JP2807852B2 - 新規キレート化剤、該キレート化剤と金属原子との錯化合物及びそれを含む診断剤 - Google Patents
新規キレート化剤、該キレート化剤と金属原子との錯化合物及びそれを含む診断剤Info
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- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
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- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
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Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、キレート化剤、該キレ
ート化剤と金属原子との錯化合物及びそれを含む診断剤
に関する。より詳細には、本発明は、金属原子と錯体を
形成しうる新規な金属キレート化剤、該キレート化剤と
金属原子とからなる医療診断に有用な錯化合物、及び該
錯化合物を含む診断剤に関する。
ート化剤と金属原子との錯化合物及びそれを含む診断剤
に関する。より詳細には、本発明は、金属原子と錯体を
形成しうる新規な金属キレート化剤、該キレート化剤と
金属原子とからなる医療診断に有用な錯化合物、及び該
錯化合物を含む診断剤に関する。
【0002】
【従来の技術】病変に関する情報を画像として描写し、
診断する画像診断法は臨床診断上必要不可欠な検査法で
ある。現在、X線CTは広く用いられている画像診断法
の一つであるが、更にここ十数年に核磁気共鳴映像(Mag
netic Resonance Imaging, MRI)等の新しく傑出した画
像診断技術が開発されており、これらの新技術は画像診
断分野の発展に大きく寄与している。
診断する画像診断法は臨床診断上必要不可欠な検査法で
ある。現在、X線CTは広く用いられている画像診断法
の一つであるが、更にここ十数年に核磁気共鳴映像(Mag
netic Resonance Imaging, MRI)等の新しく傑出した画
像診断技術が開発されており、これらの新技術は画像診
断分野の発展に大きく寄与している。
【0003】MRIは近年医療分野に導入され、以来急
速に進歩、普及している。MRIは従来のX線CTと異
なり、放射線を必要としないことから被爆の問題がない
こと、任意の断面を映像化できること、また骨による妨
害のないことなどを特徴とする。MRIは体内物質の核
磁気共鳴現象[通常は水素原子核の緩和時間(T1、
T2)など]の違いを信号強度の差として映像化する。
常磁性体はプロトン(水のプロトン)の緩和現象を促進
する緩和効果を有し、映像のコントラストを増強させる
造影剤となる。なかでも希土類金属のGd(3価)は4
f軌道に7個の不対電子を有し、かつ配位座の数(9も
しくは10)が多いため強い緩和効果を持ち有力な造影
物質となる[R. B. Lauffer, Chem. Rev., 87,901 (198
7)]。しかし、Gd(3価)は体外へ排出されず毒性が
問題となる。このため、実際は、公知のキレート化剤で
あるDTPA(diethylenetriamine-pentaacetic acid)
との錯化合物(Gd−DTPA)として投与される。
速に進歩、普及している。MRIは従来のX線CTと異
なり、放射線を必要としないことから被爆の問題がない
こと、任意の断面を映像化できること、また骨による妨
害のないことなどを特徴とする。MRIは体内物質の核
磁気共鳴現象[通常は水素原子核の緩和時間(T1、
T2)など]の違いを信号強度の差として映像化する。
常磁性体はプロトン(水のプロトン)の緩和現象を促進
する緩和効果を有し、映像のコントラストを増強させる
造影剤となる。なかでも希土類金属のGd(3価)は4
f軌道に7個の不対電子を有し、かつ配位座の数(9も
しくは10)が多いため強い緩和効果を持ち有力な造影
物質となる[R. B. Lauffer, Chem. Rev., 87,901 (198
7)]。しかし、Gd(3価)は体外へ排出されず毒性が
問題となる。このため、実際は、公知のキレート化剤で
あるDTPA(diethylenetriamine-pentaacetic acid)
との錯化合物(Gd−DTPA)として投与される。
【0004】
【発明が解決しようとする課題】Gd−DTPAは臨床
診断上での有用性が確認されている。しかしながら、こ
の薬物自身には血中半減期が短く、組織選択性能が乏し
い点、また生理条件下で2価のアニオン錯体として存在
するために高い浸透圧を示す点などの改善すべき点を有
している。これらの問題点を解決すべくキレート化剤に
ついて様々なアプローチがなされているが(特開昭63
−93758号、特開平1−1395号等)、十分に満
足な成果を得るには至っていない。従って、新しい錯化
合物の開発研究、中でもキレート化剤の開発研究の意義
は大きい。
診断上での有用性が確認されている。しかしながら、こ
の薬物自身には血中半減期が短く、組織選択性能が乏し
い点、また生理条件下で2価のアニオン錯体として存在
するために高い浸透圧を示す点などの改善すべき点を有
している。これらの問題点を解決すべくキレート化剤に
ついて様々なアプローチがなされているが(特開昭63
−93758号、特開平1−1395号等)、十分に満
足な成果を得るには至っていない。従って、新しい錯化
合物の開発研究、中でもキレート化剤の開発研究の意義
は大きい。
【0005】本発明の目的は、優れたコントラスト増強
能、組織選択性能、安定性、血中での持続性を示し、高
浸透圧を示さない等の特性を有する錯化合物を形成し得
る新規なキレート化剤、該キレート化剤と金属原子との
錯化合物、及び該錯化合物を含む診断剤を提供すること
にある。
能、組織選択性能、安定性、血中での持続性を示し、高
浸透圧を示さない等の特性を有する錯化合物を形成し得
る新規なキレート化剤、該キレート化剤と金属原子との
錯化合物、及び該錯化合物を含む診断剤を提供すること
にある。
【0006】
【課題を解決するための手段】上記の課題を解決すべ
く、本発明者等はキレート化剤等について種々研究を重
ねてきたところ、下記式[I]で表される化合物と金属原
子とからなる錯化合物が優れたコントラスト増強能、組
織選択性能、安定性、血中での持続性を示し、高浸透圧
を示さない等の特性を有することを見出し、本発明を完
成するに至った。即ち、本発明は、下記一般式[I]で表
される化合物(キレート化剤)、該キレート化剤と金属
原子とからなる錯化合物及び該錯化合物を含む診断剤で
ある。
く、本発明者等はキレート化剤等について種々研究を重
ねてきたところ、下記式[I]で表される化合物と金属原
子とからなる錯化合物が優れたコントラスト増強能、組
織選択性能、安定性、血中での持続性を示し、高浸透圧
を示さない等の特性を有することを見出し、本発明を完
成するに至った。即ち、本発明は、下記一般式[I]で表
される化合物(キレート化剤)、該キレート化剤と金属
原子とからなる錯化合物及び該錯化合物を含む診断剤で
ある。
【0007】 [式中、mは1から3の整数、R1及びR2は、同一又
は異なって、水素原子又は低級アルキル基、R3、
R4、R5及びR6は、同一又は異なって、水酸基又は
基: (式中、nは0又は1、Xは−NH−又は−O−、Yは
アルキレン基、Aは水素原子、低級アルキル基、低級ア
ルコキシ基、ハロゲン原子又はトリフルオロメチル基、
Bはアルキル基又はアルケニル基を示す)を示す。但
し、YとBの炭素数の和は5以上である。R3、R4、
R5、及びR6のうち、水酸基は2又は3個であり、水
酸基が2個の場合にはR3及びR5が共に水酸基である
もの並びにR4及びR6が共に水酸基であるものを除
く。]
は異なって、水素原子又は低級アルキル基、R3、
R4、R5及びR6は、同一又は異なって、水酸基又は
基: (式中、nは0又は1、Xは−NH−又は−O−、Yは
アルキレン基、Aは水素原子、低級アルキル基、低級ア
ルコキシ基、ハロゲン原子又はトリフルオロメチル基、
Bはアルキル基又はアルケニル基を示す)を示す。但
し、YとBの炭素数の和は5以上である。R3、R4、
R5、及びR6のうち、水酸基は2又は3個であり、水
酸基が2個の場合にはR3及びR5が共に水酸基である
もの並びにR4及びR6が共に水酸基であるものを除
く。]
【0008】上記一般式[I]で表される化合物におい
て、低級アルキル基は直鎖又は分枝鎖状のいずれでもよ
く、炭素数1〜4のもの、具体的にはメチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブ
チル、tert-ブチル等が例示される。アルキレン基は、
直鎖又は分枝鎖状のいずれでもよく、メチレン、エチレ
ン、プロピレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、1
−メチルエチレン、1−メチルテトラメチレン、ヘキサ
メチレン、オクタメチレン、デカメチレン等が例示され
る。
て、低級アルキル基は直鎖又は分枝鎖状のいずれでもよ
く、炭素数1〜4のもの、具体的にはメチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブ
チル、tert-ブチル等が例示される。アルキレン基は、
直鎖又は分枝鎖状のいずれでもよく、メチレン、エチレ
ン、プロピレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、1
−メチルエチレン、1−メチルテトラメチレン、ヘキサ
メチレン、オクタメチレン、デカメチレン等が例示され
る。
【0009】低級アルコキシ基としては炭素数1〜4の
アルコキシが好ましく、メトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、ブトキシ、tert-ブトキシ等が例示される。アルキ
ル基は直鎖又は分枝鎖状のいずれでもよく、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル、オク
チル、デシル、ドデシル、テトラデシル、オクタデシル
等が例示される。アルケニル基は直鎖又は分子鎖状のい
ずれでもよく、また二重結合の位置及び数は特に限定さ
れないが、好ましくはヘキセニル、オクテニル、3,7-ジ
メチル-2,6-ジオクタジエニル、9-オクタデセニル等が
挙げられる。ハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原
子等が例示される。
アルコキシが好ましく、メトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、ブトキシ、tert-ブトキシ等が例示される。アルキ
ル基は直鎖又は分枝鎖状のいずれでもよく、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル、オク
チル、デシル、ドデシル、テトラデシル、オクタデシル
等が例示される。アルケニル基は直鎖又は分子鎖状のい
ずれでもよく、また二重結合の位置及び数は特に限定さ
れないが、好ましくはヘキセニル、オクテニル、3,7-ジ
メチル-2,6-ジオクタジエニル、9-オクタデセニル等が
挙げられる。ハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原
子等が例示される。
【0010】化合物[I]において、YとBの炭素数の
和は5以上である。好ましくは、YとBの炭素数の和が
8〜12の化合物がよい。また、フェニル基上の置換基
であるA及びBの結合位置は特に制限はないが、好まし
くはBはYに対してメタ位又はパラ位がよい。本発明の
化合物の塩としては、医薬的に許容される塩が好適に用
いられ、かかる塩としては金属(例えばナトリウム、カ
リウム等)との塩、有機塩基[例えばエタノールアミ
ン、モルホリン、メグルミン(N−メチルグルカミン)
等]との塩、アミノ酸(例えばアルギニン、オルニチン
等)との塩が例示される。
和は5以上である。好ましくは、YとBの炭素数の和が
8〜12の化合物がよい。また、フェニル基上の置換基
であるA及びBの結合位置は特に制限はないが、好まし
くはBはYに対してメタ位又はパラ位がよい。本発明の
化合物の塩としては、医薬的に許容される塩が好適に用
いられ、かかる塩としては金属(例えばナトリウム、カ
リウム等)との塩、有機塩基[例えばエタノールアミ
ン、モルホリン、メグルミン(N−メチルグルカミン)
等]との塩、アミノ酸(例えばアルギニン、オルニチン
等)との塩が例示される。
【0011】本発明化合物は種々の方法で製造すること
ができ、例えば下記の反応工程式に示される方法で得る
ことができる。
ができ、例えば下記の反応工程式に示される方法で得る
ことができる。
【0012】 (式中、m、n、R1、R2、R3、R4、R5、R6、Y、
A及びBは前記と同じ、X1は−NH2又は−OHを示
す。)
A及びBは前記と同じ、X1は−NH2又は−OHを示
す。)
【0013】上記の反応工程において、酸無水物である
化合物[III]は、化合物[II]を、例えば、無水酢酸、ジ
シクロヘキシルカルボジイミド、1,1'-カルボニルジイ
ミダゾール等を用いた公知の脱水反応に付すことより取
得できる。この反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒
中、50〜100℃程度にて3時間〜3日間程度反応さ
せることにより行うことができる。化合物[I]は化合物
[III]と化合物[IV]とを反応させることにより得られ
る。化合物[III]と化合物[IV]との反応は、酸無水物と
アミノ化合物又はヒドロキシ化合物とを反応させる慣用
の方法に準じて行うことができ、例えば化合物[III]を
N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)等の有機溶媒に溶解し
た溶液に、化合物[IV]を必要なら塩化メチレン、クロロ
ホルム等の有機溶媒に溶解して加え、室温〜90℃程度
にて30分〜5日間程度反応させることにより行うこと
ができる。この反応に際して、塩基性化合物、例えばピ
リジン、トリエチルアミン、N,N-ジメチルアニリンなど
を添加してもよい。この反応において、化合物[I]のR3
〜R6中、水酸基が2個の化合物を調製する場合、化合
物[IV]は化合物[III]に対して2.0から2.3当量用いる。
また、水酸基が3個の化合物を調製する場合、化合物[I
V]は化合物[III]に対して1.0〜1.3当量用いる。この水
酸基が3個の場合、反応後、水約1.0当量を加え、前記
反応条件にて反応を行うことにより、反応しなかった無
水カルボン酸部分に水を付加し、化合物[I]に導く。こ
の無水カルボン酸部分への水の付加反応は、化合物[II
I]と[IV]の反応に先立って、化合物[III]に対して行っ
てもよい。化合物[I]の塩は、常法に準じて調製する
ことができる。かくして得られた化合物[I]及びその
塩は、例えば再結晶、再沈殿、カラムクロマトグラフィ
ー等の慣用の方法で、単離、精製することができる。
化合物[III]は、化合物[II]を、例えば、無水酢酸、ジ
シクロヘキシルカルボジイミド、1,1'-カルボニルジイ
ミダゾール等を用いた公知の脱水反応に付すことより取
得できる。この反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒
中、50〜100℃程度にて3時間〜3日間程度反応さ
せることにより行うことができる。化合物[I]は化合物
[III]と化合物[IV]とを反応させることにより得られ
る。化合物[III]と化合物[IV]との反応は、酸無水物と
アミノ化合物又はヒドロキシ化合物とを反応させる慣用
の方法に準じて行うことができ、例えば化合物[III]を
N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)等の有機溶媒に溶解し
た溶液に、化合物[IV]を必要なら塩化メチレン、クロロ
ホルム等の有機溶媒に溶解して加え、室温〜90℃程度
にて30分〜5日間程度反応させることにより行うこと
ができる。この反応に際して、塩基性化合物、例えばピ
リジン、トリエチルアミン、N,N-ジメチルアニリンなど
を添加してもよい。この反応において、化合物[I]のR3
〜R6中、水酸基が2個の化合物を調製する場合、化合
物[IV]は化合物[III]に対して2.0から2.3当量用いる。
また、水酸基が3個の化合物を調製する場合、化合物[I
V]は化合物[III]に対して1.0〜1.3当量用いる。この水
酸基が3個の場合、反応後、水約1.0当量を加え、前記
反応条件にて反応を行うことにより、反応しなかった無
水カルボン酸部分に水を付加し、化合物[I]に導く。こ
の無水カルボン酸部分への水の付加反応は、化合物[II
I]と[IV]の反応に先立って、化合物[III]に対して行っ
てもよい。化合物[I]の塩は、常法に準じて調製する
ことができる。かくして得られた化合物[I]及びその
塩は、例えば再結晶、再沈殿、カラムクロマトグラフィ
ー等の慣用の方法で、単離、精製することができる。
【0014】本発明の錯化合物は上記化合物[I]と金
属原子とからなり、当該錯化合物の調製は当該分野で公
知の方法により行うことができる。例えば、金属のオキ
シド又はハライド化合物を水に加え、等モル量の化合物
[I]又はその塩で処理すればよい。化合物[I]及び
その塩は水溶液で加えることができるが、水への溶解度
が危惧される場合にはメタノール、エタノール、アセト
ン、ジメチルスルフォキシド等の有機溶媒を添加しても
よい。また必要に応じて希酸または希塩基を加えること
により、pHの制御が可能である。錯化合物の調製の際
の加熱、冷却は適宜行えばよい。本発明の錯化合物の医
薬的に許容される塩は、前記の調製法において、錯化合
物が依然として溶解状態にある間に、酸(例えば有機
酸、無機酸等)や塩基(例えばアルカリ金属水酸化物、
塩基性アミノ酸等)を用いて錯化合物を中和することに
より製造することができる。
属原子とからなり、当該錯化合物の調製は当該分野で公
知の方法により行うことができる。例えば、金属のオキ
シド又はハライド化合物を水に加え、等モル量の化合物
[I]又はその塩で処理すればよい。化合物[I]及び
その塩は水溶液で加えることができるが、水への溶解度
が危惧される場合にはメタノール、エタノール、アセト
ン、ジメチルスルフォキシド等の有機溶媒を添加しても
よい。また必要に応じて希酸または希塩基を加えること
により、pHの制御が可能である。錯化合物の調製の際
の加熱、冷却は適宜行えばよい。本発明の錯化合物の医
薬的に許容される塩は、前記の調製法において、錯化合
物が依然として溶解状態にある間に、酸(例えば有機
酸、無機酸等)や塩基(例えばアルカリ金属水酸化物、
塩基性アミノ酸等)を用いて錯化合物を中和することに
より製造することができる。
【0015】本発明の診断剤は上記の錯化合物又はその
塩からなり、錯化合物の金属原子を適宜選択することに
より、MRI診断剤、X線診断剤、核医学診断剤、超音
波診断剤等として使用できる。中でも好ましいのは、M
RI診断剤としてである。この場合、錯化合物のための
金属原子として好ましいものは、原子番号21〜29、
42、44、57〜70の元素である。錯化合物の中心
金属イオンは常磁性であることが必要であり、前記金属
原子の二価及び三価イオンが適当である。適当なイオン
としては、例えばクロム(III)、マンガン(II)、鉄(II
I)、コバルト(II)、ニッケル(II)、銅(II)、プラセオジ
ム(III)、ネオジム(III)、サマリウム(III)、テルビウ
ム(III)、ジスプロシウム(III)、ホルミウム(III)、エ
ルビウム(III)及びイツテルビウム(III)イオンが挙げら
れる。特にガドリニウム(III)、テルビウム(III)、ジス
プロシウム(III)、ホルミウム(III)、エルビウム(III)
及び鉄(III)イオンが好ましい。核医学診断剤として使
用する場合には、錯化合物の金属原子は放射性であるこ
とが必要であり、例えばガリウム、テクネシウム、イン
ジウム、イットリウム等の元素の放射性同位体が用いら
れる。X線診断剤として使用する場合には、錯化合物の
金属原子はX線を吸収する必要があり、例えばランタニ
ド列の金属、タンタル等が用いられる。また、これらの
錯化合物は超音波診断剤としても使用できる。
塩からなり、錯化合物の金属原子を適宜選択することに
より、MRI診断剤、X線診断剤、核医学診断剤、超音
波診断剤等として使用できる。中でも好ましいのは、M
RI診断剤としてである。この場合、錯化合物のための
金属原子として好ましいものは、原子番号21〜29、
42、44、57〜70の元素である。錯化合物の中心
金属イオンは常磁性であることが必要であり、前記金属
原子の二価及び三価イオンが適当である。適当なイオン
としては、例えばクロム(III)、マンガン(II)、鉄(II
I)、コバルト(II)、ニッケル(II)、銅(II)、プラセオジ
ム(III)、ネオジム(III)、サマリウム(III)、テルビウ
ム(III)、ジスプロシウム(III)、ホルミウム(III)、エ
ルビウム(III)及びイツテルビウム(III)イオンが挙げら
れる。特にガドリニウム(III)、テルビウム(III)、ジス
プロシウム(III)、ホルミウム(III)、エルビウム(III)
及び鉄(III)イオンが好ましい。核医学診断剤として使
用する場合には、錯化合物の金属原子は放射性であるこ
とが必要であり、例えばガリウム、テクネシウム、イン
ジウム、イットリウム等の元素の放射性同位体が用いら
れる。X線診断剤として使用する場合には、錯化合物の
金属原子はX線を吸収する必要があり、例えばランタニ
ド列の金属、タンタル等が用いられる。また、これらの
錯化合物は超音波診断剤としても使用できる。
【0016】本発明の診断剤は、水溶液剤、乳剤、リポ
ソーム製剤、これらの凍結乾燥製剤などの形態で提供さ
れ、これらの製剤は前記の錯化合物水溶液を用いて、製
剤上の慣用手段により調製することができる。凍結乾燥
製剤は使用時に適当な希釈剤に溶解・分散して用いられ
る。本発明の診断剤には、生理的に許容しうる緩衝液
[例えばトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン等]
や他の生理的に許容しうる添加物(例えばパラベン類な
どの安定剤等)を添加してもよい。本発明の診断剤は、
従来の診断剤と同様にして使用でき、例えば液剤をヒト
をはじめとする哺乳動物に対して経口的・非経口的に投
与して使用される。投与量も従来の診断剤と実質的に同
様であり、0.001〜5mmol/Kg程度、通常0.005〜0.5mmol/
Kg程度で投与される。
ソーム製剤、これらの凍結乾燥製剤などの形態で提供さ
れ、これらの製剤は前記の錯化合物水溶液を用いて、製
剤上の慣用手段により調製することができる。凍結乾燥
製剤は使用時に適当な希釈剤に溶解・分散して用いられ
る。本発明の診断剤には、生理的に許容しうる緩衝液
[例えばトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン等]
や他の生理的に許容しうる添加物(例えばパラベン類な
どの安定剤等)を添加してもよい。本発明の診断剤は、
従来の診断剤と同様にして使用でき、例えば液剤をヒト
をはじめとする哺乳動物に対して経口的・非経口的に投
与して使用される。投与量も従来の診断剤と実質的に同
様であり、0.001〜5mmol/Kg程度、通常0.005〜0.5mmol/
Kg程度で投与される。
【0017】
【発明の効果】本発明の化合物と金属原子との錯化合物
は、優れたコントラスト増強能、組織選択性能、安定
性、血中での持続性を示し、高浸透圧を示さない等の特
性を有し、医療診断、特にMRI診断上で有用である。
本発明の錯化合物は肝臓、脾臓等の各種臓器、腫瘍部、
血管等の造影に対して有利であり、動脈硬化症診断剤と
して有用である。特にアテローム性動脈硬化病変への集
積性が強く、アテローム性動脈硬化病の診断に有用であ
る。また、肝臓腫瘍診断剤としても有用である。さらに
本発明の化合物は分子中にベンゼン環を有している。従
って、UV吸収(例えば254nm)を指標に該錯化合物の体
内動態や血中濃度の追跡や分析等が容易に行える。ま
た、本発明の化合物は、適度の脂溶性を有していること
から、脂質との親和性がある。従って、本発明の錯化合
物は、脂肪乳剤化、リポソーム化が公知の方法にて容易
に行え、更なる組織選択性の向上が可能である。好まし
い化合物としては、後述する実施例4(DTPA−O
A)、実施例6(DTPA−DeA)、実施例7(DT
PA−DoA)の化合物が挙げられる。
は、優れたコントラスト増強能、組織選択性能、安定
性、血中での持続性を示し、高浸透圧を示さない等の特
性を有し、医療診断、特にMRI診断上で有用である。
本発明の錯化合物は肝臓、脾臓等の各種臓器、腫瘍部、
血管等の造影に対して有利であり、動脈硬化症診断剤と
して有用である。特にアテローム性動脈硬化病変への集
積性が強く、アテローム性動脈硬化病の診断に有用であ
る。また、肝臓腫瘍診断剤としても有用である。さらに
本発明の化合物は分子中にベンゼン環を有している。従
って、UV吸収(例えば254nm)を指標に該錯化合物の体
内動態や血中濃度の追跡や分析等が容易に行える。ま
た、本発明の化合物は、適度の脂溶性を有していること
から、脂質との親和性がある。従って、本発明の錯化合
物は、脂肪乳剤化、リポソーム化が公知の方法にて容易
に行え、更なる組織選択性の向上が可能である。好まし
い化合物としては、後述する実施例4(DTPA−O
A)、実施例6(DTPA−DeA)、実施例7(DT
PA−DoA)の化合物が挙げられる。
【0018】
【実施例】以下、本発明を実施例及び試験例に基づいて
より詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるも
のではない。 実施例1ジエチレントリアミンペンタ酢酸ジアミド類の合成その
1 (化合物[I]において、m=1,R1=R2=H,R3=R
4=p-C8H17C6H4NH,R5=R6=OHの化合物、
DTPA−DIOA) ジエチレントリアミンペンタ酢酸二無水物2.05g(5.7mmo
l)を無水DMF100mlに溶解する。この溶液に、4-オク
チルアニリン2.36g(11.4mmol)を塩化メチレン10mlに溶
解した溶液を加え、室温にて15時間撹拌する。得られる
結晶を濾取し、エーテルにて洗浄、再結晶(エタノール:
メタノール:ベンゼン=6:1:1)を行い、目的化合物(白色
アモルファス、mp 207.0〜208.5℃)を3.64g(収率82.7%)
で得た。1 H−NMR(CDCl3+CF3COOD)δ: 0.88
(6H, t, J=6.4Hz),1.2〜1.4 (20H, m), 1.5〜1.7(4H,
m), 2.57 (4H, t, J=7.6Hz), 3.2〜3.4(4H, m), 3.6〜
3.9 (6H, m), 4.33 (4H, s), 4.43 (4H, s), 7.16 (8H,
s) IR(KBr): 3350, 1680, 1620 cm-1
より詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるも
のではない。 実施例1ジエチレントリアミンペンタ酢酸ジアミド類の合成その
1 (化合物[I]において、m=1,R1=R2=H,R3=R
4=p-C8H17C6H4NH,R5=R6=OHの化合物、
DTPA−DIOA) ジエチレントリアミンペンタ酢酸二無水物2.05g(5.7mmo
l)を無水DMF100mlに溶解する。この溶液に、4-オク
チルアニリン2.36g(11.4mmol)を塩化メチレン10mlに溶
解した溶液を加え、室温にて15時間撹拌する。得られる
結晶を濾取し、エーテルにて洗浄、再結晶(エタノール:
メタノール:ベンゼン=6:1:1)を行い、目的化合物(白色
アモルファス、mp 207.0〜208.5℃)を3.64g(収率82.7%)
で得た。1 H−NMR(CDCl3+CF3COOD)δ: 0.88
(6H, t, J=6.4Hz),1.2〜1.4 (20H, m), 1.5〜1.7(4H,
m), 2.57 (4H, t, J=7.6Hz), 3.2〜3.4(4H, m), 3.6〜
3.9 (6H, m), 4.33 (4H, s), 4.43 (4H, s), 7.16 (8H,
s) IR(KBr): 3350, 1680, 1620 cm-1
【0019】実施例2ジエチレントリアミンペンタ酢酸ジアミド類の合成その
2 (化合物[I]において、m=1,R1=R2=H,R3=R
4=p-C6H13C6H4NH,R5=R6=OHの化合物、
DTPA−DIHA) ジエチレントリアミンペンタ酢酸二無水物2.02g(5.7mmo
l)を無水DMF100mlに溶解する。この溶液に、4-ヘキ
シルアニリン2.02g(11.4mmol)を塩化メチレン10mlに溶
解した溶液を加え、室温にて、15時間撹拌する。溶媒を
留去し、エーテルを用いて結晶化し、再結晶(THF:
メタノール=3:1)を行い、目的化合物(白色アモルファ
ス、mp 207.5〜209.0℃)を3.36g(収率82.8%)で得た。1 H−NMR(CDCl3+CF3COOD)δ: 0.88
(6H, t, J=6.2Hz),1.2〜1.4 (12H, m), 1.5〜1.7(4H,
m), 2.58 (4H, t, J=7.7Hz), 3.2〜3.4(4H, m), 3.7〜
3.9 (6H, m), 4.34 (4H, s), 4.44 (4H, s), 7.17 (8H,
s) IR(KBr): 3330, 1680, 1620 cm-1
2 (化合物[I]において、m=1,R1=R2=H,R3=R
4=p-C6H13C6H4NH,R5=R6=OHの化合物、
DTPA−DIHA) ジエチレントリアミンペンタ酢酸二無水物2.02g(5.7mmo
l)を無水DMF100mlに溶解する。この溶液に、4-ヘキ
シルアニリン2.02g(11.4mmol)を塩化メチレン10mlに溶
解した溶液を加え、室温にて、15時間撹拌する。溶媒を
留去し、エーテルを用いて結晶化し、再結晶(THF:
メタノール=3:1)を行い、目的化合物(白色アモルファ
ス、mp 207.5〜209.0℃)を3.36g(収率82.8%)で得た。1 H−NMR(CDCl3+CF3COOD)δ: 0.88
(6H, t, J=6.2Hz),1.2〜1.4 (12H, m), 1.5〜1.7(4H,
m), 2.58 (4H, t, J=7.7Hz), 3.2〜3.4(4H, m), 3.7〜
3.9 (6H, m), 4.34 (4H, s), 4.44 (4H, s), 7.17 (8H,
s) IR(KBr): 3330, 1680, 1620 cm-1
【0020】実施例3トリエチレンテトラアミンヘキサ酢酸ジアミド類の合成 (化合物[I]において、m=2,R1=R2=H,R3=R
4=p-C8H17C6H4NH,R5=R6=OHの化合物、
TTHA−DIOA) トリエチレンテトラアミンヘキサ酢酸二無水物(トリエ
チレンテトラアミンヘキサ酢酸から、無水酢酸及び無水
ピリジンを用いる常法の脱水反応にて取得した)1.20g
(2.6mmol)を無水DMF120mlに溶解する。この溶液に、
4-オクチルアニリン1.04g(5.1mmol)を塩化メチレン10ml
に溶解した溶液を加え、室温にて、4日間撹拌する。得
られる結晶を濾取し、エーテル続いてエタノールにて洗
浄、再結晶(THF:メタノール=3:1)を行い、目的化
合物(白色アモルファス、mp 212.5〜214.0℃)を1.55g
(収率68.0%)で得た。1 H−NMR(CDCl3+CF3COOD)δ: 0.88
(6H, t, J=6.4Hz),1.2〜1.4 (20H, m), 1.5〜1.7(4H,
m), 2.59 (4H, t, J=7.7Hz), 3.4〜3.8(8H, m), 3.8〜
4.1 (8H, m), 4.36 (4H, m), 4.50 (4H, m), 7.19 (8H,
s) IR(KBr): 3600〜3200, 1720, 1670 cm-1
4=p-C8H17C6H4NH,R5=R6=OHの化合物、
TTHA−DIOA) トリエチレンテトラアミンヘキサ酢酸二無水物(トリエ
チレンテトラアミンヘキサ酢酸から、無水酢酸及び無水
ピリジンを用いる常法の脱水反応にて取得した)1.20g
(2.6mmol)を無水DMF120mlに溶解する。この溶液に、
4-オクチルアニリン1.04g(5.1mmol)を塩化メチレン10ml
に溶解した溶液を加え、室温にて、4日間撹拌する。得
られる結晶を濾取し、エーテル続いてエタノールにて洗
浄、再結晶(THF:メタノール=3:1)を行い、目的化
合物(白色アモルファス、mp 212.5〜214.0℃)を1.55g
(収率68.0%)で得た。1 H−NMR(CDCl3+CF3COOD)δ: 0.88
(6H, t, J=6.4Hz),1.2〜1.4 (20H, m), 1.5〜1.7(4H,
m), 2.59 (4H, t, J=7.7Hz), 3.4〜3.8(8H, m), 3.8〜
4.1 (8H, m), 4.36 (4H, m), 4.50 (4H, m), 7.19 (8H,
s) IR(KBr): 3600〜3200, 1720, 1670 cm-1
【0021】実施例4ジエチレントリアミンペンタ酢酸モノアミド類の合成そ
の1 (化合物[I]において、m=1,R1=R2=H,R3=p
-C8H17C6H4NH,R4=R5=R6=OHの化合物、
DTPA−OA) 75℃にてジエチレントリアミンペンタ酢酸二無水物3.00
g(8.4mmol)を無水DMF45mlに溶解し、水0.15ml(8.3mm
ol)を滴下した後、前記温度にて1時間撹拌しジエチレン
トリアミンペンタ酢酸一無水物を生成させる。この溶液
に、4-オクチルアニリン1.75g(8.3mmol)を滴下し、更に
1時間前記温度にて撹拌する。カラムクロマトグラム法
(溶出液: 40%含水メタノール)にて精製を行い、目的化
合物(白色アモルファス、mp 164.0〜167.0℃)を1.48g
(収率30.0%)で得た。1 H−NMR(CD3OD+CF3COOD)δ: 0.89
(3H, t, J=6.4Hz),1.1〜1.5 (10H, m), 1.5〜1.7(2H,
m), 2.56 (2H, t, J=7.5Hz),3.1〜3.4 (4H, m), 3.4〜
3.6 (4H, m), 3.6〜3.9 (8H, m), 4.36 (2H, s),7.13
(2H, d, J=8.4Hz), 7.49 (2H, d, J=8.4Hz) IR(KBr): 3400〜3000, 1680, 1610 cm-1
の1 (化合物[I]において、m=1,R1=R2=H,R3=p
-C8H17C6H4NH,R4=R5=R6=OHの化合物、
DTPA−OA) 75℃にてジエチレントリアミンペンタ酢酸二無水物3.00
g(8.4mmol)を無水DMF45mlに溶解し、水0.15ml(8.3mm
ol)を滴下した後、前記温度にて1時間撹拌しジエチレン
トリアミンペンタ酢酸一無水物を生成させる。この溶液
に、4-オクチルアニリン1.75g(8.3mmol)を滴下し、更に
1時間前記温度にて撹拌する。カラムクロマトグラム法
(溶出液: 40%含水メタノール)にて精製を行い、目的化
合物(白色アモルファス、mp 164.0〜167.0℃)を1.48g
(収率30.0%)で得た。1 H−NMR(CD3OD+CF3COOD)δ: 0.89
(3H, t, J=6.4Hz),1.1〜1.5 (10H, m), 1.5〜1.7(2H,
m), 2.56 (2H, t, J=7.5Hz),3.1〜3.4 (4H, m), 3.4〜
3.6 (4H, m), 3.6〜3.9 (8H, m), 4.36 (2H, s),7.13
(2H, d, J=8.4Hz), 7.49 (2H, d, J=8.4Hz) IR(KBr): 3400〜3000, 1680, 1610 cm-1
【0022】実施例5ジエチレントリアミンペンタ酢酸モノアミド類の合成そ
の2 (化合物[I]において、m=1,R1=R2=H,R3=p
-C6H13C6H4NH,R4=R5=R6=OHの化合物、
DTPA−HA) 75℃にてジエチレントリアミンペンタ酢酸二無水物3.00
g(8.4mmol)を無水DMF45mlに溶解し、水0.15ml(8.3mm
ol)を滴下した後、前記温度にて1時間撹拌しジエチレン
トリアミンペンタ酢酸一無水物を生成させる。この溶液
に、4-ヘキシルアニリン1.47g(8.3mmol)を滴下し、更に
1時間前記温度にて撹拌する。カラムクロマトグラム法
(溶出液: 20%含水メタノール)にて精製を行い、目的化
合物(微黄色アモルファス、mp 159.0〜160.0℃)を1.74g
(収率38.0%)で得た。1 H−NMR(CD3OD)δ: 0.89 (3H, t, J=6.5H
z), 1.2〜1.5 (6H, m),1.5〜1.8(2H, m), 2.55 (2H, t,
J=7.5Hz), 3.1〜3.5 (8H, m),3.60 (2H, brs), 3.68
(6H, brs), 3.79 (2H, brs),7.11 (2H, d, J=8.4Hz),
7.53 (2H, d, J=8.4Hz) IR(KBr): 3380〜3000, 1680, 1610 cm-1
の2 (化合物[I]において、m=1,R1=R2=H,R3=p
-C6H13C6H4NH,R4=R5=R6=OHの化合物、
DTPA−HA) 75℃にてジエチレントリアミンペンタ酢酸二無水物3.00
g(8.4mmol)を無水DMF45mlに溶解し、水0.15ml(8.3mm
ol)を滴下した後、前記温度にて1時間撹拌しジエチレン
トリアミンペンタ酢酸一無水物を生成させる。この溶液
に、4-ヘキシルアニリン1.47g(8.3mmol)を滴下し、更に
1時間前記温度にて撹拌する。カラムクロマトグラム法
(溶出液: 20%含水メタノール)にて精製を行い、目的化
合物(微黄色アモルファス、mp 159.0〜160.0℃)を1.74g
(収率38.0%)で得た。1 H−NMR(CD3OD)δ: 0.89 (3H, t, J=6.5H
z), 1.2〜1.5 (6H, m),1.5〜1.8(2H, m), 2.55 (2H, t,
J=7.5Hz), 3.1〜3.5 (8H, m),3.60 (2H, brs), 3.68
(6H, brs), 3.79 (2H, brs),7.11 (2H, d, J=8.4Hz),
7.53 (2H, d, J=8.4Hz) IR(KBr): 3380〜3000, 1680, 1610 cm-1
【0023】実施例6ジエチレントリアミンペンタ酢酸モノアミド類の合成そ
の3 (化合物[I]において、m=1,R1=R2=H,R3=p
-C10H21C6H4NH,R4=R5=R6=OHの化合物、
DTPA−DeA) 75℃にてジエチレントリアミンペンタ酢酸二無水物3.97
g(11.1mmol)を無水DMF60mlに溶解し、水0.20ml(11.1
mmol)を滴下した後、前記温度にて1時間撹拌しジエチレ
ントリアミンペンタ酢酸一無水物を生成させる。この溶
液に、4-デシルアニリン2.59g(11.1mmol)を無水塩化メ
チレン5mlに溶解した溶液を滴下し、更に1時間前記温度
にて撹拌する。カラムクロマトグラム法(溶出液: 40%
含水メタノール)にて精製を行い、目的化合物(白色アモ
ルファス、mp 169.0〜172.0℃)を3.06g(収率45.3%)で得
た。1 H−NMR(CD3OD)δ: 0.89 (3H, t, J=6.3H
z), 1.2〜1.4 (14H, m),1.5〜1.7 (2H, m), 2.56 (2H,
t, J=7.5Hz), 3.1〜3.4 (8H, m),3.59 (2H, s), 3.63
(4H, s), 3.71 (2H, s), 3.73 (2H, s),7.12 (2H, d, J
=8.3Hz), 7.53 (2H, d, J=8.3Hz) IR(KBr): 3500〜3000, 1680, 1620 cm-1
の3 (化合物[I]において、m=1,R1=R2=H,R3=p
-C10H21C6H4NH,R4=R5=R6=OHの化合物、
DTPA−DeA) 75℃にてジエチレントリアミンペンタ酢酸二無水物3.97
g(11.1mmol)を無水DMF60mlに溶解し、水0.20ml(11.1
mmol)を滴下した後、前記温度にて1時間撹拌しジエチレ
ントリアミンペンタ酢酸一無水物を生成させる。この溶
液に、4-デシルアニリン2.59g(11.1mmol)を無水塩化メ
チレン5mlに溶解した溶液を滴下し、更に1時間前記温度
にて撹拌する。カラムクロマトグラム法(溶出液: 40%
含水メタノール)にて精製を行い、目的化合物(白色アモ
ルファス、mp 169.0〜172.0℃)を3.06g(収率45.3%)で得
た。1 H−NMR(CD3OD)δ: 0.89 (3H, t, J=6.3H
z), 1.2〜1.4 (14H, m),1.5〜1.7 (2H, m), 2.56 (2H,
t, J=7.5Hz), 3.1〜3.4 (8H, m),3.59 (2H, s), 3.63
(4H, s), 3.71 (2H, s), 3.73 (2H, s),7.12 (2H, d, J
=8.3Hz), 7.53 (2H, d, J=8.3Hz) IR(KBr): 3500〜3000, 1680, 1620 cm-1
【0024】実施例7ジエチレントリアミンペンタ酢酸モノアミド類の合成そ
の4 (化合物[I]において、m=1,R1=R2=H,R3=p
-C12H25C6H4NH,R4=R5=R6=OHの化合物、
DTPA−DoA) 75℃にてジエチレントリアミンペンタ酢酸二無水物3.97
g(11.1mmol)を無水DMF60mlに溶解し、水0.20ml(11.1
mmol)を滴下した後、前記温度にて1時間撹拌しジエチレ
ントリアミンペンタ酢酸一無水物を生成させる。この溶
液に、4-ドデシルアニリン2.91g(11.1mmol)を無水塩化
メチレン5mlに溶解した溶液を滴下し、更に1時間前記温
度にて撹拌する。カラムクロマトグラム法(溶出液: 40
%含水メタノール)にて精製を行い、目的化合物(白色ア
モルファス、mp 171.0〜173.5℃)を2.60g(収率36.7%)で
得た。1 H−NMR(CD3OD)δ: 0.89 (3H, t, J=6.4H
z), 1.2〜1.4 (16H, m),1.5〜1.7 (2H, m), 2.56 (2H,
t, J=7.5Hz), 3.1〜3.4 (8H, m),3.50 (2H, s), 3.61
(2H, s), 3.66 (4H, s), 3.71 (2H, s),7.11 (2H, d, J
=8.4Hz), 7.54 (2H, d, J=8.4Hz) IR(KBr): 3500〜3000, 1680, 1620 cm-1
の4 (化合物[I]において、m=1,R1=R2=H,R3=p
-C12H25C6H4NH,R4=R5=R6=OHの化合物、
DTPA−DoA) 75℃にてジエチレントリアミンペンタ酢酸二無水物3.97
g(11.1mmol)を無水DMF60mlに溶解し、水0.20ml(11.1
mmol)を滴下した後、前記温度にて1時間撹拌しジエチレ
ントリアミンペンタ酢酸一無水物を生成させる。この溶
液に、4-ドデシルアニリン2.91g(11.1mmol)を無水塩化
メチレン5mlに溶解した溶液を滴下し、更に1時間前記温
度にて撹拌する。カラムクロマトグラム法(溶出液: 40
%含水メタノール)にて精製を行い、目的化合物(白色ア
モルファス、mp 171.0〜173.5℃)を2.60g(収率36.7%)で
得た。1 H−NMR(CD3OD)δ: 0.89 (3H, t, J=6.4H
z), 1.2〜1.4 (16H, m),1.5〜1.7 (2H, m), 2.56 (2H,
t, J=7.5Hz), 3.1〜3.4 (8H, m),3.50 (2H, s), 3.61
(2H, s), 3.66 (4H, s), 3.71 (2H, s),7.11 (2H, d, J
=8.4Hz), 7.54 (2H, d, J=8.4Hz) IR(KBr): 3500〜3000, 1680, 1620 cm-1
【0025】実施例8トリエチレンテトラアミンヘキサ酢酸モノアミド類の合
成その1 (化合物[I]において、m=2,R1=R2=H,R3=p
-C8H17C6H4NH,R4=R5=R6=OHの化合物、
TTHA−OA) 80℃にてトリエチレンテトラアミンヘキサ酢酸二無水物
4.63g(10.1mmol)を無水DMF55mlに溶解し、水0.18ml
(10mmol)を滴下した後、前記温度にて、30分間撹拌しト
リエチレンテトラアミンヘキサ酢酸一無水物を生成させ
る。この溶液に、4-オクチルアニリン2.3ml(10.1mmol)
を滴下し、更に1時間前記温度にて撹拌する。HPLC
法(溶出液: 35%含水メタノール)にて精製を行い、目的
化合物(褐色アモルファス、mp 182〜184℃)を2.28g(収
率33%)で得た。1 H−NMR(CD3OD)δ: 0.89 (3H, t, J=6.4H
z),1.1〜1.45 (10H, m),1.45〜1.7(2H, m), 2.56 (2H,
t, J=7.5Hz),2.9〜3.25 (6H, m), 3.25〜3.55 (10H,
m), 3.57 (2H, s),3.65〜3.9 (6H, m), 7.11 (2H, d, J
=8.4Hz), 7.55 (2H, d, J=8.4Hz) IR(KBr): 3400, 1620 cm-1
成その1 (化合物[I]において、m=2,R1=R2=H,R3=p
-C8H17C6H4NH,R4=R5=R6=OHの化合物、
TTHA−OA) 80℃にてトリエチレンテトラアミンヘキサ酢酸二無水物
4.63g(10.1mmol)を無水DMF55mlに溶解し、水0.18ml
(10mmol)を滴下した後、前記温度にて、30分間撹拌しト
リエチレンテトラアミンヘキサ酢酸一無水物を生成させ
る。この溶液に、4-オクチルアニリン2.3ml(10.1mmol)
を滴下し、更に1時間前記温度にて撹拌する。HPLC
法(溶出液: 35%含水メタノール)にて精製を行い、目的
化合物(褐色アモルファス、mp 182〜184℃)を2.28g(収
率33%)で得た。1 H−NMR(CD3OD)δ: 0.89 (3H, t, J=6.4H
z),1.1〜1.45 (10H, m),1.45〜1.7(2H, m), 2.56 (2H,
t, J=7.5Hz),2.9〜3.25 (6H, m), 3.25〜3.55 (10H,
m), 3.57 (2H, s),3.65〜3.9 (6H, m), 7.11 (2H, d, J
=8.4Hz), 7.55 (2H, d, J=8.4Hz) IR(KBr): 3400, 1620 cm-1
【0026】実施例9トリエチレンテトラアミンヘキサ酢酸モノアミド類の合
成その2 (化合物[I]において、m=2,R1=R2=H,R3=p
-C6H13C6H4NH,R4=R5=R6=OHの化合物、
TTHA−HA) 80℃にてトリエチレンテトラアミンヘキサ酢酸二無水物
500mg(1.1mmol)を無水DMF10mlに溶解し、水0.02ml
(1.1mmol)を滴下した後、前記温度にて、1時間撹拌しト
リエチレンテトラアミンヘキサ酢酸一無水物を生成させ
る。この溶液に、4-ヘキシルアニリン0.18g(1.0mmol)を
滴下し、更に1時間前記温度にて撹拌する。カラムクロ
マトグラム法(溶出液: 20%含水メタノール)にて精製を
行い、目的化合物(無色アモルファス、mp 168.0〜170.0
℃)を119mg(収率18.0%)で得た。1 H−NMR(CD3OD)δ: 0.89 (3H, t, J=6.4H
z), 1.2〜1.5 (6H, m),1.5〜1.7(2H, m), 2.57 (2H, t,
J=7.5Hz), 3.0〜3.3 (6H, m),3.3〜3.5 (6H, m), 3.5
〜3.6 (4H, m), 3.61 (2H, s), 3.7〜3.9 (6H, m),7.11
(2H, d, J=8.4Hz), 7.54 (2H, d, J=8.4Hz) IR(KBr): 3380〜3000, 1680, 1610 cm-1
成その2 (化合物[I]において、m=2,R1=R2=H,R3=p
-C6H13C6H4NH,R4=R5=R6=OHの化合物、
TTHA−HA) 80℃にてトリエチレンテトラアミンヘキサ酢酸二無水物
500mg(1.1mmol)を無水DMF10mlに溶解し、水0.02ml
(1.1mmol)を滴下した後、前記温度にて、1時間撹拌しト
リエチレンテトラアミンヘキサ酢酸一無水物を生成させ
る。この溶液に、4-ヘキシルアニリン0.18g(1.0mmol)を
滴下し、更に1時間前記温度にて撹拌する。カラムクロ
マトグラム法(溶出液: 20%含水メタノール)にて精製を
行い、目的化合物(無色アモルファス、mp 168.0〜170.0
℃)を119mg(収率18.0%)で得た。1 H−NMR(CD3OD)δ: 0.89 (3H, t, J=6.4H
z), 1.2〜1.5 (6H, m),1.5〜1.7(2H, m), 2.57 (2H, t,
J=7.5Hz), 3.0〜3.3 (6H, m),3.3〜3.5 (6H, m), 3.5
〜3.6 (4H, m), 3.61 (2H, s), 3.7〜3.9 (6H, m),7.11
(2H, d, J=8.4Hz), 7.54 (2H, d, J=8.4Hz) IR(KBr): 3380〜3000, 1680, 1610 cm-1
【0027】実施例10ジエチレントリアミンペンタ酢酸ジエステル類の合成そ
の1 (化合物[I]において、m=1,R1=R2=H,R3=R
4=p-C4H9C6H4CH2O,R5=R6=OHの化合
物) 80℃にてジエチレントリアミンペンタ酢酸二無水物1.43
g(4.00mmol)を無水DMF24mlに溶解する。この溶液
に、4-ブチルベンジルアルコール1.32g(8.00mmol)を無
水DMF12mlに溶解した溶液を加え、前記温度にて16時
間撹拌する。溶媒を留去し、再結晶(クロロホルム−ヘ
キサン)を行い、目的化合物(白色アモルファス、mp 61.
5〜63.5℃)を2.04g(収率74.5%)で得た。1 H−NMR(CDCl3)δ: 0.90 (6H, t, J=7.2H
z), 1.2〜1.4 (4H, m),1.5〜1.6 (4H, m), 2.56 (4H,
t, J=7.6Hz), 3.0〜3.2 (4H, m),3.3〜3.7 (12H, m),
4.0〜4.2 (2H, m), 5.02 (4H, s),7.10 (4H, d, J=8.1H
z), 7.19 (4H, d, J=8.1Hz) IR(KBr): 3400, 1730, 1620 cm-1
の1 (化合物[I]において、m=1,R1=R2=H,R3=R
4=p-C4H9C6H4CH2O,R5=R6=OHの化合
物) 80℃にてジエチレントリアミンペンタ酢酸二無水物1.43
g(4.00mmol)を無水DMF24mlに溶解する。この溶液
に、4-ブチルベンジルアルコール1.32g(8.00mmol)を無
水DMF12mlに溶解した溶液を加え、前記温度にて16時
間撹拌する。溶媒を留去し、再結晶(クロロホルム−ヘ
キサン)を行い、目的化合物(白色アモルファス、mp 61.
5〜63.5℃)を2.04g(収率74.5%)で得た。1 H−NMR(CDCl3)δ: 0.90 (6H, t, J=7.2H
z), 1.2〜1.4 (4H, m),1.5〜1.6 (4H, m), 2.56 (4H,
t, J=7.6Hz), 3.0〜3.2 (4H, m),3.3〜3.7 (12H, m),
4.0〜4.2 (2H, m), 5.02 (4H, s),7.10 (4H, d, J=8.1H
z), 7.19 (4H, d, J=8.1Hz) IR(KBr): 3400, 1730, 1620 cm-1
【0028】実施例11ジエチレントリアミンペンタ酢酸ジエステル類の合成そ
の2 (化合物[I]において、m=1,R1=R2=H,R3=R
4=p-C13H27C6H4CH2O,R5=R6=OHの化合
物) 実施例10において、4-ブチルベンジルアルコールの代
りに4-トリデシルベンジルアルコール(慣用の方法にて
合成)を用い、実施例10と同様な方法にて目的化合物
(淡黄色アモルファス、mp 157.0〜161.0℃)を得た。1 H−NMR(CDCl3+CF3COOD)δ:0.87 (6
H, t, J=6.3Hz),1.2〜1.4 (40H, m), 1.5〜1.7 (4H,
m), 2.56 (4H, t, J=7.4Hz),3.1〜3.9 (10H, m), 4.0〜
4.3 (8H, m), 5.12 (4H, brs), 7.15 (8H, t) IR(KBr): 3400, 1730, 1700, 1620 cm-1
の2 (化合物[I]において、m=1,R1=R2=H,R3=R
4=p-C13H27C6H4CH2O,R5=R6=OHの化合
物) 実施例10において、4-ブチルベンジルアルコールの代
りに4-トリデシルベンジルアルコール(慣用の方法にて
合成)を用い、実施例10と同様な方法にて目的化合物
(淡黄色アモルファス、mp 157.0〜161.0℃)を得た。1 H−NMR(CDCl3+CF3COOD)δ:0.87 (6
H, t, J=6.3Hz),1.2〜1.4 (40H, m), 1.5〜1.7 (4H,
m), 2.56 (4H, t, J=7.4Hz),3.1〜3.9 (10H, m), 4.0〜
4.3 (8H, m), 5.12 (4H, brs), 7.15 (8H, t) IR(KBr): 3400, 1730, 1700, 1620 cm-1
【0029】実施例12ジエチレントリアミンペンタ酢酸モノエステル類の合成 (化合物[I]において、m=1,R1=R2=H,R3=p
-C13H27C6H4CH2O,R4=R5=R6=OHの化合
物、DTPA−TBE) 実施例4において、4-オクチルアニリンの代りに4-トリ
デシルベンジルアルコールを用い、実施例4と同様な方
法にて目的化合物(淡黄色アモルファス、 mp194.0〜19
7.0℃)を得た。1 H−NMR(CDCl3+CF3COOD)δ:0.88 (3
H, t, J=6.6Hz),1.2〜1.4 (20H, m), 1.5〜1.7 (2H,
m), 2.61 (2H, t, J=7.8Hz),3.3〜3.4 (4H, m), 3.6〜
3.8 (4H, m), 3.80 (2H, s), 4.26 (6H, s),4.31 (2H,
s), 5.22 (2H, s), 7.21 (4H, s) IR(KBr): 3400, 1720, 1700, 1630 cm-1
-C13H27C6H4CH2O,R4=R5=R6=OHの化合
物、DTPA−TBE) 実施例4において、4-オクチルアニリンの代りに4-トリ
デシルベンジルアルコールを用い、実施例4と同様な方
法にて目的化合物(淡黄色アモルファス、 mp194.0〜19
7.0℃)を得た。1 H−NMR(CDCl3+CF3COOD)δ:0.88 (3
H, t, J=6.6Hz),1.2〜1.4 (20H, m), 1.5〜1.7 (2H,
m), 2.61 (2H, t, J=7.8Hz),3.3〜3.4 (4H, m), 3.6〜
3.8 (4H, m), 3.80 (2H, s), 4.26 (6H, s),4.31 (2H,
s), 5.22 (2H, s), 7.21 (4H, s) IR(KBr): 3400, 1720, 1700, 1630 cm-1
【0030】実施例13Gd・DTPA−OA錯化合物の調製 DTPA−OA5.8gを蒸留水800mlに溶解した水溶液
に、0.05MのGdCl3溶液を200ml徐々に加え、0.1N・Na
OH水溶液を加えることによりpHを7.0付近に保ちなが
ら撹拌し、室温にて約1時間反応させた。反応後、該反
応液を凍結乾燥し、7.92gのGd・DTPA−OAを得
た。
に、0.05MのGdCl3溶液を200ml徐々に加え、0.1N・Na
OH水溶液を加えることによりpHを7.0付近に保ちなが
ら撹拌し、室温にて約1時間反応させた。反応後、該反
応液を凍結乾燥し、7.92gのGd・DTPA−OAを得
た。
【0031】実施例14Gd・DTPA−DeA錯化合物の調製 DTPA−OAの代りにDTPA−DeAを用い、実施
例13と同様の操作により、目的錯化合物を得た。
例13と同様の操作により、目的錯化合物を得た。
【0032】実施例15脂肪乳剤化錯化合物の調製 精製大豆油100gに精製卵黄リン脂質60g及びGd・DT
PA−DeA錯化合物40gを加えた後、混合し、これに1
750mlの蒸留水及び20.0gのグリセリンを加え、ホモミキ
サーで均質化処理を行った。次にマントン-ガウリン型
高圧ホモジナイザーを用いて高圧乳化を行い、平均粒子
径が1μm以下の均質化された極めて微細なGd・DTP
A−DeA脂肪乳剤が得られた。得られたGd・DTP
A−DeA脂肪乳剤の生理食塩水に対する浸透圧比は約
1.0であった。
PA−DeA錯化合物40gを加えた後、混合し、これに1
750mlの蒸留水及び20.0gのグリセリンを加え、ホモミキ
サーで均質化処理を行った。次にマントン-ガウリン型
高圧ホモジナイザーを用いて高圧乳化を行い、平均粒子
径が1μm以下の均質化された極めて微細なGd・DTP
A−DeA脂肪乳剤が得られた。得られたGd・DTP
A−DeA脂肪乳剤の生理食塩水に対する浸透圧比は約
1.0であった。
【0033】試験例1本発明の錯化合物を用いたアテロームの診断 動脈硬化モデルウサギを無麻酔下、背位に固定し、実施
例13で得られたGd・DTPA−OA水溶液を2ml/分
の速度で耳殻静脈から200μmol/kg持続投与した。投与
後、5分、30分及び6時間後にウサギを薬殺し、胸部大動
脈を取り出し、大動脈外側に付着した脂肪を慎重に取り
除いた後、血管を切り開き、動脈硬化部を切り出した。
切り出した試料を、NMR用試料管に入れ、MRI撮像
を行った。MRIシステムは、Siemens Magnetom 1.5T
を用い、コイルはEye coilを使用した。撮像条件は、繰
り返し時間(TR)=500msec、エコー時間(TE)=22msec、ス
ライス厚=1mm、積算回数=8回、マトリックス=128x256と
した。得られた画像には、血管内の動脈硬化部分が極め
て鮮明に描きだされ、また動脈硬化部分と非動脈硬化部
分のコントラストも明瞭であり、MRI診断用造影剤と
して有用であることが判明した。
例13で得られたGd・DTPA−OA水溶液を2ml/分
の速度で耳殻静脈から200μmol/kg持続投与した。投与
後、5分、30分及び6時間後にウサギを薬殺し、胸部大動
脈を取り出し、大動脈外側に付着した脂肪を慎重に取り
除いた後、血管を切り開き、動脈硬化部を切り出した。
切り出した試料を、NMR用試料管に入れ、MRI撮像
を行った。MRIシステムは、Siemens Magnetom 1.5T
を用い、コイルはEye coilを使用した。撮像条件は、繰
り返し時間(TR)=500msec、エコー時間(TE)=22msec、ス
ライス厚=1mm、積算回数=8回、マトリックス=128x256と
した。得られた画像には、血管内の動脈硬化部分が極め
て鮮明に描きだされ、また動脈硬化部分と非動脈硬化部
分のコントラストも明瞭であり、MRI診断用造影剤と
して有用であることが判明した。
【0034】試験例2ラット臓器内分布の測定 実施例13と同様の操作により得られたGd・DTPA
−DoA水溶液を尾静脈よりボーラス投与した(投与
量:0.02mmol/kg)。投与後30分、1、2、4、6及び2
4時間して、動物をCO2ガスで屠殺後、脱血し、各臓器
(肝臓、腎臓及び脾臓)を取り出した。各臓器をホモジ
ナイズした後、エタノールを加え、遠心分離を行って上
清を得、高速液体クロマトグラム法(65%メタノール、
1%トリエチルアミン、pH7.0、C18カラム)にて錯
化合物量を測定し、投与量に対する割合(%)を求め
た。その結果を図1に示す。図1に示されるように、肝
臓への優れた集積性が明らかとなった。
−DoA水溶液を尾静脈よりボーラス投与した(投与
量:0.02mmol/kg)。投与後30分、1、2、4、6及び2
4時間して、動物をCO2ガスで屠殺後、脱血し、各臓器
(肝臓、腎臓及び脾臓)を取り出した。各臓器をホモジ
ナイズした後、エタノールを加え、遠心分離を行って上
清を得、高速液体クロマトグラム法(65%メタノール、
1%トリエチルアミン、pH7.0、C18カラム)にて錯
化合物量を測定し、投与量に対する割合(%)を求め
た。その結果を図1に示す。図1に示されるように、肝
臓への優れた集積性が明らかとなった。
【図1】本発明のキレート化剤と金属原子との錯化合物
をラットに投与したときの各臓器(肝臓、腎臓及び脾
臓)に対する集積性を示す図である。
をラットに投与したときの各臓器(肝臓、腎臓及び脾
臓)に対する集積性を示す図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 FI C07C 237/06 C07C 237/08 237/08 C07F 5/00 D C07F 5/00 C09K 3/00 108 C09K 3/00 108 A61K 49/02 A G01R 33/28 G01N 24/02 B (72)発明者 村上 和樹 枚方市招提大谷二丁目25番1号 株式会 社ミドリ十字 中央研究所内 (72)発明者 新留 正和 枚方市招提大谷二丁目25番1号 株式会 社ミドリ十字 中央研究所内 (72)発明者 向井 裕通 枚方市招提大谷二丁目25番1号 株式会 社ミドリ十字 中央研究所内 (72)発明者 宮城 育子 枚方市招提大谷二丁目25番1号 株式会 社ミドリ十字 中央研究所内 (72)発明者 今川 昂 枚方市招提大谷二丁目25番1号 株式会 社ミドリ十字 中央研究所内 (72)発明者 金 尚元 吹田市五月ケ丘北18−1−301 (72)発明者 丸川 太▲朗▼ 名古屋市昭和区広路本町3−1 ピア3 C−4 (72)発明者 小塚 ▲隆▼弘 神戸市須磨区関守町2−3−15 (56)参考文献 特開 昭63−93758(JP,A) (58)調査した分野(Int.Cl.6,DB名) C07C 229/24 A61K 49/00 A61K 51/00 C07C 229/76 C07C 237/04 C07C 237/06 C07C 237/08 C07F 5/00 C09K 3/00 108 G01R 33/28 CA(STN) CAOLD(STN) REGISTRY(STN)
Claims (10)
- 【請求項1】 下記一般式: [式中、mは1から3の整数、 R1及びR2は、同一又は異なって、水素原子又は低級
アルキル基、 R3、R4、R5及びR6は、同一又は異なって、水酸
基又は基: (式中、nは0又は1、 Xは−NH−又は−O−、Yはアルキレン基、 Aは水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハ
ロゲン原子又はトリフルオロメチル基、Bはアルキル基
又はアルケニル基を示す)を示す。但し、YとBの炭素
数の和は5以上である。R3、R4、R5及びR6のう
ち、水酸基は2又は3個であり、水酸基が2個の場合に
はR3及びR5が共に水酸基であるもの並びにR4及び
R6が共に水酸基であるものを除く。]で表される化合
物又はその塩。 - 【請求項2】 YとBの炭素数の和が8〜12であ
る請求項1記載の化合物又はその塩。 - 【請求項3】 BがYに対してメタ位又はパラ位で
ある請求項1又は2記載の化合物又はその塩。 - 【請求項4】 N−(4−ヘキシルフェニルカルバ
モイルメチル)ジエチレントリアミン−N,N’,
N”,N”−テトラ酢酸、N−(4−オクチルフェニル
カルバモイルメチル)ジエチレントリアミン−N,
N’,N”,N”−テ トラ酢酸、N−(4−デシルフェ
ニルカルバモイルメチル)ジエチレントリアミン−N,
N’,N”,N”−テトラ酢酸及びN−(4−ドデシル
フェニルカルバモイルメチル)ジエチレントリアミン−
N,N’,N”,N”−テトラ酢酸から選ばれる化合物
又はその塩である請求項1記載の化合物又はその塩。 - 【請求項5】 請求項1記載の化合物と金属原子と
の錯化合物又はその塩。 - 【請求項6】 金属原子が常磁性金属である請求項
5記載の錯化合物又はその塩。 - 【請求項7】 金属原子が、ガドリニウム(II
I)、テルビウム(III)、ジスプロシウム(II
I)、ホルミウム(III)、エルビウム(III)及
び鉄(III)から選ばれる金属イオンである請求項6
記載の錯化合物又はその塩。 - 【請求項8】 請求項5〜7の何れかに記載の錯化
合物又はその塩を含むことを特徴とする診断剤。 - 【請求項9】 請求項1記載の化合物と常磁性金属
原子との錯化合物又はその塩を含むことを特徴とする動
脈硬化症診断用の診断剤。 - 【請求項10】 請求項1記載の化合物と常磁性金属
原子との錯化合物又はその塩を含むことを特徴とする肝
臓腫瘍診断用の診断剤。
Priority Applications (10)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP4200392A JP2807852B2 (ja) | 1991-07-18 | 1992-07-03 | 新規キレート化剤、該キレート化剤と金属原子との錯化合物及びそれを含む診断剤 |
CA002116867A CA2116867C (en) | 1992-07-03 | 1993-03-22 | Novel chelating agent, complex compound of said chelating agent and metallic atom, and diagnostic agent comprising same |
KR1019940700696A KR100251427B1 (ko) | 1991-07-18 | 1993-03-22 | 신규의 킬레이트제, 상기 킬레이트제와 금속 원자의 착 화합물, 및 상기 화합물을 포함하는 진단제 |
DK93906798T DK0603403T4 (da) | 1992-07-03 | 1993-03-22 | Nyt chelaterende middel, kompleksforbindelse mellem dette middel og et metalatom og diagnostisk middel indeholdende denne forbindelse |
ES93906798T ES2108269T5 (es) | 1992-07-03 | 1993-03-22 | Nuevo agente quelante, compuesto complejo constituido por dicho agente y un atomo metalico, y agente de diagnostico que contiene dicho compuesto. |
DE69314613T DE69314613T3 (de) | 1992-07-03 | 1993-03-22 | Neues chelatisierungsmittel, komplexverbindungen, die aus diesem mittel und metallatomen aufgebaut sind, und diagnostische mittel, die diese verbindungen enthalten |
PCT/JP1993/000331 WO1994001393A1 (en) | 1992-07-03 | 1993-03-22 | Novel chelating agent, complex compound composed of said agent and metallic atom, and diagnostic agent containing said compound |
EP93906798A EP0603403B2 (en) | 1992-07-03 | 1993-03-22 | Novel chelating agent, complex compound composed of said agent and metallic atom, and diagnostic agent containing said compound |
US08/204,164 US5453264A (en) | 1992-07-03 | 1994-03-03 | Chelating agent, complex compound of said chelating agent and metallic atom, and diagnostic agent comprising same |
US08/423,451 US5575986A (en) | 1992-07-03 | 1995-04-19 | Chelating agent, complex compound of said chelating agent and metallic atom, and diagnostic agent comprising same |
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