背面之注意事項再填窩本頁)
    蛆 濟 部 中 央 採 準 印 裝 (硼） j ' 式中 R2 與 1{3為1^2 ; i W' Rin Rv' s' q' £ n、v、Ar、S、t、及 Y 如對式（ I )所定義； 與4 -甲氧基笨甲醛於三甲胺中反應； (ii) 氧化步驟（i )之中間物，產生對應之啤季明|啶； (iii) 將步驟（ii)之嗶季哨啶於酸之條件下反應，產生式 (I)化合物之羥胺鹽；再選擇性地將其於根據申請專利 20 - f 4(210X297 公廣） A7 B7 C7 D7 21公934 〃、申請專利範面 (請先閱讀背面之注意事項再填穽本页) 範園第19項A至F部分之任何步骤下反應形成對掌性式 (I)化合物；或 D.將如上述之光學活性之式（VI)之胺與二甲基二環氧乙 烷或遇酸酐如«氧化笨甲釀反應*產生烴保謅之式（Π )化合物之對掌性羥胺；可將其選擇性地去保護產生最 终之對掌性式（Π)化合物，再將其在根據申請專利範園 第19項A至F部分之任何步驟下反懕，形式對寒：性式 (I)化合物。 23. 根據申讅専利範画第22項之方法，其中A部分（i)中 * R為選擇性取代之苯基；於步驟（i )中之驗為NaH ， 無水溶劑為甲笨，並將溶液冷卻至約-70*0至約20它。 - _ _jtrr 24. 根據申請專利範園第23項之方法，其中步驟（ii)之《(為 胺&如三烷基胺或吡啶，或為固體鹼金屬碳酸鹽，如碳 酸納或碳酸鉀。 25. 根據申請專利範圍p 24項之方法，其中加合物乃於步猱 (C)中藉由鹺金羼氫過氧化物如氫過氧化鋰裂解。 26. 根據申請專利範圔第25項之方法，其中裂解在水一醚之 溶劑如四氫呋喃、乙二酵二甲酸、二乙二醇二甲醚、或 乙酸中，於約-20 Ό 至約50 1C之溫度下發生。 經濟部中央搮準局印製 21 f 4(210X297 公廣） )34 _T* 第80103062號專利申請案 中兮補奋說明害（80年1 ) N-3-(2,3-二氫-6-笨氧基）苄基呋喃基-N-羥基尿素 (-)N-3-(2,3-二氫-6-笨氧基）苄基呋喃基-N-羥基尿素 (+ )^-3-(2,3-二氫-6-笨氧基）苄基呋喃基1-羥基尿素 - -¾氣某笼氬某Λ秘乙甚齙 將碳酸钾（4.00克，29毫箅耳）及溴乙酸乙基酯（4.84克，29毫箅耳 )加入3-苯氧基酚（4.48克，24毫莫耳）之丙酮（20毫升）溶液中。將所 得混合物加熱迴流過夜，再使之冷卻。將混合物過濾，再於低壓下濃 縮過滅液。將殘留物溶解於EtOAc中，再連續Μ Η2〇及飽和NaCl水溶液 清洗。Μ真空除去溶劑，得到標題化合物（5 . 1 4克，79% )，其未經進 一步纯化即供使用。 1HNMR (CDC13)： δ 7.31 (m, 2H); 7.20 (apparent t, 1H); 7.10 (m, 1H); 7.00 (m, 2H); 6.60 (m,3H); 4.54 (s, 2H); 4.19 (q,2H); 1.22 (t, 3H). 2 -呆ffl某笼氢基乙酴 將氫氧化鋰（1 . 20克，「)〇毫莫耳）加入3-笨氧基笨氧乙酸乙基@旨（上 述製程之祖產物）之1 : 4 HaO/EtOH ί 40鸾升）溶液中’再將所得混合物 於室溫下攪拌1 . 5小時。加入3Ν HC 1調整pH值至中性，再以EtO Ac萃 収該混合物d將該有機萃出物以飽和N a C丨水溶液清洗’再於飫壓下濃 缩、所得標題化合物（3 · 60克，79% )呈紅色油吠，其未經進-步缕化 即供使用。 w ιΛ 0 2 2 4 . g 219934 NMR (CDCI3)： δ 7.30 (m, 2H); 7.21 (apparent t, 1H); 7.10 (m, 1H); 7.00 (m, 2H); 6.60 (m, 3H); 4.61 (s, 2H). IE (cm-1): 3100 - 3000 (br), 1730, 1590. 3-¾氧某笼氬甚7,除贫 將乙二醯氯（4毫升，45.8毫莫耳）加入3-笨氧基笨氧基醋酸（0.74 克，2.6毫箅耳）之笨（3毫升）溶液中。將所得混合物於室溫下攪拌2 小時，再加熱迴流30分鐘•於該時間所做之IR分析顯示該反應已完全 。將該混合物於低壓下濃縮Μ得標題化合物。 IKcis-1)： 3060, 3000, 2310, 1810 2 . .V二Μ - R -呆氣某爷某眹喃-3 - 81 將三氯化鋁（''2.53克，19毫莫耳）加入3-笨氧基笨氧基乙醯氯（3.9克 ，15毫莫耳）之苯（75毫升）溶液中_。將所得混合物於室溫下攪拌2小 時·再倒至冰水中。將相分離*再將有機萃出物Κ飽和NaC 1水溶液清 洗，並於低壓下濃縮。得到標題化合物（3 .12克，92% )，其未經進一 步纯化即供使用。 !H NMR (CDCI3): δ 7.60 (d, 1H); 7.41 (m, 2H); 7.24 (m, 2H); 7.09 (m, 1H); 6.70 (dd, 1H); 6.50 (dd, 1H); 4.60 (s, 2H). 2 .-二氣-fi -笼氢甚笮甚眹喃-3 -嗣，肟 將氫氯羥基胺（1 .91克，27.6毫莫耳 > 加入2, 3-二氫-6-笨基苄基呋 哨-3-酮（3.1 2克· 13.8毫莫耳）之吡啶（100¾升）溶液中。將所得混合 杓於50 f加熱1 . 5小時，再使之冷卻，並於低颭下濃縮將殘留物溶 解於StOAc中，並連績以H20及飽和NaC 1水溶液清洗。將溶劑以真空除 々，並將固體殘留物由CH2C 1 己烷中再结晶出來以得標題化合物 w υ \ 0 2 2 4 . g 219934 (1.48克，45% )。 1HNMR (CDC13, MeOH-dU)： δ 7.51 (d, 1H); 7.39 (m, 2H); 7.18 (m,HH); 7.04 (apparent d, 2H); 6.63 (dd, !H); 6.52 (d, 1H); 5.18 (s, 2H). 忖-3-(2.3-二氩-6-笼氬甚）笮某眹喃基-1挥某肱 將BH3吡啶（7.48毫升，75.4奄莫耳）加入2,3-二氫-6-笨氧基苄呋喃 -3-酮，肟（3.33克*13.8毫莫耳）之£1;(^(200奄升）溶液中。於室溫下 將該反應混合物攪拌30分鐘，再於1小時内將20%乙醇HC1逐滴加入 該反應混合物中，再績攪拌5小時。將飽和Na2C〇3水溶液加入該混合 物中，再將之除去，並於低壓下濃縮。將殘留物溶解於EtOAc中，再 連續MH20(2x)及飽和NaCl水溶液清洗。將溶劑以真空除去，將固體 殘留物由CH2C“/己烷中再结晶出來Μ得標題化合物（1.55克，46% H - .Ί - ( 2 . 3 -二窗-R -笼氬某）笮某眹喃某-Ν -筠某菔素 將三甲基單矽烷基異氰酸鹽（3.22克，22毫莫耳）加入Ν-3- (2, 3-二 氫-6-笨氧基）苄基呋喃基-Ν-羥基胺（2.68克，11毫箅耳）之TNF (100 毫升）溶液中。將所得混合物於60 t加熱1小時，再使之冷卻，並於 饯壓下濃縮◊將殘留物溶解於EtOAc中，並連镄以H20及飽和HaC 1水溶 a 3洗，並以真空濃縮。將殘留物以Et20和液研磨，並由H2〇/EtOH 中再结晶出來K得標題化合物（1 . 2(3克，40% ) ; m . P · 168-〖69 1C。 1Η NMR (CDCI3, MeOH-dU)： δ 7.35 (m, 2H); 7.25 (d, 1H); 7.11 (apparent t, 1H); 7.00 (d, 2H); 6.57 (br d, 1H); 6.46 (br s, IH); 5.96 (apparent t, 1H); 4.61 (d, 2H). IR^m-1): 3470,3340- 3180, 1650- 1620. C1MS (NH3)，m/z (rd. int.) ·· 304 [(M+NH4)+，4】，211 (】〇〇). 3 v u 0 2 2 4 . g 2^9934 Μ半-製備HPLC(M20%Et0H//己烷溶離，chiralcel 管柱，254 nin UV偵測儀）分離鏡像異構物。 (-)N-X?.3-二M-ft-笼Μ甚某眹喃某-N-筠某屎表 該異構物係K HPLC分析測定，其含有〉99%過量之鏡像異構物。 m.p. 176-178T，[a ]〇= - 10.00。（MeOH)。 (+ )><_:^(?.2-二氫-6-笼氢基）笮基呋喃某-^>-筠某屎表 該異構物係以HPLC分析測定，其含有> 99%過量之鏡像異構物。 m.P. 175-177T： > [α]〇=+8.97° (MeOH)〇 4 wu\0224.g
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