JPH03109378A - 新規なベンゾイミダゾール化合物 - Google Patents
新規なベンゾイミダゾール化合物Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
(産業上の利用分野)
本発明は新規なベンゾイミダゾール化合物およびそれら
の使用に関する。本発明の新規化合物はシクロオキシゲ
ナーゼ(CO)およびリポキシゲナーゼ(LO)双方の
酵素の阻害物質であり、ヒト?含めた補乳動物における
アレルギー性または炎症性の状態ケ治療または軽減する
のに有用である。
の使用に関する。本発明の新規化合物はシクロオキシゲ
ナーゼ(CO)およびリポキシゲナーゼ(LO)双方の
酵素の阻害物質であり、ヒト?含めた補乳動物における
アレルギー性または炎症性の状態ケ治療または軽減する
のに有用である。
(従来の技術)
アラキドン酸は幾つかの群の内生代謝IJ物、フロスタ
グランジンならびにプロスタサイクリン。
グランジンならびにプロスタサイクリン。
トロンボキサンおよびロイコトリエンの生物学的前駆物
質であることが知られている。アラキドン醗代謝の第1
工程は、ホスホリパーゼの作用により膜リン脂質からエ
ステル化アラキドン酸および関連の不飽和脂肪屯ン放出
することである。次いで遊離脂肪酸かシクロオキシゲナ
ーゼにより代謝されてプロスタグランジンおよびトロン
ボキサンヶ陥生し、またはりボキシゲナーゼにより代謝
さrしてヒドロペルオキシ脂肪酸馨生成し、これらがさ
らにロイコトリエンに変換される。プロスタグランジン
はそれらの構造に応じて多種多様な生理作用ン示で。1
.−とえばPGEおよびPGAは胃分泌および動脈血圧
降下ン示す。トロンボキサン、特にトロンボキサンA2
は有効な血管収縮性および血小板凝集性物質である。ロ
イコトリエンは体皮応性アナフィラキシー物質(slo
w reactingsubstance of an
aphylaxis、 5R3−A)、すなわηアレル
キー性気管支喘息のケミカルメデイエータの生物学的供
給源である。
質であることが知られている。アラキドン醗代謝の第1
工程は、ホスホリパーゼの作用により膜リン脂質からエ
ステル化アラキドン酸および関連の不飽和脂肪屯ン放出
することである。次いで遊離脂肪酸かシクロオキシゲナ
ーゼにより代謝されてプロスタグランジンおよびトロン
ボキサンヶ陥生し、またはりボキシゲナーゼにより代謝
さrしてヒドロペルオキシ脂肪酸馨生成し、これらがさ
らにロイコトリエンに変換される。プロスタグランジン
はそれらの構造に応じて多種多様な生理作用ン示で。1
.−とえばPGEおよびPGAは胃分泌および動脈血圧
降下ン示す。トロンボキサン、特にトロンボキサンA2
は有効な血管収縮性および血小板凝集性物質である。ロ
イコトリエンは体皮応性アナフィラキシー物質(slo
w reactingsubstance of an
aphylaxis、 5R3−A)、すなわηアレル
キー性気管支喘息のケミカルメデイエータの生物学的供
給源である。
アスピリンおよび他の非ステロイド系抗炎症薬の大部分
はシクロオキシゲナーゼ酵素を阻害する。
はシクロオキシゲナーゼ酵素を阻害する。
これらの薬物に伴う抗炎症活性および鎮痛活性は共に、
シクロオキシゲナーゼの作用に対するそれらの阻害によ
って理論的に説明される。ある薬剤、AA861 [2
,3,5−トリメチル−6−(12−ヒドロキシ−5,
10−シクロデカシイニイル)−1,4−ベンゾキノン
〕のりポキシゲナーゼ阻害活性が報告されている〔ヨシ
モトら(Yoshimoto et al、。
シクロオキシゲナーゼの作用に対するそれらの阻害によ
って理論的に説明される。ある薬剤、AA861 [2
,3,5−トリメチル−6−(12−ヒドロキシ−5,
10−シクロデカシイニイル)−1,4−ベンゾキノン
〕のりポキシゲナーゼ阻害活性が報告されている〔ヨシ
モトら(Yoshimoto et al、。
Biochern、 et Biophys、 71五
1470−IL75(1982))’Y参照されたい〕
。CG5−5391B〔ホ、りら(C,E、 Hock
et al、。
1470−IL75(1982))’Y参照されたい〕
。CG5−5391B〔ホ、りら(C,E、 Hock
et al、。
Prostaglandins、 28.557−57
1(1984):1は最近シクロオキシゲナーゼおよび
リポキシゲナーゼ総合阻害剤として知られるようになっ
た。
1(1984):1は最近シクロオキシゲナーゼおよび
リポキシゲナーゼ総合阻害剤として知られるようになっ
た。
そのはかl:iil際特許出願PCT/JP84100
452(WO85101289’)および特開昭63−
107958号明細書には炎症状態および血栓症の治療
に有用な多数のペンゾキサゾロンオ6よびベンゾチアゾ
ロンが記載され、特許請求されている。
452(WO85101289’)および特開昭63−
107958号明細書には炎症状態および血栓症の治療
に有用な多数のペンゾキサゾロンオ6よびベンゾチアゾ
ロンが記載され、特許請求されている。
(発明が解決しようとする課題)
本発明者らはシクロオキシゲナーゼおよびリポキシゲナ
ーゼの双方’YI514害しうる化合物を製造するため
に実験を行い、広範な研究の結果、ここに詳述する一連
σ)化合物を合成でるのに成功した。
ーゼの双方’YI514害しうる化合物を製造するため
に実験を行い、広範な研究の結果、ここに詳述する一連
σ)化合物を合成でるのに成功した。
(課題を解決するための手段)
(式中
R1はH,−N−R3,−N−R3,−0R3−8Lt
3? f−I 低級アルキル 一アルキレンーRまたはRであり、 R3はカルボキシル、低級アルキル、低級アルコキシ、
低級アルコキシカルボニル、アリールまたは複素環残基
であり、これらはIt換されていてもよく、 几4はアリールまたは複素環残基であり、これらは竹y
85tしていてもよく、 R2は7瞥1−ルまたは複素環残基であり、これらは#
、、換されていてもよく、 AはHまたはハロであり、 mを工1〜6の整数である) の新規なベンゾイミダゾール化合物ま、たはそれらの薬
剤学的に受容できろ塩類、およびそれらの組成物を提供
する。
3? f−I 低級アルキル 一アルキレンーRまたはRであり、 R3はカルボキシル、低級アルキル、低級アルコキシ、
低級アルコキシカルボニル、アリールまたは複素環残基
であり、これらはIt換されていてもよく、 几4はアリールまたは複素環残基であり、これらは竹y
85tしていてもよく、 R2は7瞥1−ルまたは複素環残基であり、これらは#
、、換されていてもよく、 AはHまたはハロであり、 mを工1〜6の整数である) の新規なベンゾイミダゾール化合物ま、たはそれらの薬
剤学的に受容できろ塩類、およびそれらの組成物を提供
する。
上記式において“低級アルキル”という語は1〜6個の
炭素原子を含むアルキル基を意味する。
炭素原子を含むアルキル基を意味する。
“低級アルコキシ”および“低級アルコキシカルボニル
”という語は、それぞれ1〜5個の炭素原子、好ft、
<は2個までの炭素原子ン含むアルコキシ基およびアル
コキシカルボニル基を意味スる。
”という語は、それぞれ1〜5個の炭素原子、好ft、
<は2個までの炭素原子ン含むアルコキシ基およびアル
コキシカルボニル基を意味スる。
“アルキレン”という語は1〜5個の炭素i子を含むア
ルキレン基vt味する。 ノ・口“という語はツー素
原子、塩素原子、臭素原子またはヨ9素原子ケ、吠味す
る。“アリール0という藺はフェニル基、ナフチル基ま
たはシクロヘキシル栽を意味し、1抜素環残基”とし・
う語はフリル、ピリジル、ピリミジル、チ°rグリル、
チエニル、好ましくはピリジルまたはピリミジルよりな
る群から選ばれるものである。
ルキレン基vt味する。 ノ・口“という語はツー素
原子、塩素原子、臭素原子またはヨ9素原子ケ、吠味す
る。“アリール0という藺はフェニル基、ナフチル基ま
たはシクロヘキシル栽を意味し、1抜素環残基”とし・
う語はフリル、ピリジル、ピリミジル、チ°rグリル、
チエニル、好ましくはピリジルまたはピリミジルよりな
る群から選ばれるものである。
上記置換基において、アリール基および複素環残基は所
望によりさらに1個または2個以上の置換基により置換
されていてもよい。好ましい置換基には低級アルキル、
低級アルコキシおよびハロゲンが挙げられる。
望によりさらに1個または2個以上の置換基により置換
されていてもよい。好ましい置換基には低級アルキル、
低級アルコキシおよびハロゲンが挙げられる。
式(I)の化合物の薬剤学的に受容できる塩類は、無毒
性酸付加塩、たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩も
しくは硫酸水素塩、リン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フ
マル酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、コハ
ク酸塩、酒石!ltx、メタンスルホン酸塩、ベンゼン
スルホン酸塩およびトルエンスルホン酸塩、蟻酸塩を形
成する酸から形成されたものである◎ 本発明の特に好ましい個々の化合物には下記のものが含
まれる。
性酸付加塩、たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩も
しくは硫酸水素塩、リン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フ
マル酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、コハ
ク酸塩、酒石!ltx、メタンスルホン酸塩、ベンゼン
スルホン酸塩およびトルエンスルホン酸塩、蟻酸塩を形
成する酸から形成されたものである◎ 本発明の特に好ましい個々の化合物には下記のものが含
まれる。
5−(3−フェニルプロピル)アミノ−2−(o−)リ
ル)ベンゾイミダゾール・二塩醸塩;2−アニリノー5
−ベンジルアミノベンゾイミダゾール・二塩酸塩; 5−ベンジルアミノ−2−(3−ピリジル)アミノベン
ゾイミダゾール・二塩酸塩; 5−ベンジルアミノ−2−プロピルアミノベンゾイミダ
ゾール・二塩酸塩; 5−ベンジルアミノ−’1−(o−トルイジノ)ベンゾ
イミダゾール・二塩酸塩; 5−ベンジルアミノ−2−(p−ブチルアニリノ)ベン
ゾイミダゾール・二塩酸塩; 5−ベンジルアミノ−2−(α−ナフチル)アミノベン
ゾイミダゾール・二塩酸塩;および2−CCN−メチル
)アニリノツー5−ベンジルアミノベンゾイミダゾール
。
ル)ベンゾイミダゾール・二塩醸塩;2−アニリノー5
−ベンジルアミノベンゾイミダゾール・二塩酸塩; 5−ベンジルアミノ−2−(3−ピリジル)アミノベン
ゾイミダゾール・二塩酸塩; 5−ベンジルアミノ−2−プロピルアミノベンゾイミダ
ゾール・二塩酸塩; 5−ベンジルアミノ−’1−(o−トルイジノ)ベンゾ
イミダゾール・二塩酸塩; 5−ベンジルアミノ−2−(p−ブチルアニリノ)ベン
ゾイミダゾール・二塩酸塩; 5−ベンジルアミノ−2−(α−ナフチル)アミノベン
ゾイミダゾール・二塩酸塩;および2−CCN−メチル
)アニリノツー5−ベンジルアミノベンゾイミダゾール
。
本発明は薬剤学的に受容できる担体または希釈剤、およ
び式(I)の化合物からなる薬剤組成物tも包含する。
び式(I)の化合物からなる薬剤組成物tも包含する。
本発明は哺乳動物、特にヒトにおけるアレルギー性また
は炎症性状態を処置する方法tも包含する。
は炎症性状態を処置する方法tも包含する。
式(1)の化合物は多数の経路により製造することがで
きる。−様式においては、それらは下記の反応工程に従
って式(■)のアミン置換化合物から製造される。
きる。−様式においては、それらは下記の反応工程に従
って式(■)のアミン置換化合物から製造される。
([1)
上記各式において、R、R、m および人は先に定めた
とおりである。第1工程は化合物(■)W脱水剤の存在
下にアルデヒドR2(CH2)m−、CHOで処理する
ことt伴う。この反応は好ましくは周囲温度で行われる
。これより高い80℃までの温度を用いても何ら著しい
欠点はない。反応体および/または生成物と反応しない
適切な溶剤は、たとえばベンゼン、トルエン、エタノー
ルおよびテトラヒドロフランである。好ましい脱水剤は
モレキュラーシーブであるが、無機塩類、たとえば硫酸
マグネシウムおよび硫酸ナトリウムも使用できる。
とおりである。第1工程は化合物(■)W脱水剤の存在
下にアルデヒドR2(CH2)m−、CHOで処理する
ことt伴う。この反応は好ましくは周囲温度で行われる
。これより高い80℃までの温度を用いても何ら著しい
欠点はない。反応体および/または生成物と反応しない
適切な溶剤は、たとえばベンゼン、トルエン、エタノー
ルおよびテトラヒドロフランである。好ましい脱水剤は
モレキュラーシーブであるが、無機塩類、たとえば硫酸
マグネシウムおよび硫酸ナトリウムも使用できる。
好ましい温度を採用した場合、反応は実質的に数時間以
内に終了する。終了した時点で、生成物(I■)を常法
により、たとえば再結晶またはクロマトグラフィーによ
り単離および/または精製てることかできる。しかしこ
の生成物を単離せず、これを(すなわち現場で)第2工
程の反応条件下に置く方が好都合である。
内に終了する。終了した時点で、生成物(I■)を常法
により、たとえば再結晶またはクロマトグラフィーによ
り単離および/または精製てることかできる。しかしこ
の生成物を単離せず、これを(すなわち現場で)第2工
程の反応条件下に置く方が好都合である。
出発物質(11)およびアルデヒドR(CH2)m−、
CI(Oは既知の化合物であるか、技術文献中に報告さ
れている方法により製造することができる。たとえばペ
パ、トおよびシルサy ) (D、 G、 Bapat
and M、 V、 5hirsat、 Indian
J、 Chem、。
CI(Oは既知の化合物であるか、技術文献中に報告さ
れている方法により製造することができる。たとえばペ
パ、トおよびシルサy ) (D、 G、 Bapat
and M、 V、 5hirsat、 Indian
J、 Chem、。
5(2)、81 1965)およびガリンら(J、 G
arin。
arin。
E、 Melendez、 F、 L、 Mercha
n、 C,Tejeland T、 Tejero、
5ynthetic Corrmun、、 37519
83)’!−参照されたい。
n、 C,Tejeland T、 Tejero、
5ynthetic Corrmun、、 37519
83)’!−参照されたい。
第2工程は適宜な水素源との反応によりC=N二重結合
を還元することt含む。たとえは化合物(III)は水
素により接触還元される。これは普通は不均質触媒、た
とえば白金(PtO□)、パラジウム(Pd/C)また
は二、ケルン用いて、たとえばメタノールまたはエタノ
ール中で周囲温度において行われる。加熱してもよいが
、これは一般に不必要である。
を還元することt含む。たとえは化合物(III)は水
素により接触還元される。これは普通は不均質触媒、た
とえば白金(PtO□)、パラジウム(Pd/C)また
は二、ケルン用いて、たとえばメタノールまたはエタノ
ール中で周囲温度において行われる。加熱してもよいが
、これは一般に不必要である。
あるいは化合*は金属水素化物乞用いて還元しうる。こ
の反応に用いるのに適した水素化物試薬には、ナトリウ
ムボロハイドライド、ナトリフムシアノボロハイドライ
ドおよびリチウムシアノボロハイドライドが含まれる。
の反応に用いるのに適した水素化物試薬には、ナトリウ
ムボロハイドライド、ナトリフムシアノボロハイドライ
ドおよびリチウムシアノボロハイドライドが含まれる。
この反応は周囲温度で、過剰の水素化物試#&を用いて
、たとえばメタノールまたはエタノール中で行われる。
、たとえばメタノールまたはエタノール中で行われる。
垣化m−スズ’fM元剤として用いる同様な還元反応は
メタノール/塩酸水溶液中で行うことかできる。これケ
行うのに好ましい温度は0〜80℃である。還元反応(
工晋通は数時間以内で終了する。式(I)の生成物は当
技術分野で知らnている標臨的方法により単離される。
メタノール/塩酸水溶液中で行うことかできる。これケ
行うのに好ましい温度は0〜80℃である。還元反応(
工晋通は数時間以内で終了する。式(I)の生成物は当
技術分野で知らnている標臨的方法により単離される。
精製は常法により、たとえば再結晶またはクロマトグラ
フィーにより行うことができる。
フィーにより行うことができる。
他の様式では、式(1)の化合物は下記の方法により型
造される。
造される。
([I)
(【V)
上記の各式において、 R、R、m およびAは先に定
めたとおりであり、Xは容易に脱離する基である。
めたとおりであり、Xは容易に脱離する基である。
アミド(」V)は当技術分野で知られている標準法によ
り製造される。たとえばアミン(II)と酸クロリド、
酸無水物または活性化カルボン酸(たとえばイミダゾー
ル誘導体)と、反応に対し不活性な溶剤中で、塩基の存
在下または不在下に反応させる。多種多機な塩基を反応
に用いることができ、これらには有機アミン、アルカリ
金属水酸化物、炭酸アルカリ金属塩、炭酸水素アルカリ
金属塩、アルカリ出金属水素化吻、およびアルカリ土金
属アルコキシドが含まれる。好ましい塩基性試薬はトリ
エチルアミン、ピリジン、水醗化ナトリウム。
り製造される。たとえばアミン(II)と酸クロリド、
酸無水物または活性化カルボン酸(たとえばイミダゾー
ル誘導体)と、反応に対し不活性な溶剤中で、塩基の存
在下または不在下に反応させる。多種多機な塩基を反応
に用いることができ、これらには有機アミン、アルカリ
金属水酸化物、炭酸アルカリ金属塩、炭酸水素アルカリ
金属塩、アルカリ出金属水素化吻、およびアルカリ土金
属アルコキシドが含まれる。好ましい塩基性試薬はトリ
エチルアミン、ピリジン、水醗化ナトリウム。
カリウム−1−ブトキシド、水素化ナトリウム。
炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムである。反応に対し
不活性な適切な溶剤には塩化メチレン、テトラヒドロフ
ラン、ベンゼン、トルエン、′aPシレンおよび水か含
まれる。反応は通常&″LO℃から溶剤の沸点までの範
囲の温度で行われる。50分から数時間の反応時間が一
般的である。この生成物は常法、たとえば再循環または
クロマトグラフィーにより単離および精製しうる。
不活性な適切な溶剤には塩化メチレン、テトラヒドロフ
ラン、ベンゼン、トルエン、′aPシレンおよび水か含
まれる。反応は通常&″LO℃から溶剤の沸点までの範
囲の温度で行われる。50分から数時間の反応時間が一
般的である。この生成物は常法、たとえば再循環または
クロマトグラフィーにより単離および精製しうる。
第2工程は通常は適宜な金属水素化物によるアミド結合
の還元Y伴う。この還元に用いるのに適した水素化物試
薬には水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウ
ムマグネシウム、リチウムトリメトキシアルミノハイド
ライド、ナトリウムビス(2−メトキシエトキシ)アル
ミニウムハイドライド、アラン(al ane) お
よびボランが含まれる−好ましくはテトラヒドロフラン
中、7:だしエーテルまたはジントヤシエタンも使用し
5る。
の還元Y伴う。この還元に用いるのに適した水素化物試
薬には水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウ
ムマグネシウム、リチウムトリメトキシアルミノハイド
ライド、ナトリウムビス(2−メトキシエトキシ)アル
ミニウムハイドライド、アラン(al ane) お
よびボランが含まれる−好ましくはテトラヒドロフラン
中、7:だしエーテルまたはジントヤシエタンも使用し
5る。
反応温度は通常は0℃から還流温度までである。
式(1)の生成物は標準法により単離され、常法、たと
えば再結晶またはクロマトグラフ4−によりN製を行う
ことができる。
えば再結晶またはクロマトグラフ4−によりN製を行う
ことができる。
式(I)の新規化合物の薬剤学的に受容できる塩類は、
この化合物と化学量論的量の適宜な鉱酸または有機11
水溶液または適切な有機鰭剤中で接触させろことによっ
て容易に製造される。次いで沈殿法ま1こは浴剤の蒸発
により塩類が得られる。
この化合物と化学量論的量の適宜な鉱酸または有機11
水溶液または適切な有機鰭剤中で接触させろことによっ
て容易に製造される。次いで沈殿法ま1こは浴剤の蒸発
により塩類が得られる。
先に挙げた塩類のう)%に好ましい塩は塩酸塩である。
操作法
式(1)の化合物はシクロオキシゲナーゼの作用に対し
てだけでなく、リポキシゲナーゼの作用に対しても阻害
活性をもつ。この活性はう、ト腹腔定住細胞を用いた、
アラキドンひい代謝に対するこれらの化合物の効果乞測
定する細胞培養アッセイ法により証明された。
てだけでなく、リポキシゲナーゼの作用に対しても阻害
活性をもつ。この活性はう、ト腹腔定住細胞を用いた、
アラキドンひい代謝に対するこれらの化合物の効果乞測
定する細胞培養アッセイ法により証明された。
式(1)の化合物は両酵素を阻害する能カビもつことに
より、こオしらは対象哺乳動物においてアラキドン酸か
ら生じる内生代謝腫物によって誘発されろ症状を抑制て
るのに有用になる。従ってこれらの化合物はアラキドン
識代謝産物の蓄積が原因である疾病状態、だとえはアレ
ルギー性気管支喘息、皮膚障害、慢性関節リウマチ、変
形性関節症および血栓症の予防および治療に有用である
。
より、こオしらは対象哺乳動物においてアラキドン酸か
ら生じる内生代謝腫物によって誘発されろ症状を抑制て
るのに有用になる。従ってこれらの化合物はアラキドン
識代謝産物の蓄積が原因である疾病状態、だとえはアレ
ルギー性気管支喘息、皮膚障害、慢性関節リウマチ、変
形性関節症および血栓症の予防および治療に有用である
。
通常の非ステロイド系炎症薬、たとえばアスピリンはシ
クロオキシゲナーゼ?抑制でるにてぎないので、それら
は炎症状l!!11を抑制てるだげでな(、酵素阻害に
よって不利な冑腸反応ケ引き起こす傾向かある。しかし
本発明の化合物は抗アレルギーおよび抗灸症活性乞もつ
ほか、11勝細胞保詭作用ケ示す。従ってそれらが示す
不利な作用はより少77「り、それらに安全な薬物とし
て有用である。
クロオキシゲナーゼ?抑制でるにてぎないので、それら
は炎症状l!!11を抑制てるだげでな(、酵素阻害に
よって不利な冑腸反応ケ引き起こす傾向かある。しかし
本発明の化合物は抗アレルギーおよび抗灸症活性乞もつ
ほか、11勝細胞保詭作用ケ示す。従ってそれらが示す
不利な作用はより少77「り、それらに安全な薬物とし
て有用である。
式(I)の化合物またはそれらの薬剤学的に受容できろ
塩類を抗アレルギー桑または抗炎症薬として用いる場合
、これら乞対象とするヒトに単独で、または好ましくは
標準的な薬剤業務に従って薬剤学的に受容できる担体も
しくは希釈剤と組合わせて薬剤組成物中において投与す
ることができる。
塩類を抗アレルギー桑または抗炎症薬として用いる場合
、これら乞対象とするヒトに単独で、または好ましくは
標準的な薬剤業務に従って薬剤学的に受容できる担体も
しくは希釈剤と組合わせて薬剤組成物中において投与す
ることができる。
化合物乞経口、非経口および吸入を含む各種の通常の投
与経路により投与することができる。これらの化合物乞
経口投与する場合、用量範囲は1日当たり1回量または
分割量として約0.1〜20mg/に!9(処it丁べ
ぎ対象の体重)である。非経口投与を目的とする場合、
有効量は1日当たり0.1〜1.0m17勺(処fてべ
き対象の体重)である。場合によりこれらの範囲外の用
量を用いる必要があると思われる。用量は必然的に各患
者の年令1体重および反応のほか、患者の症状の程度お
よび投与される各化合物の力価に従って異なるからであ
る。
与経路により投与することができる。これらの化合物乞
経口投与する場合、用量範囲は1日当たり1回量または
分割量として約0.1〜20mg/に!9(処it丁べ
ぎ対象の体重)である。非経口投与を目的とする場合、
有効量は1日当たり0.1〜1.0m17勺(処fてべ
き対象の体重)である。場合によりこれらの範囲外の用
量を用いる必要があると思われる。用量は必然的に各患
者の年令1体重および反応のほか、患者の症状の程度お
よび投与される各化合物の力価に従って異なるからであ
る。
経口投与のためには、式(I)の化合w yr r、:
とえば錠剤、散剤、トローチ、シロ、プ剤もしくはカプ
セル剤として、または水性の液剤もしくは懸濁剤として
投与することかでざる。仕口用錠剤の場合、慣用されろ
キャリヤーには乳糖およびコーンスターチが含筺れ、滑
沢剤、たとえばステアリン酸マグネシウムが一般に添加
される。カプセル剤の場合、有用な希釈剤は乳糖および
乾燥コーンスターチである。経口用として水性懸濁剤が
必要である場合、有効成分を乳化剤および懸濁剤と組合
わせる。所望により特定の甘味剤および/または芳香剤
乞添加することができる。筋肉内、腹腔内、皮下および
静脈内投与のためには、通常は有効成分の無菌液剤を調
製し、液剤のpHY適宜調整および緩衝化すべきである
。
とえば錠剤、散剤、トローチ、シロ、プ剤もしくはカプ
セル剤として、または水性の液剤もしくは懸濁剤として
投与することかでざる。仕口用錠剤の場合、慣用されろ
キャリヤーには乳糖およびコーンスターチが含筺れ、滑
沢剤、たとえばステアリン酸マグネシウムが一般に添加
される。カプセル剤の場合、有用な希釈剤は乳糖および
乾燥コーンスターチである。経口用として水性懸濁剤が
必要である場合、有効成分を乳化剤および懸濁剤と組合
わせる。所望により特定の甘味剤および/または芳香剤
乞添加することができる。筋肉内、腹腔内、皮下および
静脈内投与のためには、通常は有効成分の無菌液剤を調
製し、液剤のpHY適宜調整および緩衝化すべきである
。
(実施例)
本発明%以下の実施例により説明する。しかしこれらの
実施例は説明のだめのものにてぎず、本発明がこれらの
実施例の詳細事項に限定されないと解てべぎである。プ
ロトン核磁気共鳴スペクトル(NMR)は特に指示しな
い限り60 MHzで、ベルジューテロジメチルスルホ
キシド(DMSO−d6)中において測定され、ピーク
位置はテトラメチルシランから下方の−において表わさ
れる。ピークツ杉状は下記のとおり記載する。S、−事
項;d。
実施例は説明のだめのものにてぎず、本発明がこれらの
実施例の詳細事項に限定されないと解てべぎである。プ
ロトン核磁気共鳴スペクトル(NMR)は特に指示しな
い限り60 MHzで、ベルジューテロジメチルスルホ
キシド(DMSO−d6)中において測定され、ピーク
位置はテトラメチルシランから下方の−において表わさ
れる。ピークツ杉状は下記のとおり記載する。S、−事
項;d。
二重項;t、三重項;q、四重項;m、多重項;br、
幅広い。
幅広い。
実施例 1
メタノール15Rt中の5−アミノ−2−アニリノベン
ゾイミダゾール(4,5ミリモル)およびベンズアルデ
ヒド(4,5ミlJモル)を−緒に室温で1時間攪拌し
た。反応混合物に過剰のNa圧<Y添加し、反応混合物
をさらに50分間攪拌した。次いで混合物乞減圧下で濃
縮し、生じた残渣を飽和N aHco 3で覆い、a−
x2ce2中へ抽出し、Na2SO4で乾燥させた。純
粋な生成@乞シリカゲルカラムクoマ) シラン4−
(CH(J3:C’H30H=15:1 )により単離
し、得られた油’Y H(J−CH30Hで徨い、蚤と
うした。生じたジ塩飽塩をP別して、2−アニリノ−5
−ペンジルアミノペンシイミダゾール・二塩感塩ン76
%の収率で得た。
ゾイミダゾール(4,5ミリモル)およびベンズアルデ
ヒド(4,5ミlJモル)を−緒に室温で1時間攪拌し
た。反応混合物に過剰のNa圧<Y添加し、反応混合物
をさらに50分間攪拌した。次いで混合物乞減圧下で濃
縮し、生じた残渣を飽和N aHco 3で覆い、a−
x2ce2中へ抽出し、Na2SO4で乾燥させた。純
粋な生成@乞シリカゲルカラムクoマ) シラン4−
(CH(J3:C’H30H=15:1 )により単離
し、得られた油’Y H(J−CH30Hで徨い、蚤と
うした。生じたジ塩飽塩をP別して、2−アニリノ−5
−ペンジルアミノペンシイミダゾール・二塩感塩ン76
%の収率で得た。
融 点: >275℃(分解)
In(KBr): 5000(br) 、 168
0cm−’NMR(DMSO−d6) S : 11
.79 (s 、I H) 。
0cm−’NMR(DMSO−d6) S : 11
.79 (s 、I H) 。
7.56−7.20(m、13H)
4.47(s、2H)
U)
■
ざ
実施例 14
5−(5−フェニルプロピル)アミノ−2−フェニルベ
ンゾイミダゾール・二塩酸塩 ベンゼン160I!Lt中の5−アミノ−2−フェニル
ベンゾイミダゾール(19ミリモル)およびヒドロシン
ナモイルクロリド(3,12att)v3時間加熱還流
した。反応混合物を冷却したのち、生じだ沈殿ytP取
してアミドの塩酸塩ン76%の収率で得た。
ンゾイミダゾール・二塩酸塩 ベンゼン160I!Lt中の5−アミノ−2−フェニル
ベンゾイミダゾール(19ミリモル)およびヒドロシン
ナモイルクロリド(3,12att)v3時間加熱還流
した。反応混合物を冷却したのち、生じだ沈殿ytP取
してアミドの塩酸塩ン76%の収率で得た。
融点: 216.5−219.5℃
IR(KBr): 3350.2800.1660ぼ
一1NMR(DMSO−d s ) S : 10.
45 (s 、 IH) 、s、a 1(s 。
一1NMR(DMSO−d s ) S : 10.
45 (s 、 IH) 、s、a 1(s 。
IH)、 8.55−8.25(m、2H)。
7.8−7.58(m、5H) 。
7.5−7.19(m、5l−1)。
2.96 (6、J=711z 、 2H)2.71
(6、J=7Hz 、 2H)THF5Qm/に懸濁し
たアミド(7ミリモル)にLiAIH< (13ミ’)
モル)ン固体状で少量すつ添加した。L r A e
Haをてべて添加したのち、反応混合物を5時間加熱還
流し、冷却し、標準法により仕上げ処理した。遊離アル
キルアミンYカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、
ヘキサン中の25%酢醒エチル)により単離し、HCJ
−メタノールと共に振とうした。Et2(1’用いるr
過によりジ塩酸塩を単離して、生成物’!’59%の収
率で得た。
(6、J=7Hz 、 2H)THF5Qm/に懸濁し
たアミド(7ミリモル)にLiAIH< (13ミ’)
モル)ン固体状で少量すつ添加した。L r A e
Haをてべて添加したのち、反応混合物を5時間加熱還
流し、冷却し、標準法により仕上げ処理した。遊離アル
キルアミンYカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、
ヘキサン中の25%酢醒エチル)により単離し、HCJ
−メタノールと共に振とうした。Et2(1’用いるr
過によりジ塩酸塩を単離して、生成物’!’59%の収
率で得た。
融点: 243.9−2.!15.9℃IR(KBr
): 3450.2700 (br、)crlL−’
NMR(DMSO−d s ) s : 8.57
(br 、 、2H) −7,75−7,70(mJH
)。
): 3450.2700 (br、)crlL−’
NMR(DMSO−d s ) s : 8.57
(br 、 、2H) −7,75−7,70(mJH
)。
733−7.19(m、7H)。
3.22(br、、2H)。
2.76−2.70 (m、 2H) 。
2.05−1.92(m、2H)
aコ
oく
手
続
補
正
書
1、事件の表示
平成1年特許願第246732号
2、発明の名称
新規なベンゾイミダゾール化合物およびそれらの使用
3、補正をする者
事件との関係 特許出願人
住所
名称 7アイザー製薬株式会社
4、代理人
]
6、補正の内容
明#I書を次のように訂正する。
頁 行 誤 正24
77.5−7.1(m、1311) 7.5−7.1(
+a+1311)4.(37(s、211)、2.36
(s、311)26 3 5−9 5.9 7 末 21り 211)+2.69(ttJ=7.3Hzt211) 8 ヒド ノヒド 以 上 ■
77.5−7.1(m、1311) 7.5−7.1(
+a+1311)4.(37(s、211)、2.36
(s、311)26 3 5−9 5.9 7 末 21り 211)+2.69(ttJ=7.3Hzt211) 8 ヒド ノヒド 以 上 ■
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、 R^1はH、▲数式、化学式、表等があります▼ −アルキレン−R^3またはR^4であり、R^3はカ
ルボキシル、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アル
コキシカルボニル、アリールまたは複素環残基であり、
これらは置換されていてもよく、 R^4はアリールまたは複素環残基であり、これらは置
換されていてもよく、 R^2はアリールまたは複素環残基であり、これらは置
換されていてもよく、 AはHまたはハロであり、 mは1〜6の整数である) の化合物、またはそれらの薬剤学的に受容できる塩類。 2、R^1が▲数式、化学式、表等があります▼、▲数
式、化学式、表等があります▼またはR^4であり、こ
こで R^3が低級アルキル、アリールまたは複素環残基であ
り、これらは置換されていてもよく、 R^4がアリールまたは複素環残基であり、これらは置
換されていてもよく、 R^2がアリールであり、 mが1〜3であり、 AがHまたはハロである、 請求項1に記載の化合物。 3、R^1が▲数式、化学式、表等があります▼であり
、 R^3が低級アルキル、置換されていてもよいフェニル
、ピリジルまたはナフチルであり、 R^4が置換されていてもよいフェニル、またはシクロ
ヘキシルであり、 R^2がフェニルであり、 mが1〜3であり、 AがHまたはハロである、 請求項1に記載の化合物。 4、R^1が▲数式、化学式、表等があります▼であり
、 R^3が低級アルキル、置換されていてもよいフェニル
、ピリジルまたはナフチルであり、 R^4が置換されていてもよいフェニルであり、R^2
がフェニルであり、 mが1〜3であり、 AがHまたはハロである、 請求項1に記載の化合物。 5、R^3およびR^4がフェニルまたは置換フェニル
であり、 R^2がフェニルであり、かつmが1である、請求項2
に記載の化合物。 6、R^3およびR^4がフェニルまたは置換フェニル
であり、 R^2がフェニルであり、かつmが1である、請求項3
に記載の化合物。 7、R^3およびR^4がフェニルまたは置換フェニル
であり、 R^2がフェニルであり、かつmが1である、請求項4
に記載の化合物。 8、5−(3−フェニルプロピル)アミノ−2−(o−
トリル)ベンゾイミダゾール・二塩酸塩である請求項1
の化合物。 9、2−アニリノ−5−ベンジルアミノベンゾイミダゾ
ール・二塩酸塩である請求項1の化合物。 10、5−ベンジルアミノ−2−(3−ピリジル)アミ
ノベンゾイミダゾール・三塩酸塩である請求項1の化合
物。 11、5−ベンジルアミノ−2−プロピルアミノベンゾ
イミダゾール・二塩酸塩である請求項1の化合物。 12、5−ベンジルアミノ−2−(o−トルイジノ)ベ
ンゾイミダゾール・二塩酸塩である請求項1の化合物。 13、5−ベンジルアミノ−2−(p−ブチルアニリノ
)ベンゾイミダゾール・二塩酸塩である請求項1の化合
物。 14、5−ベンジルアミノ−2−(α−ナフチル)アミ
ノベンゾイミダゾール・二塩酸塩である請求項1の化合
物。 15、2−〔(N−メチル)アニリノ〕−5−ベンジル
アミノベンゾイミダゾールである請求項1の化合物。 16、有効量の次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中 R^1はH、▲数式、化学式、表等があります▼ −アルキレン−R^3またはR^4であり、R^3はカ
ルボキシル、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アル
コキシカルボニル、アリールまたは複素環残基であり、
これらは置換されていてもよく、 R^4はアリールまたは複素環残基であり、これらは置
換されていてもよく、 R^2はアリールまたは複素環残基であり、これらは置
換されていてもよく、 AはHまたはハロであり、 mは1〜6の整数である) の化合物またはその薬剤学的に受容できる塩類、および
薬剤学的に受容できる担体からなる、アレルギーまたは
炎症の症状を治療するための組成物。
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