JP2006282604A - 金属キレート構造を有するグリセリンエステル誘導体 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】下記の一般式(I):
【化1】
(式中、R1及びR2は炭素数8〜30個のアルキル基又はアルケニル基を示し;X1及びX2はに−O−又は−N(Z)−を示し;Zは水素原子、又は炭素数1〜5個のアルキル基を示し;Lは、アルキレン基、アルケニレン基、−CO−、−O−等を含む連結基鎖長を構成する原子数が1〜10個である2価の連結基を示し;Chは、下記の置換基を有していてもよい3個以上の窒素原子を含むキレート形成可能な部分構造を示す]で表される化合物、該化合物を有するキレート化合物、又はこれらいずれかの塩。該化合物等を含むリポソームを含む造影剤を用いたMRI造影又はシンチグラフィー造影により血管の病巣を選択的に造影できる。
Description
本発明のさらに別の観点からは、上記のリポソームを含むMRI造影剤が提供される。この発明の好ましい態様によれば、血管疾患の造影に用いる上記MRI造影剤;泡沫化マクロファージの影響で異常増殖した血管平滑筋細胞の造影に用いる上記MRI造影剤;マクロファージが局在化する組織又は疾患部位の造影に用いる上記のMRI造影剤;マクロファージが局在化する組織が肝臓、脾臓、肺胞、リンパ節、リンパ管、及び腎臓上皮からなる群から選ばれる上記のMRI造影剤;マクロファージが局在化する疾患部位が腫瘍、炎症部位、及び感染部位からなる群から選ばれる上記のMRI造影剤が提供される。
3個以上の窒素原子を含むキレート形成可能な部分構造に置換する置換基群において、「これらの組み合わせ」とは、例えばアミノ基置換炭素数1〜5個のアルキル基のアミノ基がカルボキシル置換炭素数1〜5個のアルキル基で置換されている官能基などを意味する。Chにおいて、3個以上の窒素原子を含むキレート形成可能な部分構造に置換する置換基の種類としては置換炭素数1〜5個のアルキル基が好ましく、カルボキシル基、ヒドロキシル基、又はアミノ基が置換した炭素数1〜5個のアルキル基がより好ましい。好ましいChの例としては、ジエチレントリアミン五酢酸〔DTPA〕ユニット、1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7,10-四酢酸〔DOTA〕ユニット、及び1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン-1,4,8,11-四酢酸〔TETA〕ユニットなどを挙げることができる。
R1又はR2を構成する炭素原子の数は8〜25個がより好ましく、10〜20個が最も好ましい。また、R1及びR2は、ともにそれぞれ独立の炭素数8〜30個のアルキル基であることが好ましく、同様に、ともにそれぞれ独立の炭素数8〜30個のアルケニル基であることが好ましい。
好ましいLの例としては、アルキレン基、アルケニレン基、−CO−、及び−O−からなる群から選択される1以上の部分構造を含み、かつ連結基鎖長を構成する原子数が1〜10個である2価の連結基が挙げられる。この中でさらに、アルキレン基、アルケニレン基、又は−O−CH2CH2−O−構造もしくは−O−CH2CH2CH2−O−構造をその部分構造として含む連結基が好ましい。
リポソームの他の膜構成成分としては、リポソームの製造に通常用いられている脂質化合物のいずれを用いてもよい。例えば、Biochim. Biophys. Acta 150(4), 44 (1982)、Adv. In Lipid. Res. 16(1), 1 (1978)、_RESEARCH IN LIPOSOMES_ (P. Machy, L. Leserman著、John Libbey EUROTEXT社)、「リポソーム」(野島、砂本、井上編、南江堂)等に記載されている。脂質化合物としてはリン脂質が好ましく、特に好ましいのはホスファチジルコリン(PC)類である。ホスファチジルコリン類の好ましい例としては、eggPC、ジミリストイルPC(DMPC)、ジパルミトイルPC(DPPC)、ジステアロイルPC(DSPC)、ジオレイルPC(DOPC)等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本発明のリポソームとして好ましい別の例としては、膜構成成分として、ホスファチジルコリンとホスファチジルセリンを含み、さらにリン酸ジアルキルエステルを含むリポソームが挙げられる。リン酸ジアルキルエステルのジアルキルエステルを構成する2個のアルキル基は同一であることが好ましく、それぞれのアルキル基の炭素数は6以上が好ましく、10以上がより好ましく、12以上がさらに好ましい。好ましいリン酸ジアルキルエステルの例としては、ジラウリルフォスフェート、ジミリスチルフォスフェート、ジセチルフォスフェート等が挙げられるが、これに限定されることはない。この態様において、ホスファチジルコリン及びホスファチジルセリンの合計質量に対するリン酸ジアルキルエステルの好ましい使用量は1から50質量%であり、好ましくは1から30質量%であり、さらに好ましくは1から20質量%である。
本発明のリポソームの構成成分は上記4者に限定されず、他の成分を加えることができる。その例としては、コレステロール、コレステロールエステル、スフィンゴエミリン、FEBS Lett. 223, 42 (1987); Proc. Natl. Acad. Sci., USA 85, 6949 (1988)等に記載のモノシアルガングリオキシドGM1誘導体、Chem. Lett. 2145 (1989); Biochim. Biophys. Acta 1148, 77 (1992)等に記載のグルクロン酸誘導体、Biochim. Biophys. Acta 1029, 91 (1990); FEBS Lett. 268, 235 (1990)等に記載のポリエチレングリコール誘導体が挙げられるが、これに限られるものではない。
(1) パルミトレイン酸(5.23 g)と1-ブロモ-2,3-ジヒドロキシプロパン(1.46 g)をジクロロメタン(25 ml) に溶かし、N,N-ジメチルアミノピリジン(55 mg)とエチル-N,N-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩(4.30 g)を加えて室温で1日撹拌した。除媒し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して1-ブロモ-2,3-ジヒドロキシプロパンのジアシル体を5.74g (97%)得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) ・: 5.40-5.29 (4H, m) 5.21 (1H, quin) 4.34 (1H, dd) 4.23 (1H, dd) 3.53 (1H, dd) 3.48 (1H, dd) 2.38-2.29 (4H, m) 2.05-1.95 (8H, m) 1.68-1.55 (4H, m) 1.39-1.21 (32H, m) 0.89 (6H, t).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) ・: 5.40-5.29 (4H, m) 5.18 (1H, dq) 4.36 (1H, dd) 4.09 (1H, dd) 2.61 (2H, t) 2.55-2.50 (4H, m) 2.42 (3H, s) 2.30 (4H, dt) 2.27 (3H, s) 2.05-1.93 (8H, m) 1.68-1.52 (4H, m) 1.38-1.22 (32H, m) 0.89 (6H, t).
化合物2−1:
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) ・: 5.59 (1H, bs) 5.42-5.37 (4H, m) 4.58-4.51 (1H, m) 4.35-4.26 (1H, m) 3.98-3.38 (18H, m) 3.30-3.21 (4H, m) 3.09 (3H, s) 3.01 (3H, s) 2.50-2.35 (4H, m) 1.73-1.58 (4H, m) 1.48-1.25 (32H, m) 0.99-0.92 (6H, m).
Mass(MALDI-TOFF) : m/z (a-cyano-4-hydroxycinnamic acid) 1008 (M-H)
化合物2−1のガドリニウム錯体、及び既知の比較化合物1をそれぞれ1mMになるように秤量し、それぞれの溶媒を1ml加え、その際の溶解性(室温25℃)を調べた。結果を表1に示す。表1から、本発明の化合物2−1のガドリニウム錯体は、比較化合物1に比べて、特にジクロロメタン、クロロホルムに対する溶解性が向上しており、リポソーム製剤化するための優れた特性を有していることが分かる。
J. Med. Chem., 25(12), 1500 (1982) に記載の方法に従い、下記に示した割合のジ・パルミトイル PC(フナコシ社製、No.1201-41-0225)、ジ・パルミトイル PS(フナコシ社製、No.1201-42-0237)を、本発明の化合物とともにナス型フラスコ内でクロロホルムに溶解して均一溶液とした後、溶媒を減圧で留去してフラスコ底面に薄膜を形成した。この薄膜を真空で乾燥後、0.9 %生理食塩水(光製薬社製、No512)を適当量加え、超音波照射(Branson社製、No.3542プローブ型発振器、0.1 mW)を氷冷下5分実施することにより、均一なリポソーム分散液を得た。得られた分散液の粒径をWBCアナライザー(日本光電社製、A-1042)で測定した結果、粒子径は40から65 nmであった。
PC 45nmol + PS 5nmol + 化合物2−1のガドリニウム錯体10 nmol
ICRマウス雄6週齢(日本チャールスリバー)を購入し、1週間の検疫期間の後、クリーン動物舎内(空調:へパフィルター クラス1000、室温:20℃〜24℃ 湿度:35%〜60%)で1週間馴化した。その後、MTD値を求めるため、尾静脈よりマウス血清懸濁液を投与した。マウス血清懸濁液は、生理食塩水(光製薬社製)又はグルコース溶液(大塚製薬社製)のいずれかを溶媒として投与した。次に求められたMTD値をもとに、その1/2量を3日間、尾静脈より3日間連続で投与した(n=3匹とする)。症状観察は各投与後6時間までとし、神経毒性を観察後、剖検を行ない、主要臓器について所見を取った。本発明の化合物は低毒性で、神経毒性も示さないことが明らかであり、MRI造影剤のためのリポソームの構成脂質として優れた性質を有することが明らかである。
化合物:MTD(mg/kg);神経毒性(「−」は神経毒性陰性、「+」は神経毒性陽性を示す)
化合物2−1のガドリニウム錯体(100mg/kg):−
Claims (26)
- 下記の一般式(I):
- R1及びR2がそれぞれ独立に炭素数8〜30個のアルキル基である請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物又はその塩。
- R1及びR2がそれぞれ独立に炭素数8〜30個のアルケニル基である請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物又はその塩。
- R1及びR2がそれぞれ独立に炭素数10〜20個のアルキル基又はアルケニル基である請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物又はその塩。
- Lが、アルキレン基、アルケニレン基、−CO−、及び−O−からなる群から選択される1以上の部分構造を含みかつ連結基鎖長を構成する原子数が1〜10個である2価の連結基である請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物又はその塩。
- 請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物及び金属イオンからなるキレート化合物又はその塩。
- 金属イオンが原子番号21-29、31、32、37〜39、42〜44、49、及び57〜83から選択される元素の金属イオンである請求項10に記載のキレート化合物又はその塩。
- 金属イオンが原子番号21〜29、42、44、及び57〜71から選択される常磁性元素の金属イオンである請求項10に記載のキレート化合物又はその塩。
- 請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物又はその塩を膜構成成分として含むリポソーム。
- ホスファチジルコリン及びホスファチジルセリンを膜構成成分として含む請求項13に記載のリポソーム。
- 請求項13又は14に記載のリポソームを含むMRI造影剤。
- 血管疾患の造影に用いるための請求項15に記載のMRI造影剤。
- 泡沫化マクロファージの影響で異常増殖した血管平滑筋細胞の造影に用いる請求項15に記載のMRI造影剤。
- マクロファージが局在化する組織又は疾患部位の造影のための請求項15に記載のMRI造影剤。
- マクロファージが局在化する組織が肝臓、脾臓、肺胞、リンパ節、リンパ管、及び腎臓上皮からなる群から選択される請求項15に記載のMRI造影剤。
- マクロファージが局在化する疾患部位が腫瘍、炎症部位、及び感染部位からなる群から選択される請求項15に記載のMRI造影剤。
- 請求項13又は14に記載のリポソームを含むシンチグラフィー造影剤。
- 血管疾患の造影に用いるための請求項21に記載のシンチグラフィー造影剤。
- 泡沫化マクロファージの影響で異常増殖した血管平滑筋細胞の造影に用いる請求項21に記載のシンチグラフィー造影剤。
- マクロファージが局在化する組織又は疾患部位の造影のための請求項21に記載のシンチグラフィー造影剤。
- マクロファージが局在化する組織が肝臓、脾臓、肺胞、リンパ節、リンパ管、及び腎臓上皮からなる群から選択される請求項21に記載のシンチグラフィー造影剤。
- マクロファージが局在化する疾患部位が腫瘍、炎症部位、及び感染部位からなる群から選択される請求項21に記載のシンチグラフィー造影剤。
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