JPH08501794A - 抗炎症剤として有用なアリールメチルホスホネートおよびホスホン酸 - Google Patents
抗炎症剤として有用なアリールメチルホスホネートおよびホスホン酸Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、式Iのアリールメチルホスホネートまたは式IIのホスホン酸および誘導体の酸、エステルおよび塩の抗炎症剤および抗関節炎剤としての新しい使用を提供する。代表的な化合物としては、4-ドデシルオキシベンジルホスホン酸ジメチルエステル、(2-ナフタレニルメチル)ホスホン酸ジメチルエステルおよび([1,1’-ビフェニル]-2-イルメチル)ホスホン酸ジメチルエステルを包含する。また本発明は、アリールメチルホスホン酸ジメチルエステル、ホスホン酸および誘導体の新規の酸、エステルおよび塩も提供する。
Description
【発明の詳細な説明】
抗炎症剤として有用なアリールメチルホスホネートおよびホスホン酸
発明の分野
本発明は、抗炎症剤および抗関節炎剤としてのアリールホスホネート、ホスホ
ン酸およびそれらの誘導体の酸、エステルおよび塩の新しい使用を提供する。
発明の背景
種々のホスホネート誘導体の中で、当該分野で公知のものはアリールメチルホ
スホネートである。数多くのアリールメチルホスホン酸およびその短鎖アルキル
エステルが記載されてきた。しかしながら、それらのホスホン酸誘導体の生化学
または薬理学的な活性についての研究はほとんど記載されていない。アリールメ
チルホスホネートの薬理学的な活性に関する参照としては、例えば、不安緩解剤
、抗鬱薬、カルシウム拮抗剤、抗炎症剤、および抗ウイルス剤のごとき利用、鎌
状赤血球貧血、虚血、高脂肪血症およびCNS疾患の治療用の殺菌剤のごとき利
用を包含する。
アリールメチルホスホネートが抗炎症剤および抗関節炎剤として有用なことを
見い出した。該アリールメチルホスホネート化合物は、その酸、エステルおよび
塩を包含する。
種々のホスホネート誘導体が当該分野で公知である。しかしながら、これらの
3(トリス)および4個(テトラキス)メチレンホスホン酸基を有するフェニルホ
スホネートが抗炎症剤または抗関節炎剤として有用であることは記載されていな
い。
情報の開示
一般に本発明および特に式Iの化合物に関して、以下の刊行物を引用する。
ベルギー国特許第876680号は、局所抗ウイルス殺菌剤として有用性を有
するアラルキルおよびアリールオキシアルキルジアルキルホスホネートを記載し
ている。
米国特許第4137309号は、鎌状赤血球貧血の治療に有用なジホスホネー
ト誘導体を記載している。
欧州特許第0433928号は、HSV-1、HIVおよびAIDS関連疾病
の治療に有用なベンジルホスホン酸を記載している。
米国特許第4822780号および日本国特許第1151199号は、抗炎症
およびカルシウム拮抗活性を有するホスフェニルカルボン酸アミド誘導体を記載
している。
英国特許第2220206号、日本国特許第2011590号および欧州特許
第0402033号は、高脂肪血症および動脈硬化症の調整用のN-置換ホスホ
ネートエステルを記載している。
ドイツ国特許第1197882号は、医薬の製造および害虫調整剤として有用
なスルホン化アリールホスホネートを記載している。
米国特許第4216211号は、低酸素症および虚血性組織疾患の治療用のホ
スホネートを開示している。
米国特許第4216212号は、痛みおよび炎症の治療用のホスホネートを開
示している。
ドイツ国特許第3736016号は、癲癇およびCNS変性疾患の治療用の置
換α-アミノ酸を記載している。
前記の参照はいずれも、抗炎症または抗関節炎有用性を有する式Iのアリール
メチルホスホネート化合物の使用を記載していない。
一般に本発明、特に式II化合物に関しては、以下の刊行物を引用する。
マルケス,エル・ワイ(Malkes,L.Y.)およびブロネンコ,ティ・ピィ(Bron
enko,T.P.)、ケミカル・アブストラクツ(Chem.Abstr.)、第86巻:50
34z(1977)に報告されているストシンチル・オーグ・ルミノトリー(S
tsintill.Org.Lyuminotory)、第3巻:42-50頁(1974)でアルデヒ
ドと対応するリル酸化合物との反応によるトリビニルベンゼンの合成を開示して
いる。有用性は報告されていない。
マルケス,エル・ワイ(Malkes,L.Y)およびコバレンコ,エヌ・ピィ(Kovale
nko,N.P.)、ケミカル・アブストラクツ(Chem.Abstr.)、第65巻:21
88a
(1966)に報告されているツ・オーガン・キム(Zh.Organ.Khim.)、第
2巻:297頁(1966)、コバレンコ,エヌ・ピィ(Kovalenko,N.P.)ら
、ケミカル・アブストラクツ(Chem.Abstr.)、第76巻:13951e(1
972)に報告されているツ・オーガン・キム(Zh.Organ.Khim.)、第7巻
:2149頁(1971)およびマルケス,エル・ワイ(Malkes,L.Y.)ら、
ケミカル・アブストラクツ(Chem.Abstr.)、第83巻:96820e(19
75)に報告されているストシンチル・オーグ・ルミノトリー(Stsintill.O
rg.Lyuminotory)、第32巻(1972)は、全て1,3,5-トリビニルベン
ゼンのトリアリール誘導体形成の出発物質および分光学特性付けとしての1,3
,5-ベンゼントリイルトリス(メチレン)三リン酸、ヘキサメチルエステルの
使用を開示している。
マルケス,エル・ワイ(Malkes,L.Y.)ら、ケミカル・アブストラクツ(Ch
em.Abstr.)、第83巻:130829b(1975)に報告されているツ・オ
ブスク・キム(Zh.Obsch.Khim.)、第45巻:1481-85頁(1975)
は、1,2,4-トリビニルベンゼンのトリアリール誘導体の形成の出発物質お
よび分光的な特徴付けにおける[1,2,4-ベンゼントリイルトリス(メチレ
ン)]トリスホスホン酸,ヘキサメチルエステルの使用を開示している。
後者の参照はいずれも抗関節炎剤または抗炎症剤としての式IIの化合物を開示
していない。
発明の概要
本発明は、関節炎疾病および慢性の炎症免疫病理機構により特徴付けられる疾
病の治療剤としての有効量の式I:
またはII:
[式中、
R1は、独立し、Na+、K+、NH4 +、(R2)4N+、C1-C10アルキル、-C
H2C6H5または-C6H5よりなる群から選択されるか、もしくは隣接したR1が
一緒になって-CH2(CH2)pCH2-またはCH2C(CH3)2CH2-(ここで
pは0-2)を形成することもでき;
Arは、(a)1-または2-ナフチル、2-、3-または4-ピリジニル、1-、
2-または9-アントリル、1-、2-、3-、4-または9-フェナントリル、1-、
2-または4-ピレニル、ビフェニル、
(b)1ないし5個のFで置換されたフェニル、
(c)1ないし3個の-Cl、-Br、-R2または-OR2で置換された
フェニル、
(d)-CF3、-COOH、-COOR2、-OCOR2、-SO2NH2、
-SO2NR2、-N(R2)2、-NHSO2R2、-NHCOOR2、-CNで置換された
フェニル、
(e)-F、-Cl、-Br、-I、-R2、-OR2、-OH、-CF3、-C
OOH、-COOR2、-OCOR2、-SO2NH2、-NHSO2R2または-NHC
OR2で置換されたナフチル;
Xは、独立して-OHまたは-Cl;
R2はC1-C18アルキル;
nは3または4;
mは2または3を意味する]
で示される化合物でヒトを治療する方法を提供する。
式Iの好ましいホスホネートは、4-ドデシルオキシベンジルホスホン酸ジメ
チルエステル、(2-ナフタレニルメチル)ホスホン酸ジメチルエステル、およ
び([1,1’-ビフェニル]-2-イルメチル)ホスホン酸ジメチルエステルで
ある。
式IIの好ましいホスホネートは、[1,3,5-ベンゼントリイルトリス-(メ
チレン)]トリスホスホン酸,ヘキサメチルエステル、[1,2,4-ベンゼント
リイルトリス(メチレン)]トリスホスホン酸,ヘキサメチルエステル、および
[1,2,4,5-フェニレンテトラキス(メチレン)]テトラキスホスホン酸,
オクタメチルエステルである。
発明の詳細な説明
本発明は、前記の式IおよびIIの化合物およびそれらの薬理上許容される塩の
ヒトの関節炎疾病および慢性の炎症免疫病理的な機構により特徴付けられる疾病
の臨床的治療への使用に関する。これらの疾病には、炎症、肉芽腫、カルシウム
血症、アテローム性動脈硬化症および高血圧症が包含される。特に好ましい使用
は、炎症および関節炎の治療としてである。
本発明の方法をヒトの治療に用いる場合、R1はアルキルが好ましく;メチル
が好ましい。メチルホスホネートエステルが好ましく、ジメチルエステルが最も
好ましい。
本発明の方法に従って有効量の式IまたはIIの化合物を投与すると、治療を要
する痛み、不快さ、または臨床的な症状が制御または除去される。一般に、これ
は例えば、フェニルブタゾン、インドメタシン、金ナトリウムチオムレート、デ
キサメタゾン、ペニシルアミン、ソドキシカムおよびナプロクセンのごとき公知
の購入可能な抗関節炎剤および抗炎症剤の同様な投与量の使用によって達成でき
る。好ましい投与法は、約2ないし100mgを1-6回/日で経口的に投与する
ことである。好ましい投与量は、静脈点滴による場合、約0.01ないし10μg
/kg/分である。日投与量は、約0.01ないし約100mg/kg/体重である;
好ましい日投与量は、約0.03-85mg/kgである。投与は、口腔、肛門、
直腸、静脈内、皮下、筋肉内、局所またはエアゾールを包含するがこれら
に限定されるものではなく、いずれの多数の方法により行うこともできる。しか
しながら、投与の方法および患者に特有の投与量は、例えば、用いた特定の化合
物の効率(単独または他の医薬物と組み合わせて用いた場合)、治療を要する疾
患の重度、年齢、体重、健康状態、性別および患者の食餌、投与の方法、ならび
に***頻度のごとき広範な種々の要因に依存する。これらの要因は、当業者によ
り認識されている。加えて、処方への適用またはこれらの要因を考慮して投与す
る化合物の様式または量は、当業者によく知られており、特に言及しない。
本発明の医薬組成物で用いる場合、該化合物を前記した投与に適した形態に改
変することができる。いずれの医薬処方においても、少なくとも1つの式Iの化
合物および/または薬理上許容される塩を混合するか、もしくは少なくとも1つ
の担体またはビヒクルと合わせる。担体およびビヒクルは、投与に適ししかも新
しい化合物と反応しない無機物質および有機物質を包含する。適当な担体ビヒク
ルの例としては、水、植物油、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、ゼ
ラチン、ラクトースまたはデンプンのごとき炭水化物、マグネシウムステアレー
ト、タルクおよびワセリンを包含する。特に、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、シ
ロップ剤、液剤、ドロップ剤または坐薬を口腔、肛門または直腸適用に用いる。
投与経路が注射または非経口の場合、溶液は油性または水性の溶液が好ましいが
、同様に懸濁液、乳化液または移植も用いることができる。局所投与には、軟膏
、クリームまたは粉末が用いられ、吸入治療にはいずれの適当なエアゾール形態
が用いられる。これらの化合物を滅菌および/または凍結乾燥し、後の生成物の
調製で用いることもできる。
また該処方は、1またはそれを超える滑沢剤、保存料、安定化剤、湿潤剤、乳
化剤、塩、緩衝剤、着色剤、香料および芳香性物質のごとき薬理上許容される補
助剤を含有することができる。
本明細書および請求の範囲で用いる語は、以下のごとく定義する:
種々の炭化水素含有基の炭素原子含量は、該基中の最大および最小の炭素原子
数によって示され、例えば、Cm-Cn、ここで基の整数「m」ないし「n」が炭素原
子含量を示し、異性体を包含する。例えば、C1-C6アルキルは、異性体を包含
する1ないし6個の炭素のアルキルを示す。
開示および請求の範囲を通し、一般の簡略語を用いる。例えば:
温度は、摂氏である。
語尾の「h」は時間を意味する。
単位は、メートル基準で測定し、その標準の省略形を用いる。
「NMR(CDCl3)δ」は、デルタスケールユニットでのプロトン核磁気共
鳴分光分析を意味する。
「IR」は、赤外分光分析を意味する。
「UV」は、紫外線分光分析を意味する。
「MS」は、質量の電荷に対する比の質量分光分析を意味する。
「TLC」は、薄層クロマトグラフィーを意味する。
式Iの代表的な化合物
すべての出発物質は、公知であり販売されているか、もしくは公知または容易
に入手可能な出発物質から容易に調製できる。ベンゼン、ナフタレン、ビフェニ
ルおよびアントラセンのブロモメチル、クロロメチル誘導体は、アルドリッチ・
ケミカル・カンパニー(Aldrich Chemical Company)から販売されている。
加えて、本発明の方法で使用する化合物は、商業的な販売社から入手しうる。例
えば、(ベンジル)ホスホン酸ジエチルエステルは、アルドリッチ・ケミカル・
カンパニーから販売されている。しかしながら、本発明の方法で有用な多くの化
合物は、以下に記載する分取技術に従って合成する。これらの方法は、当業者に
公知の技術または容易に得られる技術に準じている。かかる技術の例としては:
ジェイ・アール、ワイズマン(J.R.Wiseman)ら、(ジャーナル・オブ・オ
ーガニック・ケミストリー(J.Org.Chem.))、(1980)、第45巻、5
16頁およびイー・エフ・エム、スティーブンソン(E.F.M.Stephenson)、
オーガニック・シンセシス(Organic Synthesis)、コル(Coll)、第IV巻、
984頁(置換キシレンのブロモ化);
エル、アーンスト(L.Ernst)、オーガニック・マグネティック・レゾーナ
ンス(Org.Magnetic Resonance)、(1977)、第9巻、35頁、および
エル、
アーンスト(L.Ernst)、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティー・ケ
ミカル・コミュニケーションズ(J.C.S.Chem.Commun.)、(1977)3
75頁(メチレンホスホネートの分光特性);
エル・エム、ニューエン(L.M.Nguyen)ら、ジャーナル・オブ・メディシ
ナル・ケミストリー(J.Med.Chem.)、(1987)、第30巻、1426頁
(加水分解/エステル化);および
ジェイ、ペトローバ(J.Petrova)ら、シンセシス(Synthesis)、(19
75)658頁およびエイ・エフ、クルーゲ(A.F.Kluge)、テトラヘドロン
・レタース(Tetrahedron Letters)、(1978)、第39巻、3629頁
(メチレンアルキル化)。
本発明の化合物の合成は、一般に以下の概説のごとく進行する。
メチルカルボキシレートを出発物質として用いる。メチルカルボキシレートか
ら出発し、最初に対応するヒドロキシメチルに還元し、第二段階で臭化物または
塩化物にする。しかしながら、一般に該臭化物は商業的販売会社から購入するの
が好ましい。有機溶媒の存在下で、該臭化物および塩化物を過剰量のトリアルキ
ル亜リン酸エステルと反応させてホスホネートエステルを得る。これらの生成物
は、本発明の方法で有用であり、以下に記載するごとくさらに修飾しうる。これ
らの反応は、室温ないし還流温度条件、例えば25ないし130℃で、可能な限
り反応が完全に作用するのに十分な時間、例えば3ないし48時間で行う。
ホスホネートのエステル基は、いずれの揮発性鉱酸により加水分解して二酸、
例えば塩酸または臭化水素酸にもでき、もしくは該エステル基がブロモトリメチ
ルシランにより選択的に除去されて一酸が得られる。該二酸および同様にして一
酸と、第二エステル基とのエステル化は、オルト酸またはジアゾアルカンで容易
に行える;ジアゾアルカン、例えばジアゾメタンは、立体障害酸のエステル化に
最も有用と考えられている。
該α−ヒドロキシおよびα−クロロホスホネートは、当該分野で公知の方法に
従い合成する。簡単には、該α−ヒドロキシホスホネートは、亜リン酸ジアルキ
ルエステルおよび所望のアルデヒド(Ar-CHO)を反応させてα-ヒドロキシ
ホス
ホネートを生成することによって生成する。別法として、該亜リン酸ジアルキル
エステルを塩化トリメチルシリルにより亜リン酸トリメチルシリルジアルキルエ
ステルに転化しうる。次いで、該亜リン酸トリメチルシリルジアルキルエステル
を所望のアルデヒド(Ar-CHO)と都合良く反応させ、これをトリメチルシリ
ル基を加水分解した後にα-ヒドロキシホスホネートを得る。本発明のα−クロ
ロホスホネート化合物は、塩化チオニルと対応するα-ヒドロキシ種とを反応さ
せることにより都合良く生成しうる。
本発明の置換アリールは、対応する臭化メチレンまたは塩化メチレンを出発物
質として用い、前記した合成技術を用いて生成する、もしくは商業的な入手源か
ら得る。また、これらの化合物のエステル化およびアルキル化も前記の反応に従
って行う。
合成の各々の段階が完了したら、該反応混合物は、例えば、希釈、溶媒分配、
濾過、濃縮および冷却による通常の化学反応工程で処理でき、反応物および溶媒
から該生成物を分離できる。本発明の固形化合物は、一般に約50℃ないし25
0℃を超える温度の範囲の融点を有し、よって濾過または遠心により容易に分離
できる;油性物質または液状物質は、クロマトグラフ的方法により分離できる。
固形物は、熱溶媒から再結晶化してより純粋な形態で得られる;固形物、液状物
および油性物はクロマトグラフ的方法または蒸留によりさらに精製する。
本発明の化合物の合成および精製に準じるここおよび実施例に記載する条件は
、選択する反応物および溶媒、バッチの大きさ、反応を完了させる度合および化
学者に関する他の要因に依存して変化しうる。かかる修飾および変更は、当業者
に公知であり、特に言及しない。
前記の記載に従うことにより、さらなる詳細な記載なしに、当業者なら十分な
範囲で本発明を利用できるであろう。以下の代表的な実施例および有用性の証明
は単に例証的であり、開示を限定するものではない。調製例1
4−ドデシルオキシベンジルアルコール
乾燥THF(100mL)中の4-ドデシルオキシ安息香酸(10.77g、0.0
35M)の溶液を、水素化アルミニウムリチウム(1.4g、0.037M)お
よび
THF(50mL)の撹拌混合物に10分間にわたり滴下する。その混合物を室
温にて24時間撹拌し、次いで、系を氷水浴中で冷却しつつTHF-水(3:1
)の混合物を注意して添加することによりクエンチする。次いで、その混合物を
2Nの希HClで酸性化してアルミニウム塩を溶解しエーテル(3×)で抽出す
る。そのエーテル抽出物を合わせて乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮し、白
色固形物を得る(10.14g)。その固形物をヘキサンから再結晶化して、無
色の光沢のある結晶性の標題の化合物を得る(9.13g、89%)。融点66.
5-67℃調製例2
塩化4-ドデシルオキシベンジル
ベンゼン(40mL)中の4-ドデシルオキシベンジルアルコール(調製1、
2.92g、0.0010M)の溶液を、塩化チオニル(3.0mL、4.97
g、0.04M)の撹拌溶液に20分間にわたり滴下する。その溶液を室温にて
0.5時間撹拌し、次いで、還流温度にて3時間加熱する(TLCによる反応の
観察は、シリカゲルプレートに置いた場合に生成物が出発アルコールに加水分解
するため誤りうる;該試料を付したら直ちにプレートを展開しなければならない
)。減圧下にてベンゼンおよび塩化チオニルを留去する。その粗生成物をさらな
る精製なしに実施例1で用いる。化合物1
4−ドデシルオキシベンゼンホスホン酸,ジメチルエステル
トリメチル亜リン酸エステル(10mL、10.5g、0.085M)中の該
粗塩化物(調製2、0.012M)の溶液を、窒素雰囲気下で還流温度にて48時
間加熱した後、TLCにより出発塩化物のトレースを検出する。減圧下にて過剰
なトリメチル亜リン酸エステルを留去し無色の油性物を得る。その油性物を、酢
酸エチルをアプライおよび溶出に用いたシリカゲル(40-63mμ、400g、
45mL画分)上のクロマトグラフィーに付す。画分47-74を保存し濃縮する
(3.16g)。NMR分光は、少量の不純物の存在を示し(δ3.76におけ
るダブレット)、該油性物を24時間減圧下に付して留去する。その精製物は結
晶化した。融点30-31℃
IR(マル)1614、1584、1515、1298、1247、1189、
1181、1054、1045、1038、861、842、834、828、
8
14、731cm-1
1H NMR(CDCl3)δ7.19(m,2H,芳香族)、6.84(m,2
H,芳香族)、3.93(t,2H,J=6.6ヘルツ,-CH2OAr)、3.
66(d,6H,J=10.7ヘルツ、-OCH3)、3.10(d,2H,J=
21.1ヘルツ、-CH2P)、1.77(m,2H,-CH2-)、1.51-1.
16(m,18H,-CH2-)、0.88(t,3H,J=6.5ヘルツ,-CH3
)
MS 384、216、107
元素分析 C21H37O4Pとして計算値:C,65.60;H,9.70;P,8.06
実測値:C,65.44;H,9.57;P,8.10化合物2
(2-メチル-1-ナフタレニルメチル)ホスホン酸ジメチルエステル
亜リン酸トリメチルエステル(15mL、15.8g、0.13M)中の1-
クロロメチル-2-メチルナフタレン(9.50g、0.050M)の溶液を還流温
度にて48時間加熱する。過剰量の亜リン酸トリメチルエステルを減圧下に留去
し、得られた黄色油性物を酢酸エチルをカラムの溶出に用いたシリカゲル(40-
63μ、400g、50mL画分)上のクロマトグラフィーに付す。画分18-2
1を保存し濃縮後に白色の固形物を得る(7.78g)。エーテルーペンタンから
再結晶して標題の化合物を無色結晶物として得る(6.94g)。融点54-57
°
IR(マル)1249、1182、1177、1069、1056、1028、
922、843、804、764、784、747cm-1 1
H NMR(CDCl3)δ8.08(d,1H,芳香族H)、7.80(d,
1H,芳香族H)、7.69(m,1H,芳香族H)、7.53(t,1H,芳
香族H)、7.43(t,1H,芳香族H)、7.33(d,1H,芳香族H)、
3.70(d,2H,J=22ヘルツ,-CH2-)、3.55(d,6H,J=1
0.7ヘルツ,-OCH3)、2.60(m,3H,-CH3)
MS C14H17O3Pは264.0915を要する、実測値:264.915、1
55、141、128、115
元素分析 C14H17O3Pとして計算値:C,63.63;H,6.49;P,11.72
実測値:C,63.58;H,6.55;P,11.97化合物3
(1-ナフタレニルメチル)ホスホン酸ジメチルエステル
トルエン(50mL)中の1-ブロモメチルナフタレン(98%のミネラル5
.0g、0.022M)の溶液を、ディーンースターク・トラップ(Dean-Star
k trap)を配したフラスコ中で還流加熱し出発物質およびトルエンを(N2雰囲
気で)乾燥する。その溶液を1時間還流した後に、ディーンースターク・トラッ
プを介して25mLのトルエンを留去し、反応混合物をトリメチル亜リン酸エス
テル(10mL,0.085M)で処理する。その混合物を還流温度にて24時
間加熱する。トルエンおよび過剰量の亜リン酸トリメチルエステルを減圧下に留
去し油性物を得る。その油性物を、カラムの溶出にEtOAcを用いたシリカゲル
(400g、40-63μm、EtOAc、50mL画分)上のクロマトグラフィ
ーに付す。画分10-20が標題の化合物を粘性液状物として含有する(5.4
9g、0.0219M、99%)。IR(液体フィルム)2954、1597、
1511、1463、1397、1272、1255、1215、1183、1
057、1029、1013、881、864、854、832、805、72
2、639cm-11H NMR(CDCl3):δ8.08、7.85、7.78(
3m,3H,芳香族)、7.49(m,4H,芳香族)、3.65(d,2H,
J=22.1ヘルツ,-CH2P-)、3.59(d,6H,J=10.8ヘルツ
、-OCH3)
MS:C13H15O3Pは250.0759を要する、実測値:250.0756、
141、115m/e
元素分析C13H15O3Pとして計算値:C,62.40;H,6.04;P,12.38
実測値:C,61.68;H,6.25;P,12.17化合物4
(2-ナフタレニルメチル)ホスホン酸ジメチルエステル
乾燥トルエン(100mL)中の2-ブロモメチルナフタレン(4.42g、0
.020M)および亜リン酸トリメチルエステル(5mL、5.26g、0.0
42M)の溶液を還流温度にて120時間加熱する。その反応が不完全なら、溶
液の容量が25mLに減少し、さらに亜リン酸メチルエステル(5mL)を添加
してさらに24時間還流加熱する。溶媒を減圧下に留去して、白色固形残渣をシ
リカゲル(40-63μm、195g、酢酸エチル)上のクロマトグラフィーに
付す。カラムを
酢酸エチルで溶出して標題の化合物を得(4.63g)、これをエーテルーヘキ
サンから結晶すると白色固形物となる。融点80-81℃
IR(マル):1245、1049、1030、831、752cm-1 1
H NMR(CDCl3):δ7.80、7.45(2m,7H,芳香族)、3.
68(d,6H,J=10.7ヘルツ,-OCH3)、3.34(d,2H,J=
21.7ヘルツ、-CH2P-)
MS:C13H15O3Pは250.0759を要する 実測値:250.0760、
218、154、141、115m/e
元素分析C13H15O3Pとして計算値:C,62.40;H,6.04;P,12.38
実測値:C,62.39;H,5.89;P,12.44化合物5
(2-ナフタレニルメチル)ホスホン酸
濃塩酸(15mL)中の(2-ナフタレニルメチル)ホスホン酸ジメチルエス
テル(化合物4、520mg、2.08mM)の溶液を還流温度にて10時間加
熱する。次いで、その反応混合物を冷却して白色の沈殿物が生成するまで室温に
て放置する。その反応物を室温に冷却し、希塩酸を減圧下に留去する。白色の固
形残渣を水から再結晶して0.206gの標題の化合物を白色の結晶物として得
る。融点234-236℃で225℃で軟化
IR(マル):3050、3019、1283、1273、1250、1224
、1208、1059、1002、967、958、952、947、931、
861、828、753、745、643cm-1 1
H NMR(CD3OD):δ7.79-7.44(m,7H,芳香族)、3.2
7(d,2H,J〜20ヘルツ,-CH2P)
MS:C11H11O3Pは222.0446を要する、実測値:220.0457、
141、115m/e
元素分析C11H11O3Pとして計算値:C,59.47;H,4.99;P,13.94
実測値:C,59.13;H,4.96;P,14.01化合物6
([1,1’-ビフェニル]-2-イルメチル)ホスホン酸ジメチルエ
ステル
トルエン(25mL)中の2-(ブロモメチル)ビフェニル(4.94g、0
.020
M)および亜リン酸トリメチルエステル(5.0mL、5.26g、0.042
M)の溶液を還流温度にて24時間加熱する。トルエンおよび過剰量の亜リン酸
トリメチルエステルを減圧下に留去し、油性残渣をEtOAcをカラムの溶出に用
いたシリカゲル(195g、40-63μm、EtOAc、50mL画分)上のクロ
マトクラフィーに付す。画分10-19から無色粘性の油性物として標題の化合
物を得る(5.35g、0.00194M、97%)。
IR(液体フィルム):2952、1481、1451、1438、1253、
1228、1185、1058、1051、1031、1010、856、83
7、816、793、779、759、747、705、617cm-1
1H NMR(CDCl3):δ7.36(m,9H,芳香族)、3.57(d,6
H,J=10.7ヘルツ、-OCH3)、3.21(d,2H,J=22.2ヘル
ツ、-CH2P-)MS:276(M+)、244、167、166、152m/e
元素分析C15H17O3Pとして計算値:C,65.21;H,6.20;P,11.21
実測値:C,64.62;H,6.37;P,11.26化合物7
([1,1’-ビフェニル]-2-イルメチル)ホスホン酸一ナトリウ
ム塩モノメチルエステル
メチルエチルケトン(5mL)中の([1,1’-ビフェニル]-2-イルメチ
ル)ホスホン酸ジメチルエステル(化合物6、537mg、2.07mM)の溶
液をヨウ化ナトリウム(313mg、2.07mM)で処理し還流温度にて6時間
加熱する。白色の沈殿物が生成した。減圧下でメチルエチルケトンを留去する。
その白色残渣を水から再結晶して標題の化合物433mgを白色固形物として得
る。
IR(マル):3499、3381、1480、1436、1201、1186
、1147、1072、1057、1049、1031、817、793、76
2、752、747、730、707cm-1 1
H NMR(CD3OD):δ7.69-7.12(m,9H,芳香族)、3.3
2(d,3H,-OCH3)、2.99(d,2H,J=21.1ヘルツ、-CH2
P-)
元素分析C14H14O3として計算値;C,58.67;H,5.46;P;10.96化合物8
([1,1’-ビフェニル]-2-イルメチル)ホスホン酸
濃塩酸(5mL)中の([1,1’-ビフェニル]-2-イルメチル)ホスホン酸
ジメチルエステル(化合物6、515mg、1.87mM)の溶液を還流温度に
て6時間加熱する。次いで、この反応物を白色の沈殿が生成するまで室温にて放
置する。減圧下にて希塩酸を留去する。白色の固形物を水から再結晶化して30
0mgの標題の化合物を白色結晶物として得る。融点168.5-169℃
IR(マル):3085、3060、3028、2798、2370、2258
、2139、1481、1451、1434、1401、1256、1190、
1170、1146、1108cm-1 1
H NMR(CD3OD):δ7.59-7.19(m,9H,芳香族)、3.1
0(d,2H,J=22.1ヘルツ,-CH2P-)
MS:C13H13O3Pは249.0681を要する 実測値:249.0678
元素分析 C13H13O3Pとして計算値:C,62.91;H,5.28;P,12.48
実測値:C,62.51;H,5.27;P,13.14化合物9
([1,1’-ビフェニル]-4-イルメチル)ホスホン酸ジメチルエ
ステル
トリメチルリン酸塩(10mL、10.5g、0.085M)中の4-(クロロ
メチル)ビフェニル(4.12g、0.020M)の溶液を還流温度にて60時
間加熱する。過剰量の亜リン酸トリメチルを減圧下に留去し、固形残渣をクロマ
トグラフィー(40-63μmのシリカゲル400g、50mL画分)に付す。
試料を最少量のEtOAcでカラムに付し、そのカラムを50%のEtOAc-ヘキ
サン(1.2L)、75%のEtOAc-ヘキサン(2L)およびEtOAcで溶出
する。画分88-136が、ジメチルエステル(4.98g、0.0180M、
90%)を含有し、これをエーテル-ぺンタンから結晶化して標題の化合物4.
09gを白色結晶物として得る。融点70-71℃(縮合)、76.5-77.5
℃
IR(マル):1485、1256、1049、1022、1009、868、
835、809、796、770、737、702、639cm-11
H NMR(CDCl3):δ7.57(m,4H,芳香族)、7.39(m,5
H,芳香族)、3.70(d,6H,J=10.8ヘルツ,-OCH3)、3.2
1(d,2H,J=21.7ヘルツ,-CH2P-)
MS:C15H17O3Pは276.0915を要する 実測値:276.0919、
167m/e
元素分析C15H17O3Pとして計算値:C,65.21;H,6.20;P,11.21
実測値:C,65.31;H,6.43;P,14.92化合物10
(9-アントラセニルメチル)ホスホン酸ジメチルエステル
亜リン酸トリメチルエステル(5mL、5.26g、0.042M)中の9-
(クロロメチル)アントラセン(2.5g、0.011M)の溶液を還流温度に
て72時間加熱する。過剰量の亜リン酸トリメチルエステルを減圧下に留去し、
その残渣をCH2Cl2(60画分)およびCH2Cl2中の2%のCH3OHを残
りの画分に用いたシリカゲル(400g、40-63μm、CH2Cl2、50m
L画分)上のクロマトグラフィーに付す。画分86-93(2.99g)が所望
の物質および不純物を含有することを見い出し、カラムの溶出に2.5%アセト
ン-CH2Cl2を用いた再クロマトグラフィー(400gのシリカゲル、40-6
3μm、CH2Cl2、50mL画分)に付す。画分100-160が化合物(1
.495g、0.00498M、45%)を黄色固形物として含有する。酢酸エ
チルから結晶して標題の化合物を黄色針状結晶として得る(1.34g)。融点
152-153℃
IR(マル):1450、1252、1229、1178、1057、1036
、1024、885、828、798、792、738、731、631、60
1cm-1
1H NMR(CDCl3):δ8.08、7.85、7.78(3m,3H,芳香
族)、7.49(m,4H,芳香族)、3.65(d,2H,J=22.1ヘル
ツ,-CH2P-)、3.59(d,6H,J=10.8ヘルツ,-OCH3)
MS:300(M+)、191m/e
元素分析C17H17O3Pとして計算値:C,68.00;H,5.71;P,10.32
実測値:C,68.03;H,5.82化合物11
4-フルオロベンジルホスホン酸,ジメチルエステル
4-臭化フルオロベンジル(4.86g、0.026M)および亜リン酸トリ
メチルエステル(10mL、0.085M)の混合物を還流温度にて48時間加
熱する。
その溶液を冷却し、過剰量の亜リン酸トリメチルエステルを減圧下に留去する。
その粗生成物をシリカゲル(40-63mμ、400g、45mL画分、酢酸エ
チル)上のクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出する。画分41-80
を合わせ、濃縮して36時間真空下に置く。その生成物(4.52g)は、無色
油性物。IR(液体フィルム):2956、1511、1250、1226、1
190、1185、1160、1059、1057、1032、865、810
cm-1 1
H NMR(CDCl3):δ7.27(m,2H,芳香族)、7.01(t,2
H,J=8.9ヘルツ、芳香族)、3.67(d,6H,J=13.8ヘルツ,
-OCH3)、3.14(d,2H,J=21.4ヘルツ,-CH2-)
MS:218(M+)、203、122、109
元素分析 C9H12FO3Pとして計算値:C,49.55;H,5.55;P,14.20
実測値:C,49.48;H,5.67;P,14.26化合物12-18
以下の化合物は、(調製例1および2から適当に適応した方法に従って適当に
合成した)(ブロモメチル)アリールを、化合物で記載した亜リン酸トリアルキ
ルエステルと反応させることにより調製する。当業者なら標題の化合物を得るた
めに必要なものならびに反応の比および条件ならびに/またはクロマトグラフィ
ー条件において適当な調整を要しうることを認識できるであろう。かかる変更は
、当業者によく知られ、可能な範囲である。化合物12
2-メチルベンジルホスホン酸,ジメチルエステル
化合物11の方法に従い、2-臭化メチルベンジルを亜リン酸トリメチルエス
テルと反応させる。化合物13
3-メチルベンジルホスホン酸,ジメチルエステル
化合物11の方法に従い、3-臭化メチルベンジルを亜リン酸トリメチルエス
テルと反応させる。化合物14
4-メチルベンジルホスホン酸,ジメチルエステル
化合物11の方法に従い、4-臭化メチルベンジルを亜リン酸トリメチルエス
テルと反応させる。化合物15
2-フルオロベンジルホスホン酸.ジメチルエステル
化合物11の方法に従い、2-臭化フルオロベンジルを亜リン酸トリメチルエ
ステルと反応させる。化合物16
3-フルオロベンジルホスホン酸.ジメチルエステル
化合物11の方法に従い、3-臭化フルオロベンジルを亜リン酸トリメチルエ
ステルと反応させる。化合物17
2-クロロベンジルホスホン酸,ジメチルエステル
化合物11の反応に従い、2-臭化クロロベンジルを亜リン酸トリメチルエス
テルと反応させる。化合物18
(4-クロロ-1-ナフタレニルメチル)ホスホン酸,ジメチルエステ
ル
化合物11の反応に従い、4-クロロ-1-ブロモメチルナフタレンを亜リン酸
トリメチルエステルと反応させる。化合物19
(α-ヒドロキシベンジル)ホスホン酸,ジエチルエステル
ジエチルエーテル(1000mL)中の塩化トリメチルシリル(16.4g、
0.151M)および亜リン酸ジエチルエステル(14.0g、0,101M)
の溶液を、窒素蒸気下で室温にてトリエチルアミン(15.3g、0.151M
)で処理する。その反応混合物は、直ちにミルク状になる。その混合物を16時
間還流加熱し、ここで放置して室温まで冷却する。ペンタン(100mL)を添
加した後に、ブフナー漏斗を用いて濾過する。その溶液を真空下にて濃縮し、そ
の粗生成物をマイクロ蒸留装置(micro-distillation apparatus)を用いて蒸留
し、14.98g(0.071M、71%)の亜リン酸トリメチルシリルジエチ
ルエステルを透明油性物として得る:沸点70-70.5℃/20mm(文献REF
は沸点76-77℃/20mmと報告している)
ベンズアルデヒド(1.73g、0.0163M)およびトリメチルシリルジ
エチル亜リン酸エステル(3.34g、0.016M)を密閉チューブ中で合わ
せる。その混合物を110゜にて3時間加熱し、一晩室温して放置する。その混
合物をメタノール(10-3M、50mL)中のトリフルオロ酢酸溶液と処理し、
室温にて一
晩撹拌する。真空下にて揮発物を留去し、3.56gの白色固形物(0.014
M、91%)を得る。この固形物の一部(1.0g)をヘキサンから結晶化して
(α-ヒドロキシベンジル)ホスホン酸ジエチルエステルを無色針状結晶として
得る(0.91g)。融点83-83.5℃(文献REFは融点83.0ー83.
2℃と報告している)化合物20
(m-フルオロ-α-ヒドロキシベンジル)ホスホン酸,ジエチルエス
テル
ベンズアルデヒドの代わりに3-フルオロベンズアルデヒド(1.49g、0
.012M)を用いる以外は、化合物19の調製で記載した方法を用いる。得ら
れた固形物をヘキサンから再結晶化して2.474g(0.009M、79%)
の無色短針状結晶を得る。融点81-82℃1
H NMR(CDCL3/TMS):δ7.36-7.23(m,3H,Ar-H
)、7.03-6.97(m,1H,Ae-H)、5.04(d.J=12ヘルツ
.1H,CH-OH),4.50(br s,1H,OH)、4.14-3.97(m,
4H,CH2CH3)、1.29(t,J=7ヘルツ,6H,CH3)、1.25
(t,J=7ヘルツ,6H,CH3);13
C NMR(CDCl3):δ162.5(d,J=248ヘルツ,CF)、
139.0(d,J=5ヘルツ,Ph)、129.6(d,J=8ヘルツ,Ph
)、122.4(d,J=9ヘルツ,Ph)、114.7(d,J=21ヘルツ
,Ph)、113.9(d,J=28ヘルツ,Ph)、70.2(d,JCP=1
58ヘルツ,C-P)、63.4(dCOP=7ヘルツ,CH2OP(O))、63.1
(d,JCOP=7ヘルツ,CH2OP(O))、16.2(d,JCCOP=6ヘルツ,
CH3CH2OP(O));31
P NMR(CDl3):δ19.41;質量分光分析262.0784(C1 1
H16FO4Pは262.0770を要する)
元素分析C11H16FO4Pとして計算値:C,50.38;H,6.15;P,11.
81 実測値:C,50.44;H,6.20;P,2.04化合物21
(αーヒドロキシベンジル-3-ピリジニルメチル)ホスホン酸,ジエ
チルエステル
ベンズアルデヒドの代わりに3-ピリジンカルボキシアルデヒド(1.419
g、
0.0133M)を用いる以外は化合物19の調製で記載した方法を用いる。脱
シリル化後の粗生成物をフラッシュシリカゲル(230g、0.042-0.0
63mm、4cm幅)上のクロマトグラフィーに付し、8%のCH3OH/CH2C
l2で溶出して各々150mLの11画分を得る。画分5-10が、2.088g
(64%)の(α-ヒドロキシベンジル-3-ピリジニルメチル)ホスホン酸ジエ
チルエステルを淡色油性物として含有する。その油性物を4-5℃にて一晩放置
して固化させ、酢酸エチル/ヘキサンから結晶化(0.768g)して、0.67
2gの無色針状結晶物を得る。融点238℃1
H NMR(CDCl3/TMS):δ8.63(s,1H,Ar-H)、8.4
9(d,J=6へルツ,1H,Ar)、7.90(dd,J=2,8へルツ,1
H,Ar-H)、7.30(dd,J=5,7へルツ,1H,Ar-H)、5.0
8(d,J=12へルツ,1H,ArCH)、4.16-4.2(m,4H,C
H2CH3)、1.29-1.22(m,6H,CH2CH3);13C NMR(C
DC13):δ148.6(Ar)、148.1(d,J=6へルツ,Ar)、1
34.8(Ar)、133.2(Ar)、123.0(d,J=2へルツ,Ar)、
68.2(d,J=162へルツ,ArCH)、63.3(d,J=7へルツ,
CH2OP(O))、62.9(d,J=7へルツ,CH2OP(O))、16.2(
CH3)、16.1(CH3);31
P NMR:δ19.19
元素分析C10H16O4NPとして計算値:C,48.98;H,6.58;N,5.71;
P,12.63 実測値:C,48.86;H,6.55;P,12.86化合物22
(α-ヒドロキシ-2-ナフチルメチル)ホスホン酸,ジエチルエステ
ル
2-ナフトアルデヒド(1.67g、0.0107M)を亜リン酸ジエチルエ
ステル(2.14g、0.0156M)と窒素雰囲気下で混合し、130-13
5℃にて3時間加熱する。その混合物を、塩化メチレンおよび水で希釈し、層を
分離させる。その水層を塩化メチレンで抽出する(2回)。合わせた有機層を乾燥
(MgSO4)し、濾過して真空下に濃縮し、3.835gの粗物質を得る。そ
の粗物質をフラッシュシリカゲル(210g、0.042-0.063mm、4cm
幅)上のクロマトグラフィーに付し、1-2%のCH3OH/CH2Cl2で溶出し
て各々25mLの169画分を得る。画分104-165が、1.85g(59
%)の所望の生成物を
白色固形物として含有する。その固形物をヘキサン/酢酸エチルから結晶化して
最初の収穫物(α-ヒドロキシ-2-ナフチルメチル)ホスホン酸ジエチルエステ
ルを無色短針状結晶として得る(1.091g)。融点90.1-91.3℃1
H NMR(CDCl3/TMS):δ7.95(s,1H,Ar)、7.84-
7.80(m,3H,Ar)、7.61-7.58(m,1H,Ar)、7.5
0-7.44(m,2H,Ar)5.20(d,J=11ヘルツ,1H,ArC
H)、4.12-3.94(m,4H,CH2OP(O))、1.25(t,J=7
ヘルツ,CH3)、1.20(t,J=7ヘルツ,CH3);13C NMR(CD
Cl3):δ133.8、132.8、127.8、127.6、127.4、
125.8、124.7、124.6、70.6(d,J=158ヘルツ,Ar
CH)、63.1(d,J=7ヘルツ,CH2OP(O))、62.9(d,J=
7ヘルツ,CH2OP(O))、16.1(CH3)、16.0(CH3);31
P NMR(CDCl3):δ21.90
元素分析C15H19O4Pとして計算値:C,61.22;H,6.51;P,10.53
実測値:C,61.14;H,6.47;P,10.71
化合物23 [m-(トリフルオロメチル)-α-ヒドロキシベンジル]ホスホン酸,
ジエチルエステル
2-ナフトアルデヒドの代わりにα,α,α-トリフルオロトルアルデヒド(2.
52g、0.0145M)を用いる以外は、化合物22の調製で記載した方法を
用いる。粗生成物をフラッシュシリカゲル(500g、0.042-0.063mm
、5cm幅)上のクロマトグラフィーに付し、2%のCH3OH/CH2Cl2で溶
出して各々20mLの100画分を得る。画分51-75が4.031g(0.
0130M、89%)の標題の化合物を透明油性物として含有する。1
H NMR(CDCl3/TMS):δ7.83(s,1H,ArH)、7.7
2(d,J=8ヘルツ,1H,ArH)、7.61(d,J=8ヘルツ,1H,
ArH)、7.52(t,J=8ヘルツ,1H,ArH)、5.15(d,J=
11ヘルツ,1H,CHOH)、4.19-4.06(m,4H,CH2)、1.
40-1.26(m,6H,CH3);13
C NMR(CDCl3):δ137.9、130.5(q,J=32ヘルツ
,ArC-CF3)、130.3、130.2、124.6、124.1(q,J
=271ヘルツ,C
F3)、70.1(d,J=159ヘルツ,CHOH)、63.8(d,J=7
ヘルツ,CH2)、63.3(d,J=7ヘルツ,CH2)、16.3、16.2
;31
P NMR(CDC13):620.98
元素分析C12H16O4F3Pとして計算値:C,46.16;H,5.17;P,9.92
実測値:C,46.02;H,5.22;P,10.18化合物24
(α-ヒドロキシ-1-ナフチルメチル)ホスホン酸,ジエチルエステ
ル
2-ナフトアルデヒドの代わりに1-ナフトアルデヒド(7.13g、0.04
56M)を用いる以外は化合物22の調製に記載した方法を用いる。その粗生成
物を酢酸エチルおよびヘキサンの混合物から結晶化して4.58g(0.015
6M,34%)の所望の生成物を白色結晶物として得る。2回目の再結晶化で最
初の収穫物(α-ヒドロキシ-1-ナフチルメチル)ホスホン酸ジエチルエステル
を綿毛針状結晶物として得る(2.59g)。融点119.8-120.8℃。
また2番目の収穫物も得た(0.566g)。融点119.9-120.9℃1
H NMR(CDCl3/TMS):δ8.09(d,J=8ヘルツ,ArH)、
7.88-7.82(m,3H,ArH)、7.55-7.47(m,3H,Ar
H)、5.8(dd,J=5,11ヘルツ,D2Oにて:d,J=11ヘルツ,
1H,CHOH)、4.08-3.92(m,3H,CH2)、3.81-3.7
3(m,1H,CH2)、3.52(dd,J=5,11ヘルツ,D2Oにて:b
q,1H,OH)1.24(t,J=7へルツ,CH)、1.05(t,J=7
へルツ,CH3);13
C NMR(CDCl3):δ133.5、132.9、130.8(d,J=
6へルツ,ArCCHOH)、128.7、125.9、125.6、125.
5、125.4、125.3、123.7、67.1(d,J=160ヘルツ,
CHOH)、63.4(d,J=7ヘルツ,CH2)、63.0(d,J=7ヘ
ルツ,CH2)、16.3-16.1(m,CH3);31
P NMR(CDCl3):δ22.30
元素分析C15H19O4Pとして計算値:C,61.22;H,6.51;P,10.52
実測値:C.61.21;H,6.68;P,10.67化合物25
(α-クロロベンジル)ホスホン酸ジエチルエステル
塩化チオニル(1.63g、0.014M)中の化合物19(1.00g、0
.0041M)の溶液を室温にて16時間撹拌する。塩化チオニルを真空下に留
去し、粗生成物を氷水上に注ぐ。その水層をエーテルで抽出する(2回)。その
エーテル層を重炭酸ナトリウム(飽和溶液)(2回)および水で洗浄する。その
有機層を乾燥(Na2SO4)し、濾過して濃縮し、0.12gの透明油性物を得
る。その粗生成物をフラッシュシリカゲル(0.040-063mm、100g)
上のクロマトグラフィーに付し、1%のアセトン/CH2Cl2で溶出して0.5
16g(0.0020M,48%)の標題の化合物を透明油性物として得る。1
H NMR(CDCl3/TMS):δ7.56-7.52(m,2H,Ar)、
4.40-7.32(m,3H,ArH)、4.90(d,J=14ヘルツ,1
H,CHCl)、4.23-4.12(m,2H,CH2)、4.10-4.00
(m,1H,CH2)、3.95-3.84(m,1H,CH2)、1.32(d
t,J=7.0,0.6へルツ,3H,CH3)、1.17(dt,J=7.0
,0.6ヘルツ,3H,CH3);13
C NMR(CDCl3):δ134.16(d,J=3.0ヘルツ,Ar)、
129.01-128.55(m,Ar)、64.13-63.86(m,CH2
)、53.67(d,J=53.7ヘルツ,CHCl)16.45-16.19
(m,CH3);31
P NMR(CDCl3):δ17.82
元素分析C11H16O3ClPとして計算値:C,50,30;H,6.14;P,11.
79 実測値:C,50.06;H,6.24;P,11.66生物活性
式Iの化合物の炎症疾病治療としての有用性を、マウスにおける遅延型過敏感
肉腫(DTH GRA)の抑制により証明する。このアッセイは、炎症症状治療
の有用性を予想するものとして当業者に公知である。このモデルは、リューマチ
性関節炎に特徴的な(例えば、単球、マクロファージ、内皮細胞、繊維芽細胞、
リンパ球のごとき)細胞増殖に起因する炎症組織の形成のごとき免疫反応が介在
する炎症疾病の慢性面を測定する。
この方法は、シー・ジェイ、ダン(C.J.Dunn)ら、フォース・インターナ
ショナル・カンファレンス・オン・ザ・セラピュティック・コントロール・オブ
・イ
ンフラメイトリー・ディジーズ(4th International Conference on the Th
erapeutic Control of Inflammatory Disease)、1988年、に詳細に記載
されている。簡単には、25ないし30gのメスのCF-1マウスをアップジョ
ン社育種施設(The Upjohn Company breeding facility)から得る。mBS
A(牛血清アルブミン)を浸漬した6mmのヒドロキシアパタイト・ディスク(ミ
リポア社(Millipore Corp.)、ベドフォード、マサチューセッツ州(Bedfor
d,MA))を用いてmBSA感作マウスにDTH GRA斑点を誘起する。そのデ
ィスクを皮下に埋め込む。5日目に斑点を摘出する。各斑点の生重量(wet weig
ht)(組織および浮腫液)および乾燥重量(組織)を測定する。該化合物を経口
投与する。経口投与する場合、該化合物は、DTH GRA誘導時(1日目)お
よびその日以降(2、3および4日目)に生理塩化ナトリウム溶液中に拡散して
いる。最後に投与した(5日目)24時間後にマウスを屠殺する。投与は前記に
概説したごとく毎日行った。非処理対照は、ビヒクルのみを投与する。
アッセイ結果を表1に示す。試験した全ての化合物が、DTH-誘導性の肉芽
腫を抑制した。例えば、10mg/kgの4-ドデシルオキシベンジルホスホン酸
,ジメチルエステル(化合物1)を経口投与した場合、(生重量に基づいて)4
9ないし51%を超えて、(乾燥重量に基づいて)51ないし56%で肉芽腫を
抑制する。化合物4((2-ナフタレニルメチル)ホスホン酸ジメチルエステル
)を1mg/kgの低投与量ても、(生重量で)54%、(乾燥重量で)50%
を超えて肉芽腫を抑制する。化合物4のさらに高い経口投与量10mg/kgで
は、(生重量で)40および67%の間、(乾燥重量で)47および57%の間
の抑制を示す。
代表的な式IIの化合物
式IIの化合物の合成は、一般に以下に概説するごとく、より詳細にはその後の
実施例のごとく進める。
トリ-およびテトラメチルベンゼンカルボキシレート、またはその置換誘導体
、例えば、モノ-、ジ-、またはトリクロロ置換ベンゼンカルボキシレートを出発
物質として供しうる。最初に該カルボキシレートを対応するトリ-またはテトラ
ヒドロキシメチルベンゼンに還元し、第2段階でトリ-またはテトラ臭化物に変
換する。別法として、これらの多くの臭化物は、商業的販売会社から購入できる
。有機溶媒の存在下に、該臭化物を過剰量の亜リン酸トリアルキルエステルと反
応させてトリス-またはテトラキスホスホネートエステルを得る。これらの生成
物は、本発明の方法に有用であり、以下に記載するごときさらなる修飾物にもな
りうる。これらの反応は、室温ないし還流温度条件、例えば25ないし130℃
にて、可能な限り十分に反応が作用する時間、例えば3ないし48時間行う。
ホスホネートのエステル基は、いずれの揮発性鉱酸、例えば、塩酸または臭化
水素酸により加水分解して、ヘキサ-またはオクタ-酸にでき、もしくは、ブロモ
トリメチルシランを選択的に除去してモノ-、ジ-等からセプタ-酸を得ることが
できる。これらの低級酸(lesser acid)は、当業者により公知の逆相クロマト
グラフィー技術により容易に分離できる。ヘキサ-またはオクタ-酸、同様に低級
酸の、第二エステル基によるエステル化は、オルト酸またはジアゾアルカンで容
易に行う;例えば、ジアゾメタンのごときジアゾアルカンは、立体障害酸のエス
テル化に最も有用であると考えられている。
本発明の置換ベンゼンは、対応する臭化メチレンを出発物質として用い、前記
の合成技術を用いて製造し、あるいは別法として商業的な入手源から購入するこ
ともできる。これらの化合物のエステル化およびアルキル化も、前記の方法に従
って行う。
合成の各段階が完了したら、その反応混合物は、例えば、希釈、溶媒分配、濾
過、濃縮および冷却のごとき通常の化学反応工程により処理して反応物および溶
媒から生成物を分離できる。本発明の固形化合物は、約50ないし250℃を超
える範囲の融点を有し、よって濾過または遠心により簡単に分離できる;油性物
または液状物は、クロマトグラフ的な方法により分離し、さらに蒸留により精製
する。固形物は、熱有機溶媒から再結晶することにより純粋な形態で得られ;固
形物、液状物および油性物は、クロマトグラフ的な方法によりさらに精製できる
。
本発明の化合物に付随する本明細書および実施例に記載した条件は、反応物お
よび溶媒、バッチの大きさ、該反応の完了までの度合、および化学者に関連する
他の要因により変化しうる。かかる修飾および変更は、当業者に公知であり、特
に言及しない。
当業者なら前記の方法に従えば、さらなる詳記なしに本発明を十分な範囲で実
施できるであろう。代表的な実施例および有用性の証明は、単なる例証であり、
開示を限定するものではない。調製例1
1,3,5-トリス(ヒドロキシメチル)ベンゼン
THF(125mL)中のトリメチル1,3,5-ベンゼントリカルボキシレ
ート(8.83g、0.035M;アルドリッチ社(Aldrich)製)の溶液を、窒素
雰囲気下にて水素化アルミニウムリチウム(3.98g、0.105M)および
乾燥THF(150mL)の撹拌混合物に45分間にわたり滴下する。添加の初
期相(initial phase)は、激しく反応し、それに続く添加は最初は大変遅い。
エステル溶液を添加する際に、滴がLiAlH4混合物と接触するとオレンジ色
の塊が生成する。黄色がかった緑色の混合物ができ、これを室温にて撹拌する。
過剰量のLiAlH4を、酢酸エチルを添加して注意深くクエンチし、得られた
混合物を2N HCl水溶液でpHが<3となるまで酸性化し、アルミニウム塩
を溶解する。層が分離したら、さらなる酢酸エチル、次いで塩化メチレンで水層
を3回抽出する。その有機抽出層を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過して減圧下
に濃縮して白色固形物(2.98g、51%)を得る。アセトニトリル-塩化メ
チレンから再結晶して標題の化合物を白色結晶物として得(1.13g)、これ
は吸引濾過により集めると吸湿性のようである。この結晶物を真空デシケーター
中のP2O5上で数日乾燥する。こうして得たものは、76.5-78℃の融点を
有する。調製例2
1,3,5-トリス(ブルモメチル)ベンゼン
クロロホルム(25mL)中の臭化チオニル(3.1mL、8.3g、0.0
4M)
の溶液をクロロホルム(100mL)中の1,3,5-トリス(ヒドロキシメチ
ル)-ベンゼン(調製1、1.9g、0.012M)の攪拌スラリーに10分間
にわたり滴下する。この混合物を室温にて4時間攪拌している間に、該固形物が
溶液に溶解する。この溶液を還流温度にて45分間加熱し、室温に冷却して反応
が完了したことを示すTLCにより検定する。クロロホルムおよび過剰量の臭化
チオニルを減圧下に留去すると赤みがかった黄色の固形残渣が残る。その粗生成
物を塩化メチレン中の重力カシリカゲル(gravity silica gel)(63-200
mμ、60g)のゲル濾過カラム上のクロマトグラフィーに付す。そのカラムを
、塩化メチレンで溶出し、各々250mLの3つの画分を集める。所望の生成物
は、画分2に溶出し(4.13g)、ヘキサンから再結晶して標題の化合物を無
色結晶物として得る(3.20g)。融点95.5-97.5℃。ダブリュ、レ
ッペ(W.Reppe.)およびダブリュ・ジェイ、シュベッケンディーク(W.J.S
chweckendiek)、ヤスタス・リービヒズ・アン・ケム(Justus Liebigs Ann.
Chem.)、第560巻:1041頁(1948)は、融点が94℃と報告してい
る。調製例3
1,2,4-トリス(ヒドロキシメチル)ベンゼン
窒素を中に満たし乾燥した1リットルの3つ首フラスコおよび滴下漏斗を乾燥
THF(200mL)およびLiAlH4(2.66g、0.070M)で満た
す。THF(125mL)中のトリメチル1,2,4-ベンゼントリカルボキシ
レート(9.0g、0.035M)の溶液を、滴下漏斗から20分間にわたり添
加する。この混合物を室温にて一晩撹拌する。(EtOAcでクエンチし、次い
で水とエーテルで撹拌した)アリコットをTLC上に展開すると、高極性スポッ
トの生成および出発物質が反応したことを示した。その反応混合物を、酢酸エチ
ルで注意深くクエンチし、次いで2.0N HCl溶液でアルミニウム塩が溶解
するまでpH<3まで酸性化する。層が分離したら、水層をさらに酢酸エチル(
2×)で抽出する。保存した酢酸エチル層を乾燥(硫酸ナトリウム)、濾過して
蒸発させて油性物を得、これを400gの40-63μmのシリカゲル上のクロ
マトグラフィーに付す。試料を最小量の50%のアセトン-塩化メチレンに付し
、次いで30%のアセトン-塩化メチレン(1L)、次いで40%のアセトン-塩化
メチレンで溶出する。各々50mLを含有する画分を集める。所望の生成物は、
画分87-114に溶出さ
れ、固形物である(1.99g、0.0118M、33%)。アセトン-ヘキサ
ンから再結晶化して標題の化合物を白色結晶物として得る(1.12g)。融点
56-58℃調製例4
1,2,4-トリス(ブロモメチル)ベンゼン
アセトニトリル(70mL)中の1,2,4-トリス(ヒドロキシメチル)ベ
ンゼン(調製3、1.68g、0.010M)の溶液を、トリフェニルホスフィ
ン(12.98g、0.0495M)と撹拌する。これにアセトニトリル(35
mL)中のCBr4(24.87g、0.075M)の溶液を20分間にわたり
滴下する。添加の進行時に透明の黄色溶液が認められ、発熱反応が記録される。
その反応物を室温にて18時間反応させ、その後のTLCは完全な反応であるこ
とを示している。溶媒を減圧下にて留去する。そのオレンジ色の油性残渣を塩化
メチレンに溶解し、エーテルを結晶性トリフェニルホスフィンオキシドに添加す
る。濾過により固形物を除去した後に、濾液からの残渣を塩化メチレン溶液から
のシリカゲル(50g、63-200μm)の置き、このシリカゲルをヘキサン
で充填した400gのシリカゲルカラム上に置く。そのカラムをヘキサン(50
0mL)、15%のアセトン-ヘキサン(3L)および50%のアセトン-ヘキサ
ンで溶出して50mLの画分を集める。画分40-50が、標題の化合物(0.
566g、0.00159M、15.9%)を油性物として含有する。化合物26
[1,3,5-ベンゼントリイルトリス(メチレン)]トリホスホ
ン酸,ヘキサメチルエステル
亜リン酸トリメチルエステル(15mL、15.8g、0.13M)中の1,
3,5-トリス(ブロモメチル)ベンゼン(調製2、3.0g、0.0084M
)の溶液を還流温度にて48時間加熱する。過剰量の亜リン酸トリメチルエステ
ルを減圧下に留去し、残った白色固形残渣(4.67g)を酢酸エチルから再結
晶して1,3,5-ベンゼントリイルトリス(メチレン)ホスホン酸,ヘキサメ
チルエステルを得る(3.34g)。融点105.5-106.5℃
IR(マル):1601、1249、1239、1196、1183、1175
、1059、1050、1041、1023、967、885、854、820
、804、799、704、626cm-1
1H NMR(CDCl3):δ7.14(m,3H,芳香族 H)、3.68(d
,18H,J=10.8ヘルツ,-OCH3)、3.15(d,6H,-CH2-)
質量分光C15H27O9P3は、444.0868を要する。実測値:444.08
03、350、335、256、240、227、211、131、115m/
e
元素分析C15H27O9P3として計算値:C,40.55;H,6.13 実測値:C,4
0.49;H,6.24化合物27
[1,2,4-ベンゼントリイルトリス(メチレン)]トリホスホ
ン酸,ヘキサメチルエステル
乾燥トルエン(25mL)中の1,2,4-トリス(ブロモメチル)ベンゼン
(調製4、0.532g、0.0015M)および亜リン酸トリメチルエステル
(15mL、0.126M)の溶液を撹拌し、還流温度にて80時間加熱する。
溶媒および過剰量のトリメチル亜リン酸エステルを減圧下に留去し、油性残渣を
シリカゲル(50g、40-63μm、10%のCH3OH-CHCl3、8mL画
分)上の10%のCH3OH-CH3Cl3をカラム溶出に用いたクロマトグラフィ
ーに付す。画分16-22が、標題の化合物(0.587g、0.00132M
、88%)を粘性油性物として含有する。
IR(液体フィルム):1248、1183、1052、1029、860、8
18、617cm-1
質量分光:C15H27O9P3は444.0868を要する。実測値:4444.0
868、412、335、321、227、109m/e1
H NMR(CDCl3):δ7.19(m,3H,芳香族)、3.67(m,
18H,-OCH3)、3.41(d,4H,J=20.6ヘルツ,-CH2P-)
、313(d,2H,J=21.1ヘルツ,-CH2P-)
元素分析C15H27O9P3として計算値:C,40,55;H,6.13;P,20.92
実測値:C,38.87,38.14;H,6.29,6.38;P,20.73化合物28
[1,2,4,5-フェニレンテトラキス(メチレン)]テトラキ
スホスホン酸,オクタメチルエステル
1,2,4,5-テトラキス(ブロモメチル)ベンゼン(9.93g,0.0
22M、アルドリッチ社(Aldrich)製)、トルエン(75mL)および亜リン
酸トリメチル
エステルの混合物を還流温度にて加熱する(透明の溶液となる)。還流温度にて
4時間後に、沈殿が生成する。5.5時間後に、TLCによりアリコットを分析
すると、全ての出発物質が消費されていることを示す。その反応物を室温に冷却
し、室温にて48時間放置しておく。生成した沈殿を濾過によって集め、トルエ
ンに続きヘキサンで洗浄する。全10.68gの白色結晶を得る。融点179-
180℃。その生成物の7.5g部分をアセトン-ヘキサンから再結晶する。標
題の化合物の白色結晶物を得る(5.87g)。融点180.5-181.5℃
。2番目の結晶収穫物を得る(0,96g)。融点178-180。最初の収穫物
からの試料を分析に用いる。
IR(マル):1260、1250、1183、1048、1030、891、
855、809、637cm-1 1
H NMR(CDCl3):δ7.17(s,2H,芳香族)、3.67(d,
24H,J=10.5ヘルツ,-OCH3)、3.39(d,H,J=19.7
ヘルツ,-CH2P-)
質量分光:C18H34O12P4は、566.1001を要する。実測値:566.
0990、534、457.0946、425、411、347、333、23
9、129、109、93m/e
元素分析C18H34O12P4として計算値:C,38.17;H,6.05;P,21.8
7 実測値:C,38.45;H,5.99;P,22.06化合物29-31
以下の化合物は、(調製1ないし4の方法に従い適当に合成した)トリス(ブ
ロモメチル)ベンゼンまたはテトラキス(ブロモメチル)ベンゼンを、前実施例
に記載したごとく亜リン酸トリアルキルエステルと反応させることにより調製す
る。当業者なら、標題の化合物を得るために反応の比および条件ならびに/また
はクロマトグラフィーの条件において適当な調整を要することが理解できよう。
かかる変更は、当業者によく知られており、可能な範囲内である。化合物29
2-クロロベンゼ-[1,3,5-トリイルトリス(メチレン)]ト
リホスホン酸,ヘキサメチルエステル
化合物1の方法に従い、2-クロロ-1,3,5-トリス(ブロモメチル)ベン
ゼンを亜リン酸トリメチルエステルと反応させる。化合物30
1-フルオロベンゼン-[2,4,5-トリイルトリス(メチレン)
]トリホスホン酸,ヘキサメチルエステル
化合物1の方法に従い、1-フルオロ-2,3,5-(トリス(ブロモメチル)
ベンゼンを亜リン酸トリメチルエステルと反応させる。化合物31
3-クロロベンゼン-[1,2,4,5-テトラキス(メチレン)]
テトラキスホスホン酸,オクタメチルエステル
化合物26の方法に従い、3-クロロ-1,2,4,5-テトラキス(ブロモメ
チル)ベンゼンを亜リン酸トリメチルエステルと反応させる。
生物活性
本発明の化合物の炎症疾病の治療としての有用性を、表1で前記したごとく、
マウスにおける遅延型過敏感肉腫(DTH GRA)の抑制により証明する。式
IIの化合物のアッセイ結果を表2に示す。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 FI
C07F 9/40 E 9155−4H
A 9155−4H
9/58 B 9155−4H
(31)優先権主張番号 07/964,618
(32)優先日 1992年10月22日
(33)優先権主張国 米国(US)
(31)優先権主張番号 08/065,056
(32)優先日 1993年5月20日
(33)優先権主張国 米国(US)
(81)指定国 EP(AT,BE,CH,DE,
DK,ES,FR,GB,GR,IE,IT,LU,M
C,NL,PT,SE),OA(BF,BJ,CF,CG
,CI,CM,GA,GN,ML,MR,NE,SN,
TD,TG),AT,AU,BB,BG,BR,BY,
CA,CH,CZ,DE,DK,ES,FI,GB,H
U,JP,KP,KR,KZ,LK,LU,LV,MG
,MN,MW,NL,NO,NZ,PL,PT,RO,
RU,SD,SE,SK,UA,US
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1.関節炎疾病および慢性の炎症免疫病理機構により特徴付けられる疾病の治療 としての医薬剤を調製するための式I: [式中、 R1は独立して水素、Na+、K+、NH4 +、(R2)4N+、C1-C10アルキル、-C H2C6H5、-C6H5よりなる群から選択されるか、あるいは隣接したR1は一緒 になって-CH2(CH2)pCH2-または-CH2C(CH3)2CH2-(ここでpは0-2 )を形成することもでき; Arは、(a)1-または2-ナフチル、2-、3-または4-ピリジニル、1-、2- または9-アントリル、1-、2-、3-、4-または9-フェナントリル、1-、2- または4-ピレニル、ビフェニル、 (b)1ないし5個の-Fで置換されたフェニル、 (c)1ないし3個の-Cl、-Br、-R2または-OR2で置換されたフ ェニル、 (d)-CF3、-COOH、-COOR2、-OCOR2、-SO2NH2、- SO2NR2、-N(R2)2、-NHSO2R2、-NHCOOR2、-CNで置換された フェニル、 (e)-F、-Cl、-Br、-I、-R2、-OR2、-OH、-CF3、-COOH、 -COOR2、-OCOR2、-SO2NH2、-NHSO2R2または-NHCOR2で置 換された1-または2-ナフチル; Xは、独立して水素、-OH、-Br、-Fまたは-Cl; R2は、C1-C18アルキル; nは3または4;および mは2または3を意味する] で示されるの化合物の使用。 2.Arがビフェニルである請求項1記載の使用。 3.該化合物が、 a)([1,1’-ビフェニル]-2-イルメチル)ホスホン酸ジメチルエステル 、 b)([1,1’-ビフェニル]-2-イルメチル)ホスホン酸、 c)([1,1’-ビフェニル]-2-イルメチル)ホスホン酸一ナトリウム塩モ ノメチルエステル、または d)([1,1’-ビフェニル]-4-イルメチル)ホスホン酸ジメチルエステル である請求項2記載の使用。 4.Arが置換フェニルでXが水素である請求項1記載の使用。 5.該化合物が、 a)[(3,4-ジメチルフェニル)メチル]ホスホン酸ジメチルエステル、 b)[(3-クロロフェニル)メチル]ホスホン酸ジメチルエステル、 c)[(4-クロロフェニル)メチル]ホスホン酸ジメチルエステル、 d)4-ドデシルオキシベンジルホスホン酸ジメチルエステル、 e)4-フルオロベンジルホスホン酸ジメチルエステル、 f)2-メチルベンジルホスホン酸ジメチルエステル、 g)3-メチルベンジルホスホン酸ジメチルエステル、 h)4-メチルベンジルホスホン酸ジメチルエステル、 i)2-フルオロベンジルホスホン酸ジメチルエステル、 j)3-フルオロベンジルホスホン酸ジメチルエステル、または k)2-クロロベンジルホスホン酸ジメチルエステル である請求項4記載の使用。 6.Arが置換フェニルで、Xが-OHまたは-Clである請求項1記載の使用。 7.該化合物が、 a)(α-ヒドロキシベンジル)ホスホン酸ジエチルエステル、 b)(m-フルオロ-α-ヒドロキシベンジル)ホスホン酸ジエチルエステル、 c)[m-(トリフルオロメチル)-α-ヒドロキシベンジル]ホスホン酸ジエ チルエステル、または d)(α-クロロベンジル)ホスホン酸ジエチルエステル である請求項6記載の使用。 8.Arがナフチルまたは置換ナフチルで、Xが水素である請求項1記載の使用 。 9.該化合物が、 a)(2-ナフタレニルメチル)ホスホン酸ジメチルエステル、 b)(2-ナフタレニルメチル)ホスホン酸、 c)(1-ナフタレニルメチル)ホスホン酸ジメチルエステル、 d)2-メチル-1-ナフタレニルメチル)ホスホン酸ジメチルエステル、また は e)(4-クロロ-1-ナフタレニルメチル)ホスホン酸ジメチルエステル である請求項8記載の使用。 10.Arがナフチルまたは置換ナフチルで、Xが-OHまたは-Clである請求 項1記載の使用。 11.該化合物が、 a)(α-ヒドロキシ-2-ナフチルメチル)ホスホン酸ジエチルエステル、ま たは b)(α-ヒドロキシ-1-ナフチルメチル)ホスホン酸ジエチルエステルであ る請求項10記載の使用。 12.Arがアントリルである請求項1記載の使用。 13.該化合物が、(9-アントラセニルメチル)ホスホン酸ジメチルエステル である請求項12記載の使用。 14.Arが2-、3-または4-ピリジニルである請求項1記載の使用。 15.該化合物が、(α-ヒドロキシベンジル-3-ピリジニルメチル)ホスホン 酸ジエルエステルである請求項14記載の使用。 16.nが3である請求項1記載の使用。 17.該化合物が、 a)[1,3,5-ベンゼントリイルトリス(メチレン)]トリスホスホン酸 ,ヘキサメチルエステル、 b)[1,2,4-ベンゼントリイルトリス(メチレン)]トリスホスホン酸 ,ヘキサメチルエステル、 c)2-クロロベンゼン-[1,3,5-トリイルトリス(メチレン)]トリス ホスホン酸,ヘキサメチルエステル、または d)1-フルオロベンゼン-[2,4,5-トリイルトリス(メチレン)]トリ スホスホン酸,ヘキサメチルエステル である請求項16記載の使用。 18.nが4である請求項1記載の使用。 19.該化合物が、 a)[1,2,4,5-フェニレンテトラキス(メチレン)]テトラキスホス ホン酸,オクタメチルエステル、または b)3-クロロベンゼン-[1,2,4,5-テトラキス(メチレン)]テトラ キスホスホン酸,オクタメチルエステル である請求項18記載の使用。
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