JPH04342530A - ７−フルオロプロスタサイクリン類脂肪乳剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は７−フルオロプロスタサ
イクリン類を含有する脂肪乳剤に関する。

【０００２】さらに詳しくは抗血栓剤をはじめとする循
環器系用剤として有用な７−フルオロプロスタサイクリ
ン類を活性成分として含有する新しい脂肪乳剤に関する
。

【０００３】

【従来の技術】プロスタグランジン（ＰＧ）類は種々の
幅広い生理活性を示し、末梢循環改善、血管拡張、抗潰
瘍、降圧、妊娠調節、抗血栓、抗喘息など種々の有用な
生理作用により医薬として利用されつつある。最近では
、制ガン、骨代謝改善、抗ウイルス、肝臓保護、利尿等
の新しい分野への適用も検討されている。

【０００４】しかしながら、これら有用なＰＧ類を医薬
として利用する場合、ＰＧ類の持つ生体内での不安定性
および生理作用の幅広さからくる副作用および化学的不
安定性に基づく製剤化の困難性などの問題点がある。

【０００５】なかでも天然プロスタサイクリンは、生体
において、主として動脈の血管内壁で産生される局所ホ
ルモンであり、その強力な生理活性、例えば血小板凝集
抑制活性、血管拡張活性等により生体の細胞機能を調節
する重要な因子であり、このものを直接医薬品として供
する試みが行なわれている［ピー・ジェー・ルイス、ジ
ェー・オー・グラディー（Ｐ．Ｊ．　Ｌｅｗｉｓ，　Ｊ
．Ｏ．　Ｇｒａｄｙ）ら、“クリニカル・ファーマコロ
ジィー・オブ・プロスタサイクリン（Ｃｌｉｎｉｃａｌ
　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　ｏｆ　Ｐｒｏｓｔａｃｙ
ｃｌｉｎ　）”、ラベン・プレス（Ｒａｖｅｎ　Ｐｒｅ
ｓｓ　）、ニュー・ヨーク（Ｎ．Ｙ．）（１９８１）］
。

【０００６】しかし天然プロスタサイクリンは分子内に
非常に加水分解されやすいエノールエーテル結合を有す
るため、中性または酸性条件では容易に失活し、医薬品
としてはその化学的不安定性のため好ましい化合物とは
いえない。このため天然プロスタサイクリンと同様の生
理活性を有する化学的に安定な合成プロスタサイクリン
誘導体が内外で鋭意検討されている。

【０００７】一方において、化学的に不安定なプロスタ
サイクリンを製剤として安定化させ、しかも薬効の改善
を目指した工夫がなされている。例えば、シクロデキス
トリンを用いて包接化合物として安定化させる方法（ジ
ョセフ・スセシトリら、特空き小５４−５６６８５号公
報参照）、表面活性剤で安定化させる方法（ムー・ヤン
・チョウら、特開昭５５−１５４７０号公報参照）、プ
ロスタサイクリンの脂溶性が高められた新規エステル誘
導体を得、このエステル誘導体を脂肪乳剤とし、活性が
もとのプロスタサイクリンと同じように維持された製剤
（深谷ら、特開昭６０−１３７７９号）などが提案され
ている。

【０００８】一方、プロスタグランジン類を脂肪製剤と
して安定化させたものとして、近年ＰＧＥ１　やＰＧＡ
１　を含有する脂肪乳剤が血管拡張作用、血小板凝集抑
制および降圧作用を目的に提案されている［水島ら、特
開昭５８−２２２０１４号公報、特開昭５９−１４１５
１８号公報および水島ら、アナルス・オブ・リューマテ
ィック・ディズィーズ（Ａｎｎ．　Ｒｈｅｕｍ．　Ｄｉ
ｓｅａｓｅｓ）、４１，２６３（１９８２）；ジャーナ
ル・オブ・ファーマシィー・アンド・ファーマコロジィ
ー（Ｊ．　Ｐｈａｒｍ．　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）、３
５，３９８（１９８３）参照］。この手法は制ガン剤へ
も適用され、制ガン剤のターゲット臓器への選択的到達
性をあげる提案も為されている（岡本ら、特開昭５９−
１２２４２３号公報参照）。

【０００９】

【発明の目的】本発明者らはかかる事実に着目し、安定
な特定のプロスタグランジンＩ２　類で、その作用を持
続させ、その臨床効果増強を計るべく、鋭意研究した結
果、該安定なプロスタグランジンＩ２　類を、ＬＭに封
入することによる製剤を作成したところ、かかる製剤が
、これらの目的を達成し得ることを見出し本発明に到達
した。本発明の目的は従来から知られている化学的に安
定なプロスタグランジンＩ２　類を含有する新規な脂肪
乳剤を提供することにある。この脂肪乳剤は作用持続制
を有し静脈内投与用製剤として有用な製剤である。

【００１０】

【発明の構成及び効果】本発明は下記式［Ｉ］

【００１
１】

【化２】 ［式中、Ｒ１　は水素原子またはアルキル基であり、Ｒ
２　はフッ素原子であり、Ｒ３　は炭素数１〜１０の置
換もしくは非置換のアルキル基または置換もしくは非置
換のシクロアルキル基を表わす。］で表わされる７−フ
ルオロプロスタサイクリン類を含有する脂肪乳剤である
。

【００１２】上記式［Ｉ］の７−フルオロプロスタサイ
クリン類は安定化プロスタグランジンＩ２　類として知
られた化合物である（特開昭５８−１５０５８３号公報
、特開昭５７−３２９８１号公報）。

【００１３】本発明に関連するものとして、下記式［Ｉ
ａ］

【００１４】

【化３】 ［式中、Ｒ１　，Ｒ３　は上記定義に同じ。Ｒ２’は水
素原子を表わす。］で表わされるイソカルバサイクリン
類があげられる。

【００１５】上記式［Ｉ］において、Ｒ１　は水素原子
またはアルキル基を表わす。かかるアルキル基としては
、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル
、ヘキシル、オクチル、デシルなどの炭素数１〜１０の
アルキル基が挙げられる。Ｒ１　は水素原子またはメチ
ル基が好ましい。

【００１６】上記式［Ｉ］において、Ｒ３　は炭素数１
〜１０の置換もしくは非置換のアルキル基、または置換
もしくは非置換のシクロアルキル基を表わす。アルキル
基としては例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、
ペンチル、ヘキシル、オクチル、デシル基等が挙げられ
る。シクロアルキル基としては、例えばシクロペンチル
、シクロヘキシル基などが挙げられる。これらのアルキ
ル基、シクロアルキル基の置換基としては、例えば、メ
チル、エチル、プロピル、ヘキシル基等の炭素数１〜６
のアルキル基；フッ素、塩素などのハロゲン原子；メト
キシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ基などの低級ア
ルコキシ基；トリフルオロメチル基などのハロゲン化ア
ルキル基等が挙げられる。

【００１７】式［Ｉ］の７−フルオロプロスタサイクリ
ン類は、例えば特開昭５８−１５０５８３号公報、特開
昭５７−３２９８１号公報記載の方法によって製造する
ことができる。

【００１８】上記式［Ｉ］で表わされる安定な７−フル
オロプロスタサイクリン類を具体的に例示すれば以下の
通りである。なお、（１）〜（４）は式［Ｉａ］に関連
する例示である。 （１）　　イソカルバサイクリン （２）　　１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル
−１５−シクロペンチルイソカルバサイクリン（３）　
　１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−１５−
シクロヘキシルイソカルバサイクリン（４）　　１７，
２０−ジメチルイソカルバサイクリン（５）　　７−フ
ルオロプロスタサイクリン（６）　　７−フルオロ−１
６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−１５−シク
ロペンチルプロスタサイクリン （７）　　７−フルオロ−１６，１７，１８，１９，２
０−ペンタノル−１５−シクロヘキシルプロスタサイク
リン （８）　　７−フルオロ−１７，２０−ジメチルプロス
タサイクリン （９）　　７−フルオロ−１６，１６−ジメチルプロス
タサイクリン （１０）７，１６−ジフルオロプロスタサイクリン（１
１）（１）〜（１０）のメチルエステル。

【００１９】本発明の脂肪乳剤は、式［Ｉ］の７−フル
オロプロスタサイクリン類、５〜５０ｗ／ｖ％の大豆油
、大豆油１００部に対して１〜５０部、好ましくは５〜
３０部のリン脂質および適量の水から主としてなる。

【００２０】大豆油は高純度の精製大豆油であり、好ま
しくは、精製大豆油を例えば水蒸気蒸留法により更に精
製して得た高純度の精製大豆油（純度：トリグリセリド
、ジグリセリドおよびモノグリセリドとして９９．９％
以上含有）である。

【００２１】リン脂質は卵黄レシチン、大豆レシチンな
どの精製リン脂質であり、通常の方法である有機溶媒に
よる分画法によって調製することができる。すなわち、
例えば粗卵黄リン脂質を冷ｎ−ヘキサン−アセトンに溶
解し、攪拌下、徐々にアセトンを添加し、不溶物を濾別
回収し、この操作を更にもう１回繰返した後溶媒を留去
することによって精製リン脂質を得ることができる。こ
れは主としてホスファチジルコリン、ホスファチジルエ
タノールアミンからなる。他のリン脂質として、ホスフ
ァチジルイノシトール、ホスファチジルセリン、スフィ
ンゴミエリンなども挙げられる。

【００２２】本発明の脂肪乳剤においては、必要に応じ
て更に乳化補助剤、安定化剤、高分子物質等張化剤など
を添加することもできる。

【００２３】乳化補助剤としては、例えば０．３ｗ／ｖ
％までの量の炭素数６〜２２、好ましくは１２〜２０の
脂肪酸またはその生理的に受入れられる塩などがある。 この炭素数６〜２２の脂肪酸は、医薬に添加可能なもの
であればいずれも使用できる。かかる脂肪酸は直鎖状、
分枝状のいずれでもよく、直鎖状のステアリン酸、オレ
イン酸、リノール酸、パルミチン酸、リノレン酸、ミリ
スチン酸などが好ましい。これらの塩としては、生理的
に受入れられる塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩な
どのアルカリ金属塩、カルシウム塩などのアルカリ土類
金属などを用いることができる。

【００２４】安定化剤としては、例えば０．５ｗ／ｖ％
以下、好ましくは０．１ｗ／ｖ％以下のコレステロール
類または５ｗ／ｖ％以下、好ましくは１ｗ／ｖ％以下の
量のホスファチジン酸などがある。

【００２５】コレステロールやホスファチジン酸は医薬
用に使用が可能なものであれば使用できる。

【００２６】高分子物質としては例えば、７−フルオロ
プロスタサイクリン類１重量部に対して０．１〜５重量
部、好ましくは０．５〜１重量部のアルブミン；テキス
トラン、ビニル重合体、非イオン性界面活性剤、ゼラチ
ン、ヒドロキシエチル澱粉などがある。

【００２７】アルブミン、ビニル重合体、非イオン性界
面活性剤としては次にものが好ましい。すなわち、アル
ブミンとしては、抗原性の問題からヒト由来のものを用
いる。ビニル重合体としては、ポリビニルピロリドンな
どを挙げることができる。非イオン性界面活性剤として
は、ポリアルキレングリコール（例えば、平均分子量１
０００〜１００００、好ましくは４０００〜６０００の
ポリエチレングリコール）、ポリオキシアルキレン共重
合体（例えば、平均分子量１０００〜２００００、好ま
しくは６０００〜１００００のポリオキシエチレン−ポ
リオキシプロピレン共重合体）、硬化ヒマシ油ポリオキ
シアルキレン誘導体（例えば、硬化ヒマシ油ポリオキシ
エチレン−（４０）−エーテル、同−（２０）−エーテ
ル、同−（１００）−エーテルなど）、ヒマシ油ポリオ
キシアルキレン誘導体（例えば、ヒマシ油ポリオキシエ
チレン−（２０）−エーテル、同−（４０）−エーテル
、同−（１００）−エーテルなどを用いることができる
。

【００２８】７−フルオロプロスタサイクリン類の脂肪
乳剤中の含有量は、乳剤の形態および用途によって適宜
増減できるが、一般には当該乳剤中に極微量例えば１．
０ｍｇ〜０．２μｇ／ｍｌ含有させることで充分である
。

【００２９】本発明の脂肪乳剤は、例えば次の方法によ
って製造される。すなわち、所定量の大豆油、リン脂質
、７−フルオロプロスタサイクリン類その他の添加剤な
どを混合、加熱して溶液とし、常用のホモジナイザー、
例えば、加圧噴射型ホモジナイザー、超音波ホモジナイ
ザーなどを用いて均質化処理をし、次いで必要量の水を
加え、再び前期ホモジナイザーで均質化を行なって、本
発明の脂肪乳剤を製造することができる。製造上の都合
によっては、脂肪乳剤の生成後に安定化剤、等張化剤な
どの添加剤を加えてもよい。

【００３０】本発明の脂肪乳剤は注射など非経口で投与
することができ、特に静脈投与が好ましい。例えば、そ
の投与は７−フルオロプロスタサイクリン類として１〜
１０００μｇ／ｋｇ、０．０２〜２０００ｎｇ／ｋｇ／
分の割合で１日１回静脈内に持続注入することにより行
なう。 本発明の脂肪乳剤は、その作用が強力で徐放性を有し、
病巣選択性があるため、少量投与によって効果的な治療
が可能である。

【００３１】静脈内投与が可能であるため速効性が期待
でき、薬効が安定し、しかも投与量も少くてよいので副
作用の発生が少ない。

【００３２】更にまた、その粒子はきわめて微細で、そ
の平均粒子径は１．０μ以下であり、その保存安定性は
きわめて良好である。

【００３３】

【実施例】以下に、本発明の製剤の調製例とヒト血小板
での作用持続性の実施例を挙げて、本発明を具体的に説
明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

【００３４】

【参考例１】イソカルバサイクリン（化合物Ｉ）封入１
０％大豆油含有脂肪乳剤（ＬＭ）の調製　　大豆油に溶
解し、既述の方法で該化合物を封入ＬＭ（脂肪乳剤Ｉ）
を作製し、最終濃度１０μｇ／ｍｌの１０％大豆油含有
ＬＭを調製した。

【００３５】

【実施例１及び参考例２，３】１６，１７，１８，１９
，２０−ペンタノル−１５−シクロペンチルイソカルバ
サイクリン（化合物ＩＩ）、７−フルオロ−１６，１７
，１８，１９，２０−ペンタノル−１５−シクロペンチ
ルプロスタサイクリン　　メチル　　エステル（化合物
ＩＩＩ　）、及びイソカルバサイクリン　　メチル　　
エステル（化合物ＩＶ）をそれぞれ封入した１０％大豆
油含有脂肪乳剤（ＬＭ）の調製 　　実施例１としての化合物（ＩＩＩ　）、参考例２，
３としての化合物（ＩＩ）及び（ＩＶ）をそれぞれ参考
例１と同様にして封入ＬＭを作製し、最終濃度がそれぞ
れ５μｇ／ｍｌ、５μｇ／ｍｌ、１０μｇ／ｍｌの１０
％大豆油含有ＬＭを調製した。

【００３６】

【実施例２〜４、比較例１〜３、参考例４〜１８】ヒト
血小板による薬物活性評価 　　本発明の脂肪乳剤のサイクリックＡＭＰ（Ｃｙｃｌ
ｉｃＡＭＰ）生成の経時変化をヒト血小板を用いて測定
し、脂肪乳剤化されていない化合物のそれと比較した。 ３．８％クエン酸ナトリウム１容に対して血液９容の割
合でヒト血液５０ｍｌを採取し、１３００ｒｐｍ　１０
分間遠心した。 上層部をＰＲＰ（富血小板血漿）として取り分け３００
０ｒｐｍ　２０分間遠心し得られた沈殿（血小板）をト
リス緩衝液−生食水−グルコース−ＥＤＴＡ（ｐＨ７．
４）２ｍｌに浮遊させた。

【００３７】あらかじめ、プラスチック製チューブにＴ
ＳＧ−ＥＤＴＡ３５０μｌと血小板浮遊液５０μｌを入
れて３７℃に加温した後脂肪乳剤を加え、決められた時
間（０〜１２０分の間で）で生理食塩水に溶解した５ｍ
Ｍイソブチルメチルキサンチン５０μｌを添加し、２分
後に１０％トリクロロ酢酸０．５ｍｌで反応を停止させ
た。凍結融解により細胞を破壊し、細胞内Ｃｙｃｌｉｃ
ＡＭＰを遊離させ、ＴＣＡを水飽和エーテルで除いた後
、放射線免疫測定法によりｃＡＭＰ量を定量した。

【００３８】結果を表１に示した。これから明らかなよ
うに脂肪乳剤のＣ−ＡＭＰ生成能は時間が経過してもそ
の生成能がよく維持されていることが判った。

【００３９】

【表１】

【００４０】化合物（Ｉ）：イソカルバサイクリン化合
物（ＩＩ）：１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノ
ル−１５−シクロペンチルイソカルバサイクリン化合物
（ＩＩＩ　）：７−フルオロ−１６，１７，１８，１９
，２０−ペンタノル−１５−シクロペンチルプロスタサ
イクリンメチルエステル

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　下記式［Ｉ］ 【化１】 ［式中、Ｒ１　は水素原子またはアルキル基であり、Ｒ
   ２　はフッ素原子であり、Ｒ３　は炭素数１〜１０の置
   換もしくは非置換のアルキル基、または置換もしくは非
   置換のシクロアルキル基を表わす。］で表わされる７−
   フルオロプロスタサイクリン類を含有する脂肪乳剤。
2. 【請求項２】　　Ｒ１　が水素原子またはメチル基であ
   る請求項１の７−フルオロプロスタサイクリン類を含有
   する脂肪乳剤。
3. 【請求項３】　　Ｒ３　がペンチル基、２−メチルヘキ
   シル基、またはシクロペンチル基である請求項１または
   ２の７−フルオロプロスタサイクリン類を含有する脂肪
   乳剤。