JPH04505011A

JPH04505011A - 抗関節炎剤としてのジェミナル・ビスホスホン酸およびその誘導体

Info

Publication number: JPH04505011A
Application number: JP2505037A
Authority: JP
Inventors: ダン，コリン・ジョン; ヌージェント，リチャード・アレン
Original assignee: ジ・アップジョン・カンパニー
Priority date: 1989-04-03
Filing date: 1990-03-08
Publication date: 1992-09-03
Also published as: HU902754D0; DE69002328D1; CA2046905A1; AU628158B2; EP0466730B1; ATE91689T1; HUT58751A; WO1990012017A1; HU207095B; EP0466730A1; AU5330690A; KR920701216A; DK0466730T3; DE69002328T2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】抗関節炎剤としてのジェミナル・ビスホスホン酸およびその誘導体発明の背景１、発明の分野　、本発明は、抗関節炎剤として有用なジェミナル・ホスホン酸、エステルおよび塩である。

２、関連技術の記載ラシャン・ケミカル・レビューズ（Ｒｕｓｓｉａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｒｅｖｉｅｗｓ）４７．８０３　（１９７Ｂ）は、不飽和有機リン化合物へ１．３−双極子環化付加を行って、ホスフィニル−が−ピラゾリン、５−ホスフィニル−２ −インオキサゾリン、イソオキサゾリジンのような側る。

米国特許第４．７４６．６５４号は、抗炎症剤として有用なビスホスホナートを開示する。

豪州特許第Ａ−５１５３４／８５は、カルシウムおよびリンの異常代謝の治療ならびに関節炎の治療に有用なビスホスホナートを開示する。、− 米国特許第３．８８３．０８０号は、動物組織中のリン酸カルシウムの異常沈着および動員に有用なポリホスホナート、特にジホスホナートを開示する。

ＤＥ３．７１９□５１３−Ａ（ダーウェント８９７０００５８０１０１）は、カルシウム代謝異常の治療に有用であるジホスホン酸誘導体を開示する。これらの化合物の一般式は特許請求する発明のそれと類似しているようであるが、それらの定義によると本発明の化合物は差し止めされている。

［式中、ｘｌは−０−１−ＮＨ−または−Ｎ−金属、ここに金属はナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、銅、亜鉛、バリウム、銀および金：Ｒ，は−Ｈ，Ｃ，−Ｃ，アルキル、Ｃ，−Ｃ，シクロアルキル、所望により１〜５個（７）−Ｆ、　−Ｃ（１，−Ｂ　ｒ、　−１，−ＣＦ、、ｃ＋　ＣＣ７ルキル、ＣＩ−Ｃ，シクロアルキル、Ｃ，−Ｃ，アルコキシまたはＣ，−Ｃ。

アルキルチオで置換されていてもよい一φ：Ｃ３Ｃ？シクロアルキル、所望により１〜５個の−Ｆ、−ＣＱ、−Ｂ　ｒ、−■、−Ｎｏ、、−ＣＮ。

−ＣＦ、、Ｃ１Ｃ＠フル＋ｉＩｉ、Ｃ，−Ｃ−ｒ’／’１　ロアＪＬｔキＡｔ、Ｃ，−Ｃ，フルコキン、Ｃ，−Ｃ，アルキルチオで置換されていてもよい−φ、 −ＣＨ（ＯＨ）−Ｒｔ−ｓ、ココニＲｔ−，ハ、（Ａ）Ｃ，−Ｃ，０アルキル、（Ｂ）Ｃ，−Ｃ７シクロアルキル、（Ｃ）所望により、１または２個の一φまたは１〜５個の−Ｆ１−ＣＱ、−Ｂ　ｒ、−Ｔ、−Ｎｏ、、−ＣＮ、−ＣＦ、、ＣＩ　Ｃ＠７／Ｌ／キル、Ｃ，−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ□−０４アルコキシ、Ｃ，−Ｃ，アルキルチオで置換されていてもよい一φ、（Ｄ）所望により、１〜３個の−Ｆ、−ＣＱ、−Ｂｒ、−Ｉ。

−Ｎｏ、、−ＣＮ、−ＣＦ、、Ｃ，−Ｃ，アルキル、Ｃ，−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ，−Ｃ，アルコキシ、−〇−φ、Ｃ，−Ｃ，アルキルチオで置換されていてもよい２−および３−フラニル、（Ｅ）所望により、１〜３個の−Ｆ、−Ｃ１２、−Ｂｒ、−１、−Ｎｏ、、−ＣＮ、−ＣＦ、、ＣＩ−Ｃ，アルキル、Ｃ５−Ｃｔシクｏアルキル、Ｃ，−Ｃ，アルコキシ、Ｃ，−Ｃ，アルキルチオで置換されていてもよい２−１４−およびＳ−ピリミジル、（Ｆ）所望により、１〜４個の −Ｆ、−ＣＱ、−Ｂｒ、−１、−ＮＯｌ、−ＣＮ、−ＣＦ、、Ｃ，−Ｃ，アルキル、Ｃ，−Ｃ，シクロアルキル、Ｃｌ−０４アルコキシ、Ｃ，−Ｃ，アルキルチオで置換されていてもよい２−１３−および４−ピリジニル、（Ｇ）所望により１〜３個の−Ｆ、−ＣＱ、−Ｂｒ、−１、−Ｎｏｗ、−ＣＮ、　−ＣＦ　＊、ＣＩ−Ｃ，７／Ｌ／キル、Ｃ５−Ｃｔジクロフル４）Ｌｔ、Ｃ。

−Ｃ４アルコキシ、Ｃ，−Ｃ，アルキルチオで置換されていてもよい２−および３−チオフェン、（Ｈ）所望により１〜７個の−Ｆ、−ＣＩ２％−Ｂｒ、−［、−Ｎｏｔ、−０８％　−ＣＦ　ｓｓ　ｃ　ｒ　ｃ＠アル＊ル、Ｃｓ−Ｃｒ’ｉりｏフルキｔＬｒ、Ｃ３−Ｃ４アルコ牛シ、Ｃｌ−Ｃ４アルキルチオで置換されていてもよい１−および２−ナフタレン（Ｉ）２−１３−１４−１６−１７−および８−キノリン、（Ｊ）１−１３−５４−１６−１７−および８−インキノリン、（Ｋ）２−１３−１４−１５−１６ −および７−ベンゾチオフェン、（Ｌ）２−１３−１４−１５−１６−および７ −ベンゾフラン、（Ｍ）−ＮＲ１−、Ｒ□７、ここに、Ｒ１−６およびＲ２，７は同一または異なって、Ｃ，−Ｃ，アルキル、一φ、 −ＣＯ−Ｒ＊−ｓ、ココニＲ＊−ｓは、ｃ、ｃ、’７．ＩＬ／キル、または所望により１個の一〇Ｈ，で置換されていてもよい一φ、−３Ｏ＊−Ｒｔ−ｍ、ここにＲ２０，は前記定義に同じ、Ｒｌ−、およびＲ２−６は窒素原子と一緒になって、窒素、酸素またはイオウであるペテロ原子ならびに０〜３個の二重結合を含有する４〜８員環のへテロ環を形成する、−ＣＯ−Ｒｔ−ｓ、ここにＲ１−５は前記定義に同じ：Ｒ３は−Ｈ，Ｃ，−Ｃ，アルキル、−φを意味する］で表される不飽和ジェミナル・ホスホナートおよびその医薬上許容されうる塩を開示する。

発明の詳細な記載窒素含有成極子（ｒ）は、当業者に公知であるかまたは公知化合物から公知方法により容易に製造できる。双極子（１）の合成の論評については、アルバート・パドヮ（Ａｌｂｅｒｔ　Ｐａｄｗａ）編「１，３双極子環化付加の化学（１，３Ｄｉｐｏｌａｒ　Ｃｙｃｌｏａｄｄｉｔｉｏｎ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）Ｊ　（二ニーヨーク（ＮＹ）　、ウアイリ−（ｆｉｌｅｙ）　、１９８４）を参照されたし。Ｘｌは−ＮＨ−であるのが好ましい。Ｒｔ＄−＄　１に関しては、Ｒ２−１は〜Ｃｏ−Ｒ＊−ｓおよび−ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ，−、であるのが好ましい。Ｒ＊ −ｔｌ；！所望ｉｉ：ヨリーＦ、−ＣＱ、−Ｂ　ｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ、、Ｃ，−Ｃ，アルコキシ、Ｃ，−Ｃ，アルキルチオ、ＣＩ−４アルキル、−Ｎ　（ＣＨ、）、、−Ｎ　（ＣＨ！　ＣＨ３）　ｘ、モルホリノ、ｌ−および２−ナフタレン、２−チェニル、シクロプロピルおよび２−１３−および４−ピリジルで置換されていてもよい−Ｃｏ−φであるのがより好ましい。

ｘｌが−ＮＨ−である場合、窒素含有双極子（１）を製造するには２つの好ましい方法がある。１つは、ハロゲン化アシルまたは無水アシルをジアゾメタンのエーテル溶液で処理することである。もう１つは、メチルケトンを塩基およびギ酸エチルと処理してアルデヒドケトンまたはその塩を製造し、これをトシルアジドで処理することである。

ＸＩが一〇−の場合、窒素含有双極子（１）を製造するには、２つの好ましい方法がある。１つは、フェニルイソシアネイトによるニトロ含有化合物のイン・サイチ二脱水素化である。もう１つは、クロロオキシムをＴＥＡまたはＤＢＵのような有機塩基と処理して、窒素含有双極子（１）をイン・サイチーで生成させることである。

ビニリデン・ジホスホナート（■）は、当業者に公知であるかまたは公知化合物から公知方法により容易に製造できる。テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）、３０．３０１　（１９７４）およびＲ８がＨの場合は、ジャーナル・オブ・オーガニックケミストリー（Ｊ、　Ｏｒｇ。

Ｃｈｅａｐ、）　、５１．３４８８　（１９８６）を参照されたし、Ｒ，は−Ｈであるのが好ましい。ジェミナル・ホスホナートの好ましい基は、実施例１．３．５．７．９．１２．１４および１６〜２５の化合物を包含する。実施例１．３．５．７．９．１４および１６〜２５の化合物がより好ましい。もう１つの好ましい基は、実施例２６〜８１の化合物を包含する。

窒素含有双極子（１）をビニリデン・ジホスホナート（ＩＩ）　ト４１合させて不飽和ジェミナル・ホスホナート（■）を得る反応は、当業者によく知られている。例えば、「１，３−双極子環化付加の化学」　（前掲）を参照されたし。エーテルのような無極性溶媒中、約２０〜２５℃で約１８〜３６時間、窒素含有双極子（Ｉ）をビニリデン・ジホスホナート（■）と共に撹拌する。Ｘｌが−ＮＨ −の場合は、該不飽和ジェミナル・ホスホチー）　（ＩＩＩ）を晶出させ、濾過によりこれを得る。Ｘ、が−○−の場合は、抽出および精製により生成物（Ｉ［Ｉ）を得る。

Ｒ５５−ｓ・１が−ＣＯ−Ｒ、−、の場合、該不飽和ジェミナル・ホスホうに、これらの化合物は、水素化ホウ素ナトリウムのような弱い還元剤と反応させることにより、Ｒ＊＄−＄　１が−ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ、−、である化合物に容易に変換できる。

ホスホン酸エステル、不飽和ジェミナル・ホスホナート（ＩＩＩ）を、当業者によく知られた方法により対応する遊離酸に開裂する（テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｏｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ）、１５５　（１９７７）参照）。より詳細には、本発明はクロロホルム中のトリメチルシリルプロミドを使用し、ついで水で処理する。遊離酸の形態にある不飽和ジェミナル・ホスホナート（ＩＩＩ）は、水酸化アルカリ金属との反応により、対応する塩の形態に容易に変換される。該ホスホナートには４個の酸性−Ｈがあり、Ｘ＄１が−ＮＨ−の場合、該　−ＮＨ〜に１個あり合計５個ある。したがって、１〜５のカチオンについての塩が得られる。医薬上許容しうるいずれの塩も使用できる。

適当な塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、マンガン、銅、金、エタノールアミン、ジェタノールアミン、トリエタノールアミン、亜鉛およびＴＲＡＭを包含する。好ましい塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびマンガンを包含する。より好ましくは、ナトリウム、カルシウムおよびカルシウムである。

不飽和ジェミナル・ホスホナート（ＩＩＩ）は、抗関節炎剤として有用である。

該不飽和ジェミナル・ホスホナート（ＩＩ［）は、ヒトおよび下等動物において、ホスホナートおよびカルシウムの異常代謝により特徴付けられる病気の治療に、また炎症の治療として有用である。これらの病気は、骨粗髪症、バリエツト病、歯周疾患、慢性関節リウマチ、骨関節炎、軟骨石灰化、敗血性関節炎、神経炎、滑液包炎、軟組織無機質化疾患（ｓｏｆｔ　ｔｉｓｓｕｅ　ｍ１ｎｅｒａｌｉｚａｔｉｏｎ　ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、強直性を髄炎、アテローム性動脈硬化症、多発骨髄腫、転移性骨症、慢性肉芽腫症および僧帽弁カルシウム沈着を包含する。

不飽和ジェミナル・ホスホナート（ＩＩ［）は、経口的に、非経口的に（筋肉内、静脈内、皮下または腹腔内）、経皮的にまたは関節内にまたは坐剤により投与できる。用量は約０．１ｍｇ／患者／日〜約１．０ｍｇ／患者／日である。

不飽和ジェミナル・ホスホナート（ＩＩＩ）は、当業者に公知の通り単独または他の医薬と組合わせて使用できる。当業者に公知の通り、個々の不飽和ジェミナル・ホスホナート（ＤＩ）の正確な投与経路、用量、投与頻度は、治療すべき個々の患者の個々の病気または条件、病気または条件の重症度、゛年齢、一般的な体調、体重、他の臨床的異常等に依存する。

ならびに最大効果を得るためには断続的治療をも必要とする。例えば、「バジェット骨病におけるジクロロメチレン・ジホスホナートの長期効果（Ｌｏｎｇ−Ｔｅｒｍ　Ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｒ　Ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈｙｌｅｎｅ　Ｄｉｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ　ｉｒｔ　Ｐａｇｅｔ’ｓ　Ｄｉｓｅａｓｅ　ｏｆ　Ｂｏｎｅ）Ｊ、ビー９ディー−ドユマス（ｐ。

Ｄ、　Ｄｕｍａｓ）ら、ジャーナル・オブ・クリニカル・エンドクリノリジー・アンド・メタボリズム（Ｊ、　Ｃｌ１ｎ、　Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ、　Ｍｅｔａｂ、　）、５４．８３７　（１９８２）；　ｒＡＨＰｒＢＰ　（ＡＰＤ）の経口投与で５日間治療するバジｚ　’７ト骨病（Ｐａｇｅｔ’　ｓ　Ｄｉｓｅａｓｅ　ｏｆ　Ｂｏｎｅ　Ｔｒｅａｔｅｄ　１ｎＦｉｖｅ　Ｄａｙｓ　ｗｉｔｈ　ＡＨＰｒＢＰ（ＡＰＤ）　Ｐｅｒ　０ｓ）Ｊ　、ディー・チーボード（Ｄ、Ｔｈ１ｅｂａｕｄ）ら、ジェイ・ボーン・ミン・レス（Ｊ、　Ｂｏｎｅ、　Ｍｉｎ、　Ｒｅｓ、　）、２．４５　（１９８７）：、ｒバジェット骨病の治療としてのビスホスホナートＡＨＰｒＢＰ　（ＡＰＤ）の単注入（Ａ　Ｓｉｎｇｌｅ　Ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｏｆｔｈｅ　Ｂ１５ｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ　ＡＨＰｒＢＰ（ＡＰＤ）　ａｓ　Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｐａｇｅｔ’ｓ　Ｄｉｓｅａｓｅ　ｏｆ　Ｂｏｎｅ）Ｊ　、ディー・チーボード（Ｄ、　Ｔｈ１ｂａｕｄ）ら、アメリカン・ジャーナル・オブ・メディシン（Ｔｈｅ　Ａｍ、　Ｊ、　Ｍｅｄ、　）　８５．２０７、（１９８Ｂ）：　ｒ慢性関節リウマチにおけるジホスホナート（ＡＰＤ）の二重盲検プラセボ制御試験−子備結果（Ａ　Ｄｏｕｂｌｅ　Ｂ１１ｎｄ　Ｐｌａｃｅｂ。

−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ　Ｔｒｉａｌ　ｏｆ　Ｄｉｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ（ＡＰＤ）　Ｔｈｅｒａｐｙ　ｉｎ　Ｒｈｅｕｍａｔ。

ｉｄ　Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ　−Ｐｒｅｌｉａ＋１ｎａｒｙ　Ｒｅ５ｕｌｔｓ）Ｊ　、ニスーエイチ・ラル７．トーン（Ｓ、　Ｈ，Ｒａ１ｓｔｏｎ）ら、カルシファイド・ティッシユ・インターナシラナル・フォーマリ−（Ｃａｌｃｉｆ、　Ｉｎｔ、　）、４２、Ａ２３　（１９８Ｂ）；　ｒ３−アミノ−１−ヒドロキシプロピリデン−１，１−ピホスホナート（ＡＰＤ）の間欠釣車注入による悪性過カルシウム血症の治療（Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　ｆｌｙｐｅｒｃａｌｃｅｍｉａ　ｏｆ　Ｍａｌｉｇｎａｎｃｙ　ｗｉｔｈ　Ｉｎｔｅｒｎｉｔｔｅｎｔ　Ｓｉｎｇｌｅ　Ｉｎｆｕｓｉｏｎｓ　ｏｆ　３−Ａｍ１ｎｏ−Ｌ−ｈｙｄｒｏｘｙ− ｐｒｏｐｙｌｉｄｅｎｅ−１，１−ｂｉｐｈｏｇｐｈｏｎａｔｅ（ＡＰＤ）Ｊ　、ディー・リシュイン（Ｄ、　Ｒ１５ｃｈｉｎ）ら、オース＋−−ｘヌズイー・ジェイ・メドゥ（Ａｕｓｔ、ＮＺｊ、Ｍｅｄ、）、１８．７３６　（１９８８）：　ｒ長期ビスホスホネート（ＡＰＤ）治療間の乳がん患者における骨格転移からの罹患率の減少（Ｒｅｄｕｃｅｄ　Ｍｏｂｉｄｉｔｙｆｒｏａ＋　５ｋｅｌｅｔａｌ　Ｍｅｔａｓｔａｓｅｓ　ｉｎ　ａｂｒｅａｓｔ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｐａｔｉｅｎｔｓ　Ｄｕｒｉｎｇ　Ｌｏｎｇイｅｒａ　Ｂ１５ｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ（ＡＰＤ）　Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）、エイ６テイーエイチ・ファン・ホールテンーフエアツアントフオー／Ｌ／　ト（Ａ　Ｔｈ、　ｖａｎ　Ｈｏ１ｔｅｎ−Ｖｅｒｚａｎｔｖｏｏｒｔ）ら、ザ・ランセット（Ｔｈｅ　Ｌａｎｃｅｔ）、１０− ３１−８７．９８３頁；［乳がん患者におけるアミノヒドロキシプロピリデン・ビスホスホネート（Ａ　Ｐ　Ｄ）　・二ナトリウム後の溶骨転移の硬化症（Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ　ｏｆ　Ｌｙｔｉｃ　Ｂｏｎｅ　Ｍｅｔａｓｔａｓｅｓ　ａｆｔｅｒ　Ｄｉｓｏｄｉｕｍ　Ａｍ１ｎｏｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌｉｄｅｎｅ　Ｂ１５ｐｈｏｎａｔｅ（ＡＰＤ）　ｉｎ　Ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ＢｒｅｓｔＣａｒｃｉｎｏｍａ）　Ｊ　、エイ・アール・モートン（Ａ、　Ｒ，Ｍｏｒｔｏｎ）ら、ブ蓼ノティッシュ・メディカル・ジャーナル（Ｂｒｉｔｉｓｈ　Ｍｅｄ、　Ｊ、　）、２９７．７７２　（１９８８）；ｒステロイド骨粗しよう症におけるビスホスホネート（Ａ　Ｐ　Ｄ）治療の２年の追跡（Ｔｗｏ　Ｙｅａｒ　Ｆｏｌｌｏｗ−ｕｐ　ｏｒ　Ｂｉａｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ（ＡＰＤ）　Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｉｎ　５ｔｅｒｏｉｄ　０ｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ）　、アイ０アール・レイド（ｌ　Ｒ，Ｒｅ１ｄ）ら、ザ・ランセット（Ｔｈｅ　Ｌａｎｃｅｔ）　１１−１２−８８．１１４４頁を参照されたし。

崖愚求主で旬速以下の定義および説明は本明細書および本請求の範囲の双方を包含するこの全文書にわたって使用する語についてのものである。

１、式の約束および変数の定義本明細書および本請求の範囲における種々の化合物または分子断片を表す化学式は、明確に定義された構造的特徴の池に変化可能な置換基を含有していてもよい。これらの変化可能な置換基は、文字または例えば、「ｉ」が整数である「Ｚ□ 」またはｒＲ，Ｊのような後に下つき数字のついた文字で区別される。これら変化可能な置換基は、１価または２価のいずれかである。すなわち、それらは１または２の化学結合により式に結合している基を表す。例えば、弐ＣＨ、−Ｃ（＝　Ｚ　、）Ｈに結合する場合、基ｚＩは２価の可変基を表す。基Ｒ８およびＲ１は、式ＣＨ、−ＣＨ、−Ｃ（Ｒυ（ＲＪ）Ｈｓに結合している場合、１価の変化可能な置換基を表す。化学式を前記化学式のように直線状で描いている場合、カッコ内に含まれている変化可能な置換基は、カッコ内に含まれている変化可能な置換基のすぐ左の原子に結合している。２個またはそれ以上の連続する変化可能な置換基がカッコ内に含まれている場合、連続する変化可能な置換基の各々は、カッコ内に含まれていない左直前の原子に結合している。したがって、前記の式においては、ＲｔおよびＲ１は共にその前の炭素原子に結合している。

直線状に描かれた化学式またはその１部分は、直鎖内の原子を表す。符号「−」は一般に該鎖内の２原子間の結合を表す。したがって、ＣＨ、−０−ＣＨ、−ＣＨ（Ｒ、）−ＣＨＳは、２−置換−１−メトキシプロパン化合物を表す。同様に例えば、ＣＨ，＝Ｃ（Ｒ，）−０−ＣＨ。

の符号「＝」は二重結合を表し、例えば、ＨＣミＣ−ＣＨ（Ｒ□）−ＣＨ、−ＣＨ，の符号「ミ」は三重結合を表す。カルボニル基は、−ＣＯ〜または−Ｃ（＝Ｃ）−の２つ方法の内のいずれか１つで表すが、簡単のため前者が好ましい。

環状（環）の化合物または分子断片の化学式は、直線状に表すことができる。したがって、星印（＊）は互いに結合して環を形成しているという約束により、化合物４−クロロ−２−メチルビリジンは、Ｎ＊・Ｃ（ＣＨｓ）−ＣＨ＝ＣＣ１２ −ＣＨ＝Ｃ＊　Ｈというように直線状に表すことができる。同様に、環状分子断片、４−（エチル）−１−ピペラジニルは−Ｎ＊（ＣＨ，）、−Ｎ（Ｃ，Ｈ，） −ＣＨ，−（ＪＨ詠表すことリジッドな環状（環）化合物の各炭素原子に結合する置換基の、環平面に関しての配向を制限する。環系の１部分である炭素原子に結合している置換基を有する飽和化合物−Ｃ（Ｘ、）（Ｘ、）−については、この２つの置換基は環に関してアキシアルまたはエフアトリアル位のいずれにあってもよく、アキシアル／エフアトリアル間で変化してもよい。しかしながら、２置換基の環および互いに関する位置は固定されたままである。いずれかの置換基が時々、環の上または下（アキシアル）でなく源平面内（エフアトリアル）に位置することがあるが、この場合は常に一方は他方の上にある。そのような化合物を表す化学構造式においては、１つの置換基（Ｘ、）の「下側」にあるもう１つの置換基（Ｘυはアルファ（α）配置にあると識別され、炭素への破線、ダッシュ線または点線の結合、すなわち、符号ｒ−−−Ｊまたは「・・・」により識別される。他方（Ｘυの「上側の」結合した対応する置換基（Ｘ、）は、ベータ（ β）配置と識別され、結合している炭素原子に対して連続線で示される。

変化可能な置換基が２価である場合、該原子価は、可変基の定義により一緒にまたは別々にまたはその双方をとってもよい。例えば、−Ｃ（・Ｒ１）−として炭素原子に結合している可変基Ｒ１は２価であってよく、オキソまたはケトとして定義されてよいしくしたがって、カルボニル基（−Ｃ○−）を形成する）または２つの別々に結合する１価の変化可能な置換基α−ＲＩ−Ｊおよびβ−Ｒｉ−にとして定義されてもよい。２価の可変基Ｒ１が２つの１価の変化可能な置換基からなると定義された場合、２価の可変基を定義するのに使用する約束は、「α− Ｒ，ヮ：β−Ｒ，−３」の形態のものまたはそれがいくらか変化したものとする。そのような場合、α−Ｒ，ｉ−，およびβ−Ｒ４−うは炭素原子に結合して一〇（α−Ｒ１−Ｊ）（β−Ｒ，−，）−を与える。例えば、２価の可変基Ｒ、、 −Ｃ（・Ｒ，）−か、２つの１価の変化可能な置換基からなると定義する場合、その２つの１価の変化可能な置換基はα−Ｒｅ−＋：β−Ｒ，−７１０１．α− Ｒｅ−ｓ：β−Ｒ８−１ｏ等であり、−Ｃ（ａ　−Ｒ、−、）（β−Ｒｓ−ｔ：）１．、、、−（Ｃα−Ｒｅ−ｏ）（β−Ｒｅ−３ｏ）−等を与える。同様に、２価の可変基Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｒ，，）−の場合、２つの１価の変化可能な置換基はα−Ｒ＋＋−＋：β−Ｒ１１−２である。別々のαおよびβ配向が存在しない（例えば、環中に炭素炭素二重結合が存在するため）環置換基については、また環の１部分ではない炭素原子に結合した置換基については、前記の約束はなお使用するが、αおよびβの表示は省略する。

２価の可変基が２つのｊす々の１価の変化可能な置換基として定義されるのとまさに同様に、２つの別々の１価の変化可能な置換基は、−緒になって２価の可変基を形成するものと定義してもよい。例えば、式−〇、（Ｒ，）Ｈ−Ｃｔ（ＲＪ）Ｈ−（Ｃ，およびＣ２はそれぞれ、任意に第１および第２の炭素原子を明示する）において、Ｒ１およびＲ１は一緒になって、（１）Ｃ，およびＣ２間の第２の結合または　（２）エポキシドの式を示すオキサ（−０−）のような２価の基と定義されてもよい。Ｒ１およびＲ３が一緒になって−Ｘ−Ｙ−基のようなより複雑な原子団を形成する場合、該原子団の配向は、前記式におけるＣ１がＸに結合しＣ７がＹに結合するというような具合である。したがって、ｒ、、、Ｒ，およびＲ３は一緒になって−ＣＨ、−ＣＨ、−０−ＣＯ−を形成する９１．」という表示は、カルボニルがＣ３に結合しているラクトンを意味するものとする。しかしながら、ｒ、、、Ｒ，およびＲｉは一緒になって−ＣＯ−○−ＣＨ，−ＣＨ，，，，Ｊと表示する場合、カルボニルかＣＩに結合したラクトンを意味するものとする。

変化可能な置換基の炭素含量は、１つまたは２つの方法で示す。

第１の方法は、ｒＣ，−Ｃ，Ｊのように、変化物の全体の名前に対する接頭辞を使用し、ここに「１」および「４」は共に、変化物中の炭素原子の最小および最大の数字を表す整数である。該接頭辞は間隔をあけることにより該可変基から分離される。例えば、「Ｃ１−０４アルキル」は、１〜４の炭素原子のアルキルを表す（逆の表示がなければその異性体形態を包含する）。この単独の接頭辞が与えられる場合は常に、該接頭辞は定義する可変基金体の炭素原子含量を示す。したがって、Ｃ，−Ｇ、アルコキシカルボニルは、ｎがＯｌｌまたは２である基ＣＨ，−（ＣＨＩ）ｎ−〇−ＣＯ−と記載する。第２の方法によると、定義の各部分の炭素原子含量は、力・ノコ内にｒ　ＣＩ−〇、」の表示を入れ、定義する定義部分のすぐ前に（間隔なしに）置くことにより別々に示される。この選択自由な約束により、「ＣＩ−Ｃ，Ｊはアルコキシ基の炭素原子含量のみを意味するため、（ＣＩ−Ｃ，）アルコキシカルボニルはＣ，−Ｃ，アルコキシカルボニルと同一を意味する。同様に、Ｃ，−Ｃ，アルコキシアルキルおよび（Ｃ４−Ｃ１）アルコキシ（Ｃ，−Ｃ３）アルキルは共に、２〜６の炭素原子を含むアルコキンアルキル基を定義するが、２つの定義は相違する。前者の定義はアルコキシまたはアルキルのいずれかの部分が単独で４または５の炭素原子を含有するが、後者の定義はこれらの基を３個の炭素原子に制限する。

■、定義温度はすべて摂氏である。

ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーを意味する。

ｐ−ＴＳＡはｐ−トルエンスルホン酸１水和物を意味する。

ＴＥＡはトリエチルアミンを意味する。

ＤＢＵは１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］　ウンデカ−７−エンを意味する。

セーラインは水性飽和塩化ナトリウム溶液を意味する。

ＩＲは赤外吸収スペクトル法を意味する。

ＣＭＲはＣ−１３核磁気共鳴スペクトル法を意味し、ケミカルシフトはＴＭＳからの低磁場へのシフトｐｐｍ（δ）で示す。

ＮＭＲは核（プロトン）磁気共鳴スペクトル法を意味し、ケミカルシフトはテトラメチルシランからの低磁場シフトｐｐｍ（δ）で示す。

φはフェニル（Ｃ，Ｈ５）を意味する。

ＭＳはｍ／ｓまたは質量／電荷単位として表された質量分析法を意味する。［Ｍ＋Ｈ］　”は、親イオンおよび水素原子の陽イオンを意味する。Ｅｌは電子衝撃を意味する。ＣＩは化学イオン化を意味する。ＦＡＢは高速原子衝突を意味する。

エーテルはジエチルエーテルを意味する。

医薬上許容しうるとは、組成、成型、安定性、患者の受容およびバイオアベイラビリティ−に関して薬理学的／毒物学的見地から患者が許容しうる、また物理的／化学的見地から製薬化学者が許容しうる性質および／または物質を意味する。

溶媒を組合わせて使用した場合、使用した溶媒の割合は体積／体積（Ｖ／Ｖ）である。

実施例さらに詳述しなくとも、当業者であれば前記の通りに本発明をその最大範囲まで実施しうるちのと考えられる。以下の詳細な実施例は、種々の化合物を製造しおよび／または本発明の種々の方法を実施する方法を記載するが、これは単なる例示とみなされるべきものであり、前記の開示を何ら制限するものではない。当業者であれば、反応物に関するまた反応条件および技術に関する方法から適切な変形を迅速に認識するであろう。

製造１　エテニリデン　ビスホスホン酸テトラエチルエステル（１バラホルムアルデヒド（１０４，２ｇ）およびジエチルアミン（５０，８ｇ）をメタノール（２Ｑ）中で混合し、透明になるまで昇温し、ついでメチレンビスホスホン酸テトラエチルエステル（１９０，０９ｇ）で処理し、１８時間還流する。ついで、該サンプルを濃縮し、メタノールを加え、該メタノールを熱および減圧により除去し、トルエンを加え、熱および減圧により除去する。

該残渣をトルエン（１の中に溶解し、ｐ−ＴＳＡ　（０，５ｇ）で処理し、ディーン・スターク・トラップを通して１８時間還流する。

該サンプルを真空下にて加熱下濃縮し、塩化メチレン中に溶解し、水で２度洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下にて加熱下濃縮する。該サンプルを減圧上蒸留により精製し、標記化合物を得る。

沸点　１４０°Ｃ（０，６）ル）；　ＭＳ　（ｍ／ｅ）３００．２８５．２７３．２５５．２４５．２２７．２１７．１９９．１９２．１８１．１６３．１５３および１３５；　ＩＲに−ト）２９８４．２９３４．２９０９．１６５１．１５８０，１４７９．１４４４．１３９２．１２５４．１１６６．１０９８．１０４２．１０２５．９７４．８５５．８１３および８００ｃｍ”；ＮＭＲ（ＣＤＣＩ７．１．６．７．４．１および１．３６本化合物は公知である（ＥＰ２２１６１１参照）。

製造２　１−シクロへ牛シルー２−ジアゾエタノン（Ｉ）ジアゾメタン溶液をＮ −メチル−Ｎ゛−ニトロ−Ｎ−ニトロソクアニジン（１２，５ｇ）、水酸化カリウム（５０％、２０ｍのおよびエーテル（３００ｒｒ＋＋２）から製造する。ジアゾメタン溶液（６５％）にＴＥＡ　（７，７ｍ１２）を、ついでシクロへ牛サンカルボン酸クロライド（７，４ｍのを０℃にてゆっくり加える。該反応を０℃ で１時間、ついで２２°Ｃで１８時間撹拌する。沈殿物が形成し、これを濾過し、エーテルで洗浄し、濾過液を濃縮する。得られた油を一７８℃に冷却し、エーテルでトリチュレートし、ついで２２℃に加温し減圧および熱により濃縮して、標記化合物を油として得る。

ＮＭＲ（アセトン−ｄ、）５．４および１，４〜０．８δ製造３１−ジアゾ−３ −［２−フルオロ（１，１’−ビフェニル）４−イル］−ブタンー２−オン（１）フルアビプロフェン（２０，０３ｇ）およびチオニルクロライド（２１ｍｇ）を１６時間還流し、ついで過剰のチオニルクロライドを減圧下にて加熱下除去する。該残渣を蒸留して酸クロＩＪドを得、これはさらに同定することなく使用する。

ジアゾメタンを製造２の通りに製造して約５５ｍｍｏＱを得る。

ＴＥＡ　（７，７ｍのを窒素下、−７８°Ｃにてジアゾメタン溶液（３ｏｏｍＱ）に加え、ついでエーテル（５０ｍｇ）中のフルアビプロフェン酸りロリド（１４，４ｇ）を滴下して加える。該反応混合物を一７８°Ｃで１５分間、ついて− ２０°Ｃで１時間撹拌する。該反応物を濾過し、濾過液を酢酸（１０％）、水、飽和重炭酸ナトリウムおよびセーラインで洗浄し、ついで硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて加熱上濃縮して、標記化合物を油として得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣｉ２３）８．０〜６．８．５．１．３，５および１．５δ製造４１−ジアゾ−２−ブタノン（Ｉ）エーテル性のジアゾメタン溶液［ｎ−メチル− ｎ−ニトロ−ｎ　−ニトロソグアニジン１２．５ｇを水酸化カリウム（５０％、２０ｍのおよびエーテル（２００ｍのに０℃にて加え、１時間撹拌し、エーテル層をデカンテーションすることにより製造する：推定収率６５％］をＴＥＡ　（９７，７ｍＱ）と０℃にて処理し、ついでエーテル（２５ｒｒ＋＋２）中の塩化プロピオニル（５，２ｍρ）を滴下する。１９時間撹拌後、該反応をセライトを通して濾過し濃縮して、標記化合物を油として得る。

製造５　２−ジアゾ−１−［４−ニトロフェニル］−エタノン（１］）エーテル性のジアゾメタン溶液［ｎ−メチル−ｎ−＝トＣｆｆ−ｒｌ−ニトロソグアニジン１２．５ｇを水酸化カリウム（５０％、２０ｍＱ）およびエーテル（２００ｍ１２）に０℃にて加え、１時間撹拌し、エーテル層をデカンテーションすることにより製造する；推定収率６５％］をＴＥＡ　（７，７ｍ□と０°Ｃにて処理し、ついでエーテル（２５ｍ（２）中のｐ−ニトロベンゾイルクロリド（１０，２１ｍ１２）　ヲ滴下する。１９時間撹拌後、該反応をセライトを通して濾過し濃縮して、標記化合物を得る。

製造６２−ジアゾ−１−フェニルエタノン（Ｉ）エーテル性のジアゾメタン溶液をｎ−メチル−ｎ−ニトロ−〇−二トロソグアニジン（１５，７２ｇ）から推定収量６４ｍｍｏｌで製造する。該エーテル性溶液（４００ｍ１２）に０℃にてトリエチルアミン（９，０ｍＱ、６４ｍｍｏ　Ｉ）を加え、ついでベンゾイルクロリド（７，４ｍＱ、６４ｍｍｏｌ）を滴下する。該反応物を２２℃にまで昇温し、２０時間撹拌し、ついでセライトを通して濾過し濃縮する。該残渣をエーテル／ペンタンから再結晶して標記化合物を得る。

製造７　２−ジアゾ−１−フェニルエタノン（１）水素化ナトリウム（油中５０％、０．５３　ｇ）をエーテル（２０ｍ＆）中に懸濁させ、０℃に冷却し、ついでアセトフェノン（１゜２ｍ１２）およびエチルホルメイト（０，９０ｍ（りの混合物と滴下処理する。該反応をＯｏＣにて１時間、ついで２２°Ｃにて一夜撹拌する。

沈殿物を濾過し、エーテルでよく洗浄して固体を得る。該固体をエタノール（１０ｍの中で懸濁させ、０℃に冷却し、ついでトシルアジド（０，９７ｇ）で滴下処理する。該反応を３時間撹拌し、濃縮し、ＩＮ水酸化ナトリウム中に溶解し、エーテルで抽出する。該エーテルを水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して標記化合物を得る。

製造８　２−クロロ−２−オキシイミノ−１−フェニルエタノン（Ｉ）フェナシルクロリド（１５，４ｇ）をエーテル（１００ｍ１２）中に溶解し、塩化水素ガスを該溶液中にバブルする。亜硝酸イソアミル（１３，４ｍＱ）を０，５〜１ｍｃずつ３０分間にわたり加える。該溶液中に更に１５分間塩酸を連続的にバブルする。該反応液を減圧下で油に濃縮し、硫酸、水酸化ナトリウムおよび塩化カルシウムの存在下に真空下で貯蔵する。該層をトルエンおよび四塩化炭素から再結晶して標記化合物を得る。

実施例１　［５−ベンゾイル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラフ’−ルー３〜イリデン］　ビスホスホン酸テトラエチルエステル（ＩＩＩ）エーテル（２０ｍＱ）中のエテニリデン　ビスホスホン酸テトラエチルエステル（１１１製造１．６．　ＯＯｇ）を、固体２−ジアゾ−１−フェニルエタノン（２，９２ｇ）で処理し、２２℃で２０時間撹拌する。該沈殿物を集め、エーテルで洗浄して標記化合物を得る。

分析用サンプルを塩化メチレン／ヘキサンからの再結晶により得る。

融点１３３．５〜１３４°Ｃ：ＭＳ　（ｍ／ｅ）４４６．３２７．３０９．２８１．２７１．２５３．２４３．２１５．１７５；ＩＲ（、ミネラル・オイル・マル）３１８３．１６３１．１６００゜１５７８．１５４８．１４３３．１２６０，１２４２．１１６１．１０６７．１０４３．１０２０，１ｏｏｔ、９９５．９７６および９６２ｃｍ−’；ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　、）８．１０．７．５０，６．９０，４．２７．３．６９および１．３４６１＋ＪＩ２　［５−ベンゾイル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン］ビスホスホン酸二ナトリウム塩（１１０クロロホルム（ＬｏｍＱ）中の［５−ベンゾイル−２，４−ジヒド０−３Ｈ−ピラゾールー３−イリデンコ　ビスホスホン酸テトラエチルエステル（ＩＩＩ、実施例１．２．０７ｇ）を、ブロモトリメチルシラン（３，７ｍｆ２）で処理し、４０°Ｃで５時間加熱し、ついで減圧下にて加熱下濃縮する。該残渣を酢酸エチルおよび水で希釈し、ついで３０分間撹拌する。該層を分離し、該水性相を活性化木炭で処理し、セライトを通して濾過し、凍結乾燥して遊離酸を得る。ついで該粗層を二ナトリウム塩に変換する。メタノール（１５ｍの中の該層（１，４３ｇ）を昇温しで固体の大部分を溶解し濾過し、ついでメタノール溶液（２５％、２．０ｍσ）中のナトリウムメトキシドと処理する。該反応混合物を冷却し、濾過し、該沈殿物を風乾して標記化合物を得る。

融点分解〉１７０°Ｃ；ＭＳ　（ｍ／ｅ）３７９．３５７．３３５．３１５．２９７．２８１．２６７．２５３および２３９；ＩＲ（ミネラル・オイル・マル）３２０９．１５９９．１５７２．１２６７．１１７８．１０９８．１０２９．１００２および９１４ｃｍ−’；ＮＭＲ（Ｄ、Ｏ）７．９〜７，４５および３，５３δ実施例３　［５−（シクロへ牛ジルカルボニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ −ピラゾール−３−イリデン］ビスホスホン酸テトラエチルエステル（ＩＩＩ） ■−シクロへ牛シルー２−ジアゾエタメン（１，ＭＳ２．３．１　ｇ）およびエテニリデン・ビスホスホン酸テトラエチルエステル（ＩＬ製造１．６．ＯＯｇ）をエーテル（２０ｍＣ）中で２２°Ｃで２４時間撹拌する。該沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄し、ついで酢酸エチルから再結晶して標記化合物を得る。

融点１６６〜１６５℃；ＭＳ　（ｍ／ｅ）４５２．３４１．３１５．２８７．２５９．２４１．２２３および２０５．ＩＲ（ミネラル・オイル・マル）３１８６．１６５６．１５５２．１４４９．１２６７．１２５３．１２４１．１１６２．１０４１．１０１９．９９５および９６９ｃｍ−Ｉ；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）６．７７．４．２４．３゜４５．３，２４および１．９〜１．２δ実施例４　［５− （シクロへキシルカルボニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン］　ビスホスホン酸二カリウム塩（ＩＩＩ）実施ｆｌ１２の一般方法に従い、［５−（シクロへキシルカルボニル）−２，４ −ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン］　ビスホスホン酸テトラエチルエステル（ＩＩＬ実施例３．２．０８ｇ）で開始し、メタノール中の水酸化カリウムを使用すること以外に重大な変化をさせることなく、標記化合物を得る。

融点分解＞１５０’Ｃ；ＭＳ　（ｍ／ｅ）４９５．４５５．４１７．３７９および３４１；　ＩＲ（ミネラル・オイル・マル）３１７７．１６３０．１５４７．１３５０，１１６６．１１３８．１０７６．１０５８および９７２ｃｍ−’；ＮＭＲ（ＣＤＣ１，、Ｄ、Ｏ）３．３１．３，１１．１．６９および１゜実施例５　［５−［２−（２−フルオロ［１，１“−ビフェニル］−４−イル）−１− オキソプロピル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン］ビスホスホン酸テトラエチルエステル（Ｉｎエテニリデン　ビスホスホン酸テトラエチルエステル（Ｉ＋、　製造１、ｔｔ、ｔｇ）および１−ジアゾ−３−［２−フルオロ（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−ブタンー２−オン（＋、製造３．１０、Ｏｇ）をエーテル（４０ｍｆ２）中で１８時間撹拌する。最初の反応からの種晶を該混合物に加え、固体になるまで該反応を行う。該沈殿物を濾過し、ついで塩化メチレン／ヘキサン（４５１５５）から再結晶して標記化合物を得る、融点１０９〜１１０℃；ＭＳ　（ｍ／ｅ）５６Ｂ、４３１．４０３．３８５．３４１．３１３．３０１および１９９；ＩＲ（ミネラル・オイル・マル）３１７９．１６５６．１５５７．１２６５．１２４６．１０３３．１００９．９９３．９７６および９６５ｃｍ−’；ＮＭＲ（ＣＤＣ］３）７．４．７．２．６．９１．４．８１．４．４．４゜０５．３．４．１，４９．１．３４．１．１６および１．ｏ８δ；ＣＭＲ（ＣＤＣ１１９５，１，１６２，１５８，１４９，１４２，１３６，１３０，７，１２８，８，１２８゜５．１２７．６．１２３゜９．１１５．８．１１５．６．６４．３．６３．６．４６．１．３６．４．１７．７．１６．５．１６，２および１６．１δ実施例６　［５−［２−（２−フルオロ［１，１’−ビフェニルコー４−イル）−１−オキソプロピル］−２，４−ジヒドロ− ３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン］ビスホスホン酸のエタノール性二カリウム塩（Ｉｌｌ）実施例２の一般方法に従い、ｐ５−［２−（２−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１−オキソプロピル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデンコビスホスホン酸テトラエチルエステル（ｌ目、実施例５．４．００ｇ）で開始し、エタノール中の水酸化カリウムを使用すること以外に重大な変化をさせることなく標記化合物を得る。

融点分解＞１４０’Ｃ；ＭＳ　（ｍ／ｅ）５３３，４９５，４５１，４１３および３７５　；　ＩＲ（ミネラル・オイル・マル’）１６５１．１６２３．１５８１．１５６１．１４８３．１２１９．１ｏ７４および１０１１０１ｌ’；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）７．１５．３．６８．３．３８．１．３５および１．２０δ 実施例７　［３−メチル−５（４Ｈ）−イソオキサジノイデン］ビスホスホン酸テトラエチルエステル（ＩＩＩ）ニトロエタ７　（２，４ｍ（２）　、ＴＥＡ　（６？ａ）およびトルエン（９ｍ（２）ヲ、エテニリデン　ビスホスホン酸テトラエチルエステル（１１、製造ｔ、１０．０ｇ）およびフェニルイソシアナート（６゜６ｍ４）のトルエン（１６ｍ□中の混合物中に１ポーシヨンで加える。該混合物を２０〜２５°Ｃで３０分間、ついで還流温度で４時間撹拌する。ついで、該反応を冷却し、濾過し、沈殿物を酢酸エチルで洗浄する。該濾過液を減圧下にて加熱上濃縮する。アセトン／塩化メチレン（１／１）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより標記化合物を得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）４．２．３．５．２．１および１．３６実施例８　［３− メチル−５（４Ｈ）−イソオキサゾリリデン］ビスホスホン酸二ナトリウム塩（Ｉｌｌ）［３−メチル−５（４Ｈ）−イソオ牛すゾリリデンコビスホスホン酸テトラエチルエステル（ＩＩＩ、実施例７．３．ＯＯｇ）をクロロホルム（２０ｍｆｆ）中に溶解し、ブロモトリメチルシラン（６，６ｍＱ）で処理し４０°Ｃまで４時間加熱し、ついで加熱下域圧する。該残渣を酢酸エチルおよび水中に取り、２０分間撹拌する。該水性相を分離し、酢酸エチルで洗浄し、ついで凍結乾燥して（３−メチル−５（４Ｈ）−イソオキサブリリデン）ビスホスホン酸（Ｉ［Ｉ）を得る。

該遊離酸［３−メチル−５（４Ｈ）−イソオキサジノリデンコビスホスホン酸（ＩＩＩ、１．７５６ｇ）をメタノール（２０ｒｒｏ２）中に溶解し、ダルコ（Ｄａｒｃｏ）で処理し、セライトを通して濾過する。

該濾過液を２５％ナトリウムメトキシド／メタノール（２５／７５．３．２ｍので処理し、５分間撹拌し、ついで濾過して標記化合物を得る。

融点分解＞２５０’Ｃ；ＭＳ　（ｍ／ｅ）２９０．２６８．２４６および２１１；ＩＲ（ミネラル・オイル・マル）３３００．２３４５．１６４８．１５４８．１３３０．１１９１．１１１０および９７０ｃｍ−’；　ＮＭＲ（Ｄ、○）３．４５および１．８９６実施例９　［３−フェニル−５（４Ｈ）−イソオキサゾリリデン］ビスホスホン酸テトラエチルエステル（ＩＩＩ）ベンズアルデヒド−ｗｙｎ−オキシム（３，８３ｇ）を塩化メチレン（３０ｍ１２）中に溶解し、塩素ガスの連続流で５分間ついで減圧下にて加熱下処理する。該残渣を再度塩化メチレン（３０ｍＱ）中に溶解しＴＥＡ　（８，８ｍ（２）で処理し、５分間撹拌する。塩化メチレン（１０ｍ１２）中のエテニリデン・ビスホスホン酸テトラエチルエステル（ＩＩ、製造１．９．０　Ｏｇ）を加え、該反応を１時間良く撹拌する。ついで該溶液を塩酸（ＩＮ）、飽和重炭酸ナトリウムおよびセーラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にて加熱下濃縮する。カラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／アセトン（７／３）で溶出し適当な画分をプールして標記化合物を油として得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）７．６．７．３．４．３．３．９および１，３δ実施例１０　［３−フェニル−５（４Ｈ）−イソオキサゾリリデン］ビスホスホン酸Ｐ− Ｐ’ジエチルエステル二ナトリウム塩（ＩＩＩ）［３−フェニル−５（４Ｈ）− イソオキサゾリリデン］ビスホスホン酸テトラエチルエステル（ＩＩＬ９．４．１９　ｇ＞をメチルエチルケトン（１０ｍのに溶解し、加熱してヨウ化ナトリウム（３，ＯＯｇ）と４時間還流する。濾過し、メタノール中に再＠濁し、再度濾過して標記化合物を得る。

ＭＳ　（ｍ／ｅ）４０８．３８６．３６２．３２７および２９８；ｒＲ（ミネラル・オイル・マル）３４１５．１６７９．１６ｏ１．１５７２．１３６６．１２２３．１２ｏ４．１１２４．１ｏ８１．１０７６および１０５１０５ｌ’；ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）７．７．７゜４．４．４．４．０および１．３δ 実施例１１　［３−フェニル−５（４Ｈ）−イソオキサジノリデンコビスホスホン酸−カリウム塩（ＩＩＩ）クロロホルム（１０ｍ１２）中のジホスホナート、［３−フェニル−５（４Ｈ）−イソオキサゾリリデン］ビスホスホン酸テトラエチルエステル（１１１、実施例９．２．１０ｇ）をブロモトリメチルシラン（４、Ｏｍので処理し、５０〜６０６Ｃに５時間加熱する。該反応を減圧下にて加熱下濃縮し、酢酸エチル中に取り、水で洗浄し、水性画分を濾過し凍結乾燥して（３−フェニル−５（４Ｈ）−イソオキサゾリリデン）ビスホスホン酸を得る。

ついで遊離酸、［３−フェニル−５（４Ｈ）−イソオ牛すシリリデン］ビスホスホン酸をエタノール（１５ｍＣ）に溶解し、エタノール（１０ｍの中の水酸化カリウム（５６０ｍｇ、１０ｍｍｏ　Ｉ）溶液で処理し、該沈殿物を集め、エーテルで洗浄して標記化合物を得る。

融点分解〉２５０℃；ＭＳ　（ｍ／ｅ）４２２．３８４．３４６および３０８；ＩＲ（ミネラル・オイ／ｌ／−？／ｌ／）３０５４．３ｏ２９．２３１７．１６０９．１５７２．１４９７．１２０６および１０６８ｃｍ”；ＮＭＲ（Ｄ、Ｏ）３．９４δ実施例１２　［２，４−ジヒドロ−５−（１−オ牛ソプ口ピル）−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン］　ビスホスホン酸テトラエチルエステル（ＩＩＩ）エーテル（５０ｍｅ）中の１−ジアゾ−２−ブタノン（Ｉ、製造４．３．１ｇ）をエテニリデンビスホスホン酸テトラエチルエスル（１１、製造ｌ、９．５　ｇ）で処理し、２０〜２５℃で一夜撹拌し濃縮する。該濃縮物を塩化メチレン／ＳＳＢから２度結晶化して上記化合物を得る。

融点９６〜９８℃；ＭＳ　（ｍ／ｅ）３９８．２６１．２３３および２０５　；　ＩＲ（ミ＊５ルーｔイル・マル）３２１ｏＳｏ６６４．１２６５．１２４５．１０４６．１０２４．９９７および９８３（ｍ−Ｉ；　ＮＭＲ（ＣＤ　ＣＩ　ｓ）　６．９２．４．１４〜４．３３．３．４８２．８２．１．３０〜１．３６および１．１２（５：　ＣＭＲ（ＣＤＣｌ３１９６．１４９．６６．６４．３６．３１．１６および８δ実施例１３　［２，４−ジヒドロ−５−（１−オキソプロピル）−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデンコビスホスホン酸（ＩＩ＋）クロロホルム（２０ｍＱ）中、［２，４−ジヒドロ−５−（１−オキソプロピル）−３Ｈ −ピラゾール−３−イリデン］ビスホスホン酸う゛−トラエチルエステル（ＩＩＬ実施例１２．１．５６ｇ）およびプロモチ　トリメチルシラン（２，６ｍｆｆ）を５０℃にて４時間撹拌し、ついでし　濃縮する。該濃縮物を水および酢酸エチルで希釈し、振とうし、該標　水性相を分離し凍結乾燥して標記化合物を得る。

融点１４８℃発泡、ＩＲ（ミネラル・オイル・マル）３３２５．１５９７．１５３２．１４３０．１１８９．１１７３．１０６０．１０１９および９３７　ｃ　ｒｎ−’　；　ＮＭＲ（Ｄ　ｔｏ）　３．４０．２．８４Ｃおよび１．０７δ ミ・　実ｍ例１４　［２，４−ジヒドロ−５−にトロベンゾイル）−３Ｈ３）　 ”　−ピラゾール−３−イリデン〕ビスホスホン酸テトラエチルエステル（ＩＩ＋）３　エーテル（３０ｍ１２）中の２−ジアゾ−１−［４−二トロフェニル］−エタノン（Ｌ　ｌ造５．２．７ｇ）をエテニリデンビスホスホン÷　酸テトラエチルエステル（ＩＩ、製造１．４．６　ｇ）で処理し、２０〜テ　２５°Ｃにて４８時間撹拌し、濾過し、該固体をエーテルで洗浄する。

６　該固体を塩化メチレン／ＳＳＢから２度結晶化して標記化合物を得融点１１１〜１１２℃；ＩＲ（ミネラル・オイル・マル）３１８５１６３５．１５５５．１５１５．１３５３．１２５３．１２３７．１０５６．１０４２．１０１７．９９４および６０３　ｃ　ｍ　−’　；　ＣＭＲ（ＣＤＣＩ、）１８５．１５０，１４８．１４１．１３０，１２３．６５．６４．３７および１６δ 実施例１５　［２，４−ジヒドロ−５−（４−ニトロベンゾイル）−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン］ビスホスホン酸（ＩＩ＋）実施例１３の一般方法に従い、［２，４−ジヒドロ−５−（４−ニトロベンゾイル）−３８−ピラゾール−３ −イリデン］ビスポスボン酸テトラエチルエステル（ｔｌ＋、実施例１４．２．４ｇ）で開始する以外に重大な変化をさせることなく標記化合物を得る。

融点１８０°Ｃ分解；　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．２３．７．９８および３．６４６；　ＣＭＲ（Ｄ＊○）１８８．１４９．１４５．１４２．１３０．１２３．６８および３５δ 実施例１６　［３−ベンゾイル−５（４Ｈ）インオ牛すゾリリデンコビスホスホン酸テトラエチルエステル（＋ｌＤ塩化メチジメチレンの中、２−クロロ−２− オ牛ジイミノー１−フェニルエタノン（ｆ、製造８．０．９２ｇ）溶液およびエテニリデンビスホスホン酸テトラエチルエステル（ｆＬ製造１．１．５０ｇ）をトリエチルアミン（１，０ｒｒｏ２）で処理し、２０時間撹拌する。

該反応物を酢酸エチルで希釈し、水、塩酸（ＩＮ）および飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にて濃縮する。同一サイズの２反応をシリカゲルカラム上、酢酸エチルで溶出するクロマトグラフィーに付す。適当な画分をプールし濃縮して標記化合物を得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣＬ）８．１１．８．５４．７．４０．４．２３．３．９０および１．２８δ 実施例１７〜２５実施例１および３の一般方法に従い、窒素含有双極子（１）１７Ａ、１８Ａ、、、、２５Ａで開始する以外に重大な変化をさせることなく、実施例１７Ｂ、１８Ｂ１．、、２５　Ｂの対応する不飽和ジェミナル・ホスホナート（１目）を得る。

窒素含有双極子（＋）１７Ａ　１−（４’−クロロフェニル）−２−ジアゾエタ／７１８Ａ　１−（２ ”、４゛−ジクロロフェニル）−２−ジアゾエタ１９Ａ　１−ジアゾ−３，３− ジメチルブタノン２０Ａ　１−（２’−フルオロフェニル）−２−ジアゾエタノン２１Ａ　１−（４°−メトキシフェニル）−２−ジアゾエタノン２２Ａ　１− （４°−メチルフェニル）−２−ジメチルエタノン２３Ａ　１−（３°−メチルフェニル’）−２−ジアゾエタノン２４Ａ　１−（３°−フルオロフェニル）− ２−ジアゾエタノン２５Ａ　１−（２°−メチルフェニル）−２−ジアゾエタノンは不飽和ジェミナル・ホスホナート（Ｉｌｌ）１７Ｂ　［５−（４’−クロロベンゾイル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデンコービスホスホン酸テトラエチルエステル、ｍｐ１０１〜１０２℃ １８Ｂ　［５−（２’、４’−ジクロロベンゾイル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ −ピラゾール−３−イリデンコーピスホスホン酸テトラエチルエステル、ｍｐ１５５〜１５６℃１９Ｂ　［５−（２，２−ジメチル−１−オキソプロピル）−２゜４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン］−ビスホスホン酸テトラエチルエステル、ｍｐ１０６〜１０７℃２０Ｂ　［５−（２’−フルオロベンゾイル）−２，４−ジヒドロ−３８−ピラゾール−３−イリデンコービスホスホン酸テトラエチルエステル、ｍｐＨ５〜１１６℃ ２２Ｂ　［５−（４’−メトキシベンゾイル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン］−ビスホスホン酸テトラエチルエステル、ｍｐＨ５〜１１６℃ ２２Ｂ　［５−（４“−メチルベンゾイル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン］−ビスホスホン酸テトラエチルエステル、ｆｆ１１１６〜１１７℃ ２３Ｂ　［５−（３“−メチルベンゾイル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデンコービスホスホン酸テトラエチルエステル、ｍｐ９１〜９２ ℃ ２４Ｂ　［５−（３’−フルオロベンゾイル）−２，４−ジヒドロ−３８−ピ５ゾールー３−イリデン］−ビスホスホン酸テトラエチルエステル、ｍｐ１０４〜１０５℃ ２５Ｂ　［５−（２″−メチルベンゾイル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ビラソール−３−イリデン］−ビスホスホン酸テトラエチルエステル、ｍｐ１６２〜１６３℃ を生成する。

実施例２６〜８１実施例１および３に従い、窒素含有双極子（＋）２６Ａ、　、、、　８１　Ａで開始する以外に重大な変化をさせることな（、実施例２６Ｂ、、、。

８１Ｂの対応する不飽和ジェミナル・ホスホチー）　（ＩＩＩ）　ヲｉル。

窒素含有双極子（１）２６Ａ、、、、８１Ａは製造５または６の一般方法に従い製造する。

２６Ａ　ｌ−（２’−ブロモフェニル）−２−ジアゾエタノン２７Ａ　１−（３ ’−ブロモフェニル）−２−ジアゾエタノン２８Ａ　１−（４’−ブロモフェニル）−２−ジアゾエタノン２９Ａ　１−（２°−クロロフェニル）−２−ジアゾエタノン３０Ａ　１−（３’−クロロフェニル）−２−ジアゾエタノン３１Ａ　１−（３°、４°−ジクロロフェニル）−２−ジアゾエタ３２Ａ　１−（３’、５°−ジクロロフェニル）−２−ジアゾエタノ３３Ａ　１−（２°イＢ゛−ジクロロフェニル）−２−ジアゾエタノ３４Ａ　１−　（２’、３’、４’−トリクロロフェニル）−２−ジアゾエタノン３５Ａ　１−（４’−フルオロフェニル）−２−ジアゾエタノン３６Ａ　１−　（２’、３′、４’、５°、６°−ペンタフルオロフェニル）−２−ジアゾエタノン３７Ａ　１−（２’−メトキシフェニル）−２−ジアゾエタノン３８Ａ　１−（３”−メトキシフェニル）−２−ジアゾエタノン３９Ａ　１−（２°、４°−ジメトキシフェニル）−２−ジアゾエタノン４０Ａ　１−　（３’、５°−ジメトキシフェニル）−２−ジアゾエタノン４１Ａ　１−（２’−クロロ−４°−メトキシフェニル）−２−ジアゾエタノン４２Ａ　１−（４°−クロロ−２′−メトキシフェニル）−２−ジアゾエタノン４３Ａ　１−（３’−クロロ−４′−メトキシフェニル）−２−ジアゾエタノン４４Ａ　１−（４’−クロロ−３°−メトキシフェニル）−２−ジアゾエタノン４５Ａ　１−（２’−エトキシフェニル）−２−ジアゾエタノン４ＢＡ　Ｉ−（３°−エトキシフェニル）−２−ジアゾエタノン４７Ａ　１−（４°−エトキシフェニル）−２−ジアゾエタノン４８Ａ　１−（２’−フェノキシフェニル）− ２−ジアゾエタノ４９Ａ　１−（３’−）二ツキジフェニル）−２−ジアゾエタノ５０Ａ　１−（４°−フェノキシフェニル）−２−ジアゾエタノ５１Ａ　！− （２’−メチルチオフェニル）−２−ジアゾエタノン５２Ａ、１−（３°〜メチルチオフエニル）−２−ジアゾエタノ・５３Ａ１１− （４°−メチルチオフェニル）−２−ジアゾエタノン５４Ａ　１−（２°−クロロ−４′−メチルフェニル）−２−ジアゾエタノン　・５５Ａ　１−（４’−クロロ−２′−メチルフェニル）−２−ジアゾエタノン５６Ａ　１−（３’−クロロ−４°−メチルフェニル）−２−ジアゾエタノン５７Ａ　１−（４“−クロロ−３°−メチルフェニル）−２−ジアゾエタノン５８Ａ　１−（２’−エチルフェニル）−２−ジアゾエタノン５９Ａ　１−（３ ’−エチルフェニル）−２−ジアゾエタノン６０Ａ　１−（４°−エチルフェニル）−２−ジアゾエタノン６１Ａ　１−（４°−ｔｅｒｔブチルフェニル）−２ −ジアゾエタノ６２Ａ　１−（２”、４゛−ジメチルフェニル）−２−シア゛イエタノン６３Ａ　１＝（３″、５′−ジメチルフェニル）−２−ジアゾエタノン６４Ａ　１−（２°−フェニルフェニル）−２−ジアゾエタノンノン６５Ａ　１−（３’−フェニルフェニル）−２−ジアゾエタノンノン６６Ａ　ｌ＝、（４′−フェニルフェニル）−２−ジアゾエタノン６７Ａ　１− （４’−イノフェニル）−２−ジアゾエタノンノン６８Ａ　１−（４’−ジメチルアミノフェニル）−２−ジアゾエタノン６９Ａ　１〜（４°−ジエチルアミノフェニル）−２−ジアゾエタノン７０Ａ　１−（３°−トリフルオロメチルフェニル）−２−ジアゾエタノン７１Ａ　１−（１’−ナフトイル）−２−ジアゾエタノン７２Ａ　１−（２’− ナフトイル）−２−ジアゾエタノン７３Ａ　Ｌ−（６°−キ／す／イル）−２− ジアゾエタノン７４Ａ　１−（８’−キノリノイル）−２−ジアゾエタノン７５Ａ　１−（２’−チェニルカルボニル）−２−ジアゾエタノ７６Ａ　１−（２’ −ピリジルカルボニル）−２−ジアゾエタノ７７Ａ　１−にコチノイル）−２− ジアゾエタノン７８Ａ　！−（４−ピリジルカルボニル）−２−ジアゾエタノン７９Ａ　１−（シクロプロパノイル）−２−ジアゾエタノン８０Ａ　１−（シクロブタノイル）−２−ジアゾエタノン８１Ａ　１−（シクロペンタノイル）−２ −ジアゾエタノン８２Ａ　１−（９°−アントラコニル）−２−ジアゾエタノン８３Ａ　１−（３°、５′−ジフルオロフェニル）−２−ジアゾエタノンは不飽和ジェミナル・ホスホナート（ＩＩＩ）２６　Ｂ　［５’−（２’−ブロモベンゾイル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデンヨービスホスホン酸テトラエチルエステル２７Ｂ　［５°−（３°−ブロモベンゾイル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ビラソール−３−イリデンヨービスホスホン酸テトラエチルエステル２８Ｂ　［５”−（４°−ブロモベンゾイル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデンヨービスホスホン酸テトラエチルエステル、ｍｐ１０４〜１０５℃ ２９Ｂ　［５’−（２°−クロロベンゾイル”）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデンコービスホスホン酸テトラエチルエステル３０Ｂ［５’−（３°−クロロベンゾイル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデンコービスホスホン酸テトラエチルエステル３１Ｂ　［５’−（３°、４′−ジクロロベンゾイル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデンコービスホスホン酸テトラエチルエステル３２Ｂ　Ｅ５°−（３’、　５’−ジクロロベンゾイル）−２，４−ジヒドロ− ３Ｈ−ピラゾール−３−イリデンコービスホスホン酸テトラエチルエステル３３Ｂ　［５’−（２°、６°−ジクロロベンゾイル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデンヨービスホスホン酸テトラエチルエステル３４Ｂ［５’−（２°、３’、４°−トリクロロベンゾイル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデンコービスホスホン酸テトラエチルエステル、ｍｐ　１７１〜１７２℃３５　Ｂ　［５’−（４’−フルオロベンゾイル）− ２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデンコービスホスホン酸テトラエチルエステル３６Ｂ［５’−（２”、３°、４°、　５’、　６°−ペンタフルオロベンゾイル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデンヨービスホスホン酸テトラエチルエステル３７Ｂ　［５’−（２°−メトキシベンゾイル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデンヨービスホスホン酸テトラエチルエステル３８Ｂ　［５°−（３°−メトキシベンゾイル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン］−ビスホスホン酸テトラエチルエステル、ｍｐ９０〜９１’Ｃ３９Ｂ　［５’−（２’、　４°−ジメトキシベンゾイル）−２，４−ジヒドロ −３Ｈ−ピラゾール−３−イリデンヨービスホスホン酸テトラエチルエステル、ｍｐ１２０℃ ４０Ｂ　［５″−（３°、５゛−ジメトキシベンゾイル）−２，４−ジヒドロ− ３Ｈ−ピラゾール−３−イリデンヨービスホスホン酸テトラエチルエステル４１Ｂ［５°−（２′−り０ロー４“−メトキシベンゾイル）−２゜４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデンヨービスホスホン酸テトラエチルエステル酸テトラエチルエステル４３Ｂ　［５°−（３°−クロロ−４′−メトキシベンゾイル）−２゜４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデンヨービスホスホン酸テトラエチルエステル４４　Ｂ　［５’−（４’−クロロ−３′−メトキシベンゾイル）−２゜４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン］−ビスホスポン酸テトラエチルエステル４５Ｂ　［５°−（２°−エトキシベンゾイル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン］−ビスホスホン酸テトラエチル４６Ｂ　［５°−（３ ′−エトキシベンゾイル）−２，４−ジヒドロ−′　３Ｈ−ピラゾール−３−イリデンコービスホスホン酸テトラエチル４７Ｂ　［５°−（４゛−エトキシベンゾイル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン］−ビスホスホン酸テトラエチル４８Ｂ　［５°−（２′−フェノキシベンゾイル）−２，４− ジヒドロ−３８−ピラゾール−３−イリデンヨービスホスホン酸テトラエチルエステル４９Ｂ　［５°−（３°−フェノキシベンゾイル）−２，４−ジヒドロ−３８− ピラゾール−３−イリデン］−ビスホスホン酸テトラエチ５０Ｂ［５’−（４° −フェノキシベンゾイル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデンコービスホスホン酸テトラエチ５１Ｂ［５°−（２′−メチルチオベンゾイル）−”　２．４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン］−ビスホスホン酸テトラエチ５２Ｂ　［５“−（３“−メチルチオベンゾイル）−２，４−ジヒドロ−３）（−ピラゾール−３−イリデン］−ビスホスホン酸テトラエチ５３　Ｂ　［５’−（４’−メチルチオベンゾイル）−２，４−ジヒドロ−３８−ピラゾール−３−イリデンヨービスホスホン酸テトラエチルエステル５４Ｂ　［５’−（２°−クロロ−４′−メチルベンゾイル）−２，，４−ジヒドｏ−３）ｉ−ピラゾール−３−イリデンヨービスホスホン酸テトラエチルエステル５５　Ｂ　［５’−（４’−クロロ−２′−メチルベンゾイル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデンコービスホスホン酸テトラエチルエステル５６Ｂ　［５°−（３°−クロロ−４′−メチルベンゾイル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデンヨービスホスホン酸テトラエチルエステル５７８　［５’−（４’−りｏｏ−３’−メチルベンゾイル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン］−ビスホスホン酸Ｈ−ピラゾール−３− イリデン］−ビスホスホン酸テトラエチルエステル５９　Ｂ　［５’−（３°−エチルベンゾイル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデンツービスホスホン酸テトラエチルエステル６０　Ｂ　［５’−（４’−エチルベンゾイル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデンコービスホスホン酸テトラエチルエステル６１Ｂ［５′−（４’−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２，４−ジヒド０−３Ｈ−ピラゾールー３−イリデンコービスホスホン酸テトラエチルエステル６２Ｂ［５’−（２°、４°−ジメチルベンゾイル）−２，４−ジヒド０−３Ｈ −ピラゾールー３−イリデン］−ビスホスホンａｆトラエチルエステル６３Ｂ　［５°−（３’、５’−ジメチルベンゾイル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデンコービスホスホン酸テトラエチルエステル６４　Ｂ　［５’−（２’−フェニルベンゾイル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ− ピラゾール−３−イリデンツービスホスホン酸テトラエチルエステル６５Ｂ　［５’−（３’−フェニルベンゾイル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデンコービスホスホン酸テトラエチルエステル６６Ｂ　［５″−（４°−フェニルベンゾイル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデンコービスホスホン酸テトラエチルエステル６７Ｂ　［５’−（４°−モルホリノベンゾイル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ− ピラゾール−３−イリデンツービスホスホン酸テトラエチルエステル６８Ｂ　［５°−（４°−ジメチルアミノベンゾイル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデンコービスホスホン酸テトラエチルエステル６９Ｂ［５’−（４°−ジエチルアミノベンゾイル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ −ピラゾール−３−イリデンコービスホスホン酸テトラエチルエステル７０Ｂ　［５°−（３“−トリフルオロメチルベンゾイル）−２，４−ジヒドロ −３Ｈ−ピラゾール−３−イリデンコービスホスホン酸テトラエチルエステル、ｍｐ９４〜９５℃７１Ｂ［５°−（ｌｏ−ナフトイル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデンツービスホスホン酸テトラエチルエステル、ｍｐ１７６〜１７７℃ ７２Ｂ　［５°−（２°−ナフトイル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール −３−イリデンツービスホスホン酸テトラエチルエステル７３Ｂ　［５°−（６゛−キノリノイル）−２，４−ジヒドロ−３８−ピラゾール−３−イリデンツービスホスホン酸テトラエチルエステル７４Ｂ　［５°−（８°−キノリノイル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデンツービスホスホン酸テトラエチルエステル７５Ｂ　［５°−（２゛−チェニルカルボニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデンコービスホスホン酸テトラエチルエステル７６Ｂ　［５°−（２゛−ピリジルカルボニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデンコービスホスホン酸テトラエチルエステル７７Ｂ　［５’−にコチノイル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３− イリデンツービスホスホン酸テトラエチルエステル７８Ｂ　［５°−（４′−ピリジルカルボニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデンコービスホスホン酸テトラエチルエステル７９Ｂ　［５°−（シクロプロパノイル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ビラゾールー３−イリデン］〜ビスホスホン酸テトラエチルエステル、ｍｐ１３３〜１３４℃ ８０Ｂ　［５°−（シクロブタノイル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール −３−イリデンヨービスホスホン酸テトラエチルエステル８１　Ｂ　［５’−（シクロペンタノイル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ〜ピラゾール−３−イリデンヨービスホスホン酸テトラエチルエステル８２Ｂ　［５’−（９’−アントラセノイル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデンヨービスホスホン酸テトラエチルエステル、ｍｐ２０１〜２０２℃ ８３Ｂ　［５°−（３’、５’−ジフルオロベンゾイル）−２，４−ジヒドロ− ３Ｈ−ピラゾール−３−イリデンヨービスホスホン酸テトラエチルエステル、１０５〜１０６℃ チャート　ＡＲ２−ＣｓＮＪ（Ｉ　ＣＸ＞［（Ｒ３０）２ＰＯ］２−ｃ−ＣＨＲｌ　（Ｈ）国際調査報告Ｓ＾　３５５２６

Claims

【特許請求の範囲】

１．式（ＩＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘ１は−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｎ−金属、ここに金属はナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、銅、亜鉛、バリウム、銀および金；Ｒ１は−Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、所望により１〜５個の−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシまたはＣ１−Ｃ４アルキルチオで置換されていてもよい−φ：Ｒ２−１は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、所望により１〜５個の−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオで置換されていてもよい−φ、−ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ２− ５、ここにＲ２−５は、（Ａ）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、（Ｂ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（Ｃ）所望により、１または２個の−φまたは１〜５個の−Ｆ、−Ｃｌ、．−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオで置換されていてもよい−φ、（Ｄ）所望により、１〜３個の−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−Ｏ−φ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオで置換されていてもよい２−および３−フラニル、（Ｅ）所望により、１〜３個の−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオで置換されていてもよい２−、４−および５−ピリミジル、（Ｆ）所望により、１〜４個の−Ｆ、 −Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオで置換されていてもよい２−、３−および４−ピリジニル、（Ｇ）所望により１〜３個の−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオで置換されていてもよい２−および３−チオフェン、（Ｈ）所望により１〜７個の−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＮ、 −ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオで置換されていてもよい１−および２−ナフタレン（Ｉ）２−、３−、４−、６−、７−および８−キノリン、（Ｊ）１−、３−、４−、６−、７−および８−イソキノリン、（Ｋ）２−、３−、４−、５−、６ −および７−ベンゾチオフェン、（Ｌ）２−、３−、４−、５−、６−および７ −ベンゾフラン、（Ｍ）−ＮＲ２−６Ｒ２−７、ここに、Ｒ２−６およびＲ２− ７は同一または異なって、Ｃ１−Ｃ４アルキル、 −φ、 −ＣＯ−Ｒ２−６、ここにＲ２−８は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、または所望により１個の−ＣＨ３で置換されていてもよい−φ、−ＳＯ２−Ｒ２−９、ここにＲ２ −６は前記定義に同じ、Ｒ２−６およびＲ２−７は窒素原子と一緒になって、窒素、酸素またはイオウであるヘテロ原子ならびに０〜３個の二重結合を含有する４〜８員環のヘテロ環を形成する、−ＣＯ−Ｒ２−５、ここにＲ２−６は前記定義に同じ；Ｒ３は−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−φを意味する］で表される不飽和ジェミナル・ホスホナートおよびその医薬上許容されうる塩。
２．Ｘ１が−ＮＨ−である請求項１記載の不飽和ジェミナル・ホスホナート（ＩＩＩ）。
３．Ｒ１が−Ｈである請求項１記載の不飽和ジェミナル・ホスホナート（ＩＩＩ）。
４．Ｒ２−１が−ＣＯ−Ｒ２−５および−ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ２−５である請求項１記載の不飽和ジェミナル・ホスホナート（ＩＩＩ）。
５．Ｒ２−１が、所望により−Ｆ、′−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、モルホリノ、１−および２−ナフタレン、２−チエニル、シクロプロピルおよび２−、３−および４−ピリジルで置換されていてもよい−ＣＯ− φである請求項１記載の不飽和ジェミナル・ホスホナート（ＩＩＩ）。
６．Ｒ３が−Ｈ、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、マンガン、銅、金、エタノールアミン、ジェタノールアミン、トリエタノールアミン、亜鉛およびＴＨＡＭである請求項１記載の不飽和ジェミナル・ホスホナート（ＩＩＩ）。
７．Ｒ３がＣ１−Ｃ４アルキルである請求項１記載の不飽和ジェミナル・ホスホナート（ＩＩＩ）。
８．［５−ベンゾイル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン］ピスホスホン酸テトラエチルエステル、［５−（シクロヘキシルカルボニル）− ２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン］ピスホスホン酸テトラエチルエステル、［５−［２−（２−フルオロ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）−１−オキソプロピル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン］ビスホスホン酸テトラエチルエステル、［３−メチル−５（４Ｈ）−イソオキサゾリリデン］ビスホスホン酸テトラエチルエステル、［３−フェニル−５（４Ｈ）−イソオキサゾリリデン］ビスホスホン酸テトラエチルエステル、［２，４−ジヒドロ−５−（１−オキソプロピル）−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン］ビスホスホン酸テトラエチルエステル、［２，４−ジヒドロ−５−（４ −ニトロベンゾイル）−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン］ビスホスホン酸テトラエチルエステル、［３−ベンゾイル−５（４Ｈ）−イソオキサゾリリデン］ビスホスホン酸テトラエチルエステル、［５−（４′−クロロベンゾイル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３ −イリデン］ビスホスホン酸テトラエチルエステル、［５−（２′，４′−ジクロロベンゾイル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン］ビスホスホン酸テトラエチルエステル、［５−（２，２−ジメテル−１−オキソプロピル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ− ピラゾール−３−イリデン］ピスホスホン酸テトラエチルエステル、［５−（２′−フルオロベンゾイル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール− ３−イリデン］ビスホスホン酸テトラエチルエステル、［５−（４′−メトキシベンゾイル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール− ３−イリデン］ビスホスホン酸テトラエチルエステル、［５−（４′−メチルベンゾイル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３ −イリデン］ビスホスホン酸テトラエチルエステル、［５−（３′−メチルベンゾイル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ビラゾール−３−イリデン］ビスホスホン酸テトラエチルエステル、［５−（３′−フルオロベンゾイル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン］ピスホスホン酸テトラエチルエステル、［５−（２′−メチルベンゾイル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３ −イリデン］ビスホスホン酸テトラエチルエステル、［５′−（４′−プロモベンゾイル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン］ビスホスホン酸テトラエチルエステル、［５′−（２′，３′，４′−トリクロロベンゾイル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン］ビスホスホン酸テトラエチルエステル、［５′−（３′−メトキシベンゾイル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール −３−イリデン］ビスホスホン酸テトラエチルエステル、［５′−（２′−４′−ジメトキシベンゾイル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン］ビスホスホン酸テトラエチルエステル、［５′−（３′−トリフルオロメチルベンゾイル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ− ピラゾール−３−イリデン］ビスホスホン酸テトラエチルエステル、［５′−（シクロプロパノイル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３− イリデン］ビスホスホン酸テトラエチルエステル、［５′−（９′−アントラセノイル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン］ピスホスホン酸テトラエチルエステル、［５′−（３′，５′−ジフルオロベンゾイル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン］ビスホスホン酸テトラエチルエステルである請求項１記載の不飽和ジェミナル・ホスホナート（ＩＩＩ）。
９．［５−ベンゾイル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン］ビスホスホン酸テトラエチルエステル、〔５−（シクロヘキシルカルボニル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン］ビスホスホン酸テトラエチルエステル、［５−［２−（２−フルオロ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）−１−オキソプロピル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン］ビスホスホン酸テトラエチルエステル、［３−メチル−５（４Ｈ）−イソオキサゾリリデン］ビスホスホン酸テトラエチルエステル、［３−フェニル−５（４Ｈ）−イソオキサゾリリデン］ビスホスホン酸テトラエチルエステル、［２，４−ジヒドロ−５−（４−ニトロベンゾイル）−３Ｈ−ピラゾール−３− イリデン］ビスホスホン酸テトラエチルエステル、［３−ベンゾイル−５（４Ｈ）−イソオキサゾリリデン］ビスホスホン酸テトラエチルエステル、［５−（４′−クロロベンゾイル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３ −イリデン］ビスホスホン酸テトラエチルエステル、［５−（２′，４′−ジクロロベンゾイル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン］ビスホスホン酸テトラエチルエステル、［５−（２′，２′−ジメチル−１−オキソプロピル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン］ビスホスホン酸テトラエチルエステル、［５−（２′−フルオロベンゾイル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール− ３−イリデン］ビスホスホン酸テトラエチルエステル、［５−（４′−メトキシベンゾイル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール− ３−イリデン］ビスホスホン酸テトラエチルエステル、［５−（４′−メチルベンゾイル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３ −イリデン］ビスホスホン酸テトラエチルエステル、［５−（３′−メチルベンゾイル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン］ビスホスホン酸テトラエチルエステル、〔５−（３′−フルオロベンゾイル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン］ビスホスホン酸テトラエチルエステル、［５−（２′−メチルベンゾイル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３ −イリデン］ビスホスホン酸テトラエチルエステル、［５′−（４′−プロモベンゾイル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン］ビスホスホン酸テトラエチルエステル、［５′−（２′，３′，４′−トリクロロベンゾイル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン］ビスホスホン酸テトラエチルエスチル、［５′−（３′−メトキシベンゾイル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール −３−イリデン］ビスホスホン酸テトラエチルエステル、［５′−（２′，４′−ジメトキシベンゾイル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン］ビスホスホン酸テトラエチルエステル、［５′−（３′−トリフルオロメチルベンゾイル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ− ピラゾール−３−イリデン］ビスホスホン酸テトラエチルエステル、［５′−（シクロプロパノイル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３− イリデン］ビスホスホン酸テトラエチルエステル、［５′−（９′−アントラセノイル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン］ビスホスホン酸テトラエチルエステル、［５′−（３′，５′−ジフルオロベンゾイル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン］ビスホスホン酸テトラエチルエステルである請求項１記載の不飽和ジェミナル・ホスホナート（ＩＩＩ）。
１０．［５−（２′−プロモベンゾイル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール− ３−イリデン］ビスホスホン酸テトラエチルエステル、［５−（３′−プロモベンゾイル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン］ビスホスホン酸テトラエチルエステル、［５−（２′−クロロベンゾイル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン〕ビスホスホン酸テトラエチルエステル、［５−（３′−クロロベンゾイル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール− ３−イリデン］ビスホスホン酸テトラエチルエステル、［５−（３′，４′−ジクロロベンゾイル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン］ビスホスホン酸テトラエチルエステル、［５−（３′，５′−ジクロロベンゾイル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン］ビスホスホン酸テトラエチルエステル、［５−（２′，６′−ジクロロベンゾイル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン］ビスホスホン酸テトラエチルエステル、［５−（４′−フルオロベンゾイル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール− ３−イリデン］ビスホスホン酸テトラエチルエステル、［５−（２′，３′，４′，５′，６′−ペンタフルオロペンゾイル）−２，４ −ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン］ビスホスホン酸テトラエチルエステル、［５−（２′−メトキシベンゾイル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール− ３−イリデン］ビスホスホン酸テトラエチルエステル、［５−（３′，５′−ジメトキシベンゾイル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン］ビスホスホン酸テトラエチルエステル、［５−（２′−クロロ−４′−メトキシベンゾイル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ −ピラゾール−３−イリデン］ビスホスホン酸テトラエチルエステル、［５−（４′−クロロ−２′−メトキシベンゾイル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ −ピラゾール−３−イリデン］ビスホスホン酸テトラエチルエステル、［５−（３′−クロロ−４′−メトキシベンゾイル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ −ピラゾール−３−イリデン］ビスホスホン酸テトラエチルエステル、［５−（４′−クロロ−３′−メトキシベンゾイル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ −ピラゾール−３−イリデン］ビスホスホン酸テトラエチルエステル、［５−（３′−メトキシベンゾイル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール− ３−イリデン］ビスホスホン酸テトラエチルエステル、［５−（２′−エトキシベンゾイル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラソール− ３−イリデン］ビスホスホン酸テトラエチルエステル、〔５−（３′−エトキシベンゾイル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール− ３−イリデン］ビスホスホン酸テトラエチルエステル、［５−（４′−エトキシベンゾイル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール− ３−イリデン］ビスホスホン酸テトラエチルエステル、［５−（２′−フェノキシベンゾイル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール −３−イリデン］ビスホスホン酸テトラエチルエステル、〔５−（３′−フェノキシベンゾイル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール −３−イリデン］ビスホスホン酸テトラエチルエステル、［５−（４′−フェノキシベンゾイル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール −３−イリデン］ビスホスホン酸テトラエチルエステル、［５−（２′−メチルチオベンゾイル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール −３−イリデン］ビスホスホン酸テトラエチルエステル、［５−（３′−メチルチオベンゾイル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール −３−イリデン］ビスホスホン酸テトラエチルエステル、［５−（４′−メチルチオベンゾイル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール −３−イリデン］ビスホスホン酸テトラエチルエステル、［５−（２′−クロロ−４′−メチルベンゾイル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ− ピラゾール−３−イリデン］ビスホスホン酸テトラエチルエステル、［５−（４′−クロロ−２′−メチルベンゾイル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ− ピラゾール−３−イリデン］ビスホスホン酸テトラエチルエステル、［５−（３′−クロロ−４′−メチルベンゾイル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ− ピラゾール−３−イリデン］ビスホスホン酸テトラエチルエステル、［５−（４′−クロロ−３′−メチルベンゾイル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ− ピラゾール−３−イリデン］ビスホスホン酸テトラエチルエステル、［５−（２′−エチルベンゾイル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３ −イリデン］ビスホスホン酸テトラエチルエステル、［５−（３′−エチルベンゾイル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン］ビスホスホン酸テトラエチルエステル、［５−（４′−エチルベンゾイル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン］ビスホスホン酸テトラエチルエステル、［５−（４′−ｔｅｒｔ−ブチルペンゾイル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン］ビスホスホン酸テトラエチルエステル、［５−（２′，４′−ジメチルベンゾイル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン］ビスホスホン酸テトラエチルエステル、［５−（３′，５′−ジメチルベンゾイル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン］ピスホスホン酸テトラエチルエステル、［５−（２′−フェニルベンゾイル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール− ３−イリデン］ビスホスホン酸テトラエチルエステル、［５−（３′−フェニルベンゾイル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール− ３−イリデン］ビスホスホン酸テトラエチルエステル、［５−（４′−フェニルベンゾイル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール− ３−イリデン］ビスホスホン酸テトラエチルエステル、［５−（４′−モルホリノベンゾイル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール −３−イリデン］ビスホスホン酸テトラエチルエステル、［５−（４′−ジメチルアミノベンゾイル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン］ビスホスホン酸テトラエチルエステル、［５−（４′−ジエチルアミノベンゾイル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン］ビスホスホン酸テトラエチルエステル、［５−（１′−ナフトイル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン］ビスホスホン酸テトラエチルエステル、［５−（２′−ナフトイル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン］ビスホスホン酸テトラエチルエステル、［５−（６′−キノリノイル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン］ビスホスホン酸テトラエチルエステル、［５−（８′−キノリノイル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン］ビスホスホン酸テトラエチルエステル、［５−（２′−チエニルカルボニル）−２，４− ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン］ビスホスホン酸テトラエチルエステル、［５−（２′−ピリジルカルボニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール− ３−イリデン］ビスホスホン酸テトラエチルエステル、［５−（ニコチノイル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン］ビスホスホン酸テトラエチルエステル、［５−（４′−ピリジルカルボニル） −２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン］ビスホスホン酸テトラエチルエステル、［５−（シクロブタノイル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ビラゾ−ル−３−イリデン］ビスホスホン酸テトラエチルエステル、［５−（シクロペンタノイル）− ２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン］ビスホスホン酸テトラエチルエステルである請求項１記載の不飽和ジエミナル・ホスホナート（ＩＩＩ）。
１１．［５−（３′−フルオロベンゾイル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール− ３−イリデン］−ビスホスホン酸テトラエチルエステル。
１２．［５′−（２′，３′，４′−トリクロロベンゾイル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン］ビスホスホン酸テトラエチルエステル。