JPH09507668A

JPH09507668A - イメージング用官能化大環状配位子類

Info

Publication number: JPH09507668A
Application number: JP7519161A
Authority: JP
Inventors: ウォレス、レベッカ・エー; ムーア、デニス・エー
Original assignee: マリンクロット・メディカル・インコーポレイテッド
Priority date: 1994-01-14
Filing date: 1995-01-13
Publication date: 1997-08-05
Also published as: US5554749A; WO1995019347A1; AU1680895A; EP0739337A4; EP0739337A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、一般式(Ｉ)、式中、Ｕは−(ＣＨ₂)_nＸまたは−(ＣＨ₂)_nＮＲ₁(ＣＨ₂)Ｘであり；Ｒ₁は水素、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₁−Ｃ₈ヒドロキシアルキル、またはＣ₁−Ｃ₈アルコキシアルキルであり；Ｖは−(ＣＨ₂)_nＸ−、−(ＣＨ₂)_nＮＲ₁(ＣＨ₂)Ｘ、水素、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₁−Ｃ₈ヒドロキシアルキル、またはＣ₁−Ｃ₈アルコキシアルキルであり；ＶとＲ₁は、一緒になって複素環式環を形成する(ＣＨ₂)_m−であってもよく；Ｘは−ＣＯ₂Ｈ、−ＰＯ₃Ｈ₂、−ＳＯ₃Ｈ、または−ＣＯＮＨＯＨであり；ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｎ、およびｍは同一かまたは異なっていてもよく、１から約１０、好ましくは１から約３である、で示される化合物類を含んでなる新規かつ別種構造の組成物を提供する。また、本発明の組成物を用いるイメージング法も提供する。

Description

【発明の詳細な説明】イメージング用官能化大環状配位子類発明の分野本発明は、磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）、Ｘ線イメージングおよび放射性医薬品類に関する。さらに詳しくは、本発明は、ＭＲＩ、Ｘ線イメージング、および放射性医薬品類を増強するための方法および組成物に関する。発明の背景診断医薬における造影剤の使用は急速に増大している。例えばＸ線診断では、内部器官、例えば腎臓、尿路、消化管、心臓の血管系（血管造影）等の高度コントラストが、実質的に放射線不透過性である造影剤を投与することにより得られる。慣用のプロトンＭＲＩ診断では、内部器官および組織の高度コントラストは、周囲のプロトンのリラキシビティー（relaxivity）を増大させる常磁性金属種を含む組成物を投与することにより、得ることができる。超音波診断では、血液および他の組織のものとは異なるアコースティックインピーダンスを有する組成物を投与することにより改善コントラストが得られる。最近開発されたＭＲＩ技術は、磁場および高周波放射（radio-frequency radi ation）を利用して、ある種の原子核の検出を達成するものである。柔組織細部にわたる優れた分解能で身体器官解剖の断面表示を提供するＸ線コンピューター化断層撮影法（“ＣＴ”）と幾つかの点で類似している。現在使用されているものでは、作り出される影像（image）は、器官および組織におけるプトロン密度分布、緩和時間またはその両方のマップを構成するものである。ＭＲＩ技術は、有利なことにイオン化放射の使用を避けるので、非侵襲性である。ＮＭＲの現象は、１９４５年に発見されていたが、ロウターバー（ネイチャー、２４２巻、１９０−１９１頁［１９７３年］）による最初の提案の結果、身体内部構造のマッピング方法としての適用が見い出されたのは、ほんの最近のことである。採用される磁場および高周波場のレベルに関する、知られている何らかの危険が基本的に存在しないため、傷付き易い個体を繰り返しスキャンすることが可能である。標準走査面(軸面、王冠状面(coronal)、および矢状面(sagittal) ) に加えて、斜め走査面をも選択することが出来る。ＭＲＩ実験では、試料中の検討中の核（例えば、プロトン）に、高度に均一な磁場において、適切な高周波（ＲＦ）エネルギーを照射する。これらの核は、それらが緩和すると、その結果として鋭い共鳴周波数（a sharp resonance freque ncy）でＲＦを放出する。核の共鳴周波数は、適用する磁場によって変わる。知られている原理によれば、適用する磁場（Ｂ、一般にガウスまたはテスラ［１０⁴ガウス］の単位で表される）に置かれた場合、適切なスピンを有する核は、磁場の方向に並ぶ。プロトンの場合、これらの核は、１テスラの磁場強度で４２．６ＭＨzの周波数ｆで歳差運動する。この周波数で、放射エネルギーのＲＦパルスは、核を励起するであろうし、正味の磁化を磁場方向外に傾ける(tip)とみなすことが出来、この回転（rotation）の程度は、パルス継続時間およびエネルギーにより決まっている。ＲＦパルス後、核は、“緩和する”か、または磁場と平衡状態に戻り、共鳴周波数で、放射エネルギーを放出する。放出された放射エネルギーの崩壊は、２つの緩和時間、即ち、Ｔ₁、スピン−格子緩和時間または縦緩和時間であって核が外部から施された磁場の方向に沿って平衡に戻るのにかかる時間、およびＴ₂、最初可干渉性歳差運動していた個々のプロトンスピンの位相がずれることに関連するスピン−スピン緩和時間、で特徴付けられる。これらの緩和時間は、異種の哺乳類における様々な体液、器官および組織について確認されている。ＭＲＩでは、走査面や切り取る厚さを選択することが出来る。この選択により、高品質の横断イメージ、王冠状イメージ、および矢状イメージを直接的に得ることが可能になる。ＭＲＩ装置に移動部がなければ、更に高い信頼度が得られる。ＣＴではＸ線減衰係数（X-ray attenuation coefficients）が単独でイメージコントラストを決定するのに対し、ＭＲＩは、少なくとも５つの別個の変数（Ｔ₁ 、Ｔ₂、プロトン密度、パルスシーケンス、およびフロー(flow)）がＭＲＩシグナルに対して貢献出来るという事実からみて、組織特性の選択的試験に対しては、ＣＴよりも大きな可能性を持っていると信じられている。器官および／または組織間の微妙な物理化学的差異に対するその感度のために、ＭＲＩは、異なる組織型を識別し、組織の電子密度における差異に対してのみ感受性であるＸ線またはＣＴでは検出され得ない物理化学的変化をもたらす疾患を検出することが出来ると信じられている。前記のとおり、主要な２つのイメージングパラメーターは、緩和時間、Ｔ₁およびＴ₂である。プロトン（または他の適切な核）の場合、これらの緩和時間は、核の環境（例えば、粘度、温度など）に影響される。これらの２つの緩和現象は、本質的に、最初に分与された高周波エネルギーが周囲の環境に放散されてゆく作用機構である。このエネルギー損失または緩和の速度は、ある種の常磁性である他の核に影響され得る。これらの常磁性分子または核を取り込んでいる化合物は、実質的に、近くのプロトンに対するＴ₁およびＴ₂値を変化させ得る。与えられた化合物の常磁性作用の程度は、その環境の関数である。一般に、原子数２１ないし２９、４２ないし４４および５８ないし７０を有する元素のイオンなどの常磁性種は、ＭＲＩイメージ造影剤成分として有効であることが分かっている。適切なイオンの例には、クロム（III）、マンガン（II）、マンガン（III）、鉄（II）、鉄（III）、コバルト（II）、ニッケル（II）、銅（II）、プラセオジミウム（III）、ネオジミウム（III）、サマリウム（III ）およびイッテルビウム（III）がある。その非常に強い磁気モーメントのため、ガドリニウム（III）、テルビウム（III）、ジスプロシウム（III）、ホルミウム（III）およびエルビウム（III）が好ましい。ガドリニウム（III）イオンは、ＭＲＩ造影剤成分として、特に好ましい。典型的には、常磁性イオンは有機錯体形成剤との錯体の形態で投与されてきた。このような錯体は、可溶性非毒性形態で常磁性イオンを提供するものであり、イメージング操作後の身体からのそれらの迅速なクリアランスを促進するものである。グリース等、米国特許第４,６４７,４４７号は、常用のアミノカルボン酸錯体形成剤を用いる様々な常磁性イオンの錯体を開示している。グリース等によって開示された好ましい錯体は、ガドリニウム（III）とジエチレントリアミン −ペンタ酢酸（“ＤＴＰＡ”）との錯体である。ガドリニウム（III）のような常磁性イオンは、ＤＴＰＡ、エチレンジアミン−テトラ酢酸（“ＥＤＴＡ”）およびテトラアザシクロドデカン−Ｎ,Ｎ′,Ｎ″,Ｎ″′−テトラ酢酸（“ＤＯＴＡ”）との強力な錯体を形成することが分かっている。これらの錯体類は、生理学的に水性の体液中では実質的に解離しない。ＤＴＰＡのガドリニウム錯体は実効電荷−２を有し、一方、ＥＤＴＡまたはＤＯＴＡのガドリニウム錯体は実効電荷−１を有するものであり、両方とも一般に可溶性塩として投与される。典型的な塩は、ナトリウムおよびＮ−メチルグルカミンである。塩の投与は、ある種の不利点を伴うものである。これらの塩は、インビボでのイオン濃度を高め、浸透圧の局部的な撹乱を引き起こし得るものであり、結果、浮腫および他の望ましくない反応を引き起こすことがある。上記不利点を回避するかまたは極少化する新たなイオン性かつ中性常磁性金属錯体の設計に努力が為されてきた。一般に、錯体形成剤の１またはそれ以上の遊離のカルボン酸基を中性の非イオン化性基に変換することにより、この目標は達成できる。例えば、エス・シー・クァイは、米国特許第４,６８７,６５８号および第４,６８７,６５９号において、それぞれ、ＤＴＰＡ錯体のアルキルエステルおよびアルキルアミド誘導体類を開示している。公開されたディーン等の米国特許第４,８２６,６７３号は、同様に、ＤＴＰＡのモノおよびポリヒドロキシアルキルアミド誘導体類およびそれらの常磁性イオン用錯体形成剤としての使用を開示している。これもまた、生じた金属錯体の正電荷と負電荷の合計をゼロにするような方法で、錯体形成剤に有機カチオン類を共有結合させることにより達成できる。錯体形成剤における補助的置換基の性質は、組織特異性に顕著な影響力を持ち得る。親水性錯体類は、間質体液（interstitial fluids）中で濃縮する傾向にあるのに対し、脂肪親和性錯体類は、細胞と結合する傾向にある。従って、親水性の相異によって、化合物を様々に応用させることができる。例えば、ウェインマン等、アメリカン・ジャーナル・オブ・レントゲノロジー、１４２巻、６７９頁（１９８４年３月）およびブラッシュ等、アメリカン・ジャーナル・オブ・レントゲノロジー、１４２巻、６２５頁（１９８４年３月）参照。つまるところ、常磁性金属錯体の毒性は、錯体形成剤の性質に大きく影響される。遊離金属イオンが錯体からインビボ放出されることが、毒性の主要な原因である。インビボにおいて非常に安定であり、かつより低毒性である常磁性金属錯体を作成するためのキレートの設計には、４つの主たる要因が重要である。最初の３つの要因は、自然の熱力学的要因であるのに対し、４番目は、キレート速度に関するものである。第１要因は、金属配位子の熱力学的安定性定数である。熱力学的安定性定数は、全体的に非プロトン化された配位子が金属に対して有する親和性を示す。第２要因は、ｐＨを考慮する条件付安定性定数であり、生理学的ｐＨ下で安定性を考慮する場合に重要である。亜鉛、鉄、マグネシウムおよびカルシウムなどの内性金属イオン以外の常磁性金属に対する配位子の選択性が第３要因である。この３つの熱力学的要件に加えて、錯体が、インビボの金属転移反応をそのクリアランス速度よりも更に緩慢にさせるような構造的特徴を持てば、低毒性を有すると期待されるであろう。従って、インビボ反応速度は、安定な錯体の設計における主要な要因である。例えば、カケリス等、マグネティック・レゾナンス・イメージング、８巻、４６７頁（１９９０年）およびオクセンダール等、ジャーナル・オブ・マグネティック・レゾナンス・イメージング、３巻、１５７頁（１９９３年）参照。イメージング剤および放射性医薬品として使用するための新規かつ構造的に別種の化合物が依然として必要とされている。良好なリラキシビティー(relaxivit y)および浸透圧特性を有する高度に安定な錯体を開発する更なる必要性がある。発明の概要本発明は、一般式：式中、Ｕは−(ＣＨ₂)_nＸまたは−(ＣＨ₂)_nＮＲ₁(ＣＨ₂)Ｘであり；Ｒ₁は水素、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₁−Ｃ₈ヒドロキシアルキル、またはＣ₁−Ｃ₈アルコキシアルキルであり；Ｖは−(ＣＨ₂)_nＸ、−(ＣＨ₂)_nＮＲ₁(ＣＨ₂)Ｘ、水素、Ｃ₁−Ｃ₈ アルキル、Ｃ₁−Ｃ₈ヒドロキシアルキル、またはＣ₁−Ｃ₈アルコキシアルキルであり；ＶとＲ₁は、一緒になって複素環式環を形成する−(ＣＨ₂)_m−であってもよく；Ｘは−ＣＯ₂Ｈ、−ＰＯ₃Ｈ₂、−ＳＯ₃Ｈ、または−ＣＯＮＨＯＨであり；ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｎ、およびｍは同一かまたは異なっていてもよく、１から約１０、好ましくは１から約３である、で示される化合物類を含んでなる、新規かつ別種構造の組成物類を提供するものである。また、一般式、式中、Ｕは−(ＣＨ₂)_nＹまたは−(ＣＨ₂)_nＮＲ₁(ＣＨ₂)Ｙであり；Ｒ₁は水素、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₁−Ｃ₈ヒドロキシアルキル、またはＣ₁−Ｃ₈アルコキシアルキルであり；Ｖは−(ＣＨ₂)_nＹまたは−(ＣＨ₂)_nＮＲ₁(ＣＨ₂)Ｙ、水素、Ｃ₁ −Ｃ₈アルキル、Ｃ₁−Ｃ₈ヒドロキシアルキル、またはＣ₁−Ｃ₈アルコキシアルキルであり；所望により、ＶとＲ₁は、一緒になって複素環式環を形成する−(ＣＨ₂)_m−であってもよく；Ｙは−ＣＯ₂Ｍ、−ＰＯ₃ＨＭ、−ＳＯ₃Ｍ、または−ＣＯＮＨＯＭであり；ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｎ、およびｍは同一かまたは異なっていてもよく、１から約１０、好ましくは１から約３であり；Ｍは、金属イオン等価物および／または有機塩基の生理学的に許容され得るカチオンである、で示される化合物と金属イオンとの錯体を含んでなる組成物類をも提供するものである。Ｍが放射性金属イオン、常磁性イオン、またはＸ線を吸収する能力のある金属イオンである、上記式を含んでなる組成物類もまた、それぞれ放射性医薬品、磁気共鳴イメージング、およびＸ線造影剤として使用するために提供される。本発明の化合物類を含んでなる、診断用組成物もまた提供される。本発明の組成物を用いて診断操作を実施する方法もまた開示する。その方法は、本発明の組成物の有効量を患者に投与し、所望により、その患者をイメージング処理にかけることからなる。詳細な説明本発明の組成物は、Ｘ線、磁気共鳴イメージング、および放射性医薬品を含む、様々な形態での使用に適するものである。本発明組成物のＲ基の官能性は、生体分子および合成ポリマーへの誘導体化の更なる能力を与えるものである。生体分子とは、生物学的機構においてある役割を果す全ての天然分子および合成分子を意味する。生体分子には、ホルモン類、アミノ酸類、ペプチド類、ペプチド疑似体、タンパク質、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）、リボ核酸（ＲＮＡ）、脂質、アルブミン類、ポリクローナル抗体類、レセプター分子、レセプター結合分子、モノクローナル抗体類およびアプタマー類（aptamers）がある。生体分子の具体例には、インシュリン類、プロスタグランジン類、成長因子類、リポソーム類、および核酸プローブ類がある。合成ポリマーの例には、ポリリジン、アルボロール類、デンドリマー類、およびシクロデキストリン類がある。生体分子を使用する利点には、特異性による組織ターゲッティングの増強ならびにデリバリーの増強が含まれる。キレーティング部分の生体分子へのカップリングは、様々な知られている方法により達成できる（例えば、クレヤカレックおよびタッカー、バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ、３０巻、５８１頁（１９７７年）；ナトウィッチ等、サイエンス、２２０巻、６１３頁（１９８３年））。例えば、Ｒ基の１つに存在する反応部分を生体分子上に位置する第二の反応基とカップリングさせる。典型的には、求核基を求電子基と反応させて、生体分子とキレートとの間に共有結合を形成する。求核基の例には、アミン類、アニリン類、アルコール類、フェノール類、チオール類およびヒドラジン類がある。求電子基の例には、ハライド類、ジスルフィド類、エポキシド類、マレイミド基、酸クロリド類、酸無水物類、混合無水物類、活性化エステル類、イミデート類、イソシアネート類およびイソチオシアネート類がある。最後に、本発明の組成物は、動力学的に不活性であるという更なる利点を提供するものである。本発明で使用するのに適切なアルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、シクロヘキシル、ヘプチル、およびオクチルがある。適切なアルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、ヘプトキシ、およびオクトキシがある。本発明で使用するのに適切なヒドロキシアルキル基には、ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、２,３−ジヒドロキシプロピル、２,３,４−トリヒドロキシブチル、トリス（ヒドロキシメチル）メチル、および２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチルなどのモノおよびポリヒドロキシアルキル類双方がある。適切なアルコキシアルキル基は、メトキシメチル、２,３−ジメトキシプロピル、トリス（メトキシメチル）メチル、および２−メトキシ−１−メトキシメチルエチルがある。本発明の適切な化合物類の例は、１−[３−[Ｎ−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−Ｎ−(カルボキシメチル)−アミノ]プロピル]−４,７−ビス−(カルボキシメチル)−１,４,７−トリアザシクロノナン；１−[２−(４−カルボキシメチル −ピペラジノ)エチル]−４,７−ビス−(カルボキシメチル)−１,４,７−トリアザシクロノナン；１−[２[Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−(ホスホノメチル) −アミノ]エチル]−４,７−ビス(ホスホノメチル)−１,４,７−トリアザシクロノナン；および１−[Ｎ³,Ｎ⁶−ビス[(２−ヒドロキシエチル)]−Ｎ⁶−(スルホノメチル)−３,６−ジアザ]ヘキシル−４,７−ビス−(スルホノメチル)−１,４,７ −トリアザシクロノナンである。本発明の新規配位子類または化合物類と、１またはそれ以上の中心金属イオンまたは金属イオン等価物、例えば、常磁性金属類、プラセオジミウム(III)、ネオジミウム（III）、サマリウム（III）、イッテルビウム（III）、テルビウム( III)、ジスプロシウム(III)、ホルミウム（III）、エルビウム(III)、鉄(II)、鉄(III)、マンガン（II）、マンガン（III）、ガドリニウム（III）、クロム（I II）、コバルト（II）およびニッケル(II)、との錯体は、磁気共鳴イメージを増強するのに有用である。このような金属イオン類は、それら自身、実際に常磁性であり、身体組織、器官または体液の磁気共鳴シグナル特性を変化させる能力を有するが、これらは、イオン塩の形態で投与した場合に顕著な毒性を示すこともある。しかしながら、本発明の新規錯体類は、比較的または実質的に非毒性であり、従って、緩和時間Ｔ₁およびＴ₂を有利に変化させ、正常組織または器官と疾患組織または器官との間のコントラストを改善させることにより、磁気共鳴イメージを増強するのに有用である。本発明の好ましい錯体類は、上記配位子類と、中心金属イオンまたはイオン群としての鉄（II）、鉄（III）、マンガン（II）、マンガン（III）およびガドリニウム（III）、とから形成されるものである。採用する個々の配位子および使用する個々の中心金属イオンに応じて、形成される錯体は、実際上、中性、イオン性、カチオン性、または両性イオン性であるか、または負に荷電されていてもよい。中性錯体類が、一般に好ましく、イオン性または負に荷電された錯体と比較して、一般に、比較的低い毒性を示すようである。配位子および中心金属イオンにより形成された負に荷電された錯体は、生理学的に認容される無機または有機塩基の１またはそれ以上のカチオン類と更に錯体形成することもできる。更に錯体形成させるためのカチオンの例には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、およびＮ−メチルグルカミンやジエタノールアミンの塩類がある。本発明の好ましい化合物群と１またはそれ以上の中心金属イオン類（即ち、錯体類）の例には、１−[３−[Ｎ−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−Ｎ−(カルボキシメチル)−アミノ]プロピル]−４,７−ビス−(カルボキシメチル)−１,４,７ −トリアザシクロノナン、ガドリニウム（III）錯体；１−[２−(４−カルボキシメチル)ピペラジノ)エチル]−４,７−ビス−(カルボキシメチル)−１,４,７− トリアザシクロノナン、ガドリニウム（III）錯体；１−[２−[Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−(ホスホノメチル)アミノ]エチル]−４,７−ビス(ホスホノメチル)−１,４,７−トリアザシクロノナン、鉄（III）錯体；１−[２−[Ｎ−(２ −ヒドロキシエチル)−Ｎ−(ホスホノメチル)アミノ]エチル]−４,７−ビス(ホスホノメチル)−１,４,７−トリアザシクロノナン、ガドリニウム（III）錯体；および１−[Ｎ⁵,Ｎ⁶−ビス−[(２−ヒドロキシエチル]−Ｎ⁶−[(スルホノメチル)]− ３,６−ジアザ]ヘキシル−４,７−ビス−(スルホノメチル)−１,４,７−トリアザシクロノナン、ガドリニウム（III）錯体がある。それらの磁気共鳴イメージング法における有用性に加えて、本発明の組成物類は、放射性医薬品類またはＸ線造影用重金属類のいずれかの体内へのデリバリー用に採用することもできる。診断用および治療用放射性医薬品類にて使用する場合、錯体形成した金属イオンは、放射性でなければならない。テクネチウム、レニウム、インディウム、ガリウム、銅、イットリウム、サマリウムおよびホルミウムなどの元素の放射性同位元素が適している。Ｘ線造影用に使用する場合、錯体形成した金属イオンは、適量のＸ線を吸収可能でなければならない。これらの金属イオン類は、一般に、放射線不透過性と云われている。放射線不透過性金属イオンとして使用するのに適切な元素類には、鉛、ビスマス、ガドリニウム、ジスプロシウム、ホルミウムおよびプラセオジミウムがある。放射性医薬品類として好ましい化合物群の例には、１−[３−[Ｎ−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−Ｎ−(カルボキシメチル)−アミノ]プロピル]−４,７−ビス−(カルボキシメチル)−１,４,７−トリアザシクロノナン、インジウム（III ）錯体；１−[２−(４−カルボキシメチル−ピペラジノ)エチル]−４,７−ビス −(カルボキシメチル)−１,４,７−トリアザシクロノナン、テクネチウム（III ）錯体；１−[２−[Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−(ホスホノメチル)−アミノ]エチル]−４,７−ビス−(ホスホノメチル)−１,４,７−トリアザシクロノナン、テクネチウム（III）錯体；１−[Ｎ³,Ｎ⁶−ビス−[(２−ヒドロキシエチル) −Ｎ⁶−[スルホノメチル)]−３,６−ジアザ]ヘキシル]−４,７−ビス−(スルホノメチル)−１,４,７−トリアザシクロノナン、ガリウム（III）錯体；および１ −[Ｎ³,Ｎ⁶−ビス−[(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ⁶−[Ｎ−スルホノメチル)]− ３,６−ジアザ]ヘキシル]−４,７−ビス−(スルホノメチル)−１,４,７−トリアザシクロノナン、インジウム（III）錯体がある。Ｘ線造影用に好ましい化合物の例には、１−[３−[Ｎ−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−Ｎ−(カルボキシメチル)−アミノ]プロピル]−４,７−ビス−(カルボキシメチル)−１,４,７−トリアザシクロノナン、ビスマス（III）錯体；１− [２−(４−カルボキシメチル−ピペラジノ)エチル]−４,７−ビス−(カルボキシメチル)−１,４,７−トリアザシクロノナン、ホルミウム（III）錯体；１−[２ −[Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−(ホスホノメチル)−アミノ]エチル]−４, ７−ビス(ホスホノメチル)−１,４,７−トリアザシクロノナン、鉛（III）錯体；１−[２−[Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−(ホスホノメチル)−アミノ]エチル]−４,７−ビス−(ホスホノメチル)−１,４,７−トリアザシクロノナン、ビスマス（III）錯体；および１−[Ｎ³,Ｎ⁶−ビス−[(２−ヒドロキシエチル)]− Ｎ⁶−[Ｎ−スルホノメチル)]−３,６−ジアザ]ヘキシル]−４,７−ビス−(スルホノメチル)−１,４,７−トリアザシクロノナン、ジスプロシウム（III）錯体がある。本発明の組成物類は、製剤化して、経口または非経口投与用の治療用または診断用組成物とすることができる。これらの組成物類は、有効量の常磁性イオン錯体を、意図する投与形態に適した常用の医薬用キャリアー類および賦形剤類と共に含有する。例えば、非経口用製剤は、本発明の常磁性イオン錯体約０.０５から約１.０Ｍの滅菌水性溶液または懸濁液を有利に含む。非経口用組成物類は、直接注射してもよく、また大容量の全身投与用非経口用組成物と混合することもできる。好ましい非経口用製剤類は、常磁性イオン錯体を約０.１Ｍないし約０. ５Ｍの濃度で含有する。このような溶液類は、医薬的に許容され得る緩衝液、および所望により、塩化ナトリウムのような電解質類を含有することもできる。この組成物類は、僅かに過剰（例えば、約０.０１から約１５.０モル％過剰）の錯体形成剤またはその生理学的に許容され得る非毒性カチオンとの錯体を有利に含有することもできる。このような生理学的に許容され得る非毒性カチオン類には、カルシウムイオン類、マグネシウムイオン類、銅イオン類、亜鉛イオン類、ｎ −メチルグルカミンおよびジエタノールアミンの塩類および同等物がある。一般に、カルシウムイオンが好まれる。経口投与用製剤は、当該技術分野ではよく知られているように、非常に多様である。一般に、このような製剤は、水性溶液または懸濁液中に有効量の常磁性イオン錯体を含有する液体である。このような経口組成物類は、所望により、緩衝液、界面活性剤、チキソトロピー剤および同種物を含むことができる。経口投与用組成物類は、香料類およびそれらの器官感覚受容性特性を高める他の成分類をも含有することができる。診断用組成物類は、所望のイメージの増強を達成するのに有効な用量で投与する。このような用量は、非常に広範に変化でき、採用した個々の常磁性イオン錯体、イメージング処理の対象である器官または組織、イメージング法、使用するイメージング装置などによって変わるものである。一般に、非経口投与量は、患者の体重kg当たり常磁性イオン錯体約０.００１から約１.０ミリモルの範囲であろう。好ましい非経口投与量は、患者の体重kg当たり常磁性イオン錯体約０.０１から約０.５ミリモルの範囲である。経口投与量は、一般に、患者の体重kg当たり常磁性イオン錯体、約０.５から約１００ミリモル、好ましくは約１.０から約１０ミリモル、好ましくは約１.０から２０.０ミリモルの範囲である。本発明の診断用組成物類は、常法で使用する。この組成物類を、イメージングする器官または組織に対して全体的または局所的のいずれかで、患者、代表的には温血動物に投与し、次いで、その患者をイメージング処理にかけることができる。イメージングのプロトコールおよび機器操作は、スターク、ディー・ディー；ブラッドレイ、ダブリュー・ジー、マグネティック・レゾナンス・イメージング；モスビー・イアー・ブック、セント・ルイス、ミズーリ州、１９９２年などの出典中に見られる。放射性医薬イメージング法は、フレッド・エー・メトラー、ジュニア、メディスン・ドクター、Ｍ.Ｐ.Ｈ、ミルトン・ジェイ・グイベルトー、Ｍ.Ｄ.らのエッセンシャルズ・オブ・ニュクリアー・メディシン・イメージング、グリュン・アンド・ストラットン社、ニューヨーク、ニューヨーク州、１９８３年、およびイー・エドマンド・キム、エム・エス、Ｍ．Ｄ．およびトーマス・ピー・ヘイニー、Ｍ.Ｄ.、マックミラン・パブリッシング社、ニューヨーク、ニューヨーク州、１９８７年に見られる。Ｘ線造影イメージング法は、アルバート・エー・モス、Ｍ.Ｄ.、ゴードン・ガンス、Ｍ.Ｄ.、およびハリー・ケー・ジェナント、Ｍ.Ｄ.、コンピューテッド・トモグラフィー・オブ・ザ・ボディー（ダブリュー・ビー・サウンダース社、フィラデルフィア、ペンシルバニア州、１９９２年）、およびエム・ソバク編、ラジオコントラスト・エージェンツ、（シュプリンゲル−フェルラーク、ベルリン、１９８４年）に見られる。下記実施例は、本明細書に記載した本発明の特定の実施態様を例示説明するものである。当業者には明らかであると思われる通り、様々な変化および修飾が可能であり、記載した本発明の範囲内で企図されるものである。実施例実施例１１−[３−[Ｎ−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−Ｎ−(カルボキシメチル)− アミノ]プロピル]−４,７−ビス−(カルボキシメチル)−１,４,７−トリアザシクロノナンの合成脱イオン水７５０ml中、エチレンジアミン（１８.０g、０.３０モル）および炭酸ナトリウム（６４.０g、０.６０モル）の混合物を７５℃まで加熱した。この混合物にｐ−トルエンスルホニルクロリド（１２５.０g、０.６６モル）を５g ずつ４５分かけて加えた。次いで、反応物を７５℃で１５分間撹拌した。混合物を２５℃まで冷ました後、白色沈澱を濾過し、水で洗浄し、真空デシケーター中１mmで乾燥させて、１,４−ビス(ｐ−トルエンスルホニル)−１,４−ジアザブタン（１００.１g、０.２９モル、９８％）を得た。ピリジン３００ml中ジエタノールアミン（３０.０g、０.２９モル）の溶液を１０℃まで冷まし、メタンスルホニルクロリド（１０８.６g、７３.４ml、０.９５モル）を滴下添加した。次いで、混合物を２５℃に到達させ、１５時間撹拌した。反応物を０℃まで冷却し、１７％冷塩酸１Ｌを加えた。生じた茶色沈澱を濾過し、濾液のｐＨが中性になるまで水で洗浄した。固体を１：１メタノール／アセトン溶液から再結晶化し、１,５−ビス−(メタンスルホナト)−３−メタンスルホニル−３−アザペンタン（２２.０g、０.０６モル、２５％）を得た。無水Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ml中、１,４−ビス−(ｐ−トルエンスルホニル)−１,４−ジアザブタン（１０.０g、０.０３モル）および炭酸カリウム（８.５g、０.０６モル）のスラリーを３５℃まで加熱した。次いで、無水Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ml中、１,５−ビス−(メタンスルホナト)− ３−メタンスルホニル−３−アザペンタン（９.５g、０.０３モル）の溶液を３時間かけて滴下添加した。混合物を３５℃で４日間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、勢いよく振盪しながら氷２５０gを残渣に加えた。粗製の固体を濾過し、水で十分に洗浄した。この物質を無水エタノール２００ml中１５時間還流し、得られた固体を濾過して、１,４−ビス−(ｐ−トルエンスルホニル)−７−メタンスルホニル−１,４,７−トリアザシクロノナン（１２.０g、０.０２モル、７６％）を得た。１,４−ビス−(ｐ−トルエンスルホニル)−７−メタンスルホニル−１,４,７ −トリアザシクロノナン（３８.８g、０.０８モル）、氷酢酸８００ml、および４８％臭化水素酸１５０mlの混合物を７２時間還流した。反応溶液を２５℃まで冷まし、溶媒の多くは減圧下で除去した。その後、４８％臭化水素酸５０mlを加え、溶媒を再度蒸発させた。この操作を２回以上繰り返し、酢酸を除去した。無水エタノール１００mlおよびジエチルエーテル２００mlの混合物を加え、固体を濾過した。固体をトルエン２５０ml中で水酸化ナトリウムペレット（１８.０g、０.４５モル）と合わせ、混合物を１５時間還流した。残りの固体を濾過し、熱トルエン７５mlで洗浄した。濾液を容量６０mlまで濃縮し、２５℃までゆっくりと冷ました。無色結晶を濾過し、乾燥して、１−メタンスルホニル−１,４,７− トリアザシクロノナン（１１.１g、０.０５モル、７１％）を得た。脱イオン水１００ml中、１−メタンスルホニル−１,４,７−トリアザシクロノナン（１１.１g、０.０５モル）の溶液を１Ｎ水酸化ナトリウムを用いてｐＨ１０に調整する。次いで、ブロモ酢酸（２０.９g、０.１５モル）を加え、必要なだけの１Ｎ水酸化ナトリウムを加えてｐＨ１０に維持しながら混合物を５０℃で１５時間加熱する。水を減圧下で除去し、１,４−ビス−(カルボキシメチル)− ７−メタンスルホニル−１,４,７−トリアザシクロノナンを得る。濃硫酸１５ml中、１,４−ビス−(カルボキシメチル)−７−メタンスルホニル −１,４,７−トリアザシクロノナン（１５.０g、０.０５モル）の混合物を２５ ℃で２４時間撹拌する。反応混合物を氷浴中で冷却し、水５０mlをゆっくりと加える。次いで、溶液のｐＨを７に調整し、溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣をメタノールで数回摩砕し、集め合わせたメタノール溶液を蒸発濃縮して、１,４− ビス−(カルボキシメチル)−１,４,７−トリアザシクロノナンを得る。Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ml中、２,２−ジメチル−４−アミノメチル−１,３−ジオキソラン（１０.０g、０.０８モル）およびトリエチルアミン（８.１g、１１.１ml、０.０８モル）の溶液をアルゴン雰囲気下０℃まで冷却する。次いで、β−トリメチルシリルエタンスルホニルクロリド（１６.０g、０.０８モル）を滴下添加する。溶液を２５℃に到達させ、１５時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、粗製の残渣をジクロロメタン（１００ml）と５％炭酸水素ナトリウム溶液（５０ml）の間に分配させる。層を分別し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発濃縮して、２,２−ジメチル−４−[Ｎ−(β−トリメチルシリルエタンスルホニル)−アミノメチル]−１,３−ジオキソランを得る。Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド２５０ml中、２,２−ジメチル−４−[Ｎ−β− トリメチルシリルエタンスルホニル)アミノメチル]−１,３−ジオキソラン（２０.７g、０.０７モル）、１−トシルオキシ−３−ベンジルオキシプロパン（２２.４g、０.０７モル）、および炭酸カリウム（９.７g、０.０７モル）の混合物をアルゴン雰囲気下５０℃で１５時間加熱する。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン（２００ml）と水（１００ml）の間に分配させる。層を分別し、有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発濃縮して、２,２−ジメチル− ４−[Ｎ−(３−ベンジルオキシプロピル)−Ｎ−(β−トリメチルシリルエタンスルホニル)アミノメチル]−１,３−ジオキソランを得る。メチルアルコール１００ml中、２,２−ジメチル−４−[Ｎ−(３−ベンジルオキシプロピル)−Ｎ−(β−トリメチルシリルエタンスルホニル)アミノメチル]− １,３−ジオキソラン（２６.６ｇ、０.０６モル）、および炭素中水酸化パラジウム、Ｐd含量２０％（５.０g）のスラリーをパー式装置中５０psiで４時間水素化する。触媒をセライトにより濾過して除去し、濾液を減圧下で蒸発濃縮して、２, ２−ジメチル−４−[Ｎ−(３−ヒドロキシプロピル)−Ｎ−β−トリメチル−シリルエタンスルホニル)アミノメチル]−１,３−ジオキソランを得る。粗製の油状物を無水ピリジン７５mlに溶解し、溶液を−１０℃まで冷却する。次いで、ｐ −トルエンスルホニルクロリド数部（１１.４g、０.０６モル）を１時間かけて加えた。得られたスラリーを−１０℃で１５時間維持する。ジクロロメタンを反応混合物に加え、溶液を１０％塩酸で２回（計１Ｌ）洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発濃縮して、２,２−ジメチル−４−[Ｎ−(３−トシルオキシプロピル)−Ｎ−(β−トリメチルシリルエタンスルホニル)アミノメチル]−１,３−ジオキソランを得る。Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド２００ml中、２,２−ジメチル−４−[Ｎ−(トシルオキシプロピル)−Ｎ−(β−トリメチルシリルエタンスルホニル)アミノメチル]−１,３−ジオキソラン（２５.４g、０.０５モル）、１,４−ビス−(カルボキシメチル)−１,４,７−トリアザシクロノナン（１２.３g、０.０５モル）、および無水炭酸カリウム（６.９g、０.０５モル）のスラリーを５０℃で１５時間加熱する。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン（２００ml）と水（１００ml）の間に分配させる。層を分別し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発濃縮して、１−{３−[２,２−ジメチル−４−Ｎ−(β−ジメチル−４− Ｎ−(β−トリメチルシリルエタンスルホニル)アミノメチル−１,３−ジオキソラニル]−プロピル}−４,７−ビス−(カルボキシメチル)−１,４,７−トリアザシクロノナンを得る。その後、粗製ゴム状物をＮ,Ｎ'−ジメチルホルムアミド２００ml中、フッ化セシウム（２２.８g、０.１５モル）と共に９５℃で加熱する。溶媒を減圧下で蒸発させ、油状物を水に溶解し、水／メタノール勾配を用いて逆相パッキングに通す。純粋な画分を集め合わせ、蒸発濃縮して、１−{３−[２ ,２−ジメチル−４−アミノメチル−１,３−ジオキソラニル]−プロピル}−４, ７−ビス−(カルボキシメチル)−１,４,７−トリアザシクロノナンを得る。脱イオン水１００ml中、１−{３−[２,２−ジメチル−４−アミノメチル−１, ３−ジオキソラニル]−プロピル}−４,７−ビス−(カルボキシメチル)−１,４, ７−トリアザシクロノナン（１２.４g、０.０３モル）の溶液を、１Ｎ水酸化ナトリウムを用いてｐＨ１０に調整する。次いで、ブロモ酢酸（４.２g、０.０３モル）を加え、次いで、溶液のｐＨを９および１０の間に維持しながら、混合物を５０℃で１５時間加熱する。その後、１Ｎ塩酸を用いてｐＨを４に調整し、溶媒を減圧下で蒸発させて、１−[３−[Ｎ−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−Ｎ −(カルボキシメチル)−アミノ]プロピル]−４,７−ビス−(カルボキシメチル) −１,４,７−トリアザシクロノナンを得る。実施例２１−[３−[Ｎ−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−Ｎ−(カルボキシメチル)− アミノ]プロピル]−４,７−ビス−(カルボキシメチル)−１,４,７−トリアザシクロノナン、ガドリニウム（III）錯体の合成脱イオン水５０ml中、１−[３−[Ｎ−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−Ｎ−( カルボキシメチル)アミノ]プロピル]−４,７−ビス−(カルボキシメチル)−１, ４,７−トリアザシクロノナン（５.０g、０.０１０モル）の溶液に酸化ガドリニウム（１.８g、０.００５モル）を加える。スラリーをアルゴン雰囲気下８０℃ で１５時間加熱する。得られた溶液を２５℃まで冷まし、濾過し、濾液を減圧下で蒸発濃縮して、１−[３−[Ｎ−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−Ｎ−(カルボキシメチル)アミノ]プロピル]−４,７−ビス−(カルボキシメチル)−１,４,７− トリアザシクロノナン、ガドリニウム（III）錯体を得る。実施例３１−[２−(４−カルボキシメチルピペラジノ)エチル]−４,７−ビス−(カルボキシメチル)−１,４,７−トリアザシクロノナンの合成脱イオン水７５０ml中、エチレンジアミン（１８.０ｇ、０.３０モル）および炭酸ナトリウム（６４.０g、０.６０モル）の混合物を７５℃まで加熱した。混合物に、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１２５.０g、０.６６モル）を５gずつ４５分かけて加えた。次いで、反応物を７５℃で１５時間撹拌した。混合物を２５℃まで冷ました後、白色沈澱を濾過し、水で洗浄し、真空デシケーター中１ mmで乾燥させて、１,４−ビス(ｐ−トルエンスルホニル)−１,４−ジアザブタン（１００.１g、０.２９モル、９８％）を得た。ピリジン３００ml中ジエタノールアミン（３０.０g、０.２９モル）の溶液を１０℃で冷まし、メタンスルホニルクロリド（１０８.６g、７３.４ml、０.９５モル）を滴下添加した。次いで、混合物を２５℃に到達させ、１５時間撹拌した。反応物を０℃まで冷却し、１７％冷塩酸１Ｌを加えた。生じた茶色沈澱を濾過し、濾液のｐＨが中性になるまで水で洗浄した。固体を１：１メタノール／アセトン溶液から再結晶化し、１,５−ビス−(メタンスルホナト)−３−メタンスルホニル−３−アザペンタン（２２.０g、０.０６モル、２５％）を得た。無水Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ml中、１,４−ビス−(ｐ−トルエンスルホニル)−１,４−ジアザブタン（１０.０g、０.０３モル）および炭酸カリウム（８.５g、０.０６モル）のスラリーを３５℃まで加熱した。次いで、無水Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ml中、１,５−ビス−(メタンスルホナト)− ３−メタンスルホニル−３−アザペンタン（９.５g、０.０３モル）の溶液を３時間かけて滴下添加した。混合物を３５℃で４日間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、勢いよく振盪しながら氷２５０gを残渣に加えた。粗製の固体を濾過し、水で十分に洗浄した。この物質を無水エタノール２００ml中１５時間還流し、得られた固体を濾過して、１,４−ビス−(ｐ−トルエンスルホニル)−７−メタンスルホニル−１,４,７−トリアザシクロノナン（１２.０ｇ、０.０２モル、７６％）を得た。１,４−ビス−(ｐ−トルエンスルホニル)−７−メタンスルホニル−１,４,７ −トリアザシクロノナン（３８.８g、０.０８モル）、氷酢酸８００ml、および４８％臭化水素酸１５０mlの混合物を７２時間還流した。反応溶液を２５℃まで冷却し、溶媒の多くは減圧下で除去した。その後、４８％臭化水素酸５０mlを加え、溶媒を再度蒸発させた。この操作を２回以上繰り返し、酢酸を除去した。無水エタノール１００mlおよびジエチルエーテル２００mlの混合物を加え、固体を濾過した。固体をトルエン２５０ml中で水酸化ナトリウムペレット（１８.０g、０.４５モル）と合わせ、混合物を１５時間還流した。残りの固体を濾過し、熱トルエン７５mlで洗浄した。濾液を容量６０mlまで濃縮し、２５℃までゆっくりと冷ました。無色結晶を濾過し、乾燥して、１−メタンスルホニル−１,４,７− トリアザシクロノナン（１１.１g、０.０５モル、７１％）を得た。脱イオン水１００ml中、１−メタンスルホニル−１,４,７−トリアザシクロノナン（１１.１g、０.０５モル）の溶液を１Ｎ水酸化ナトリウムを用いてｐＨ１０に調整する。次いで、ブロモ酢酸（２０.９g、０.１５モル）を加え、必要なだけの１Ｎ水酸化ナトリウムを加えてｐＨ１０に維持しながら混合物を５０℃で１５時間加熱する。水を減圧下で除去し、１,４−ビス−(カルボキシメチル)− ７−メタンスルホニル−１,４,７−トリアザシクロノナンを得る。濃硫酸１５ml中、１,４−ビス−(カルボキシメチル)−７−メタンスルホニル −１,４,７−トリアザシクロノナン（１５.０g、０.０５モル）の混合物を２５ ℃で２４時間撹拌する。反応混合物を氷浴中で冷却し、水５０mlをゆっくりと加える。次いで、溶液のｐＨを７に調整し、溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣をメタノールで数回摩砕し、集め合わせたメタノール溶液を蒸発濃縮して、１,４− ビス−(カルボキシメチル)−１,４,７−トリアザシクロノナンを得る。脱イオン水３０ml中１−(２−ヒドロキシエチル)ピペラジン（１０.０g、９. ４ml、０.０７モル）の機械撹拌溶液を０℃まで冷却する。次いで、温度を０℃ ないし５℃に維持しながら、４Ｎ水酸化ナトリウム数部（計２８ml）およびベンジルクロロホルメート数部（１８.８g、１５.７ml、０.１１モル）を１５分にわたり加える。添加終了時点で、４Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加えて、反応混合物のｐＨを１０にする。１時間後、ジクロロメタン（２００ml）を加え、層を分別する。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発濃縮して、１− (２−ヒドロキシエチル)−４−カルボベンジルオキシピペラジンを得る。無水ピリジン３０ml中１−(２−ヒドロキシエチル)−４−カルボベンジルオキシピペラジン（１５.０g、０.０６モル）の溶液を０℃まで冷却する。次いで、ｐ−トルエンスルホニルクロリド数部（１１.４g、０.０６モル）を４０分かけて加える。スラリーを０℃で１５時間維持する。混合物をジクロロメタン（１００ml）に溶解し、１０％塩酸（計４００ml）、１０％炭酸水素ナトリウム溶液（１００ml）、および飽和塩化ナトリウム（１００ml）で洗浄する。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発濃縮させて、１−(２−ｐ−トシルオキシエチル)−４−カルボベンジルオキシピペラジンを得る。無水Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド１００ml中、１,４−ビス−(カルボキシメチル)−１,４,７−トリアザシクロノナン（１０.０g、０.０４モル）、１−(２ −ｐ−トシルオキシエチル)−４−カルボベンジルオキシピペラジン（１６.７g 、０.０４モル）、および無水炭酸カリウム（５.５g、０.０４モル）の混合物をアルゴン雰囲気下６０℃で１５時間加熱する。２５℃まで冷ました後、スラリーを濾過し、溶媒を減圧下で除去する。残渣をジクロロメタン（２００ml）および水（１００ml）の間に分配させる。層を分別し、有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発濃縮して、１−[２−(４−カルボベンジルオキシピペラジノ) エチル]−４,７−ビス−(カルボキシメチル)−１,４,７−トリアザシクロノナンを得る。メタノール１００ml中、１−[２−(４−カルボベンジルオキシピペラジノ)エチル]−４,７−ビス−(カルボキシメチル)−１,４,７−トリアザシクロノナン（１４.７g、０.０３モル）、および５％パラジウム炭素(１.５g)のスラリーをパー式水素化装置を用いて５０psiで水素化する。８時間後、触媒をセライトにより濾過して除去し、濾液を減圧下で蒸発濃縮して、１−(２−ピペラジノエチル)− ４,７−ビス−(カルボキシメチル)−１,４,７−トリアザシクロノナンを得る。脱イオン水１００ml中、１−(２−ピペラジノエチル)−４,７−ビス−(カルボキシメチル)−１,４,７−トリアザシクロノナン（１０.７g、０.０３モル）の溶液を、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を用いてｐＨ１０に調整する。次いで、ブロモ酢酸（４.２g、０.０３モル）を加え、１Ｎ水酸化ナトリウムを用いてｐＨを９および１０の間に維持しながら、溶液を５０℃で１５時間加熱する。反応混合物を２５℃まで冷ました後、１Ｎ塩酸を用いてｐＨを４に調整する。溶媒を減圧下で蒸発させて、１−[２−(４−カルボキシメチルピペラジノ)エチル]−４,７− ビス−(カルボキシメチル)−１,４,７−トリアザシクロノナンを得る。実施例４１−[２−(４−カルボキシメチルピペラジノ)エチル]−４,７−ビス−(カルボキシメチル)−１,４,７−トリアザシクロノナン、ビスマス（III）錯体の合成脱イオン水５０ml中、１−[２−(４−カルボキシメチルピペラジノ)エチル]− ４,７−ビス−(カルボキシメチル)−１,４,７−トリアザシクロノナン（５.０g 、０.０１２モル）の溶液に酸化ビスマス（２.８g、０.００６モル）を加える。スラリーをアルゴン雰囲気下８０℃で１５時間加熱する。溶液を２５℃まで冷まし、濾過し、減圧下で蒸発濃縮して、１−[２−(４−カルボキシメチルピペラジノ)エチル]−４,７−ビス−(カルボキシメチル)−１,４,７−トリアザシクロノナン、ビスマス（III）錯体を得る。本発明は、特定の具体例に関して記載しているが、様々な均等物、変更、および修飾を本発明の範囲および領域から逸脱することなくなし得ることが明らかであり、かつかかる均等な実施態様は本発明中に含まれていると理解されるべきであるので、それらの詳細は、限定と解釈されるべきではない。

Claims

【特許請求の範囲】１．一般式：式中、Ｕは−(ＣＨ₂)_nＸまたは−(ＣＨ₂)_nＮＲ₁(ＣＨ₂)Ｘであり；Ｒ₁は水素、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₁−Ｃ₈ヒドロキシアルキル、またはＣ₁−Ｃ₈アルコキシアルキルであり；Ｖは−(ＣＨ₂)_nＸ−、−(ＣＨ₂)_nＮＲ₁(ＣＨ₂)Ｘ、水素、Ｃ₁− Ｃ₈アルキル、Ｃ₁−Ｃ₈ヒドロキシアルキル、またはＣ₁−Ｃ₈アルコキシアルキルであり；ＶとＲ₁は、一緒になって複素環式環を形成する−(ＣＨ₂)_m−であってもよく；Ｘは−ＣＯ₂Ｈ、−ＰＯ₃Ｈ₂、−ＳＯ₃Ｈ、または−ＣＯＮＨＯＨであり；ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｎ、およびｍは同一かまたは異なっていてもよく、１から約１０、好ましくは１から約３である、で示される化合物類。２．Ｕが−(ＣＨ₂)_nＸであり；Ｘが−ＣＯ₂Ｈであり；Ｖが−ＣＨ₂ＣＨＯＨＣＨ₂ＯＨであり；ａが１であり；ｂが１であり；ｃが１であり；ｎが１であり；ｄが２である、請求の範囲第１項記載の化合物。３．Ｕが−(ＣＨ₂)_n(ＮＲ₁)ＣＨ₂Ｘであり；Ｘが−ＣＯ₂Ｈであり；Ｖが−(ＣＨ₂)_m−であり；Ｒ₁が−(ＣＨ₂)_m−であり；ａが１であり；ｂが１であり；ｃが１であり；ｄが１であり；ｍが２であり；ｎが２である、請求の範囲第１項記載の化合物。４．Ｕが−(ＣＨ₂)_nＸであり；Ｘが−ＰＯ₃Ｈ₂であり；Ｖが−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨであり；ａが１であり；ｂが１であり；ｃが１であり；ｄが１であり；ｎが１である、請求の範囲第１項記載の化合物。５．Ｕが−(ＣＨ₂)_n(ＮＲ₁)ＣＨ₂Ｘであり；Ｘが−ＳＯ₃Ｈであり；Ｖが−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨであり；Ｒ₁が−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨであり；ａが１であり；ｂが１であり；ｃが１であり；ｄが１であり；ｎが２である、請求の範囲第１項記載の化合物。６．一般式、式中、Ｕは−(ＣＨ₂)_nＹまたは−(ＣＨ₂)_nＮＲ₁(ＣＨ₂)Ｙであり；Ｒ₁は水素、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₁−Ｃ₈ヒドロキシアルキル、またはＣ₁−Ｃ₈アルコキシアルキルであり；Ｖは−(ＣＨ₂)_nＹまたは−(ＣＨ₂)_nＮＲ₁(ＣＨ₂)Ｙ、水素、Ｃ₁ −Ｃ₈アルキル、Ｃ₁−Ｃ₈ヒドロキシアルキル、またはＣ₁−Ｃ₈アルコキシアルキルであり；所望により、ＶとＲ₁は、一緒になって複素環式環を形成する−(ＣＨ₂)_m−であってもよく；Ｙは−ＣＯ₂Ｍ、−ＰＯ₃ＨＭ、−ＳＯ₃Ｍ、または−ＣＯＮＨＯＭであり；ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｎ、およびｍは同一かまたは異なっていてもよく、１から約１０、好ましくは１から約３であり；Ｍは、金属イオン等価物および／または有機塩基の生理学的に許容され得るカチオンである、で示される化合物。７．Ｕが−(ＣＨ₂)_nＹであり；ＹがＣＯ₂Ｍであり；ＶがＣＨ₂ＣＨＯＨＣＨ₂ ＯＨであり；ａが１であり；ｂが１であり；ｃが１であり；ｎが１であり；ｄが２であり；Ｍがガドリニウムである、請求の範囲第６項記載の化合物。８．Ｕが−(ＣＨ₂)_n(ＮＲ₁)ＣＨ₂Ｙであり；Ｙが−ＣＯ₂Ｍであり；Ｖが−(ＣＨ₂)_m−であり；Ｒ₁が−(ＣＨ₂)_m−であり；ａが１であり；ｂが１であり；ｃが１であり；ｄが１であり；ｍが２であり；ｎが２であり；Ｍがガドリニウムである、請求の範囲第６項記載の化合物。９．Ｕが−(ＣＨ₂)_nＹであり；ＹがＰＯ₃ＨＭであり；ＶがＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨであり；ａが１であり；ｂが１であり；ｃが１であり；ｄが１であり；ｎが１であり；Ｍが鉄である、請求の範囲第６項記載の化合物。 10．Ｕが−(ＣＨ₂)_nＹであり；ＹがＰＯ₃ＨＭであり；ＶがＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨであり；ａが１であり；ｂが１であり；ｃが１であり；ｄが１であり；ｎが１であり；Ｍがガドリニウムである、請求の範囲第６項記載の化合物。 11．Ｕが−(ＣＨ₂)_n(ＮＲ₁)ＣＨ₂Ｙであり；ＹがＳＯ₃Ｍであり；ＶがＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨであり；Ｒ₁がＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨであり；ａが１であり；ｂが１であり；ｃが１であり；ｄが１であり；ｎが２であり；Ｍがガドリニウムである、請求の範囲第６項記載の化合物。 12．Ｕが−(ＣＨ₂)_nＹであり；ＹがＣＯ₂Ｍであり；ＶがＣＨ₂ＣＨＯＨＣＨ₂ ＯＨであり；ａが１であり；ｂが１であり；ｃが１であり；ｎが１であり；ｄが２であり；Ｍがビスマスである、請求の範囲第６項記載の化合物。 13．Ｕが−(ＣＨ₂)_n(ＮＲ₁)ＣＨ₂Ｙであり；ＹがＣＯ₂Ｍであり；Ｖが−(ＣＨ₂ )_m−であり；Ｒ₁が−(ＣＨ₂)_m−であり；ａが１であり；ｂが１であり；ｃが１であり；ｄが１であり；ｍが２であり；ｎが２であり；Ｍがホルミウムである、請求の範囲第６項記載の化合物。 14．Ｕが−(ＣＨ₂)_nＹであり；ＹがＰＯ₃ＨＭであり；Ｖが−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨであり；ａが１であり；ｂが１であり；ｃが１であり；ｄが１であり；ｎが１であり；Ｍが鉛である、請求の範囲第６項記載の化合物。 15．Ｕが−(ＣＨ₂)_nＹであり；ＹがＰＯ₃ＨＭであり；Ｖが−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨであり；ａが１であり；ｂが１であり；ｃが１であり；ｄが１であり；ｎが１であり；Ｍがビスマスである、請求の範囲第６項記載の化合物。 16．Ｕが−(ＣＨ₂)_n(ＮＲ₁)ＣＨ₂Ｙであり；ＹがＳＯ₃Ｍであり；Ｖが−ＣＨ₂ ＣＨ₂ＯＨであり；Ｒ₁が−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨであり；ａが１であり；ｂが１であり；ｃが１であり；ｄが１であり；ｎが２であり；Ｍがジスプロシウムである、請求の範囲第６項記載の化合物。 17．Ｕが−(ＣＨ₂)_nＹであり；Ｙが−ＣＯ₂Ｍであり；Ｖが−ＣＨ₂ＣＨＯＨＣＨ₂ＯＨであり；ａが１であり；ｂが１であり；ｃが１であり；ｎが１であり；ｄが２であり；Ｍがインジウムである、請求の範囲第６項記載の化合物。 18．Ｕが−(ＣＨ₂)_n(ＮＲ₁)ＣＨ₂Ｙであり；Ｙが−ＣＯ₂Ｍであり；Ｖが−(ＣＨ₂)_m−であり；Ｒ₁が−(ＣＨ₂)_m−であり；ａが１であり；ｂが１であり；ｃが１であり；ｄが１であり；ｍが２であり；ｎが２であり；Ｍがテクネチウムである、請求の範囲第６項記載の化合物。 19．Ｕが−(ＣＨ₂)_nＹであり；Ｙが−ＰＯ₃ＨＭであり；Ｖが−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨであり；ａが１であり；ｂが１であり；ｃが１であり；ｄが１であり；ｎが１であり；Ｍがテクネチウムである、請求の範囲第６項記載の化合物。 20．Ｕが−(ＣＨ₂)_n(ＮＲ₁)ＣＨ₂Ｙであり；ＹがＳＯ₃Ｍであり；Ｖが−ＣＨ₂ ＣＨ₂ＯＨであり；Ｒ₁が−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨであり；ａが１であり；ｂが１であり；ｃが１であり；ｄが１であり；ｎが２であり；Ｍがガリウムである、請求の範囲第６項記載の化合物。 21．Ｕが−(ＣＨ₂)_n(ＮＲ₁)ＣＨ₂Ｙであり；Ｙが−ＳＯ₃Ｍであり；Ｖが−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨであり；Ｒ₁が−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨであり；ａが１であり；ｂが１であり；ｃが１であり；ｄが１であり；ｎが２であり；Ｍがインジウムである、請求の範囲第６項記載の化合物。 22．一般式、式中、Ｕは−(ＣＨ₂)_nＹまたは−(ＣＨ₂)_nＮＲ₁(ＣＨ₂)Ｙであり；Ｒ₁は水素、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₁−Ｃ₈ヒドロキシアルキル、またはＣ₁−Ｃ₈アルコキシアルキルであり；Ｖは−(ＣＨ₂)_nＹまたは−(ＣＨ₂)_nＮＲ₁(ＣＨ₂)Ｙ、水素、Ｃ₁ −Ｃ₈アルキル、Ｃ₁−Ｃ₈ヒドロキシアルキル、またはＣ₁−Ｃ₈アルコキシアルキルであり；所望により、ＶとＲ₁は、一緒になって複素環式環を形成する−(ＣＨ₂)_m−であってもよく；Ｙは−ＣＯ₂Ｍ、−ＰＯ₃ＨＭ、−ＳＯ₃Ｍ、または−ＣＯＮＨＯＭであり；ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｎ、およびｍは同一かまたは異なっていてもよく、１から約１０、好ましくは１から約３であり；Ｍは、金属イオン等価物および／または有機塩基の生理学的に許容され得るカチオンである、で示される化合物を患者に投与することからなる、イメージング法。 23．Ｕが−(ＣＨ₂)_nＹであり；ＹがＣＯ₂Ｍであり；ＶがＣＨ₂ＣＨＯＨＣＨ₂ ＯＨであり；ａが１であり；ｂが１であり；ｃが１であり；ｎが１であり；ｄが２であり；Ｍがガドリニウムである、請求の範囲第２２項記載の方法。 24．Ｕが−(ＣＨ₂)_n(ＮＲ₁)ＣＨ₂Ｙであり；Ｙが−ＣＯ₂Ｍであり；Ｖが−(ＣＨ₂)_m−であり；Ｒ₁が−(ＣＨ₂)_m−であり；ａが１であり；ｂが１であり；ｃが１であり；ｄが１であり；ｍが２であり；ｎが２であり；Ｍがガドリニウムである、請求の範囲第２２項記載の方法。 25．Ｕが−(ＣＨ₂)_nＹであり；ＹがＰＯ₃ＨＭであり；ＶがＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨであり；ａが１であり；ｂが１であり；ｃが１であり；ｄが１であり；ｎが１であり；Ｍが鉄である、請求の範囲第２２項記載の方法。 26．Ｕが−(ＣＨ₂)_nＹであり；ＹがＰＯ₃ＨＭであり；ＶがＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨであり；ａが１であり；ｂが１であり；ｃが１であり；ｄが１であり；ｎが１であり；Ｍがガドリニウムである、請求の範囲第２２項記載の方法。 27．Ｕが−(ＣＨ₂)_n(ＮＲ₁)ＣＨ₂Ｙであり；ＹがＳＯ₃Ｍであり；ＶがＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨであり；Ｒ₁がＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨであり；ａが１であり；ｂが１であり；ｃが１であり；ｄが１であり；ｎが２であり；Ｍがガドリニウムである、請求の範囲第２２項記載の方法。 28．Ｕが−(ＣＨ₂)_nＹであり；ＹがＣＯ₂Ｍであり；ＶがＣＨ₂ＣＨＯＨＣＨ₂ ＯＨであり；ａが１であり；ｂが１であり；ｃが１であり；ｎが１であり；ｄが２であり；Ｍがビスマスである、請求の範囲第２２項記載の方法。 29．Ｕが−(ＣＨ₂)_n(ＮＲ₁)ＣＨ₂Ｙであり；ＹがＣＯ₂Ｍであり；Ｖが−(ＣＨ₂ )_m−であり；Ｒ₁が−(ＣＨ₂)_m−であり；ａが１であり；ｂが１であり；ｃが１であり；ｄが１であり；ｍが２であり；ｎが２であり；Ｍがホルミウムである、請求の範囲第２２項記載の方法。 30．Ｕが−(ＣＨ₂)_nＹであり；Ｙが−ＰＯ₃ＨＭであり；Ｖが−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨであり；ａが１であり；ｂが１であり；ｃが１であり；ｄが１であり；ｎが１であり；Ｍが鉛である、請求の範囲第２２項記載の方法。 31．Ｕが−(ＣＨ₂)_nＹであり；Ｙが−ＰＯ₃ＨＭであり；Ｖが−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨであり；ａが１であり；ｂが１であり；ｃが１であり；ｄが１であり；ｎが１であり；Ｍがビスマスである、請求の範囲第２２項記載の方法。 32．Ｕが−(ＣＨ₂)_n(ＮＲ₁)ＣＨ₂Ｙであり；ＹがＳＯ₃Ｍであり；Ｖが−ＣＨ₂ ＣＨ₂ＯＨであり；Ｒ₁が−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨであり；ａが１であり；ｂが１であり；ｃが１であり；ｄが１であり；ｎが２であり；Ｍがジスプロシウムである、請求の範囲第２２項記載の方法。 33．Ｕが−(ＣＨ₂)_nＹであり；Ｙが−ＣＯ₂Ｍであり；Ｖが−ＣＨ₂ＣＨＯＨＣＨ₂ＯＨであり；ａが１であり；ｂが１であり；ｃが１であり；ｎが１であり；ｄが２であり；Ｍがインジウムである、請求の範囲第２２項記載の方法。 34．Ｕが−(ＣＨ₂)_n(ＮＲ₁)ＣＨ₂Ｙであり；Ｙが−ＣＯ₂Ｍであり；Ｖが−(ＣＨ₂)_m−であり；Ｒ₁が−(ＣＨ₂)_m−であり；ａが１であり；ｂが１であり；ｃが１であり；ｄが１であり；ｍが２であり；ｎが２であり；Ｍがテクネチウムである、請求の範囲第２２項記載の方法。 35．Ｕが−(ＣＨ₂)_nＹであり；Ｙが−ＰＯ₃ＨＭであり；Ｖが−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨであり；ａが１であり；ｂが１であり；ｃが１であり；ｄが１であり；ｎが１であり；Ｍがテクネチウムである、請求の範囲第２２項記載の方法。 36．Ｕが−(ＣＨ₂)_n(ＮＲ₁)ＣＨ₂Ｙであり；ＹがＳＯ₃Ｍであり；Ｖが−ＣＨ₂ ＣＨ₂ＯＨであり；Ｒ₁が−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨであり；ａが１であり；ｂが１であり；ｃが１であり；ｄが１であり；ｎが２であり；Ｍがガリウムである、請求の範囲第２２項記載の方法。 37．Ｕが−(ＣＨ₂)_m(ＮＲ₁)ＣＨ₂Ｙであり；Ｙが−ＳＯ₃Ｍであり；Ｖが−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨであり；Ｒ₁が−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨであり；ａが１であり；ｂが１であり；ｃが１であり；ｄが１であり；ｎが２であり；Ｍがインジウムである、請求の範囲第２２項記載の方法。