JPH02250831A - 3,4―ジヒドロ―2h―ベンゾピラン誘導体及びそれを有効成分とする抗消化性潰瘍剤 - Google Patents
3,4―ジヒドロ―2h―ベンゾピラン誘導体及びそれを有効成分とする抗消化性潰瘍剤Info
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Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は医薬として有用な3.4−ジヒドロ−2H−ベ
ンゾピラン誘導体及びそれを有効成分として含有する抗
消化性潰瘍剤に関す−る。
ンゾピラン誘導体及びそれを有効成分として含有する抗
消化性潰瘍剤に関す−る。
従来、3.4−ジヒドロ−2H−ベンゾピラン骨格を有
する化合物の中にはいくつかの薬理作用を有する化合物
があることが見出されている。例えば、 2.2.5.
7.8−ペンタメチル−6(2−グアニジノエトキシ)
クロマンは血圧降下作用を有してオり (Cesk、
Farm、、 29巻5号125頁(1980年)参照
〕、また2−(N、N−ジエチルアミノ)エチル−2−
(2,2,5,7,8−ペンタメチル−6−クロマニル
オキシ)インブチレート、 2− (2,2,5,7゜
8−ペンタメチル−6−クロマニルオキシ)インブチル
ニコチネートなどはコレステロール低下作用を有してい
る(特開昭55−94382号公報参照)。さらにクロ
マン骨格を有するビタミンEは生体内に2ける種々の生
理作用に関与していることが知られている。
する化合物の中にはいくつかの薬理作用を有する化合物
があることが見出されている。例えば、 2.2.5.
7.8−ペンタメチル−6(2−グアニジノエトキシ)
クロマンは血圧降下作用を有してオり (Cesk、
Farm、、 29巻5号125頁(1980年)参照
〕、また2−(N、N−ジエチルアミノ)エチル−2−
(2,2,5,7,8−ペンタメチル−6−クロマニル
オキシ)インブチレート、 2− (2,2,5,7゜
8−ペンタメチル−6−クロマニルオキシ)インブチル
ニコチネートなどはコレステロール低下作用を有してい
る(特開昭55−94382号公報参照)。さらにクロ
マン骨格を有するビタミンEは生体内に2ける種々の生
理作用に関与していることが知られている。
消化性潰瘍は種々の原因によって発生するが。
一般には過酸、ストレス、両面流循環の阻害、業物その
他の原因によシもたらされた酸、ペプシン。
他の原因によシもたらされた酸、ペプシン。
胃液などの攻撃因子と消化管粘膜の防御力などの防御因
子との不均衡によって発生するとされている。従来、臨
床的に攻撃因子を減弱させるものとして制酸、抗コリン
、抗ペプシン、抗ヒスタミン又は抗ガス) IJンの作
用を有する薬剤が用いられ、また防御因子を増強するも
のとして粘膜組織修復、粘膜組織賦活、粘液増加、肉芽
形成などの作用を有する薬剤が用いられている。抗消化
性潰瘍剤として現在シメチジン〈V′−シアノ−N−メ
チル−N’−(2−((5−メチル−IH−イミダゾー
ル−4−イル)メチルチオ)エチル〕グアニジン〉。
子との不均衡によって発生するとされている。従来、臨
床的に攻撃因子を減弱させるものとして制酸、抗コリン
、抗ペプシン、抗ヒスタミン又は抗ガス) IJンの作
用を有する薬剤が用いられ、また防御因子を増強するも
のとして粘膜組織修復、粘膜組織賦活、粘液増加、肉芽
形成などの作用を有する薬剤が用いられている。抗消化
性潰瘍剤として現在シメチジン〈V′−シアノ−N−メ
チル−N’−(2−((5−メチル−IH−イミダゾー
ル−4−イル)メチルチオ)エチル〕グアニジン〉。
ソファルコン〈2′−カルボキシメトキシ−4,4’
−ビス(3−メチル−2−ブテニルオキシ)カルコン〉
、テグレノン((9E、 13 E ) −6,10
,14゜18−テトラメチル−5,9,13,17−ノ
ナゾカテトラエンー3−オンの(5E:5Z)が3対2
の混合物>、スヒソフロン〈5−アセチルスピロ〔ベン
ゾフラン−2(3H)、1’−シクロプロパン〕−3−
オン〉など数多くのものが臨床に供せられているが、こ
れら抗消化性潰瘍剤として使用されている化合物のなか
にはクロマン骨格を有するものはない。
−ビス(3−メチル−2−ブテニルオキシ)カルコン〉
、テグレノン((9E、 13 E ) −6,10
,14゜18−テトラメチル−5,9,13,17−ノ
ナゾカテトラエンー3−オンの(5E:5Z)が3対2
の混合物>、スヒソフロン〈5−アセチルスピロ〔ベン
ゾフラン−2(3H)、1’−シクロプロパン〕−3−
オン〉など数多くのものが臨床に供せられているが、こ
れら抗消化性潰瘍剤として使用されている化合物のなか
にはクロマン骨格を有するものはない。
従来知られている抗消化性潰瘍剤のなかには一つの薬剤
で攻撃因子を減弱させるとともに防御因子を増強させる
ものは殆ど存在していない。しかも、攻撃因子を減弱さ
せる薬剤には副作用を有するものが多く1例えば抗コリ
ン剤は副交感神@遮断作用を有するので胃液分泌の抑制
が過度になり。
で攻撃因子を減弱させるとともに防御因子を増強させる
ものは殆ど存在していない。しかも、攻撃因子を減弱さ
せる薬剤には副作用を有するものが多く1例えば抗コリ
ン剤は副交感神@遮断作用を有するので胃液分泌の抑制
が過度になり。
胃の活動を鈍化させて消化力を減退させることがあり、
また制酸剤は一時的に胃酸を中和させるので、その反作
用として胃酸分泌を亢進させることがある。
また制酸剤は一時的に胃酸を中和させるので、その反作
用として胃酸分泌を亢進させることがある。
上記のとおり抗消化性潰瘍剤として数多くの薬床
剤が臨−に供せられているが、これら臨床に供せられて
いる抗消化性潰瘍剤よりも効力が強く、かつ攻撃因子を
減弱させるとともに防御因子を増強させる作用を有し、
しかも毒性や副作用が少なくて長期の連用に付すること
かできる抗消化性潰瘍剤の開発が望まれているのが現状
である。
いる抗消化性潰瘍剤よりも効力が強く、かつ攻撃因子を
減弱させるとともに防御因子を増強させる作用を有し、
しかも毒性や副作用が少なくて長期の連用に付すること
かできる抗消化性潰瘍剤の開発が望まれているのが現状
である。
しかして1本発明の一つの目的は、抗消化性潰瘍剤等の
医薬として有用な、クロマン骨格を有する新規な化合物
を提供することにある。また、本発明の他の目的はかか
る新規な化合物を有効成分として含有する抗消化性潰瘍
剤を提供することにある。
医薬として有用な、クロマン骨格を有する新規な化合物
を提供することにある。また、本発明の他の目的はかか
る新規な化合物を有効成分として含有する抗消化性潰瘍
剤を提供することにある。
本発明によれば、上記の目的は。
■ 一般式
(式中、 R1,R2,R3及びR4はそれぞれ水素原
子。
子。
ハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシル基。
低級アルコキシル基又はベンジルオキシ基を表すし、m
はO又はlを表わし、nはO〜3の整数を表わす) で示される3、4−ジヒドロ−2H−ベンゾピラン誘導
体又はその薬理学的に許容される塩(以下、これらの化
合物を3,4−ジヒドロベンゾピラン誘導体類(1)と
総称する〕、及び ■ 該誘導体類(1)を有効成分として含有する抗消化
性潰瘍剤を提供することにより達成される。
はO又はlを表わし、nはO〜3の整数を表わす) で示される3、4−ジヒドロ−2H−ベンゾピラン誘導
体又はその薬理学的に許容される塩(以下、これらの化
合物を3,4−ジヒドロベンゾピラン誘導体類(1)と
総称する〕、及び ■ 該誘導体類(1)を有効成分として含有する抗消化
性潰瘍剤を提供することにより達成される。
上記の一般式(1)において、部、R2、R3及びR4
が表わす低級アルキル基としては、メチル、エチル。
が表わす低級アルキル基としては、メチル、エチル。
プロピル、イソプロピル、ブチル、t−ブチル、イソブ
チル、ペンチル、イソペンチル、シクロペンチル、プロ
ペニル、メチルブテニルなどに代表される炭素数1〜5
の直鎖状又は分岐状のアルキル基が挙げられ、又低級ア
ルコキシル基としては、メトキシ、エトキシ、ブロボキ
7.イソプロポキシ、ブトキシ、インブトキシ、t−ブ
トキン、ベンテロキシ、インベンチロキシ、シクロベン
チロキシ、プロペニルオキシ、メチルブテニルオキシな
どに代表される炭素数1〜5の直鎖状又は分岐状のアー
= %、;τ、’%、られる。
チル、ペンチル、イソペンチル、シクロペンチル、プロ
ペニル、メチルブテニルなどに代表される炭素数1〜5
の直鎖状又は分岐状のアルキル基が挙げられ、又低級ア
ルコキシル基としては、メトキシ、エトキシ、ブロボキ
7.イソプロポキシ、ブトキシ、インブトキシ、t−ブ
トキン、ベンテロキシ、インベンチロキシ、シクロベン
チロキシ、プロペニルオキシ、メチルブテニルオキシな
どに代表される炭素数1〜5の直鎖状又は分岐状のアー
= %、;τ、’%、られる。
一般式(11で示される3、4−ジヒドロ−2H−ベン
ゾピラン誘導体の代表例として次の化合物を挙げること
ができる。
ゾピラン誘導体の代表例として次の化合物を挙げること
ができる。
3.4−ジヒドロ−6−ヒドロキシ−2−(2−(2,
2,6,6−テトラメチルピペリジンー4−イル)アミ
ノエテル) −2,5,7,8−テトラメチル−2H−
ベンゾピラン〔化合物(1)〕 N −(2,2,6,6−チトラメチルピベリジンー4
−イル) −3,4−ジヒドo−5−ベンジロキシ−2
、5,7,8−テトラメチル−2H−ベンゾビラン−2
−カルボキサミド〔化合物(2)〕 N −(2,2,6,6−チトラメチルピベリジンー4
−イル)−3,4−ジヒドロ−6−ヒドロキシ−2゜5
、7.8−テトラメチル−2H−ベンゾビラン−2−カ
ルボキサイド〔化合物(8)〕 N−(2,2,6,6−テトラメチルビペリジン−4−
イル)−3,4−ジヒドロ−6−ベンジロキシ−2、5
,7,8−テトラメチル−2H−ベンゾビラン−2−ア
セトアミド〔化合物(4)〕 N−(2,2,6,6−テトラメチルビベリジン−4−
イル)−3,4−ジヒドロ−6−ヒドロキシ−2゜5、
7.8−テトラメチル−2H−ベンゾビラン−2−アセ
トアミド〔化合物(6)〕 3.4−ジヒドロ−6−メドキシー2−(2−(2゜2
、6.6−テトラメチルビベリジン−4−イル)アミノ
エチル) −2,5,7,8−テトラメチル−2H−ベ
ンゾビラン〔化合物(6)〕 N−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−
゛イル) −3,4−ジヒドロ−6−メドキシー2,5
゜7.8−テトラメチル−2H−ベンゾビラン−2−カ
ルボキサミド〔化合物(γ)〕 N−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−
イル)−3,4−ジヒドロ−6−メドキシー2.5゜7
.8−テトラメチル−2H−ベンゾビラン−2−アセト
アミド〔化合物(8)〕 N−(2,2,6,6−テトラメチルビペリジン−4−
イル) −3,4−ジヒドロ−6−ニトキシー2,5゜
7.8−テトラメチル−2H−ベンゾピランン−2−ア
セトアミド〔化合物(9)〕 3.4−ジヒドロ−6−ヒドロキシ−2−メチル−2〜
(3−(2,2,6,6−テトラメチルビペリジン−4
−イル)アミノプロピル)−2H−ベンゾビラン〔化合
物叫〕 N−(2,2,6,6−テトラメチルビベリジン−4−
イル) −3−(3,4−ジヒドロ−6−ヒドロキシ−
2−メチル−2H−ベンゾビラン−2−イル)グロビオ
ンアミド〔化合物(9)〕 3.4−ジヒドc1−7−ヒドロキシー2−メチル−2
−(2−(2,2,6,6−テトラメチルビペリジン−
4−イル)アミノエチル)−2H−ベンゾビラン〔化合
物(2)〕 3.4−ジヒドロ−7−メドキシー2−メチル−2−(
2−(2,2,6,6−テトラメチルビペリジン−4−
イル)アミノエチル)−2n−ベンゾビラン〔化合物a
場〕 3.4−ジヒドロ−6−メドキシー2−メチル−2−(
2−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−
イル)アミノエチル)−2H−ベンゾビラン〔化合物C
1匂〕 3.4−ジヒドロ−6,7−シメトキシー2−メチル−
2−[2−(2,2,6,6−チトラメテルピベリジン
ー4−イル)アミノエチル)−2H−ベンゾピラン〔化
合物(ロ)〕 3.4−ジヒドロ−2,5,7,8−テトラメチル−2
−(2−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−
4−イル)アミノエチル)−21(−ベンゾピラン〔化
合物C16) ) N−(2,2,6,6−テトラメチルビペリジン−4−
イル)−3,4−ジヒドロ−2,5,7,8−テトラメ
チル−2H−ベンゾビラン−2−アセトアミド〔化合物
t5’l> ) 3.4−ジヒドロ−2,6−シメチルー2−(2−(2
,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)ア
ミノエチル)−2a−ベンゾビラン〔化合物(至)〕N
−(2,2,6,6−テトラメチルビペリジン−4−
イル) −3,4−ジヒドロ−2,6−シメチルー2H
−ベンゾビラン−2−アセト、アミド〔化合物(樽〕3
.4−ジヒドロ−6−クロロ−2−メチル−2−[2−
(2,2,6,6−テトラメチルビベリジン−4−イル
)アミノエチル〕−2H−ペンゾピラン〔化合物(社)
〕 N−(2,2,6,6−テトラメチル四ジンー4−イル
)−3−(3,4−ジヒドロ−6−クロロ−2−メチル
−2)1−ベンゾビラン−2−イル)プロピオンアミド
〔化合物(支))〕 3.4−ジヒドロ−6−フルオロ−2−メチル−2−(
2−(2,2,6,6−チトラメテルビペリジンー 4
−イk)アミノエチル)−2)1−ベンゾビラン〔化合
物−〕 3.4−ジヒドロ−2−メチル−2−C2−(2゜2、
6.6−テトラメチルビベリジン−4−イル)アミノエ
チルシー2H−ベンゾピラン〔化合物−〕N −(2,
2,6,6−テトラメチルビベリジン−4−イル)−3
,4−ジヒド0−2−メチルー2H−ベンゾビラン−2
−アセトアミド〔化合物−〕一般弐(1)で示される3
、4−ジヒドロ−2H−ベンゾビラン誘導体の薬理学的
に許容される塩としては塩酸、fc酸などの鉱酸の塩;
メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸などo有i
スルホン酸の壇;酢酸、グロビオン酸、コハク酸、 乳
酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸などの有機カルボン酸
の塩などが挙げられる。
2,6,6−テトラメチルピペリジンー4−イル)アミ
ノエテル) −2,5,7,8−テトラメチル−2H−
ベンゾピラン〔化合物(1)〕 N −(2,2,6,6−チトラメチルピベリジンー4
−イル) −3,4−ジヒドo−5−ベンジロキシ−2
、5,7,8−テトラメチル−2H−ベンゾビラン−2
−カルボキサミド〔化合物(2)〕 N −(2,2,6,6−チトラメチルピベリジンー4
−イル)−3,4−ジヒドロ−6−ヒドロキシ−2゜5
、7.8−テトラメチル−2H−ベンゾビラン−2−カ
ルボキサイド〔化合物(8)〕 N−(2,2,6,6−テトラメチルビペリジン−4−
イル)−3,4−ジヒドロ−6−ベンジロキシ−2、5
,7,8−テトラメチル−2H−ベンゾビラン−2−ア
セトアミド〔化合物(4)〕 N−(2,2,6,6−テトラメチルビベリジン−4−
イル)−3,4−ジヒドロ−6−ヒドロキシ−2゜5、
7.8−テトラメチル−2H−ベンゾビラン−2−アセ
トアミド〔化合物(6)〕 3.4−ジヒドロ−6−メドキシー2−(2−(2゜2
、6.6−テトラメチルビベリジン−4−イル)アミノ
エチル) −2,5,7,8−テトラメチル−2H−ベ
ンゾビラン〔化合物(6)〕 N−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−
゛イル) −3,4−ジヒドロ−6−メドキシー2,5
゜7.8−テトラメチル−2H−ベンゾビラン−2−カ
ルボキサミド〔化合物(γ)〕 N−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−
イル)−3,4−ジヒドロ−6−メドキシー2.5゜7
.8−テトラメチル−2H−ベンゾビラン−2−アセト
アミド〔化合物(8)〕 N−(2,2,6,6−テトラメチルビペリジン−4−
イル) −3,4−ジヒドロ−6−ニトキシー2,5゜
7.8−テトラメチル−2H−ベンゾピランン−2−ア
セトアミド〔化合物(9)〕 3.4−ジヒドロ−6−ヒドロキシ−2−メチル−2〜
(3−(2,2,6,6−テトラメチルビペリジン−4
−イル)アミノプロピル)−2H−ベンゾビラン〔化合
物叫〕 N−(2,2,6,6−テトラメチルビベリジン−4−
イル) −3−(3,4−ジヒドロ−6−ヒドロキシ−
2−メチル−2H−ベンゾビラン−2−イル)グロビオ
ンアミド〔化合物(9)〕 3.4−ジヒドc1−7−ヒドロキシー2−メチル−2
−(2−(2,2,6,6−テトラメチルビペリジン−
4−イル)アミノエチル)−2H−ベンゾビラン〔化合
物(2)〕 3.4−ジヒドロ−7−メドキシー2−メチル−2−(
2−(2,2,6,6−テトラメチルビペリジン−4−
イル)アミノエチル)−2n−ベンゾビラン〔化合物a
場〕 3.4−ジヒドロ−6−メドキシー2−メチル−2−(
2−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−
イル)アミノエチル)−2H−ベンゾビラン〔化合物C
1匂〕 3.4−ジヒドロ−6,7−シメトキシー2−メチル−
2−[2−(2,2,6,6−チトラメテルピベリジン
ー4−イル)アミノエチル)−2H−ベンゾピラン〔化
合物(ロ)〕 3.4−ジヒドロ−2,5,7,8−テトラメチル−2
−(2−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−
4−イル)アミノエチル)−21(−ベンゾピラン〔化
合物C16) ) N−(2,2,6,6−テトラメチルビペリジン−4−
イル)−3,4−ジヒドロ−2,5,7,8−テトラメ
チル−2H−ベンゾビラン−2−アセトアミド〔化合物
t5’l> ) 3.4−ジヒドロ−2,6−シメチルー2−(2−(2
,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)ア
ミノエチル)−2a−ベンゾビラン〔化合物(至)〕N
−(2,2,6,6−テトラメチルビペリジン−4−
イル) −3,4−ジヒドロ−2,6−シメチルー2H
−ベンゾビラン−2−アセト、アミド〔化合物(樽〕3
.4−ジヒドロ−6−クロロ−2−メチル−2−[2−
(2,2,6,6−テトラメチルビベリジン−4−イル
)アミノエチル〕−2H−ペンゾピラン〔化合物(社)
〕 N−(2,2,6,6−テトラメチル四ジンー4−イル
)−3−(3,4−ジヒドロ−6−クロロ−2−メチル
−2)1−ベンゾビラン−2−イル)プロピオンアミド
〔化合物(支))〕 3.4−ジヒドロ−6−フルオロ−2−メチル−2−(
2−(2,2,6,6−チトラメテルビペリジンー 4
−イk)アミノエチル)−2)1−ベンゾビラン〔化合
物−〕 3.4−ジヒドロ−2−メチル−2−C2−(2゜2、
6.6−テトラメチルビベリジン−4−イル)アミノエ
チルシー2H−ベンゾピラン〔化合物−〕N −(2,
2,6,6−テトラメチルビベリジン−4−イル)−3
,4−ジヒド0−2−メチルー2H−ベンゾビラン−2
−アセトアミド〔化合物−〕一般弐(1)で示される3
、4−ジヒドロ−2H−ベンゾビラン誘導体の薬理学的
に許容される塩としては塩酸、fc酸などの鉱酸の塩;
メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸などo有i
スルホン酸の壇;酢酸、グロビオン酸、コハク酸、 乳
酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸などの有機カルボン酸
の塩などが挙げられる。
一般式(11で示される3、4−ジヒドcr −2H−
ベンゾビラン誘導体は例えば次の方法により製造するこ
とができる。
ベンゾビラン誘導体は例えば次の方法により製造するこ
とができる。
〔方法(2)〕
〔方法(8)〕
(F/) (Ill)(上記式中
R1,R”、 R3,R4及びnは前記定義の通シであ
り、kはO〜2の整数を表わす)上記の方法(1)、方
法(2)及び方法(8)を次に説明する0 方法(1) 一般式(n)で示される3、4−ジヒドロ−2H−ベン
ゾビラン篩導体に、ベンゼン、トルエン、塩化メチレン
、ジクロロエタンなどの不活性溶媒の存在下又は不存在
下に該カルボン酸に対して等モル量ないし溶媒量の塩化
チオニルを室温ないし加熱還流下の温度で作用させるこ
とにより、相当する酸クロリドを生成する。なお、この
反応系に触媒量のピリジン、ジメチルホルムアミドなど
を存在させることにより酸クロリドの生成反応を加速さ
せることができる。このようにして得られた酸クロリド
を含む反応混合物から未反応の塩化チオニル、溶媒など
の低沸点物を減圧下に留去し、その残f’li化メチレ
ン、ジクロロエタン、ベンゼン、ジオキサン、テトラヒ
ドロフランなどの溶媒で希釈し、この希釈液を該酸クロ
リドに対して等モル量ないし過剰量の構造式(@で示さ
れる4−アミノ−2,2,6,6−チトラメチルピベリ
ジンを塩化メチレン、ジクロロエタン、ベンゼン、ジオ
キサン又はテトラヒドロフランに溶かしt液中に約−2
0℃〜10℃の温度で滴下し、次いで室温で攪拌するこ
とにより一般式(la)で示される3、4−ジヒドロ−
2H−ベンゾビラン誘導体を製造することができる。
R1,R”、 R3,R4及びnは前記定義の通シであ
り、kはO〜2の整数を表わす)上記の方法(1)、方
法(2)及び方法(8)を次に説明する0 方法(1) 一般式(n)で示される3、4−ジヒドロ−2H−ベン
ゾビラン篩導体に、ベンゼン、トルエン、塩化メチレン
、ジクロロエタンなどの不活性溶媒の存在下又は不存在
下に該カルボン酸に対して等モル量ないし溶媒量の塩化
チオニルを室温ないし加熱還流下の温度で作用させるこ
とにより、相当する酸クロリドを生成する。なお、この
反応系に触媒量のピリジン、ジメチルホルムアミドなど
を存在させることにより酸クロリドの生成反応を加速さ
せることができる。このようにして得られた酸クロリド
を含む反応混合物から未反応の塩化チオニル、溶媒など
の低沸点物を減圧下に留去し、その残f’li化メチレ
ン、ジクロロエタン、ベンゼン、ジオキサン、テトラヒ
ドロフランなどの溶媒で希釈し、この希釈液を該酸クロ
リドに対して等モル量ないし過剰量の構造式(@で示さ
れる4−アミノ−2,2,6,6−チトラメチルピベリ
ジンを塩化メチレン、ジクロロエタン、ベンゼン、ジオ
キサン又はテトラヒドロフランに溶かしt液中に約−2
0℃〜10℃の温度で滴下し、次いで室温で攪拌するこ
とにより一般式(la)で示される3、4−ジヒドロ−
2H−ベンゾビラン誘導体を製造することができる。
或いは、一般式(■)で示される3、4−ジヒドロ−2
H−ペンソヒラン、透4 体K 、ベンゼン、トルエン
、塩化メチレン、ジクロロエタン、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン、酢酸エチルなどの不活性溶媒の存在下に
該カルボン酸に対して等モル量のジシクロへキシルカル
ボジイミド及び該カルボン酸に対して丹モル量ないし過
剰量の構造式(2)で示される前述のピペリジン誘導体
を約−20℃〜40℃の温度で反応することにより一般
式(!a)で示される3、4−ジヒドロ−2H−ベンゾ
ピラン誘導体を製造することができる。
H−ペンソヒラン、透4 体K 、ベンゼン、トルエン
、塩化メチレン、ジクロロエタン、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン、酢酸エチルなどの不活性溶媒の存在下に
該カルボン酸に対して等モル量のジシクロへキシルカル
ボジイミド及び該カルボン酸に対して丹モル量ないし過
剰量の構造式(2)で示される前述のピペリジン誘導体
を約−20℃〜40℃の温度で反応することにより一般
式(!a)で示される3、4−ジヒドロ−2H−ベンゾ
ピラン誘導体を製造することができる。
方法+2)
一般式([a)で示される3、4−ジヒドロ−2H−ペ
ンゾピラン誘導体に、テトラヒドロフラン。
ンゾピラン誘導体に、テトラヒドロフラン。
ジオキサンなどの不活性溶媒の存在下に該アミドに対し
て等モル量ないし過剰量の水素化リチウムアルミニウム
を室温ないし加熱還流下の温度で作用させることにより
一般式・(!b)で示される3、4−ジヒドロ−2H−
ベンゾピラン誘導体を製造することができる。
て等モル量ないし過剰量の水素化リチウムアルミニウム
を室温ないし加熱還流下の温度で作用させることにより
一般式・(!b)で示される3、4−ジヒドロ−2H−
ベンゾピラン誘導体を製造することができる。
方法(8)
一般式制で示される3、4−ジヒドロ−2H−ベンゾピ
ラン誘導体に、ベンゼン、トルエン、塩化メチレン、ジ
クロロエタン、ジオキサン、テトラヒドロフランなどの
不活性溶媒の存在下あるいは不存在下に該カルボン酸に
対して等モル量ないし過剰量の構造式(2)で示される
前述のピペリジン誘導体をベンゼン、トルエン、塩化メ
チレン、ジクロロエタン、ジオキサン、テトラヒドロフ
ランに溶かし或いは溶かすことなく室温ないし加熱還流
下の温度で滴下し、次いで加熱還流することによって一
般式(IC)で示される3、4−ジヒドロ−2H−ベン
ゾピラン誘導体を製造することができる。
ラン誘導体に、ベンゼン、トルエン、塩化メチレン、ジ
クロロエタン、ジオキサン、テトラヒドロフランなどの
不活性溶媒の存在下あるいは不存在下に該カルボン酸に
対して等モル量ないし過剰量の構造式(2)で示される
前述のピペリジン誘導体をベンゼン、トルエン、塩化メ
チレン、ジクロロエタン、ジオキサン、テトラヒドロフ
ランに溶かし或いは溶かすことなく室温ないし加熱還流
下の温度で滴下し、次いで加熱還流することによって一
般式(IC)で示される3、4−ジヒドロ−2H−ベン
ゾピラン誘導体を製造することができる。
一般式(1)で示される3、4−ジヒドロ−2H−ベン
ゾピラン誘導体の薬理学的に許容される塩は。
ゾピラン誘導体の薬理学的に許容される塩は。
上記の方法により得られた該誘導体に常法により前記の
鉱酸、有機スルホン酸又は有機カルボン酸を反応させる
ことにより製造することができる0反応混合物からの一
般式(1)で示される3、4−ジヒドロ−2H−ベンゾ
ピラン誘導体の分離、精製は常法により行なわれる。
鉱酸、有機スルホン酸又は有機カルボン酸を反応させる
ことにより製造することができる0反応混合物からの一
般式(1)で示される3、4−ジヒドロ−2H−ベンゾ
ピラン誘導体の分離、精製は常法により行なわれる。
以下、3.4−ジヒドロ−2H−ベンゾピラン誘導体a
(1)及び対照系として用いたスビゾフロンなどについ
ての抗消化性潰瘍作用の試験及びその結果を示す。
(1)及び対照系として用いたスビゾフロンなどについ
ての抗消化性潰瘍作用の試験及びその結果を示す。
塩酸−エタノール潰瘍
Wister系雄性ラット(体重160〜190f)を
1群5〜7匹とし、24時間絶食させたラットに150
mM塩酸60%エタノール水溶液111Llを経口投
与した。1時間後にエーテル麻酔下に胃を・摘出した。
1群5〜7匹とし、24時間絶食させたラットに150
mM塩酸60%エタノール水溶液111Llを経口投
与した。1時間後にエーテル麻酔下に胃を・摘出した。
胃内にlO僑ホルムアルデヒド水溶液を胃が膨潤するま
で注入し1次いで該両を10%ホルムアルデヒド水溶液
中に10分間浸漬し、組織を固定した。固定後、大背に
沿って切し−し、冑腺部に発生した潰瘍の長さを測定し
、ラット1匹当たりに発生した潰瘍の長さの総計を潰瘍
係数(UlcerIndex )とした。なお、被検化
合物はその5%アラビアゴム末懸濁液として、ラットに
塩酸−エタノールを投与する1時間前に経口投与した。
で注入し1次いで該両を10%ホルムアルデヒド水溶液
中に10分間浸漬し、組織を固定した。固定後、大背に
沿って切し−し、冑腺部に発生した潰瘍の長さを測定し
、ラット1匹当たりに発生した潰瘍の長さの総計を潰瘍
係数(UlcerIndex )とした。なお、被検化
合物はその5%アラビアゴム末懸濁液として、ラットに
塩酸−エタノールを投与する1時間前に経口投与した。
試験成績
被検化合物の投4濾と投与されたラットにおける潰揚係
数を無投与ラットにおける潰瘍係数と比較して第1表、
第2表、第3表及び第4表に示す。
数を無投与ラットにおける潰瘍係数と比較して第1表、
第2表、第3表及び第4表に示す。
また、潰!係数に基づき算出した被検化合物の投与によ
る潰瘍の抑制率を同表に併記した。
る潰瘍の抑制率を同表に併記した。
第1表
対照(無投与)
化合物(1)
テプレノン
対照(無投与)
化合物(8)
l 四
N (9)
スピゾフロン
10.64±1.57
5.08±1.73
52.3
1.08±0.08
89.9
第
表
15.24±2.80
6.57±1.96
14.76±1.64
14.93±1.33
11.74±2.49
3.59±1.96
56.9
31.8
20.3
23.0
76.4
対照(無投与)
化合物(ア)
〃 (2)
tt O場
〃 −
スビゾフロン
対照(無投与)
化合物(8)
!(6)
〃 匹)
スビゾフロン
第
表
8.05±1.06
2.58±0.47
5.67±1,75
3.28±0.82
4.31±1.22
0.85±0.27
67.9
29.6
59.3
46.5
89.4
第
表
6.88±1.75
4.70±0.99
3.22士1.23
6.18±1.56
0.92±0.13
31.7
51.8
10.2
86.6
第1表、第2表、第3表及び第4表から明らかなように
被検化合物は消化性潰瘍モデルに対して抑制作用が認め
られ、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾビラン誘導体類
(1)は対照系のテプレノン及びスピゾフロンに比べ数
倍強い抗消化性潰瘍作用を示した。
被検化合物は消化性潰瘍モデルに対して抑制作用が認め
られ、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾビラン誘導体類
(1)は対照系のテプレノン及びスピゾフロンに比べ数
倍強い抗消化性潰瘍作用を示した。
また、3.4−ジヒドロ−2M−ベンゾビラン誘導体類
(1)の急性毒性値(LDso (ddK系雄性マウス
、体重20〜23f、1群10匹、経口投与)〕はいず
れもx、ooOv/Kf以上であった。
(1)の急性毒性値(LDso (ddK系雄性マウス
、体重20〜23f、1群10匹、経口投与)〕はいず
れもx、ooOv/Kf以上であった。
このように3.4−ジヒドロ−2H−ベンゾビラン誘導
体類(1)は抗消化性潰瘍剤として優れた特性を有する
こと及び低毒性であることが確認されたつ以上の薬理試
験の結果より、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾビラン
誘導体類(1)は抗消化性潰瘍剤又は消化性潰瘍その他
胃粘膜の炎症に原因する胃炎の予防薬として使用するこ
とができる。
体類(1)は抗消化性潰瘍剤として優れた特性を有する
こと及び低毒性であることが確認されたつ以上の薬理試
験の結果より、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾビラン
誘導体類(1)は抗消化性潰瘍剤又は消化性潰瘍その他
胃粘膜の炎症に原因する胃炎の予防薬として使用するこ
とができる。
3.4−ジヒドロ−2H−ベンゾビラン誘導体類(1)
の臨床用量は、一般に2.5〜500H1/day
(経口)、好ましくは5〜5Qjv/day (経口)
(7)(l’t’あり、1〜3回に分版される。
の臨床用量は、一般に2.5〜500H1/day
(経口)、好ましくは5〜5Qjv/day (経口)
(7)(l’t’あり、1〜3回に分版される。
3.4−ジヒドロ−2H−ベンゾビラン誘導体類(1)
は任意慣用の製剤方法を用いて投与用組成物に調製する
ことができる。
は任意慣用の製剤方法を用いて投与用組成物に調製する
ことができる。
この組成物は消化管からの吸収に好適な形態で提供され
るのが望ましい。経口投与の錠剤及びカプセルは単位量
投与形態であり、結合剤、例えばシロップ、アラビアゴ
ム、ゼラチン、ソルビット、トラカント、ポリビニルピ
ロリドン なト;賦形薬1例えば乳糖、とうもろこし澱
粉、燐酸カルシウム、ソルビット、グリシンなど;潤滑
剤、例えばステアリン酸マグネシワム、タルク、ポリエ
チレングリコール、シリカなど;崩壊剤、例えば馬鈴薯
澱粉など;又は許容し得る湿潤剤1例えばラウリル硫酸
ナトリウムなどのような慣用の賦形剤を含有していても
よい。錠剤は当業界において周知の方法でコーティング
してもよい。経口用液体製剤は水性又は油性懸濁剤、溶
液、シロップ、エリキフル剤、その他であってもよく、
あるいは使用する前に水又は他の適当なビヒクルで再溶
解させる乾燥生成物であってもよい。このような液体製
剤は普通に用いられる添加剤1例えば懸濁化剤。
るのが望ましい。経口投与の錠剤及びカプセルは単位量
投与形態であり、結合剤、例えばシロップ、アラビアゴ
ム、ゼラチン、ソルビット、トラカント、ポリビニルピ
ロリドン なト;賦形薬1例えば乳糖、とうもろこし澱
粉、燐酸カルシウム、ソルビット、グリシンなど;潤滑
剤、例えばステアリン酸マグネシワム、タルク、ポリエ
チレングリコール、シリカなど;崩壊剤、例えば馬鈴薯
澱粉など;又は許容し得る湿潤剤1例えばラウリル硫酸
ナトリウムなどのような慣用の賦形剤を含有していても
よい。錠剤は当業界において周知の方法でコーティング
してもよい。経口用液体製剤は水性又は油性懸濁剤、溶
液、シロップ、エリキフル剤、その他であってもよく、
あるいは使用する前に水又は他の適当なビヒクルで再溶
解させる乾燥生成物であってもよい。このような液体製
剤は普通に用いられる添加剤1例えば懸濁化剤。
例エハンルビットシロッフ、メチルセルa −ス。
f ル:I−ス/ 11シロツプゼラチン、ヒドロキシ
ェf ルセA/ O−ス、カルボキシメチルセルロース
。
ェf ルセA/ O−ス、カルボキシメチルセルロース
。
ステアリン酸アルミニワムゲル、水素化食用脂なト:乳
(tJL FJえばレシチン、モノオレイン酸ソルビタ
ン、アラビアゴムなど;非水性ビヒクル。
(tJL FJえばレシチン、モノオレイン酸ソルビタ
ン、アラビアゴムなど;非水性ビヒクル。
例えばアーモンド油、分別ココナツト油、油性エステル
、フロピレンゲリコール、エチルアルコールなど;防腐
剤、例えばp−ヒドロキシ安息香酸メチル、p−ヒドロ
キシ安息香酸プロピル、ソルビン酸などを含有してもよ
い。
、フロピレンゲリコール、エチルアルコールなど;防腐
剤、例えばp−ヒドロキシ安息香酸メチル、p−ヒドロ
キシ安息香酸プロピル、ソルビン酸などを含有してもよ
い。
以下に1本発明を実施例により具体的に説明する。なお
1本発明はこれらの実施例により限定されるものではな
い。
1本発明はこれらの実施例により限定されるものではな
い。
公知化合物である2−(3,4−ジヒドロ−6−ヒドロ
キシ−,2,5,7,8−テトラメチル−2H−ペンソ
ヒランー2−イル)エチル p−トルエンスルホナー)
4.049 (10mmol )および4−アミノ−
2,2,6,6−チトラメチルピペリジン1.72f(
llmmol)をトルエン401Llに溶解し、5時間
加熱還流した。得られた反応液を水にあけてエチルエー
テルで抽出し、抽出液を食塩水で洗浄後。
キシ−,2,5,7,8−テトラメチル−2H−ペンソ
ヒランー2−イル)エチル p−トルエンスルホナー)
4.049 (10mmol )および4−アミノ−
2,2,6,6−チトラメチルピペリジン1.72f(
llmmol)をトルエン401Llに溶解し、5時間
加熱還流した。得られた反応液を水にあけてエチルエー
テルで抽出し、抽出液を食塩水で洗浄後。
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ついで減圧下に低沸点
物を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製することにより下記の物性を有する2
−(2−(2,2,6,6−テトラメチルビペラジン
−4−イル)アミノエチル〕−3,4−ジヒドロ−6−
ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチル−2H−ベ
ンゾピラン〔化合物(1)〕を2、98 f得た(収率
77%)。
物を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製することにより下記の物性を有する2
−(2−(2,2,6,6−テトラメチルビペラジン
−4−イル)アミノエチル〕−3,4−ジヒドロ−6−
ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチル−2H−ベ
ンゾピラン〔化合物(1)〕を2、98 f得た(収率
77%)。
0.72〜0.98(m、2H)、1.09(s、an
)。
)。
1.13(1,3)1)、1.14(8,3H)、1.
20(S、3H)。
20(S、3H)。
1.58〜1.84(m、 6l−1)、 2.06(
8,6H)。
8,6H)。
2.10(s、3H)、2.56(t、J=7Hz、2
J。
J。
2.80〜3.22(m、3M)。
FD質量スペクトルCM)388゜
実施例2
3.4−ジヒドロ−6−ペンジロキシー2.5.7.8
−テトラメチル−2H−ベンゾピラン−2−カルボン酸
4.5 ? (13,2nrmol )と、塩化チオニ
ル1.4 t (15mmol) 、 N、N−ジメチ
ルホルムアミド1m、および1.2−ジクロロエタン1
00 dから成る混合物を2時間加熱還流した。減圧下
に過剰の塩化チオニルおよび低沸点物を留去し、ついで
残渣を1.2−ジクロロエタン50dK溶解し。
−テトラメチル−2H−ベンゾピラン−2−カルボン酸
4.5 ? (13,2nrmol )と、塩化チオニ
ル1.4 t (15mmol) 、 N、N−ジメチ
ルホルムアミド1m、および1.2−ジクロロエタン1
00 dから成る混合物を2時間加熱還流した。減圧下
に過剰の塩化チオニルおよび低沸点物を留去し、ついで
残渣を1.2−ジクロロエタン50dK溶解し。
ピリジン2.42の存在下に4−アミノ−2,2,6,
6−チトラメチルピペリジン2.2f (14mmol
)を加え、室温で2時間攪拌し念。反応液を希塩酸にあ
けてエチルエーテルで抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、ついで減圧下に低沸点物を留去した。得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製することにより下記の物性を有するN−(2,2,6
,6−テトラメチルビペリジン−4−イル)−3,4−
ジヒドロ−6−ペンジロキシー2.5.7.8−テトラ
メチル−2H−ベンゾピラン−2−カルボキサミド〔化
合物(2)〕を4.52得た(収率71%)O HMS 。
6−チトラメチルピペリジン2.2f (14mmol
)を加え、室温で2時間攪拌し念。反応液を希塩酸にあ
けてエチルエーテルで抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、ついで減圧下に低沸点物を留去した。得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製することにより下記の物性を有するN−(2,2,6
,6−テトラメチルビペリジン−4−イル)−3,4−
ジヒドロ−6−ペンジロキシー2.5.7.8−テトラ
メチル−2H−ベンゾピラン−2−カルボキサミド〔化
合物(2)〕を4.52得た(収率71%)O HMS 。
1)1−NMRスペクトル(90M)17.)δCD(
Js ”1.01 (s、 3ki)、 1.08(8
,3H)、 1.17(s、 3H)。
Js ”1.01 (s、 3ki)、 1.08(8
,3H)、 1.17(s、 3H)。
1.21(s、 3M>、 1.46(a、 3H)、
2.12(a、 6M)。
2.12(a、 6M)。
2.18(s、 3H)、 2.54(t、 J=7H
z、 2H)。
z、 2H)。
3.90〜4.37(rn、 IH)、 4.65(s
、 2H)。
、 2H)。
6.21(d、 J=8Hz、 1fi)、 7.28
〜7.53(m、 5H) 。
〜7.53(m、 5H) 。
FD’l蓋スペクトル(M) 478゜実施例3
実施例2において得られたN−(2,2,6,6−テト
ラメチルビペリジン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−
6−ペンジロキシー2.5.7.8−テトラメチル−2
H−ベンゾピラン−2−カルボキサミド4.5fをエタ
ノール100wLlに溶解し、希塩酸3dおよび5%パ
ラジウム−炭素0.5fを加えて水二あ 素雰囲気下、室温で一晩攪拌した。反応液を嚇過したの
ち低沸点物を減圧下に留去し、得られた残漬をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製することにより下記
の物性を有するN −(2,2,6゜6−テトラメチル
ビペリジン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−6−ヒド
ロキシ−2,5,7,8−テトラメチル−2H−ベンゾ
ピラン−2−カルボキサミド〔化合物(8)〕を3.2
f得た(収率88%)。
ラメチルビペリジン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−
6−ペンジロキシー2.5.7.8−テトラメチル−2
H−ベンゾピラン−2−カルボキサミド4.5fをエタ
ノール100wLlに溶解し、希塩酸3dおよび5%パ
ラジウム−炭素0.5fを加えて水二あ 素雰囲気下、室温で一晩攪拌した。反応液を嚇過したの
ち低沸点物を減圧下に留去し、得られた残漬をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製することにより下記
の物性を有するN −(2,2,6゜6−テトラメチル
ビペリジン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−6−ヒド
ロキシ−2,5,7,8−テトラメチル−2H−ベンゾ
ピラン−2−カルボキサミド〔化合物(8)〕を3.2
f得た(収率88%)。
HMS
”H−NMRxベクトル(90MHz)δcDα3:1
.40(8,3H)、 1゜47(S、 3l−1)、
1.50(j、 3ii)。
.40(8,3H)、 1゜47(S、 3l−1)、
1.50(j、 3ii)。
1.5’7(s、3H)、1.62(s、3にり、2.
04(8,3H)。
04(8,3H)。
2.10(s、3H)、2.13(s、3H)。
2.50(t、 J=71−Lz、 2H)、 3.
90〜4.27(m、 1kL)。
90〜4.27(m、 1kL)。
6.40 (d、 J =81iZ、 IM) 。
FD@fitスペクトル[:M3 388゜実施例1に
おいて2−(3,4−ジヒドロ−6−ヒドロキシ−2,
5,7,8−テトラメチル−2H−ベンゾビラン−2−
イル)エチル p−トルエンスルホナートを10 mm
ol用いる代わりに、2−(3゜4−ジヒドロ−6−メ
ドキシー2.5.7.8−テトラメチル−2,)i −
ベンゾビラン−2−イル)エチルp−)ルエンスルホナ
ート、2−(3,4−ジヒドロ−7−ヒドロキシ−2−
メチル−2H−ベンゾビラン−2−1ル)エチル p−
トリエンスルホナート、2−(3,4−ジヒドロ−7−
メドキシー2−)fルー2H−ペンゾヒランー2−1ル
)エチル p−トルエンスルホナート、2−(3,4−
ジヒドロ−6−メドキシー2−メチル−2H−ペンゾヒ
ランー2−イル)エチル p−)ルエンスルホナート、
2−(3,4−ジヒドロ−6,7−シメトキシー2−メ
チル−2H−ベンゾビラン−2−イル)エチル p−ト
ルエンスルホナート、2−(3,4−ジヒドロ−2,5
,7,8−テトラメチル−2H−ベンゾビラン−2−イ
ル)エチル 0−)ルエンスルホナート、2−(3,4
−ジヒドロ−2,6−シylチル−2H−ベンゾビラン
−2−イル)エチル p−)ルエンスルホナート、2−
(3,4−ジヒドロ−6−10ロー2−メチル−2M
−ベンゾビラン−2−イル〕エチル p−トルエンスル
ホナー)、2−(3,4−ジヒドロ−6−フルオロ−2
−メチル−2五−ペンゾビラン−2−イル)エチル p
−トルエンスルホナート、又ti2−(34−ジヒドロ
−2−メチル−211−ベンゾビラン−2−(ル)エチ
ル p−トルエンスルホナートをそれぞれl Q mm
ol用いた以外は実施例1と同様に反応及び分離、精製
を行なうことにより、それぞれ対応する2−(2,2,
6,6−チトラメチルピベリジンー4−イル)アミノエ
チル−3,4−ジヒドロ−6−メドキシー2.5.7.
8−テトラメチル−2H−ベンゾビラン〔化合物(6)
) ? 2− (2,2,6,6−テトラメグ−ルビ
ベリジン−4−イル)アミノエチル−3,4−ジヒドロ
−7−ヒドロキシ−2−メチル−2H−ベンゾビラン〔
化合物(2))、2−(2゜2、6.6−テトラメチル
ビベリジン−4−イル)アミノエチル−3,4−ジヒド
ロ−7−メドキシー2−メチル−2H−ベンゾビラン〔
化合物Q9)〕、2−(2,2,6,6−チトラメチル
ビペリジンー4−イル)アミノエチル−3,4−ジヒド
ロ−6−メドキシー2−メチル−2H−ベンゾビラン〔
化合物CL→〕。
おいて2−(3,4−ジヒドロ−6−ヒドロキシ−2,
5,7,8−テトラメチル−2H−ベンゾビラン−2−
イル)エチル p−トルエンスルホナートを10 mm
ol用いる代わりに、2−(3゜4−ジヒドロ−6−メ
ドキシー2.5.7.8−テトラメチル−2,)i −
ベンゾビラン−2−イル)エチルp−)ルエンスルホナ
ート、2−(3,4−ジヒドロ−7−ヒドロキシ−2−
メチル−2H−ベンゾビラン−2−1ル)エチル p−
トリエンスルホナート、2−(3,4−ジヒドロ−7−
メドキシー2−)fルー2H−ペンゾヒランー2−1ル
)エチル p−トルエンスルホナート、2−(3,4−
ジヒドロ−6−メドキシー2−メチル−2H−ペンゾヒ
ランー2−イル)エチル p−)ルエンスルホナート、
2−(3,4−ジヒドロ−6,7−シメトキシー2−メ
チル−2H−ベンゾビラン−2−イル)エチル p−ト
ルエンスルホナート、2−(3,4−ジヒドロ−2,5
,7,8−テトラメチル−2H−ベンゾビラン−2−イ
ル)エチル 0−)ルエンスルホナート、2−(3,4
−ジヒドロ−2,6−シylチル−2H−ベンゾビラン
−2−イル)エチル p−)ルエンスルホナート、2−
(3,4−ジヒドロ−6−10ロー2−メチル−2M
−ベンゾビラン−2−イル〕エチル p−トルエンスル
ホナー)、2−(3,4−ジヒドロ−6−フルオロ−2
−メチル−2五−ペンゾビラン−2−イル)エチル p
−トルエンスルホナート、又ti2−(34−ジヒドロ
−2−メチル−211−ベンゾビラン−2−(ル)エチ
ル p−トルエンスルホナートをそれぞれl Q mm
ol用いた以外は実施例1と同様に反応及び分離、精製
を行なうことにより、それぞれ対応する2−(2,2,
6,6−チトラメチルピベリジンー4−イル)アミノエ
チル−3,4−ジヒドロ−6−メドキシー2.5.7.
8−テトラメチル−2H−ベンゾビラン〔化合物(6)
) ? 2− (2,2,6,6−テトラメグ−ルビ
ベリジン−4−イル)アミノエチル−3,4−ジヒドロ
−7−ヒドロキシ−2−メチル−2H−ベンゾビラン〔
化合物(2))、2−(2゜2、6.6−テトラメチル
ビベリジン−4−イル)アミノエチル−3,4−ジヒド
ロ−7−メドキシー2−メチル−2H−ベンゾビラン〔
化合物Q9)〕、2−(2,2,6,6−チトラメチル
ビペリジンー4−イル)アミノエチル−3,4−ジヒド
ロ−6−メドキシー2−メチル−2H−ベンゾビラン〔
化合物CL→〕。
2−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−
イル)アミノエチル−3,4−ジヒドロ−6,7−シメ
トキシー2−メチル−2M−ベンゾビラン〔化合物(ロ
)) 、 2− (2,2,6,6−テトラメチルビ
ベリジン−4−イル)アミノエチル−3,4−ジヒドロ
−2,5,7,8〜テトラメチル−2H−ベンゾビラン
〔化合物(16) ”l、2−(2,2,6,6−チト
ラメテルビペリジンー4−イル」アばノエチルー3.4
−ジヒドロ−2,6−シメチルー2H−ベンゾビラン〔
化合物(ト)) 、 2− (2,2,6,6−テト
ラメチルビペリジン−4−イル)アミノエチル−3,4
−ジヒドロ−6−クロロ−2H−ベンゾビラン(化合物
−〕。
イル)アミノエチル−3,4−ジヒドロ−6,7−シメ
トキシー2−メチル−2M−ベンゾビラン〔化合物(ロ
)) 、 2− (2,2,6,6−テトラメチルビ
ベリジン−4−イル)アミノエチル−3,4−ジヒドロ
−2,5,7,8〜テトラメチル−2H−ベンゾビラン
〔化合物(16) ”l、2−(2,2,6,6−チト
ラメテルビペリジンー4−イル」アばノエチルー3.4
−ジヒドロ−2,6−シメチルー2H−ベンゾビラン〔
化合物(ト)) 、 2− (2,2,6,6−テト
ラメチルビペリジン−4−イル)アミノエチル−3,4
−ジヒドロ−6−クロロ−2H−ベンゾビラン(化合物
−〕。
2− (2,2,6,6−テトラメチルビベリジン−4
−イル)アミノエチル−3,4−ジヒドロ−6−フルオ
ロ−2H−ベンゾビラン〔化合物−〕、及び2−(2,
2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)アミ
ノエチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾビラン〔化
合物μs)〕を得た。その結果を第5表に示す。
−イル)アミノエチル−3,4−ジヒドロ−6−フルオ
ロ−2H−ベンゾビラン〔化合物−〕、及び2−(2,
2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)アミ
ノエチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾビラン〔化
合物μs)〕を得た。その結果を第5表に示す。
4 6 84 0.74〜0.87(m、 2H)、
1.os(s、 6H)、 4021.13(s
、 6J、 1.22(s、 3)i)。
1.os(s、 6H)、 4021.13(s
、 6J、 1.22(s、 3)i)。
1.66〜1.85(m、6H)、 2.03(L 3
1()。
1()。
2.07(8,3)1)、 2.12(B、 3)1)
。
。
2.53(t、J=7Hz、2H)、2.69〜2.9
8(m、3H)、3.57(8,3H)。
8(m、3H)、3.57(8,3H)。
670.70〜0.84(m、 21()、 1.
03 346(a、3H)、1.06(a、3H)、1
.13(8,3H)、1.15(,8,6H)、1.6
3〜1.86(m、 6)()、 2.57〜2.90
(m。
03 346(a、3H)、1.06(a、3H)、1
.13(8,3H)、1.15(,8,6H)、1.6
3〜1.86(m、 6)()、 2.57〜2.90
(m。
5H)、6.12〜6.32(m、IH)、6.39(
8,1H)、6.84(d、J=8Hz、IH)。
8,1H)、6.84(d、J=8Hz、IH)。
82 0.74〜0.85(m、2H)、1.08
360(s、6H)、1.15(s、6H)、1.25
(8,3H)、 1.67〜1.86 (m、 6f(
)。
360(s、6H)、1.15(s、6H)、1.25
(8,3H)、 1.67〜1.86 (m、 6f(
)。
2.58〜2.85(fn、 5)I)、 3.6
9(a、3H)、6.28〜6.42(m、2H)。
9(a、3H)、6.28〜6.42(m、2H)。
6.83〜6.92(m、IH)。
79 0.70〜0.86(m、2)I)、1.08
360(s、6H)、1.18(s、6H)、1.2
2(s、3H)、1.62〜x、s9(m、6H)。
360(s、6H)、1.18(s、6H)、1.2
2(s、3H)、1.62〜x、s9(m、6H)。
2.53〜2.92(m、 5)1)、 3.58
(s、31−1ル6.42(8,IH)、6.65(a
、2H)。
(s、31−1ル6.42(8,IH)、6.65(a
、2H)。
8 15 53 0.73〜0.90(fin、 2
H)、 1.0$3 390(s、8H)、1.1
3(8,6H)、1.22(s、 3k()、 1.5
9〜1.87(m、 6H)。
H)、 1.0$3 390(s、8H)、1.1
3(8,6H)、1.22(s、 3k()、 1.5
9〜1.87(m、 6H)。
2.56〜2.82(m、5H)、3.66(8,3H
)、3.69(3,3)()、6.25(8,1)1)
、6.33(8,LH)9 16 72 0.67〜0
.88(m、 2ti)、 1.07 372(
11,6H)、 1.12(8,6Hン、1.21
(8,3H)、1.52〜1.86(m、6H)。
)、3.69(3,3)()、6.25(8,1)1)
、6.33(8,LH)9 16 72 0.67〜0
.88(m、 2ti)、 1.07 372(
11,6H)、 1.12(8,6Hン、1.21
(8,3H)、1.52〜1.86(m、6H)。
2.08(s、3H)、2.18(s、6H)。
2.48〜2.80(m、 5H)、 6.62(s
、IH)。
、IH)。
10 17 83 0.76〜0.95(in、 2H
)、 1.07 344(L 6H)+ 1,14
(8r 6t()+ 1.20(s、 3)I)、 1
.53〜1.82(m、 6H)。
)、 1.07 344(L 6H)+ 1,14
(8r 6t()+ 1.20(s、 3)I)、 1
.53〜1.82(m、 6H)。
2.17(19,31()、 2.53(ちJ=7f(
z。
z。
2H)、2.66〜2.90 (m、3H)。
6.57〜6.67(m、 IH)、 6.78〜
6.88 (m、 2H)。
6.88 (m、 2H)。
66 0.67〜0.86(m、2K)、1.08
364(s、 6H)、 1.19 (s、 6H)、
1.21(s、3H)、1.61−1.92(m、6
H)。
364(s、 6H)、 1.19 (s、 6H)、
1.21(s、3H)、1.61−1.92(m、6
H)。
2.58〜2.87 (m、 5 H)、 6.50〜
6.68(rn、 IH)、 6.1H〜7.0o(r
n、 2H)。
6.68(rn、 IH)、 6.1H〜7.0o(r
n、 2H)。
85 0.74〜0.86(rn、 2H)、 1
.08 348(s、6H)、1.14(a、6H)
、1.22(8,3H)、 1.66〜1.85(m、
6H)。
.08 348(s、6H)、1.14(a、6H)
、1.22(8,3H)、 1.66〜1.85(m、
6H)。
2.53(t、J=7Hz、2H)、2.69〜2.9
5(m、 3k()、 6.56〜6.78(m、
3H)。
5(m、 3k()、 6.56〜6.78(m、
3H)。
88 0.70〜0.86(m、2H)、1.07
330(’、6H)+ 1−13(s、 bl()、
1.25(s、 3H)、 1.63〜1.85(
m、 6H)。
330(’、6H)+ 1−13(s、 bl()、
1.25(s、 3H)、 1.63〜1.85(
m、 6H)。
2.37 (8,I H)、 2.63〜2.83(m
、 4H)、 6.66〜6.81(11111,2H
)。
、 4H)、 6.66〜6.81(11111,2H
)。
実施例14
実施例2において3.4−ジヒドロ−6−ペンジロキシ
ー2.5.7.8−テトラメチル−2H−ベンゾビラン
−2−カルボン酸の代わりに3,4−ジヒドロ−6−ベ
ンジロキシ−2,5,7,8−テトラメチル作を行なう
ことにより、下記の物性を有するN−(2,2,6,6
−テトラメチルピペリジンー4−イル)−3,4−ジヒ
ドロ−6−ペンジロキシー2.5.7.8−テトラメチ
ル−2)(−ペンソヒランー2−アセトアミド〔化合物
(4)〕を5.4f得た(収率78%)。
ー2.5.7.8−テトラメチル−2H−ベンゾビラン
−2−カルボン酸の代わりに3,4−ジヒドロ−6−ベ
ンジロキシ−2,5,7,8−テトラメチル作を行なう
ことにより、下記の物性を有するN−(2,2,6,6
−テトラメチルピペリジンー4−イル)−3,4−ジヒ
ドロ−6−ペンジロキシー2.5.7.8−テトラメチ
ル−2)(−ペンソヒランー2−アセトアミド〔化合物
(4)〕を5.4f得た(収率78%)。
1H−NMRxベクトル(90MHz )δHMS。
CDα3゜
1.12(1,6H)、 1.18(S、 6H)、
1.27 (s、 3H)。
1.27 (s、 3H)。
2.03(+1.6H)、 2.10(11,3H)。
2.36〜2.72(m、2H)、3.89〜4.13
(m、IH)。
(m、IH)。
4.66(8,2H)、7.26〜7.55(In、5
H)。
H)。
FD質量スペクトルCM)+492
実施例15
実施例3においてN−(2,2,6,6−テトラメチル
ビベリジン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−6−ペン
ジロキンー2.5.7.8−テトラメチル−2H−ベン
ゾビラン−2−カルボキサミドの代わりに上記の方法に
より得られたN−(2,2,6,6−テトラメチルピペ
リジン−4−イル) −3,4−ジヒドロ−6−ベンジ
ロキシ−2,5,7,8−テトラメチルび分離操作を行
なうことにより、下記の物性を有するN−(2,2,6
,6−テトラメチルビペリジン−4−イル)−3,4−
ジヒドロ−6−ヒドロキシ−2、5,7,8−テトラメ
チル−2H−ベンゾビラン−2−アセトアミド〔化合物
(5)〕を4.Of得た(収率91チ)。
ビベリジン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−6−ペン
ジロキンー2.5.7.8−テトラメチル−2H−ベン
ゾビラン−2−カルボキサミドの代わりに上記の方法に
より得られたN−(2,2,6,6−テトラメチルピペ
リジン−4−イル) −3,4−ジヒドロ−6−ベンジ
ロキシ−2,5,7,8−テトラメチルび分離操作を行
なうことにより、下記の物性を有するN−(2,2,6
,6−テトラメチルビペリジン−4−イル)−3,4−
ジヒドロ−6−ヒドロキシ−2、5,7,8−テトラメ
チル−2H−ベンゾビラン−2−アセトアミド〔化合物
(5)〕を4.Of得た(収率91チ)。
’H−NMRスペクトル(90MHz)aHMS ・C
Dα3゜ 0.64〜0.96(m、2H)、1.03(8,3H
)。
Dα3゜ 0.64〜0.96(m、2H)、1.03(8,3H
)。
1.06(s、3H)、1.11(11,6H)、1.
29(s、3H)。
29(s、3H)。
1.68−1.87 (rn、 4)L)、 2.0
8 (s、 6H)。
8 (s、 6H)。
2.13(8,3H)、2゜44(d、J=7Hz、2
H)。
H)。
2.57(t、J=7Hz、2H)、3.92〜4.3
0(m、114)。
0(m、114)。
6.40(d、J=8Hz、1)()。
FD質量スペクトルCM) 402゜実施例16
1)3.4−ジヒドロ−6−ヒドロキシ−2,5,7,
8−テトラメチル−2H−ベンゾビラン−2−酢酸10
、Of (38mmol)とエタノール2001111
から成る溶液に水酸化カリウム5.6 f (100m
mol)と水12Jから成る溶液を加え、室温で1時間
攪拌したのち減圧下に低沸点物を留去した。得られた残
渣をN、N−ジメチルホルムアミド200dに+8解し
、ヨードエタン14.OS’ (90mmol)を加え
、約50℃で1時間加熱した。反応液を希塩酸に注ぎエ
チルエーテルで抽出し、抽出液を食塩水で洗浄後、無水
硫酸ナトリワムで乾燥した。ついで減圧下に低沸点物を
留去することにより3.4−ジヒドロ−6−ニトキシー
2.5.7.8−テトラメチル−2H−ベンゾビラン−
2−酢酸エチルを粗生成物として得た。生成物は精製す
ることなく1次の反応に進んだ。
8−テトラメチル−2H−ベンゾビラン−2−酢酸10
、Of (38mmol)とエタノール2001111
から成る溶液に水酸化カリウム5.6 f (100m
mol)と水12Jから成る溶液を加え、室温で1時間
攪拌したのち減圧下に低沸点物を留去した。得られた残
渣をN、N−ジメチルホルムアミド200dに+8解し
、ヨードエタン14.OS’ (90mmol)を加え
、約50℃で1時間加熱した。反応液を希塩酸に注ぎエ
チルエーテルで抽出し、抽出液を食塩水で洗浄後、無水
硫酸ナトリワムで乾燥した。ついで減圧下に低沸点物を
留去することにより3.4−ジヒドロ−6−ニトキシー
2.5.7.8−テトラメチル−2H−ベンゾビラン−
2−酢酸エチルを粗生成物として得た。生成物は精製す
ることなく1次の反応に進んだ。
2)上記の方法により得られた3、4−ジヒドロ−6−
ニトキシー2.5.7.8−テトラメチル−2H−ベン
ゾビラン−2−酢酸エチルを2N水酸化ナトリウム20
0Kgに溶解し、1時間加熱還流した。
ニトキシー2.5.7.8−テトラメチル−2H−ベン
ゾビラン−2−酢酸エチルを2N水酸化ナトリウム20
0Kgに溶解し、1時間加熱還流した。
反応液を希塩酸にあけてエチルエーテルで抽出し、抽出
液を無水硫酸す) IJウムで乾燥し1.ついで減圧下
に低沸点物を留去した。得られた粗生成物はエチルエー
テル−ヘキサンから再結晶することにより下記の物性を
有する3、4−ジヒドロ−6−ニトキシー2.5.7.
8−テトラメチル−2H−ベンゾビラン−2−酢酸を7
.62得た(通算収率71%)。
液を無水硫酸す) IJウムで乾燥し1.ついで減圧下
に低沸点物を留去した。得られた粗生成物はエチルエー
テル−ヘキサンから再結晶することにより下記の物性を
有する3、4−ジヒドロ−6−ニトキシー2.5.7.
8−テトラメチル−2H−ベンゾビラン−2−酢酸を7
.62得た(通算収率71%)。
’H−NMRスペク)ル(90MHz)aHMS 。
CDα13゜
1.18(t、J=7Hz、3H)、1.43(s、3
H)。
H)。
2.06(s、 3H)、 2.13(s、 3H)、
2.18(s、 3H)。
2.18(s、 3H)。
2.63(s、 21()、 4.01 (q、 J=
=7Hz、 2H)。
=7Hz、 2H)。
FD質蛍スペクトル(M〕” 280゜3)上記の方
法により得られた3、4−ジヒドロ−6−ニトキシー2
.5.7.8−テトラメチル−2H−ベンゾビラン−2
−酢酸2.89 (10mmol)、塩化チオニルL
4 f (12mmol) 、 N、N−ジメチルホル
ムアミド1m/、及び1.2−ジクロロエタン100d
から成る混合物を2時間加熱還流した。
法により得られた3、4−ジヒドロ−6−ニトキシー2
.5.7.8−テトラメチル−2H−ベンゾビラン−2
−酢酸2.89 (10mmol)、塩化チオニルL
4 f (12mmol) 、 N、N−ジメチルホル
ムアミド1m/、及び1.2−ジクロロエタン100d
から成る混合物を2時間加熱還流した。
減圧下に過剰の塩化チオニル及び低沸点物を留去し、つ
いで残渣を1.2−ジクロロエタン50mに溶解した、
ピリジン2.O? (25mmol) +7)存在下に
4−アミノ−2,2,6,6−チトラメチルビペリジン
1.7 f (llmmol)を加え、室温で2時間攪
拌した。反応液を希塩酸にあけてエチルエーテルで抽出
し、抽出液を無水硫酸ナトリワムで乾燥し。
いで残渣を1.2−ジクロロエタン50mに溶解した、
ピリジン2.O? (25mmol) +7)存在下に
4−アミノ−2,2,6,6−チトラメチルビペリジン
1.7 f (llmmol)を加え、室温で2時間攪
拌した。反応液を希塩酸にあけてエチルエーテルで抽出
し、抽出液を無水硫酸ナトリワムで乾燥し。
ついで減圧下に低沸点物を留去した。得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによ
り、下記の物性を有するN −(2,2゜6.6−テト
ラメチルピペリジン−4−イル)−34−ジヒドロ−6
−ニトキシー2.5.7.8−テトラメチル−2H−ベ
ンン°ビランー2−アセトアミド〔化合物(9)〕を3
.4r得た(収率81チ)01H−NMRスペクトル(
90MHz)δHMS。
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによ
り、下記の物性を有するN −(2,2゜6.6−テト
ラメチルピペリジン−4−イル)−34−ジヒドロ−6
−ニトキシー2.5.7.8−テトラメチル−2H−ベ
ンン°ビランー2−アセトアミド〔化合物(9)〕を3
.4r得た(収率81チ)01H−NMRスペクトル(
90MHz)δHMS。
CDCl5゜
0.75〜0.92(m、2M)、1.04(a、3H
)。
)。
1.06(s、 3H)、 1.10 (s、 3H)
、 1.15(s、 3H)。
、 1.15(s、 3H)。
1.21(t、J=7Hz、3)()、1.26(8,
3H)。
3H)。
1.55〜1.83(m、4H)、2.04(s、3H
)。
)。
2.08(a、3H)、2.13(s、3H)。
2.38〜2.63(m、4H)、3.58(q、J=
7Hz、2H)。
7Hz、2H)。
3.9(1〜4.22(m、 IH)、 6.00(d
、 J=8Hz、 IH)。
、 J=8Hz、 IH)。
FD質量スペクトル(ME” 418実施例16−3
において3,4−ジヒドロ−6−ニトキシー2.5.7
.8−テトラメチル−2H−ベンゾピラン−2−酢酸を
lQmmol用いる代わりに。
において3,4−ジヒドロ−6−ニトキシー2.5.7
.8−テトラメチル−2H−ベンゾピラン−2−酢酸を
lQmmol用いる代わりに。
3.4−ジヒドロ−6−メドキシー2.5.7.8−テ
トラメチル−2H−ペンン°ピランー2−カルボン酸。
トラメチル−2H−ペンン°ピランー2−カルボン酸。
3.4−ジヒドロ−6−メドキシー2.5.7.8−テ
トラメチル−2H−ベンゾピラン−2−酢酸、3.4−
ジヒドロ−2,5,7,8−テトラメチル−2H−ベン
ゾピラン−2−酢酸、3.4−ジヒドロ−2,6−シメ
チルー2H−ベンゾピラン−2−酢酸、又は3.4−ジ
ヒドロ−2−メチル−2H−ベンゾピラン−2−酢酸を
それぞれl Q mmol用いた以外は実施例16−3
と同様に反応及び分離、精製を行なうことにより、それ
ぞれ対応するN−(2,2,6,6−テトラメチルピペ
リジン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−6−メドキシ
ー2.5.7.8−テトラメチル−2H−ベンゾピラン
−2−カルボキサミド〔化合物(γ))、 N−(2,
2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル) −
3,4−ジヒドロ−6−メドキシー2.5.7.8−テ
トラメチル−2H−ベンゾピラン−2−アセトアミド〔
化合物(81) 、 N−(2゜2、6.6−テトラメ
チルビベリジン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−2,
5,7,8−テトラメチル−2H−ペンゾピラン−2−
アセトアミド〔化合物(ロ)〕、N−(2,2,6,6
−チトラメチルピベリジンー4−イル) −3,4−ジ
ヒドロ−2,6−シメチルー2H−ベンゾピラン−2−
アセトアミド〔化合物(至)〕。
トラメチル−2H−ベンゾピラン−2−酢酸、3.4−
ジヒドロ−2,5,7,8−テトラメチル−2H−ベン
ゾピラン−2−酢酸、3.4−ジヒドロ−2,6−シメ
チルー2H−ベンゾピラン−2−酢酸、又は3.4−ジ
ヒドロ−2−メチル−2H−ベンゾピラン−2−酢酸を
それぞれl Q mmol用いた以外は実施例16−3
と同様に反応及び分離、精製を行なうことにより、それ
ぞれ対応するN−(2,2,6,6−テトラメチルピペ
リジン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−6−メドキシ
ー2.5.7.8−テトラメチル−2H−ベンゾピラン
−2−カルボキサミド〔化合物(γ))、 N−(2,
2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル) −
3,4−ジヒドロ−6−メドキシー2.5.7.8−テ
トラメチル−2H−ベンゾピラン−2−アセトアミド〔
化合物(81) 、 N−(2゜2、6.6−テトラメ
チルビベリジン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−2,
5,7,8−テトラメチル−2H−ペンゾピラン−2−
アセトアミド〔化合物(ロ)〕、N−(2,2,6,6
−チトラメチルピベリジンー4−イル) −3,4−ジ
ヒドロ−2,6−シメチルー2H−ベンゾピラン−2−
アセトアミド〔化合物(至)〕。
及びN−(2,2,6,6−テトラメチルビペリジン−
4−イル)−3,4−ジヒドロ−2−メチル−2H−ベ
ンゾピラン−2−アセトアミド〔化合物−〕を得た。そ
の結果を第6表に示す。
4−イル)−3,4−ジヒドロ−2−メチル−2H−ベ
ンゾピラン−2−アセトアミド〔化合物−〕を得た。そ
の結果を第6表に示す。
第 6 表
17 7 52 1.44(8,9H)、1.49(
8,3H)、 4021.55(s、3H)、2.
12(s、6H)。
8,3H)、 4021.55(s、3H)、2.
12(s、6H)。
2.16(8,3H)、 2.52 (t、 J=7H
z。
z。
2H)、3.57(9,3H)、3.96〜4.36(
m、IH)、6.37(d、J=8Hz、IH)。
m、IH)、6.37(d、J=8Hz、IH)。
8 68 0.73〜0.94(m、 2H)、
1.08 416(8,6H)、1.11(1,6H
)、1.30(s、3H)、1.72〜1.87(m、
4H)。
1.08 416(8,6H)、1.11(1,6H
)、1.30(s、3H)、1.72〜1.87(m、
4H)。
2.04(8,3H)、2.07(!l、3f()。
2.14(a、 3H)、 2.43(d、 J =6
Hz。
Hz。
2H)、2.54(t、J=7Hz、2H)。
3.57(8,3H)、 3.97〜4.48(nl
、 1)()、 6.02(d、 J=8Hz、 IH
)。
、 1)()、 6.02(d、 J=8Hz、 IH
)。
19 17 49 0.70〜0.84(m、2H)、
1.07 386(8,3H)、1.09(s、
3H)、1.18(S、3H)、1.22(8,3H)
、1.35(8,3H)、1.62〜1.85(m、
4H)。
1.07 386(8,3H)、1.09(s、
3H)、1.18(S、3H)、1.22(8,3H)
、1.35(8,3H)、1.62〜1.85(m、
4H)。
2.1tl(8,3H)、2.19(8,6H)。
2.34〜2.43 (m、 2H)、 2.54
(t、 J=7Hz、 2H)、 3.93〜4
.28(m、IM)、6.10(d、、y=sHz、
IH)。
(t、 J=7Hz、 2H)、 3.93〜4
.28(m、IM)、6.10(d、、y=sHz、
IH)。
6.66(s、IH)。
20 19 61 0.76〜0.96(m、2H)、
1.07 358(s、3H)、1.10(s、
3H)、1.19(a、3H)、1.22(8,38)
、1.33(3,3H)、1.66〜1.95(m、4
H)。
1.07 358(s、3H)、1.10(s、
3H)、1.19(a、3H)、1.22(8,38)
、1.33(3,3H)、1.66〜1.95(m、4
H)。
2.20(8,3f()、 2.42(d、 J=4H
z。
z。
2H)、2.69(t、J=7Hz、2H)。
3.95〜4.−18(m、 IH)、 6.03
実施例22 (d、J=8出、IH)、6.55〜6.66(m、
1)1)、 6.84〜6.94(m、 2H)。
実施例22 (d、J=8出、IH)、6.55〜6.66(m、
1)1)、 6.84〜6.94(m、 2H)。
21 24 72 0.65〜(1,94(m、2H)
、 1.07 344(s、3H)、1.12(S
、3H)、1.20(s、3H)、1.23(8,3H
)、1.36(8,31()、 1.64〜1.98(
m、 4f()。
、 1.07 344(s、3H)、1.12(S
、3H)、1.20(s、3H)、1.23(8,3H
)、1.36(8,31()、 1.64〜1.98(
m、 4f()。
2.44(d、J=4Hz、2H)、2.73(t、
J=7Hz、 2H)、 3.97〜4.37(m、
IH)、 5.91 (d、 J=8)1z、 IHI
。
J=7Hz、 2H)、 3.97〜4.37(m、
IH)、 5.91 (d、 J=8)1z、 IHI
。
6.67〜6.90(m、 2H)、 7.02〜7.
111)2−(3,4−ジヒドロ−6−ヒドロキシ−2
−メチル−2H−ペンソヒランー2−イル)エチル p
−トルエンスルホナート20 ? (55mmol)。
111)2−(3,4−ジヒドロ−6−ヒドロキシ−2
−メチル−2H−ペンソヒランー2−イル)エチル p
−トルエンスルホナート20 ? (55mmol)。
及び青酸ナトリウム2.92(6Q mmol )をN
、N−ジメチルホルムアミド200x#に溶解し、4時
間50℃にて加熱攪拌した。反応液を水にあけてエチル
エーテルで抽出し、抽出液を食塩水で洗浄後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、ついで減圧下に低沸点物を留去す
ることにより3,4−ジヒドロ−2−シアノエチル−6
−ヒドロキシ−2−メチル−2H−ベンゾビランを粗生
成物として市た。生成物は精製することなく1次の反応
に進んだ。
、N−ジメチルホルムアミド200x#に溶解し、4時
間50℃にて加熱攪拌した。反応液を水にあけてエチル
エーテルで抽出し、抽出液を食塩水で洗浄後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、ついで減圧下に低沸点物を留去す
ることにより3,4−ジヒドロ−2−シアノエチル−6
−ヒドロキシ−2−メチル−2H−ベンゾビランを粗生
成物として市た。生成物は精製することなく1次の反応
に進んだ。
2)上記の方法により得られた3、4−ジヒドロ−2−
シアノエチル−6−ヒドロキシ−2−メチル−2H−ベ
ンゾビランを濃硫酸50 atと水100m1から成る
混合液に懸濁し、1時間加熱還流した。
シアノエチル−6−ヒドロキシ−2−メチル−2H−ベ
ンゾビランを濃硫酸50 atと水100m1から成る
混合液に懸濁し、1時間加熱還流した。
反応液を室温まで冷却後、氷冷水にあけてエチルエーテ
ルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し
、ついで減圧下に低沸点物を留去した。得られた残漬を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することに
より下記の物性を有する3−(3,4−ジヒドロ−6−
ヒドロキシ−2−)チル−2H−ベンゾビラン−2−イ
ル)プロピオン酸を10.8F得た(通算収率83チ)
。
ルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し
、ついで減圧下に低沸点物を留去した。得られた残漬を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することに
より下記の物性を有する3−(3,4−ジヒドロ−6−
ヒドロキシ−2−)チル−2H−ベンゾビラン−2−イ
ル)プロピオン酸を10.8F得た(通算収率83チ)
。
’H−NMRx<りl−、v(90MHz)l HMS
。
。
CDα3′
1.1 7 (11,3H)、 1.53〜1.9
6(m、 4M)。
6(m、 4M)。
2.16〜2.37(m、 2H)、 2.t32C,
t、 J=7Hz、 2)1)。
t、 J=7Hz、 2)1)。
3.7(br、 lH)、 6.50〜6.59(m、
3H)。
3H)。
FDfi量スペクトルCM) 2363)上記の方
法により得られた3 −(3,4−ジヒドロ−6−ヒド
ロキシ−2−7チルー2H−ベンノビ2ンー2−イル)
プロピオン酸5.Of(21mmol ) 、無水酢酸
4.5 ? (44mmol) 、炭酸水素化ナトリ9
ム1.8 f (21mmol ) 、 )すx −
F A/ 7ミ:y6,49 (63mmol)及び塩
化メチレン80耐から成る混合液を室温で10時間攪拌
した。反応液を濾過したのち、濾液を希塩酸にあけ、二
層に分液した。抽出した有機層は食塩水で洗い、水層は
それぞれ塩化メチレンで抽出した。有機層を集め、無水
硫酸す) IJウムで乾燥し、ついで減圧下に低沸点物
を留去することにより3− (3,4−ジヒ)”0−6
−アセトキシ−2−メチル−28−ベンゾビラン−2−
イル)プロピオン酸を粗生成物として得た。生成物は精
製することなく、次の反応に進んだ。
法により得られた3 −(3,4−ジヒドロ−6−ヒド
ロキシ−2−7チルー2H−ベンノビ2ンー2−イル)
プロピオン酸5.Of(21mmol ) 、無水酢酸
4.5 ? (44mmol) 、炭酸水素化ナトリ9
ム1.8 f (21mmol ) 、 )すx −
F A/ 7ミ:y6,49 (63mmol)及び塩
化メチレン80耐から成る混合液を室温で10時間攪拌
した。反応液を濾過したのち、濾液を希塩酸にあけ、二
層に分液した。抽出した有機層は食塩水で洗い、水層は
それぞれ塩化メチレンで抽出した。有機層を集め、無水
硫酸す) IJウムで乾燥し、ついで減圧下に低沸点物
を留去することにより3− (3,4−ジヒ)”0−6
−アセトキシ−2−メチル−28−ベンゾビラン−2−
イル)プロピオン酸を粗生成物として得た。生成物は精
製することなく、次の反応に進んだ。
4)上記の方法によシ得られた3−(3,4−ジヒドロ
−6−アセトキシ−2−メチル−2H−べ2/ゾビラン
−2−イル)プロピオン酸を塩化メチレン80 d中、
ジシクロヘキシルカルボジイミト。
−6−アセトキシ−2−メチル−2H−べ2/ゾビラン
−2−イル)プロピオン酸を塩化メチレン80 d中、
ジシクロヘキシルカルボジイミト。
5、2 f (25mmol ) f)存在下4−アミ
ノ−2,2,6゜6−チトラメf /4/ピペリジン3
.91 (25mmol )と室温で10時間反応した
。反応液を希塩酸にあけ塩化メチレンで抽出した。抽出
液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ついで減圧下に低沸
点物を留去した。得られた残漬をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで生成することにより下記の物性をす 有するN−(2,2,6,6−チトラメチルビペ亭ジン
ー4−イル) −3−(3,4−ジヒドc2−6−アセ
トキシー2−メチル−2H〜ベンゾビラン−2−イル)
グロビオンアミドを6.22得た( 3− (3゜4−
ジヒドロ−6−ヒドロキシ−2−メチル−2H−ベンゾ
ビラン−2−イル)プロピオン酸からの収率71%)。
ノ−2,2,6゜6−チトラメf /4/ピペリジン3
.91 (25mmol )と室温で10時間反応した
。反応液を希塩酸にあけ塩化メチレンで抽出した。抽出
液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ついで減圧下に低沸
点物を留去した。得られた残漬をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで生成することにより下記の物性をす 有するN−(2,2,6,6−チトラメチルビペ亭ジン
ー4−イル) −3−(3,4−ジヒドc2−6−アセ
トキシー2−メチル−2H〜ベンゾビラン−2−イル)
グロビオンアミドを6.22得た( 3− (3゜4−
ジヒドロ−6−ヒドロキシ−2−メチル−2H−ベンゾ
ビラン−2−イル)プロピオン酸からの収率71%)。
HMS。
IH−NMRスペクトル(90MHz)δCDαg’1
.10(a、 3H)、 1.14(s、 3H)、
1.20 (s、 3H)。
.10(a、 3H)、 1.14(s、 3H)、
1.20 (s、 3H)。
1.23(S、 3H)、 1.29(s、 3H)。
1.65〜1.93 (rn、 1 on)、 2.1
7 (B、 3H)。
7 (B、 3H)。
2.37〜2.53(m、 2H)、 2.69(t、
J=−7Hz、 2H)。
J=−7Hz、 2H)。
6.64(s、 1)I)、 6.68(1,IH)。
7.34(d、 J=8Hz、 1)l)。
FD質量スペクトル(M) 416 。
5)上記の方法により得られたN−(2,2,6,6−
リ テトラメチルピペ亭ジンー4−イル) −3−(3゜4
−ジヒドロ−6−アセトキシ−2−メチル−2H−ベン
ン゛ピランー2−イル)グロビオンアミド6.2vを炭
酸ナトリ+7ム0.95F (9rnmol )ととも
に水(2Qm#)及びメタノール(F3Q*l)から成
る混合溶媒中、室温で2時間攪拌した。反応液を濾過し
たのち濾液を食塩水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有
機層を集め、無水硫酸ナトリ9ムで乾燥し、ついで減圧
下に低沸点物を留去するこり とによりN−(2,2,6,6−チトラメチルピペキジ
ンー4−イル)−3−(3,4−ジヒドロ−6−ヒドロ
キシ−2−メチル−2H−ベンゾビラン−2−イル)グ
ロビオアミド〔化合物a1)〕を粗生成物として得た。
リ テトラメチルピペ亭ジンー4−イル) −3−(3゜4
−ジヒドロ−6−アセトキシ−2−メチル−2H−ベン
ン゛ピランー2−イル)グロビオンアミド6.2vを炭
酸ナトリ+7ム0.95F (9rnmol )ととも
に水(2Qm#)及びメタノール(F3Q*l)から成
る混合溶媒中、室温で2時間攪拌した。反応液を濾過し
たのち濾液を食塩水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有
機層を集め、無水硫酸ナトリ9ムで乾燥し、ついで減圧
下に低沸点物を留去するこり とによりN−(2,2,6,6−チトラメチルピペキジ
ンー4−イル)−3−(3,4−ジヒドロ−6−ヒドロ
キシ−2−メチル−2H−ベンゾビラン−2−イル)グ
ロビオアミド〔化合物a1)〕を粗生成物として得た。
生成物はメタノール−エーテルから再結晶し、下記の物
性を有する白色固体を4.6を得た(収率85%)。
性を有する白色固体を4.6を得た(収率85%)。
’H−NMRxベクトル(90MHz)δHMS 。
CDα3゜
1.07(3,3H)、1.19(+’t、3)()、
1.20(si、3H)。
1.20(si、3H)。
1.59〜1.89(m、 6H)、 2.18〜2.
33(FIL、 2H)。
33(FIL、 2H)。
2.52(t、 J−==7Hz、 2H)、 5.7
0 (d、 J=8Hz、 1f()。
0 (d、 J=8Hz、 1f()。
6.56(br、a、3H)。
FD/Jj!iスペクトルCM)” 374 。
実施例22において得られたN−(2,2,G、6−j
テトラメチルビペ手ジンー4−イル) −3−(3゜4
−ジヒドロ−6−ヒドロキシ−2−メチル−2H−ベン
ゾビラン−2−イル)プロピオン酸きド1.5 F (
4mmol )を無水THF(40ml)K’l解し、
0℃で水素化リチウムアルミニクム0.46F(12m
mol)をゆっくり添加した。添加終了後、反応液を1
時間加熱還流した。反応液は室温まで冷却した後、氷冷
水に注ぎ水酸化ナトリ9ム水溶液で洗浄しエチルエーテ
ルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、無水硫酸す)
IJウムで乾燥した。
−ジヒドロ−6−ヒドロキシ−2−メチル−2H−ベン
ゾビラン−2−イル)プロピオン酸きド1.5 F (
4mmol )を無水THF(40ml)K’l解し、
0℃で水素化リチウムアルミニクム0.46F(12m
mol)をゆっくり添加した。添加終了後、反応液を1
時間加熱還流した。反応液は室温まで冷却した後、氷冷
水に注ぎ水酸化ナトリ9ム水溶液で洗浄しエチルエーテ
ルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、無水硫酸す)
IJウムで乾燥した。
ついで減圧下に低沸点物を留去し、得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより
下記の物性を有する3、4−ジヒドロ−6−ヒドロキシ
−2−メチル−2−(3−(2゜2、6.6−テトラメ
チルビベリジン−4−イル)アミノプロピル]−2H−
ベンゾビラン〔化合物qO)〕を0.99得た(収率6
2%)。
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより
下記の物性を有する3、4−ジヒドロ−6−ヒドロキシ
−2−メチル−2−(3−(2゜2、6.6−テトラメ
チルビベリジン−4−イル)アミノプロピル]−2H−
ベンゾビラン〔化合物qO)〕を0.99得た(収率6
2%)。
”H−NMRxペク)、、(90MHz)6HMS ・
CL)α3゜ 0.73〜0.88(m、2H)、1.10(!1.3
H)。
CL)α3゜ 0.73〜0.88(m、2H)、1.10(!1.3
H)。
1.16(s、3H)、1.20(s、3H)。
1.50〜1.88(m、 8H)、 2.52〜2.
73(m、 4)1)。
73(m、 4)1)。
2.87〜3.11(m、 4)1)、 6.49〜6
.54(m、 3)1)。
.54(m、 3)1)。
FD質量スペクトルCM)+ 360゜実施例24
1)実施例22−1において2− (3,4−ジヒドロ
−6−ヒドロキシ−2−メチル−2H−ヘンゾヒランー
2−イル)エチル p−トルエンスルナートを用いる代
わシに2−(3.4−ジヒドロ−6−クロロ−2−メチ
ル−2H−ベンゾビラン−2−1ル)エテル p−トル
エンスルホナ−)3、Of (7,9mmol )を用
イー(実施例22−1と同様に實酸ナトリウム0.43
9 (8,7mmol )と反応することにより、3,
4−ジヒドロ−6−クロロ−2−7アノエチルー2−メ
チル−2H−ベンゾビランを得た。
−6−ヒドロキシ−2−メチル−2H−ヘンゾヒランー
2−イル)エチル p−トルエンスルナートを用いる代
わシに2−(3.4−ジヒドロ−6−クロロ−2−メチ
ル−2H−ベンゾビラン−2−1ル)エテル p−トル
エンスルホナ−)3、Of (7,9mmol )を用
イー(実施例22−1と同様に實酸ナトリウム0.43
9 (8,7mmol )と反応することにより、3,
4−ジヒドロ−6−クロロ−2−7アノエチルー2−メ
チル−2H−ベンゾビランを得た。
2)実施例22−2において3,4−ジヒドロ−2−シ
アノエチル−6−ヒドaキシ−2−メチル−2H−ベン
ゾビランを用いる代わりに上記の方法により得られた3
、4−ジヒドロ−6−クロロ−2−シアノエチル−2−
メチル−2H−ベンゾビランを用いた以外は実施例22
−2と同様に反応及び分離、n製を行なうことにより下
記の物性を有する3−(3,4−ジヒドロ−6−クロロ
−2−メチル−2H−ベンゾビラン−2−イル)71)
ピオン酸を1.62得た(通算収率75チン。
アノエチル−6−ヒドaキシ−2−メチル−2H−ベン
ゾビランを用いる代わりに上記の方法により得られた3
、4−ジヒドロ−6−クロロ−2−シアノエチル−2−
メチル−2H−ベンゾビランを用いた以外は実施例22
−2と同様に反応及び分離、n製を行なうことにより下
記の物性を有する3−(3,4−ジヒドロ−6−クロロ
−2−メチル−2H−ベンゾビラン−2−イル)71)
ピオン酸を1.62得た(通算収率75チン。
’H−NMRx<クトx(90MHz)a HMS ・
CDα3゜ 1.38(s、 31()、 2.27〜2.70(n
l、 4J。
CDα3゜ 1.38(s、 31()、 2.27〜2.70(n
l、 4J。
6.65〜7.04(m、 3H)。
F’l)質量スペクトル(A4) 270゜3)実
施例2において3,4−ジヒドロ−6−ペンジロキシー
2.5.7.8−テトラメチル−2H−ベンゾビラン−
2−カルボン酸を用いる代わりに上記の方法により得ら
れた3−(3,4−ジヒドロ−6−クロロ−2−メチル
−2H−ベンゾビラン−2−イル)プロピオン酸1.
Of (3,7mmol )を用いた以外は実施例2と
同様に反応及び分離、精製を行なうことにより下記の物
性を有するN −(2,2゜6.6−テトラメチルビペ
リジン−4−イル)−3−(3,4−ジヒドロ−6−ク
ロロ−2−メチル−2H−ベンゾビラン−2−イル)プ
ロピオンアミド〔化合物叫)〕を1.2を得た(収率8
3%)。
施例2において3,4−ジヒドロ−6−ペンジロキシー
2.5.7.8−テトラメチル−2H−ベンゾビラン−
2−カルボン酸を用いる代わりに上記の方法により得ら
れた3−(3,4−ジヒドロ−6−クロロ−2−メチル
−2H−ベンゾビラン−2−イル)プロピオン酸1.
Of (3,7mmol )を用いた以外は実施例2と
同様に反応及び分離、精製を行なうことにより下記の物
性を有するN −(2,2゜6.6−テトラメチルビペ
リジン−4−イル)−3−(3,4−ジヒドロ−6−ク
ロロ−2−メチル−2H−ベンゾビラン−2−イル)プ
ロピオンアミド〔化合物叫)〕を1.2を得た(収率8
3%)。
HMS。
’k(−NMRxベクトル(9QMHz)δCD(’I
s”0.72〜0.83 (m、 2H)、 1.07
(B、 6H)。
s”0.72〜0.83 (m、 2H)、 1.07
(B、 6H)。
1.16(Il、 6H)、 1.25(s、 3H)
。
。
1.60〜t、88(m、 6H)、 2.18〜2.
33(m、 2H)。
33(m、 2H)。
2.56〜2.73(11,3H)、 5.98(d、
J=8Hz、 LH)。
J=8Hz、 LH)。
6.62〜7.18(m、 31()。
FDX量スペクトル(M) 392゜実施例25
3.4−ジヒドロ−6−ヒドロキシ−2−(2−(2,
2,6,6−テトラメチルビペリジン−4−イル)アミ
ノエチル) −2,5,7,8−テトラメチル−2H−
ベンゾビラン〔化合物(1))1.Ofをエチルエーテ
ル50ydに溶解し、そこに塩化水素ガスを通気した。
2,6,6−テトラメチルビペリジン−4−イル)アミ
ノエチル) −2,5,7,8−テトラメチル−2H−
ベンゾビラン〔化合物(1))1.Ofをエチルエーテ
ル50ydに溶解し、そこに塩化水素ガスを通気した。
生じた結晶を濾別し、エチルエーテルで洗浄し、減圧下
に乾燥することにより3.4−ジヒドロ−6−ヒドロキ
シ−2−C2−(2,2,6,6−テトラメチルビペリ
ジン−4−イル)アミノエチル〕−2,5,7,8−テ
トラメチル−2H−ベンゾビラン塩酸塩を1.1f得九
。
に乾燥することにより3.4−ジヒドロ−6−ヒドロキ
シ−2−C2−(2,2,6,6−テトラメチルビペリ
ジン−4−イル)アミノエチル〕−2,5,7,8−テ
トラメチル−2H−ベンゾビラン塩酸塩を1.1f得九
。
次に、3,4−ジヒドa−2H−ベンゾピラン鰐導体類
(1)のうち3,4−ジヒドロ−6−ヒドロキシ−2−
(2−(2,2,6,6−テトラメチルビペリジン−4
−イル)アミノエチル) −2,5,7,8−テトラメ
チル−2H−ベンゾビラン〔化合物(1)〕を活性成分
とした製剤例を示す。
(1)のうち3,4−ジヒドロ−6−ヒドロキシ−2−
(2−(2,2,6,6−テトラメチルビペリジン−4
−イル)アミノエチル) −2,5,7,8−テトラメ
チル−2H−ベンゾビラン〔化合物(1)〕を活性成分
とした製剤例を示す。
実施例26 カプセル剤
化合物(1320f
微結晶セルローズ
トウモロコシ澱粉
乳糖
5 g
2F
全 量 1302゛上記成
分を常法によシ顆粒化したのち、ゼラチン硬カプセル1
,000カプセルに充填した。1カプセル中に化合物(
1)20■を含有する。
分を常法によシ顆粒化したのち、ゼラチン硬カプセル1
,000カプセルに充填した。1カプセル中に化合物(
1)20■を含有する。
実施例27 散 剤
化合物(1) 50 F微結
晶セルローズ 4002全 量
1.0009化合物(1)をアセトンに
溶解し、次いでこれを微結晶セルローズに吸着させたの
ち、乾燥し友。これをトウモロコシ澱粉と混合し、常法
により散剤として、°化合物(1)の20倍散剤を調整
した。
晶セルローズ 4002全 量
1.0009化合物(1)をアセトンに
溶解し、次いでこれを微結晶セルローズに吸着させたの
ち、乾燥し友。これをトウモロコシ澱粉と混合し、常法
により散剤として、°化合物(1)の20倍散剤を調整
した。
実施例28 錠 剤
化合物(1) 10 Fトウモ
ロコシ澱粉 102乳@
209 カルボキシメチルセルローズカルシウム 10F微結晶
セルローズ 35fポリビニルピロリドン
5f全 量
100f化合物(1)をアセトンに溶解し1次いでこ
れを微結晶セルローズに吸着させたのち、乾燥した。こ
れにトウモロコシ澱粉、乳糖及びカルボキシメチルセル
ローズカルシウムを混合し1次いでポリビニルピロリド
ンの水溶液を結合剤として加えて常法により顆粒化した
。これを滑沢剤としてメルクを加えて混合したのち、1
錠100■の錠剤に打錠した。1錠中には化合物(1)
101I+!7を含有する。
ロコシ澱粉 102乳@
209 カルボキシメチルセルローズカルシウム 10F微結晶
セルローズ 35fポリビニルピロリドン
5f全 量
100f化合物(1)をアセトンに溶解し1次いでこ
れを微結晶セルローズに吸着させたのち、乾燥した。こ
れにトウモロコシ澱粉、乳糖及びカルボキシメチルセル
ローズカルシウムを混合し1次いでポリビニルピロリド
ンの水溶液を結合剤として加えて常法により顆粒化した
。これを滑沢剤としてメルクを加えて混合したのち、1
錠100■の錠剤に打錠した。1錠中には化合物(1)
101I+!7を含有する。
本発明によれば、医薬品として有用な3.4−ジヒドロ
−2H−ベンゾピラン誘導体類(1)及び該誘導体類(
1)を有効成分として含有する抗消化性潰瘍剤が提供さ
れる。3,4−ジヒドEl−2H−ベンゾビラン誘導体
類(1)は、前記の薬理試験例の結果から明かなとおり
、従来の医薬品化合物に比べ優れた抗消化性潰瘍作用を
有しており、しかも安全性が高い。ま九、3.4−ジヒ
ドロ−2H−ベンゾビラン誘導体a(1)を有効成分と
して含有する抗消化性潰瘍剤はその誘導体類の有する優
れた抗消化性潰瘍作用を効果的に発現させる。
−2H−ベンゾピラン誘導体類(1)及び該誘導体類(
1)を有効成分として含有する抗消化性潰瘍剤が提供さ
れる。3,4−ジヒドEl−2H−ベンゾビラン誘導体
類(1)は、前記の薬理試験例の結果から明かなとおり
、従来の医薬品化合物に比べ優れた抗消化性潰瘍作用を
有しており、しかも安全性が高い。ま九、3.4−ジヒ
ドロ−2H−ベンゾビラン誘導体a(1)を有効成分と
して含有する抗消化性潰瘍剤はその誘導体類の有する優
れた抗消化性潰瘍作用を効果的に発現させる。
特許出願人 株式会社 り ラ し
Claims (2)
- (1)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^1、R^2、R^3及びR^4はそれぞれ
水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ
ル基、低級アルコキシル基又はベンジルオキシ基を表わ
し、mは0又は1を表わし、nは0〜3の整数を表わす
) で示される3,4−ジヒドロ−2R−ベンゾピラン誘導
体又はその薬理学的に許容される塩。 - (2)請求項1記載の3,4−ジヒドロ−2R−ベンゾ
ピラン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成
分として含有することを特徴とする抗消化性潰瘍剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP7306089A JPH02250831A (ja) | 1989-03-23 | 1989-03-23 | 3,4―ジヒドロ―2h―ベンゾピラン誘導体及びそれを有効成分とする抗消化性潰瘍剤 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP7306089A JPH02250831A (ja) | 1989-03-23 | 1989-03-23 | 3,4―ジヒドロ―2h―ベンゾピラン誘導体及びそれを有効成分とする抗消化性潰瘍剤 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH02250831A true JPH02250831A (ja) | 1990-10-08 |
Family
ID=13507433
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP7306089A Pending JPH02250831A (ja) | 1989-03-23 | 1989-03-23 | 3,4―ジヒドロ―2h―ベンゾピラン誘導体及びそれを有効成分とする抗消化性潰瘍剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH02250831A (ja) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1999024419A1 (en) * | 1997-11-12 | 1999-05-20 | Darwin Discovery Limited | Hydroxamic and carboxylic acid derivatives having mmp and tnf inhibitory activity |
JP2015522067A (ja) * | 2012-07-12 | 2015-08-03 | コンドリオン アイピー ビー.ブイ.Khondrion Ip B.V. | ミトコンドリア病を治療するためのクロマニル誘導体 |
JP2021504307A (ja) * | 2017-11-22 | 2021-02-15 | コンドリオン アイピー ビー.ブイ.Khondrion Ip B.V. | mPGES−1阻害剤としての化合物 |
JP2022093639A (ja) * | 2007-11-06 | 2022-06-23 | ピーティーシー セラピューティクス, インコーポレイテッド | ミトコンドリア病を治療するための4-(p-キノリル)-2-ヒドロキシブタンアミド誘導体 |
-
1989
- 1989-03-23 JP JP7306089A patent/JPH02250831A/ja active Pending
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1999024419A1 (en) * | 1997-11-12 | 1999-05-20 | Darwin Discovery Limited | Hydroxamic and carboxylic acid derivatives having mmp and tnf inhibitory activity |
US6310088B1 (en) | 1997-11-12 | 2001-10-30 | Darwin Discovery, Ltd. | Hydroxamic and carboxylic acid derivatives having MMP and TNF inhibitory activity |
JP2022093639A (ja) * | 2007-11-06 | 2022-06-23 | ピーティーシー セラピューティクス, インコーポレイテッド | ミトコンドリア病を治療するための4-(p-キノリル)-2-ヒドロキシブタンアミド誘導体 |
JP2015522067A (ja) * | 2012-07-12 | 2015-08-03 | コンドリオン アイピー ビー.ブイ.Khondrion Ip B.V. | ミトコンドリア病を治療するためのクロマニル誘導体 |
JP2021504307A (ja) * | 2017-11-22 | 2021-02-15 | コンドリオン アイピー ビー.ブイ.Khondrion Ip B.V. | mPGES−1阻害剤としての化合物 |
US11672787B2 (en) | 2017-11-22 | 2023-06-13 | Khondrion Ip B.V. | Compounds as mPGES-1 inhibitors |
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