JPH0115515B2 - - Google Patents

Info

Publication number
JPH0115515B2
JPH0115515B2 JP55011963A JP1196380A JPH0115515B2 JP H0115515 B2 JPH0115515 B2 JP H0115515B2 JP 55011963 A JP55011963 A JP 55011963A JP 1196380 A JP1196380 A JP 1196380A JP H0115515 B2 JPH0115515 B2 JP H0115515B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formula
chlorine
hydrogen
represented
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
JP55011963A
Other languages
English (en)
Other versions
JPS55104289A (en
Inventor
Deii Hatsutofuiirudo Roeru
Shii Burasuchaku Rarii
Daburyu Fuitsushaa Jatsuku
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eli Lilly and Co
Original Assignee
Eli Lilly and Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=21732838&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JPH0115515(B2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Eli Lilly and Co filed Critical Eli Lilly and Co
Publication of JPS55104289A publication Critical patent/JPS55104289A/ja
Publication of JPH0115515B2 publication Critical patent/JPH0115515B2/ja
Granted legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/59—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3 with hetero atoms directly attached in position 3
    • H—ELECTRICITY
    • H01—ELECTRIC ELEMENTS
    • H01L—SEMICONDUCTOR DEVICES NOT COVERED BY CLASS H10
    • H01L24/00—Arrangements for connecting or disconnecting semiconductor or solid-state bodies; Methods or apparatus related thereto
    • H01L24/74—Apparatus for manufacturing arrangements for connecting or disconnecting semiconductor or solid-state bodies
    • H01L24/78—Apparatus for connecting with wire connectors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • H—ELECTRICITY
    • H01—ELECTRIC ELEMENTS
    • H01L—SEMICONDUCTOR DEVICES NOT COVERED BY CLASS H10
    • H01L2224/00—Indexing scheme for arrangements for connecting or disconnecting semiconductor or solid-state bodies and methods related thereto as covered by H01L24/00
    • H01L2224/74—Apparatus for manufacturing arrangements for connecting or disconnecting semiconductor or solid-state bodies and for methods related thereto
    • H01L2224/78—Apparatus for connecting with wire connectors
    • H—ELECTRICITY
    • H01—ELECTRIC ELEMENTS
    • H01L—SEMICONDUCTOR DEVICES NOT COVERED BY CLASS H10
    • H01L2924/00—Indexing scheme for arrangements or methods for connecting or disconnecting semiconductor or solid-state bodies as covered by H01L24/00
    • H01L2924/0001—Technical content checked by a classifier
    • H01L2924/00014—Technical content checked by a classifier the subject-matter covered by the group, the symbol of which is combined with the symbol of this group, being disclosed without further technical details
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Manufacturing & Machinery (AREA)
  • Computer Hardware Design (AREA)
  • Microelectronics & Electronic Packaging (AREA)
  • Power Engineering (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
本発明は、ある種のセフエム抗生物質の製造に
有用な新規チアゾリンアゼチジノンビニルハライ
ド類に関する。 セフアロスポリン抗生物質分野における密度の
高い研究の結果、臨床的に重要なセフアロスポリ
ン化合物が数多く得られた。この分野で極く最近
開発されたものの一つに、３位にハロゲンが直接
置換したセフエム化合物がある。多数の３−ハロ
ゲン−３−セフエム類が米国特許第3925372号、
同第4064343号および同第3962227号に記載されて
いる（Chauvette）。これらの強力な抗菌化合物
は、対応する３−ヒドロキシ−３−セフエム類を
ハロゲン化して製造される。３−ヒドロキシ−３
−セフエムは、本発明のチアゾリンアゼチジノン
ビニルハライドの転位によつて得られる。 本発明にかかる製法の出発物質については米国
特許第4079181号および英国特許第1482493号に記
載されている。 式（） で表わされる新規チアゾリンアゼチジノンビニル
ハライド化合物は、式（） で表わされる新規ハロゲン化剤を用いて、対応す
るエノール類（）から製造される。 〔但し、化合物（）は、式（） で表わされる亜リン酸トリアリールと塩素もしく
は臭素とを、実質的に無水の不活性有機溶媒中で
当量ずつ反応させて得られる動力学的にコントロ
ールされた生成物であり、また、Ｚは水素、ハロ
ゲン、C1〜C4アルキルもしくはC1〜C4アルコキ
シ、Ｘは塩素もしくは臭素をそれぞれ表わす。〕 式 〔式中、Ｚは水素、ハロゲン、C1〜C4アルキル
またはC1〜C4アルコキシを表わす。〕 で表わされる亜リン酸トリアリールを実質的に無
水の不活性有機溶媒中で当量の塩素もしくは臭素
と反応させると、直ちに下記実験式で示される動
力学的にコントロールされた生成物が得られる。 式 〔式中、Ｚは前記と同意義を有し、Ｘは塩素また
は臭素である。〕 Ｚの定義におけるハロゲンには、塩素、臭素ま
たはヨウ素が含まれる。また、C1〜C4アルキル
にはメチル、エチル、イソプロピル、プロピル、
ブチル、sec.−ブチル、ｔ−ブチルおよびイソブ
チルが、C1〜C4アルコキシにはメトキシ、エト
キシ、イソプロポキシ、ｔ−ブトキシおよびブト
キシが包含される。 本発明の製法に用いられる動力学的にコントロ
ールされた生成物を表わす一般式に記載された点
（・）は、ただ単に当量のハロゲンと亜リン酸ト
リアリールが化学的に結合（combine）されたも
のであつて、その結合様式が、通常点なし〔例え
ば、（PhO）3PCl2〕で表わされる熱力学的に安定
な既知誘導体の結合様式と異なることを示す。こ
の亜リン酸トリアリール・ハロゲン動力学的コン
プレツクスの分子構造は正確には決定されていな
いが、物理化学的データによれば、この動力学的
生成物のリン中心はカチオンの性質を持つてい
る。本明細書中の“動力学的化合物”、“動力学的
コンプレツクス”、“亜リン酸トリアリール・ハロ
ゲンコンプレツクス（化合物）”、“動力学的にコ
ントロールされた生成物”および“動力学的にコ
ントロールされたハロゲン化剤化合物”という用
語はすべて同義語として用いられている。 本発明に用いられる動力学的にコントロールさ
れたハロゲン化剤化合物の製造に適する亜リン酸
トリアリールには、亜リン酸トリフエニル、亜リ
ン酸トリ（ｐ−メトキシフエニル）、亜リン酸ト
リ（ｏ−クロロフエニル）、亜リン酸トリ（ｐ−
クロロフエニル）、亜リン酸トリ（ｐ−トリル）、
亜リン酸トリ（ｏ−トリル）、亜リン酸トリ（ｍ
−ブロモフエニル）、亜リン酸トリ（ｐ−ブロモ
フエニル）、亜リン酸トリ（ｐ−ヨードフエニ
ル）、亜リン酸トリ（ｐ−プロピルフエニル）、亜
リン酸トリ（ｐ−ｔ−ブチルフエニル、亜リン酸
トリ（ｍ−トリル）、亜リン酸トリ（ｐ−イソプ
ロポキシフエニル）などが含まれる。主として入
手が容易なことから、亜リン酸トリフエニルが好
ましい。 動力学的にコントロールされたハロゲン化剤化
合物の製造および以下に記載するハロゲン化工程
の媒質としては広範囲の不活性有機溶媒が用いら
れる。ここで言う不活性有機溶媒とは、本発明の
反応条件下において、反応体とも生成物とも事実
上反応しない有機溶媒を意味する。ハロゲン化剤
はプロトン性化合物と反応しやすいので、水、ア
ルコール類、アミン類（第三アミン以外）、チオ
ール類、有機酸およびその他のプロトン性化合物
は、この場合の反応媒質から除かれる。 実質的に無水の非プロトン性の有機溶媒が好ま
しい。本明細書で言う“実質的に無水”の溶媒と
しては、一般には無水有機溶媒が好ましいが、市
販の溶媒に含まれている微量の水分は無視しても
よい。本明細書に記載の動力学的生成物は溶媒中
の水分と反応するが、過剰の試薬を用いることに
よつて容易に加水分解による損失分を補うことが
出来る。通常の実験室的手法を用いて溶媒を乾燥
し、反応混合物を湿気から遮断するのが好まし
い。 適当な溶媒としては、ペンタン、ヘキサン、ヘ
プタン、オクタン、シクロヘキサン、シクロペン
タン、ベンゼン、トルエン、ｏ−、ｍ−もしくは
ｐ−キシレン、メシチレンなどの脂肪族および芳
香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ブチルエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
１，２−ジメトキシエタンのような環状および非
環状エーテル類；酢酸エチル、ギ酸メチル、酢酸
メチル、酢酸アミル、酢酸ブチル、酢酸（sec−
ブチル）、プロピオン酸メチル、酪酸メチルのよ
うなカルボン酸エステル類；アセトニトリル、プ
ロピオンニトリル、ブチロニトリルなどのニトリ
ル類；クロロホルム、塩化メチレン、四塩化炭
素、１，２−ジクロロエタン（エチレンジクロリ
ド）、１，１，２−トリクロロエタン、１，１−
ジブロモ−２−クロロエタン、２−クロロプロパ
ン、１−クロロブタン、クロロベンゼン、フルオ
ロベンゼン、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−クロロトル
エン、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ブロモトルエン、
ジクロロベンゼンなどの芳香族および脂肪族ハロ
ゲン化炭化水素類；およびニトロメタン、ニトロ
エタン、１−もしくは２−ニトロプロパン、ニト
ロベンゼンなどのニトロ化合物が適する。 動力学的にコントロールされた亜リン酸トリア
リール・ハロゲン化合物の製造またはそのハロゲ
ン化工程の媒質として特定の不活性有機溶媒を用
いることは必須要件ではないが、至適溶媒の選択
に際しては極性、融点もしくは沸点、およびハロ
ゲン化生成物の単離の容易さを考慮するとよい。 動力学的にコントロールされた生成物の製造お
よび以下に記載の本発明製法において好ましい溶
媒は、炭化水素類、特に芳香族炭化水素類および
ハロゲン化炭化水素類である。 亜リン酸トリアリールおよび塩素もしくは臭素
の動力学的にコントロールされた反応によつて得
られたハロゲン化剤化合物を溶液中で放置する
と、主として亜リン酸トリアリールの性質、溶
媒、ハロゲンおよび溶液の温度に依存して、様々
な割合で対応する熱力学的に安定な化合物に変換
もしくは異性化される。実験データによれば、酸
（HX）もしくは過剰の亜リン酸トリアリールが
存在すると、動力学的生成物から熱力学的生成物
への変換率が高くなる。 亜リン酸トリフエニルと塩素を塩化メチレン
中、室温において反応させて得られた動力学的に
コントロールされた生成物の半減期は、 31P核磁
気共鳴スペクトルによれば約８時間である。同一
条件下における亜リン酸トリフエニル−臭素動力
学的コンプレツクスの半減期は約39時間であつ
た。すでに指摘したように、動力学的コンプレツ
クスの半減期（変換速度）は、溶媒およびハロゲ
ン化水素酸（HX）もしくは過剰の亜リン酸トリ
アリールの存在によつて影響され得る。従つて、
例えば、動力学的コンプレツクスの製造に用いる
溶媒を十分に乾燥させなかつた場合には半減期が
短くなり、また、動力学的コンプレツクスと溶媒
中の水分との反応で生成したハロゲン化水素酸は
安定型への変換率を増加させる。表は、亜リン
酸トリフエニルと塩素との反応で得られた動力学
的にコントロールされた生成物およびその対応す
る熱力学的にコントロールされた生成物の諸性質
をまとめたものである。
【表】 動力学的にコントロールされた生成物とは、２
つ以上の生成物が得られる反応においては、より
早く形成された生成物を意味し、その熱力学的安
定性は考慮しない。生成物が熱力学的平衡に達す
る前にこのような反応を中止すると、より早く形
成される生成物の方がより多く存在するので、こ
の反応は動力学的にコントロールされているとい
う。亜リン酸トリアリールと塩素もしくは臭素と
の反応を含むいくつかの例では、動力学的生成物
の形成率と熱力学的平衡化率は、動力学的にコン
トロールされた生成物の相当量が熱力学的に安定
な生成物に異性化または平衡化される前に、動力
学的にコントロールされた生成物が形成され、使
用されるような比率（反応速度）になつている。 動力学的にコントロールされた生成物の生成と
安定性を最大にするために、初期生成物の熱力学
的平衡化の可能性が最少となるように反応条件が
選択される。動力学的コントロールを最も簡単に
行うには、反応温度および動力学的生成物が形成
された後のその生成物の温度を低くすることであ
り、さらに、得られた動力学的生成物を直ちに次
の反応に用いることなどによつて熱力学的平衡化
が起るべき時間を最小限にすることである。 一般的には、反応体である亜リン酸トリアリー
ルおよび塩素もしくは臭素を、実質的に無水の不
活性有機溶媒中、約30℃以下で反応させる。動力
学的にコントロールされた生成物はもつと高温で
も形成されるが、このような条件は熱力学的にコ
ントロールされた生成物の形成を助ける。ハロゲ
ン化剤化合物は約30℃以下で製造するのが好まし
い。最低反応温度は、反応溶媒の凝固点によつて
定まる。最も好ましい反応温度は約−70℃乃至約
０℃である。 亜リン酸トリアリールそのものも、塩素もしく
は臭素との動力学的反応生成物と幾分反応して、
対応する熱力学的生成物への変換率を実質的に増
加させる。従つて、必須要件ではないが、ハロゲ
ン化剤化合物が形成される間、混液中に過剰のハ
ロゲンが存在することが好ましい。これは、亜リ
ン酸トリアリールを当量のハロゲン溶液に加える
ことによつて、あるいはハロゲンと亜リン酸トリ
アリールを所望の温度において同時に一定量の不
活性有機溶媒に加えることによつて実施される。
両反応体の同時添加は、反応混液に常にハロゲン
の色が残つているような割合で行い、亜リン酸ト
リアリールの最後の１滴でこの色を消すようにし
て実施する。また、過剰のハロゲンは、アセチレ
ン類またはアルケン、ジエン、シクロアルケンも
しくはビシクロアルケンを含むオレフイン類のよ
うな公知ハロゲン捕集剤を用いて脱色することも
出来る。好ましい捕集剤はC2〜C6アルケン（例
えば、エチレン、プロピレン、ブチレンもしくは
アミレン）である。 本発明に用いる動力学的にコントロールされた
ハロゲン化剤は、その溶液に、pKb値が約６乃至
約10の第三アミン塩基約10乃至約100モル％を添
加することによつて安定化される。例えば、塩化
メチレン中で亜リン酸トリフエニルと塩素との反
応で得られる動力学的にコントロールされた生成
物の溶液に約50モル％のピリジンを加えると、室
温で長時間放置しても、 31P NMRによつて検
定される熱力学的平衡生成物は微量である。 第三アミン塩基は、新しく製造したクロル化剤
の溶液に加えるか、または、必要に応じて亜リン
酸トリアリールとハロゲンとの反応混合物に加え
て動力学的にコントロールされた生成物の安定し
た溶液を得ることも出来る。 式 で表わされる新規チアゾリンアゼチジノンビニル
ハライドは、 式 で表わされる化合物を、実質的に無水の不活性有
機溶媒中、約30℃以下で、約1.0乃至約1.3当量の
ハロゲン化剤（） と反応させると得られる。〔但し、上記式中、Ｚ
は水素、ハロゲン、C1〜C4アルキルもしくはC1
〜C4アルコキシ；Ｘは塩素もしくは臭素；Ｒは
カルボン酸保護基；そしてR5は (a) 水素、C1〜C4アルキルもしくはハロ（C1〜
C4アルキル； (b) 基R6（但し、R6はフエニルまたはフツ素、塩
素、臭素、ヨウ素、ニトロ、シアノ、C1〜C4
アルキル、C1〜C4アルコキシ、保護ヒドロキ
シ、カルバミル、トリフルオロメチルおよびメ
タンスルホンアミドから選んだ１〜２個の置換
基で置換されたフエニルである。）； (c) 式R6（Ｏ）nCH2−で表わされる基（但し、ｍ
は０もしくは１であり、R6は前記と同意義で
ある。）； (d) 式R6aCH2−で表わされる基（但し、R6aは
シクロヘキサジエニル、２−フリル、２−チエ
ニルもしくは３−チエニルである。）；または (e) 式−COORで表わされる基（但し、Ｒは前記
と同意義である。）； をそれぞれ表わす。〕 このチアゾリンエノールハロゲン化工程におい
ては、シスおよびトランス（カルボキシに対する
ハロゲンの配位）ビニルクロリド化合物が共に得
られる。シスおよびトランス化合物の比は基質毎
に異なる。例えば、R5がフエノキシメチル、Ｘ
が塩素、そしてＲが４−ニトロベンジルの場合に
は、シスおよびトランスビニルクロリド生成物の
比は約１：１であるが、R5がベンジルでＸが塩
素の場合にはシス異性体が主生成物である。異性
体は通常のクロマトグラフイー操作によつて分離
し得る。 前記定義のR5の具体例としては、水素、メチ
ル、エチル、sec−ブチル、ｔ−ブチル、クロロ
メチル、ブロモメチル、２−ヨードエチル、２−
フルオロプロピル、フエニル、２−ブロモフエニ
ル、４−クロロフエニル、４−メトキシフエニ
ル、ｐ−トリル、ｏ−トリル、４−ベンジルオキ
シフエニル、３−カルバミルフエニル、４−クロ
ロ−３−シアノフエニル、４−メトキシ−２−ト
リル、４−トリフルオロメチルフエニル、ベンジ
ル、４−メトキシベンジル、４−ヨードベンジ
ル、３−メタンスルホンアミドベンジル、３−ニ
トロベンジル、３−クロロ−４−ベンジルオキシ
ベンジル、２−エチルベンジル、フエノキシメチ
ル、４−ブロモフエノキシメチル、２−メトキシ
フエノキシメチル、４−トリルオキシメチル、４
−クロロフエノキシメチル、４−カルバミルフエ
ノキシメチル、３−クロロ−４−エトキシフエノ
キシメチルなどがあげられる。R5は２−フリル
メチル、２−チエニルメチル、３−チエニルメチ
ル、シクロヘキサジエニルメチル、カルボメトキ
シ、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−
メトキシベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキ
シカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル
などであつてもよい。 前記チアゾリンアゼチジノンビニルハライドの
カルボン酸保護基（Ｒ）を常法に従つて脱離する
と、下記式で表わされる対応する新規カルボン酸
誘導体が得られる。 〔式中、R5およびＸは前記と同意義である。〕 この化合物およびそのアルカリ金属塩は、ビ
ー・サブチリス（B.Subtilis）、サルサイナ・ル
テア（Sarcina lutea）、イー・コリ（E.coli）お
よびカンジダ・アルビカンス（Candida
albicans）などを含めて、数多くの微生物に対し
て活性を示す。従つて、これらの化合物には有用
性があり、多くの抗菌剤としての用途を有する。
例えば、この化合物は100〜1000ppmの濃度で、
単独もしくは他の抗菌化合物と共に水性組成物と
して用いることが出来、有害菌（例えば、医療用
および歯科用器具上の菌）の生育を阻止し、また
は殺菌するために用いられるほか、産業上利用さ
れる殺菌剤でもある。さらに、これらの化合物は
単独で、あるいは他の抗生物質と組合わせて種々
の医薬用途に用いてもよい。 これらの抗生物質およびそのアルカリ金属塩は
カプセル、錠剤、粉末、液剤、懸濁液またはエリ
キシルに製剤してヒトまたは家畜に用いることが
出来る。本発明化合物は経口的、静脈内または筋
肉内に投与し得る。 前記エノールハロゲン化法は、第三アミン塩基
の存在下に実施するのが好ましい。具体的には、
このエノールハロゲン化工程に用いられるハロゲ
ン化剤１当量に対して約1.0乃至約1.2当量、好ま
しくは約1.0当量の第三アミン塩基を用いる。こ
の工程に好ましい第三アミン塩基は、pKb値約１
乃至約10を有するものである。より好ましい第三
アミン塩基のpKb値は約６乃至約10である。本発
明の製法に適する第三アミン塩基の具体例には、
トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロ
ピルアミン、エチルジメチルアミン、ベンジルジ
エチルアミンなどのようなトリアルキルアミン
類；ジメチルアニリン、ジエチルアニリン、Ｎ，
Ｎ−ジエチル−４−メチルアニリン、Ｎ−メチル
−Ｎ−エチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルトルイ
ジンなどのようなジアルキルアリールアミン類；
ピリジン、コリジン、キノリン、イソキノリン、
２，６−ルチジン、２，４−ルチジン、１，５−
ジアザビシクロ〔4.3.0〕−５−ノネン（DBN）、
１，５−ジアザビシクロ〔5.4.0〕−５−ウンデセ
ン（DBU）、トリエチレンジアミンなどのような
環状および二環第三アミン類；およびジビニルベ
ンゼンとビニルピリジンから形成された共重合体
〔Hallensleben and Wurm、Auqew.Chem.Intl.
Ed.Engl.、15、163（1976）〕のような重合体第三
アミン塩基類が含まれる。好ましい第三アミン塩
基はピリジンである。 “保護されたヒドロキシ”とは、ホルミルオキ
シ、クロロアセトキシ、ベンジルオキシ、ベンズ
ヒドリルオキシ、トリチルオキシ、４−ニトロベ
ンジルオキシ、トリメチルシリルオキシ、フエナ
シルオキシ、ｔ−ブチル、メトキシメトキシ、テ
トラヒドロピラニルオキシなどのように、ヒドロ
キシ基で形成された容易に開裂し得る基を意味す
る。C.B.Reese著“Protective Groups in
Organic Chemistry”（J.F.W.McOmie編、
Plenum Press、New York、N.Y.、1973）第３
章に記載の基も含めて、他のヒドロキシ保護基も
本明細書に言う“保護されたヒドロキシ”の範囲
に含まれる。 “カルボン酸保護基”とは、化合物の他の官能
基が反応する間、カルボン酸の官能性を阻止もし
くは保護するために用いる通常のカルボン酸保護
基を意味する。このようなカルボキシ保護基の特
微は、加水分解または水素化分解によつて対応す
るカルボン酸に容易に開裂し得ることである。カ
ルボン酸エステル保護基の具体例には、メチル、
ｔ−ブチル、ベンジル、４−メトキシベンジル、
C2〜C6アルカノイルオキシメチル、２−ヨード
エチル、４−ニトロベンジル、ジフエニルメチル
（ベンズヒドリル）、フエナシル、４−ハロフエナ
シル、ジメチルアリル、２，２，２−トリクロロ
エチル、トリ（C1〜C3アルキル）シリル、スク
シンイミドメチルおよび同様なエステル形成基が
ある。カルボン酸エステル保護基に加えて、この
ような基は、第三アミン塩基の存在下にアセチル
クロリド、プロピオニルクロリド、イソブチリル
クロリドおよび同様な酸クロリドで形成された混
合無水物として保護することも出来る。他の公知
のカルボキシ保護基、例えば、E.Haslam著
“Protective Groups in Organic Chemistry”
（同上）第５章に記載の基も適する。このような
エステル形成基の個々の性質は重要々件ではな
い。 前記定義中のヒドロキシおよびカルボキシ保護
基はほんの一部に過ぎない。このような基の機能
は、本発明が実施される間、反応性の官能基を保
護することであり、そして後の段階で、分子の他
の部分に影響を及ぼすことなく除去出来る点にあ
る。この分野で知られている保護基は数多くあ
り、まだ記載していない他の保護基も本発明の製
法に用いられる基質に適用出来る。 本発明に用いるハロゲン化剤としては亜リン酸
トリフエニル−ハロゲンコンプレツクス（Ｚ＝水
素）が好ましく、最も好ましいのは亜リン酸トリ
フエニル−塩素動力学的コンプレツクスである。
エノールハロゲン化工程に関して言えば、最も良
い結果が得られるのはエノール基質１当量に対し
て約1.1乃至約1.2当量のハロゲン化剤を用いた場
合である。また、エノールハロゲン化／イミノハ
ロゲン化複合工程の場合には、エノール基質１当
量に対して約2.2乃至約2.4当量のハロゲン化剤を
用いるのが好ましく、より好ましくは約2.3当量
を用いる。 本発明のハロゲン化工程は約０℃以下で実施す
るのが好ましい。より好ましい反応温度は約−10
℃以下である。本発明は、一般に約−70℃以下で
は実施しない。最も好ましい反応温度は約−10℃
乃至約−70℃である。利点はないが、本発明のク
ロル化を30℃以上または−70℃以下で実施しても
さしつかえない。反応媒質の凝固点および基質の
溶解度が低温における条件限定要因であるが、高
温の選択における主要因子は熱力学的に不安定な
ハロゲン化剤の機能である。ハロゲン化剤を溶媒
中で前記第三アミン塩基で安定化させてある場合
には、高温域における本発明の実施は殆んど問題
がなくなり、ハロゲン化剤を著しく消費すること
もハロゲン化工程を阻害することもなく、容易に
高温で実施し得る。 反応に用い得る溶媒は、亜リン酸トリアリール
−ハロゲン動力学的コンプレツクスの製法に用い
られる前記溶媒と同一である。好ましい溶媒は芳
香族炭化水素類またはハロゲン化炭化水素類であ
る。 式 で表わされるチアゾリンアゼチジノンエノール出
発物質は 式 （1972年12月12日発効の米国特許第3705892号に
記載） で表わされる対応する化合物を緩和にオゾン分解
すると得られる。チアゾリンアゼチジノンエノー
ル類は、1978年３月14日発効の米国特許第
4079181号において、３−ヒドロキシセフエム類
の中間体として開示されている。 本発明のエノールハロゲン化工程の生成物であ
るチアゾリンアゼチジノンビニルハライドは、常
法（例えば、抽出、結晶化、再結晶、摩砕または
クロマトグラフイー）に従つて単離精製し得る。 以下の実施例は本発明をさらに詳述するもので
あるが、本発明はこれらの実施例に限定されるも
のではない。以下の実施例において核磁気共鳴ス
ペクトルはNMRと省略し、その化学シフトはδ
値（ppm単位）で示し、結合定数Ｊは１秒間あた
りの振動数（Hz）で示した。 実施例 １ 4′−ニトロベンジル α−〔３−フエノキシメ
チル−７−オキソ−２，６−ジアザ−４−チア
ビシクロ〔3.2.0〕−２−ヘプテン−６−イル〕
−α−（１−クロロエチリデン）アセテート 塩素、四塩化炭素16mlおよび塩化メチレン20ml
から成る溶液に−10℃において亜リン酸トリフエ
ニル3.14ml（12ｍmol）を加えた。但し、この間
添加速度を加減して、反応温度が、無色の終点が
得られるまでは−５℃を超えないように維持し
た。混液を−10℃に冷却して4′−ニトロベンジル
α−〔３−フエノキシメチル−７−オキソ−２，
６−ジアザ−４−チアビシクロ〔3.2.0〕−２−ヘ
プテン−６−イル〕−α−（１−ヒドロキシエチリ
デン）アセテート2.54ｇ（5.41ｍmol）を加え、
基質の大部分が混液に溶解したならば、ピリジン
1.45ml（13ｍmol）および塩化メチレン10mlから
成る溶液を50分間にわたつて加えた。冷却浴を取
り除いて室温で約70分間撹拌し、酢酸エチルで稀
釈して各50mlの1N塩酸（２回）、飽和炭酸水素ナ
トリウム溶液50mlおよび飽和食塩水100mlで順次
洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して減
圧下に蒸発乾固し、標記化合物約1.4ｇをシス−
およびトランス−クロロ異性体混合物として得
た。異性体は、シリカゲル40ｇ上にクロマトグラ
フし、10％酢酸エチル−トルエンで溶出して分離
した。 最初に溶出した異性体のNMR（CDCl3）：δ2.63
（ｓ、３）、4.65（ABq、２）、5.2（ｓ、２）、6.01
（ｓ、２、β−ラクタムＨ）、6.7〜8.3（ArH）。 二番目に溶出した異性体のNMR（CDCl3）：δ2.16
（ｓ、３）、4.93（ｓ、２）、5.33（ｓ、２）、5.87
（ｓ、１、Ｊ＝４Hz）、6.1（bd、１、Ｊ＝４Hz）、
6.7〜8.3（ArH）。 実施例 ２〜10 各々記載の亜リン酸トリアリールおよび塩素か
ら誘導したクロル化剤化合物を用い、実施例１に
記載の方法に従つて以下の変換反応を実施した。 実施例 ２ 亜リン酸トリフエニルを用いて4′−メトキシベ
ンジル α−〔３−ベンジル−７−オキソ−２，
６−ジアザ−４−チアビシクロ〔3.2.0〕−２−ヘ
プテン−６−イル〕−α−（１−ヒドロキシエチリ
デン）アセテートを4′−メトキシベンジル α−
〔３−ベンジル−７−オキソ−２，６−ジアザ−
４−チアビシクロ〔3.2.0〕−２−ヘプテン−６−
イル〕−α−（１−クロロエチリデン）アセテート
に変換した。 実施例 ３ 亜リン酸トリ（４−メトキシフエニル）を用い
て4′−ニトロベンジル α−〔３−メチル−７−
オキソ−２，６−ジアザ−４−チアビシクロ
〔3.2.0〕−２−ヘプテン−６−イル〕−α−（１−
ヒドロキシエチリデン）アセテートを4′−ニトロ
ベンジル α−〔３−メチル−７−オキソ−２，
６−ジアザ−４−チアビシクロ〔3.2.0〕−２−ヘ
プテン−６−イル〕−α−（１−クロロエチリデ
ン）アセテートに変換した。 実施例 ４ 亜リン酸トリ（ｏ−トリル）を用いてｔ−ブチ
ル α−〔３−フエニル−７−オキソ−２，６−
ジアザ−４−チアビシクロ〔3.2.0〕−２−ヘプテ
ン−６−イル〕−α−（１−ヒドロキシエチリデ
ン）アセテートをｔ−ブチル α−〔３−フエニ
ル−７−オキソ−２，６−ジアザ−４−チアビシ
クロ〔3.2.0〕−２−ヘプテン−６−イル〕−α−
（１−クロロエチリデン）アセテートに変換した。 実施例 ５ 亜リン酸トリフエニルを用いてベンズヒドリル
α−〔３−（４−クロロフエニル）−７−オキソ
−２，６−ジアザ−４−チアビシクロ〔3.2.0〕−
２−ヘプテン−６−イル〕−α−（１−ヒドロキシ
エチリデン）アセテートをベンズヒドリル α−
〔３−（４−クロロフエニル）−７−オキソ−２，
６−ジアザ−４−チアビシクロ〔3.2.0〕−２−ヘ
プテン−６−イル〕−α−（１−クロロエチリデ
ン）アセテートに変換した。 実施例 ６ 亜リン酸トリ（４−ｔ−ブトキシフエニル）を
用いて2′−ヨードエチル α−〔３−（４−トリ
ル）−７−オキソ−２，６−ジアザ−４−チアビ
シクロ〔3.2.0〕−２−ヘプテン−６−イル〕−α
−（１−ヒドロキシエチリデン）アセテートを
2′−ヨードエチル α−〔３−（４−トリル）−７
−オキソ−２，６−ジアザ−４−チアビシクロ
〔3.2.0〕−２−ヘプテン−６−イル〕−α−（１−
クロロエチリデン）アセテートに変換した。 実施例 ７ 亜リン酸トリフエニルを用いて4′−ニトロベン
ジル α−〔３−シクロヘキサジエニルメチル−
７−オキソ−２，６−ジアザ−４−チアビシクロ
〔3.2.0〕−２−ヘプテン−６−イル〕−α−（１−
ヒドロキシエチリデン）アセテートを4′−ニトロ
ベンジル α−〔３−シクロヘキサジエニルメチ
ル−７−オキソ−２，６−ジアザ−４−チアビシ
クロ〔3.2.0〕−２−ヘプテン−６−イル〕−α−
（１−クロロエチリデン）アセテートに変換した。 実施例 ８ 亜リン酸トリフエニルを用いてベンジル α−
〔３−エチル−７−オキソ−２，６−ジアザ−４
−チアビシクロ〔3.2.0〕−２−ヘプテン−６−イ
ル〕−α−（１−ヒドロキシエチリデン）アセテー
トをベンジル α−〔３−エチル−７−オキソ−
２，６−ジアザ−４−チアビシクロ〔3.2.0〕−２
−ヘプテン−６−イル〕−α−（１−クロロエチリ
デン）アセテートに変換した。 実施例 ９ 亜リン酸トリフエニルを用いてフエナシル α
−〔３−（２−カルボメトキシ）−７−オキソ−２，
６−ジアザ−４−チアビシクロ〔3.2.0〕−２−ヘ
プテン−６−イル〕−α−（１−ヒドロキシエチリ
デン）アセテートをフエナシル α−〔３−（２−
カルボメトキシ）−７−オキソ−２，６−ジアザ
−４−チアビシクロ〔3.2.0〕−２−ヘプテン−６
−イル〕−α−（１−クロロエチリデン）アセテー
トに変換した。 実施例 10 亜リン酸トリフエニルを用いて4′−ニトロベン
ジル α−〔３−（２−チエニルメチル）−７−オ
キソ−２，６−ジアザ−４−チアビシクロ
〔3.2.0〕−２−ヘプテン−６−イル〕−α−（１−
ヒドロキシエチリデン）アセテートを4′−ニトロ
ベンジル α−〔３−（２−チエニルメチル）−７
−オキソ−２，６−ジアザ−４−チアビシクロ
〔3.2.0〕−２−ヘプテン−６−イル〕−α−（１−
クロロエチリデン）アセテートに変換した。 実施例 11 α−〔３−フエノキシメチル−７−オキソ−２，
６−ジアザ−４−チアビシクロ〔3.2.0〕−２−
ヘプテン−６−イル〕−α−（１−ブロモエチリ
デン）酢酸 (A) ピリジン0.5mlを含む塩化メチレン70mlに、
無水条件下、−20℃において臭素1.1mlを加え
た。混液が無色になるまで亜リン酸トリフエニ
ル5.7mlを加え、さらに4′−ニトロベンジル
α−〔３−フエノキシメチル−７−オキソ−２，
６−ジアザ−４−チアビシクロ〔3.2.0〕−２−
ヘプテン−６−イル〕−α−（１−ヒドロキシエ
チリデン）アセテート7.04ｇを加えた。次に、
ピリジン1.12mlを含む塩化メチレン15mlを30分
間にわたつて混液に加え、０℃に暖めて約15時
間撹拌した。混液を酢酸エチルで稀釈して1N
塩酸および飽和炭酸水素ナトリウム溶液で順次
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧
下に濃縮した。粗製生成物をシリカゲル上にク
ロマトグラフして15％酢酸エチル−トルエンで
溶出すると、標記化合物の４−ニトロベンジル
エステルのシスおよびトランス異性体混合物
3.2ｇが得られた。 NMR（CDCl3）： δ2.66（ｓ、３、COOHに対してトランス位
のCH3）、2.80（ｓ、３、COOHに対してシス
位のCH3）、4.58（ｓ、２、C6H5OCＨ 2）、
5.35（ｓ、２、エステルCH2）、6.06（ｍ、２，
β−ラクタムＨ）、6.8〜8.4（ArH）。 (B) ５％パラジウム−炭素触媒３ｇをエタノール
にスラリーし、60psiにおいて0.5時間水素化し
た。工程(A)で得られた生成物をメタノール−テ
トラヒドロフラン（１：１）混液に溶かした溶
液を加えて60psiで0.5時間水素化し、触媒を濾
去して減圧下に濃縮した。得られた赤色の油状
物質を酢酸エチルに溶解して炭酸水素ナトリウ
ム水溶液で抽出し、水層を分離してPH6.8に調
整し、酢酸エチルで抽出した。次に水層のPH値
を2.0に調整してクロロホルムで抽出し、減圧
下に蒸発に付して標記化合物1.4ｇを得た。 NMR（CDCl3）： δ2.3（ｓ、３、COOHに対してトランス位
のCH3）、2.83（ｓ、３、COOHに対してシス
位のCH3）、5.0（ｓ、２、C6H5OCＨ 2）、6.04
（ｍ、２、β−ラクタムＨ）、6.8〜7.4
（ArH）。 実施例 12 α−〔２−ベンジル−７−オキソ−２，６−ジ
アザ−４−チアビシクロ〔3.2.0〕−２−ヘプテ
ン−６−イル〕−α−（１−ブロモエチリデン）
酢酸 (A) マグネテイツク・スターラー、セラム・キヤ
ツプ（serum cup）、クライゼン管、ガス導入
管および温度計を備えた容積250mlの三ツ口丸
底フラスコを窒素雰囲気中で火炎乾燥した。フ
ラスコ内に無水塩化メチレン175mlと無水ピリ
ジン3.1ml（38.5ｍmol）を入れて−23℃に冷却
し、臭素2.0ml（38.5ｍmol）を加え、さらに亜
リン酸トリフエニル10.1ml（38.5ｍmol）を滴
下して溶液を脱色した。基質、即ち、4′−ニト
ロベンジル α−〔３−ベンジル−７−オキソ
−２，６−ジアザ−４−チアビシクロ〔3.2.0〕
−２−ヘプテン−６−イル〕−α−（１−ヒドロ
キシエチリデン）アセテート（35ｍmol）を
徐々に加えた。−20℃において１時間放置した
後に混液を０℃に暖めて24時間撹拌した。混液
を稀塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および
食塩水で順次抽出し、有機層を硫酸マグネシウ
ムで乾燥して減圧下に濃縮した。得られた油状
残渣の１部をシリカゲルカラムにクロマトグラ
フし、対応する１−ブロモエチリデン酢酸・
4′−ニトロベンジルエステル1.98ｇを異性体混
合物として得た。 NMR（CDCl3）： δ2.15（ｓ）、2.77（ｓ）、3.75（br、ｓ）、3.87
（br、ｓ）、5.28（ｓ）、5.78（ｄ、Ｊ＝３Hz）、
5.96（ｓ）、6.00（ｄ、Ｊ＝３Hz）。 (B) ５％パラジウム−炭素2.0ｇおよびエタノー
ル20mlから成る懸濁液を、容積250mlの耐圧び
ん内で水素圧60psiにおいて0.5時間振盪した。
工程(A)で得られた生成物を直ちにTHF−メタ
ノール（70：10）80mlに溶解して前記プレ環元
した触媒懸濁液に加え、水素圧60psiにおいて
１時間振盪させた後に触媒を濾去し、濾液を濃
縮して得られる油状物質を酢酸エチルと飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液に分配した。水層をPH
6.8に調整して酢酸エチルで抽出し、次にPH2.2
に調整して生成物を結晶化させた。結晶を濾取
して水洗し、減圧乾燥して標記化合物814mg
（56％）を得た。 IR（KBr法） 1760、1705、1595、1358、1220、1028、
695cm-1 NMR（CDCl3）： δ2.00（ｓ）、2.62（ｓ）、3.81（ｓ）、3.83
（ｓ）、5.87（ｄ、Ｊ＝３Hz）、5.96（ｓ）、6.05
（ｄ、Ｊ＝３Hz）、7.20（ｓ）。 実施例 13 α−〔３−フエノキシメチル−７−オキソ−２，
６−ジアザ−４−チアビシクロ〔3.2.0〕−２−
ヘプテン−６−イル〕−α−（１−クロロエチリ
デン）酢酸 (A) マグネチイツク・スターラー、セラム・キヤ
ツプ、クライゼン管、ガス導入管および温度計
を備えた容積250mlの三ツ口丸底フラスコを窒
素雰囲気中で火炎乾燥し、室温に冷却した。−
25℃において無水塩化メチレン100mlに塩素を
導通し、次に黄色の溶液が無色になるまで亜リ
ン酸トリフエニル7.2ml（25ｍmol）を加えた。
添加を容易にするための塩化メチレン５mlと共
に基質、即ち、4′−ニトロベンジル α−〔３
−フエノキシメチル−７−オキソ−２，６−ジ
アザ−４−チアビシクロ〔3.2.0〕−２−ヘプテ
ン−６−イル〕−α−（１−ヒドロキシエチリデ
ン）アセテート9.39ｇ（20ｍmol）を徐々に加
えた。混液を−10℃に暖め、無水ピリジン2.02
ml（25ｍmol）の塩化メチレン溶液を0.5時間
にわたつて滴下した。混液を35分間にわたつて
０℃まで暖め、0.5N塩酸−飽和食塩水（１：
１、ｖ／ｖ）に注加した。水層を塩化メチレン
で洗浄し、有機抽出液を合して硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濃縮して、標記化合物の4′−ニト
ロベンジルエステルと亜リン酸トリフエニルと
の混合物を得た。 (B) 工程(A)で得た粗製のビニルクロリド 4′−ニ
トロベンジルエステルを、パル装置内で、
60psiにおいて、５％パラジウム−炭素（プレ
還元した）９ｇをメタノール−エタノール
（１：１）200mlに溶かした溶液を用いて水素化
した。触媒を濾去し、得られた透明な溶液を濃
縮した。得られた橙色の油状物質を酢酸エチル
に溶解して胞和炭酸水素ナトリウム水溶液で層
状にした。水層を酢酸エチルで抽出し、濃塩酸
を加えてPH5.8に調整し、酢酸エチルで抽出し
た。水層を慎重にPH２に調整すると油状物質が
得られ、混液を塩化メチレンと水層に分けた。
有機層を分離して硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧下に濃縮して黄色の油状物質を酢酸エチル
から結晶化すると標記化合物が得られた。 IR（KBr法） 1770、1700、1620、1602、1498、1243、
1010、750cm-1 NMR（DMSOd−６） δ2.00（ｓ、３）、5.02（br、ｓ、２）、5.95
（ｄ、１、Ｊ＝２Hz）、6.16（br、ｄ、１、Ｊ
＝２Hz）、6.7〜7.4（ｍ、５） マススペクトル（EI）P+ ｍ／e352、354 元素分析 C15H13N2O4SCl 計算値：Ｃ、51.07；Ｈ、3.71；Ｎ、7.94； Ｓ、9.09；Cl、10.05 実験値：Ｃ、50.85；Ｈ、3.69；Ｎ、7.92； Ｓ、8.86；Cl、10.28 実施例 14 α−〔３−ベンジル−７−オキソ−２，６−ジ
アザ−４−チアビシクロ〔3.2.0〕−２−ヘプテ
ン−６−イル〕−α−（１−クロロエチリデン）
酢酸 (A) マグネテイツク・スターラー、クライゼン
管、温度計、ガス導入栓およびセラム・キヤツ
プを備えた容積250mlの三ツ口丸底フラスコを
窒素雰囲気中で火炎乾燥し、室温に冷却した。
無水塩化メチレン50mlに−20℃において塩素を
導通し、亜リン酸トリフエニル3.7ml（13ｍ
mol）を滴下した。添加を容易にするための塩
化メチレン５mlと共に基質、即ち、4′−ニトロ
ベンジル α−〔３−ベンジル−７−オキソ−
２，６−ジアザ−４−チアビシクロ〔3.2.0〕−
２−ヘプテン−６−イル〕−α−（１−ヒドロキ
シエチリデン）アセテート4.54ｇ（10ｍmol）
を加えた。混液を−10℃に暖め、無水ピリジン
1.1ml（13ｍmol）を含む塩化メチレン10mlを
40分間にわたつて加えた。混液を20分間にわた
つて０℃まで暖め、0.1N塩酸で抽出した。有
機層を硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下に濃
縮し、橙色の油状物質を得た。NMRおよび薄
層クロマトグラフイー（TLC）によれば、こ
の粗製生成物には目的化合物と亜リン酸トリフ
エニルとの混合物が含まれており、下記工程(B)
のエステル脱離反応に直接用い得る。 NMR（CDCl3） δ1.97（ｓ、３）、3.85（ｓ、２）、5.25（ｓ、
２）、5.80（ｄ、１、Ｊ＝２Hz）、5.98（br、
ｄ、１、Ｊ＝２Hz） (B) パル装置耐圧びんにメタノール40mlおよび５
％パラジウム−炭素4.0ｇを入れ、60psiにおい
て１時間、水素の存在下に振盪させて平衡状態
にした。工程(A)で得た粗製のビニルクロリド
4′−ニトロベンジルエステルを直ちに上記スラ
リーに加え、60psiにおいて1.5時間水素化し
た。触媒を濾去して減圧下に濃縮し、得られた
淡黄色の油状物質を酢酸エチルに溶解して水を
加え層状にした。1N水酸化ナトリウムでPH値
を6.6に調整して有機層を分離した。PH値を２
に調整し、黄色の固体沈澱を濾取して水洗し、
減圧乾燥して標記化合物のシス異性体2.4ｇ
（71％）を得た。 IR（KBr法） 3020、1760、1722、1498、1459、1362、
1225、1148、1071、1027cm-1 NMR（DMSOd−６） δ1.87（ｓ、３）、3.90（ｓ、２）、5.93（ｄ、
１、Ｊ＝２Hz）、6.11（br、ｄ、１、Ｊ＝２
Hz）、7.24（ｓ、５）

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 下記式で表わされる化合物およびそのアルカ
    リ金属塩。 〔式中、Ｘは塩素もしくは臭素；R10は水素もし
    くはカルボン酸保護基；そしてR5は (a) 水素、C1〜C4アルキルもしくはハロ（C1〜
    C4アルキル）、 (b) 基R6（但し、R6はフエニルまたはフツ素、塩
    素、臭素、ヨウ素、ニトロ、シアノ、C1〜C4
    アルキル、C1〜C4アルコキシ、保護ヒドロキ
    シ、カルバミル、トリフルオロメチルおよびメ
    タンスルホンアミドから選んだ１〜２個の置換
    基で置換されたフエニルである。）； (c) 式R6（Ｏ）nCH2-で表わされる基（但し、R6
    は前記と同意義であり、ｍは０もしくは１であ
    る。）； (d) 式R6aCH2-で表わされる基（但し、R6aはシ
    クロヘキサジエニル、２−フリル、２−チエニ
    ルもしくは３−チエニルである。）；または (e) 式−COORで表わされる基（但し、Ｒはカル
    ボン酸保護基である。）； をそれぞれ表わす。〕 ２ Ｘが塩素である特許請求の範囲１に記載の化
    合物。 ３ Ｘが臭素である特許請求の範囲１に記載の化
    合物。 ４ R5がベンジルもしくはフエノキシメチルで
    ある特許請求の範囲１に記載の化合物。 ５ 式（） で表わされる化合物の製造に際して、 式（） で表わされる化合物を、実質的に無水の不活性有
    機溶媒中、約30℃以下で、約1.0乃至約1.3当量の
    ハロゲン化剤（） と反応させることを特徴とするハロゲン化β−ラ
    クタム化合物の製法。 〔但し、化合物（）は、式（） で表わされる亜リン酸トリアリールと塩素もしく
    は臭素とを、実質的に無水の不活性有機溶媒中で
    当量ずつ反応させて得られる動力学的にコントロ
    ールされた生成物であり；式中のＸは塩素もしく
    は臭素；Ｚは水素、ハロゲン、C1〜C4アルキル
    もしくはC1〜C4アルコキシ；Ｒはカルボン酸保
    護基；R5は (a) 水素、C1〜C4アルキルもしくはハロ（C1〜
    C4アルキル）； (b) 基R6（但し、R6はフエニルまたはフツ素、塩
    素、臭素、ヨウ素、ニトロ、シアノ、C1〜C4
    アルキル、C1〜C4アルコキシ、保護ヒドロキ
    シ、カルバミル、トリフルオロメチルおよびメ
    タンスルホンアミドから選んだ１〜２個の置換
    基で置換されたフエニルである。）； (c) 式R6（Ｏ）nCH2-で表わされる基（但し、R6
    は前記と同意義であり、ｍは０もしくは１であ
    る。）； (d) 式R6aCH2-で表わされる基（但し、R6aはシ
    クロヘキサジエニル、２−フリル、２−チエニ
    ルもしくは３−チエニルである。）；または (e) 式−COORで表わされる基（但し、Ｒは前記
    と同意義である。）； をそれぞれ表わす。〕 ６ R5がベンジルまたはフエノキシメチルであ
    る特許請求の範囲５に記載の製法。 ７ Ｚが水素、メトキシ、メチルまたは塩素であ
    る特許請求の範囲５に記載の製法。 ８ Ｚが水素である特許請求の範囲５に記載の製
    法。 ９ Ｘが塩素である特許請求の範囲５に記載の製
    法。 １０ Ｘが臭素である特許請求の範囲５に記載の
    製法。 １１ R1が水素、Ｘが塩素、且つＺが水素であ
    る特許請求の範囲５に記載の製法。 １２ Ｘが塩素、且つ、Ｚが水素である特許請求
    の範囲５に記載の製法。 １３ 式（） で表わされる化合物を、式（） で表わされるクロル化剤と反応させて、 式（） で表わされる化合物を得ることを特徴とする特許
    請求の範囲５に記載の製法。 〔但し、ＲおよびR5は特許請求の範囲５の定義
    と同意義であり、そして式（）で表わされるク
    ロル化剤は下記(a)乃至(d)の特性を有する。 (a) 31P核磁気共鳴（CH2Cl2）： δ−3.7ppm（リン酸に対して） (b) 赤外線吸収スペクトル（CH2Cl2） 1120〜1190（vs）、1070（vs）、1035（ｓ）、1010
    （vs）、990（vs）、640（ｍ）、625（ｍ）、580（ｗ）
    、
    510（ｓ）、465（ｗ） (c) 水と反応して塩酸とリン酸トリフエニルを与
    える (d) ブタノールと反応して、塩酸、ブチルクロリ
    ドおよびリン酸トリフエニルを与える。〕 １４ ハロゲン化剤１当量に対して約1.0乃至約
    1.2当量の第三アミン塩基の存在下に実施するこ
    とを特徴とする特許請求の範囲５または１３に記
    載の製法。 １５ 第三アミン塩基のpKb値が約６乃至約10で
    ある特許請求の範囲５乃至１４のいずれかに記載
    の製法。 １６ 第三アミン塩基がピリジンである特許請求
    の範囲５乃至１５のいずれかに記載の製法。 １７ 反応温度が約０℃乃至約−70℃である特許
    請求の範囲５乃至１６のいずれかに記載の製法。 １８ 不活性有機溶媒が芳香族炭化水素もしくは
    ハロゲン化炭化水素である特許請求の範囲５乃至
    １７のいずれかに記載の製法。 １９ 第三アミン塩基で安定化させたハロゲン化
    剤を用いることを特徴とする特許請求の範囲１４
    に記載の製法。
JP1196380A 1979-02-01 1980-01-31 Halogenated betaalactam compound Granted JPS55104289A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/008,647 US4226986A (en) 1979-02-01 1979-02-01 Process for halogenation of β-lactam compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS55104289A JPS55104289A (en) 1980-08-09
JPH0115515B2 true JPH0115515B2 (ja) 1989-03-17

Family

ID=21732838

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP1196380A Granted JPS55104289A (en) 1979-02-01 1980-01-31 Halogenated betaalactam compound

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4226986A (ja)
EP (1) EP0014566B1 (ja)
JP (1) JPS55104289A (ja)
KR (2) KR830001906B1 (ja)
BE (1) BE881426A (ja)
BG (1) BG35896A3 (ja)
CA (1) CA1150725A (ja)
CH (1) CH642971A5 (ja)
CS (1) CS275604B6 (ja)
DE (1) DE3063395D1 (ja)
ES (2) ES488234A0 (ja)
FR (1) FR2447926A1 (ja)
GB (1) GB2041374B (ja)
HU (1) HU182065B (ja)
IE (1) IE49503B1 (ja)
IL (1) IL59266A (ja)
IT (1) IT1130240B (ja)
LU (1) LU82121A1 (ja)
MX (1) MX6576E (ja)
PH (2) PH14774A (ja)
RO (1) RO84256B (ja)
ZM (1) ZM1280A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2018199087A (ja) * 2018-10-02 2018-12-20 株式会社ユニバーサルエンターテインメント 遊技機

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1148938A (en) * 1979-05-08 1983-06-28 John R. Corfield Preparation of cephalosporins and intermediates employed therein
US4281117A (en) * 1980-09-04 1981-07-28 Eli Lilly And Company Process for 3-chloro cephalosporin nucleus
IN181695B (ja) * 1992-08-10 1998-09-05 Ranbaxy Lab Ltd
US5604222A (en) * 1993-12-27 1997-02-18 Lupin Laboratories, Ltd. Method for the preparation of 2-chloro sulfinyl azetidinones
US5578721A (en) * 1994-07-11 1996-11-26 Lupin Laboratories Limited Process for preparation of 3-exomethylene cepham sulfoxide esters

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3962227A (en) * 1973-02-23 1976-06-08 Eli Lilly And Company 3-halo cephalosporins
US3925372A (en) * 1973-02-23 1975-12-09 Lilly Co Eli Alpha-aminoacyl-3-halo cephalosporins
GB1472869A (en) * 1975-08-11 1977-05-11 Farmaceutici Italia Intermediates for cephalosporin synthesis
IE45158B1 (en) * 1976-08-16 1982-06-30 Lilly Co Eli 3-chloro-cephem synthesis
GB1576219A (en) * 1976-12-31 1980-10-01 Connlab Holdings Ltd Thiazoleneazetidinone derivatives

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2018199087A (ja) * 2018-10-02 2018-12-20 株式会社ユニバーサルエンターテインメント 遊技機

Also Published As

Publication number Publication date
ZM1280A1 (en) 1980-09-22
RO84256B (ro) 1984-07-30
LU82121A1 (fr) 1980-04-23
KR830001955A (ko) 1983-05-21
FR2447926B1 (ja) 1982-12-31
CA1150725A (en) 1983-07-26
ES8106530A1 (es) 1981-08-16
ES495102A0 (es) 1981-08-16
US4226986A (en) 1980-10-07
KR830001906B1 (ko) 1983-09-19
GB2041374B (en) 1983-04-13
EP0014566B1 (en) 1983-05-25
CS275604B6 (en) 1992-03-18
KR830001892B1 (ko) 1983-09-17
ES8104302A1 (es) 1981-04-16
BE881426A (fr) 1980-07-30
GB2041374A (en) 1980-09-10
HU182065B (en) 1983-12-28
RO84256A (ro) 1984-05-23
FR2447926A1 (fr) 1980-08-29
IE49503B1 (en) 1985-10-16
PH14774A (en) 1981-12-09
IL59266A (en) 1983-05-15
ES488234A0 (es) 1981-04-16
JPS55104289A (en) 1980-08-09
BG35896A3 (en) 1984-07-16
PH17758A (en) 1984-11-27
KR830001957A (ko) 1983-05-19
IT8019610A0 (it) 1980-01-31
EP0014566A1 (en) 1980-08-20
MX6576E (es) 1985-07-24
DE3063395D1 (en) 1983-07-07
CH642971A5 (fr) 1984-05-15
IT1130240B (it) 1986-06-11
IE800187L (en) 1980-08-01
CS8000660A2 (en) 1991-03-12
IL59266A0 (en) 1980-05-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0008497B1 (en) Beta-lactam-containing compounds, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4155912A (en) 2-Methylpenem-3-carboxylic acid antibiotics
JPH0115515B2 (ja)
EP0014567B1 (en) Processes for preparation of beta-lactam compounds
EP0015079B1 (en) Halogenating compounds and a process for their production
US4271305A (en) Thiazolinoazetidinones and process therefor
CA1152513A (en) PROCESS FOR HALOGENATION OF .beta.-LACTAM COMPOUNDS
US4169833A (en) Novel phosphorane intermediates for use in preparing penem antibiotics
KR870000313B1 (ko) 6-(아미노메틸)페니실란산 1,1-다이옥사이드 및 이의 유도체의 제조방법
GB2041939A (en) Process for the stabilization of halogenating compound and stabilized halogenating compositions
KR810000713B1 (ko) 1-옥사데티아세팜 화합물의 제조방법
JPH06122676A (ja) ５−ハロメチルチアゾリジン−２−オン及びその誘導体