JPH05186372A - Fat emulsion and contrast medium for mri diagnosis - Google Patents
Fat emulsion and contrast medium for mri diagnosisInfo
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- JPH05186372A JPH05186372A JP4200393A JP20039392A JPH05186372A JP H05186372 A JPH05186372 A JP H05186372A JP 4200393 A JP4200393 A JP 4200393A JP 20039392 A JP20039392 A JP 20039392A JP H05186372 A JPH05186372 A JP H05186372A
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Abstract
Description
【０００１】[0001]
【産業上の利用分野】本発明は脂肪乳剤及びその用途に
関する。より詳細には、本発明は磁気共鳴画像（以下、
ＭＲＩという）診断用造影剤として有用な常磁性金属原
子を含有する脂肪乳剤に関する。FIELD OF THE INVENTION This invention relates to fat emulsions and their uses. More specifically, the present invention relates to magnetic resonance imaging (hereinafter,
The present invention relates to a fat emulsion containing a paramagnetic metal atom useful as a diagnostic contrast agent (referred to as MRI).
【０００２】[0002]
【従来の技術】ＭＲＩは静磁場と変動磁場(勾配磁場や
ラジオ周波数波)を用いて生体の任意の方向の断層像を
得ることのできる画像診断法で、1970年代後半よりイギ
リスで最初に医学応用が開始された。当初は、静磁場を
作るのに常電導磁石が使用されていたが、1980年代にな
って人体を入れることのできる超電導磁石の開発がなさ
れ、画質の著しい向上が可能になりＭＲＩの普及は一段
と高まった。また、1.5テスラ（Ｔ）以上の静磁場が作
れる超電導磁石の導入によってプロトン（水素原子核）
以外の核種、即ちリン（31Ｐ）やナトリウム（23Ｎａ）
のスペクトロスコピーや映像法が可能になり、生体の解
剖構造の描出のみならず多くの組織あるいは臓器の機能
診断も可能となった。ＭＲＩには、上記の核磁気共鳴(n
uclear magnetic resonance, ＮＭＲ）のほかに、電子
スピン共鳴(electron spin resonance,ＥＳＲ）が含ま
れている。2. Description of the Related Art MRI is an image diagnostic method capable of obtaining a tomographic image of an arbitrary direction of a living body by using a static magnetic field and a varying magnetic field (gradient magnetic field or radio frequency wave). The application has started. Initially, a normal-conducting magnet was used to create a static magnetic field, but in the 1980s, a superconducting magnet that could accommodate the human body was developed, which made it possible to significantly improve image quality and further spread MRI. I got higher. In addition, the introduction of a superconducting magnet that can create a static magnetic field of 1.5 Tesla (T) or higher will cause protons (hydrogen nuclei).
Other than nuclides, namely phosphorus ( 31 P) and sodium ( 23 Na)
It became possible not only to visualize the anatomical structure of the living body but also to diagnose the function of many tissues or organs. For MRI, the above-mentioned nuclear magnetic resonance (n
In addition to uclear magnetic resonance (NMR), electron spin resonance (ESR) is included.
【０００３】ＭＲＩは近年医療分野に導入され、以来急
速に進歩、普及している。ＭＲＩは従来のＸ線ＣＴと異
なり、放射線を必要としないことから被爆の問題がない
こと、任意の断面を映像化できること、また骨による妨
害のないことなどを特徴とする。現在、ＭＲＩ診断用造
影剤（コントラスト増強剤）として、ガドリニウム−ジ
エチレントリアミン五酢酸（Ｇｄ−ＤＴＰＡ）錯化合物
が用いられている。これは常磁性金属原子であるガドリ
ニウムが周辺の水素原子の緩和時間を短縮しコントラス
トを増強させる作用を持つことを利用したものである。
また、上記の錯化合物は、ガドリニウムをキレート化す
ることにより、ガドリニウムによる毒性を低減化してい
る。MRI has been introduced into the medical field in recent years, and since then, it has rapidly progressed and spread. Unlike conventional X-ray CT, MRI is characterized in that it does not require radiation and thus does not pose a problem of being exposed to radiation, that it can visualize an arbitrary cross section, and that it does not interfere with bones. Currently, a gadolinium-diethylenetriaminepentaacetic acid (Gd-DTPA) complex compound is used as a contrast agent (contrast enhancer) for MRI diagnosis. This utilizes the fact that gadolinium, which is a paramagnetic metal atom, has the action of shortening the relaxation time of surrounding hydrogen atoms and enhancing the contrast.
In addition, the above complex compound chelates gadolinium to reduce toxicity due to gadolinium.
【０００４】[0004]
【発明が解決しようとする課題】Ｇｄ−ＤＴＰＡは、血
流とともに各組織に運ばれ細胞外液に存在するため、脳
関門破損部位や血流の多い部位の緩和時間を短縮する
が、網内系臓器、炎症部位、動脈硬化部位等には十分移
行せず、また造影剤自体には組織を識別する能力がな
い。従って、特定の組織をターゲットとしたＭＲＩ診断
用造影剤の開発が望まれている。本発明は上記の従来技
術の問題を解消するために創案されたもので、網内系臓
器、炎症部位、動脈硬化部位等にも十分に移行し、また
優れたコントラスト増強能を有するＭＲＩ診断用造影剤
及びそのための脂肪乳剤を提供することを目的とする。Since Gd-DTPA is carried to each tissue along with the bloodstream and exists in extracellular fluid, Gd-DTPA shortens the relaxation time at the site where the brain barrier is broken or the site where blood flow is large, but It does not sufficiently migrate to system organs, inflammatory sites, arteriosclerotic sites, etc., and the contrast medium itself has no ability to identify tissues. Therefore, development of a contrast agent for MRI diagnosis targeting a specific tissue is desired. The present invention was devised to solve the above-mentioned problems of the prior art, and is for MRI diagnosis having sufficient contrast enhancing ability, which is sufficiently transferred to reticuloendothelial organs, inflammatory sites, arteriosclerotic sites, etc. An object is to provide a contrast agent and a fat emulsion therefor.
【０００５】[0005]
【課題を解決するための手段】上記の課題を解決すべ
く、本発明者らは造影剤について種々研究した結果、常
磁性金属原子を含有する脂肪乳剤をＭＲＩ診断用造影剤
として用いると優れたコントラストを有する画像が得ら
れると共に当該脂肪乳剤は網内系臓器、炎症部位、動脈
硬化部位等の各器官・組織に移行することを見出して本
発明を完成した。即ち、本発明は、常磁性金属原子を含
有する脂肪乳剤及びそれからなるＭＲＩ診断用造影剤で
ある。[Means for Solving the Problems] In order to solve the above-mentioned problems, the present inventors have conducted various studies on contrast agents, and as a result, it has been found that a fat emulsion containing a paramagnetic metal atom was used as a contrast agent for MRI diagnosis. The present invention has been completed by finding that an image having a contrast can be obtained and that the fat emulsion can be transferred to each organ / tissue such as the reticuloendothelial organ, the inflammatory site, and the arteriosclerotic site. That is, the present invention is a fat emulsion containing a paramagnetic metal atom, and an MRI diagnostic contrast agent comprising the same.
【０００６】本発明の造影剤は常磁性金属原子を含有す
る脂肪乳剤である。その組成は当該脂肪乳剤の使用目
的、使用法等により適宜調整することができるが、ＭＲ
Ｉ診断用造影剤として使用する場合、その好ましい組成
は、常磁性金属原子0.01〜15%(W/V)程度、好ましくは0.
1〜10%(W/V)程度、常磁性金属原子とキレート結合しう
る化合物(以下、キレート性化合物という)を常磁性金属
原子に対してモル比で1〜5程度、好ましくは0.5〜1.5程
度、油脂(好ましくは大豆油)0.5〜50%(W/V)程度、好ま
しくは2〜30%(W/V)程度、油脂100に対する重量比が1〜1
00、好ましくは5〜60の量の乳化剤(例えば、リン脂質、
合成界面活性剤等)、及び適量の水よりなる脂肪乳剤で
ある。The contrast agent of the present invention is a fat emulsion containing paramagnetic metal atoms. The composition of the fat emulsion can be appropriately adjusted depending on the purpose and method of use of the fat emulsion.
When used as a contrast agent for I diagnosis, its preferable composition is about 0.01 to 15% (W / V) of a paramagnetic metal atom, preferably about 0.1.
About 1 to 10% (W / V), a compound capable of forming a chelate bond with a paramagnetic metal atom (hereinafter referred to as a chelating compound) in a molar ratio of about 1 to 5 with respect to the paramagnetic metal atom, preferably 0.5 to 1.5 Degree, fat (preferably soybean oil) about 0.5 to 50% (W / V), preferably about 2 to 30% (W / V), weight ratio to fat 100 of 1 to 1
An emulsifier in an amount of 00, preferably 5-60 (e.g. phospholipids,
It is a fat emulsion consisting of synthetic surfactants, etc.) and an appropriate amount of water.
【０００７】常磁性金属原子としては各種の常磁性金属
原子を用いることができるが、本発明の脂肪乳剤をＭＲ
Ｉ診断用造影剤として使用する場合には、常磁性金属原
子としてはクロム(Cr)、ガドリニウム(Gd)、マンガン(M
n)、鉄(Fe)、コバルト(Co)、ニッケル(Ni)、プラセオジ
ム(Pr)、ネオジム(Nd)、サマリウム(Sm)、イッテルビウ
ム(Yb)、テルビウム(Tb)、ジスプロシウム(Dy)、ホルミ
ウム(Ho)、エルビウム(Er)、銅(Cu)等の二価又は三価イ
オンが例示され、特にガドリニウム、テルビウム、ジス
プロシウム、ホルミウム、エルビウム、鉄等のイオンが
好適に用いられる。As the paramagnetic metal atom, various paramagnetic metal atoms can be used.
I When used as a diagnostic contrast agent, paramagnetic metal atoms include chromium (Cr), gadolinium (Gd), manganese (M
n), iron (Fe), cobalt (Co), nickel (Ni), praseodymium (Pr), neodymium (Nd), samarium (Sm), ytterbium (Yb), terbium (Tb), dysprosium (Dy), holmium ( Examples thereof include divalent or trivalent ions such as Ho), erbium (Er), and copper (Cu). In particular, ions such as gadolinium, terbium, dysprosium, holmium, erbium, and iron are preferably used.
【０００８】常磁性金属原子を含む脂肪乳剤の調製は、
例えば、キレート性化合物と油脂とを乳化剤を用いて脂
肪乳剤化してキレート性化合物脂肪乳剤を調製し、当該
脂肪乳剤と常磁性金属原子(好ましくはガドリニウム)と
をキレート結合させることによって行われる。また、常
磁性金属原子を予めキレート性化合物とキレート結合さ
せたものを用いて脂肪乳剤化することによっても行うこ
とができる。この際の脂肪乳剤化は、自体公知の手段に
よって行うことができる。The preparation of fat emulsions containing paramagnetic metal atoms comprises
For example, it is carried out by preparing a fat emulsion of a chelating compound by emulsifying the chelating compound and fats and oils with an emulsifier, and making a chelate bond between the fat emulsion and a paramagnetic metal atom (preferably gadolinium). It can also be carried out by preparing a fat emulsion using a paramagnetic metal atom previously chelated with a chelating compound. The fat emulsion at this time can be carried out by a means known per se.
【０００９】上記のキレート性化合物は、常磁性金属原
子と錯体を形成でき且つ脂肪乳剤化に適するように適度
の脂溶性を有するものであれば特に限定されない。一例
としてＤＴＰＡ（ジエチレントリアミンペンタ酢酸）誘
導体及びその塩が挙げられ、例えば、モノアルキルアミ
ドＤＴＰＡ、モノアリールアミドＤＴＰＡ、モノアルキ
ルエステルＤＴＰＡ、モノアリールエステルＤＴＰＡ、
ジアルキルアミドＤＴＰＡ、ジアリールアミドＤＴＰ
Ａ、ジアルキルエステルＤＴＰＡ、ジアリールエステル
ＤＴＰＡ、アルキル化ＤＴＰＡ等が例示される。これら
の化合物のうち、アルキルとしては炭素数１〜２０のア
ルキルが、アリールとしてはフェニル、ナフチル等が例
示される。また、アリールはアルキル、ハロゲン原子等
で置換されたアリールであってもよい。キレート性化合
物のその他の例としては、 ＴＴＨＡ： トリエチレンテトラアミンヘキサ酢酸 ＥＤＴＡ： エチレンジアミンテトラ酢酸 ＤＯＴＡ： 1,4,7,10-テトラアザシクロドデカンテト
ラ酢酸 ＥＨＰＧ： N,N'-エチレンビス[2-(2-ヒドロキシフェ
ニル)グリシン] cyclam： 1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン 等の脂溶性誘導体等が挙げられる。The above-mentioned chelating compound is not particularly limited as long as it can form a complex with a paramagnetic metal atom and has a suitable fat-solubility so as to be suitable for fat emulsion formation. Examples include DTPA (diethylenetriaminepentaacetic acid) derivatives and salts thereof, and examples thereof include monoalkylamide DTPA, monoarylamide DTPA, monoalkyl ester DTPA, monoaryl ester DTPA,
Dialkylamide DTPA, Diarylamide DTPA
A, dialkyl ester DTPA, diaryl ester DTPA, alkylated DTPA and the like are exemplified. Of these compounds, alkyl is exemplified by alkyl having 1 to 20 carbon atoms, and aryl is exemplified by phenyl, naphthyl and the like. Further, the aryl may be alkyl, aryl substituted with a halogen atom or the like. Other examples of chelating compounds include: TTHA: triethylenetetraaminehexaacetic acid EDTA: ethylenediaminetetraacetic acid DOTA: 1,4,7,10-tetraazacyclododecanetetraacetic acid EHPG: N, N'-ethylenebis [2 -(2-Hydroxyphenyl) glycine] cyclam: fat-soluble derivatives such as 1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane.
【００１０】好ましいキレート性化合物としては、下記
一般式[I]で表わされる化合物及びその塩が挙げられ
る。 ［式中、ｍは１から３の整数、Ｒ1及びＲ2は、同一又は
異なって、水素原子又は低級アルキル基、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ
5及びＲ6は、同一又は異なって、水酸基又は基： （式中、ｎは０又は１、Ｘは−ＮＨ−又は−Ｏ−、Ｙは
アルキレン基、Ａは水素原子、低級アルキル基、低級ア
ルコキシ基、ハロゲン原子又はトリフルオロメチル基、
Ｂはアルキル基又はアルケニル基を示す）を示す。但
し、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6のうち、水酸基は２又は３個
であり、水酸基が２個の場合にはＲ3及びＲ5が共に水酸
基であるもの並びにＲ4及びＲ6が共に水酸基であるもの
を除く。］Preferred chelating compounds include compounds represented by the following general formula [I] and salts thereof. [Wherein, m is an integer of 1 to 3, R 1 and R 2 are the same or different and each is a hydrogen atom or a lower alkyl group, R 3 , R 4 and R 2
5 and R 6 are the same or different and are a hydroxyl group or a group: (In the formula, n is 0 or 1, X is —NH— or —O—, Y is an alkylene group, A is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a halogen atom or a trifluoromethyl group,
B represents an alkyl group or an alkenyl group). However, among R 3 , R 4 , R 5 and R 6 , there are 2 or 3 hydroxyl groups, and when there are 2 hydroxyl groups, R 3 and R 5 are both hydroxyl groups and R 4 and R 6 Except those in which both are hydroxyl groups. ]
【００１１】上記一般式[I]で表される化合物におい
て、低級アルキル基は直鎖又は分枝鎖状のいずれでもよ
く、炭素数１〜４のもの、具体的にはメチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブ
チル、tert-ブチル等が例示される。アルキレン基は、
直鎖又は分枝鎖状のいずれでもよく、メチレン、エチレ
ン、プロピレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、１
−メチルエチレン、１−メチルテトラメチレン、ヘキサ
メチレン、オクタメチレン、デカメチレン等が例示され
る。In the compound represented by the above general formula [I], the lower alkyl group may be linear or branched and has 1 to 4 carbon atoms, specifically methyl, ethyl,
Examples include propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl and the like. The alkylene group is
It may be linear or branched and may be methylene, ethylene, propylene, tetramethylene, pentamethylene, 1
-Methylethylene, 1-methyltetramethylene, hexamethylene, octamethylene, decamethylene and the like are exemplified.
【００１２】低級アルコキシ基としては炭素数１〜４の
アルコキシが好ましく、メトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、ブトキシ、tert-ブトキシ等が例示される。アルキ
ル基は直鎖又は分枝鎖状のいずれでもよく、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル、オク
チル、デシル、ドデシル、テトラデシル、オクタデシル
等が例示される。アルケニル基は直鎖又は分枝鎖状のい
ずれでもよく、また二重結合の位置及び数は特に限定さ
れないが、好ましくはヘキセニル、オクテニル、3,7-ジ
メチル-2,6-ジオクタジエニル、9-オクタデセニル等が
挙げられる。ハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原
子等が例示される。The lower alkoxy group is preferably an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, such as methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, tert-butoxy and the like. The alkyl group may be linear or branched and may be methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl,
Examples include sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, octyl, decyl, dodecyl, tetradecyl, octadecyl and the like. The alkenyl group may be linear or branched, and the position and number of double bonds are not particularly limited, but preferably hexenyl, octenyl, 3,7-dimethyl-2,6-dioctadienyl, 9-octadecenyl. Etc. Examples of the halogen atom include chlorine atom and bromine atom.
【００１３】一般式[I]で表わされる化合物において、
好ましくはＹとＢの炭素数の和が５以上の化合物がよ
い。より好ましくは、ＹとＢの炭素数の和が８〜１２の
化合物がよい。また、フェニル基上の置換基であるＡ及
びＢの結合位置は特に制限はないが、好ましくはＢはＹ
に対してメタ位又はパラ位がよい。一般式[I]で表わさ
れる化合物の塩としては、医薬的に許容される塩が好適
に用いられ、かかる塩としては金属（例えばナトリウ
ム、カリウム等）との塩、有機塩基［例えばエタノール
アミン、モルホリン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミ
ン）等］との塩、アミノ酸（例えばアルギニン、オルニ
チン等）との塩が例示される。In the compound represented by the general formula [I],
A compound in which the sum of carbon numbers of Y and B is 5 or more is preferable. More preferably, a compound in which the sum of carbon numbers of Y and B is 8 to 12 is preferable. The bonding positions of the substituents A and B on the phenyl group are not particularly limited, but B is preferably Y
On the other hand, meta or para position is preferable. As the salt of the compound represented by the general formula [I], a pharmaceutically acceptable salt is preferably used, and such a salt includes a salt with a metal (for example, sodium, potassium, etc.), an organic base [for example, ethanolamine, Morpholine, meglumine (N-methylglucamine) and the like], and salts with amino acids (eg arginine, ornithine and the like) are exemplified.
【００１４】一般式[I]で表わされる化合物は新規化合
物である。当該化合物は種々の方法で製造することがで
き、例えば下記の反応工程式−１に示される方法で得る
ことができる。The compound represented by the general formula [I] is a novel compound. The said compound can be manufactured by various methods, for example, can be obtained by the method shown by the following reaction scheme-1.
【００１５】反応工程式−１ （式中、ｍ、ｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｙ、
Ａ及びＢは前記と同じ、Ｘ1は−ＮＨ2又は−ＯＨを示
す。）Reaction formula-1 (In the formula, m, n, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , Y,
A and B are the same as above, and X 1 is —NH 2 or —OH. )
【００１６】上記の反応工程において、酸無水物である
化合物[III]は、化合物[II]を、例えば、無水酢酸、ジ
シクロヘキシルカルボジイミド、1,1'-カルボニルジイ
ミダゾール等を用いた公知の脱水反応に付すことより取
得できる。この反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒
中、５０〜１００℃程度にて３時間〜３日間程度反応さ
せることにより行うことができる。化合物[I]は化合物
[III]と化合物[IV]とを反応させることにより得られ
る。化合物[III]と化合物[IV]との反応は、酸無水物と
アミノ化合物又はヒドロキシ化合物とを反応させる慣用
の方法に準じて行うことができ、例えば化合物[III]を
N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)等の有機溶媒に溶解し
た溶液に、化合物[IV]を必要なら塩化メチレン、クロロ
ホルム等の有機溶媒に溶解して加え、室温〜９０℃程度
にて３０分〜５日間程度反応させることにより行うこと
ができる。この反応に際して、塩基性化合物、例えばピ
リジン、トリエチルアミン、N,N-ジメチルアニリンなど
を添加してもよい。この反応において、化合物[I]のＲ3
〜Ｒ6中、水酸基が２個の化合物を調製する場合、化合
物[IV]は化合物[III]に対して2.0から2.3当量用いる。
また、水酸基が３個の化合物を調製する場合、化合物[I
V]は化合物[III]に対して1.0〜1.3当量用いる。この水
酸基が３個の場合、反応後、水約1.0当量を加え、前記
反応条件にて反応を行うことにより、反応しなかった無
水カルボン酸部分に水を付加し、化合物[I]に導く。こ
の無水カルボン酸部分への水の付加反応は、化合物[II
I]と[IV]の反応に先立って、化合物[III]に対して行っ
てもよい。化合物［Ｉ］の塩は、常法に準じて調製する
ことができる。かくして得られた化合物［Ｉ］及びその
塩は、例えば再結晶、再沈殿、カラムクロマトグラフィ
ー等の慣用の方法で、単離、精製することができる。In the above reaction step, the compound [III], which is an acid anhydride, is the known dehydration reaction of the compound [II] with, for example, acetic anhydride, dicyclohexylcarbodiimide, 1,1'-carbonyldiimidazole, etc. It can be obtained by attaching to. This reaction can be carried out by reacting in a solvent that does not adversely affect the reaction at about 50 to 100 ° C. for about 3 hours to 3 days. Compound [I] is a compound
It can be obtained by reacting [III] with a compound [IV]. The reaction between the compound [III] and the compound [IV] can be carried out according to a conventional method of reacting an acid anhydride with an amino compound or a hydroxy compound.
To a solution dissolved in an organic solvent such as N, N-dimethylformamide (DMF), compound [IV] is dissolved in an organic solvent such as methylene chloride or chloroform, if necessary, and added, and then at room temperature to about 90 ° C for 30 minutes It can be carried out by reacting for about 5 days. In this reaction, a basic compound such as pyridine, triethylamine, N, N-dimethylaniline or the like may be added. In this reaction, R 3 of compound [I]
In the case of preparing a compound having two hydroxyl groups in R 6 to R 6 , compound [IV] is used in an amount of 2.0 to 2.3 equivalents based on compound [III].
When preparing a compound having three hydroxyl groups, the compound [I
V] is used in 1.0 to 1.3 equivalents relative to compound [III]. When the number of the hydroxyl groups is 3, after the reaction, about 1.0 equivalent of water is added and the reaction is carried out under the above reaction conditions to add water to the unreacted carboxylic acid anhydride moiety, leading to the compound [I]. The addition reaction of water to the carboxylic acid anhydride moiety is performed by the compound [II
The compound [III] may be performed prior to the reaction of [I] and [IV]. The salt of compound [I] can be prepared according to a conventional method. The compound [I] and its salt thus obtained can be isolated and purified by a conventional method such as recrystallization, reprecipitation, column chromatography and the like.
【００１７】一般式［Ｉ］で表わされる化合物におい
て、好適なキレート性化合物を具体的に示すと、N-(4-
オクチルフェニルカルバモイルメチル)ジエチレントリ
アミン-N,N',N",N"-テトラ酢酸；N-(4-ヘキシルフェニ
ルカルバモイルメチル)ジエチレントリアミン-N,N',N",
N"-テトラ酢酸；N-(4-デシルフェニルカルバモイルメチ
ル)ジエチレントリアミン-N,N',N",N"-テトラ酢酸；N-
(4-ドデシルフェニルカルバモイルメチル)ジエチレント
リアミン-N,N',N",N"-テトラ酢酸；N,N"-ビス(4-オクタ
デカフェニルカルバモイルメチル)ジエチレントリアミ
ン-N,N',N"-トリ酢酸；N,N"-ビス(4-テトラデカフェニ
ルカルバモイルメチル)ジエチレントリアミン-N,N',N"-
トリ酢酸；N,N"-ビス(4-ドデシルフェニルカルバモイル
メチル)ジエチレントリアミン-N,N',N"-トリ酢酸；N,N"
-ビス(4-オクチルフェニルカルバモイルメチル)ジエチ
レントリアミン-N,N',N"-トリ酢酸；N,N"-ビス(4-ヘキ
シルフェニルカルバモイルメチル)ジエチレントリアミ
ン-N,N',N"-トリ酢酸；N-(4-ヘキシルフェニルカルバモ
イルメチル)トリエチレンテトラアミン-N,N',N",N'",
N'"-ペンタ酢酸；N,N'"-ビス(4-オクタデカフェニルカ
ルバモイルメチル)トリエチレンテトラアミン-N,N',N",
N'"-テトラ酢酸；N,N'"-ビス(4-オクチルフェニルカル
バモイルメチル)トリエチレンテトラアミン-N,N',N",
N'"-テトラ酢酸；N-(4-オクチルフェニルカルバモイル
メチル)トリエチレンテトラアミン-N,N',N",N'",N'"-ペ
ンタ酢酸；N,N"-ビス(4-ブチルフェニルメトキシカルボ
ニルメチル)ジエチレントリアミン-N,N',N"-トリ酢酸；
N,N"-ビス(4-トリデシルフェニルメトキシカルボニルメ
チル)ジエチレントリアミン-N,N',N"-トリ酢酸；N-(4-
トリデシルフェニルメトキシカルボニルメチル)ジエチ
レントリアミン-N,N',N",N"-テトラ酢酸；等が例示され
る。In the compound represented by the general formula [I], a suitable chelating compound is specifically shown as N- (4-
Octylphenylcarbamoylmethyl) diethylenetriamine-N, N ', N ", N" -tetraacetic acid; N- (4-hexylphenylcarbamoylmethyl) diethylenetriamine-N, N', N ",
N "-tetraacetic acid; N- (4-decylphenylcarbamoylmethyl) diethylenetriamine-N, N ', N", N "-tetraacetic acid; N-
(4-dodecylphenylcarbamoylmethyl) diethylenetriamine-N, N ', N ", N" -tetraacetic acid; N, N "-bis (4-octadecaphenylcarbamoylmethyl) diethylenetriamine-N, N', N" -tri Acetic acid; N, N "-bis (4-tetradecaphenylcarbamoylmethyl) diethylenetriamine-N, N ', N"-
Triacetic acid; N, N "-bis (4-dodecylphenylcarbamoylmethyl) diethylenetriamine-N, N ', N" -triacetic acid; N, N "
-Bis (4-octylphenylcarbamoylmethyl) diethylenetriamine-N, N ', N "-triacetic acid; N, N" -bis (4-hexylphenylcarbamoylmethyl) diethylenetriamine-N, N', N "-triacetic acid; N- (4-hexylphenylcarbamoylmethyl) triethylenetetraamine-N, N ', N ", N'",
N '"-pentaacetic acid; N, N'"-bis (4-octadecaphenylcarbamoylmethyl) triethylenetetraamine-N, N ', N ",
N '"-tetraacetic acid; N, N'"-bis (4-octylphenylcarbamoylmethyl) triethylenetetraamine-N, N ', N ",
N '"-tetraacetic acid; N- (4-octylphenylcarbamoylmethyl) triethylenetetraamine-N, N', N", N '", N'"-pentaacetic acid; N, N "-bis (4- Butylphenylmethoxycarbonylmethyl) diethylenetriamine-N, N ', N "-triacetic acid;
N, N "-bis (4-tridecylphenylmethoxycarbonylmethyl) diethylenetriamine-N, N ', N" -triacetic acid; N- (4-
Tridecylphenylmethoxycarbonylmethyl) diethylenetriamine-N, N ', N ", N" -tetraacetic acid; and the like.
【００１８】また、他の好ましいキレート性化合物とし
ては、下記一般式［Ｖ］で表される化合物及びその塩が
挙げられる。 ［式中、ｍは１から３の整数、Ｒ1及びＲ2は、同一又は
異なって、水素原子又は低級アルキル基、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ
5及びＲ6は、同一又は異なって、水酸基又は基： （式中、ＱおよびＴは、同一又は異なって、−ＮＨ−又
は−Ｏ−、Ｄ及びＥは、同一又は異なって、炭素数６以
上の脂肪酸残基又は炭素数６以上のアルキル基、ｐは０
から６の整数を示し、ｐが０のときはＴはないものとす
る）を示す。但し、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6のうち、水酸
基は２又は３個であり、水酸基が２個の場合にはＲ3及
びＲ5が共に水酸基であるもの並びにＲ4及びＲ6が共に
水酸基であるものを除く。］Other preferred chelating compounds include compounds represented by the following general formula [V] and salts thereof. [Wherein, m is an integer of 1 to 3, R 1 and R 2 are the same or different and each is a hydrogen atom or a lower alkyl group, R 3 , R 4 and R 2
5 and R 6 are the same or different and are a hydroxyl group or a group: (In the formula, Q and T are the same or different, -NH- or -O-, D and E are the same or different, and a fatty acid residue having 6 or more carbon atoms or an alkyl group having 6 or more carbon atoms, p Is 0
Represents an integer from 6 to 6, and when p is 0, T is not present). However, among R 3 , R 4 , R 5 and R 6 , there are 2 or 3 hydroxyl groups, and when there are 2 hydroxyl groups, R 3 and R 5 are both hydroxyl groups and R 4 and R 6 Except those in which both are hydroxyl groups. ]
【００１９】上記一般式［Ｖ］で表される化合物におい
て、低級アルキル基としては前記一般式［Ｉ］で表され
る化合物において定義されたものが例示される。Ｄ及び
Ｅの炭素数６以上の脂肪酸残基（アシル基）において、
当該脂肪酸としては、例えば、カプロン酸、カプリル
酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチ
ン酸、ステアリン酸、アラキン酸、ベヘン酸、オレイン
酸、エライジン酸、エルカ酸、リノール酸、リノレイン
酸、アラキドン酸等の飽和又は不飽和の高級脂肪酸が例
示される。また、Ｄ及びＥの炭素数６以上のアルキル基
としては、直鎖又は分枝鎖状のいずれでもよく、かかる
アルキル基としては、例えば、ヘキシル、オクチル、デ
シル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、オクタ
デシル等が例示される。一般式［Ｖ］で表される化合物
の塩としては、前記一般式［Ｉ］で表される化合物の塩
と同様のものが例示される。一般式［Ｖ］で表される化
合物は新規化合物であり、当該化合物は種々の方法で製
造することができ、例えば、反応工程式−１に示される
方法に準じて一般式［ＩＩＩ］で表される化合物を調製
した後、下記反応工程式−２で示される方法により製造
することができる。In the compound represented by the above general formula [V], examples of the lower alkyl group include those defined in the compound represented by the above general formula [I]. In the fatty acid residue (acyl group) having 6 or more carbon atoms of D and E,
Examples of the fatty acid include caproic acid, caprylic acid, capric acid, lauric acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, arachidic acid, behenic acid, oleic acid, elaidic acid, erucic acid, linoleic acid, linoleic acid, arachidone. Examples include saturated or unsaturated higher fatty acids such as acids. Further, the alkyl group having 6 or more carbon atoms of D and E may be linear or branched, and examples of the alkyl group include hexyl, octyl, decyl, dodecyl, tetradecyl, hexadecyl, octadecyl and the like. Is exemplified. Examples of the salt of the compound represented by the general formula [V] are the same as the salts of the compound represented by the general formula [I]. The compound represented by the general formula [V] is a novel compound, and the compound can be produced by various methods. For example, the compound represented by the general formula [III] is represented by the method shown in the reaction scheme 1. After the compound described above is prepared, it can be produced by the method represented by the following reaction process formula-2.
【００２０】反応工程式−２ （式中、ｍ、ｐ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｔ、
Ｄ及びＥは前記と同じ、Ｑ1は−ＮＨ2又は−ＯＨを示
す。）Reaction process formula-2 (In the formula, m, p, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , T,
D and E are the same as above, and Q 1 is —NH 2 or —OH. )
【００２１】上記の反応工程式に示されるように、化合
物［Ｖ］は化合物［ＩＩＩ］と化合物［ＶＩ］とを反応
させることにより得られる。この反応で用いられる化合
物［ＶＩ］は慣用の方法で調製することができる。例え
ば、ｐ＝０の化合物は、L. D. Bergelson著、"Lipid Bi
ochemical Preparations" (1980年, ELSEVIER/NORTH-HO
LLAND BIOMEDICAL PRESS, p115-122)に記載の方法に準
じて調製することができる。また、pが１〜６の化合物
は、上記で得られた化合物に、末端に水酸基又はアミノ
基を有するアルキル化剤を反応させることにより調製す
ることができる。化合物［ＩＩＩ］と化合物［ＶＩ］と
の反応、及び得られた化合物［Ｖ］の単離、精製等は、
反応工程式−１で示された化合物［Ｉ］の製造方法に準
じて行うことができる。As shown in the above reaction scheme, the compound [V] can be obtained by reacting the compound [III] with the compound [VI]. Compound [VI] used in this reaction can be prepared by a conventional method. For example, the compound with p = 0 is described by LD Bergelson, "Lipid Bi
ochemical Preparations "(1980, ELSEVIER / NORTH-HO
It can be prepared according to the method described in LLAND BIOMEDICAL PRESS, p115-122). The compound having p of 1 to 6 can be prepared by reacting the compound obtained above with an alkylating agent having a hydroxyl group or an amino group at the terminal. The reaction between the compound [III] and the compound [VI], and the isolation and purification of the obtained compound [V] are
This can be performed according to the method for producing the compound [I] represented by the reaction process formula-1.
【００２２】他の好ましいキレート性化合物としては、
下記一般式［ＶＩＩ］で示される化合物及びその塩が挙
げられる。 ［式中、ｍは１から３の整数、Ｒ1及びＲ2は、同一又は
異なって、水素原子又は低級アルキル基、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ
5及びＲ6は、同一又は異なって、水酸基又は基： −Ｑ−（ＣＨ2）p−Ｔ−ステロール （式中、Ｑ及びＴは、同一又は異なって、−ＮＨ−又は
−Ｏ−、ｐは０から６の整数を示し、ｐが０のときはＴ
はないものとし、またステロールの結合位置は３位であ
る）を示す。但し、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6のうち、水酸
基は２又は３個であり、水酸基が２個の場合にはＲ3及
びＲ5が共に水酸基であるもの並びにＲ4及びＲ6が共に
水酸基であるものを除く。］Other preferred chelating compounds are:
Examples thereof include compounds represented by the following general formula [VII] and salts thereof. [Wherein, m is an integer of 1 to 3, R 1 and R 2 are the same or different and each is a hydrogen atom or a lower alkyl group, R 3 , R 4 and R 2
5 and R 6 are the same or different, and are a hydroxyl group or a group: -Q- (CH 2 ) p- T-sterol (in the formula, Q and T are the same or different and are -NH- or -O-, p Is an integer from 0 to 6, and when p is 0, T
And the sterol binding position is the 3-position). However, among R 3 , R 4 , R 5 and R 6 , there are 2 or 3 hydroxyl groups, and when there are 2 hydroxyl groups, R 3 and R 5 are both hydroxyl groups and R 4 and R 6 Except those in which both are hydroxyl groups. ]
【００２３】上記一般式［ＶＩＩ］で表される化合物に
おいて、低級アルキル基としては前記一般式［Ｉ］で表
される化合物において定義されたものが例示される。ス
テロールとはステロイドの一種であり、動植物界に広く
分布するステロイドアルコールであって、３位に水酸基
を有する。飽和化合物もあるが、多くは５位と６位の
間、又はその他の位置に二重結合をもつ不飽和化合物で
ある。１７位には炭素数８ないし１０の鎖式の側鎖をも
つ。ステロールの代表的な例としては、コレステロー
ル、コレスタノール、セレブロステロール、エルゴステ
ロール、フコステロール等が挙げられる。一般式［ＶＩ
Ｉ］で表される化合物の塩としては、前記一般式［Ｉ］
で表される化合物の塩と同様のものが例示される。一般
式［ＶＩＩ］で表される化合物は新規化合物であり、当
該化合物は種々の方法で製造することができ、例えば、
反応工程式−１に示される方法に準じて一般式［ＩＩ
Ｉ］で表される化合物を調製した後、下記反応工程式−
３で示される方法により製造することができる。In the compound represented by the above general formula [VII], examples of the lower alkyl group include those defined in the compound represented by the above general formula [I]. Sterol is a kind of steroid, is a steroid alcohol widely distributed in the animal and plant kingdom, and has a hydroxyl group at the 3-position. There are saturated compounds, but most are unsaturated compounds having a double bond between the 5th and 6th positions or at other positions. The 17-position has a chain side chain having 8 to 10 carbon atoms. Representative examples of sterols include cholesterol, cholestanol, cerebrosterol, ergosterol, fucosterol and the like. General formula [VI
The salt of the compound represented by the formula [I] includes the above general formula [I]
Examples of the salts of the compound represented by The compound represented by the general formula [VII] is a novel compound, and the compound can be produced by various methods.
According to the method shown in the reaction process formula-1, the general formula [II
I] is prepared, the following reaction process formula-
It can be manufactured by the method shown in 3.
【００２４】反応工程式−３ （式中、ｍ、ｐ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＴ
は前記と同じ、Ｑ1は−ＮＨ2又は−ＯＨを示す。）Reaction formula-3 (In the formula, m, p, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and T
Is the same as above, and Q 1 is —NH 2 or —OH. )
【００２５】上記の反応工程式に示されるように、化合
物［ＶＩＩ］は化合物［ＩＩＩ］と化合物［ＶＩＩＩ］
とを反応させることにより得られる。この反応で用いら
れる化合物［ＶＩＩＩ］は慣用の方法で調製することが
できる。例えば、ｐ＝０、Ｑ1＝ＮＨ2の化合物は、ステ
ロールの３位の水酸基をスルホン酸エステル等の脱離基
に変換した後、アンモニアと反応させアミノ基に置換す
る方法が挙げられる（R. D. Howarth et al, J. Chem.
Soc., 1953, p1110参照）。また、pが１〜６の化合物
は、上記で得られた化合物又はステロール化合物に、末
端に水酸基又はアミノ基を有するアルキル化剤を反応さ
せることにより調製することができる。化合物［ＩＩ
Ｉ］と化合物［ＶＩＩＩ］との反応、及び得られた化合
物［ＶＩＩ］の単離、精製等は、反応工程式−１で示さ
れた化合物［Ｉ］の製造方法に準じて行うことができ
る。As shown in the above reaction scheme, compound [VII] is compound [III] and compound [VIII].
It is obtained by reacting with. Compound [VIII] used in this reaction can be prepared by a conventional method. For example, for a compound with p = 0 and Q 1 = NH 2 , there is a method in which the hydroxyl group at the 3-position of the sterol is converted into a leaving group such as a sulfonic acid ester and then reacted with ammonia to substitute an amino group (RD Howarth et al, J. Chem.
Soc., 1953, p1110). The compound having p of 1 to 6 can be prepared by reacting the compound or sterol compound obtained above with an alkylating agent having a hydroxyl group or an amino group at the terminal. Compound [II
The reaction of I] with the compound [VIII], and the isolation and purification of the obtained compound [VII] can be carried out according to the production method of the compound [I] represented by the reaction scheme-1. ..
【００２６】他の好ましいキレート性化合物としては、
下記一般式［ＩＸ］で示される化合物及びその塩が挙げ
られる。 （式中、Ｒ7は炭素数６以上のアルキル基、ｍは１から
３の整数を示す。）Other preferred chelating compounds are:
Examples thereof include compounds represented by the following general formula [IX] and salts thereof. (In the formula, R 7 represents an alkyl group having 6 or more carbon atoms, and m represents an integer of 1 to 3.)
【００２７】上記一般式［ＩＸ］で表される化合物にお
いて、炭素数６以上のアルキル基としては前記の一般式
［Ｖ］で表される化合物において定義されたものが例示
される。一般式［ＩＸ］で表される化合物の塩として
は、前記一般式［Ｉ］で表される化合物の塩と同様のも
のが例示される。一般式［ＩＸ］で表される化合物は新
規化合物であり、当該化合物は種々の方法で製造するこ
とができるが、その一つの方法としては、竹下寿雄・前
田滋、油化学第１９巻第１０号第９８４〜９９３頁（１
９７０）に記載の方法が挙げられる。In the compound represented by the above general formula [IX], examples of the alkyl group having 6 or more carbon atoms include those defined in the compound represented by the above general formula [V]. Examples of the salt of the compound represented by the general formula [IX] include the same salts as those of the compound represented by the general formula [I]. The compound represented by the general formula [IX] is a novel compound, and the compound can be produced by various methods. One of the methods is Toshio Takeshita, Shigeru Maeda, Vol. No. 984-993 (1
970).
【００２８】また、十分量の造影剤を含有・保持できる
脂肪乳剤を調製するために好ましいキレート性化合物と
しては、下記一般式［Ｘ］で表される化合物及びその塩
が挙げられる。 ［式中、ｍは１から３の整数、Ｒ1及びＲ2は、同一又は
異なって、水素原子又は低級アルキル基、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ
5及びＲ6は、同一又は異なって、水酸基又は基： （式中、Ｒ8及びＲ9、同一又は異なって、脂肪酸残基を
示す）を示す。但し、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6のうち、水
酸基は２又は３個であり、水酸基が２個の場合にはＲ3
及びＲ5が共に水酸基であるもの並びにＲ4及びＲ6が共
に水酸基であるものを除く。］Preferred chelating compounds for preparing a fat emulsion capable of containing and retaining a sufficient amount of contrast agent include compounds represented by the following general formula [X] and salts thereof. [Wherein, m is an integer of 1 to 3, R 1 and R 2 are the same or different and each is a hydrogen atom or a lower alkyl group, R 3 , R 4 and R 2
5 and R 6 are the same or different and are a hydroxyl group or a group: (In the formula, R 8 and R 9 , which are the same or different, each represents a fatty acid residue). However, among R 3 , R 4 , R 5, and R 6 , there are 2 or 3 hydroxyl groups, and when there are 2 hydroxyl groups, R 3
And those in which R 5 and R 5 are both hydroxyl groups and those in which R 4 and R 6 are both hydroxyl groups. ]
【００２９】上記一般式［Ｘ］で表される化合物におい
て、低級アルキル基としては前記一般式［Ｉ］で表され
る化合物において定義されたものが例示される。Ｒ8及
びＲ9の脂肪酸残基（アシル基）は特に限定されるもの
ではないが、当該脂肪酸としては、例えば、パルミチン
酸、ステアリン酸、アラキン酸、ベヘン酸、オレイン
酸、エライジン酸、エルカ酸、リノール酸、リノレイン
酸、アラキドン酸等の飽和又は不飽和の高級脂肪酸が例
示される。一般式［Ｘ］で表される化合物の塩として
は、前記一般式［Ｉ］で表される化合物の塩と同様のも
のが例示される。一般式［Ｘ］で表される化合物は新規
化合物であり、当該化合物は種々の方法で製造すること
ができ、例えば、反応工程式−１に示される方法に準じ
て一般式［ＩＩＩ］で表される化合物を調製した後、下
記反応工程式−４で示される方法により製造することが
できる。In the compound represented by the above general formula [X], examples of the lower alkyl group include those defined in the compound represented by the above general formula [I]. The fatty acid residue (acyl group) of R 8 and R 9 is not particularly limited, and examples of the fatty acid include palmitic acid, stearic acid, arachidic acid, behenic acid, oleic acid, elaidic acid, and erucic acid. And saturated or unsaturated higher fatty acids such as linoleic acid, linoleic acid, and arachidonic acid. Examples of the salt of the compound represented by the general formula [X] include the same salts as the salts of the compound represented by the general formula [I]. The compound represented by the general formula [X] is a novel compound, and the compound can be produced by various methods. For example, the compound represented by the general formula [III] can be produced according to the method shown in the reaction scheme-1. After the compound described above is prepared, it can be produced by the method represented by the following reaction scheme-4.
【００３０】反応工程式−４ （式中、ｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は前記と
同じ。）Reaction formula-4 (In the formula, m, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are the same as above.)
【００３１】上記の反応工程式に示されるように、化合
物［Ｘ］は化合物［ＩＩＩ］とホスファチジルエタノー
ルアミンとを反応させることにより得られる。ホスファ
チジルエタノールアミン（以下、ＰＥという）は下記一
般式で示されるリン脂質の一種であり、生物界に広く分
布しており、動植物細胞や細菌細胞等に含まれている。 （式中、Ｒ8及びＲ9は前記と同じ。）As shown in the above reaction scheme, compound [X] is obtained by reacting compound [III] with phosphatidylethanolamine. Phosphatidylethanolamine (hereinafter referred to as PE) is a kind of phospholipid represented by the following general formula, is widely distributed in the living world, and is contained in animal and plant cells and bacterial cells. (In the formula, R 8 and R 9 are the same as above.)
【００３２】本発明で用いられるＰＥは、これを医薬と
して使用できる程度に精製されたものであれば特に制限
されるものではない。動植物細胞や細菌細胞等から単離
・精製されたものでもよく、また化学的に合成されたも
のであってもよい。化合物［ＩＩＩ］とＰＥとの反応、
及び得られた化合物［Ｘ］の単離、精製等は、反応工程
式−１で示された化合物［Ｉ］の製造方法に準じて行う
ことができる。また、より簡便な調製法としては、予め
ＰＥを含む脂肪乳剤を調製した後、化合物［ＩＩＩ］と
反応させる方法が挙げられる。ＰＥは脂肪乳剤調製の際
の乳化剤として、単独で又は他のリン脂質と混合して、
油脂100に対する重量比が1〜100、好ましくは5〜60の量
で用いられる。反応は、乳剤を含有する水溶液に化合物
［ＩＩＩ］を添加すればよい。反応時間は30分〜1日程
度、反応温度は室温〜50℃程度、ｐＨは7〜9程度が適し
ている。The PE used in the present invention is not particularly limited as long as it is purified to the extent that it can be used as a medicine. It may be isolated and purified from animal or plant cells, bacterial cells, etc., or may be chemically synthesized. Reaction of compound [III] with PE,
And, the isolation, purification and the like of the obtained compound [X] can be carried out according to the method for producing the compound [I] represented by the reaction scheme 1. Further, as a simpler preparation method, there is a method of preparing a fat emulsion containing PE in advance and then reacting it with the compound [III]. PE is an emulsifier for preparing a fat emulsion, either alone or mixed with other phospholipids,
It is used in a weight ratio of 100 to 100, preferably 5 to 60. For the reaction, the compound [III] may be added to the aqueous solution containing the emulsion. A reaction time of about 30 minutes to 1 day, a reaction temperature of room temperature to about 50 ° C., and a pH of about 7 to 9 are suitable.
【００３３】本発明の脂肪乳剤に用いられる油脂として
は食用油であればいずれの油脂も使用でき、例えば、植
物油（例えば、大豆油、綿実油、サフラワー油、トウモ
ロコシ油、ヤシ油、シソ油、エゴマ油など）、魚油（例
えば、タラ肝油など）、中鎖脂肪酸トリグリセリド［例
えば、パナセート(商品名)、ＯＤＯ（商品名）など］及
び化学合成トリグリセリド類［例えば、2-リノレオイル
-1,3-ジオクタノイルグリセロール(8L8)、2-リノレオイ
ル-1,3-ジデカノイルグリセロール(10L10)などのChemic
ally defined triglycerides］から選ばれた１種又は２
種以上の油脂が好適に用いられる。より好ましい油脂と
しては、植物油、特に大豆油（好適にはトリグリセリ
ド、ジグリセリド及びモノグリセリドとして、99.9%以
上含有)が挙げられる。また、乳化剤としては医薬製剤
に使用される乳化剤であればいずれの乳化剤も用いるこ
とができ、例えば、リン脂質（例えば、卵黄リン脂質、
水素添加卵黄リン脂質、大豆リン脂質、水素添加大豆リ
ン脂質等）、合成界面活性剤［例えば、プルロニックF6
8、HCO-60（いずれも商品名)等］などが挙げられる。こ
れらには必要に応じてオレイルアミン、ステアリルアミ
ン等の正電荷脂質、オレイン酸、ホスファチジン酸、ホ
スファチジルセリン等の負電荷脂質等を使用することも
できる。上記の乳化剤は、単独で又は２種以上を組み合
わせて使用してもよい。As the fat and oil used in the fat emulsion of the present invention, any fat and oil can be used as long as it is an edible oil, and examples thereof include vegetable oils (eg, soybean oil, cottonseed oil, safflower oil, corn oil, coconut oil, perilla oil, Perilla oil, etc.), fish oil (eg, cod liver oil, etc.), medium-chain fatty acid triglycerides [eg, panacetate (trade name), ODO (trade name), etc.] and chemically synthesized triglycerides [eg, 2-linoleoyl.
Chemic such as -1,3-dioctanoylglycerol (8L8), 2-linoleoyl-1,3-didecanoylglycerol (10L10)
1 or 2 selected from "ally defined triglycerides"
One or more kinds of fats and oils are preferably used. More preferable fats and oils include vegetable oils, particularly soybean oil (preferably containing 99.9% or more of triglyceride, diglyceride and monoglyceride). Further, as the emulsifier, any emulsifier can be used as long as it is an emulsifier used in pharmaceutical formulations, for example, phospholipids (eg, egg yolk phospholipids,
Hydrogenated egg yolk phospholipids, soybean phospholipids, hydrogenated soybean phospholipids, etc., synthetic surfactants [eg Pluronic F6
8, HCO-60 (both are trade names, etc.)] and the like. If necessary, positively charged lipids such as oleylamine and stearylamine, and negatively charged lipids such as oleic acid, phosphatidic acid and phosphatidylserine can be used. You may use the said emulsifier individually or in combination of 2 or more types.
【００３４】本発明の脂肪乳剤は、更に0.3%(W/V)まで
の量の炭素数6から22、好ましくは12〜20の脂肪酸又は
その生理的に許容される塩(これらは、脂肪乳剤の乳化
補助剤として既に既知であり、かかる既知のものを使用
すればよい)を乳化補助剤として含んでいてもよい。ま
た、0.5%(W/V)以下、好ましくは0.1%(W/V)以下の量のコ
レステロール類、又は5%(W/V)以下、好ましくは1%(W/V)
以下の量のホスファチジン酸を安定化剤として含んでい
てもよい。更に、必要に応じて、乳化系に影響のない範
囲で緩衝剤、ｐＨ調整剤などを添加してもよい。また、
乳剤を等張化するために、通常用いられるグルセリン及
びブドウ糖等の等張化剤を添加することもできる。The fat emulsion of the present invention further comprises a fatty acid having 6 to 22 carbon atoms, preferably 12 to 20 carbon atoms or a physiologically acceptable salt thereof in an amount of up to 0.3% (W / V). Are already known as emulsification aids of (1), and such known ones may be used) as emulsification aids. Further, 0.5% (W / V) or less, preferably 0.1% (W / V) or less amount of cholesterol, or 5% (W / V) or less, preferably 1% (W / V)
The following amounts of phosphatidic acid may be included as stabilizers. Further, if necessary, a buffering agent, a pH adjusting agent, etc. may be added within a range that does not affect the emulsification system. Also,
To make the emulsion isotonic, it is also possible to add isotonic agents such as commonly used glycerin and glucose.
【００３５】前述の如く、本発明の脂肪乳剤は、キレー
ト性化合物脂肪乳剤を調製後、当該脂肪乳剤と常磁性金
属原子とをキレート結合させることによって、又は常磁
性金属原子とキレート性化合物とを予めキレート結合さ
せたものを用いて脂肪乳剤化することによって得られ
る。常磁性金属原子とキレート性化合物とのキレート結
合化を脂肪乳剤自体の調製の先に行うか、後に行うかは
脂肪乳剤自体の調製に影響を及ぼすものではない。以
下、本発明の脂肪乳剤の調製法を詳細に説明するが、便
宜上、ここでは前者の調製法に準じて調製した例をもっ
て説明する。As described above, in the fat emulsion of the present invention, a chelating compound fat emulsion is prepared and then the fat emulsion and the paramagnetic metal atom are chelated, or the paramagnetic metal atom and the chelating compound are combined. It is obtained by emulsifying with a fat that has been previously chelated. Whether the chelate bond between the paramagnetic metal atom and the chelating compound is carried out before or after the preparation of the fat emulsion itself does not affect the preparation of the fat emulsion itself. Hereinafter, the method for preparing the fat emulsion of the present invention will be described in detail, but for convenience, an example prepared according to the former method will be described here.
【００３６】本発明の脂肪乳剤の調製に際しては、まず
キレート性化合物脂肪乳剤の調製を行う。キレート性化
合物脂肪乳剤は、加圧噴射型ホモジナイザー、超音波ホ
モジナイザー等の慣用のホモジナイザーを用いて調製す
ることができ、例えば、各々の所要量の油脂（好ましく
は大豆油）、乳化剤、キレート性化合物及び要すればそ
の他の添加剤（例えば、乳化補助剤、安定化剤、ｐＨ調
製剤、等張化剤等）を水と混合し、均質化処理した後、
次いでこれに所要量の水を加え再びホモジナイザーを用
いて均質化を行うことにより容易に調製することができ
る。通常、これらの操作により、平均粒子径が3μm以下
のキレート性化合物脂肪乳剤を調製できる。なお、安定
化剤及び等張化剤を調製脂肪乳剤に加えてもよい。In preparing the fat emulsion of the present invention, first, a chelating compound fat emulsion is prepared. The chelating compound fat emulsion can be prepared by using a conventional homogenizer such as a pressure jet homogenizer and an ultrasonic homogenizer. For example, each required amount of fats and oils (preferably soybean oil), emulsifier, chelating compound can be prepared. And, if necessary, other additives (for example, an emulsification aid, a stabilizer, a pH adjusting agent, an isotonicity agent, etc.) are mixed with water, and after homogenization treatment,
Then, a required amount of water is added to this, and homogenization is performed again using a homogenizer, whereby it can be easily prepared. Usually, by these operations, a chelating compound fat emulsion having an average particle size of 3 μm or less can be prepared. In addition, stabilizers and tonicity agents may be added to the prepared fat emulsion.
【００３７】かくして得られたキレート性化合物脂肪乳
剤は、次いで常磁性金属原子（好ましくは、ガドリニウ
ム）とキレート結合させる。キレート結合の形成は常法
に準じて行うことができ、例えば、常磁性金属のオキシ
ド又はハライド化合物をキレート性化合物脂肪乳剤に加
えて処理すればよい。脂肪乳剤中のキレート性化合物と
常磁性金属原子は当モルで錯化合物を形成していること
が好ましい。常磁性金属原子とキレート性化合物との錯
化合物の電荷を中和するために、酸(例えば有機酸、無
機酸等)や塩基(例えばアルカリ金属水酸化物、塩基性ア
ミノ酸等）と医薬的に許容される塩を形成させてもよ
い。The chelating compound fat emulsion thus obtained is then chelated with a paramagnetic metal atom (preferably gadolinium). The chelate bond can be formed according to a conventional method. For example, a paramagnetic metal oxide or halide compound may be added to the chelating compound fat emulsion for treatment. It is preferable that the chelating compound and the paramagnetic metal atom in the fat emulsion form equimolar amounts to form a complex compound. In order to neutralize the charge of the complex compound of the paramagnetic metal atom and the chelating compound, it can be used medicinally with an acid (eg organic acid, inorganic acid etc.) or base (eg alkali metal hydroxide, basic amino acid etc.). Acceptable salts may be formed.
【００３８】本発明のＭＲＩ診断用造影剤は、上記で得
られた常磁性金属原子を含む脂肪乳剤からなる。本発明
のＭＲＩ診断用造影剤は、当該脂肪乳剤を常法に準じて
滅菌後、液状製剤としてそのまま使用に供してもよく、
また凍結乾燥製剤に調製してもよい。凍結乾燥は自体公
知の手段により行うことができる。凍結乾燥製剤は、使
用時に生理的に許容される水溶液により希釈又は分散し
て用いられるのが一般的である。The contrast agent for MRI diagnosis of the present invention comprises the fat emulsion containing the paramagnetic metal atom obtained above. The contrast agent for MRI diagnosis of the present invention may be directly used as a liquid preparation after sterilizing the fat emulsion according to a conventional method.
It may also be prepared as a freeze-dried preparation. Freeze-drying can be performed by a method known per se. The freeze-dried preparation is generally diluted or dispersed with a physiologically acceptable aqueous solution before use.
【００３９】本発明のＭＲＩ診断用造影剤の投与は、非
経口、特に静脈内投与が好ましい。投与量は、投与ルー
ト、投与箇所等によって異なるが、ＭＲＩ診断を目的と
して成人に対して投与する場合は、乳剤として一般に1
〜500ml/回が好ましい。The administration of the contrast agent for MRI diagnosis of the present invention is preferably parenteral, particularly intravenous administration. The dose varies depending on the administration route, administration site, etc., but when administered to an adult for the purpose of MRI diagnosis, it is generally 1
~ 500 ml / dose is preferred.
【００４０】本発明のＭＲＩ診断用造影剤は従来の造影
剤と同様にして使用することができ、例えば、本発明の
ＭＲＩ診断用造影剤を使用したコンピューター断層撮影
法は、薬剤の投与数分後からＭＲＩ診断造影装置を用い
てスキャンニングを行い、例えばドット化描画法による
表示を行うことによって実施される。本発明のＭＲＩ診
断用造影剤は、脂肪小粒子が網内系臓器、炎症部位等に
移行し、優れたコントラスト増強能を示すという特性を
有するので、肝臓、脾臓等の各種臓器、関節炎、腫瘍
部、血管等の造影に適している。従って、動脈硬化症、
糖尿病、慢性関節リウマチ、癌等の診断に有用である。
特に、アテローム性動脈硬化病及び肝臓腫瘍の診断に有
用である。The contrast agent for MRI diagnosis of the present invention can be used in the same manner as a conventional contrast agent. For example, in the computer tomography method using the contrast agent for MRI diagnosis of the present invention, the number of doses of the drug is several minutes. After that, scanning is performed using an MRI diagnostic contrast apparatus, and display is performed by, for example, a dot drawing method. INDUSTRIAL APPLICABILITY The contrast agent for MRI diagnosis of the present invention has the property that small fat particles migrate to reticuloendothelial organs, sites of inflammation, etc., and exhibit excellent contrast enhancing ability. Therefore, various organs such as liver and spleen, arthritis, tumor Suitable for imaging areas such as areas and blood vessels. Therefore, arteriosclerosis,
It is useful for diagnosis of diabetes, rheumatoid arthritis, cancer and the like.
In particular, it is useful for diagnosis of atherosclerosis and liver tumor.
【００４１】[0041]
【実施例】以下、本発明を製造例、参考例、実施例及び
実験例に基づいてより詳細に説明するが、本発明はこれ
らに限定されるものではない。 製造例１１，３−Ｏ−ジステアロイルグリセロールの合成 １，３−ジ（ステアロイルオキシ）アセトン 1,3-ジハイドロキシアセトンダイマー4.64g(25mmol)、
ステアリン酸28.4g(100mmol)をピリジン150mlに溶解
し、ジシクロヘキシルカルボジイミド25.0g(120mmol)を
クロロホルム150mlに溶解した溶液を加え、室温にて91
時間撹拌した。アセトン再結晶により目的化合物を15.6
g(収率 50%)で得た。 １，３−Ｏ−ジステアロイルグリセロール 1,3-ジ（ステアロイルオキシ）アセトン12.5g(20mmol)
をテトラヒドロフラン200mlに懸濁し、氷冷下、ＢＨ3の
１Ｍテトラヒドロフラン溶液を25.5ml(26mmol)滴下した
後、室温にて22時間撹拌した。アセトン再結晶により、
無色針状結晶の目的化合物を8.5g(収率 67%)で得た。EXAMPLES The present invention will now be described in more detail with reference to production examples, reference examples, examples and experimental examples, but the present invention is not limited thereto. Production Example 1 Synthesis of 1,3 -O-distearoylglycerol 1,3-di (stearoyloxy) acetone 1,3-dihydroxyacetone dimer 4.64 g (25 mmol),
A solution of 28.4 g (100 mmol) of stearic acid dissolved in 150 ml of pyridine and 25.0 g (120 mmol) of dicyclohexylcarbodiimide dissolved in 150 ml of chloroform was added, and the solution was added at room temperature to 91
Stir for hours. Target compound 15.6 by recrystallization from acetone
Obtained in g (yield 50%). 1,3-O-distearoyl glycerol 1,3-di (stearoyloxy) acetone 12.5 g (20 mmol)
Was suspended in 200 ml of tetrahydrofuran, and 25.5 ml (26 mmol) of a 1M tetrahydrofuran solution of BH 3 was added dropwise under ice cooling, followed by stirring at room temperature for 22 hours. By acetone recrystallization,
The target compound was obtained as colorless needle crystals (8.5 g, yield 67%).
【００４２】製造例２２−Ｏ−（２−アミノエチル）−１，３−Ｏ−ジラウリ
ルグリセロールの合成 １，３−Ｏ−ジラウリルグリセロール ラウリルアルコール27.0ml(118.8mmol)及び水素化ナト
リウム5.27g(131.6mmol)を無水ジオキサン60mlに加えて
90℃にて30分撹拌した後、氷冷下、エピクロロヒドリン
3.1ml(39.6mmol)を加え４時間加熱還流を行い、1,3-O-
ジラウリルグリセロール及び1,2-O-ジラウリルグリセロ
ールの混合物を得た。 ２−Ｏ−カルバモイルメチル−１，３−Ｏ−ジラウリ
ルグリセロール 水素化カリウム0.79g(6.9mmol)を無水テトラヒドロフラ
ン50ｍｌに懸濁し、1,3-O-及び1,2-O-ジラウリルグリセ
ロールの混合物2.15g(5.0mmol)を無水テトラヒドロフラ
ン12mlに溶解した溶液を加え１時間加熱還流した後、室
温下、ヨード酢酸アミド2.82g(15.3mmol)を無水テトラ
ヒドロフラン10mlに溶解した溶液を加え２時間加熱還流
を行った。カラムクロマトグラム法（溶出液：ヘキサン
−酢酸エチル）にて精製を行い、白色結晶の2-O-カルバ
モイルメチル-1,3-O-ジラウリルグリセロールを得た。 ２−Ｏ−（２−アミノエチル）−１，３−Ｏ−ジラウ
リルグリセロール 2-O-カルバモイルメチル-1,3-O-ジラウリルグリセロー
ル3.34g(7.0mmol)を無水テトラヒドロフラン14mlに溶解
し、氷冷下にて、10ＭのＢＨ3・Ｍｅ2Ｓ錯体3.5ml(35.0
mmol)を加え３時間加熱還流を行った。カラムクロマト
グラム法（溶出液：ジクロロメタン−メタノール）にて
精製を行い、無色油状の目的化合物を2.16g（収率 64.3
%）得た。Production Example 2 2-O- (2-aminoethyl) -1,3-O-dilauri
Synthesis of Luglycerol 1,3-O-dilaurylglycerol 27.0 ml (118.8 mmol) of lauryl alcohol and 5.27 g (131.6 mmol) of sodium hydride were added to 60 ml of anhydrous dioxane.
After stirring at 90 ° C for 30 minutes, under ice cooling, epichlorohydrin
3.1 ml (39.6 mmol) was added and the mixture was heated under reflux for 4 hours to give 1,3-O-
A mixture of dilauryl glycerol and 1,2-O-dilauryl glycerol was obtained. 2-O-carbamoylmethyl-1,3-O-dilauryl glycerol 0.79 g (6.9 mmol) of potassium hydride was suspended in 50 ml of anhydrous tetrahydrofuran to prepare 1,3-O- and 1,2-O-dilauryl glycerol. A solution prepared by dissolving 2.15 g (5.0 mmol) of the mixture in 12 ml of anhydrous tetrahydrofuran was added, and the mixture was heated under reflux for 1 hour. Then, at room temperature, a solution of 2.82 g (15.3 mmol) of iodoacetic acid amide in 10 ml of anhydrous tetrahydrofuran was added and refluxed under heating for 2 hours. I went. Purification was performed by a column chromatogram method (eluent: hexane-ethyl acetate) to obtain white crystals of 2-O-carbamoylmethyl-1,3-O-dilaurylglycerol. 2-O- (2-aminoethyl) -1,3-O-dilaurylglycerol 2-O-carbamoylmethyl-1,3-O-dilaurylglycerol 3.34 g (7.0 mmol) was dissolved in anhydrous tetrahydrofuran 14 ml, Under ice cooling, 3.5 ml of 10M BH 3 · Me 2 S complex (35.0
mmol) was added and the mixture was heated under reflux for 3 hours. Purification was performed by column chromatogram method (eluent: dichloromethane-methanol) to obtain 2.16 g of the target compound as a colorless oil (yield: 64.3
%)Obtained.
【００４３】参考例１ジエチレントリアミンペンタ酢酸ジアミド類の合成その
１ （一般式[I]の化合物において、ｍ＝１，Ｒ1＝Ｒ2＝
Ｈ，Ｒ3＝Ｒ4＝ｐ-Ｃ8Ｈ17Ｃ6Ｈ4ＮＨ−，Ｒ5＝Ｒ6＝Ｏ
Ｈの化合物、ＤＴＰＡ−ＤＩＯＡ）ジエチレントリアミ
ンペンタ酢酸二無水物2.05g(5.7mmol)を無水ＤＭＦ100m
lに溶解する。この溶液に、4-オクチルアニリン2.36g(1
1.4mmol)を塩化メチレン10mlに溶解した溶液を加え、室
温にて15時間撹拌する。得られる結晶を濾取し、エーテ
ルにて洗浄、再結晶（溶媒；エタノール:メタノール:ベ
ンゼン=6:1:1)を行い、目的化合物(白色アモルファス、
mp 207.0〜208.5℃)を3.64g(収率 82.7%)で得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3＋ＣＦ3ＣＯＯＤ）δ： 0.88
(6H, t, J=6.4Hz),1.2〜1.4 (20H, m), 1.5〜1.7(4H,
m), 2.57 (4H, t, J=7.6Hz), 3.2〜3.4(4H, m), 3.6〜
3.9 (6H, m), 4.33 (4H, s), 4.43 (4H, s), 7.16 (8H,
s) ＩＲ（ＫＢｒ）： 3350, 1680, 1620 cm-1 Reference Example 1 Synthesis of diethylenetriaminepentaacetic acid diamides
1 (in the compound of the general formula [I], m = 1, R 1 = R 2 =
H, R 3 = R 4 = p-C 8 H 17 C 6 H 4 NH-, R 5 = R 6 = O
Compound of H, DTPA-DIOA) Diethylenetriamine pentaacetic acid dianhydride 2.05 g (5.7 mmol) anhydrous DMF 100m
dissolves in l. In this solution, 2.36 g of 4-octylaniline (1
A solution of 1.4 mmol) dissolved in 10 ml of methylene chloride is added, and the mixture is stirred at room temperature for 15 hours. The crystals obtained are collected by filtration, washed with ether and recrystallized (solvent; ethanol: methanol: benzene = 6: 1: 1) to give the desired compound (white amorphous,
mp 207.0-208.5 ° C) was obtained in 3.64 g (82.7% yield). 1 H-NMR (CDCl 3 + CF 3 COOD) δ: 0.88
(6H, t, J = 6.4Hz), 1.2 ~ 1.4 (20H, m), 1.5 ~ 1.7 (4H,
m), 2.57 (4H, t, J = 7.6Hz), 3.2 ~ 3.4 (4H, m), 3.6 ~
3.9 (6H, m), 4.33 (4H, s), 4.43 (4H, s), 7.16 (8H,
s) IR (KBr): 3350, 1680, 1620 cm -1
【００４４】参考例２ジエチレントリアミンペンタ酢酸ジアミド類の合成その
２ （一般式[I]の化合物において、ｍ＝１，Ｒ1＝Ｒ2＝
Ｈ，Ｒ3＝Ｒ4＝ｐ-Ｃ6Ｈ13Ｃ6Ｈ4ＮＨ−，Ｒ5＝Ｒ6＝Ｏ
Ｈの化合物、ＤＴＰＡ−ＤＩＨＡ）ジエチレントリアミ
ンペンタ酢酸二無水物2.02g(5.7mmol)を無水ＤＭＦ100m
lに溶解する。この溶液に、4-ヘキシルアニリン2.02g(1
1.4mmol)を塩化メチレン10mlに溶解した溶液を加え、室
温にて、15時間撹拌する。溶媒を留去し、エーテルを用
いて結晶化し、再結晶（溶媒；ＴＨＦ：メタノール=3:
1)を行い、目的化合物(白色アモルファス、mp 207.5〜2
09.0℃)を3.36g(収率 82.8%)で得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3＋ＣＦ3ＣＯＯＤ）δ： 0.88
(6H, t, J=6.2Hz),1.2〜1.4 (12H, m), 1.5〜1.7(4H,
m), 2.58 (4H, t, J=7.7Hz), 3.2〜3.4(4H, m), 3.7〜
3.9 (6H, m), 4.34 (4H, s), 4.44 (4H, s), 7.17 (8H,
s) ＩＲ（ＫＢｒ）： 3330, 1680, 1620 cm-1 Reference Example 2 Synthesis of diethylenetriaminepentaacetic acid diamides
2 (in the compound of the general formula [I], m = 1, R 1 = R 2 =
H, R 3 = R 4 = p-C 6 H 13 C 6 H 4 NH-, R 5 = R 6 = O
Compound of H, DTPA-DIHA) Diethylenetriamine pentaacetic acid dianhydride 2.02g (5.7mmol) anhydrous DMF 100m
dissolves in l. To this solution, 2.02 g of 4-hexylaniline (1
A solution of 1.4 mmol) dissolved in 10 ml of methylene chloride is added, and the mixture is stirred at room temperature for 15 hours. The solvent was distilled off, and the residue was crystallized using ether and recrystallized (solvent; THF: methanol = 3:
1) and the target compound (white amorphous, mp 207.5-2
09.0 ° C.) was obtained in 3.36 g (yield 82.8%). 1 H-NMR (CDCl 3 + CF 3 COOD) δ: 0.88
(6H, t, J = 6.2Hz), 1.2 ~ 1.4 (12H, m), 1.5 ~ 1.7 (4H,
m), 2.58 (4H, t, J = 7.7Hz), 3.2 ~ 3.4 (4H, m), 3.7 ~
3.9 (6H, m), 4.34 (4H, s), 4.44 (4H, s), 7.17 (8H,
s) IR (KBr): 3330, 1680, 1620 cm -1
【００４５】参考例３トリエチレンテトラアミンヘキサ酢酸ジアミド類の合成 （一般式[I]の化合物において、ｍ＝２，Ｒ1＝Ｒ2＝
Ｈ，Ｒ3＝Ｒ4＝ｐ-Ｃ8Ｈ17Ｃ6Ｈ4ＮＨ−，Ｒ5＝Ｒ6＝Ｏ
Ｈの化合物、ＴＴＨＡ−ＤＩＯＡ）トリエチレンテトラ
アミンヘキサ酢酸二無水物(トリエチレンテトラアミン
ヘキサ酢酸から、無水酢酸及び無水ピリジンを用いる常
法の脱水反応にて取得した)1.20g(2.6mmol)を無水ＤＭ
Ｆ120mlに溶解する。この溶液に、4-オクチルアニリン
1.04g(5.1mmol)を塩化メチレン10mlに溶解した溶液を加
え、室温にて、４日間撹拌する。得られる結晶を濾取
し、エーテル続いてエタノールにて洗浄、再結晶（溶
媒；ＴＨＦ：メタノール=3:1)を行い、目的化合物(白色
アモルファス、mp 212.5〜214.0℃)を1.55g(収率 68.0
%)で得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3＋ＣＦ3ＣＯＯＤ）δ： 0.88
(6H, t, J=6.4Hz),1.2〜1.4 (20H, m), 1.5〜1.7(4H,
m), 2.59 (4H, t, J=7.7Hz), 3.4〜3.8(8H, m), 3.8〜
4.1 (8H, m), 4.36 (4H, m), 4.50 (4H, m), 7.19 (8H,
s) ＩＲ（ＫＢｒ）： 3600〜3200, 1720, 1670 cm-1 Reference Example 3 Synthesis of triethylenetetraaminehexaacetic acid diamides (in the compound of general formula [I], m = 2, R 1 = R 2 =
H, R 3 = R 4 = p-C 8 H 17 C 6 H 4 NH-, R 5 = R 6 = O
Compound of H, TTHA-DIOA) triethylenetetraaminehexaacetic acid dianhydride (obtained from triethylenetetraaminehexaacetic acid by a conventional dehydration reaction using acetic anhydride and pyridine) 1.20 g (2.6 mmol) Anhydrous DM
Dissolve in 120 ml of F. Add 4-octylaniline to this solution.
A solution prepared by dissolving 1.04 g (5.1 mmol) in 10 ml of methylene chloride is added, and the mixture is stirred at room temperature for 4 days. The obtained crystals are collected by filtration, washed with ether and then with ethanol, and recrystallized (solvent; THF: methanol = 3: 1) to give 1.55 g of the desired compound (white amorphous, mp 212.5-214.0 ° C) (yield 68.0
%). 1 H-NMR (CDCl 3 + CF 3 COOD) δ: 0.88
(6H, t, J = 6.4Hz), 1.2 ~ 1.4 (20H, m), 1.5 ~ 1.7 (4H,
m), 2.59 (4H, t, J = 7.7Hz), 3.4 ~ 3.8 (8H, m), 3.8 ~
4.1 (8H, m), 4.36 (4H, m), 4.50 (4H, m), 7.19 (8H, m
s) IR (KBr): 3600-3200, 1720, 1670 cm -1
【００４６】参考例４ジエチレントリアミンペンタ酢酸モノアミド類の合成そ
の１ （一般式[I]の化合物において、ｍ＝１，Ｒ1＝Ｒ2＝
Ｈ，Ｒ3＝ｐ-Ｃ8Ｈ17Ｃ6Ｈ4ＮＨ−，Ｒ4＝Ｒ5＝Ｒ6＝Ｏ
Ｈの化合物、ＤＴＰＡ−ＯＡ）75℃にてジエチレントリ
アミンペンタ酢酸二無水物3.00g(8.4mmol)を無水ＤＭＦ
45mlに溶解し、水0.15ml(8.3mmol)を滴下した後、前記
温度にて1時間撹拌しジエチレントリアミンペンタ酢酸
一無水物を生成させる。この溶液に、4-オクチルアニリ
ン1.75g(8.3mmol)を滴下し、更に1時間前記温度にて撹
拌する。カラムクロマトグラム法(溶出液： 40%含水メ
タノール)にて精製を行い、目的化合物(白色アモルファ
ス、mp 164.0〜167.0℃)を1.48g(収率 30.0%)で得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ＋ＣＦ3ＣＯＯＤ）δ： 0.89
(3H, t, J=6.4Hz),1.1〜1.5 (10H, m), 1.5〜1.7(2H,
m), 2.56 (2H, t, J=7.5Hz),3.1〜3.4 (4H, m), 3.4〜
3.6 (4H, m), 3.6〜3.9 (8H, m), 4.36 (2H, s),7.13
(2H, d, J=8.4Hz), 7.49 (2H, d, J=8.4Hz) ＩＲ（ＫＢｒ）： 3400〜3000, 1680, 1610 cm-1 Reference Example 4 Synthesis of diethylenetriaminepentaacetic acid monoamides
1 (in the compound of the general formula [I], m = 1, R 1 = R 2 =
H, R 3 = p-C 8 H 17 C 6 H 4 NH-, R 4 = R 5 = R 6 = O
Compound of H, DTPA-OA) 3.00 g (8.4 mmol) of diethylenetriaminepentaacetic acid dianhydride in anhydrous DMF at 75 ° C.
After dissolving in 45 ml and adding 0.15 ml (8.3 mmol) of water dropwise, the mixture is stirred at the above temperature for 1 hour to produce diethylenetriaminepentaacetic acid monoanhydride. To this solution, 1.75 g (8.3 mmol) of 4-octylaniline is added dropwise, and the mixture is further stirred for 1 hour at the above temperature. Purification was performed by the column chromatogram method (eluent: 40% water-containing methanol) to obtain 1.48 g (yield 30.0%) of the target compound (white amorphous, mp 164.0-167.0 ° C). 1 H-NMR (CD 3 OD + CF 3 COOD) δ: 0.89
(3H, t, J = 6.4Hz), 1.1 ~ 1.5 (10H, m), 1.5 ~ 1.7 (2H,
m), 2.56 (2H, t, J = 7.5Hz), 3.1 ~ 3.4 (4H, m), 3.4 ~
3.6 (4H, m), 3.6 ~ 3.9 (8H, m), 4.36 (2H, s), 7.13
(2H, d, J = 8.4Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.4Hz) IR (KBr): 3400 to 3000, 1680, 1610 cm -1
【００４７】参考例５ジエチレントリアミンペンタ酢酸モノアミド類の合成そ
の２ （一般式[I]の化合物において、ｍ＝１，Ｒ1＝Ｒ2＝
Ｈ，Ｒ3＝ｐ-Ｃ6Ｈ13Ｃ6Ｈ4ＮＨ−，Ｒ4＝Ｒ5＝Ｒ6＝Ｏ
Ｈの化合物、ＤＴＰＡ−ＨＡ）75℃にてジエチレントリ
アミンペンタ酢酸二無水物3.00g(8.4mmol)を無水ＤＭＦ
45mlに溶解し、水0.15ml(8.3mmol)を滴下した後、前記
温度にて1時間撹拌しジエチレントリアミンペンタ酢酸
一無水物を生成させる。この溶液に、4-ヘキシルアニリ
ン1.47g(8.3mmol)を滴下し、更に1時間前記温度にて撹
拌する。カラムクロマトグラム法(溶出液： 20%含水メ
タノール)にて精製を行い、目的化合物(微黄色アモルフ
ァス、mp 159.0〜160.0℃)を1.74g(収率 38.0%)で得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ： 0.89 (3H, t, J=6.5H
z), 1.2〜1.5 (6H, m),1.5〜1.8(2H, m), 2.55 (2H, t,
J=7.5Hz), 3.1〜3.5 (8H, m),3.60 (2H, brs), 3.68
(6H, brs), 3.79 (2H, brs),7.11 (2H, d, J=8.4Hz),
7.53 (2H, d, J=8.4Hz) ＩＲ（ＫＢｒ）： 3380〜3000, 1680, 1610 cm-1 Reference Example 5 Synthesis of diethylenetriaminepentaacetic acid monoamides
2 (in the compound of the general formula [I], m = 1, R 1 = R 2 =
H, R 3 = p-C 6 H 13 C 6 H 4 NH-, R 4 = R 5 = R 6 = O
Compound of H, DTPA-HA) At 75 ° C., 3.00 g (8.4 mmol) of diethylenetriaminepentaacetic acid dianhydride was added to anhydrous DMF.
After dissolving in 45 ml and adding 0.15 ml (8.3 mmol) of water dropwise, the mixture is stirred at the above temperature for 1 hour to produce diethylenetriaminepentaacetic acid monoanhydride. To this solution, 1.47 g (8.3 mmol) of 4-hexylaniline was added dropwise, and the mixture was further stirred for 1 hour at the above temperature. Purification was carried out by a column chromatogram method (eluent: 20% water-containing methanol) to obtain 1.74 g (yield 38.0%) of the target compound (slightly yellow amorphous, mp 159.0-160.0 ° C). 1 H-NMR (CD 3 OD) δ: 0.89 (3H, t, J = 6.5H
z), 1.2 to 1.5 (6H, m), 1.5 to 1.8 (2H, m), 2.55 (2H, t,
J = 7.5Hz), 3.1 to 3.5 (8H, m), 3.60 (2H, brs), 3.68
(6H, brs), 3.79 (2H, brs), 7.11 (2H, d, J = 8.4Hz),
7.53 (2H, d, J = 8.4Hz) IR (KBr): 3380 to 3000, 1680, 1610 cm -1
【００４８】参考例６ジエチレントリアミンペンタ酢酸モノアミド類の合成そ
の３ （一般式[I]の化合物において、ｍ＝１，Ｒ1＝Ｒ2＝
Ｈ，Ｒ3＝ｐ-Ｃ10Ｈ21Ｃ6Ｈ4ＮＨ−，Ｒ4＝Ｒ5＝Ｒ6＝
ＯＨの化合物、ＤＴＰＡ−ＤｅＡ）75℃にてジエチレン
トリアミンペンタ酢酸二無水物3.97g(11.1mmol)を無水
ＤＭＦ60mlに溶解し、水0.20ml(11.1mmol)を滴下した
後、前記温度にて1時間撹拌しジエチレントリアミンペ
ンタ酢酸一無水物を生成させる。この溶液に、4-デシル
アニリン2.59g(11.1mmol)を無水塩化メチレン5mlに溶解
した溶液を滴下し、更に1時間前記温度にて撹拌する。
カラムクロマトグラム法(溶出液： 40%含水メタノール)
にて精製を行い、目的化合物(白色アモルファス、mp 16
9.0〜172.0℃)を3.06g(収率 45.3%)で得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ： 0.89 (3H, t, J=6.3H
z), 1.2〜1.4 (14H, m),1.5〜1.7 (2H, m), 2.56 (2H,
t, J=7.5Hz), 3.1〜3.4 (8H, m),3.59 (2H, s), 3.63
(4H, s), 3.71 (2H, s), 3.73 (2H, s),7.12 (2H, d, J
=8.3Hz), 7.53 (2H, d, J=8.3Hz) ＩＲ（ＫＢｒ）： 3500〜3000, 1680, 1620 cm-1 Reference Example 6 Synthesis of diethylenetriaminepentaacetic acid monoamides
3 (in the compound of the general formula [I], m = 1, R 1 = R 2 =
H, R 3 = p-C 10 H 21 C 6 H 4 NH-, R 4 = R 5 = R 6 =
Compound of OH, DTPA-DeA) 3.75 g (11.1 mmol) of diethylenetriaminepentaacetic acid dianhydride was dissolved in 60 ml of anhydrous DMF at 75 ° C., 0.20 ml (11.1 mmol) of water was added dropwise, and the mixture was stirred at the temperature for 1 hour. Then, diethylenetriaminepentaacetic acid monoanhydride is produced. To this solution, a solution of 2.59 g (11.1 mmol) of 4-decylaniline dissolved in 5 ml of anhydrous methylene chloride is added dropwise, and the mixture is further stirred for 1 hour at the above temperature.
Column chromatogram method (eluent: 40% hydrous methanol)
The target compound (white amorphous, mp 16
9.0-172.0 ° C) was obtained in 3.06 g (yield 45.3%). 1 H-NMR (CD 3 OD) δ: 0.89 (3H, t, J = 6.3H
z), 1.2 to 1.4 (14H, m), 1.5 to 1.7 (2H, m), 2.56 (2H,
t, J = 7.5Hz), 3.1 to 3.4 (8H, m), 3.59 (2H, s), 3.63
(4H, s), 3.71 (2H, s), 3.73 (2H, s), 7.12 (2H, d, J
= 8.3Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.3Hz) IR (KBr): 3500 to 3000, 1680, 1620 cm -1
【００４９】参考例７ジエチレントリアミンペンタ酢酸モノアミド類の合成そ
の４ （一般式[I]の化合物において、ｍ＝１，Ｒ1＝Ｒ2＝
Ｈ，Ｒ3＝ｐ-Ｃ12Ｈ25Ｃ6Ｈ4ＮＨ−，Ｒ4＝Ｒ5＝Ｒ6＝
ＯＨの化合物、ＤＴＰＡ−ＤｏＡ）75℃にてジエチレン
トリアミンペンタ酢酸二無水物3.97g(11.1mmol)を無水
ＤＭＦ60mlに溶解し、水0.20ml(11.1mmol)を滴下した
後、前記温度にて1時間撹拌しジエチレントリアミンペ
ンタ酢酸一無水物を生成させる。この溶液に、4-ドデシ
ルアニリン2.91g(11.1mmol)を無水塩化メチレン5mlに溶
解した溶液を滴下し、更に1時間前記温度にて撹拌す
る。カラムクロマトグラム法(溶出液： 40%含水メタノ
ール)にて精製を行い、目的化合物(白色アモルファス、
mp 171.0〜173.5℃)を2.60g(収率 36.7%)で得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ： 0.89 (3H, t, J=6.4H
z), 1.2〜1.4 (16H, m),1.5〜1.7 (2H, m), 2.56 (2H,
t, J=7.5Hz), 3.1〜3.4 (8H, m),3.50 (2H, s), 3.61
(2H, s), 3.66 (4H, s), 3.71 (2H, s),7.11 (2H, d, J
=8.4Hz), 7.54 (2H, d, J=8.4Hz) ＩＲ（ＫＢｒ）： 3500〜3000, 1680, 1620 cm-1 Reference Example 7 Synthesis of diethylenetriaminepentaacetic acid monoamides
4 (in the compound of the general formula [I], m = 1, R 1 = R 2 =
H, R 3 = p-C 12 H 25 C 6 H 4 NH-, R 4 = R 5 = R 6 =
Compound of OH, DTPA-DoA) 3.75 g (11.1 mmol) of diethylenetriaminepentaacetic acid dianhydride was dissolved in 60 ml of anhydrous DMF at 75 ° C., 0.20 ml (11.1 mmol) of water was added dropwise, and the mixture was stirred at the temperature for 1 hour. Then, diethylenetriaminepentaacetic acid monoanhydride is produced. To this solution, a solution prepared by dissolving 2.91 g (11.1 mmol) of 4-dodecylaniline in 5 ml of anhydrous methylene chloride is added dropwise, and the mixture is further stirred for 1 hour at the above temperature. Purification by column chromatogram method (eluent: 40% hydrous methanol) gave the target compound (white amorphous,
mp 171.0-173.5 ° C) was obtained in 2.60 g (yield 36.7%). 1 H-NMR (CD 3 OD) δ: 0.89 (3H, t, J = 6.4H
z), 1.2 to 1.4 (16H, m), 1.5 to 1.7 (2H, m), 2.56 (2H,
t, J = 7.5Hz), 3.1 to 3.4 (8H, m), 3.50 (2H, s), 3.61
(2H, s), 3.66 (4H, s), 3.71 (2H, s), 7.11 (2H, d, J
= 8.4Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.4Hz) IR (KBr): 3500 to 3000, 1680, 1620 cm -1
【００５０】参考例８トリエチレンテトラアミンヘキサ酢酸モノアミド類の合
成その１ （一般式[I]の化合物において、ｍ＝２，Ｒ1＝Ｒ2＝
Ｈ，Ｒ3＝ｐ-Ｃ8Ｈ17Ｃ6Ｈ4ＮＨ−，Ｒ4＝Ｒ5＝Ｒ6＝Ｏ
Ｈの化合物、ＴＴＨＡ−ＯＡ）80℃にてトリエチレンテ
トラアミンヘキサ酢酸二無水物4.63g(10.1mmol)を無水
ＤＭＦ55mlに溶解し、水0.18ml(10mmol)を滴下した後、
前記温度にて、30分間撹拌しトリエチレンテトラアミン
ヘキサ酢酸一無水物を生成させる。この溶液に、4-オク
チルアニリン2.3ml(10.1mmol)を滴下し、更に1時間前記
温度にて撹拌する。ＨＰＬＣ法(溶出液： 35%含水メタ
ノール)にて精製を行い、目的化合物(褐色アモルファ
ス、mp 182〜184℃)を2.28g(収率 33%)で得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ： 0.89 (3H, t, J=6.4H
z),1.1〜1.45 (10H, m), 1.45〜1.7(2H, m), 2.56 (2H,
t, J=7.5Hz),2.9〜3.25 (6H, m), 3.25〜3.55 (10H,
m), 3.57 (2H, s), 3.65〜3.9 (6H, m),7.11 (2H, d, J
=8.4Hz), 7.55 (2H, d, J=8.4Hz) ＩＲ（ＫＢｒ）： 3400, 1620 cm-1 Reference Example 8 Combination of triethylene tetraamine hexaacetic acid monoamides
Synthesis 1 (in the compound of the general formula [I], m = 2, R 1 = R 2 =
H, R 3 = p-C 8 H 17 C 6 H 4 NH-, R 4 = R 5 = R 6 = O
Compound H, TTHA-OA) At 80 ° C., 4.63 g (10.1 mmol) of triethylenetetraaminehexaacetic acid dianhydride was dissolved in 55 ml of anhydrous DMF, and 0.18 ml (10 mmol) of water was added dropwise.
Stir for 30 minutes at the above temperature to generate triethylenetetraaminehexaacetic acid monoanhydride. 2.3 ml (10.1 mmol) of 4-octylaniline was added dropwise to this solution, and the mixture was further stirred for 1 hour at the above temperature. Purification was carried out by the HPLC method (eluent: 35% water-containing methanol) to obtain 2.28 g (yield 33%) of the target compound (brown amorphous, mp 182 to 184 ° C). 1 H-NMR (CD 3 OD) δ: 0.89 (3H, t, J = 6.4H
z), 1.1 to 1.45 (10H, m), 1.45 to 1.7 (2H, m), 2.56 (2H,
t, J = 7.5Hz), 2.9 to 3.25 (6H, m), 3.25 to 3.55 (10H,
m), 3.57 (2H, s), 3.65 ~ 3.9 (6H, m), 7.11 (2H, d, J
= 8.4Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.4Hz) IR (KBr): 3400, 1620 cm -1
【００５１】参考例９トリエチレンテトラアミンヘキサ酢酸モノアミド類の合
成その２ （一般式[I]の化合物において、ｍ＝２，Ｒ1＝Ｒ2＝
Ｈ，Ｒ3＝ｐ-Ｃ6Ｈ13Ｃ6Ｈ4ＮＨ−，Ｒ4＝Ｒ5＝Ｒ6＝Ｏ
Ｈの化合物、ＴＴＨＡ−ＨＡ）80℃にてトリエチレンテ
トラアミンヘキサ酢酸二無水物500mg(1.1mmol)を無水Ｄ
ＭＦ10mlに溶解し、水0.02ml(1.1mmol)を滴下した後、
前記温度にて、1時間撹拌しトリエチレンテトラアミン
ヘキサ酢酸一無水物を生成させる。この溶液に、4-ヘキ
シルアニリン0.18g(1.0mmol)を滴下し、更に1時間前記
温度にて撹拌する。カラムクロマトグラム法(溶出液：
20%含水メタノール)にて精製を行い、目的化合物(無色
アモルファス、mp 168.0〜170.0℃)を119mg(収率 18.0
%)で得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ： 0.89 (3H, t, J=6.4H
z), 1.2〜1.5 (6H, m),1.5〜1.7(2H, m), 2.57 (2H, t,
J=7.5Hz), 3.0〜3.3 (6H, m),3.3〜3.5 (6H, m), 3.5
〜3.6 (4H,m), 3.61 (2H, s), 3.7〜3.9 (6H, m),7.11
(2H, d, J=8.4Hz), 7.54 (2H, d, J=8.4Hz) ＩＲ（ＫＢｒ）： 3380〜3000, 1680, 1610 cm-1 Reference Example 9 Combination of triethylene tetraamine hexaacetic acid monoamides
Composition 2 (in the compound of the general formula [I], m = 2, R 1 ═R 2 ═
H, R 3 = p-C 6 H 13 C 6 H 4 NH-, R 4 = R 5 = R 6 = O
Compound of H, TTHA-HA) 500 mg (1.1 mmol) of triethylenetetraaminehexaacetic acid dianhydride at 80 ° C
After dissolving in 10 ml of MF and adding 0.02 ml (1.1 mmol) of water dropwise,
Stir for 1 hour at the above temperature to generate triethylenetetraaminehexaacetic acid monoanhydride. To this solution, 0.18 g (1.0 mmol) of 4-hexylaniline is added dropwise, and the mixture is further stirred for 1 hour at the above temperature. Column chromatogram method (eluent:
Purification with 20% hydrous methanol), 119 mg of the target compound (colorless amorphous, mp 168.0-170.0 ° C) (yield 18.0
%). 1 H-NMR (CD 3 OD) δ: 0.89 (3H, t, J = 6.4H
z), 1.2 to 1.5 (6H, m), 1.5 to 1.7 (2H, m), 2.57 (2H, t,
J = 7.5Hz), 3.0 ~ 3.3 (6H, m), 3.3 ~ 3.5 (6H, m), 3.5
~ 3.6 (4H, m), 3.61 (2H, s), 3.7 ~ 3.9 (6H, m), 7.11
(2H, d, J = 8.4Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.4Hz) IR (KBr): 3380 to 3000, 1680, 1610 cm -1
【００５２】参考例１０ジエチレントリアミンペンタ酢酸ジエステル類の合成そ
の１ （一般式[I]の化合物において、ｍ＝１，Ｒ1＝Ｒ2＝
Ｈ，Ｒ3＝Ｒ4＝ｐ-Ｃ4Ｈ9Ｃ6Ｈ4ＣＨ2Ｏ−，Ｒ5＝Ｒ6＝
ＯＨの化合物）80℃にてジエチレントリアミンペンタ酢
酸二無水物1.43g(4.00mmol)を無水ＤＭＦ24mlに溶解す
る。この溶液に、4-ブチルベンジルアルコール1.32g(8.
00mmol)を無水ＤＭＦ12mlに溶解した溶液を加え、前記
温度にて16時間撹拌する。溶媒を留去し、再結晶（溶
媒；クロロホルム−ヘキサン)を行い、目的化合物(白色
アモルファス、mp 61.5〜63.5℃)を2.04g(収率 74.5%)
で得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ： 0.90 (6H, t, J=7.2H
z), 1.2〜1.4 (4H, m),1.5〜1.6 (4H, m), 2.56 (4H,
t, J=7.6Hz), 3.0〜3.2 (4H, m),3.3〜3.7 (12H, m),
4.0〜4.2 (2H,m), 5.02 (4H, s),7.10 (4H, d, J=8.1H
z), 7.19 (4H, d, J=8.1Hz) ＩＲ（ＫＢｒ）： 3400, 1730, 1620 cm-1 Reference Example 10 Synthesis of diethylenetriaminepentaacetic acid diesters
1 (in the compound of the general formula [I], m = 1, R 1 = R 2 =
H, R 3 = R 4 = p-C 4 H 9 C 6 H 4 CH 2 O-, R 5 = R 6 =
Compound of OH) At 80 ° C., 1.43 g (4.00 mmol) of diethylenetriaminepentaacetic acid dianhydride is dissolved in 24 ml of anhydrous DMF. To this solution, 1.32 g of 4-butylbenzyl alcohol (8.
A solution of 00 mmol) dissolved in 12 ml of anhydrous DMF is added, and the mixture is stirred at the above temperature for 16 hours. The solvent was distilled off and recrystallization (solvent: chloroform-hexane) was performed to obtain 2.04 g (yield 74.5%) of the target compound (white amorphous, mp 61.5-63.5 ° C).
Got with. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 0.90 (6H, t, J = 7.2H
z), 1.2 to 1.4 (4H, m), 1.5 to 1.6 (4H, m), 2.56 (4H,
t, J = 7.6Hz), 3.0 to 3.2 (4H, m), 3.3 to 3.7 (12H, m),
4.0 ~ 4.2 (2H, m), 5.02 (4H, s), 7.10 (4H, d, J = 8.1H
z), 7.19 (4H, d, J = 8.1Hz) IR (KBr): 3400, 1730, 1620 cm -1
【００５３】参考例１１ジエチレントリアミンペンタ酢酸ジエステル類の合成そ
の２ （一般式[I]の化合物において、ｍ＝１，Ｒ1＝Ｒ2＝
Ｈ，Ｒ3＝Ｒ4＝ｐ−Ｃ13Ｈ27Ｃ6Ｈ4ＣＨ2Ｏ−，Ｒ5＝Ｒ
6＝ＯＨの化合物）参考例１０において、4-ブチルベン
ジルアルコールの代りに4-トリデシルベンジルアルコー
ル(慣用の方法にて合成）を用い、同様の方法にて目的
化合物（淡黄色アモルファス、mp157.0〜161.0℃)を得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3＋ＣＦ3ＣＯＯＤ）δ：0.87（6
H，t，J=6.3Hz），1.2〜1.4（40H，m），1.5〜1.7（4
H，m），2.56（4H，t，J=7.4Hz），3.1〜3.9（10H，
m），4.0〜4.3（8H，m），5.12（4H，brs），7.15（8
H，m） ＩＲ（ＫＢｒ）：3400，1730，1700，1620cm-1 Reference Example 11 Synthesis of diethylenetriaminepentaacetic acid diesters
2 (in the compound of the general formula [I], m = 1, R 1 = R 2 =
H, R 3 = R 4 = p-C 13 H 27 C 6 H 4 CH 2 O-, R 5 = R
6 = OH compound) In Reference Example 10, 4-tridecylbenzyl alcohol (synthesized by a conventional method) was used in place of 4-butylbenzyl alcohol, and the target compound (pale yellow amorphous, mp157. 0-161.0 ° C) was obtained. 1 H-NMR (CDCl 3 + CF 3 COOD) δ: 0.87 (6
H, t, J = 6.3Hz), 1.2 to 1.4 (40H, m), 1.5 to 1.7 (4
H, m), 2.56 (4H, t, J = 7.4Hz), 3.1 to 3.9 (10H,
m), 4.0 to 4.3 (8H, m), 5.12 (4H, brs), 7.15 (8
H, m) IR (KBr): 3400, 1730, 1700, 1620 cm -1
【００５４】参考例１２ジエチレントリアミンペンタ酢酸モノエステル類の合成
その１ （一般式[I]の化合物において、ｍ＝１，Ｒ1＝Ｒ2＝
Ｈ，Ｒ3＝ｐ−Ｃ13Ｈ37Ｃ6Ｈ4ＣＨ2Ｏ−，Ｒ4＝Ｒ5＝Ｒ
6＝ＯＨの化合物ＤＴＰＡ−ＴＢＥ）参考例４におい
て、4-オクチルアニリンの代りに4-トリデシルベンジル
アルコールを用い、同様の方法にて目的化合物（淡黄色
アモルファス、mp194.0〜197.0℃）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3＋ＣＦ3ＣＯＯＤ）δ：0.88（3
H，t，J=6.6Hz），1.2〜1.4（20H，m），1.5〜1.7（2
H，m），2.61（2H，t，J=7.8Hz），3.3〜3.4（4H，
m），3.6〜3.8（4H，m），3.80（2H，s），4.26（6H，
s），4.31（2H，s），5.22（2H，s），7.21（4H，s） ＩＲ（ＫＢｒ）：3400，1720，1700，1630cm-1 Reference Example 12 Synthesis of diethylenetriaminepentaacetic acid monoesters
No. 1 (In the compound of the general formula [I], m = 1, R 1 = R 2 =
H, R 3 = p-C 13 H 37 C 6 H 4 CH 2 O-, R 4 = R 5 = R
6 = OH compound DTPA-TBE) In Reference Example 4, 4-tridecylbenzyl alcohol was used in place of 4-octylaniline, and the target compound (pale yellow amorphous, mp 194.0-197.0 ° C) was obtained in the same manner. Obtained. 1 H-NMR (CDCl 3 + CF 3 COOD) δ: 0.88 (3
H, t, J = 6.6Hz), 1.2 to 1.4 (20H, m), 1.5 to 1.7 (2
H, m), 2.61 (2H, t, J = 7.8Hz), 3.3 to 3.4 (4H,
m), 3.6 to 3.8 (4H, m), 3.80 (2H, s), 4.26 (6H,
s), 4.31 (2H, s), 5.22 (2H, s), 7.21 (4H, s) IR (KBr): 3400, 1720, 1700, 1630cm -1
【００５５】参考例１３ジエチレントリアミンペンタ酢酸モノエステル類の合成
その２ ［一般式[V]の化合物において、ｍ＝１，Ｒ1＝Ｒ2＝
Ｈ，Ｒ3＝−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ2ＯＣＯＣ11Ｈ23）2，Ｒ4＝
Ｒ5＝Ｒ6＝ＯＨの化合物、ＤＴＰＡ−ＧＬＥ］75℃にて
ジエチレントリアミンペンタ酢酸二無水物3.00g（8.4mm
ol）を無水ＤＭＦ45mlに溶解し、水0.15ml（8.3mmol）
を滴下した後、前記温度にて１時間撹拌しジエチレント
リアミンペンタ酢酸一無水物を生成させる。この溶液
に、1,3-O-ジラウロイルグリセロール（製造例１に準じ
て合成）3.84g（8.4mmol）を加え、さらに18時間前記温
度にて撹拌する。カラムクロマトグラム法（溶出液:メ
タノール）及び再結晶（クロロホルム-メタノール）に
て精製を行い、目的化合物（無色アモルファス、mp182.
0〜184.0℃）を2.47g（収率 35.0%）で得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ＋ＣＦ3ＣＯＯＤ）δ：0.87（6
H，t，J=6.3Hz），1.1〜1.5（32H，m），1.5〜1.8（4
H，m），2.38（4H，t，J=7.3Hz），3.0〜3.5（4H，
m），3.5〜4.0（6H，m），4.0〜4.8（12H，m），5.2〜
5.4（1H，m） ＩＲ（ＫＢｒ）：3400，1720，1620cm-1 Reference Example 13 Synthesis of diethylenetriaminepentaacetic acid monoesters
No. 2 [In the compound of the general formula [V], m = 1, R 1 = R 2 =
H, R 3 = -O-CH (CH 2 OCOC 11 H 23) 2, R 4 =
R 5 = compound of R 6 = OH, DTPA-GLE ] diethylenetriaminepentaacetic acid dianhydride at 75 ° C. 3.00 g (8.4 mm
ol) was dissolved in 45 ml of anhydrous DMF, and 0.15 ml of water (8.3 mmol)
And then stirred at the above temperature for 1 hour to generate diethylenetriaminepentaacetic acid monoanhydride. To this solution is added 3.84 g (8.4 mmol) of 1,3-O-dilauroylglycerol (synthesized according to Production Example 1), and the mixture is further stirred for 18 hours at the above temperature. Purification by column chromatogram method (eluent: methanol) and recrystallization (chloroform-methanol) gave the desired compound (colorless amorphous, mp182.
0-184.0 ° C) was obtained in 2.47 g (yield 35.0%). 1 H-NMR (CD 3 OD + CF 3 COOD) δ: 0.87 (6
H, t, J = 6.3Hz), 1.1 to 1.5 (32H, m), 1.5 to 1.8 (4
H, m), 2.38 (4H, t, J = 7.3Hz), 3.0 to 3.5 (4H,
m), 3.5-4.0 (6H, m), 4.0-4.8 (12H, m), 5.2-
5.4 (1H, m) IR (KBr): 3400, 1720, 1620cm -1
【００５６】参考例１４ジエチレントリアミンペンタ酢酸モノエステル類の合成
その３ ［一般式[V]の化合物において、ｍ＝１，Ｒ1＝Ｒ2＝
Ｈ，Ｒ3＝−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ2ＯＣＯＣ17Ｈ35）2，Ｒ4＝
Ｒ5＝Ｒ6＝ＯＨの化合物］75℃にてジエチレントリアミ
ンペンタ酢酸二無水物3.00g（8.4mmol）を無水ＤＭＦ45
mlに溶解し、水0.15ml（8.3mmol）を滴下した後、前記
温度にて１時間撹拌しジエチレントリアミンペンタ酢酸
一無水物を生成させる。この溶液に、1,3-O-ジステアロ
イルグリセロール5.25g（8.4mmol）を加え、さらに16時
間前記温度にて撹拌する。再結晶（クロロホルム-メタ
ノール）にて精製を行い、目的化合物（無色アモルファ
ス、mp188.0〜190.0℃）を4.16g（収率 50.0%）で得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ＋ＣＦ3ＣＯＯＤ）δ：0.88（6
H，t，J=6.7Hz），1.1〜1.5（56H，m），1.5〜1.8（4
H，m），2.41（4H，t，J=7.6Hz），3.2〜3.6（4H，
m），3.6〜4.0（6H，m），4.0〜4.5（10H，m），4.5〜
4.6（2H，m），5.2〜5.4（1H，m） ＩＲ（ＫＢｒ）：3400，1730，1620cm-1 Reference Example 14 Synthesis of diethylenetriaminepentaacetic acid monoesters
Part 3 [In the compound of the general formula [V], m = 1, R 1 = R 2 =
H, R 3 = -O-CH (CH 2 OCOC 17 H 35) 2, R 4 =
R 5 = R 6 = OH compound] At 75 ° C., 3.00 g (8.4 mmol) of diethylenetriaminepentaacetic acid dianhydride in anhydrous DMF 45
After dissolving in 0.1 ml of water and adding 0.15 ml (8.3 mmol) of water dropwise, the mixture is stirred at the above temperature for 1 hour to produce diethylenetriaminepentaacetic acid monoanhydride. To this solution, 5.25 g (8.4 mmol) of 1,3-O-distearoyl glycerol is added, and the mixture is further stirred for 16 hours at the above temperature. Purification by recrystallization (chloroform-methanol) gave 4.16 g (yield 50.0%) of the target compound (colorless amorphous, mp188.0-190.0 ° C). 1 H-NMR (CD 3 OD + CF 3 COOD) δ: 0.88 (6
H, t, J = 6.7Hz), 1.1 to 1.5 (56H, m), 1.5 to 1.8 (4
H, m), 2.41 (4H, t, J = 7.6Hz), 3.2 to 3.6 (4H,
m), 3.6 to 4.0 (6H, m), 4.0 to 4.5 (10H, m), 4.5 to
4.6 (2H, m), 5.2 ~ 5.4 (1H, m) IR (KBr): 3400, 1730, 1620cm -1
【００５７】参考例１５ジエチレントリアミンペンタ酢酸モノアミド類の合成そ
の５ ［一般式[V]の化合物において、ｍ＝１，Ｒ1＝Ｒ2＝
Ｈ，Ｒ3＝−ＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｏ−ＣＨ（ＣＨ2ＯＣ
12Ｈ25）2，Ｒ4＝Ｒ5＝Ｒ6＝ＯＨの化合物］80℃にてジ
エチレントリアミンペンタ酢酸二無水物0.30g（0.8mmo
l）を無水ＤＭＦ60mlに溶解し、水0.015ml（0.8mmol）
を滴下した後、前記温度にて1.5時間撹拌しジエチレン
トリアミンペンタ酢酸一無水物を生成させる。この溶液
に、2-O-(2-アミノエチル)-1,3-O-ジラウリルグリセロ
ール（製造例２に準じて合成）0.40g（0.8mmol）を加
え、さらに1.5時間前記温度にて撹拌する。カラムクロ
マトグラム法(溶出液：メタノール)にて精製を行い、目
的化合物(白色アモルファス、mp 180.0〜184.0℃)を0.3
1g(収率 58.5%)で得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ： 0.90 (6H, t, J=6.4H
z), 1.2〜1.4 (36H, m),1.5〜1.7 (4H, m), 3.10〜3.35
(8H, m), 3.35〜3.55 (12H, m),3.55〜3.75 (11H, m) ＩＲ（ＫＢｒ）： 3400, 1720, 1630 cm-1 Reference Example 15 Synthesis of diethylenetriaminepentaacetic acid monoamides
5 [in the compound of the general formula [V], m = 1, R 1 = R 2 =
H, R 3 = -NHCH 2 CH 2 O-CH (CH 2 OC
12 H 25 ) 2 , R 4 = R 5 = R 6 = OH compound] Diethylenetriamine pentaacetic acid dianhydride 0.30 g (0.8 mmo
l) is dissolved in 60 ml of anhydrous DMF and 0.015 ml of water (0.8 mmol)
And then stirred at the above temperature for 1.5 hours to produce diethylenetriaminepentaacetic acid monoanhydride. To this solution, 0.40 g (0.8 mmol) of 2-O- (2-aminoethyl) -1,3-O-dilaurylglycerol (synthesized according to Production Example 2) was added, and the mixture was further stirred for 1.5 hours at the above temperature. To do. Purify by the column chromatogram method (eluent: methanol) to obtain 0.3% of the target compound (white amorphous, mp 180.0-184.0 ° C).
Obtained in 1 g (58.5% yield). 1 H-NMR (CD 3 OD) δ: 0.90 (6H, t, J = 6.4H
z), 1.2 to 1.4 (36H, m), 1.5 to 1.7 (4H, m), 3.10 to 3.35
(8H, m), 3.35 ~ 3.55 (12H, m), 3.55 ~ 3.75 (11H, m) IR (KBr): 3400, 1720, 1630 cm -1
【００５８】参考例１６ジエチレントリアミンペンタ酢酸ジエステル類の合成そ
の３ ［一般式[V]の化合物において、ｍ＝１，Ｒ1＝Ｒ2＝
Ｈ，Ｒ3＝Ｒ4＝−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ2ＯＣＯＣ11Ｈ23）2，
Ｒ5＝Ｒ6＝ＯＨの化合物］ジエチレントリアミンペンタ
酢酸二無水物1.00g（2.8mmol）を無水ＤＭＦ25mlに溶解
する。この溶液に、1,3-O-ジラウロイルグリセロール2.
56g（5.6mmol）を加え、80℃にて21時間撹拌する。フラ
ッシュカラムクロマトグラム法（溶出液：クロロホルム
-メタノール）及びクロマトグラム法（溶出液：メタノ
ール）にて精製を行い、目的化合物（黄色アモルファ
ス、mp55.0〜56.0℃）を1.30g（収率36.0%）で得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：0.88（12H，t，J=6.0H
z），1.1〜1.5（64H，m），1.5〜1.9（8H，m），2.32
（8H，t，J=7.0Hz），3.0〜3.4（4H，m），3.4〜3.9（1
2H，m），4.0〜4.6（10H，m），5.1〜5.4（2H，m） ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：3450，1735，1630cm-1 Reference Example 16 Synthesis of diethylenetriaminepentaacetic acid diesters
3 [in the compound of the general formula [V], m = 1, R 1 = R 2 =
H, R 3 = R 4 = -O-CH (CH 2 OCOC 11 H 23) 2,
Compound of R 5 = R 6 = OH] 1.00 g (2.8 mmol) of diethylenetriaminepentaacetic acid dianhydride is dissolved in 25 ml of anhydrous DMF. To this solution, add 1,3-O-dilauroyl glycerol 2.
Add 56 g (5.6 mmol) and stir at 80 ° C. for 21 hours. Flash column chromatogram method (eluent: chloroform
-Methanol) and a chromatogram method (eluent: methanol) to give the desired compound (yellow amorphous, mp 55.0-56.0 ° C) in 1.30 g (yield 36.0%). 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 0.88 (12H, t, J = 6.0H
z), 1.1 to 1.5 (64H, m), 1.5 to 1.9 (8H, m), 2.32
(8H, t, J = 7.0Hz), 3.0 to 3.4 (4H, m), 3.4 to 3.9 (1
2H, m), 4.0 to 4.6 (10H, m), 5.1 to 5.4 (2H, m) IR (CHCl 3 ): 3450, 1735, 1630 cm -1
【００５９】参考例１７ジエチレントリアミンペンタ酢酸モノエステル類の合成
その４ （一般式[VII]の化合物において、ｍ＝１，Ｒ1＝Ｒ2＝
Ｈ，Ｒ3＝−Ｏ−（３）コレステロール、Ｒ4＝Ｒ5＝Ｒ6
＝ＯＨの化合物、ＤＴＰＡ−ＣｈＥ）75℃にてジエチレ
ントリアミンペンタ酢酸二無水物3.00g（8.4mmol）を無
水ＤＭＦ45mlに溶解し、水0.15ml（8.3mmol）を滴下し
た後、前記温度にて１時間撹拌しジエチレントリアミン
ペンタ酢酸一無水物を生成させる。この溶液に、コレス
テロール3.25g（8.4mmol）を加え、さらに15時間前記温
度にて撹拌する。カラムクロマトグラム法（溶出液:30%
含水メタノールで不純物を溶出後、メタノールにて溶
出）に付した後、再結晶（クロロホルム-メタノール）
にて精製を行い、目的化合物（無色アモルファス、mp19
8.0〜200.0℃）を2.13g（収率 33.0%）で得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3＋ＣＦ3ＣＯＯＤ）δ：0.69（3
H，s），0.8〜0.9（9H，m），1.0（3H，s），1.1〜1.7
（20H，m），1.7〜2.2（6H，m），2.2〜2.5（2H，m），
3.1〜3.5（4H，m），3.5〜4.0（6H，m），4.0〜4.5（8
H，m），4.6〜4.9（1H，m），5.3〜5.5（1H，m） ＩＲ（ＫＢｒ）：3400，1720，1620cm-1 Reference Example 17 Synthesis of diethylenetriaminepentaacetic acid monoesters
No. 4 (In the compound of the general formula [VII], m = 1, R 1 = R 2 =
H, R 3 = -O- (3 ) cholesterol, R 4 = R 5 = R 6
= OH compound, DTPA-ChE) At 75 ° C, 3.00 g (8.4 mmol) of diethylenetriaminepentaacetic acid dianhydride was dissolved in 45 ml of anhydrous DMF, and 0.15 ml (8.3 mmol) of water was added dropwise, followed by 1 hour at the above temperature. Stir to form diethylenetriaminepentaacetic acid monoanhydride. Cholesterol (3.25 g, 8.4 mmol) is added to this solution, and the mixture is further stirred for 15 hours at the temperature. Column chromatogram method (eluent: 30%
After elution of impurities with water-containing methanol, elution with methanol) followed by recrystallization (chloroform-methanol)
The target compound (colorless amorphous, mp19
8.0-200.0 ° C.) was obtained in 2.13 g (yield 33.0%). 1 H-NMR (CDCl 3 + CF 3 COOD) δ: 0.69 (3
H, s), 0.8 to 0.9 (9H, m), 1.0 (3H, s), 1.1 to 1.7
(20H, m), 1.7 to 2.2 (6H, m), 2.2 to 2.5 (2H, m),
3.1 to 3.5 (4H, m), 3.5 to 4.0 (6H, m), 4.0 to 4.5 (8
H, m), 4.6 to 4.9 (1H, m), 5.3 to 5.5 (1H, m) IR (KBr): 3400, 1720, 1620 cm -1
【００６０】参考例１８ジエチレントリアミンペンタ酢酸ジエステル類の合成そ
の４ （一般式[VII]の化合物において、ｍ＝１，Ｒ1＝Ｒ2＝
Ｈ，Ｒ3＝Ｒ4＝−Ｏ−（３）コレステロール、Ｒ5＝Ｒ6
＝ＯＨの化合物）ジエチレントリアミンペンタ酢酸二無
水物0.89g（2.5mmol）を無水ＤＭＦ15mlに溶解する。こ
の溶液に、コレステロール1.93g（5.0mmol）を無水ＤＭ
Ｆ10mlに溶解した溶液を加え、70℃にて16時間撹拌す
る。析出した結晶を濾取し、再結晶（クロロホルム-メ
タノール）を行い、目的化合物（淡黄色アモルファス、
mp201.0〜204.0℃）を1.76g（収率 62.3%）で得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3＋ＣＦ3ＣＯＯＤ）δ：0.69（6
H，s），0.87（12H，ｄ，J=6.6Hz），0.92（6H，d，J=
6.3Hz），1.02（6H，s），1.1〜1.7（40H，m），1.7〜
2.1（12H，m），2.2〜2.5（4H，m），3.3〜3.5（4H，
m），3.6〜3.9（6H，m），4.23（4H，brs），4.31（4
H，brs），4.6〜4.8（2H，m），5.3〜5.4（2H，m） ＩＲ（ＫＢｒ）：3400，1730，1710，1640cm-1 Reference Example 18 Synthesis of diethylenetriaminepentaacetic acid diesters
4 (in the compound of the general formula [VII], m = 1, R 1 = R 2 =
H, R 3 = R 4 = -O- (3) cholesterol, R 5 = R 6
= OH compound) 0.89 g (2.5 mmol) of diethylenetriaminepentaacetic acid dianhydride is dissolved in 15 ml of anhydrous DMF. To this solution, add 1.93 g (5.0 mmol) of cholesterol to anhydrous DM
Add a solution dissolved in F10 ml and stir at 70 ° C. for 16 hours. The precipitated crystals are collected by filtration and recrystallized (chloroform-methanol) to give the desired compound (pale yellow amorphous,
mp201.0-204.0 ° C) was obtained in 1.76 g (62.3% yield). 1 H-NMR (CDCl 3 + CF 3 COOD) δ: 0.69 (6
H, s), 0.87 (12H, d, J = 6.6Hz), 0.92 (6H, d, J =
6.3Hz), 1.02 (6H, s), 1.1 to 1.7 (40H, m), 1.7 to
2.1 (12H, m), 2.2 to 2.5 (4H, m), 3.3 to 3.5 (4H,
m), 3.6 to 3.9 (6H, m), 4.23 (4H, brs), 4.31 (4
H, brs), 4.6 to 4.8 (2H, m), 5.3 to 5.4 (2H, m) IR (KBr): 3400, 1730, 1710, 1640cm -1
【００６１】参考例１９アルキル化ジエチレントリアミンペンタ酢酸類の合成 （一般式[IX]の化合物においてＲ7＝Ｃ14Ｈ29の化合
物、ＤＴＰＡ−Ｃ１４）ジエチレントリアミン（16.2m
l， 149mmol）の80%含水エタノール溶液9mlに、85℃に
てα-ブロモヘキサデカン酸（5.0g， 14.9mmol）のエタ
ノール溶液10mlと30%水酸化ナトリウム水溶液5mlを加
え、同温度にて15時間撹拌し、2-テトラデシル-2-[2-
（2-アミノエチル）アミノエチル）]アミノ酢酸を9g得
た。本化合物を2N水酸化ナトリウム水溶液30mlに溶解
し、α-ブロモ酢酸（20.7g， 149mmol）を2N水酸化ナト
リウム水溶液80mlに溶解した溶液を加え、pHを10に保ち
ながら、90℃にて6時間加熱撹拌した。反応混合物を濃
塩酸を用いて酸性にし、析出物を濾取し、カラムクロマ
トグラム法（溶出液:40%含水メタノール）にて精製を行
い、目的化合物（無色アモルファス、mp188.0〜190.0
℃）を2.55g（収率 29.0%）で得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ：0.85（3H，t，J=6.3Hz），1.
05〜1.65（24H，m），1.65〜2.0（2H，m），3.0〜3.4
（6H，m），3.4〜3.65（4H，m），3.65〜3.8（3H，
m），3.8〜4.0（4H，m） ＩＲ（ＫＢｒ）：3400，3200，1620cm-1 Reference Example 19 Synthesis of alkylated diethylenetriaminepentaacetic acid (in the compound of the general formula [IX], R 7 = C 14 H 29 compound, DTPA-C14) diethylenetriamine (16.2 m
l, 149 mmol) in 80% water-containing ethanol solution (9 ml) at 85 ° C, α-bromohexadecanoic acid (5.0 g, 14.9 mmol) in ethanol (10 ml) and 30% aqueous sodium hydroxide solution (5 ml) are added, and the mixture is kept at the same temperature for 15 hours. Agitate, 2-tetradecyl-2- [2-
(2-Aminoethyl) aminoethyl)] aminoacetic acid (9 g) was obtained. This compound was dissolved in 30 ml of 2N sodium hydroxide aqueous solution, and a solution of α-bromoacetic acid (20.7 g, 149 mmol) dissolved in 80 ml of 2N sodium hydroxide aqueous solution was added, and the pH was maintained at 10 at 90 ° C for 6 hours. Heated and stirred. The reaction mixture was made acidic with concentrated hydrochloric acid, the precipitate was collected by filtration, and purified by column chromatogram method (eluent: 40% water-containing methanol) to obtain the target compound (colorless amorphous, mp188.0 to 190.0).
Was obtained in 2.55 g (yield 29.0%). 1 H-NMR (D 2 O) δ: 0.85 (3 H, t, J = 6.3 Hz), 1.
05 ~ 1.65 (24H, m), 1.65 ~ 2.0 (2H, m), 3.0 ~ 3.4
(6H, m), 3.4 to 3.65 (4H, m), 3.65 to 3.8 (3H,
m), 3.8 to 4.0 (4H, m) IR (KBr): 3400, 3200, 1620 cm -1
【００６２】実施例１ 精製大豆油100gに精製卵黄リン脂質60g及びＤＴＰＡ−
ＯＡ40gを加えた後、混合し、これに1750mlの蒸留水及
び44.2gのグリセリンを加え、ホモミキサーで均質化処
理を行った。次に、マントン-ガウリン型高圧ホモジナ
イザーを用いて高圧乳化を行った。これにより、ＤＴＰ
Ａ−ＯＡを含有する平均粒子径が1μm以下の均質化され
た極めて微細な脂肪乳剤が得られた。この脂肪乳剤100m
l当り、約1.3gのＧｄＣｌ3を加え、0.1N 水酸化ナトリ
ウム水溶液にてpHを7.0付近に調整し、十分に振盪混和
後、室温にて１時間放置して、Ｇｄ・ＤＴＰＡ−ＯＡ脂
肪乳剤を得た。得られたＧｄ・ＤＴＰＡ−ＯＡ脂肪乳剤
の生理食塩水に対する浸透圧比は約2.0であった。組成
は以下の通りである。 （組成） Ｇｄ・ＤＴＰＡ−ＯＡ 2 W/V% 大豆油 5 W/V% 卵黄リン脂質 3 W/V% グリセリン 2.2W/V% 注射用蒸留水 適量Example 1 100 g of purified soybean oil, 60 g of purified egg yolk phospholipid and DTPA-
After 40 g of OA was added and mixed, 1750 ml of distilled water and 44.2 g of glycerin were added and homogenized with a homomixer. Next, high-pressure emulsification was performed using a Menton-Gaulin type high-pressure homogenizer. This allows DTP
A homogenized extremely fine fat emulsion having an average particle size of 1 μm or less containing A-OA was obtained. This fat emulsion 100m
About 1.3 g of GdCl 3 per liter was added, the pH was adjusted to around 7.0 with 0.1N sodium hydroxide aqueous solution, and the mixture was thoroughly shaken and mixed, and then allowed to stand at room temperature for 1 hour to give a Gd · DTPA-OA fat emulsion. Got The osmotic pressure ratio of the obtained Gd.DTPA-OA fat emulsion to physiological saline was about 2.0. The composition is as follows. (Composition) Gd / DTPA-OA 2 W / V% Soybean oil 5 W / V% Egg yolk phospholipids 3 W / V% Glycerin 2.2 W / V% Distilled water for injection Appropriate amount
【００６３】実施例２ 実施例１において、ＤＴＰＡ−ＯＡ40gの代りにＤＴＰ
Ａ−ＤｅＡ40gを用い、実施例１に準じてＧｄ・ＤＴＰ
Ａ−ＤｅＡ脂肪乳剤を得た。Example 2 In Example 1, DTP was used instead of 40 g of DTPA-OA.
Using 40 g of A-DeA, Gd.DTP according to Example 1
An A-DeA fat emulsion was obtained.
【００６４】実施例３ 実施例１において、ＤＴＰＡ−ＯＡ40gの代りにＤＴＰ
Ａ−ＤｏＡ40gを用い、実施例１に準じてＧｄ・ＤＴＰ
Ａ−ＤｏＡ脂肪乳剤を得た。Example 3 In Example 1, DTP was used instead of 40 g of DTPA-OA.
Using 40 g of A-DoA, Gd.DTP was prepared according to Example 1.
An A-DoA fat emulsion was obtained.
【００６５】実施例４ 実施例１において、ＤＴＰＡ−ＯＡ40gの代りにＤＴＰ
Ａ−ＴＢＥ40gを用い、実施例１に準じてＧｄ・ＤＴＰ
Ａ−ＴＢＥ脂肪乳剤を得た。Example 4 In Example 1, DTP was used instead of 40 g of DTPA-OA.
Using 40 g of A-TBE, according to Example 1, Gd.DTP
An A-TBE fat emulsion was obtained.
【００６６】実施例５ 実施例１において、ＤＴＰＡ−ＯＡ40gの代りにＤＴＰ
Ａ−ＧＬＥ40gを用い、実施例１に準じてＧｄ・ＤＴＰ
Ａ−ＧＬＥ脂肪乳剤を得た。Example 5 In Example 1, DTP was used instead of 40 g of DTPA-OA.
Using 40 g of A-GLE, according to Example 1, Gd.DTP
An A-GLE fat emulsion was obtained.
【００６７】実施例６ 実施例１において、ＤＴＰＡ−ＯＡ40gの代りにＤＴＰ
Ａ−ＣｈＥ40gを用い、実施例１に準じてＧｄ・ＤＴＰ
Ａ−ＣｈＥ脂肪乳剤を得た。Example 6 In Example 1, DTP was used instead of 40 g of DTPA-OA.
Using 40 g of A-ChE, Gd.DTP was prepared according to Example 1.
An A-ChE fat emulsion was obtained.
【００６８】実施例７ 実施例１において、ＤＴＰＡ−ＯＡ40gの代りにＤＴＰ
Ａ−Ｃ１４ 40gを用い、実施例１に準じてＧｄ・ＤＴ
ＰＡ−Ｃ１４脂肪乳剤を得た。Example 7 In Example 1, DTP was used instead of 40 g of DTPA-OA.
A-C14 40 g was used, and Gd.DT was used according to Example 1.
A PA-C14 fat emulsion was obtained.
【００６９】実施例８ 実施例１において、精製卵黄リン脂質量を12gにする以
外は実施例１に準じて、目的のＧｄ・ＤＴＰＡ−ＯＡ脂
肪乳剤を得た。Example 8 A desired Gd.DTPA-OA fat emulsion was obtained in the same manner as in Example 1 except that the amount of purified egg yolk phospholipid was changed to 12 g.
【００７０】実施例９ 実施例１の原料としてオレイン酸ナトリウム0.5g及びホ
スファチジン酸0.5gをさらに添加する以外は実施例１に
準じて行い、同様に目的の脂肪乳剤を得た。Example 9 A target fat emulsion was obtained in the same manner as in Example 1 except that 0.5 g of sodium oleate and 0.5 g of phosphatidic acid were further added as the raw materials of Example 1.
【００７１】実施例１０ ＤＴＰＡ−ＯＡ5.8gを蒸留水800mlに溶解した水溶液
に、0.05MのＧｄＣｌ3溶液200mlを徐々に加え、0.1N水
酸化ナトリウム水溶液を加えることによりｐＨを7.0付
近に保ちながら撹拌して、室温で約１時間反応させた。
反応後、反応液を凍結乾燥し、7.92gのＧｄ・ＤＴＰＡ
−ＯＡを得た。かくして得られたＧｄ・ＤＴＰＡ−ＯＡ
2.0gと、精製大豆油5.0g、精製卵黄リン脂質3.0g、グリ
セリン1.0g及び蒸留水92.1mlとを混合し、15分間超音波
破砕器にて乳化を行った。0.1N水酸化ナトリウム水溶液
にてｐＨを7.0付近に調整し、平均粒子径が1μm以下の
均質化された極めて微細な脂肪乳剤を得た。Example 10 To an aqueous solution in which 5.8 g of DTPA-OA was dissolved in 800 ml of distilled water, 200 ml of 0.05M GdCl 3 solution was gradually added, and a 0.1N sodium hydroxide aqueous solution was added to maintain the pH at around 7.0. The mixture was stirred and reacted at room temperature for about 1 hour.
After the reaction, the reaction solution was freeze-dried to give 7.92 g of Gd / DTPA.
-OA was obtained. Gd DTPA-OA thus obtained
2.0 g, purified soybean oil 5.0 g, purified egg yolk phospholipid 3.0 g, glycerin 1.0 g and distilled water 92.1 ml were mixed and emulsified with an ultrasonic crusher for 15 minutes. The pH was adjusted to around 7.0 with a 0.1N sodium hydroxide aqueous solution to obtain a homogenized extremely fine fat emulsion having an average particle size of 1 μm or less.
【００７２】実施例１１ 精製大豆油30gに精製卵黄リン脂質18g（ホスファチジル
エタノールアミン20%含有）を加えた後、混合し、これ
に185mlの蒸留水を加え、ホモミキサーで均質化処理を
行った。次に、マントン-ガウリン型高圧ホモジナイザ
ーを用いて高圧乳化を行い、平均粒子径が1μm以下の均
質化された極めて微細な脂肪乳剤を得た。この乳剤20ml
に無水ＤＴＰＡ250mgをpH8に調整しながら添加し、1時
間室温にて撹拌した。この操作を３回繰り返し、計1000
mgの無水ＤＴＰＡを添加した。得られた乳剤に1mMのＧ
ｄＣｌ3溶液を乳剤1ml当り0.4ml添加し蒸留水に対して
透析を行い（２日間）、目的のＧｄ・ＤＴＰＡ−ＰＥ脂
肪乳剤を得た。Example 11 To 30 g of purified soybean oil, 18 g of purified egg yolk phospholipid (containing 20% of phosphatidylethanolamine) was added and mixed, and 185 ml of distilled water was added to the mixture and homogenized with a homomixer. .. Next, high-pressure emulsification was performed using a Manton-Gaulin type high-pressure homogenizer to obtain a homogenized extremely fine fat emulsion having an average particle size of 1 μm or less. 20 ml of this emulsion
250 mg of anhydrous DTPA was added thereto while adjusting the pH to 8, and the mixture was stirred for 1 hour at room temperature. Repeat this operation 3 times for a total of 1000
mg anhydrous DTPA was added. 1mM G was added to the obtained emulsion.
0.4 ml of the dCl 3 solution was added to 1 ml of the emulsion, and the mixture was dialyzed against distilled water (for 2 days) to obtain the desired Gd.DTPA-PE fat emulsion.
【００７３】実施例１２ 実施例１１において、精製卵黄リン脂質18gの代りに精
製ホスファチジルコリン（卵黄由来）9g及び精製ホスフ
ァチジルエタノールアミン（卵黄由来）9gを用いて、実
施例１１に準じて目的のＧｄ・ＤＴＰＡ−ＰＥ脂肪乳剤
を得た。Example 12 The procedure of Example 11 was repeated except that the purified egg yolk phospholipid 18 g was replaced with purified phosphatidylcholine (derived from egg yolk) 9 g and purified phosphatidylethanolamine (derived from egg yolk) 9 g. A DTPA-PE fat emulsion was obtained.
【００７４】実験例１キレート性化合物とガドリニウムとの錯化合物のミセル
限界濃度の測定 参考例４、６、７、１２、１３、１６及び１８で調製さ
れたキレート性化合物とガドリニウムとの錯化合物のミ
セル限界濃度を測定した。測定は、Corrin, M.L., Hark
ins, W. D., J. Am. Chem. Soc., 69， 679（1947）及
びHerzfeld, S.H., J. Phys. Chem., 56, 953（1952）
に準じて行った。結果を以下に示す。Experimental Example 1 Micelle of complex compound of chelating compound and gadolinium
Measurement of Limiting Concentration The micelle limiting concentration of the complex compound of the chelating compound prepared in Reference Examples 4, 6, 7, 12, 13, 16 and 18 and gadolinium was measured. Measured by Corrin, ML, Hark
ins, WD, J. Am. Chem. Soc., 69, 679 (1947) and Herzfeld, SH, J. Phys. Chem., 56, 953 (1952).
It was carried out according to. The results are shown below.
【００７５】 ミセル限界濃度（ｍＭ） Ｇｄ・ＤＴＰＡ−ＯＡ ４．１ Ｇｄ・ＤＴＰＡ−ＤｅＡ １．０ Ｇｄ・ＤＴＰＡ−ＤｏＡ ０．４ Ｇｄ・ＤＴＰＡ−ＴＢＥ ０．５ Ｇｄ・ＤＴＰＡ−ＧＬＥ ０．４ Ｇｄ・ＤＴＰＡ−ＣｈＥ ０．４ Ｇｄ・ＤＴＰＡ−Ｃ１４ ７．０ Micelle limit concentration (mM) Gd.DTPA-OA 4.1 Gd.DTPA-DeA 1.0 Gd.DTPA-DoA 0.4 Gd.DTPA-TBE 0.5 Gd.DTPA-GLE 0.4 Gd -DTPA-ChE 0.4 Gd-DTPA-C14 7.0
【００７６】実験例２包埋率の測定 実施例１、２、３及び７で調製された脂肪乳剤の包埋率
を測定した。測定は以下の手順で行った。 乳剤を水で１０倍に希釈したもの、及び１００倍に希
釈したもの各0.5mlを限外濾過器にて遠心分離し（5000r
pm、30分）、濾液を得る。 濾過前の乳剤とこの濾液について、キレート性化合物
とガドリニウムとの錯化合物の濃度を高速液体クロマト
グラム法にて測定し、下記式から包埋率を計算する。 包埋率＝（Ａ−Ｂ）ｘ１００／Ａ Ａ＝濾過前の乳剤のキレート性化合物とガドリニウムと
の錯化合物の濃度 Ｂ＝濾液のキレー性化合物とガドリニウムとの錯化合物
の濃度 高速液体クロマトグラフィー条件 カラム Ｃ１８カラム 溶媒 メタノール：１％トリエチルアミン（pH 8）
＝65:35 流量 １ml/分Experimental Example 2 Measurement of embedding rate The embedding rate of the fat emulsions prepared in Examples 1, 2, 3 and 7 was measured. The measurement was performed according to the following procedure. The emulsion was diluted 10-fold with water and 100-fold, and 0.5 ml each was centrifuged with an ultrafilter (5000 r
pm, 30 minutes) to obtain the filtrate. The concentration of the complex compound of the chelating compound and gadolinium in the emulsion before filtration and this filtrate is measured by a high performance liquid chromatogram method, and the embedding rate is calculated from the following formula. Embedding rate = (A−B) × 100 / A A = concentration of complex compound of chelating compound and gadolinium in emulsion before filtration B = concentration of complex compound of chelating compound and gadolinium in filtrate High performance liquid chromatography conditions Column C18 Column Solvent Methanol: 1% triethylamine (pH 8)
= 65: 35 Flow rate 1 ml / min
【００７７】 包埋率(%) 10倍希釈 100倍希釈 Ｇｄ・ＤＴＰＡ−ＯＡ脂肪乳剤 62.2 45.2 Ｇｄ・ＤＴＰＡ−ＤｅＡ脂肪乳剤 94.1 77.2 Ｇｄ・ＤＴＰＡ−ＤｏＡ脂肪乳剤 99.7 89.8 Ｇｄ・ＤＴＰＡ−Ｃ１４脂肪乳剤 72.5 45.7Embedding rate (%) 10-fold dilution 100-fold dilution Gd / DTPA-OA fat emulsion 62.2 45.2 Gd / DTPA-DeA fat emulsion 94.1 77.2 Gd / DTPA-DoA fat emulsion 99.7 89.8 Gd / DTPA-C14 fat emulsion 72.5 45.7
【００７８】実験例３血中半減期の測定 実施例１で得られたＧｄ・ＤＴＰＡ−ＯＡ含有脂肪乳剤
を、コレステロールを３カ月連続経口摂取させて作成し
た動脈硬化モデルウサギ（アテロームウサギ）に投与し
た。大腿静脈内にカニュレーションしたカテーテルより
６時間まで経時的に採血し、投与後の血中濃度を測定し
た。測定は、採血した血液から遠心分離にて上清を得、
エタノールにて洗浄後、高速液体クロマトグラム法(65%
メタノール、1%トリエチルアミン、pH7.0、C18カラム）
にて行った。なお、薬剤は2ml/分の速度で耳殻静脈から
200μmol/kgを持続投与した。測定結果を図１に示す。Experimental Example 3 Measurement of Blood Half-life The fat emulsion containing Gd.DTPA-OA obtained in Example 1 was administered to an arteriosclerosis model rabbit (atheroma rabbit) prepared by ingesting cholesterol continuously for 3 months. did. Blood was collected with time from a catheter cannulated in the femoral vein for up to 6 hours, and the blood concentration after administration was measured. For the measurement, a supernatant was obtained from the collected blood by centrifugation,
After washing with ethanol, high performance liquid chromatogram method (65%
Methanol, 1% triethylamine, pH 7.0, C18 column)
I went there. The drug should be delivered from the ear canal vein at a rate of 2 ml / min.
200 μmol / kg was continuously administered. The measurement result is shown in FIG.
【００７９】実験例４本発明のＭＲＩ診断用造影剤を用いたアテロームの診断 動脈硬化モデルウサギを無麻酔下、背位に固定し、本発
明で得られた脂肪乳剤を2ml/分の速度で耳殻静脈から20
0μmol/kg持続投与した。投与後、５分、30分及び６時
間後にウサギを薬殺し、胸部大動脈を取り出し、大動脈
外側に付着した脂肪を慎重に取り除いた後、血管を切り
開き、動脈硬化部を切りだした。切り出した試料を、Ｎ
ＭＲ用試料管に入れ、ＭＲＩ撮像を行った。ＭＲＩシス
テムは、Siemens Magnetom 1.5Tを用い、コイルはEye c
oilを使用した。撮像条件は、繰り返し時間（TR）=500m
sec、エコー時間（TE）=22msec、スライス厚=1mm、積算
回数=８回、マトリックス=128×256とした。得られた画
像には、血管内の動脈硬化部分が極めて鮮明に描き出さ
れ、投与30分後の画像は動脈硬化が進行していると思わ
れる血管壁の肥厚している部分で著明な高信号強度を示
した。下記に最大信号強度比（ｍａｘＳＩＲ）を示す。
なお、ｍａｘＳＩＲは、同一画像での水との信号強度比
を意味する。Experimental Example 4 Diagnosis of Atherosclerosis Using the MRI Diagnostic Contrast Agent of the Present Invention An arteriosclerosis model rabbit was fixed in the dorsal position without anesthesia, and the fat emulsion obtained by the present invention was fed at a rate of 2 ml / min. 20 from the ear vein
0 μmol / kg was continuously administered. Five minutes, thirty minutes, and six hours after administration, the rabbit was killed by drug, the thoracic aorta was taken out, fat adhering to the outside of the aorta was carefully removed, and then the blood vessel was cut open and the arteriosclerotic region was cut out. The cut out sample is
The sample was put in an MR sample tube and MRI imaging was performed. The MRI system uses Siemens Magnetom 1.5T and the coil is Eye c
I used oil. Imaging condition is repeat time (TR) = 500m
sec, echo time (TE) = 22 msec, slice thickness = 1 mm, number of integration = 8 times, matrix = 128 × 256. In the obtained image, the arteriosclerosis part in the blood vessel was drawn very clearly, and 30 minutes after administration, the image shows a marked increase in the thickened part of the blood vessel wall where the arteriosclerosis seems to be progressing. The signal strength is shown. The maximum signal intensity ratio (maxSIR) is shown below.
Note that maxSIR means a signal intensity ratio with water in the same image.
【００８０】 ｍａｘＳＩＲ Ｇｄ・ＤＴＰＡ−ＯＡ脂肪乳剤 ５．９ Ｇｄ・ＤＴＰＡ−ＤｏＡ脂肪乳剤 ５．０ Ｇｄ・ＤＴＰＡ−ＰＥ脂肪乳剤 ５．０ MaxSIR Gd.DTPA -OA fat emulsion 5.9 Gd.DTPA-DoA fat emulsion 5.0 Gd.DTPA-PE fat emulsion 5.0
【００８１】実験例５ラット臓器内分布の測定 本発明の脂肪乳剤を尾静脈よりボーラス投与した。投与
後、所定時間経過したのちに動物をＣＯ2ガスで屠殺後
脱血し、各臓器（肝臓、腎臓、脾臓）を取り出した。各
臓器をホモジナイズした後、エタノールを加え、遠心分
離を行い上清を得、高速液体クロマトグラム法（実験例
３参照）にて測定を行った。その結果を図２及び図３に
示す。図２はＧｄ・ＤＴＰＡ−ＯＡ脂肪乳剤（投与量：
0.2mmol/kg）を、図３はＧｄ・ＤＴＰＡ−ＤｅＡ脂肪乳
剤（投与量：0.02mmol/kg；なお、腎臓及び脾臓分布は
省略）を投与した場合を示す。図２及び図３に示される
ように、本発明の脂肪乳剤は肝臓へ優れた集積性を示し
た。Experimental Example 5 Measurement of Distribution in Rat Organs The fat emulsion of the present invention was bolus administered from the tail vein. After a lapse of a predetermined time after administration, the animal was sacrificed with CO 2 gas and then blood was removed, and each organ (liver, kidney, spleen) was taken out. After homogenizing each organ, ethanol was added, centrifugation was performed to obtain a supernatant, and measurement was performed by a high performance liquid chromatogram method (see Experimental Example 3). The results are shown in FIGS. 2 and 3. Figure 2 shows Gd DTPA-OA fat emulsion (dose:
0.2 mmol / kg) and FIG. 3 shows the case of administering a Gd.DTPA-DeA fat emulsion (dose: 0.02 mmol / kg; kidney and spleen distribution is omitted). As shown in FIGS. 2 and 3, the fat emulsion of the present invention showed excellent accumulation in the liver.
【００８２】実験例６本発明のＭＲＩ診断用造影剤を用いた肝癌の診断 Wistar系雄性ラット（体重250g前後）をsodium pentoba
rbital（50mg/kg腹腔内投与)麻酔下、背位に固定する。
腹部を剃毛後、正中線に沿って開腹し、肝臓の方形葉を
露出する。ハンクス液に懸濁したWalker 256 carcinosa
rcoma（2.5×107cell/50μl）をステンレス針（31G）で
肝臓（方形葉）の皮膜内に注入する。腫瘍移植７日後に
ウレタン麻酔（1.25g/kg、腹腔内投与）し、造影剤を尾
静脈より投与、30分静置の後、ＭＲＩ撮像を行った。測
定条件はスライス厚3mmとする以外は実験例４と同一で
ある。Experimental Example 6 Diagnosis of Liver Cancer Using the Contrast Agent for MRI Diagnosis of the Present Invention Male Wistar rats (body weight about 250 g) were treated with sodium pentoba.
rbital (50 mg / kg ip) under anesthesia, fix in dorsal position.
After shaving the abdomen, the abdomen is opened along the midline to expose the rectangular lobes of the liver. Walker 256 carcinosa suspended in Hank's solution
Inject rcoma (2.5 × 10 7 cells / 50 μl) into the capsule of the liver (square leaf) with a stainless needle (31 G). Seven days after the tumor implantation, urethane anesthesia (1.25 g / kg, intraperitoneal administration) was performed, a contrast medium was administered through the tail vein, and allowed to stand for 30 minutes, followed by MRI imaging. The measurement conditions are the same as in Experimental Example 4 except that the slice thickness is 3 mm.
【００８３】 信号強度 投与量 癌組織 正常組織 比 Ｇｄ・ＤＴＰＡ−ＤｏＡ脂肪乳剤 0.01mmol/kg 330.1 385.1 0.86 〃 0.02mmol/kg 401.2 483.1 0.83 比：癌組織信号強度／正常組織信号強度 Signal strength Dose Cancer tissue Normal tissue ratio Gd · DTPA-DoA fat emulsion 0.01 mmol / kg 330.1 385.1 0.86 〃 0.02 mmol / kg 401.2 483.1 0.83 Ratio: Cancer tissue signal strength / Normal tissue signal strength
【００８４】[0084]
【発明の効果】本発明の常磁性金属原子を含む脂肪乳剤
によれば、脂肪小粒子に常磁性金属原子が均一に分散さ
れているので、安定且つ均質に常磁性金属原子を含有さ
せることができる。また、本発明のＭＲＩ診断用造影剤
は、上記の特性を有する脂肪乳剤からなり、脂肪小粒子
が網内系、炎症部位、動脈硬化部位等にまで移行し、優
れたコントラスト増強能を示すという性質を有し、肝
臓、脾臓等の各種臓器、関節炎、腫瘍部、血管等の造影
を有利に行うことができる。INDUSTRIAL APPLICABILITY According to the fat emulsion containing paramagnetic metal atoms of the present invention, the paramagnetic metal atoms are uniformly dispersed in the small fat particles, so that the paramagnetic metal atoms can be stably and uniformly contained. it can. Further, the contrast agent for MRI diagnosis of the present invention is composed of a fat emulsion having the above-mentioned properties, and small fat particles migrate to the reticuloendothelial system, inflammatory site, arteriosclerotic site, etc., and exhibit an excellent contrast enhancing ability. It has properties and can advantageously perform imaging of various organs such as liver and spleen, arthritis, tumorous parts, blood vessels and the like.
【図１】実験例３において、動脈硬化ウサギに本発明の
脂肪乳剤を投与したときの血中濃度の推移を示す図であ
る。FIG. 1 is a graph showing a change in blood concentration when the fat emulsion of the present invention was administered to an arteriosclerotic rabbit in Experimental Example 3.
【図２】実験例５におけるラット臓器内への薬剤分布率
(投与量:0.2mmol/kg)を示す図である。FIG. 2 Distribution of drug in rat organs in Experimental Example 5
It is a figure showing (dose: 0.2 mmol / kg).
【図３】実験例５におけるラット肝臓内への薬剤分布率
(投与量:0.02mmol/kg)を示す図である。FIG. 3 Distribution of drug in rat liver in Experimental Example 5
It is a figure showing (dose: 0.02 mmol / kg).
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 村上 和樹 枚方市招提大谷二丁目25番１号 株式会社 ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者 新留 正和 枚方市招提大谷二丁目25番１号 株式会社 ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者 岡野 忠 枚方市招提大谷二丁目25番１号 株式会社 ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者 大橋 孝子 枚方市招提大谷二丁目25番１号 株式会社 ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者 森 文男 枚方市招提大谷二丁目25番１号 株式会社 ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者 金 尚元 吹田市五月ケ丘北18−１−301 (72)発明者 丸川 太▲朗▼ 名古屋市昭和区広路本町３−１ ピア３Ｃ −４ (72)発明者 小塚 ▲隆▼弘 神戸市須磨区関守町２−３−15 ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (72) Inventor Kazuki Murakami 2-25-1 Otani, Hirakata-shi Invited by Midori Cross Central Research Institute Co., Ltd. (72) Masakazu Shindome Hyokata 2-25-1 Otani, Hirakata Company Midori Cross Central Research Institute (72) Inventor Tadashi Okano Invited Hirakata City No. 25-1 Otani Midori Co., Ltd. (72) Inventor Takako Ohashi Invited Hitakata City No. 25-1 Otani Midori Co., Ltd. CROSS CENTRAL LABORATORY (72) Inventor Fumio Mori 2-25-1 Otani, Hirakata City Midori Co., Ltd. CROSS CENTRAL LABORATORY (72) Inventor Kim Naomoto 18-1-301 Kitaoka, Kita Suita Taro Marukawa 3-1 Hiroji Honcho, Showa-ku, Nagoya pier 3C-4 (72) Inventor Kozuka ▲ Takahiro 2-Sekimori-cho, Suma-ku, Kobe -15
Claims (11)
らなる磁気共鳴画像診断用造影剤。2. A contrast agent for magnetic resonance imaging comprising a fat emulsion containing a paramagnetic metal atom.
結合しうる化合物との錯化合物を含有する脂肪乳剤から
なる請求項２記載の磁気共鳴画像診断用造影剤。3. The contrast agent for magnetic resonance imaging according to claim 2, comprising a fat emulsion containing a complex compound of a paramagnetic metal atom and a compound capable of forming a chelate bond with the metal.
化合物が、一般式 ［式中、ｍは１から３の整数、 Ｒ1及びＲ2は、同一又は異なって、水素原子又は低級ア
ルキル基、 Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、同一又は異なって、水酸基又
は基： （式中、ｎは０又は１、 Ｘは−ＮＨ−又は−Ｏ−、Ｙはアルキレン基、 Ａは水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハ
ロゲン原子又はトリフルオロメチル基、Ｂはアルキル基
又はアルケニル基を示す）を示す。但し、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ
5及びＲ6のうち、水酸基は２又は３個であり、水酸基が
２個の場合にはＲ3及びＲ5が共に水酸基であるもの並び
にＲ4及びＲ6が共に水酸基であるものを除く。］で表さ
れる化合物又はその塩である請求項３記載の磁気共鳴画
像診断用造影剤。4. A compound capable of forming a chelate bond with a paramagnetic metal atom has a general formula: [In the formula, m is an integer of 1 to 3, R 1 and R 2 are the same or different, a hydrogen atom or a lower alkyl group, R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are the same or different, and are a hydroxyl group. Or group: (In the formula, n is 0 or 1, X is —NH— or —O—, Y is an alkylene group, A is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a halogen atom or a trifluoromethyl group, and B is an alkyl group. Or represents an alkenyl group). However, R 3 , R 4 , R
Of 5 and R 6 , there are 2 or 3 hydroxyl groups, and when there are 2 hydroxyl groups, those in which both R 3 and R 5 are hydroxyl groups and those in which R 4 and R 6 are both hydroxyl groups are excluded. ] The contrast agent for magnetic resonance imaging according to claim 3, which is a compound represented by the formula or a salt thereof.
化合物が、一般式 ［式中、ｍは１から３の整数、 Ｒ1及びＲ2は、同一又は異なって、水素原子又は低級ア
ルキル基、 Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、同一又は異なって、水酸基又
は基： （式中、ＱおよびＴは、同一又は異なって、−ＮＨ−又
は−Ｏ−、 Ｄ及びＥは、同一又は異なって、炭素数６以上の脂肪酸
残基又は炭素数６以上のアルキル基、 ｐは０から６の整数を示し、ｐが０のときはＴはないも
のとする）を示す。但し、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6のう
ち、水酸基は２又は３個であり、水酸基が２個の場合に
はＲ3及びＲ5が共に水酸基であるもの並びにＲ4及びＲ6
が共に水酸基であるものを除く。］で表される化合物又
はその塩である請求項３記載の磁気共鳴画像診断用造影
剤。5. A compound capable of forming a chelate bond with a paramagnetic metal atom is represented by the general formula: [In the formula, m is an integer of 1 to 3, R 1 and R 2 are the same or different, a hydrogen atom or a lower alkyl group, R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are the same or different, and are a hydroxyl group. Or group: (In the formula, Q and T are the same or different, -NH- or -O-, D and E are the same or different, and a fatty acid residue having 6 or more carbon atoms or an alkyl group having 6 or more carbon atoms, p Represents an integer of 0 to 6, and when p is 0, T does not exist). However, among R 3 , R 4 , R 5 and R 6 , there are 2 or 3 hydroxyl groups, and when there are 2 hydroxyl groups, R 3 and R 5 are both hydroxyl groups and R 4 and R 6
Except those in which both are hydroxyl groups. ] The contrast agent for magnetic resonance imaging according to claim 3, which is a compound represented by the formula or a salt thereof.
化合物が、一般式 ［式中、ｍは１から３の整数、 Ｒ1及びＲ2は、同一又は異なって、水素原子又は低級ア
ルキル基、 Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、同一又は異なって、水酸基又
は基： −Ｑ−（ＣＨ2）p−Ｔ−ステロール （式中、Ｑ及びＴは、同一又は異なって、−ＮＨ−又は
−Ｏ−、 ｐは０から６の整数を示し、ｐが０のときはＴはないも
のとし、またステロールの結合位置は３位である）を示
す。但し、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6のうち、水酸基は２又
は３個であり、水酸基が２個の場合にはＲ3及びＲ5が共
に水酸基であるもの並びにＲ4及びＲ6が共に水酸基であ
るものを除く。］で表される化合物又はその塩である請
求項３記載の磁気共鳴画像診断用造影剤。6. A compound which can form a chelate bond with a paramagnetic metal atom has a general formula: [In the formula, m is an integer of 1 to 3, R 1 and R 2 are the same or different, a hydrogen atom or a lower alkyl group, R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are the same or different, and are a hydroxyl group. or a group: -Q- (CH 2) p -T- sterol (wherein, Q and T are the same or different, -NH- or -O-, p represents an integer of 0 to 6, p is 0 In the case of, there is no T, and the sterol binding position is the 3-position). However, among R 3 , R 4 , R 5 and R 6 , there are 2 or 3 hydroxyl groups, and when there are 2 hydroxyl groups, R 3 and R 5 are both hydroxyl groups and R 4 and R 6 Except those in which both are hydroxyl groups. ] The contrast agent for magnetic resonance imaging according to claim 3, which is a compound represented by the formula or a salt thereof.
化合物が、一般式 （式中、ｍは１から３の整数、 Ｒ7は炭素数６以上のアルキル基を示す。）で表される
化合物又はその塩である請求項３記載の磁気共鳴画像診
断用造影剤。7. A compound capable of forming a chelate bond with a paramagnetic metal atom has a general formula: (In the formula, m is an integer of 1 to 3, and R 7 represents an alkyl group having 6 or more carbon atoms.) The contrast agent for magnetic resonance imaging according to claim 3, which is a compound or a salt thereof.
化合物が、一般式 ［式中、ｍは１から３の整数、 Ｒ1及びＲ2は、同一又は異なって、水素原子又は低級ア
ルキル基、 Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、同一又は異なって、水酸基又
は基： （式中、Ｒ8及びＲ9は、同一又は異なって、脂肪酸残基
を示す）を示す。但し、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6のうち、
水酸基は２又は３個であり、水酸基が２個の場合にはＲ
3及びＲ5が共に水酸基であるもの並びにＲ4及びＲ6が共
に水酸基であるものを除く。］で表される化合物又はそ
の塩である請求項３記載の磁気共鳴画像診断用造影剤。8. A compound capable of forming a chelate bond with a paramagnetic metal atom has a general formula: [In the formula, m is an integer of 1 to 3, R 1 and R 2 are the same or different, a hydrogen atom or a lower alkyl group, R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are the same or different, and are a hydroxyl group. Or group: (In the formula, R 8 and R 9 are the same or different and each represents a fatty acid residue). However, among R 3 , R 4 , R 5 and R 6 ,
There are 2 or 3 hydroxyl groups, and when there are 2 hydroxyl groups, R
Excluding those in which 3 and R 5 are both hydroxyl groups and those in which R 4 and R 6 are both hydroxyl groups. ] The contrast agent for magnetic resonance imaging according to claim 3, which is a compound represented by the formula or a salt thereof.
有する脂肪乳剤を調製後、エチレンジアミンテトラ酢酸
の酸無水物、ジエチレントリアミンペンタ酢酸の酸無水
物又はトリエチレンテトラミンヘキサ酢酸の酸無水物を
反応させることを特徴とする請求項８記載の磁気共鳴画
像診断用造影剤の製造方法。9. A method of preparing a fat emulsion containing phosphatidylethanolamine, followed by reacting with an acid anhydride of ethylenediaminetetraacetic acid, an acid anhydride of diethylenetriaminepentaacetic acid or an acid anhydride of triethylenetetraminehexaacetic acid. The method for producing a contrast agent for magnetic resonance imaging according to claim 8.
磁気共鳴画像診断用造影剤からなる動脈硬化症診断剤。10. A diagnostic agent for arteriosclerosis, which comprises the contrast agent for magnetic resonance imaging according to any one of claims 1 to 8.
磁気共鳴画像診断用造影剤からなる肝臓腫瘍診断剤。11. A liver tumor diagnostic agent comprising the magnetic resonance imaging diagnostic contrast agent according to claim 1.
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|---|---|---|---|
| JP4200393A JPH05186372A (en) | 1991-07-18 | 1992-07-03 | Fat emulsion and contrast medium for mri diagnosis |
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| JP20328391 | 1991-07-18 | ||
| JP4200393A JPH05186372A (en) | 1991-07-18 | 1992-07-03 | Fat emulsion and contrast medium for mri diagnosis |
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|---|---|---|---|
| JP4200393A Ceased JPH05186372A (en) | 1991-07-18 | 1992-07-03 | Fat emulsion and contrast medium for mri diagnosis |
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