JPS6013779A - プロスタグランジンi↓2誘導体 - Google Patents
プロスタグランジンi↓2誘導体Info
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- JPS6013779A JPS6013779A JP58122900A JP12290083A JPS6013779A JP S6013779 A JPS6013779 A JP S6013779A JP 58122900 A JP58122900 A JP 58122900A JP 12290083 A JP12290083 A JP 12290083A JP S6013779 A JPS6013779 A JP S6013779A
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- JP
- Japan
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- prostaglandin
- compound
- formula
- ester
- oil
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
- C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
- C07D307/937—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached in position 2, e.g. prostacyclins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規なプロスタグランジンI2誘導体に関する
。
。
プロスタグランジンI2は天然生理活性物質として知ら
れ、その化学名は(5Z、13E)−(9α、11α、
15S)−6,9エポキシ−11,15−ジヒドロキシ
プロスタ−5,13−ジエン酸である。プロスタグラン
ジンI2誘導体はプロスタグランジンG2(以下、PC
O2)又はプロスタグランジンH2(以下、PGH2)
を鳥人動脈、馬腸管膜動脈、家兎大動脈又はラット胃底
部等のミクロゾームとインキュベートすると、生成する
ことが知られている。プロスタグランジン12誘導体は
強力な動脈弛緩作用を有し、又その作用は動脈に特異的
であり、その他平滑筋は弛緩しない。さらにプロスタグ
ランジンI2誘導体はアラキドン酸により誘発された人
血小板凝集抑制作用を強力に抑制する。同様にPCO2
またはPGH2を血小板ミクロゾームとインキュベート
することにより生成するスロンボキサンA?が動脈収縮
作用および血小板凝集抑制作用を有していることを考え
ると、前記のプロスタグランジンI?の性質はプロスタ
グランジンI2が生体内で極めて重要な役割を果たして
いることを示している。
れ、その化学名は(5Z、13E)−(9α、11α、
15S)−6,9エポキシ−11,15−ジヒドロキシ
プロスタ−5,13−ジエン酸である。プロスタグラン
ジンI2誘導体はプロスタグランジンG2(以下、PC
O2)又はプロスタグランジンH2(以下、PGH2)
を鳥人動脈、馬腸管膜動脈、家兎大動脈又はラット胃底
部等のミクロゾームとインキュベートすると、生成する
ことが知られている。プロスタグランジン12誘導体は
強力な動脈弛緩作用を有し、又その作用は動脈に特異的
であり、その他平滑筋は弛緩しない。さらにプロスタグ
ランジンI2誘導体はアラキドン酸により誘発された人
血小板凝集抑制作用を強力に抑制する。同様にPCO2
またはPGH2を血小板ミクロゾームとインキュベート
することにより生成するスロンボキサンA?が動脈収縮
作用および血小板凝集抑制作用を有していることを考え
ると、前記のプロスタグランジンI?の性質はプロスタ
グランジンI2が生体内で極めて重要な役割を果たして
いることを示している。
それゆえに、プロスタグランジンI?が動脈硬化、心不
全又は血栓症等の治療に有効と考えらでいる。
全又は血栓症等の治療に有効と考えらでいる。
プロスタグランジンI2製剤の開発に当たっては、二つ
の問題点がある。即ち、第一点は、プロスタグランジン
■2が、化学的に非富に不安定であり、ナトリウム塩、
エステル誘導体にすれば、安定性は若干増大するが、充
分なものではない。
の問題点がある。即ち、第一点は、プロスタグランジン
■2が、化学的に非富に不安定であり、ナトリウム塩、
エステル誘導体にすれば、安定性は若干増大するが、充
分なものではない。
第二点としては、プロスタグランジンI2は生理的pH
(pH7,4)において、活性の平減期は数分であり、
不活性な6−ケドプロスクグランジンF1αに変化して
しまう。
(pH7,4)において、活性の平減期は数分であり、
不活性な6−ケドプロスクグランジンF1αに変化して
しまう。
これらプロスタグランジンI?の不安定性は、化学的に
番よΔ位の二重結合をふくむビニルエーテル構造が容易
に水和されたり、また生体内では15位脱水素酵素によ
って速やかに代謝されることによると角えられている。
番よΔ位の二重結合をふくむビニルエーテル構造が容易
に水和されたり、また生体内では15位脱水素酵素によ
って速やかに代謝されることによると角えられている。
本発明者らは、以上の二点を改善すべく、プロスタグラ
ンジンI2脂肪乳剤の開発を進めている。ところで、脂
肪乳剤化することによって、プロスタグランジン12が
油膜で保護されるので、ビニルエーテルの水和や、酵素
による酸化などの不活性化を受けにくくなり、さらにプ
ロスタグランジンI?の徐放効果が期待されている。
ンジンI2脂肪乳剤の開発を進めている。ところで、脂
肪乳剤化することによって、プロスタグランジン12が
油膜で保護されるので、ビニルエーテルの水和や、酵素
による酸化などの不活性化を受けにくくなり、さらにプ
ロスタグランジンI?の徐放効果が期待されている。
しかしながら、プロスタグランジン12はかなりの水/
8性であり、脂肪乳剤化することが困難である。もちろ
ん、エステル化することによって脂溶性を高めれば脂肪
乳剤化しやすいが、エステル体は一般にED50値が高
いのでプロスタグランジンI2製剤と同程度の薬効を発
現させるためには、その投与量を多くしなければならな
い。
8性であり、脂肪乳剤化することが困難である。もちろ
ん、エステル化することによって脂溶性を高めれば脂肪
乳剤化しやすいが、エステル体は一般にED50値が高
いのでプロスタグランジンI2製剤と同程度の薬効を発
現させるためには、その投与量を多くしなければならな
い。
この様な背景の下に、本発明者らは種々研究の結果、下
記一般式 () (式中、R1は炭素数1〜20のアルキル基を、R2は
水素原子または低級アルキル基を、Xは式−C−0−ま
たは −〇−〇− で表される基を示す。)で表される新規プロスタグラン
ジンI2誘導体を創製すると共に、当該誘導体が極めて
容易に脂肪乳剤化し得、しかもEDSo値が低いことを
見出した。
記一般式 () (式中、R1は炭素数1〜20のアルキル基を、R2は
水素原子または低級アルキル基を、Xは式−C−0−ま
たは −〇−〇− で表される基を示す。)で表される新規プロスタグラン
ジンI2誘導体を創製すると共に、当該誘導体が極めて
容易に脂肪乳剤化し得、しかもEDSo値が低いことを
見出した。
従って、本発明は一般式(1)で表されるプロスタグラ
ンジンI2誘導体を提供するものである。
ンジンI2誘導体を提供するものである。
一般式(1)においてR1で示される炭素数1〜20の
アルキル基としては、直鎖状、分枝状の何れでもよくメ
チル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル
、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、
ドデシル、トリデシJし、テトラデシル、ペンタデシル
、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデ
シル、トコシル及びそれらの異性体等が例示される。
アルキル基としては、直鎖状、分枝状の何れでもよくメ
チル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル
、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、
ドデシル、トリデシJし、テトラデシル、ペンタデシル
、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデ
シル、トコシル及びそれらの異性体等が例示される。
また、R2で示される低級アルキル基は直鎖状または分
枝状のいずれであってもよ(、その好ましい炭素数は1
〜4である。このような低級アルキル基としては、たと
えばメチル、エチル、プロピル、ブチルおよびそれらの
異性体などがあげられる。
枝状のいずれであってもよ(、その好ましい炭素数は1
〜4である。このような低級アルキル基としては、たと
えばメチル、エチル、プロピル、ブチルおよびそれらの
異性体などがあげられる。
本発明プロスタグランジンI2誘導体(1) 4よ、た
とえば次の様にして製造される。
とえば次の様にして製造される。
(第1法)
プロスタグランジンI2と一般式
(式中、χえはハロゲン原子を示し、R1及びR2は前
記と同意義)で表されるエステル化合物とを反応させる
方法であり、拳法によって一般式(1)中X=−C○0
−である化合物が得られる。
記と同意義)で表されるエステル化合物とを反応させる
方法であり、拳法によって一般式(1)中X=−C○0
−である化合物が得られる。
プロスタグランジン■2は非常に不安定であるから、本
反応においては、通常そのアルカリ金属塩(例、ナトリ
ウム塩)などが使用される。
反応においては、通常そのアルカリ金属塩(例、ナトリ
ウム塩)などが使用される。
一般式(II)に関して、Xで示されるハロゲン原子と
しては、クロル、ブロム、ヨードなどが例示され、好適
にはヨードが用いられる。
しては、クロル、ブロム、ヨードなどが例示され、好適
にはヨードが用いられる。
反応は、溶媒の存在下に実施され、反応温度は通常、0
℃〜室温程度である。溶媒としては、アルコール、テト
ラヒドロフランなどが例示される。本反応+よ、好まし
くは相間移動触媒〔たとえば、(CH3) 4NBr、
、(C3Hq) 4NBr、(C4H8)4NH3O4
などの四級アンモニウム塩などが例示される〕の存在下
に行われ、その際には塩化メチレン、クロロホルムなど
の溶媒を用い、無水条件下で反応を行なうことが好まし
い(第2法) プロスタグランジン■2と一般式 () (式中、X、Iはハロゲン原子を示し、R1およびR?
は前記と同意義)で表される化合物とを反応させる方法
であり、本性によって一般式日)中l X−−0C−− である化合物が得られる。
℃〜室温程度である。溶媒としては、アルコール、テト
ラヒドロフランなどが例示される。本反応+よ、好まし
くは相間移動触媒〔たとえば、(CH3) 4NBr、
、(C3Hq) 4NBr、(C4H8)4NH3O4
などの四級アンモニウム塩などが例示される〕の存在下
に行われ、その際には塩化メチレン、クロロホルムなど
の溶媒を用い、無水条件下で反応を行なうことが好まし
い(第2法) プロスタグランジン■2と一般式 () (式中、X、Iはハロゲン原子を示し、R1およびR?
は前記と同意義)で表される化合物とを反応させる方法
であり、本性によって一般式日)中l X−−0C−− である化合物が得られる。
一般式(III)に関して、Xalで示されるハロゲン
としては×2.!:同様のものが例示され、特に好まし
いものはヨードである。また、プロスタグランジンI?
は、そのアルカリ金属塩(例、ナトリウム塩)などとし
て本反応に供することがこのましい。
としては×2.!:同様のものが例示され、特に好まし
いものはヨードである。また、プロスタグランジンI?
は、そのアルカリ金属塩(例、ナトリウム塩)などとし
て本反応に供することがこのましい。
反応は、前述の相間移動触媒を用い、塩化メチレン中で
行なうことが好ましい。
行なうことが好ましい。
本発明のプロスタグランジン■2誘導体(1)は、転溶
、クロマトグラフィー、再結晶など従来既知の手段によ
って容易に単離、精製することができる。
、クロマトグラフィー、再結晶など従来既知の手段によ
って容易に単離、精製することができる。
かくして得られたプロスタグランジン■2誘導体(1)
は、哺乳動物に対して動脈弛緩作用、血小板凝集抑制作
用などを有し、動脈硬化、心不全及び血栓治療剤等とし
て価値あるものである。本発明のプロスタグランジン■
2誘導体(1)は既知の手段にて、任意の剤型に製剤化
することができるが、先に述べたように容易に脂肪乳剤
とすることができ、かかる製剤とすることが好ましい。
は、哺乳動物に対して動脈弛緩作用、血小板凝集抑制作
用などを有し、動脈硬化、心不全及び血栓治療剤等とし
て価値あるものである。本発明のプロスタグランジン■
2誘導体(1)は既知の手段にて、任意の剤型に製剤化
することができるが、先に述べたように容易に脂肪乳剤
とすることができ、かかる製剤とすることが好ましい。
脂肪乳剤は従来公知の手段にて調製すればよく、植物油
(たとえば大豆油、綿実油、ゴマ油、サフラワー油、コ
ーン油)にて乳化されたものが好ましい。
(たとえば大豆油、綿実油、ゴマ油、サフラワー油、コ
ーン油)にて乳化されたものが好ましい。
本発明プロスクグランジンI?誘導体(1)を、たとえ
ば脂肪乳剤化して、ヒトの血栓治療剤として使用する場
合、通當成人、1回1〜50μg、好ましくは3〜6μ
gを静脈投与する。
ば脂肪乳剤化して、ヒトの血栓治療剤として使用する場
合、通當成人、1回1〜50μg、好ましくは3〜6μ
gを静脈投与する。
以下、実施例を挙げて説明するが、本発明は、それらに
限定されるものではない。また、IRは赤外線吸収スペ
クトクルを、NMRは核磁気共鳴スペクトルを表す。
限定されるものではない。また、IRは赤外線吸収スペ
クトクルを、NMRは核磁気共鳴スペクトルを表す。
実施例1
テトラブチルアンモニウム硫酸水素F (10,k、0
.03鰭o1)を0.5 mlの水に溶かし、氷冷して
おき、そこにプロスタグランジンI?ナトリウム塩(1
0,5mg、0.028 mmol)を加えて、完全に
溶解させた。この溶液に塩化メチレン1mlを加え、よ
く振った後、塩化メチレン層を分は取り、さらに水層に
0.5 mlの塩化メチレンを加え抽出を行った。抽出
物に無水硫酸ナトリウムを加え、30分間乾燥した。乾
燥剤を分は取った後、ヨード酢酸ブチル(12■)を加
え、室温で3時間反応させた。反応終了後、水(1ml
)を加え、よく振ってから有機層を分取し、無水硫酸
ナトリウムを加えて乾燥した。乾燥剤を濾別して溶媒を
除去(ロータリーエバポレーター、室温)して、粗生成
物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(シリカゲル2g)で精製して無色油状物として、ブト
キシカルボニルメチルプロスタグランジンI?エステル
(化合物1)8.3mgを得た。なお、溶離液は、ヘキ
サン−酢酸エチル(1:1)+1%トリエチルアミンを
用いた。
.03鰭o1)を0.5 mlの水に溶かし、氷冷して
おき、そこにプロスタグランジンI?ナトリウム塩(1
0,5mg、0.028 mmol)を加えて、完全に
溶解させた。この溶液に塩化メチレン1mlを加え、よ
く振った後、塩化メチレン層を分は取り、さらに水層に
0.5 mlの塩化メチレンを加え抽出を行った。抽出
物に無水硫酸ナトリウムを加え、30分間乾燥した。乾
燥剤を分は取った後、ヨード酢酸ブチル(12■)を加
え、室温で3時間反応させた。反応終了後、水(1ml
)を加え、よく振ってから有機層を分取し、無水硫酸
ナトリウムを加えて乾燥した。乾燥剤を濾別して溶媒を
除去(ロータリーエバポレーター、室温)して、粗生成
物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(シリカゲル2g)で精製して無色油状物として、ブト
キシカルボニルメチルプロスタグランジンI?エステル
(化合物1)8.3mgを得た。なお、溶離液は、ヘキ
サン−酢酸エチル(1:1)+1%トリエチルアミンを
用いた。
IR(液膜法):3400.2950.2850.17
55.1730.1450.1240.1180.98
0cm(。
55.1730.1450.1240.1180.98
0cm(。
NMR(CDC13溶液) : 5.6 (2H,s)
、5.1〜5゜5 (3H,m) 、4.1 (2H
,t) 、0.9 (6H,m) 。
、5.1〜5゜5 (3H,m) 、4.1 (2H
,t) 、0.9 (6H,m) 。
実施例2
実施例1と同様の操作で、アルキル化剤としてピバロン
酸ヨードメチルエステルなどをもちいて、次の化合物を
得た。
酸ヨードメチルエステルなどをもちいて、次の化合物を
得た。
◎(ピバロイロキシメチル)プロスタグランジンI2エ
ステル(化合物2) 外観:無色油状物、収率:58% IR(液膜法):3400.2950.2830.17
40.1450.1215.1170.96旧11゜N
MR(CDCI3溶液) : 5.7 (28,s)
、5.1〜5゜5 (3H,m) 、1.1 (9HJ
s) 、0.9 (38,m) 。
ステル(化合物2) 外観:無色油状物、収率:58% IR(液膜法):3400.2950.2830.17
40.1450.1215.1170.96旧11゜N
MR(CDCI3溶液) : 5.7 (28,s)
、5.1〜5゜5 (3H,m) 、1.1 (9HJ
s) 、0.9 (38,m) 。
◎(ヘキシロキシカルボニルメチル)プロスタグランジ
ンI2エステル 外観:無色油状物、収率:54% IR(液膜法):3400.2950.2830.17
50.1725.1450.1235.117釦〔1゜
NMR(CDC13溶液) : 5.6 (2H,s)
、5.1〜5゜5 (311,m) 、4.1 (2
B、t) 、0.9 (6H,m) 。
ンI2エステル 外観:無色油状物、収率:54% IR(液膜法):3400.2950.2830.17
50.1725.1450.1235.117釦〔1゜
NMR(CDC13溶液) : 5.6 (2H,s)
、5.1〜5゜5 (311,m) 、4.1 (2
B、t) 、0.9 (6H,m) 。
◎(オクチロキシカルボニルメチル)プロスタグランジ
ンI2エステル 外観:無色油状物、収率:49% IR(液膜法):3400.2950.2830.17
50.1730.1450.1230.1180cm−
1、NMR(CDC13f6液) : 5.6 (2H
,s) 、5.1〜5゜5 (3H,m) 、4.1
(2H,t) 、0.9 (6H,m) 。
ンI2エステル 外観:無色油状物、収率:49% IR(液膜法):3400.2950.2830.17
50.1730.1450.1230.1180cm−
1、NMR(CDC13f6液) : 5.6 (2H
,s) 、5.1〜5゜5 (3H,m) 、4.1
(2H,t) 、0.9 (6H,m) 。
◎(セチロキシカルボニルメチル)プロスタグランジン
I2エステル 外観:淡黄色油状物、収率:38% IR(液膜法):3400.2950.283o、17
55.1730.1450.1220.1180.95
5 cm−1。
I2エステル 外観:淡黄色油状物、収率:38% IR(液膜法):3400.2950.283o、17
55.1730.1450.1220.1180.95
5 cm−1。
NMR(CDCI3溶液) : 5.6 (28,s)
、5.1〜5゜5 (3H,m) 、4.1 (2t
l、t) 、0.9 (6H,m) 。
、5.1〜5゜5 (3H,m) 、4.1 (2t
l、t) 、0.9 (6H,m) 。
◎(アセトキシメチル)プロスタグランジンI2エステ
ル 外観:無色油状物、収率:65% JR(液膜法):3400.2950.283o、17
45.1450.1250.1170cm−1。
ル 外観:無色油状物、収率:65% JR(液膜法):3400.2950.283o、17
45.1450.1250.1170cm−1。
NMR(CDC13溶液) : 5.7 (2H,s)
、5.1〜5゜5 (3H,n+) 、2.1 (3
)1.t) 、0.9 (3H,m) 。
、5.1〜5゜5 (3H,n+) 、2.1 (3
)1.t) 、0.9 (3H,m) 。
◎(デカノイロキシメチル)プロスタグランジンI2エ
ステル 外観:無色ワックス状物、収率:45%IR(液膜法)
:3400.2950.2830.1750.1455
.1215.1180cm(。
ステル 外観:無色ワックス状物、収率:45%IR(液膜法)
:3400.2950.2830.1750.1455
.1215.1180cm(。
NMR(CDC13溶液) : 5.7 (2H,s)
、5.1〜5゜5 (3H,m) 、0.9 (3)
1.m) 。
、5.1〜5゜5 (3H,m) 、0.9 (3)
1.m) 。
◎(1−アセトキシエチル)プロスタグランジンI2エ
ステル 外観:無色油状物、収率:58% IR(液膜法):3400.2950.2830.17
50.1455.1230.1180.940 am−
1。
ステル 外観:無色油状物、収率:58% IR(液膜法):3400.2950.2830.17
50.1455.1230.1180.940 am−
1。
NMR(CDC13熔液) : 6.1 (IH,q)
、5.1〜5゜5 (3H,n+) 、’ 2.1
(3H,s) 、1.1 (3H,d) 、0.9(3
H,m) ◎(1−ヘキサノイロキシエチル)プロスタグランジン
I2エステル(化合物3) 外観:無色油状物、収率:51% IR(液膜法):3400.2950.2830.17
40.1455.1230.1175.960cm(。
、5.1〜5゜5 (3H,n+) 、’ 2.1
(3H,s) 、1.1 (3H,d) 、0.9(3
H,m) ◎(1−ヘキサノイロキシエチル)プロスタグランジン
I2エステル(化合物3) 外観:無色油状物、収率:51% IR(液膜法):3400.2950.2830.17
40.1455.1230.1175.960cm(。
NMR(CDCI3溶液) : 6.1 (11(、q
) 、5.1〜5゜5 (311,m) 、0.9 (
3H,m)■(1−デカノイロキシエチル)プロスタグ
ランジンI2エステル 外観:淡黄色油状物、収率:43% IR(液膜法):3400.2950.2830.17
50.1450.1225.1175.960 cm−
1。
) 、5.1〜5゜5 (311,m) 、0.9 (
3H,m)■(1−デカノイロキシエチル)プロスタグ
ランジンI2エステル 外観:淡黄色油状物、収率:43% IR(液膜法):3400.2950.2830.17
50.1450.1225.1175.960 cm−
1。
NMR(CDC13溶液) : 6.1 (1)1.q
) 、5.1〜5゜5 (311,m) 、0.9 (
31(、m)実験例1 150〜200gのウィスター系雄性ラットをもちい、
注射器により無麻酔下で心臓より採血する。
) 、5.1〜5゜5 (311,m) 、0.9 (
31(、m)実験例1 150〜200gのウィスター系雄性ラットをもちい、
注射器により無麻酔下で心臓より採血する。
注射器にはあらかじめ3.3%のクエン酸ソーダを入れ
ておき、クエン酸ソーダの量と採血した血液量が容量比
で1:9になるように採血した。次いで採血した血液を
すみやかに室温中で1,000回転で遠心して、血小板
に冨んだ血賎(PPP )を調製した。
ておき、クエン酸ソーダの量と採血した血液量が容量比
で1:9になるように採血した。次いで採血した血液を
すみやかに室温中で1,000回転で遠心して、血小板
に冨んだ血賎(PPP )を調製した。
次に、化合物1.2.3およびプロスクグランジンI2
す[・リウム塩をそれぞれ1m8/mlになるよ・うに
エタノールに溶)41″し、生理食塩水で希釈して、各
種濃度の溶液を調製した。
す[・リウム塩をそれぞれ1m8/mlになるよ・うに
エタノールに溶)41″し、生理食塩水で希釈して、各
種濃度の溶液を調製した。
血小板凝集阻止試験は以下の手順にておこなった。
すなわち、前記PRP500μlと前記被検薬を含む上
記溶液50μlをアブリボメーターキュペット中で37
℃1分間インキュベートし、しかる後に50μmの1m
Mアデノシンホスフェートを加えて、凝集曲線を書かせ
、最大凝集率を測定した。ブランクとしてpRP500
μlに生理食塩水50.mlと1mM 7デノシンホス
フエート50μIを加えたもので同様に凝集曲線を書か
せた。
記溶液50μlをアブリボメーターキュペット中で37
℃1分間インキュベートし、しかる後に50μmの1m
Mアデノシンホスフェートを加えて、凝集曲線を書かせ
、最大凝集率を測定した。ブランクとしてpRP500
μlに生理食塩水50.mlと1mM 7デノシンホス
フエート50μIを加えたもので同様に凝集曲線を書か
せた。
ブランクの最大凝集率を100として、各被検薬を加え
た場合の百分率を50%押さえる被検薬の濃度(ED5
0)を算出した。その結果は第1表に示した通りである
。又、後述する実施例に従って8潤製した脂肪乳剤を用
い、インキュヘート時間を5分、20分及び60分に延
長し、凝集抑制率の変化を観察した二面、各乳剤中の化
合物の濃度は1μ/mlとし、t) fl 11と一定
時間インキ1−1− t□ t、 j:後、血小板を6
し浄し、血小イク中のe 八”yl Pのム゛量を測定
することによっ一ζ、1;:1接的に1111 !J・
(υ凝シ゛抑制作用を調べた。対照として、プロスタグ
ランジンI2ナトリウム塩の生理食塩水溶液を用いた。
た場合の百分率を50%押さえる被検薬の濃度(ED5
0)を算出した。その結果は第1表に示した通りである
。又、後述する実施例に従って8潤製した脂肪乳剤を用
い、インキュヘート時間を5分、20分及び60分に延
長し、凝集抑制率の変化を観察した二面、各乳剤中の化
合物の濃度は1μ/mlとし、t) fl 11と一定
時間インキ1−1− t□ t、 j:後、血小板を6
し浄し、血小イク中のe 八”yl Pのム゛量を測定
することによっ一ζ、1;:1接的に1111 !J・
(υ凝シ゛抑制作用を調べた。対照として、プロスタグ
ランジンI2ナトリウム塩の生理食塩水溶液を用いた。
その結果は第2表にしめす通りである。
以上の結果から明らかなように、本発明プロスタグラン
シフ123M導体(1)はプロスタグランジンI2と同
等の効果を有し、しかも脂肪乳剤化することが可能で、
乳剤化によって効力を持続させるものである。
シフ123M導体(1)はプロスタグランジンI2と同
等の効果を有し、しかも脂肪乳剤化することが可能で、
乳剤化によって効力を持続させるものである。
実施例1
精製大豆油100.0gに精製卵黄リン脂質24.0g
、ピハロイロキンメチルプつスタブランジン12エステ
ル10mg、オレイン酸ナトリウムおよびホスファチジ
ン酸0.5gを加え、40〜75°Cに加′fA/8解
せしめる。これに10100Oの蒸留水を加え、マント
ン−ガラリン型ホモジナイザーを用いて、一段目100
Kg/c請、合計圧450h / cMの加圧下で10
回通過させ乳化する。次いで、この乳化液に5.0gの
グリセリンを加え、20〜40℃の注射用蒸留水400
m1を加え、ホモミキサーで粗乳化する。これを再びマ
ントン−ガラリン型ホモジナイザーを用いて、一段目1
20Kg / cnl 、合計圧500Kg / cI
Aの加圧下で10回通過させ乳化する。これにより均質
化された極めて微細な上記プロスタグランジンI2誘導
体を含有する脂肪乳剤が得られた。この乳剤の平均粒子
径は0.2〜0.4μであり1μ以下の粒子を含有しな
かった。
、ピハロイロキンメチルプつスタブランジン12エステ
ル10mg、オレイン酸ナトリウムおよびホスファチジ
ン酸0.5gを加え、40〜75°Cに加′fA/8解
せしめる。これに10100Oの蒸留水を加え、マント
ン−ガラリン型ホモジナイザーを用いて、一段目100
Kg/c請、合計圧450h / cMの加圧下で10
回通過させ乳化する。次いで、この乳化液に5.0gの
グリセリンを加え、20〜40℃の注射用蒸留水400
m1を加え、ホモミキサーで粗乳化する。これを再びマ
ントン−ガラリン型ホモジナイザーを用いて、一段目1
20Kg / cnl 、合計圧500Kg / cI
Aの加圧下で10回通過させ乳化する。これにより均質
化された極めて微細な上記プロスタグランジンI2誘導
体を含有する脂肪乳剤が得られた。この乳剤の平均粒子
径は0.2〜0.4μであり1μ以下の粒子を含有しな
かった。
(以下、余白)
第1表
第2表
[
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 ■一般式 (式中、R1は炭素数1〜20のアルキル基を示し、R
2は水素原子または低級アルキル基を、Xは式 −C−O−または −〇−C− で表される基を示す)で表されるプロスタグランジンI
2誘導体。 ■特許請求の範囲第0項記載のプロスタグランジンI2
誘導体を含有する脂肪乳剤。
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP58122900A JPS6013779A (ja) | 1983-07-05 | 1983-07-05 | プロスタグランジンi↓2誘導体 |
US06/626,422 US4613614A (en) | 1983-07-05 | 1984-06-29 | Prostaglandin I2 ester and fat emulsion containing the same |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP58122900A JPS6013779A (ja) | 1983-07-05 | 1983-07-05 | プロスタグランジンi↓2誘導体 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP21260891A Division JPH04356422A (ja) | 1991-07-29 | 1991-07-29 | プロスタグランジンi2誘導体含有脂肪乳剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS6013779A true JPS6013779A (ja) | 1985-01-24 |
JPH042595B2 JPH042595B2 (ja) | 1992-01-20 |
Family
ID=14847395
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP58122900A Granted JPS6013779A (ja) | 1983-07-05 | 1983-07-05 | プロスタグランジンi↓2誘導体 |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4613614A (ja) |
JP (1) | JPS6013779A (ja) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS61289034A (ja) * | 1985-06-17 | 1986-12-19 | Teijin Ltd | イソカルバサイクリン類脂肪乳剤 |
WO1990012576A1 (en) | 1989-04-25 | 1990-11-01 | The Green Cross Corporation | Liquid prostaglandin composition |
JPH04342530A (ja) * | 1991-04-26 | 1992-11-30 | Teijin Ltd | 7−フルオロプロスタサイクリン類脂肪乳剤 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5446773A (en) * | 1977-09-22 | 1979-04-12 | Ono Pharmaceut Co Ltd | Prostaglandin i2 analog and its preparation |
JPS5585578A (en) * | 1978-12-22 | 1980-06-27 | Toray Ind Inc | Prostaglandin i2 derivative |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1792410B2 (de) * | 1967-09-01 | 1980-03-13 | Apoteksvarucentralen Vitrum Apotekareaktiebolaget, Stockholm | Arzneimittelzubereitung zur intravenösen Injektion |
JPS53136513A (en) * | 1977-05-06 | 1978-11-29 | Ono Pharmaceut Co Ltd | Stabilization of prostaglandin-x-related compounds |
US4430340A (en) * | 1978-07-17 | 1984-02-07 | The Upjohn Company | Stabilization of PGI2 compounds with surfactants |
US4303671A (en) * | 1980-07-10 | 1981-12-01 | The Upjohn Company | Albumin stabilized prostacyclin |
-
1983
- 1983-07-05 JP JP58122900A patent/JPS6013779A/ja active Granted
-
1984
- 1984-06-29 US US06/626,422 patent/US4613614A/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5446773A (en) * | 1977-09-22 | 1979-04-12 | Ono Pharmaceut Co Ltd | Prostaglandin i2 analog and its preparation |
JPS5585578A (en) * | 1978-12-22 | 1980-06-27 | Toray Ind Inc | Prostaglandin i2 derivative |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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JPS61289034A (ja) * | 1985-06-17 | 1986-12-19 | Teijin Ltd | イソカルバサイクリン類脂肪乳剤 |
US5124352A (en) * | 1985-06-17 | 1992-06-23 | Teijin Limited | Fat emulsions containing isocarbacyclin |
JPH0566929B2 (ja) * | 1985-06-17 | 1993-09-22 | Teijin Ltd | |
WO1990012576A1 (en) | 1989-04-25 | 1990-11-01 | The Green Cross Corporation | Liquid prostaglandin composition |
JPH04342530A (ja) * | 1991-04-26 | 1992-11-30 | Teijin Ltd | 7−フルオロプロスタサイクリン類脂肪乳剤 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US4613614A (en) | 1986-09-23 |
JPH042595B2 (ja) | 1992-01-20 |
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