JPH04327564A - 新規アシルアミノフェノール化合物、それらの製造方法およびこれらの化合物を含有する医薬組成物 - Google Patents

新規アシルアミノフェノール化合物、それらの製造方法およびこれらの化合物を含有する医薬組成物

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JPH04327564A
JPH04327564A JP4049817A JP4981792A JPH04327564A JP H04327564 A JPH04327564 A JP H04327564A JP 4049817 A JP4049817 A JP 4049817A JP 4981792 A JP4981792 A JP 4981792A JP H04327564 A JPH04327564 A JP H04327564A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明の主題は、新規アシルアミ
ノフェノール化合物、これらの化合物の製造方法および
これらの化合物を含有する医薬組成物に関するものであ
る。
【０００２】
【従来の技術】多数のエチルアミノフェニル化合物は刊
行物に記載されている。これらの化合物の中の一部はア
シルＣｏＡ−コレステロール−アシル　　トランスフェ
ラーゼ、すなわちＡＣＡＴ阻害性を示す。特許ＥＰ２４
２　　６１０、ＵＳ４７１６　　１７５、ＥＰ３４４　
　４２５、ＥＰ３８４　　３２０またはＵＳ４　　６２
３　　６６２に記載されている化合物は特にこのような
場合に含まれる。
【０００３】
【発明の開示】本発明の化合物は、アシルアミノフェノ
ール環上に少なくとも３個の他の置換基を有することば
かりでなく、またこれらの化合物の薬理学的および治療
的性質の強度および特異性の点で、従来技術で開示され
ている化合物と異なっている。
【０００４】実際に、これらの化合物は、一方で、アシ
ルＣｏＡ−コレステロール−アシルトランスフェラーゼ
（ＡＣＡＴ）阻害活性を示し、そしてまた他方で、銅に
よって誘発される酸化的変化に係り、コレステロールの
輸送を確実にする、低密度ヒトリポタンパク質（ＬＤＬ
）の保護能力を示す。遊離コレステロールの細胞内エス
テル化に責任があるＡＣＡＴ活性は腸管細胞（エンテロ
サイト）の部位に存在し、コレステロールの腸管吸収に
重要な役割を演じる。
【０００５】ＡＣＡＴ活性は血管平滑筋細胞の部位およ
び大食細胞にも見い出され、アテローム性動脈硬化血管
病巣の形成に関与するこれらの細胞において、コレステ
ロールエステルの蓄積に関係する。本発明の化合物のＡ
ＣＡＴ活性阻害能力は、一方で、コレステロールの腸管
吸収を減じることによって、コレステロールの血漿レベ
ルの減少に対し、そしてまた他方で、血管壁におけるコ
レステロール　　エステルの蓄積を抑制することによっ
て、アテローム性動脈硬化血管病巣の進行の制限に対し
、これらの化合物に効力を与える。
【０００６】ＬＤＬ類の酸化的変質は、アテローム性動
脈硬化血管病巣の形成および拡大に係る重要なメカニズ
ムにも関与するものと見做される。従って、このＬＤＬ
類の酸化的変質を抑制する性質は、全く有利な第二の治
療活性を構成する。本発明の化合物の、この二重の活性
は従来技術で開示された化合物には決して見い出されて
いなかったものであり、これらの化合物を種々のタイプ
の異常脂肪血症の処置に、およびまた異なる末梢、冠状
動脈および脳動脈の部位のアテローム性動脈硬化症の処
置に、医薬として使用できるようにする。
【０００７】さらに詳細には、本発明は下記の式（Ｉ）
で示される化合物、それらのエナンチオマー、ジアステ
レオアイソマーおよびエピマー、それらのシス／トラン
ス異性体、ならびに医薬的に許容される塩基による、そ
れらの付加塩に関するものである：
【化１２】 式中、Ｒは、直鎖状または分子鎖状（Ｃ８　〜Ｃ２１）
アルキル基、直鎖状または分子鎖状１−〔（Ｃ８　〜Ｃ
２１）アルキル〕（Ｃ３　〜Ｃ６　）シクロアルキル−
１−イル基、または１〜３個の二重結合を有する直鎖状
または分枝鎖状（Ｃ８　〜Ｃ２１）アルケニル基を表わ
し、そして（イ）Ｒ３　はヒドロキシルを表わし、Ｒ１
　およびＲ２は異なっており、それぞれ水素原子あるい
は直鎖状または分枝鎖状（Ｃ１　〜Ｃ６　）アルキル基
を表わし、そしてＲ４　およびＲ５　は同一または異な
り、それぞれ直鎖状または分枝鎖状（Ｃ１　〜Ｃ６　）
アルキル基あるいは直鎖状または分枝鎖状（Ｃ１〜Ｃ６
　）アルコキシ基を表わすか、あるいは （ロ）Ｒ１　およびＲ４　は同時に、ヒドロキシル基を
表わし、そしてＲ２　，Ｒ３　およびＲ５　は、同一ま
たは異なり、それぞれ直鎖状または分枝鎖状（Ｃ１　〜
Ｃ６　）アルキル基あるいは直鎖状または分枝鎖状（Ｃ
１　〜Ｃ６　）アルコキシ基を表わす。
【０００８】医薬的に許容される塩基の中では、制限す
る意味を有していないものとして、水酸化ナトリウムま
たは水酸化カリウムなどをあげることができる。
【０００９】本発明はまた、式（Ｉ）で示される化合物
の製造方法に関するものであり、この方法は下記の方法
からなる：次式（ＩＩ）で示される原料物質を使用する
：
【化１３】 式中、置換基Ａ，ＢまたはＣは、同一または異なり、直
鎖状または分枝鎖状（Ｃ１　〜Ｃ６　）アルキル基、あ
るいは直鎖状または分枝鎖状（Ｃ１　〜Ｃ６　）アルコ
キシ基を表わす、
【００１０】（１）　　　上記式（ＩＩ）で示される化
合物を塩基の存在の下に、アルカリ金属過硫酸塩を存在
させて反応させ、下記式（ＩＩ／ａ）　で示されるジフ
ェノールを生成させ：
【化１４】 式中、置換基Ａ，ＢおよびＣは上記と同一の意味を有す
る、この式（ＩＩ／ａ）　で示される化合物を酢酸媒質
中で硝酸により処理し、下記式（ＩＩＩ）で示されるｐ
−ベンゾキノンを生成させる：
【化１５】 式中、置換基Ａ，ＢおよびＣは上記と同一の意味を有す
る、
【００１１】式（Ｉ）においてＲ３　＝ＯＨ基を有し、
Ａ，ＢおよびＣは、Ｒ５　，Ｒ４　およびＲ２　によっ
て、それぞれ置き換えられていてもよい化合物を得るこ
とが望まれる場合には、この式（ＩＩＩ）で示される化
合物を次いで塩酸媒質中でヒドロキシルアミンの存在の
下に処理し、下記式（ＩＶ）で示される化合物を生成さ
せ：
【化１６】 式中、Ｒ２　，Ｒ４　およびＲ５　は式（Ｉ）の場合と
同一の意味を有する、あるいは式（Ｉ）において、Ｒ１
　＝Ｒ４＝ＯＨ基を有し、Ａ，ＢおよびＣがＲ２　，Ｒ
３　およびＲ５　によって、それぞれ置き換えられてい
てもよい化合物を得ることが望まれる場合には、この式
（ＩＩＩ）　で示される化合物を水性媒質中で塩酸の存
在の下に処理し、次いで硝酸により処理し、下記式（Ｖ
）で示される化合物を生成させる：
【化１７】 式中、Ｒ２　，Ｒ３　およびＲ５　は、式（Ｉ）の場合
と同一の意味を有する、この式（Ｖ）で示される化合物
を次いで、ナトリウムアジドの存在の下に反応させ、下
記式（ＶＩ）　で示される化合物を生成させる：
【化１
８】 式中、Ｒ２　，Ｒ３　およびＲ５　は式（Ｉ）の場合と
同一の意味を有する、
【００１２】あるいは （２）　（イ）式（Ｉ）　において、Ｒ１　＝Ｒ４　＝
ＯＨ基を有し、Ａ，ＢおよびＣがＲ２　，Ｒ３　および
Ｒ５　によりそれぞれ置き換えられていてもよい化合物
を得ることが望まれる場合には、または（ロ）式（Ｉ）
　において、Ｒ３　＝ＯＨ基を有し、Ａ，ＢおよびＣが
Ｒ４　，Ｒ５　およびＲ１　によってそれぞれ置き換え
られていてもよい化合物を得ることが望まれる場合には
、上記式（ＩＩ）で示される化合物を塩酸媒質中で、触
媒として三硝酸ランタンを用い、硝酸ナトリウムの存在
の下に反応させ、下記の化合物（ＶＩＩ）　と化合物（
ＶＩＩＩ）との混合物を生成させ、これらの化合物を慣
用の分離技術により分離する：
【化１９】 各式中、Ｒ１　，Ｒ２　，Ｒ３　，Ｒ４　およびＲ５　
は式（Ｉ）の場合と同一の意味を有する、
【００１３】この式（ＶＩＩ）　で示される化合物は、
塩基の存在の下に、アルカリ金属過硫酸塩の水性溶液と
反応させ、次いで濃硫酸により処理し、下記式（ＩＸ）
で示される化合物を生成させる：
【化２０】 式中、Ｒ２　，Ｒ３　およびＲ５　は、式（Ｉ）の場合
と同一の意味を有する、
【００１４】上記式（ＩＶ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩＩ）
および（ＩＸ）で示される化合物は接触水素添加に付し
、下記式（Ｘ）、（ＸＩ）および（ＸＩＩ）　で示され
る化合物をそれぞれ生成させ、これらの化合物は不活性
雰囲気の下に保存する：
【化２１】 各式中、Ｒ１　，Ｒ２　，Ｒ３　，Ｒ４　およびＲ５　
は、式（Ｉ）の場合と同一の意味を有する、上記式（Ｘ
），（ＸＩ）および（ＸＩＩ）　で示される誘導体は、
不活性雰囲気の下に、式（ＸＩＩＩ） 　　　　　　Ｒ−ＣＯ−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ２　−ＣＨ
３　　　　　　　　　（ＸＩＩＩ）式中、Ｒは式（Ｉ）
の場合と同一の意味を有する、で示される化合物と反応
させるか、あるいは有機塩基の存在の下に、式（ＸＩＶ
） Ｒ−ＣＯ−Ｃｌ　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　（ＸＩＶ）式中、Ｒは式（Ｉ）の場合と同一の意味
を有する、で示される化合物と反応させ、式（Ｉ）で示
される一群の化合物を構成する下記式（Ｉ／ａ），　（
Ｉ／ｂ）および（Ｉ／ｃ）　で示される化合物を生成さ
せる：
【化２２】
【００１５】式（Ｉ／ａ），　（Ｉ／ｂ）および（Ｉ／
ｃ）　で示される化合物は、慣用の精製技術によって、
精製し、必要に応じて、慣用の分離技術によって光学異
性体またはシス／トランス異性体を分離し、そしてまた
所望により、医薬的に許容される塩基により、それらの
付加塩に変換する。
【００１６】本発明の主題はまた、活性成分として、一
般式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容さ
れる塩基付加塩の１種を単独で、あるいは１種または２
種以上の不活性で無毒性の賦形剤またはベヒクルと組合
せて含有する医薬組成物に関するものである。本発明に
係る医薬組成物の中では、経口、直腸、非経口または鼻
投与に適するもの、単純錠剤または糖衣錠剤、舌下錠剤
、サシエ剤、小包剤、硬質ゼラチンカプセル剤、舌下用
製剤、トローチ剤、坐薬などをあげることができる。 投与量は、患者の年令および体重、疾患の種類および重
篤度、ならびに投与経路によって変わる。一般的に、単
位投与量は、２４時間当りで１〜３回の服用処置に対し
、５０〜７５０ｍｇの間で変わる。
【００１７】
【実施例】次例は本発明を説明するものであり、本発明
をいかなる点でも制限しようとするものではない。 製造例Ａ 下記の製造例は、本発明の化合物の合成方法において有
用な中間体の生成を示すものである。２，３，５−トリ
メチル−６−ニトロフェノールおよび２，３，５−トリ
メチル−４−ニトロフェノールエチル　　エーテル９０
０ｍｌ中に２，３，５−トリメチルフェノール３００ミ
リモルを含有する溶液を、水３００ｍｌおよび３７％塩
酸１８０ｍｌ中に硝酸ナトリウム３００ミリモルおよび
三硝酸ランタン６水和物３ミリモルを含有し、激しく攪
拌された溶液に、滴下して加え、この間、温度は６℃付
近に維持する。この添加の後に、この反応混合物を２０
℃で４時間攪拌し、次いで沈降させた後に、この水性相
を除去する。この有機相を水で洗浄し、乾燥させ、次い
で蒸発させる。この残留物をシリカカラムでクロマトグ
ラフィ処理し（溶出溶剤：ヘキサン／酢酸エチル：８５
／１５）、２種の所望の生成物を得る。 ２，３，５−トリメチル−６−ニトロフェノール収率：
３８％ 融点：７７−７８℃ 元素微分析： 　　　　　　　　　　　　　　　　Ｃ％　　　　　　　
　　　　　Ｈ％　　　　　　　　　　　　Ｎ％計算値　
　　　　　　　　　５９．６６　　　　　　６．１２　
　　　　　　　７．７３実測値　　　　　　　　　　６
０．０７　　　　　　６．３４　　　　　　　　７．７
７２，３，５−トリメチル−４−ニトロフェノール収率
：１８％ 融点：８０−８１℃ 元素微分析： 　　　　　　　　　　　　　　　　Ｃ％　　　　　　　
　　　　　Ｈ％　　　　　　　　　　　　Ｎ％計算値　
　　　　　　　　　５９．６６　　　　　　６．１２　
　　　　　　　７．７３実測値　　　　　　　　　　５
９．５８　　　　　　６．１７　　　　　　　　８．０
６
【００１８】例１：　　４−（９−オクタデセンアミ
ド）−２，３，５−トリメチルフェノール、シス異性体
工程Ａ：　　２，３，５−トリメチル−４−アミノフェ
ノール 製造例Ａで得られる２，３，５−トリメチル−４−ニト
ロフェノール８ミリモルを無水テトラヒドロフラン２０
ｍｌ中の溶液として、低圧において、酸化白金５０ｍｇ
の存在の下に２０℃で接触水素添加することにより、所
望の生成物を得る。 工程Ｂ：　　４−（９−オクタデセンアミド）−２，３
，５−トリメチルフェノール、シス異性体カルボエトキ
シ　　オレエートの懸濁液（この液は、オレイン酸８ミ
リモルを、−１０℃において窒素雰囲気の下に、無水テ
トラヒドロフラン２０ｍｌ中のトリエチルアミン８ミリ
モルを存在させて、エチル　　クロロホーメート８ミリ
モルと１５分間反応させることによって調製する）を、
５℃において窒素雰囲気の下に、前工程の溶液に加える
。この反応混合物を２０℃で１時間、攪拌する。溶媒を
次いで蒸発させ、残留物を酢酸エチル５０ｍｌ中に取る
。この有機相を水で洗浄し、乾燥させ、次いで蒸発させ
る。所望の生成物がイソプロピルエーテル中の再結晶に
よって得られる。 収率：７２％ この例の工程Ｂを本発明の合成方法の方法Ａとする。
【００１９】例２：　　２，３，６−トリメチル−４−
ノナンアミドフェノール 工程Ａ：　　２，３，５−トリメチルヒドロキノン水１
リットル中に過硫酸カリウム１００ミリモルを含有する
溶液を２０℃において攪拌しながら、１０％水酸化ナト
リウム溶液１００ｍｌ中の２，３，５−トリメチルフェ
ノール１００ミリモルの溶液に、滴下して加える。２０
時間攪拌した後に、この反応混合物を濃硫酸で中性にし
、生成された固形物を濾別する。残りの水性溶液を濃硫
酸２２０ｍｌをゆっくり加えることによって酸性にし、
次いで８０℃で３０分間加熱する。生成された油状物を
デカンテーションにより分離し、次いでエチルエーテル
で抽出する。このエーテル相を乾燥させ、蒸発させ、次
いで酢酸エチル中で再結晶させた後に、所望の生成物が
得られる。 収率：９３％ 融点：１７２−１７４℃
【００２０】工程Ｂ：　　２，３，５−トリメチル−ｐ
−ベンゾキノン 前工程で得られた生成物８０ミリモルの酢酸７５ｍｌ中
の溶液を、１６℃において、酢酸１５ｍｌ中に硝酸３．
８ｍｌを含有する溶液を滴下して加えることによって、
処理する。２０℃で１時間攪拌した後に、この反応混合
物を氷冷水３５０ｍｌ上に注ぎ入れる。沈殿物の形態で
所望の生成物が得られる。この生成物を濾別し、氷冷水
で洗浄し、次いで乾燥させる。 収率：９５％ 融点：２９−３０℃
【００２１】工程Ｃ：　　２，３，６−トリメチル−４
−ヒドロキシイミノ−ｐ−ベンゾキノン 前工程で得られた生成物３３ミリモルおよびヒドロキシ
ルアミン塩酸塩３３ミリモルを、２Ｎ塩酸３４０ｍｌ中
で６時間還流させる。冷却後に沈殿を濾別し、水で洗浄
し、次いでシクロヘキサンで洗浄し、所望の生成物を得
る。 収率：８５％ 融点：１８５−１８６℃ 元素微分析： 　　　　　　　　　　　　　　　　Ｃ％　　　　　　　
　　　　　Ｈ％　　　　　　　　　　　　Ｎ％計算値　
　　　　　　　　　６５．４４　　　　　　６．７１　
　　　　　　　８．４８実測値　　　　　　　　　　６
５．５６　　　　　　６．７８　　　　　　　　８．６
６工程Ｄ：　　２，３，６−トリメチル−４−アミノフ
ェノール 工程Ｅ：　　２，３，６−トリメチル−４−ノナンアミ
ドフェノール 工程ＤおよびＥは、例１の工程ＡおよびＢと同一である
。
【００２２】例３：　　２，３−ジメトキシ−６−メチ
ル−４−ノナンアミドフェノール 工程Ａ：　　２，３−ジメトキシ−５−メチル−ｐ−ベ
ンゾキノン 例２の工程ＡおよびＢに記載の方法と同一の方法を使用
し、所望の生成物を得る。 工程Ｃ：　　２，３−ジメトキシ−６−メチル−４−ヒ
ドロキシイミノ−ｐ−ベンゾキノン 前工程で得られた生成物８８ミリモル、ヒドロキシルア
ミン塩酸塩１５８ミリモルおよび酢酸ナトリウム１１ミ
リモルをメタノール１６０ｍｌ中に含有する混合物を、
３時間還流させる。メタノールを蒸発させた後に、生成
された沈殿を０℃で濾別することによって、所望の生成
物を得る。 収率：６８％ 融点：１４１−１４２℃ 元素微分析： 　　　　　　　　　　　　　　　　Ｃ％　　　　　　　
　　　　　Ｈ％　　　　　　　　　　　　Ｎ％計算値　
　　　　　　　　　５４．８２　　　　　　５．６２　
　　　　　　　７．１０実測値　　　　　　　　　　５
４．４５　　　　　　５．５７　　　　　　　　７．２
１工程Ｄ：　　２，３−ジメトキシ−６−メチル−４−
アミノフェノール 工程Ｅ：　　２，３−ジメトキシ−６−メチル−４−ノ
ナンアミドフェノール 工程ＤおよびＥは例１の工程ＡおよびＢと同一である。
【００２３】例４：　　２，３，６−トリメチル−４−
（２−メチルウンデカンアミド）フェノール工程Ａ，Ｂ
およびＣ：２，３，６−トリメチル−４−アミノフェノ
ール 工程Ａ，ＢおよびＣは、例３に記載の工程Ａ，Ｂおよび
Ｃと同一である。 工程Ｄ：　　２，３，６−トリメチル−４−（２−メチ
ルウンデカンアミド）フェノール 前工程の溶液に、トリエチルアミン８ミリモルおよび２
−メチルウンデカン酸クロライド８ミリモルを順次加え
る。２０℃で一夜にわたり攪拌した後に、溶媒を蒸発さ
せ、油状残留物をエチル　　エーテル７５ｍｌ中に溶解
する。このエーテル相を水で洗浄し、乾燥させ、次いで
減圧の下に濃縮する。この残留物をイソプロピルエーテ
ル中で再結晶させることによって、所望の生成物を得る
。 収率：６４％ この例の工程Ｄを本発明の合成方法の方法Ｂとする。
【００２４】例１から４に記載の方法Ａまたは方法Ｂの
１つに従い、例１または２に記載の方法のいずれか一つ
によって製造された４−アミノフェノール誘導体を使用
し、例５〜３５、ならびに例５７および５８の生成物を
製造した。下記の表１に、使用された方法のＡまたはＢ
、ならびに収率、融点および元素微分析の結果を示す。 例５：　　２，３，６−トリメチル−４−デカンアミド
フェノール 例６：　　２，３，６−トリメチル−４−ウンデカンア
ミドフェノール 例７：　　２，３，６−トリメチル−４−ドデカンアミ
ドフェノール 例８：　　２，３，６−トリメチル−４−トリデカンア
ミドフェノール 例９：　　２，３，６−トリメチル−４−テトラデカン
アミドフェノール 例１０：　　２，３，６−トリメチル−４−ヘキサデカ
ンアミドフェノール 例１１：　　２，３，６−トリメチル−４−オクタデカ
ンアミドフェノール
【００２５】例１２：　　２，３，６−トリメチル−４
−（２−メチルデカンアミド）フェノール例１３：　　
２，３，６−トリメチル−４−（２，２−ジメチルデカ
ンアミド）フェノール 例１４：　　２，３，６−トリメチル−４−（２，２−
ジメチルウンデカンアミド）フェノール 例１５：　　２，３，６−トリメチル−４−（２，２−
ジメチルドデカンアミド）フェノール 例１６：　　２，３，６−トリメチル−４−（２，２−
ジメチルトリデカンアミド）フェノール 例１７：　　２，３，６−トリメチル−４−（２，２−
ジメチルオクタデカンアミド）フェノール例１８：　　
２，３，６−トリメチル−４−（９−オクタデセンアミ
ド）フェノール、シス異性体例１９：　　２，３，６−
トリメチル−４−（９−オクタデセンアミド）フェノー
ル、トランス異性体例２０：　　２，３，６−トリメチ
ル−４−（２−メチル−９−オクタデセンアミド）フェ
ノール、シス異性体例２１：　　２，３，６−トリメチ
ル−４−（９，１２−オクタデカジエンアミド）フェノ
ール、シス、シス異性体 例２２：　　２，３，６−トリメチル−４−（９，１２
，１５−オクタデカトリエンアミド）フェノール例２３
：　　２，３，６−トリメチル−４−（６，９，１２−
オクタデカトリエンアミド）フェノール
【００２６】例
２４：　　２，３，５−トリメチル−４−ウンデカンア
ミドフェノール 例２５：　　２，３，５−トリメチル−４−テトラデカ
ンアミドフェノール 例２６：　　２，３，５−トリメチル−４−オクタデカ
ンアミドフェノール 例２７：　　２，３，５−トリメチル−４−（９，１２
−オクタデカジエンアミド）フェノール、シス、シス異
性体 例２８：　　２，３−ジメトキシ−６−メチル−４−デ
カンアミドフェノール 例２９：　　２，３−ジメトキシ−６−メチル−４−ウ
ンデカンアミドフェノール 例３０：　　２，３−ジメトキシ−６−メチル−４−ド
デカンアミドフェノール 例３１：　　２，３−ジメトキシ−６−メチル−４−ト
リデカンアミドフェノール 例３２：　　２，３−ジメトキシ−６−メチル−４−テ
トラデカンアミドフェノール 例３３：　　２，３−ジメトキシ−６−メチル−４−ヘ
キサデカンアミドフェノール 例３４：　　２，３−ジメトキシ−６−メチル−４−オ
クタデカンアミドフェノール 例３５：　　２，３−ジメトキシ−６−メチル−４−（
９−オクタデセンアミド）フェノール、シス異性体
【０
０２７】例３６：　　３，５，６−トリメチル−２−ノ
ナンアミドヒドロキノン 工程Ａ：　　３，５，６−トリメチル−２−ニトロヒド
ロキノン 水１１００ｍｌ中に過硫酸カリウム９７ミリモルを含有
する溶液を２０℃で攪拌しながら、１０％水酸化ナトリ
ウム溶液１９５ｍｌ中に２，３，５−トリメチル−６−
ニトロフェノール（この化合物は製造例Ａで得られる）
９７ミリモルを含有する溶液に滴下して加える。２０時
間攪拌した後に、この反応混合物を濃硫酸により中性に
する。生成された固形物を濾別する。残りの水性溶液を
濃硫酸２００ｍｌの添加により酸性にし、次いで７０℃
で３０分間加熱する。生成された油状物をデカンテーシ
ョンにより採取し、エチル　　エーテルで抽出する。こ
のエーテル相を乾燥させ、蒸発させ、次いで酢酸エチル
／ヘキサン混合物中で再結晶させた後、所望の生成物を
得る。 収率：８５％ 融点：１０５−１０６℃ 元素微分析： 　　　　　　　　　　　　　　　　Ｃ％　　　　　　　
　　　　　Ｈ％　　　　　　　　　　　　Ｎ％計算値　
　　　　　　　　　５４．８２　　　　　　５．６２　
　　　　　　　７．１０実測値　　　　　　　　　　５
４．６８　　　　　　５．６２　　　　　　　　７．３
０
【００２８】工程Ｂ：　　２−アミノ−３，５，６−
トリメチルヒドロキノン 工程Ａで得られた生成物の接触水素添加を、例１の工程
Ａに記載の方法と同一の方法に従って行なう。 工程Ｃ：　　３，５，６−トリメチル−２−ノナンアミ
ドヒドロキノン 使用方法は、例１の工程Ｂに記載の方法Ａである。
【００２９】次例の化合物は、例３６の初めの２工程に
記載の方法と同一の方法に従い、そしてまた工程Ｃにお
いて、表ＩＩに指定されている方法Ａまたは方法Ｂのう
ちの１つを使用し、合成した。表ＩＩは、得られた生成
物の収率、融点および元素微分析の結果を含んでいる。
【００３０】例３７：　　３，５，６−トリメチル−２
−デカンアミドヒドロキノン 例３８：　　３，５，６−トリメチル−２−ウンデカン
アミドヒドロキノン 例３９：　　３，５，６−トリメチル−２−ドデカンア
ミドヒドロキノン 例４０：　　３，５，６−トリメチル−２−トリデカン
アミドヒドロキノン 例４１：　　３，５，６−トリメチル−２−テトラデカ
ンアミドヒドロキノン 例４２：　　３，５，６−トリメチル−２−ヘキサデカ
ンアミドヒドロキノン 例４３：　　３，５，６−トリメチル−２−オクタデカ
ンアミドヒドロキノン 例４４：　　３，５，６−トリメチル−２−（２，２−
ジメチルオクタデカンアミド）ヒドロキノン例４５：　
　３，５，６−トリメチル−２−（９−オクタデセンア
ミド）ヒドロキノン、シス異性体例４６：　　３，５，
６−トリメチル−２−（９−オクタデセンアミド）ヒド
ロキノン、トランス異性体例４７：　　３，５，６−ト
リメチル−２−（９，１２−オクタデカジエンアミド）
ヒドロキノン例４８：　　３，５，６−トリメチル−２
−（９，１２，１５−オクタデカトリエンアミド）ヒド
ロキノン
【００３１】例４９：　　５，６−ジメトキシ
−３−メチル−２−ドデカンアミドヒドロキノン 工程Ａ：　　２，３−ジメトキシ−６−メチル−ｐ−ベ
ンゾキノン この工程は例２の工程Ａと同一である。 工程Ｂ：　　２，３−ジメトキシ−５−クロロ−６−メ
チル−ｐ−ベンゾキノン３７％塩酸３００ｍｌおよび水
１００ｍｌ中に、工程Ａで得られた生成物２７０ミリモ
ルを含有する懸濁液を室温で３時間攪拌する。この懸濁
液を次いで、氷冷水１リットル上に注ぎ入れ、エチル　
　エーテルにより抽出する。このエーテル相を塩化ナト
リウム飽和水溶液により、中性まで洗浄し、次いで蒸発
させる。 この残留物を０℃に冷却したエーテル１リットルに取り
、硝酸３５ｍｌにより３時間処理する。１０℃で１時間
攪拌した後に、この混合物を氷冷水１リットル上に注ぎ
入れ、次いでエチル　　エーテルにより抽出する。この
水性相を塩化ナトリウム飽和溶液１００ｍｌで洗浄し、
乾燥させ、次いで濃縮する。この残留物をシクロヘキサ
ン中で再結晶させた後に、所望の生成物が得られる。 収率：７０％ 融点：６６−６８℃ 元素微分析： 　　　　　　　　　　　　　　　　Ｃ％　　　　　　　
　　　　　Ｈ％　　　　　　　　　　　　Ｎ％計算値　
　　　　　　　　　４９．９０　　　　　　４．１９　
　　　　　　　１６．３７実測値　　　　　　　　　　
４９．７４　　　　　　４．１３　　　　　　　　１６
．２４
【００３２】工程Ｃ：　　２，３−ジメトキシ−
５−アジド−６−メチル−ｐ−ベンゾキノン水３０ｍｌ
中にナトリウム　　アジド３７ミリモルを含有する溶液
を、９５％エタノール８０ｍｌ中に前工程で得られた生
成物１８．５ミリモルを含有する溶液に加える。室温で
１時間攪拌した後に、この反応混合物を氷冷水３００ｍ
ｌ上に注ぎ入れ、エーテルで抽出する。このエーテル相
を乾燥させ、次いで濃縮する。この残留物をシクロヘキ
サン中で再結晶させることによって、所望の生成物が得
られる。 収率：８７％ 融点：４８−５０℃ 元素微分析： 　　　　　　　　　　　　　　　　Ｃ％　　　　　　　
　　　　　Ｈ％　　　　　　　　　　　　Ｎ％計算値　
　　　　　　　　　４８．４２　　　　　　４．０４　
　　　　　　　１８．８３実測値　　　　　　　　　　
４８．３１　　　　　　４．１０　　　　　　　　１８
．６４工程Ｄ：　　５，６−ジメトキシ−３−メチル−
２−ドデカンアミドヒドロキノン 例１の工程Ｂと同様の方法を行なうが、オレイン酸の代
りにラウリン酸を使用することによって、所望の生成物
が得られる。 収率：８４％
【００３３】次例の化合物を、例４８の初めの３工程に
記載の方法と同一の方法に従い、工程Ｄにおいて、表Ｉ
Ｉに指定されている方法Ａまたは方法Ｂのうちの１つを
使用し、合成した。表ＩＩはまた、得られた生成物の収
率、融点および元素微分析の結果を含んでいる。
【００３４】例５０：　　５，６−ジメトキシ−３−メ
チル−２−デカンアミドヒドロキノン 例５１：　　５，６−ジメトキシ−３−メチル−２−ウ
ンデカンアミドヒドロキノン 例５２：　　５，６−ジメトキシ−３−メチル−２−ト
リデカンアミドヒドロキノン 例５３：　　５，６−ジメトキシ−３−メチル−２−テ
トラデカンアミドヒドロキノン 例５４：　　５，６−ジメトキシ−３−メチル−２−ヘ
キサデカンアミドヒドロキノン 例５５：　　５，６−ジメトキシ−３−メチル−２−オ
クタデカンアミドヒドロキノン 例５６：　　５，６−ジメトキシ−３−メチル−２−（
９−オクタデセンアミド）ヒドロキノン 例５７：　　２，３，６−トリメチル−４−〔（１−デ
シル−シクロペンタ−１−イル）カルボキシアミド〕フ
ェノール 例５８：　　２，３，６−トリメチル−４−（２−メチ
ル−９，１２−オクタデカジエンアミド）フェノール、
シス，シス異性体。
【００３５】
【表１】
【００３６】
【表２】
【００３７】
【表３】
【００３８】
【表４】
【００３９】
【表５】
【００４０】
【表６】
【００４１】
【表７】
【００４２】本発明の誘導体の薬理学的試験本発明の化
合物の阻害活性を、一方で大食細胞ラインのアシルＣｏ
Ａ−コレステロール−アシル　　トランスフェラーゼ（
ＡＣＡＴ）に対して、およびまた他方で、硫酸銅によっ
てインビトロで生じたＬＤＬ類の酸化的変質に関して証
明した。
【００４３】例５８：　　ＡＣＡＴの測定本発明の化合
物のＡＣＡＴに対する作用は、ＭＡＺＩＥＲＥ等によっ
て開示された技法（Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，
８１，１５１〜１６０頁、１９９０年）にしたがい、大
食細胞ラインＪ７７４を用いて、インビトロ実験試験に
よって証明された。この試験は、放射性オレイル酵素Ａ
を大食細胞Ｊ７７４ホモジネートの存在の下にインキュ
ベートした後に生成される放射性標識コレステロール　
　オレエートの量を測定することによって、遊離細胞内
コレステロールのオレイン酸によるエステル化を阻止す
る化合物の効力を評価することからなる。被験化合物ま
たは偽薬は、１０−５Ｍの濃度で２４時間、大食細胞の
存在の下にインキュベートする。偽薬の存在の下にイン
キュベートした大食細胞のＡＣＡＴ活性に対して、被験
化合物の存在の下にインキュベートした大食細胞のＡＣ
ＡＴ活性を計算することによって、これらの化合物の効
力を評価し、阻害％で表わす。
【００４４】これらの条件の下に、本発明の化合物は、
大食細胞のＡＣＡＴ阻害活性を示し、その阻害作用は９
０％より大に達することができた。次例の化合物に関し
て、特に下記の結果が得られた： 例４：　　　　９１％阻害 例１４：　　９２％阻害 例１５：　　９３％阻害 例１６：　　９６％阻害 例２０：　　９５％阻害 例２１：　　９０％阻害 例２３：　　９４％阻害 例５７：　　９８％阻害 例５８：　　９７％阻害
【００４５】この活性はいずれも、２種の対照化合物：
２，４，６−トリメトキシ−（９−（Ｚ）−オクタデセ
ンアミド）ベンゼン（対照１）および２，４，６−トリ
メトキシ−（２，２−ジメチルドデカンアミド）ベンゼ
ン（対照２）に係り測定された活性に比較して格別に大
きい。これらの対照化合物は、同一条件の下に、７５％
の阻害を示すにすぎない。上記試験で得られた本発明の
例２０の化合物および上記対照１および２の化合物のＩ
Ｃ５０値を、図　１にグラフで示す。このグラフから明
らかなように、例２０の化合物のＩＣ５０は２×５×１
０−７Ｍであるのに対し、対照化合物のＩＣ５０はそれ
ぞれ、３×１０−６Ｍ（対照１）および６×１０−６Ｍ
（対照２）に等しい。
【００４６】例５９：　　硫酸銅によるＬＤＬ類の変質
ヒトＬＤＬを硫酸銅（５×１０−６Ｍ）の存在の下に、
被験化合物（１０−７〜１０−４Ｍの濃度）とともに、
または被験化合物の不存在下に、２４時間インキュベー
トする。インキュベーションの後に、ＰＡＲＴＨＡＳＡ
ＲＡＴＨＹ等により開示された技法（Ｊ．Ｃｌｉｎ，Ｉ
ｎｖｅｓｔ，、７７、６４１〜６４４頁、１９８６年）
に従い、脂質過酸化の生成物の１種であるマロンジアル
デヒド（ＭＤＡ）の生成によって、およびまた寒天ゲル
上における電気泳動によって、ＬＤＬ類の過酸化を評価
する。被験化合物の活性は、対照に対して、ＭＤＡ生成
を５０％減じる濃度（ＩＣ５０）を計算することによっ
て評価する。
【００４７】本発明の化合物は、比較化合物として使用
したプロブコール（ｐｒｏｂｕｃｏｌ）の抗酸化活性に
匹敵できる抗酸化活性をヒトＬＤＬ類に対して示す。ま
た、本発明の化合物のＩＣ５０値は３×１０−６〜５×
１０−６Ｍであるのに対し、上述のＡＣＡＴ阻害性の対
照化合物（対照１および対照２）のこの活性は完全に欠
落している。上記試験において、例２０の化合物、プロ
ブコールおよび対照化合物（対照１および対照２）に係
り得られた結果を図２にグラフで示す。
【００４８】例６０：　　コレステロール過剰血症のハ
ムスターにおける本発明の化合物の効果 Ｓｙｒｉａｎゴールデン　　ハムスターに３週間、０．
２％コレステロール過剰血症誘発食餌を与えた。これら
のハムスターを次いで、被験化合物用の担体によって（
対照群）、または比較化合物によって、または被験化合
物によって、１０ｍｇ／ｋｇ／日の投与量で２週間、経
口処置した。この処置の終了時点で、血漿中の総コレス
テロールを測定した。
【００４９】結果：コレステロールに富む食餌を与えら
れたハムスターは、正常食餌を与えられたハムスターに
比較して、血漿コレステロール　　レベルの１００％増
加を、安定状態で示した。例２０の化合物を１０ｍｇ／
ｋｇの一日薬用量で経口投与すると、優れたコレステロ
ール低下活性を示し、１５日間の処置の終了時点で、コ
レステロール過剰血症の動物のコレステロール　　レベ
ルを正常にする。この活性は、同一条件の下に試験され
た対照化合物（対照１および対照２）の活性に比較して
格別に高い。これらの結果を図３にグラフで示す。
【００５０】例６１：　　医薬組成物 錠剤：　　活性成分を５０ｍｇの用量で含有する錠剤１
０００個のための調剤処方。 ２，３，６−トリメチル−４−（２−メチル−９−　　
オクタデセンアミド）フェノール（シス異性体）　　　
　　　　　　　　　５０ｇヒドロキシ　　プロピル　　
セルロース　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　２ｇ小麦デンプン　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　１０ｇ乳糖　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００ｇステ
アリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３ｇタル
ク　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　３ｇ
【００５１】
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、例５８に記載のＡＣＡＴ活性試験の結
果を示すグラフである。
【図２】図２は、例５９に記載の硫酸銅によるＬＤＬ類
変質に係る試験の結果を示すグラフである。
【図３】図３は、例６０に記載のコレステロール過剰血
症ハムスターにおける血漿コレステロール　　レベルの
比較結果を示すグラフである。

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】　　下記式（Ｉ）で示される化合物、その
    エナンチオマー、ジアステレオマーおよびエピマー、そ
    のシス／トランス異性体ならびに医薬的に許容される塩
    基によるその付加塩： 【化１】 式中、Ｒは直鎖状または分子鎖状（Ｃ８　〜Ｃ２１）ア
    ルキル基、直鎖状または分子鎖状１−〔（Ｃ８　〜Ｃ２
    １）アルキル〕（Ｃ３　〜Ｃ６　）シクロアルキル−１
    −イル基あるいは１〜３個の二重結合を有する直鎖状ま
    たは分枝鎖状（Ｃ８　〜Ｃ２１）アルキル基を表わし、
    そして（イ）　　Ｒ３　はヒドロキシル基を表わし、Ｒ
    １　およびＲ２　は異なっており、それぞれ水素原子あ
    るいは直鎖状または分枝鎖状（Ｃ１　〜Ｃ６　）アルキ
    ル基を表わし、そしてＲ４　およびＲ５　は同一または
    異なり、それぞれ直鎖状または分枝鎖状（Ｃ１　〜Ｃ６
    　）アルキル基あるいは直鎖状または分枝鎖状（Ｃ１　
    〜Ｃ６　）アルコキシ基を表わすか、あるいは （ロ）　　Ｒ１　およびＲ４　は同時に、ヒドロキシル
    基を表わし、そしてＲ２　，Ｒ３　およびＲ５　は、同
    一または異なり、それぞれ直鎖状または分枝鎖状（Ｃ１
    　〜Ｃ６　）アルキル基あるいは直鎖状または分枝鎖状
    （Ｃ１　〜Ｃ６　）アルコキシ基を表わす。
  2. 【請求項２】　　式（Ｉ）において、Ｒ３　がヒドロキ
    シル基を表わす化合物、そのエナンチオマー、ジアステ
    レオマーおよびエピマー、そのシス／トランス異性体、
    ならびに医薬的に許容される塩基によるその付加塩であ
    る、請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】　　式（Ｉ）において、Ｒ１　およびＲ４
    　が同時に、ヒドロキシル基を表わす化合物、そのエナ
    ンチオマー、ジアステレオマーおよびエピマー、そのシ
    ス／トランス異性体ならびに医薬的に許容される塩基に
    よるその付加塩である、請求項１に記載の化合物。
  4. 【請求項４】　　式（Ｉ）において、Ｒ３　がヒドロキ
    シル基を表わし、そしてＲ２　，Ｒ４　およびＲ５　が
    同時に、メチル基を表わす化合物、そのエナンチオマー
    、ジアステレオマーおよびエピマー、そのシス／トラン
    ス異性体ならびに医薬的に許容される塩基によるその付
    加塩である、請求項１に記載の化合物。
  5. 【請求項５】　　式（Ｉ）において、Ｒ３　がヒドロキ
    シル基を表わし、そしてＲ１　，Ｒ４　およびＲ５　が
    同時に、メチル基を表わす化合物、そのエナンチオマー
    、ジアステレオマーおよびエピマー、そのシス／トラン
    ス異性体ならびに医薬的に許容される塩基によるその付
    加塩である、請求項１に記載の化合物。
  6. 【請求項６】　　式（Ｉ）において、Ｒ３　がヒドロキ
    シル基を表わし、Ｒ２　がメチル基を表わし、そしてＲ
    ４　およびＲ５　が同時に、メトキシ基を表わす化合物
    、そのエナンチオマー、ジアステレオマーおよびエピマ
    ー、そのシス／トランス異性体ならびに医薬的に許容さ
    れる塩基によるその付加塩である、請求項１に記載の化
    合物。
  7. 【請求項７】　　式（Ｉ）において、Ｒ１　およびＲ４
    　が同時に、ヒドロキシル基を表わし、そしてＲ２　，
    Ｒ３　およびＲ５　が同時に、メチル基を表わす化合物
    、そのエナンチオマー、ジアステレオマーおよびエピマ
    ー、そのシス／トランス異性体ならびに医薬的に許容さ
    れる塩基によるその付加塩である、請求項１に記載の化
    合物。
  8. 【請求項８】　　式（Ｉ）において、Ｒ１　およびＲ４
    　が同時に、ヒドロキシル基を表わし、Ｒ２　およびＲ
    ３　が同時に、メトキシ基を表わし、そしてＲ５　がメ
    チル基を表わす化合物、そのエナンチオマー、ジアステ
    レオマーおよびエピマー、そのシス／トランス異性体な
    らびに医薬的に許容される塩基によるその付加塩である
    、請求項１に記載の化合物。
  9. 【請求項９】　　２，３，６−トリメチル−４−（２−
    メチルウンデカンアミド）フェノール、そのエナンチオ
    マーおよび医薬的に許容される塩基によるその付加塩で
    ある、請求項１，２または４のいずれか一項に記載の化
    合物。
  10. 【請求項１０】　　２，３，６−トリメチル−４−（２
    ，２−ジメチルウンデカンアミド）フェノールおよび医
    薬的に許容される塩基によるその付加塩である、請求項
    １，２または４のいずれか一項に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】　　２，３，６−トリメチル−４−（２
    −メチル−オクタデセンアミド）フェノール、そのエナ
    ンチオマー、そのシス／トランス異性体および医薬的に
    許容される塩基によるその付加塩である、請求項１，２
    または４のいずれか一項に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】　　２，３，６−トリメチル−４−（９
    ，１２−オクタデカジエンアミド）フェノール、そのシ
    ス／トランス異性体および医薬的に許容される塩基によ
    るその付加塩である、請求項１，２または４のいずれか
    一項に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】　　２，３，６−トリメチル−４−（６
    ，９，１２−オクタデカトリエンアミド）フェノール、
    そのシス／トランス異性体および医薬的に許容される塩
    基によるその付加塩である、請求項１，２または４のい
    ずれか一項に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】　　式（Ｉ）で示される化合物の製造方
    法であって、原料物質として、下記式（ＩＩ）で示され
    る化合物を使用し： 【化２】 式中、置換基のＡ，ＢまたはＣは、同一または異なり、
    直鎖状又は分枝鎖状（Ｃ１　〜Ｃ６　）アルキル基、あ
    るいは直鎖状または分枝鎖状（Ｃ１　〜Ｃ６　）アルコ
    キシ基を表わす、（１）　　　上記式（ＩＩ）で示され
    る化合物を塩基の存在の下にアルカリ金属過硫酸塩を存
    在させて、反応させ、次式（ＩＩ／ａ）　で示されるジ
    フェノールを生成させ：【化３】 式中、置換基Ａ，ＢおよびＣは上記と同一の意味を有す
    る、この式（ＩＩ／ａ）　で示される化合物を酢酸媒質
    中で硝酸により処理し、次式（ＩＩＩ）で示されるｐ−
    ベンゾキノンを生成させ： 【化４】 式中、置換基Ａ，ＢおよびＣは上記と同一の意味を有す
    る、この式（ＩＩＩ）で示される化合物を次いで、式（
    Ｉ）において、Ｒ３　＝ＯＨ基を有し、Ａ，ＢおよびＣ
    がＲ５　，Ｒ４　およびＲ２　によってそれぞれ置き換
    えられていてもよい化合物を得ることが望まれる場合に
    は、塩酸媒質中でヒドロキシルアミンの存在の下に処理
    し、次式（ＩＶ）で示される化合物を生成させ：【化５
    】 式中、Ｒ２　，Ｒ４　およびＲ５　は式（Ｉ）の場合と
    同一の意味を有する、式（Ｉ）において、Ｒ１　＝Ｒ４
    　＝ＯＨ基を有し、Ａ，ＢおよびＣがＲ２　，Ｒ３　お
    よびＲ４　によってそれぞれ置き換えられていてもよい
    化合物を得ることが望まれる場合には、水性媒質中で塩
    酸の存在の下に処理し、次いで硝酸の存在の下に処理し
    、下記式（Ｖ）で示される化合物を生成させ： 【化６】 式中、Ｒ２　，Ｒ３　およびＲ５　は式（Ｉ）の場合と
    同一の意味を有する、式（Ｖ）で示される化合物をナト
    リウム　　アジドの存在の下に反応させ、下記式（ＶＩ
    ）　で示される化合物を生成させる： 【化７】 式中、Ｒ２　，Ｒ３　およびＲ５　は式（Ｉ）の場合と
    同一の意味を有する、あるいは（２）　（ａ）　　　式
    （Ｉ）　において、Ｒ１　＝Ｒ４　＝ＯＨ基を有し、Ａ
    ，ＢおよびＣがＲ２　，Ｒ３　およびＲ５　によってそ
    れぞれ置き換えられていてもよい化合物を得ることが望
    まれる場合には、または（ｂ）　　　式（Ｉ）　におい
    て、Ｒ３　＝ＯＨ基を有し、Ａ，ＢおよびＣがＲ４　，
    Ｒ５　およびＲ１　によってそれぞれ置き換えられてい
    る化合物を得ることが望まれる場合には、上記式（ＩＩ
    ）で示される化合物を塩酸媒質中で触媒として三硝酸ラ
    ンタン６水和物を用いて、硝酸ナトリウムの存在の下に
    反応させ、下記の化合物（ＶＩＩ）　と化合物（ＶＩＩ
    Ｉ）との混合物を生成させ、これらの化合物を慣用の技
    術によって分離し、 【化８】 各式中、Ｒ１　，Ｒ２　，Ｒ３　，Ｒ４　およびＲ５　
    は式（Ｉ）の場合と同一の意味を有する、この式（ＶＩ
    Ｉ）　で示される誘導体は塩基の存在の下に、アルキル
    金属過硫酸塩の水溶液と反応させ、次いで濃硫酸により
    処理し、下記式（ＩＸ）で示される化合物を生成させ： 【化９】 式中、Ｒ２　，Ｒ３　およびＲ５　は式（Ｉ）の場合と
    同一の意味を有する、上記式（ＩＶ）、（ＶＩ）、（Ｖ
    ＩＩＩ）および（ＩＸ）で示される誘導体を接触水素添
    加に付し、下記の式（Ｘ）、（ＸＩ）および（ＸＩＩ）
    　で示される化合物を生成させ、これらの化合物は不活
    性雰囲気の下に保存し：【化１０】 各式中、Ｒ１　，Ｒ２　，Ｒ３　，Ｒ４　およびＲ５　
    は、式（Ｉ）の場合と同一の意味を有する、これらの式
    （Ｘ），（ＸＩ）および（ＸＩＩ）　で示される誘導体
    を不活性雰囲気の下で式（ＸＩＩＩ） 　　Ｒ−ＣＯ−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ２　−ＣＨ３　　　
    　　　　　　　　（ＸＩＩＩ）式中、Ｒは式（Ｉ）の場
    合と同一の意味を有する、で示される化合物と反応させ
    るか、あるいは有機塩基の存在の下に、式（ＸＩＶ） Ｒ−ＣＯ−Ｃｌ　　　　　　　　　　　　　　　　　　
    　　（ＸＩＶ）式中、Ｒは式（Ｉ）の場合と同一の意味
    を有する、で示される化合物と反応させ、式（Ｉ）で示
    される一群の化合物を構成する下記式（Ｉ／ａ），　（
    Ｉ／ｂ）および（Ｉ／ｃ）　で示される化合物をそれぞ
    れ生成させる： 【化１１】 これらの式（Ｉ／ａ），　（Ｉ／ｂ）および（Ｉ／ｃ）
    　で示される化合物は、慣用の精製技術によって精製し
    、必要に応じて、慣用の分離技術によって光学異性体ま
    たはシス／トランス異性体を分離し、そしてまた所望に
    より、医薬的に許容される塩基によりそれらの付加塩に
    変換する、ことからなる製造方法。
  15. 【請求項１５】　　活性成分として、請求項１〜１３の
    いずれか一項に記載の化合物を単独で、あるいは１種ま
    たは２種以上の医薬的に許容される不活性で無毒性のベ
    ヒクルと組合せて含有する、異常脂肪血症およびアテロ
    ーム性動脈硬化症の処置に有用な医薬組成物。
JP4049817A 1991-03-08 1992-03-06 新規アシルアミノフェノール化合物、それらの製造方法およびこれらの化合物を含有する医薬組成物 Expired - Lifetime JPH07587B2 (ja)

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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998002412A1 (fr) * 1996-07-12 1998-01-22 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de propionanilide ou sels de ceux-ci
US6063806A (en) * 1995-10-05 2000-05-16 Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. Indolyl or indolinyl derivatives and medicinal use thereof as ACAT or lipid peroxidation inhibitors
WO2004007450A1 (ja) 2002-07-17 2004-01-22 Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. 新規インドリン化合物およびその医薬用途

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3720395B2 (ja) 1994-09-20 2005-11-24 京都薬品工業株式会社 新規ヘテロ環誘導体、その製造方法およびその医薬用途
EP0726247B1 (en) * 1995-02-08 1998-07-08 Nippon Shoji Kaisha, Limited Aniline derivatives having a polyunsaturated fatty acid residue and use thereof
FR2741619B1 (fr) * 1995-11-28 1998-02-13 Pf Medicament Nouveaux derives de 2,3,5-trimethyl-4-hydroxy-anilides, leur preparation et leur application en therapeutique
IT1309421B1 (it) 1998-09-16 2002-01-23 Med Dia S R L Impiego della batocuproina (acido disolfonico) per la valutazione delpotere antiossidante (pao) nei liquidi e soluzioni.
US7566808B2 (en) * 2004-02-17 2009-07-28 President And Fellows Of Harvard College Management of ophthalmologic disorders, including macular degeneration
US20050288379A1 (en) * 2004-06-21 2005-12-29 Xiaoqiang Yan Benzoquinone compounds as anti-cancer agents
CA2571457A1 (en) * 2004-06-21 2006-01-26 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Cancer chemotherapy
WO2007127908A2 (en) * 2006-04-28 2007-11-08 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Dihydrobenzoquinone compounds
FR2973374B1 (fr) * 2011-04-04 2013-08-23 Pf Medicament Nouveaux alkylthioethers, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2014080306A2 (en) * 2012-11-20 2014-05-30 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of cardiovascular diseases
NZ718411A (en) 2014-08-26 2018-09-28 Kando Innovation Ltd Productivity enhancement for band saw

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2852540A (en) * 1954-08-09 1958-09-16 Exxon Research Engineering Co Oil soluble alkali and alkaline earth metal salts of p-acylamino phenols
US3621043A (en) * 1963-02-06 1971-11-16 Sumitomo Chemical Co N-substituted octadecadienoic acid amides as cholesterol lowering agents
GB1051286A (ja) * 1964-04-28
US3479377A (en) * 1965-12-20 1969-11-18 Ashland Oil Inc Hydroxy phenyl fatty amides and polymers thereof,their preparation and use
NL150334B (nl) * 1966-10-04 1976-08-16 Sumito Chemical Werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel met cholesterolspiegel-verlagende werking, alsmede gevormd geneesmiddel.
US3784577A (en) * 1971-10-26 1974-01-08 Sumitomo Chemical Co Fatty acid amide derivatives
US4751026A (en) * 1986-03-24 1988-06-14 Warner-Lambert Company Substituted anilides of oleic, linoleic, or linolenic acid as inhibitors of acyl-coa:cholesterol acyltransferase
US4716175A (en) * 1987-02-24 1987-12-29 Warner-Lambert Company Saturated fatty acid amides as inhibitors of acyl-CoA:cholesterol acyltransferase
WO1991015464A1 (en) * 1990-04-11 1991-10-17 Warner-Lambert Company Amide ester acat inhibitors
JPH0454119A (ja) * 1990-06-20 1992-02-21 Tanabe Seiyaku Co Ltd ５―リポキシゲナーゼ阻害剤

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6063806A (en) * 1995-10-05 2000-05-16 Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. Indolyl or indolinyl derivatives and medicinal use thereof as ACAT or lipid peroxidation inhibitors
US6200988B1 (en) 1995-10-05 2001-03-13 Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. Heterocyclic derivatives and pharmaceutical use thereof
USRE38970E1 (en) * 1995-10-05 2006-02-07 Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. Indolyl or indolinyl derivatives and medicinal use thereof as ACAT or lipid peroxidation inhibitors
WO1998002412A1 (fr) * 1996-07-12 1998-01-22 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de propionanilide ou sels de ceux-ci
WO2004007450A1 (ja) 2002-07-17 2004-01-22 Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. 新規インドリン化合物およびその医薬用途
US7429612B2 (en) 2002-07-17 2008-09-30 Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. Indoline compound and medicinal use thereof

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