JPH09507668A - イメージング用官能化大環状配位子類 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、一般式(I)、式中、Uは−(CH2)nXまたは−(CH2)nNR1(CH2)Xであり;R1は水素、C1−C8アルキル、C1−C8ヒドロキシアルキル、またはC1−C8アルコキシアルキルであり;Vは−(CH2)nX−、−(CH2)nNR1(CH2)X、水素、C1−C8アルキル、C1−C8ヒドロキシアルキル、またはC1−C8アルコキシアルキルであり;VとR1は、一緒になって複素環式環を形成する(CH2)m−であってもよく;Xは−CO2H、−PO3H2、−SO3H、または−CONHOHであり;a、b、c、d、n、およびmは同一かまたは異なっていてもよく、1から約10、好ましくは1から約3である、で示される化合物類を含んでなる新規かつ別種構造の組成物を提供する。また、本発明の組成物を用いるイメージング法も提供する。
Description
【発明の詳細な説明】
イメージング用官能化大環状配位子類
発明の分野
本発明は、磁気共鳴イメージング(MRI)、X線イメージングおよび放射性
医薬品類に関する。さらに詳しくは、本発明は、MRI、X線イメージング、お
よび放射性医薬品類を増強するための方法および組成物に関する。
発明の背景
診断医薬における造影剤の使用は急速に増大している。例えばX線診断では、
内部器官、例えば腎臓、尿路、消化管、心臓の血管系(血管造影)等の高度コン
トラストが、実質的に放射線不透過性である造影剤を投与することにより得られ
る。慣用のプロトンMRI診断では、内部器官および組織の高度コントラストは
、周囲のプロトンのリラキシビティー(relaxivity)を増大させる常磁性金属種
を含む組成物を投与することにより、得ることができる。超音波診断では、血液
および他の組織のものとは異なるアコースティックインピーダンスを有する組成
物を投与することにより改善コントラストが得られる。
最近開発されたMRI技術は、磁場および高周波放射(radio-frequency radi
ation)を利用して、ある種の原子核の検出を達成するものである。柔組織細部
にわたる優れた分解能で身体器官解剖の断面表示を提供するX線コンピューター
化断層撮影法(“CT”)と幾つかの点で類似している。現在使用されているも
のでは、作り出される影像(image)は、器官および組織におけるプトロン密度
分布、緩和時間またはその両方のマップを構成するものである。MRI技術は、
有利なことにイオン化放射の使用を避けるので、非侵襲性である。
NMRの現象は、1945年に発見されていたが、ロウターバー(ネイチャー
、242巻、190−191頁[1973年])による最初の提案の結果、身体
内部構造のマッピング方法としての適用が見い出されたのは、ほんの最近のこと
である。採用される磁場および高周波場のレベルに関する、知られている何らか
の危険が基本的に存在しないため、傷付き易い個体を繰り返しスキャンすること
が可能である。標準走査面(軸面、王冠状面(coronal)、および矢状面(sagittal)
)
に加えて、斜め走査面をも選択することが出来る。
MRI実験では、試料中の検討中の核(例えば、プロトン)に、高度に均一な
磁場において、適切な高周波(RF)エネルギーを照射する。これらの核は、そ
れらが緩和すると、その結果として鋭い共鳴周波数(a sharp resonance freque
ncy)でRFを放出する。核の共鳴周波数は、適用する磁場によって変わる。
知られている原理によれば、適用する磁場(B、一般にガウスまたはテスラ[
104ガウス]の単位で表される)に置かれた場合、適切なスピンを有する核は
、磁場の方向に並ぶ。プロトンの場合、これらの核は、1テスラの磁場強度で4
2.6MHzの周波数fで歳差運動する。この周波数で、放射エネルギーのRF
パルスは、核を励起するであろうし、正味の磁化を磁場方向外に傾ける(tip)と
みなすことが出来、この回転(rotation)の程度は、パルス継続時間およびエネ
ルギーにより決まっている。RFパルス後、核は、“緩和する”か、または磁場
と平衡状態に戻り、共鳴周波数で、放射エネルギーを放出する。放出された放射
エネルギーの崩壊は、2つの緩和時間、即ち、T1、スピン−格子緩和時間また
は縦緩和時間であって核が外部から施された磁場の方向に沿って平衡に戻るのに
かかる時間、およびT2、最初可干渉性歳差運動していた個々のプロトンスピン
の位相がずれることに関連するスピン−スピン緩和時間、で特徴付けられる。こ
れらの緩和時間は、異種の哺乳類における様々な体液、器官および組織について
確認されている。
MRIでは、走査面や切り取る厚さを選択することが出来る。この選択により
、高品質の横断イメージ、王冠状イメージ、および矢状イメージを直接的に得る
ことが可能になる。MRI装置に移動部がなければ、更に高い信頼度が得られる
。CTではX線減衰係数(X-ray attenuation coefficients)が単独でイメージ
コントラストを決定するのに対し、MRIは、少なくとも5つの別個の変数(T1
、T2、プロトン密度、パルスシーケンス、およびフロー(flow))がMRIシグ
ナルに対して貢献出来るという事実からみて、組織特性の選択的試験に対しては
、CTよりも大きな可能性を持っていると信じられている。
器官および/または組織間の微妙な物理化学的差異に対するその感度のために
、
MRIは、異なる組織型を識別し、組織の電子密度における差異に対してのみ感
受性であるX線またはCTでは検出され得ない物理化学的変化をもたらす疾患を
検出することが出来ると信じられている。
前記のとおり、主要な2つのイメージングパラメーターは、緩和時間、T1お
よびT2である。プロトン(または他の適切な核)の場合、これらの緩和時間は
、核の環境(例えば、粘度、温度など)に影響される。これらの2つの緩和現象
は、本質的に、最初に分与された高周波エネルギーが周囲の環境に放散されてゆ
く作用機構である。このエネルギー損失または緩和の速度は、ある種の常磁性で
ある他の核に影響され得る。これらの常磁性分子または核を取り込んでいる化合
物は、実質的に、近くのプロトンに対するT1およびT2値を変化させ得る。与え
られた化合物の常磁性作用の程度は、その環境の関数である。
一般に、原子数21ないし29、42ないし44および58ないし70を有す
る元素のイオンなどの常磁性種は、MRIイメージ造影剤成分として有効である
ことが分かっている。適切なイオンの例には、クロム(III)、マンガン(II)
、マンガン(III)、鉄(II)、鉄(III)、コバルト(II)、ニッケル(II)、
銅(II)、プラセオジミウム(III)、ネオジミウム(III)、サマリウム(III
)およびイッテルビウム(III)がある。その非常に強い磁気モーメントのため
、ガドリニウム(III)、テルビウム(III)、ジスプロシウム(III)、ホルミ
ウム(III)およびエルビウム(III)が好ましい。ガドリニウム(III)イオン
は、MRI造影剤成分として、特に好ましい。
典型的には、常磁性イオンは有機錯体形成剤との錯体の形態で投与されてきた
。このような錯体は、可溶性非毒性形態で常磁性イオンを提供するものであり、
イメージング操作後の身体からのそれらの迅速なクリアランスを促進するもので
ある。グリース等、米国特許第4,647,447号は、常用のアミノカルボン酸
錯体形成剤を用いる様々な常磁性イオンの錯体を開示している。グリース等によ
って開示された好ましい錯体は、ガドリニウム(III)とジエチレントリアミン
−ペンタ酢酸(“DTPA”)との錯体である。ガドリニウム(III)のような
常磁性イオンは、DTPA、エチレンジアミン−テトラ酢酸(“EDTA”)お
よびテトラ
アザシクロドデカン−N,N′,N″,N″′−テトラ酢酸(“DOTA”)との
強力な錯体を形成することが分かっている。
これらの錯体類は、生理学的に水性の体液中では実質的に解離しない。DTP
Aのガドリニウム錯体は実効電荷−2を有し、一方、EDTAまたはDOTAの
ガドリニウム錯体は実効電荷−1を有するものであり、両方とも一般に可溶性塩
として投与される。典型的な塩は、ナトリウムおよびN−メチルグルカミンであ
る。塩の投与は、ある種の不利点を伴うものである。これらの塩は、インビボで
のイオン濃度を高め、浸透圧の局部的な撹乱を引き起こし得るものであり、結果
、浮腫および他の望ましくない反応を引き起こすことがある。
上記不利点を回避するかまたは極少化する新たなイオン性かつ中性常磁性金属
錯体の設計に努力が為されてきた。一般に、錯体形成剤の1またはそれ以上の遊
離のカルボン酸基を中性の非イオン化性基に変換することにより、この目標は達
成できる。例えば、エス・シー・クァイは、米国特許第4,687,658号およ
び第4,687,659号において、それぞれ、DTPA錯体のアルキルエステル
およびアルキルアミド誘導体類を開示している。公開されたディーン等の米国特
許第4,826,673号は、同様に、DTPAのモノおよびポリヒドロキシアル
キルアミド誘導体類およびそれらの常磁性イオン用錯体形成剤としての使用を開
示している。これもまた、生じた金属錯体の正電荷と負電荷の合計をゼロにする
ような方法で、錯体形成剤に有機カチオン類を共有結合させることにより達成で
きる。
錯体形成剤における補助的置換基の性質は、組織特異性に顕著な影響力を持ち
得る。親水性錯体類は、間質体液(interstitial fluids)中で濃縮する傾向に
あるのに対し、脂肪親和性錯体類は、細胞と結合する傾向にある。従って、親水
性の相異によって、化合物を様々に応用させることができる。例えば、ウェイン
マン等、アメリカン・ジャーナル・オブ・レントゲノロジー、142巻、679
頁(1984年3月)およびブラッシュ等、アメリカン・ジャーナル・オブ・レ
ントゲノロジー、142巻、625頁(1984年3月)参照。
つまるところ、常磁性金属錯体の毒性は、錯体形成剤の性質に大きく影響され
る。遊離金属イオンが錯体からインビボ放出されることが、毒性の主要な原因で
ある。インビボにおいて非常に安定であり、かつより低毒性である常磁性金属錯
体を作成するためのキレートの設計には、4つの主たる要因が重要である。最初
の3つの要因は、自然の熱力学的要因であるのに対し、4番目は、キレート速度
に関するものである。第1要因は、金属配位子の熱力学的安定性定数である。熱
力学的安定性定数は、全体的に非プロトン化された配位子が金属に対して有する
親和性を示す。第2要因は、pHを考慮する条件付安定性定数であり、生理学的
pH下で安定性を考慮する場合に重要である。亜鉛、鉄、マグネシウムおよびカ
ルシウムなどの内性金属イオン以外の常磁性金属に対する配位子の選択性が第3
要因である。この3つの熱力学的要件に加えて、錯体が、インビボの金属転移反
応をそのクリアランス速度よりも更に緩慢にさせるような構造的特徴を持てば、
低毒性を有すると期待されるであろう。従って、インビボ反応速度は、安定な錯
体の設計における主要な要因である。例えば、カケリス等、マグネティック・レ
ゾナンス・イメージング、8巻、467頁(1990年)およびオクセンダール
等、ジャーナル・オブ・マグネティック・レゾナンス・イメージング、3巻、1
57頁(1993年)参照。
イメージング剤および放射性医薬品として使用するための新規かつ構造的に別
種の化合物が依然として必要とされている。良好なリラキシビティー(relaxivit
y)および浸透圧特性を有する高度に安定な錯体を開発する更なる必要性がある。
発明の概要
本発明は、一般式:
式中、Uは−(CH2)nXまたは−(CH2)nNR1(CH2)Xであり;R1は水素、
C1−C8アルキル、C1−C8ヒドロキシアルキル、またはC1−C8アルコキシア
ルキルであり;Vは−(CH2)nX、−(CH2)nNR1(CH2)X、水素、C1−C8
アルキル、C1−C8ヒドロキシアルキル、またはC1−C8アルコキシアルキルで
あり;VとR1は、一緒になって複素環式環を形成する−(CH2)m−であっても
よく;Xは−CO2H、−PO3H2、−SO3H、または−CONHOHであり;
a、b、c、d、n、およびmは同一かまたは異なっていてもよく、1から約1
0、好ましくは1から約3である、
で示される化合物類を含んでなる、新規かつ別種構造の組成物類を提供するもの
である。
また、一般式、
式中、Uは−(CH2)nYまたは−(CH2)nNR1(CH2)Yであり;R1は水素、
C1−C8アルキル、C1−C8ヒドロキシアルキル、またはC1−C8アルコキシア
ルキルであり;Vは−(CH2)nYまたは−(CH2)nNR1(CH2)Y、水素、C1
−C8アルキル、C1−C8ヒドロキシアルキル、またはC1−C8アルコキシアル
キルであり;所望により、VとR1は、一緒になって複素環式環を形成する−(C
H2)m−であってもよく;Yは−CO2M、−PO3HM、−SO3M、または−C
ONHOMであり;a、b、c、d、n、およびmは同一かまたは異なっていて
もよく、1から約10、好ましくは1から約3であり;Mは、金属イオン等価物
および/または有機塩基の生理学的に許容され得るカチオンである、
で示される化合物と金属イオンとの錯体を含んでなる組成物類をも提供するもの
である。
Mが放射性金属イオン、常磁性イオン、またはX線を吸収する能力のある金属
イオンである、上記式を含んでなる組成物類もまた、それぞれ放射性医薬品、磁
気共鳴イメージング、およびX線造影剤として使用するために提供される。
本発明の化合物類を含んでなる、診断用組成物もまた提供される。本発明の組
成物を用いて診断操作を実施する方法もまた開示する。その方法は、本発明の組
成物の有効量を患者に投与し、所望により、その患者をイメージング処理にかけ
ることからなる。
詳細な説明
本発明の組成物は、X線、磁気共鳴イメージング、および放射性医薬品を含む
、様々な形態での使用に適するものである。
本発明組成物のR基の官能性は、生体分子および合成ポリマーへの誘導体化の
更なる能力を与えるものである。生体分子とは、生物学的機構においてある役割
を果す全ての天然分子および合成分子を意味する。生体分子には、ホルモン類、
アミノ酸類、ペプチド類、ペプチド疑似体、タンパク質、デオキシリボ核酸(D
NA)、リボ核酸(RNA)、脂質、アルブミン類、ポリクローナル抗体類、レ
セプター分子、レセプター結合分子、モノクローナル抗体類およびアプタマー類
(aptamers)がある。生体分子の具体例には、インシュリン類、プロスタグラン
ジン類、成長因子類、リポソーム類、および核酸プローブ類がある。合成ポリマ
ーの例には、ポリリジン、アルボロール類、デンドリマー類、およびシクロデキ
ストリン類がある。生体分子を使用する利点には、特異性による組織ターゲッテ
ィングの増強ならびにデリバリーの増強が含まれる。キレーティング部分の生体
分子へのカップリングは、様々な知られている方法により達成できる(例えば、
クレヤカレックおよびタッカー、バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・
リサーチ・コミュニケーションズ、30巻、581頁(1977年);ナトウィ
ッチ等、サイエンス、220巻、613頁(1983年))。例えば、R基の1
つに存在する反応部分を生体分子上に位置する第二の反応基とカップリングさせ
る。典型的には、求核基を求電子基と反応させて、生体分子とキレートとの間に
共有結合を形成する。求核基の例には、アミン類、アニリン類、アルコール類、
フェノール類、チオール類およびヒドラジン類がある。求電子基の例には、ハラ
イド
類、ジスルフィド類、エポキシド類、マレイミド基、酸クロリド類、酸無水物類
、混合無水物類、活性化エステル類、イミデート類、イソシアネート類およびイ
ソチオシアネート類がある。最後に、本発明の組成物は、動力学的に不活性であ
るという更なる利点を提供するものである。
本発明で使用するのに適切なアルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル
、イソプロピル、ブチル、シクロヘキシル、ヘプチル、およびオクチルがある。
適切なアルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペント
キシ、ヘキソキシ、ヘプトキシ、およびオクトキシがある。本発明で使用するの
に適切なヒドロキシアルキル基には、ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシプロピ
ル、2,3−ジヒドロキシプロピル、2,3,4−トリヒドロキシブチル、トリス
(ヒドロキシメチル)メチル、および2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチルエ
チルなどのモノおよびポリヒドロキシアルキル類双方がある。適切なアルコキシ
アルキル基は、メトキシメチル、2,3−ジメトキシプロピル、トリス(メトキ
シメチル)メチル、および2−メトキシ−1−メトキシメチルエチルがある。
本発明の適切な化合物類の例は、1−[3−[N−(2,3−ジヒドロキシプロピ
ル)−N−(カルボキシメチル)−アミノ]プロピル]−4,7−ビス−(カルボキシ
メチル)−1,4,7−トリアザシクロノナン;1−[2−(4−カルボキシメチル
−ピペラジノ)エチル]−4,7−ビス−(カルボキシメチル)−1,4,7−トリア
ザシクロノナン;1−[2[N−(2−ヒドロキシエチル)−N−(ホスホノメチル)
−アミノ]エチル]−4,7−ビス(ホスホノメチル)−1,4,7−トリアザシクロ
ノナン;および1−[N3,N6−ビス[(2−ヒドロキシエチル)]−N6−(スルホノ
メチル)−3,6−ジアザ]ヘキシル−4,7−ビス−(スルホノメチル)−1,4,7
−トリアザシクロノナンである。
本発明の新規配位子類または化合物類と、1またはそれ以上の中心金属イオン
または金属イオン等価物、例えば、常磁性金属類、プラセオジミウム(III)、ネ
オジミウム(III)、サマリウム(III)、イッテルビウム(III)、テルビウム(
III)、ジスプロシウム(III)、ホルミウム(III)、エルビウム(III)、鉄(II)、
鉄(III)、マンガン(II)、マンガン(III)、ガドリニウム(III)、クロム(I
II)、コバル
ト(II)およびニッケル(II)、との錯体は、磁気共鳴イメージを増強するのに有
用である。このような金属イオン類は、それら自身、実際に常磁性であり、身体
組織、器官または体液の磁気共鳴シグナル特性を変化させる能力を有するが、こ
れらは、イオン塩の形態で投与した場合に顕著な毒性を示すこともある。しかし
ながら、本発明の新規錯体類は、比較的または実質的に非毒性であり、従って、
緩和時間T1およびT2を有利に変化させ、正常組織または器官と疾患組織または
器官との間のコントラストを改善させることにより、磁気共鳴イメージを増強す
るのに有用である。
本発明の好ましい錯体類は、上記配位子類と、中心金属イオンまたはイオン群
としての鉄(II)、鉄(III)、マンガン(II)、マンガン(III)およびガドリ
ニウム(III)、とから形成されるものである。採用する個々の配位子および使
用する個々の中心金属イオンに応じて、形成される錯体は、実際上、中性、イオ
ン性、カチオン性、または両性イオン性であるか、または負に荷電されていても
よい。中性錯体類が、一般に好ましく、イオン性または負に荷電された錯体と比
較して、一般に、比較的低い毒性を示すようである。配位子および中心金属イオ
ンにより形成された負に荷電された錯体は、生理学的に認容される無機または有
機塩基の1またはそれ以上のカチオン類と更に錯体形成することもできる。更に
錯体形成させるためのカチオンの例には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、
およびN−メチルグルカミンやジエタノールアミンの塩類がある。
本発明の好ましい化合物群と1またはそれ以上の中心金属イオン類(即ち、錯
体類)の例には、1−[3−[N−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−N−(カルボ
キシメチル)−アミノ]プロピル]−4,7−ビス−(カルボキシメチル)−1,4,7
−トリアザシクロノナン、ガドリニウム(III)錯体;1−[2−(4−カルボキ
シメチル)ピペラジノ)エチル]−4,7−ビス−(カルボキシメチル)−1,4,7−
トリアザシクロノナン、ガドリニウム(III)錯体;1−[2−[N−(2−ヒドロ
キシエチル)−N−(ホスホノメチル)アミノ]エチル]−4,7−ビス(ホスホノメ
チル)−1,4,7−トリアザシクロノナン、鉄(III)錯体;1−[2−[N−(2
−ヒドロキシエチル)−N−(ホスホノメチル)アミノ]エチル]−4,7−ビス(ホ
スホ
ノメチル)−1,4,7−トリアザシクロノナン、ガドリニウム(III)錯体;およ
び1−[N5,N6−ビス−[(2−ヒドロキシエチル]−N6−[(スルホノメチル)]−
3,6−ジアザ]ヘキシル−4,7−ビス−(スルホノメチル)−1,4,7−トリア
ザシクロノナン、ガドリニウム(III)錯体がある。
それらの磁気共鳴イメージング法における有用性に加えて、本発明の組成物類
は、放射性医薬品類またはX線造影用重金属類のいずれかの体内へのデリバリー
用に採用することもできる。診断用および治療用放射性医薬品類にて使用する場
合、錯体形成した金属イオンは、放射性でなければならない。テクネチウム、レ
ニウム、インディウム、ガリウム、銅、イットリウム、サマリウムおよびホルミ
ウムなどの元素の放射性同位元素が適している。X線造影用に使用する場合、錯
体形成した金属イオンは、適量のX線を吸収可能でなければならない。これらの
金属イオン類は、一般に、放射線不透過性と云われている。放射線不透過性金属
イオンとして使用するのに適切な元素類には、鉛、ビスマス、ガドリニウム、ジ
スプロシウム、ホルミウムおよびプラセオジミウムがある。
放射性医薬品類として好ましい化合物群の例には、1−[3−[N−(2,3−ジ
ヒドロキシプロピル)−N−(カルボキシメチル)−アミノ]プロピル]−4,7−ビ
ス−(カルボキシメチル)−1,4,7−トリアザシクロノナン、インジウム(III
)錯体;1−[2−(4−カルボキシメチル−ピペラジノ)エチル]−4,7−ビス
−(カルボキシメチル)−1,4,7−トリアザシクロノナン、テクネチウム(III
)錯体;1−[2−[N−(2−ヒドロキシエチル)−N−(ホスホノメチル)−アミ
ノ]エチル]−4,7−ビス−(ホスホノメチル)−1,4,7−トリアザシクロノナ
ン、テクネチウム(III)錯体;1−[N3,N6−ビス−[(2−ヒドロキシエチル)
−N6−[スルホノメチル)]−3,6−ジアザ]ヘキシル]−4,7−ビス−(スルホ
ノメチル)−1,4,7−トリアザシクロノナン、ガリウム(III)錯体;および1
−[N3,N6−ビス−[(2−ヒドロキシエチル)−N6−[N−スルホノメチル)]−
3,6−ジアザ]ヘキシル]−4,7−ビス−(スルホノメチル)−1,4,7−トリア
ザシクロノナン、インジウム(III)錯体がある。
X線造影用に好ましい化合物の例には、1−[3−[N−(2,3−ジヒドロキシ
プロピル)−N−(カルボキシメチル)−アミノ]プロピル]−4,7−ビス−(カル
ボキシメチル)−1,4,7−トリアザシクロノナン、ビスマス(III)錯体;1−
[2−(4−カルボキシメチル−ピペラジノ)エチル]−4,7−ビス−(カルボキシ
メチル)−1,4,7−トリアザシクロノナン、ホルミウム(III)錯体;1−[2
−[N−(2−ヒドロキシエチル)−N−(ホスホノメチル)−アミノ]エチル]−4,
7−ビス(ホスホノメチル)−1,4,7−トリアザシクロノナン、鉛(III)錯体
;1−[2−[N−(2−ヒドロキシエチル)−N−(ホスホノメチル)−アミノ]エ
チル]−4,7−ビス−(ホスホノメチル)−1,4,7−トリアザシクロノナン、ビ
スマス(III)錯体;および1−[N3,N6−ビス−[(2−ヒドロキシエチル)]−
N6−[N−スルホノメチル)]−3,6−ジアザ]ヘキシル]−4,7−ビス−(スル
ホノメチル)−1,4,7−トリアザシクロノナン、ジスプロシウム(III)錯体が
ある。
本発明の組成物類は、製剤化して、経口または非経口投与用の治療用または診
断用組成物とすることができる。これらの組成物類は、有効量の常磁性イオン錯
体を、意図する投与形態に適した常用の医薬用キャリアー類および賦形剤類と共
に含有する。例えば、非経口用製剤は、本発明の常磁性イオン錯体約0.05か
ら約1.0Mの滅菌水性溶液または懸濁液を有利に含む。非経口用組成物類は、
直接注射してもよく、また大容量の全身投与用非経口用組成物と混合することも
できる。好ましい非経口用製剤類は、常磁性イオン錯体を約0.1Mないし約0.
5Mの濃度で含有する。このような溶液類は、医薬的に許容され得る緩衝液、お
よび所望により、塩化ナトリウムのような電解質類を含有することもできる。こ
の組成物類は、僅かに過剰(例えば、約0.01から約15.0モル%過剰)の錯
体形成剤またはその生理学的に許容され得る非毒性カチオンとの錯体を有利に含
有することもできる。このような生理学的に許容され得る非毒性カチオン類には
、カルシウムイオン類、マグネシウムイオン類、銅イオン類、亜鉛イオン類、n
−メチルグルカミンおよびジエタノールアミンの塩類および同等物がある。一般
に、カルシウムイオンが好まれる。
経口投与用製剤は、当該技術分野ではよく知られているように、非常に多様で
ある。一般に、このような製剤は、水性溶液または懸濁液中に有効量の常磁性イ
オン錯体を含有する液体である。このような経口組成物類は、所望により、緩衝
液、界面活性剤、チキソトロピー剤および同種物を含むことができる。経口投与
用組成物類は、香料類およびそれらの器官感覚受容性特性を高める他の成分類を
も含有することができる。
診断用組成物類は、所望のイメージの増強を達成するのに有効な用量で投与す
る。このような用量は、非常に広範に変化でき、採用した個々の常磁性イオン錯
体、イメージング処理の対象である器官または組織、イメージング法、使用する
イメージング装置などによって変わるものである。一般に、非経口投与量は、患
者の体重kg当たり常磁性イオン錯体約0.001から約1.0ミリモルの範囲であ
ろう。好ましい非経口投与量は、患者の体重kg当たり常磁性イオン錯体約0.0
1から約0.5ミリモルの範囲である。経口投与量は、一般に、患者の体重kg当
たり常磁性イオン錯体、約0.5から約100ミリモル、好ましくは約1.0から
約10ミリモル、好ましくは約1.0から20.0ミリモルの範囲である。
本発明の診断用組成物類は、常法で使用する。この組成物類を、イメージング
する器官または組織に対して全体的または局所的のいずれかで、患者、代表的に
は温血動物に投与し、次いで、その患者をイメージング処理にかけることができ
る。イメージングのプロトコールおよび機器操作は、スターク、ディー・ディー
;ブラッドレイ、ダブリュー・ジー、マグネティック・レゾナンス・イメージン
グ;モスビー・イアー・ブック、セント・ルイス、ミズーリ州、1992年など
の出典中に見られる。
放射性医薬イメージング法は、フレッド・エー・メトラー、ジュニア、メディ
スン・ドクター、M.P.H、ミルトン・ジェイ・グイベルトー、M.D.らのエッ センシャルズ・オブ・ニュクリアー・メディシン・イメージング
、グリュン・ア
ンド・ストラットン社、ニューヨーク、ニューヨーク州、1983年、およびイ
ー・エドマンド・キム、エム・エス、M.D.およびトーマス・ピー・ヘイニー
、M.D.、マックミラン・パブリッシング社、ニューヨーク、ニューヨーク州、
1987年に見られる。
X線造影イメージング法は、アルバート・エー・モス、M.D.、ゴードン・ガ
ンス、M.D.、およびハリー・ケー・ジェナント、M.D.、コンピューテッド・ トモグラフィー・オブ・ザ・ボディー
(ダブリュー・ビー・サウンダース社、フ
ィラデルフィア、ペンシルバニア州、1992年)、およびエム・ソバク編、ラ ジオコントラスト・エージェンツ
、(シュプリンゲル−フェルラーク、ベルリン
、1984年)に見られる。
下記実施例は、本明細書に記載した本発明の特定の実施態様を例示説明するも
のである。当業者には明らかであると思われる通り、様々な変化および修飾が可
能であり、記載した本発明の範囲内で企図されるものである。
実施例 実施例1
1−[3−[N−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−N−(カルボキシメチル)−
アミノ]プロピル]−4,7−ビス−(カルボキシメチル)−1,4,7−トリアザシ
クロノナンの合成
脱イオン水750ml中、エチレンジアミン(18.0g、0.30モル)および
炭酸ナトリウム(64.0g、0.60モル)の混合物を75℃まで加熱した。こ
の混合物にp−トルエンスルホニルクロリド(125.0g、0.66モル)を5g
ずつ45分かけて加えた。次いで、反応物を75℃で15分間撹拌した。混合物
を25℃まで冷ました後、白色沈澱を濾過し、水で洗浄し、真空デシケーター中
1mmで乾燥させて、1,4−ビス(p−トルエンスルホニル)−1,4−ジアザブタ
ン(100.1g、0.29モル、98%)を得た。
ピリジン300ml中ジエタノールアミン(30.0g、0.29モル)の溶液を
10℃まで冷まし、メタンスルホニルクロリド(108.6g、73.4ml、0.9
5モル)を滴下添加した。次いで、混合物を25℃に到達させ、15時間撹拌し
た。反応物を0℃まで冷却し、17%冷塩酸1Lを加えた。生じた茶色沈澱を濾
過し、濾液のpHが中性になるまで水で洗浄した。固体を1:1メタノール/ア
セトン溶液から再結晶化し、1,5−ビス−(メタンスルホナト)−3−メタンス
ルホニル−3−アザペンタン(22.0g、0.06モル、25%)を得た。
無水N,N−ジメチルホルムアミド100ml中、1,4−ビス−(p−トルエン
スルホニル)−1,4−ジアザブタン(10.0g、0.03モル)および炭酸カリ
ウム(8.5g、0.06モル)のスラリーを35℃まで加熱した。次いで、無水
N,N−ジメチルホルムアミド100ml中、1,5−ビス−(メタンスルホナト)−
3−メタンスルホニル−3−アザペンタン(9.5g、0.03モル)の溶液を3
時間かけて滴下添加した。混合物を35℃で4日間撹拌した。溶媒を減圧下で除
去し、勢いよく振盪しながら氷250gを残渣に加えた。粗製の固体を濾過し、
水で十分に洗浄した。この物質を無水エタノール200ml中15時間還流し、得
られた固体を濾過して、1,4−ビス−(p−トルエンスルホニル)−7−メタン
スルホニル−1,4,7−トリアザシクロノナン(12.0g、0.02モル、76
%)を得た。
1,4−ビス−(p−トルエンスルホニル)−7−メタンスルホニル−1,4,7
−トリアザシクロノナン(38.8g、0.08モル)、氷酢酸800ml、および
48%臭化水素酸150mlの混合物を72時間還流した。反応溶液を25℃まで
冷まし、溶媒の多くは減圧下で除去した。その後、48%臭化水素酸50mlを加
え、溶媒を再度蒸発させた。この操作を2回以上繰り返し、酢酸を除去した。無
水エタノール100mlおよびジエチルエーテル200mlの混合物を加え、固体を
濾過した。固体をトルエン250ml中で水酸化ナトリウムペレット(18.0g、
0.45モル)と合わせ、混合物を15時間還流した。残りの固体を濾過し、熱
トルエン75mlで洗浄した。濾液を容量60mlまで濃縮し、25℃までゆっくり
と冷ました。無色結晶を濾過し、乾燥して、1−メタンスルホニル−1,4,7−
トリアザシクロノナン(11.1g、0.05モル、71%)を得た。
脱イオン水100ml中、1−メタンスルホニル−1,4,7−トリアザシクロノ
ナン(11.1g、0.05モル)の溶液を1N水酸化ナトリウムを用いてpH1
0に調整する。次いで、ブロモ酢酸(20.9g、0.15モル)を加え、必要な
だけの1N水酸化ナトリウムを加えてpH10に維持しながら混合物を50℃で
15時間加熱する。水を減圧下で除去し、1,4−ビス−(カルボキシメチル)−
7−メタンスルホニル−1,4,7−トリアザシクロノナンを得る。
濃硫酸15ml中、1,4−ビス−(カルボキシメチル)−7−メタンスルホニル
−1,4,7−トリアザシクロノナン(15.0g、0.05モル)の混合物を25
℃で24時間撹拌する。反応混合物を氷浴中で冷却し、水50mlをゆっくりと加
える。次いで、溶液のpHを7に調整し、溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣をメ
タノールで数回摩砕し、集め合わせたメタノール溶液を蒸発濃縮して、1,4−
ビス−(カルボキシメチル)−1,4,7−トリアザシクロノナンを得る。
N,N−ジメチルホルムアミド100ml中、2,2−ジメチル−4−アミノメチ
ル−1,3−ジオキソラン(10.0g、0.08モル)およびトリエチルアミン(
8.1g、11.1ml、0.08モル)の溶液をアルゴン雰囲気下0℃まで冷却する
。次いで、β−トリメチルシリルエタンスルホニルクロリド(16.0g、0.0
8モル)を滴下添加する。溶液を25℃に到達させ、15時間撹拌する。溶媒を
減圧下で除去し、粗製の残渣をジクロロメタン(100ml)と5%炭酸水素ナト
リウム溶液(50ml)の間に分配させる。層を分別し、有機層を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、蒸発濃縮して、2,2−ジメチル−4−[N−(β−トリメチル
シリルエタンスルホニル)−アミノメチル]−1,3−ジオキソランを得る。
N,N−ジメチルホルムアミド250ml中、2,2−ジメチル−4−[N−β−
トリメチルシリルエタンスルホニル)アミノメチル]−1,3−ジオキソラン(2
0.7g、0.07モル)、1−トシルオキシ−3−ベンジルオキシプロパン(2
2.4g、0.07モル)、および炭酸カリウム(9.7g、0.07モル)の混合物
をアルゴン雰囲気下50℃で15時間加熱する。溶媒を減圧下で除去し、残渣を
ジクロロメタン(200ml)と水(100ml)の間に分配させる。層を分別し、
有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発濃縮して、2,2−ジメチル−
4−[N−(3−ベンジルオキシプロピル)−N−(β−トリメチルシリルエタンス
ルホニル)アミノメチル]−1,3−ジオキソランを得る。
メチルアルコール100ml中、2,2−ジメチル−4−[N−(3−ベンジルオ
キシプロピル)−N−(β−トリメチルシリルエタンスルホニル)アミノメチル]−
1,3−ジオキソラン(26.6g、0.06モル)、および炭素中水酸化パラジ
ウム、Pd含量20%(5.0g)のスラリーをパー式装置中50psiで4時間水素
化する。触媒をセライトにより濾過して除去し、濾液を減圧下で蒸発濃縮して、
2,
2−ジメチル−4−[N−(3−ヒドロキシプロピル)−N−β−トリメチル−シ
リルエタンスルホニル)アミノメチル]−1,3−ジオキソランを得る。粗製の油
状物を無水ピリジン75mlに溶解し、溶液を−10℃まで冷却する。次いで、p
−トルエンスルホニルクロリド数部(11.4g、0.06モル)を1時間かけて
加えた。得られたスラリーを−10℃で15時間維持する。ジクロロメタンを反
応混合物に加え、溶液を10%塩酸で2回(計1L)洗浄する。有機層を無水硫
酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発濃縮して、2,2−ジメチル−4−[N−(3−ト
シルオキシプロピル)−N−(β−トリメチルシリルエタンスルホニル)アミノメ
チル]−1,3−ジオキソランを得る。
N,N−ジメチルホルムアミド200ml中、2,2−ジメチル−4−[N−(トシ
ルオキシプロピル)−N−(β−トリメチルシリルエタンスルホニル)アミノメチ
ル]−1,3−ジオキソラン(25.4g、0.05モル)、1,4−ビス−(カルボ
キシメチル)−1,4,7−トリアザシクロノナン(12.3g、0.05モル)、お
よび無水炭酸カリウム(6.9g、0.05モル)のスラリーを50℃で15時間
加熱する。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン(200ml)と水(1
00ml)の間に分配させる。層を分別し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、蒸発濃縮して、1−{3−[2,2−ジメチル−4−N−(β−ジメチル−4−
N−(β−トリメチルシリルエタンスルホニル)アミノメチル−1,3−ジオキソ
ラニル]−プロピル}−4,7−ビス−(カルボキシメチル)−1,4,7−トリアザ
シクロノナンを得る。その後、粗製ゴム状物をN,N'−ジメチルホルムアミド2
00ml中、フッ化セシウム(22.8g、0.15モル)と共に95℃で加熱する
。溶媒を減圧下で蒸発させ、油状物を水に溶解し、水/メタノール勾配を用いて
逆相パッキングに通す。純粋な画分を集め合わせ、蒸発濃縮して、1−{3−[2
,2−ジメチル−4−アミノメチル−1,3−ジオキソラニル]−プロピル}−4,
7−ビス−(カルボキシメチル)−1,4,7−トリアザシクロノナンを得る。
脱イオン水100ml中、1−{3−[2,2−ジメチル−4−アミノメチル−1,
3−ジオキソラニル]−プロピル}−4,7−ビス−(カルボキシメチル)−1,4,
7−トリアザシクロノナン(12.4g、0.03モル)の溶液を、1N水酸化ナ
トリウムを用いてpH10に調整する。次いで、ブロモ酢酸(4.2g、0.03
モル)を加え、次いで、溶液のpHを9および10の間に維持しながら、混合物
を50℃で15時間加熱する。その後、1N塩酸を用いてpHを4に調整し、溶
媒を減圧下で蒸発させて、1−[3−[N−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−N
−(カルボキシメチル)−アミノ]プロピル]−4,7−ビス−(カルボキシメチル)
−1,4,7−トリアザシクロノナンを得る。実施例2
1−[3−[N−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−N−(カルボキシメチル)−
アミノ]プロピル]−4,7−ビス−(カルボキシメチル)−1,4,7−トリアザシ
クロノナン、ガドリニウム(III)錯体の合成
脱イオン水50ml中、1−[3−[N−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−N−(
カルボキシメチル)アミノ]プロピル]−4,7−ビス−(カルボキシメチル)−1,
4,7−トリアザシクロノナン(5.0g、0.010モル)の溶液に酸化ガドリニ
ウム(1.8g、0.005モル)を加える。スラリーをアルゴン雰囲気下80℃
で15時間加熱する。得られた溶液を25℃まで冷まし、濾過し、濾液を減圧下
で蒸発濃縮して、1−[3−[N−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−N−(カルボ
キシメチル)アミノ]プロピル]−4,7−ビス−(カルボキシメチル)−1,4,7−
トリアザシクロノナン、ガドリニウム(III)錯体を得る。実施例3
1−[2−(4−カルボキシメチルピペラジノ)エチル]−4,7−ビス−(カルボ
キシメチル)−1,4,7−トリアザシクロノナンの合成
脱イオン水750ml中、エチレンジアミン(18.0g、0.30モル)および
炭酸ナトリウム(64.0g、0.60モル)の混合物を75℃まで加熱した。混
合物に、p−トルエンスルホニルクロリド(125.0g、0.66モル)を5gず
つ45分かけて加えた。次いで、反応物を75℃で15時間撹拌した。混合物を
25℃まで冷ました後、白色沈澱を濾過し、水で洗浄し、真空デシケーター中1
mmで乾燥させて、1,4−ビス(p−トルエンスルホニル)−1,4−ジアザブタン
(100.1g、0.29モル、98%)を得た。
ピリジン300ml中ジエタノールアミン(30.0g、0.29モル)の溶液を
10℃で冷まし、メタンスルホニルクロリド(108.6g、73.4ml、0.95
モル)を滴下添加した。次いで、混合物を25℃に到達させ、15時間撹拌した
。反応物を0℃まで冷却し、17%冷塩酸1Lを加えた。生じた茶色沈澱を濾過
し、濾液のpHが中性になるまで水で洗浄した。固体を1:1メタノール/アセ
トン溶液から再結晶化し、1,5−ビス−(メタンスルホナト)−3−メタンスル
ホニル−3−アザペンタン(22.0g、0.06モル、25%)を得た。
無水N,N−ジメチルホルムアミド100ml中、1,4−ビス−(p−トルエン
スルホニル)−1,4−ジアザブタン(10.0g、0.03モル)および炭酸カリ
ウム(8.5g、0.06モル)のスラリーを35℃まで加熱した。次いで、無水
N,N−ジメチルホルムアミド100ml中、1,5−ビス−(メタンスルホナト)−
3−メタンスルホニル−3−アザペンタン(9.5g、0.03モル)の溶液を3
時間かけて滴下添加した。混合物を35℃で4日間撹拌した。溶媒を減圧下で除
去し、勢いよく振盪しながら氷250gを残渣に加えた。粗製の固体を濾過し、
水で十分に洗浄した。この物質を無水エタノール200ml中15時間還流し、得
られた固体を濾過して、1,4−ビス−(p−トルエンスルホニル)−7−メタン
スルホニル−1,4,7−トリアザシクロノナン(12.0g、0.02モル、76
%)を得た。
1,4−ビス−(p−トルエンスルホニル)−7−メタンスルホニル−1,4,7
−トリアザシクロノナン(38.8g、0.08モル)、氷酢酸800ml、および
48%臭化水素酸150mlの混合物を72時間還流した。反応溶液を25℃まで
冷却し、溶媒の多くは減圧下で除去した。その後、48%臭化水素酸50mlを加
え、溶媒を再度蒸発させた。この操作を2回以上繰り返し、酢酸を除去した。無
水エタノール100mlおよびジエチルエーテル200mlの混合物を加え、固体を
濾過した。固体をトルエン250ml中で水酸化ナトリウムペレット(18.0g、
0.45モル)と合わせ、混合物を15時間還流した。残りの固体を濾過し、熱
トルエン75mlで洗浄した。濾液を容量60mlまで濃縮し、25℃までゆっくり
と冷ました。無色結晶を濾過し、乾燥して、1−メタンスルホニル−1,4,7−
トリアザシクロノナン(11.1g、0.05モル、71%)を得た。
脱イオン水100ml中、1−メタンスルホニル−1,4,7−トリアザシクロノ
ナン(11.1g、0.05モル)の溶液を1N水酸化ナトリウムを用いてpH1
0に調整する。次いで、ブロモ酢酸(20.9g、0.15モル)を加え、必要な
だけの1N水酸化ナトリウムを加えてpH10に維持しながら混合物を50℃で
15時間加熱する。水を減圧下で除去し、1,4−ビス−(カルボキシメチル)−
7−メタンスルホニル−1,4,7−トリアザシクロノナンを得る。
濃硫酸15ml中、1,4−ビス−(カルボキシメチル)−7−メタンスルホニル
−1,4,7−トリアザシクロノナン(15.0g、0.05モル)の混合物を25
℃で24時間撹拌する。反応混合物を氷浴中で冷却し、水50mlをゆっくりと加
える。次いで、溶液のpHを7に調整し、溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣をメ
タノールで数回摩砕し、集め合わせたメタノール溶液を蒸発濃縮して、1,4−
ビス−(カルボキシメチル)−1,4,7−トリアザシクロノナンを得る。
脱イオン水30ml中1−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン(10.0g、9.
4ml、0.07モル)の機械撹拌溶液を0℃まで冷却する。次いで、温度を0℃
ないし5℃に維持しながら、4N水酸化ナトリウム数部(計28ml)およびベン
ジルクロロホルメート数部(18.8g、15.7ml、0.11モル)を15分にわ
たり加える。添加終了時点で、4N水酸化ナトリウム溶液を加えて、反応混合物
のpHを10にする。1時間後、ジクロロメタン(200ml)を加え、層を分別
する。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発濃縮して、1−
(2−ヒドロキシエチル)−4−カルボベンジルオキシピペラジンを得る。
無水ピリジン30ml中1−(2−ヒドロキシエチル)−4−カルボベンジルオキ
シピペラジン(15.0g、0.06モル)の溶液を0℃まで冷却する。次いで、
p−トルエンスルホニルクロリド数部(11.4g、0.06モル)を40分かけ
て加える。スラリーを0℃で15時間維持する。混合物をジクロロメタン(10
0ml)に溶解し、10%塩酸(計400ml)、10%炭酸水素ナトリウム溶液(
100ml)、および飽和塩化ナトリウム(100ml)で洗浄する。有機溶液を無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発濃縮させて、1−(2−p−トシルオキシエチ
ル)−4−カルボベンジルオキシピペラジンを得る。
無水N,N−ジメチルアセトアミド100ml中、1,4−ビス−(カルボキシメ
チル)−1,4,7−トリアザシクロノナン(10.0g、0.04モル)、1−(2
−p−トシルオキシエチル)−4−カルボベンジルオキシピペラジン(16.7g
、0.04モル)、および無水炭酸カリウム(5.5g、0.04モル)の混合物を
アルゴン雰囲気下60℃で15時間加熱する。25℃まで冷ました後、スラリー
を濾過し、溶媒を減圧下で除去する。残渣をジクロロメタン(200ml)および
水(100ml)の間に分配させる。層を分別し、有機溶液を無水硫酸ナトリウム
で乾燥させ、蒸発濃縮して、1−[2−(4−カルボベンジルオキシピペラジノ)
エチル]−4,7−ビス−(カルボキシメチル)−1,4,7−トリアザシクロノナン
を得る。
メタノール100ml中、1−[2−(4−カルボベンジルオキシピペラジノ)エ
チル]−4,7−ビス−(カルボキシメチル)−1,4,7−トリアザシクロノナン(
1
4.7g、0.03モル)、および5%パラジウム炭素(1.5g)のスラリーをパー
式水素化装置を用いて50psiで水素化する。8時間後、触媒をセライトにより
濾過して除去し、濾液を減圧下で蒸発濃縮して、1−(2−ピペラジノエチル)−
4,7−ビス−(カルボキシメチル)−1,4,7−トリアザシクロノナンを得る。
脱イオン水100ml中、1−(2−ピペラジノエチル)−4,7−ビス−(カルボ
キシメチル)−1,4,7−トリアザシクロノナン(10.7g、0.03モル)の溶
液を、1N水酸化ナトリウム溶液を用いてpH10に調整する。次いで、ブロモ
酢酸(4.2g、0.03モル)を加え、1N水酸化ナトリウムを用いてpHを9
および10の間に維持しながら、溶液を50℃で15時間加熱する。反応混合物
を25℃まで冷ました後、1N塩酸を用いてpHを4に調整する。溶媒を減圧下
で蒸発させて、1−[2−(4−カルボキシメチルピペラジノ)エチル]−4,7−
ビス−(カルボキシメチル)−1,4,7−トリアザシクロノナンを得る。実施例4
1−[2−(4−カルボキシメチルピペラジノ)エチル]−4,7−ビス−(カルボ
キシメチル)−1,4,7−トリアザシクロノナン、ビスマス(III)錯体の合成
脱イオン水50ml中、1−[2−(4−カルボキシメチルピペラジノ)エチル]−
4,7−ビス−(カルボキシメチル)−1,4,7−トリアザシクロノナン(5.0g
、0.012モル)の溶液に酸化ビスマス(2.8g、0.006モル)を加える。
スラリーをアルゴン雰囲気下80℃で15時間加熱する。溶液を25℃まで冷ま
し、濾過し、減圧下で蒸発濃縮して、1−[2−(4−カルボキシメチルピペラジ
ノ)エチル]−4,7−ビス−(カルボキシメチル)−1,4,7−トリアザシクロノ
ナン、ビスマス(III)錯体を得る。
本発明は、特定の具体例に関して記載しているが、様々な均等物、変更、およ
び修飾を本発明の範囲および領域から逸脱することなくなし得ることが明らかで
あり、かつかかる均等な実施態様は本発明中に含まれていると理解されるべきで
あるので、それらの詳細は、限定と解釈されるべきではない。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1.一般式: 式中、Uは−(CH2)nXまたは−(CH2)nNR1(CH2)Xであり;R1は水素、 C1−C8アルキル、C1−C8ヒドロキシアルキル、またはC1−C8アルコキシア ルキルであり;Vは−(CH2)nX−、−(CH2)nNR1(CH2)X、水素、C1− C8アルキル、C1−C8ヒドロキシアルキル、またはC1−C8アルコキシアルキ ルであり;VとR1は、一緒になって複素環式環を形成する−(CH2)m−であっ てもよく;Xは−CO2H、−PO3H2、−SO3H、または−CONHOHであ り;a、b、c、d、n、およびmは同一かまたは異なっていてもよく、1から 約10、好ましくは1から約3である、 で示される化合物類。 2.Uが−(CH2)nXであり;Xが−CO2Hであり;Vが−CH2CHOHC H2OHであり;aが1であり;bが1であり;cが1であり;nが1であり; dが2である、請求の範囲第1項記載の化合物。 3.Uが−(CH2)n(NR1)CH2Xであり;Xが−CO2Hであり;Vが−(C H2)m−であり;R1が−(CH2)m−であり;aが1であり;bが1であり;cが 1であり;dが1であり;mが2であり;nが2である、請求の範囲第1項記載 の化合物。 4.Uが−(CH2)nXであり;Xが−PO3H2であり;Vが−CH2CH2OH であり;aが1であり;bが1であり;cが1であり;dが1であり;nが1で ある、請求の範囲第1項記載の化合物。 5.Uが−(CH2)n(NR1)CH2Xであり;Xが−SO3Hであり;Vが−C H2CH2OHであり;R1が−CH2CH2OHであり;aが1であり;bが1で あり;cが1であり;dが1であり;nが2である、請求の範囲第1項記載の化 合物。 6.一般式、 式中、Uは−(CH2)nYまたは−(CH2)nNR1(CH2)Yであり;R1は水素、 C1−C8アルキル、C1−C8ヒドロキシアルキル、またはC1−C8アルコキシア ルキルであり;Vは−(CH2)nYまたは−(CH2)nNR1(CH2)Y、水素、C1 −C8アルキル、C1−C8ヒドロキシアルキル、またはC1−C8アルコキシアル キルであり;所望により、VとR1は、一緒になって複素環式環を形成する−(C H2)m−であってもよく;Yは−CO2M、−PO3HM、−SO3M、または−C ONHOMであり;a、b、c、d、n、およびmは同一かまたは異なっていて もよく、1から約10、好ましくは1から約3であり;Mは、金属イオン等価物 および/または有機塩基の生理学的に許容され得るカチオンである、 で示される化合物。 7.Uが−(CH2)nYであり;YがCO2Mであり;VがCH2CHOHCH2 OHであり;aが1であり;bが1であり;cが1であり;nが1であり;dが 2であり;Mがガドリニウムである、請求の範囲第6項記載の化合物。 8.Uが−(CH2)n(NR1)CH2Yであり;Yが−CO2Mであり;Vが−(C H2)m−であり;R1が−(CH2)m−であり;aが1であり;bが1であり;cが 1であり;dが1であり;mが2であり;nが2であり;Mがガドリニウムであ る、請求の範囲第6項記載の化合物。 9.Uが−(CH2)nYであり;YがPO3HMであり;VがCH2CH2OHで あり;aが1であり;bが1であり;cが1であり;dが1であり;nが1であ り;Mが鉄である、請求の範囲第6項記載の化合物。 10.Uが−(CH2)nYであり;YがPO3HMであり;VがCH2CH2OHで あり;aが1であり;bが1であり;cが1であり;dが1であり;nが1であ り;Mがガドリニウムである、請求の範囲第6項記載の化合物。 11.Uが−(CH2)n(NR1)CH2Yであり;YがSO3Mであり;VがCH2C H2OHであり;R1がCH2CH2OHであり;aが1であり;bが1であり;c が1であり;dが1であり;nが2であり;Mがガドリニウムである、請求の範 囲第6項記載の化合物。 12.Uが−(CH2)nYであり;YがCO2Mであり;VがCH2CHOHCH2 OHであり;aが1であり;bが1であり;cが1であり;nが1であり;dが 2であり;Mがビスマスである、請求の範囲第6項記載の化合物。 13.Uが−(CH2)n(NR1)CH2Yであり;YがCO2Mであり;Vが−(CH2 )m−であり;R1が−(CH2)m−であり;aが1であり;bが1であり;cが1 であり;dが1であり;mが2であり;nが2であり;Mがホルミウムである、 請求の範囲第6項記載の化合物。 14.Uが−(CH2)nYであり;YがPO3HMであり;Vが−CH2CH2OH であり;aが1であり;bが1であり;cが1であり;dが1であり;nが1で あり;Mが鉛である、請求の範囲第6項記載の化合物。 15.Uが−(CH2)nYであり;YがPO3HMであり;Vが−CH2CH2OH であり;aが1であり;bが1であり;cが1であり;dが1であり;nが1で あり;Mがビスマスである、請求の範囲第6項記載の化合物。 16.Uが−(CH2)n(NR1)CH2Yであり;YがSO3Mであり;Vが−CH2 CH2OHであり;R1が−CH2CH2OHであり;aが1であり;bが1であり ;cが1であり;dが1であり;nが2であり;Mがジスプロシウムである、請 求の範囲第6項記載の化合物。 17.Uが−(CH2)nYであり;Yが−CO2Mであり;Vが−CH2CHOHC H2OHであり;aが1であり;bが1であり;cが1であり;nが1であり; dが2であり;Mがインジウムである、請求の範囲第6項記載の化合物。 18.Uが−(CH2)n(NR1)CH2Yであり;Yが−CO2Mであり;Vが−(C H2)m−であり;R1が−(CH2)m−であり;aが1であり;bが1であり;cが 1であり;dが1であり;mが2であり;nが2であり;Mがテクネチウムであ る、請求の範囲第6項記載の化合物。 19.Uが−(CH2)nYであり;Yが−PO3HMであり;Vが−CH2CH2O Hであり;aが1であり;bが1であり;cが1であり;dが1であり;nが1 であり;Mがテクネチウムである、請求の範囲第6項記載の化合物。 20.Uが−(CH2)n(NR1)CH2Yであり;YがSO3Mであり;Vが−CH2 CH2OHであり;R1が−CH2CH2OHであり;aが1であり;bが1であり ;cが1であり;dが1であり;nが2であり;Mがガリウムである、請求の範 囲第6項記載の化合物。 21.Uが−(CH2)n(NR1)CH2Yであり;Yが−SO3Mであり;Vが−C H2CH2OHであり;R1が−CH2CH2OHであり;aが1であり;bが1で あり;cが1であり;dが1であり;nが2であり;Mがインジウムである、請 求の範囲第6項記載の化合物。 22.一般式、 式中、Uは−(CH2)nYまたは−(CH2)nNR1(CH2)Yであり;R1は水素、 C1−C8アルキル、C1−C8ヒドロキシアルキル、またはC1−C8アルコキシア ルキルであり;Vは−(CH2)nYまたは−(CH2)nNR1(CH2)Y、水素、C1 −C8アルキル、C1−C8ヒドロキシアルキル、またはC1−C8アルコキシアル キルであり;所望により、VとR1は、一緒になって複素環式環を形成する−(C H2)m−であってもよく;Yは−CO2M、−PO3HM、−SO3M、または−C ONHOMであり;a、b、c、d、n、およびmは同一かまたは異なっていて もよく、1から約10、好ましくは1から約3であり;Mは、金属イオン等価物 および/または有機塩基の生理学的に許容され得るカチオンである、 で示される化合物を患者に投与することからなる、イメージング法。 23.Uが−(CH2)nYであり;YがCO2Mであり;VがCH2CHOHCH2 OHであり;aが1であり;bが1であり;cが1であり;nが1であり;dが 2であり;Mがガドリニウムである、請求の範囲第22項記載の方法。 24.Uが−(CH2)n(NR1)CH2Yであり;Yが−CO2Mであり;Vが−(C H2)m−であり;R1が−(CH2)m−であり;aが1であり;bが1であり;cが 1であり;dが1であり;mが2であり;nが2であり;Mがガドリニウムであ る、請求の範囲第22項記載の方法。 25.Uが−(CH2)nYであり;YがPO3HMであり;VがCH2CH2OHで あり;aが1であり;bが1であり;cが1であり;dが1であり;nが1であ り;Mが鉄である、請求の範囲第22項記載の方法。 26.Uが−(CH2)nYであり;YがPO3HMであり;VがCH2CH2OHで あり;aが1であり;bが1であり;cが1であり;dが1であり;nが1であ り;Mがガドリニウムである、請求の範囲第22項記載の方法。 27.Uが−(CH2)n(NR1)CH2Yであり;YがSO3Mであり;VがCH2C H2OHであり;R1がCH2CH2OHであり;aが1であり;bが1であり;c が1であり;dが1であり;nが2であり;Mがガドリニウムである、請求の範 囲第22項記載の方法。 28.Uが−(CH2)nYであり;YがCO2Mであり;VがCH2CHOHCH2 OHであり;aが1であり;bが1であり;cが1であり;nが1であり;dが 2であり;Mがビスマスである、請求の範囲第22項記載の方法。 29.Uが−(CH2)n(NR1)CH2Yであり;YがCO2Mであり;Vが−(CH2 )m−であり;R1が−(CH2)m−であり;aが1であり;bが1であり;cが1 であり;dが1であり;mが2であり;nが2であり;Mがホルミウムである、 請求の範囲第22項記載の方法。 30.Uが−(CH2)nYであり;Yが−PO3HMであり;Vが−CH2CH2O Hであり;aが1であり;bが1であり;cが1であり;dが1であり;nが1 であり;Mが鉛である、請求の範囲第22項記載の方法。 31.Uが−(CH2)nYであり;Yが−PO3HMであり;Vが−CH2CH2O Hであり;aが1であり;bが1であり;cが1であり;dが1であり;nが1 であり;Mがビスマスである、請求の範囲第22項記載の方法。 32.Uが−(CH2)n(NR1)CH2Yであり;YがSO3Mであり;Vが−CH2 CH2OHであり;R1が−CH2CH2OHであり;aが1であり;bが1であり ;cが1であり;dが1であり;nが2であり;Mがジスプロシウムである、請 求の範囲第22項記載の方法。 33.Uが−(CH2)nYであり;Yが−CO2Mであり;Vが−CH2CHOHC H2OHであり;aが1であり;bが1であり;cが1であり;nが1であり; dが2であり;Mがインジウムである、請求の範囲第22項記載の方法。 34.Uが−(CH2)n(NR1)CH2Yであり;Yが−CO2Mであり;Vが−(C H2)m−であり;R1が−(CH2)m−であり;aが1であり;bが1であり;cが 1であり;dが1であり;mが2であり;nが2であり;Mがテクネチウムであ る、請求の範囲第22項記載の方法。 35.Uが−(CH2)nYであり;Yが−PO3HMであり;Vが−CH2CH2O Hであり;aが1であり;bが1であり;cが1であり;dが1であり;nが1 であり;Mがテクネチウムである、請求の範囲第22項記載の方法。 36.Uが−(CH2)n(NR1)CH2Yであり;YがSO3Mであり;Vが−CH2 CH2OHであり;R1が−CH2CH2OHであり;aが1であり;bが1であり ;cが1であり;dが1であり;nが2であり;Mがガリウムである、請求の範 囲第22項記載の方法。 37.Uが−(CH2)m(NR1)CH2Yであり;Yが−SO3Mであり;Vが−C H2CH2OHであり;R1が−CH2CH2OHであり;aが1であり;bが1で あり;cが1であり;dが1であり;nが2であり;Mがインジウムである、請 求の範囲第22項記載の方法。
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