JPS59210044A - プロスタサイクリン類の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〈産業上の利用分野〉 本発明はプロスタサイクリン類及びその製法およびそれ
を有効成分とする薬学的組成物に関する。更に詳細には
本発明はブロスタグ２ンジン■１の６．９−位の酸素原
子がメチン基すなわち−ＨＣ＝　で置換された新規なプ
ロスタサイクリン類、その製法およびそれを有効成分と
する薬学的組成物に関する。

〈従来技術〉 プロスタサイクリンは生体において主として動脈の血管
内壁で産生される局所ホルモンであシ、その強力な生理
活性例えば血小板凝集抑制活性、血管拡張活性等により
生体の細胞機能を調節する重要な因子であシ、このもの
を直接医薬品として供する試みが行なわれている（　Ｐ
、Ｊ、Ｌｅｗｉｓ　＆　Ｊ、Ｏ，Ｇｒａｄｙ　＠Ｃ１ｉ
ｎｉｃａｌＣ１１ｎｉｃａｌＰｈａｒ　ｏｆ　Ｐｒｏｓ
ｔａａｙｅｌｉｎ　”　Ｒａｖｅｎ　Ｐｒｅｓｓ。

Ｎ、Ｙ、、　１９８１　）。

しかし天然プロスタサイクリンは分子内に非常に加水分
解されやすいエノールエーテル結合を有するため、中性
又は酸性条件では容易に失活し、医薬品としてはその化
学的不安定性のため好ましい化合物とはいえない。この
ため天然プロスタサイクリンと同様の生理活性を有する
化学的に安定な合成プロスタサイクリン誘導体が内外で
鋭意検討されている。

中でもプロスタサイクリンの６．９−位の酸素原子をメ
チレン基で置換した誘導体、すなわち９　（０）−メタ
ノプロスタサイクリン（カルバサイクリン）は化学的安
定性を十分に満足するプロスタサイクリン類として知ら
れてお９　（Ｄ、Ｒ，Ｍｏｒｔｏｎｓ　”　Ｐｒｏｇｔ
ａｃｙｃｌｉｎ″Ｊ、Ｒ，Ｖａｎｅａｎｄ　Ｓ、　Ｂｅ
ｒｇｓｔｏｍ　、　Ｂｄｓ　、　Ｒａｖｅｎ　Ｐｒｅｓ
ｓ、　Ｎ、Ｙ、、　１９７９゜ｐｐ　３１−４１参照）
医薬品として期待されている。しかしこの６．９（０）
−メタノプロスタサイクリンはその生物活性が天然のプ
ロスタサイクリンよりも弱くしかもその作用選択性は特
異的とは言えず、必ずしも好ましい化合物とは言えない
。一方安定なプロスタサイクリン類として６．９−位の
酸素原子を−Ｎ＝基で置換した誘導体、すなわちニトリ
ロプロスタサイクリンが知られ、その生物活性は天然プ
ロスタサイクリン類に匹敵することが知られている（　
Ｇ、Ｌ、Ｂｕｎｄｙ　ｃ）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌ
ｅｔｔｅｒ、　１３７１（１９７８）及びＷ、　Ｂａｒ
ｔｍａｎｎら、　ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒ
、　２３．３４６７　（１９８２）参照）。

〈発明の名称〉 本発明の目的は、化学的に安定でかつ優れた薬理作用を
有する新規なプロスタサイクリン類、その製法およびそ
れを有効成分とする薬学的組成物を提供することにある
。

〈発明の構成及び効果〉 本発明者らは上述した安定化されたプロスタサイクリン
の化学構造に着目し、新規に６゜９−位の酸素原子をメ
チン基すなわち−ＣＨ＝基で置換した誘導体を見出し、
本発明に到達したものである。すなわち本発明は下記式
で表わされる新規グロスタサイクリン類、その製法及び
それを有効成分とする薬学的組成物である。

上記式〔Ｉ）におい−（，２位と３位との間の記号冨は
２位と３位との間が単結合又は二重結合であることを表
わしている。

Ｇは−ＣＯ２Ｒ５又は−ＣＯＮＲ’Ｒ７を表わし、ここ
でＲ５は水素原子、Ｃ１〜Ｃ１Ｏのアルキル基、置換も
しくは非置換のフェニル基、置換もしくは非置換の指環
式基、置換もしくは非置換のフェニル（Ｃ７〜Ｃ２）　
フルキル、Ｍ、ト’Ｊ（ＣＩ〜Ｃ？）炭化水素−シリル
基、又は−当量のカチオンである。０１〜Ｃ０ｏのアル
キル基としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、　ｉｓ。

−プロピル、ｎ−ブチル、　　５ｅｃ−ブチル。

ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル。

ｎ−へグチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル。

ｎ−デシル等の直鎖状又は分岐状のものを挙げることが
できる。

置換もしくは非置換のフエニ・ル基の置換基としては、
例えばハロゲン原子、ヒドロキシ基ＩＣ２〜Ｃ７アシロ
キシ基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ
４アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ
，−Ｃ，アルコキシ基、ニトリル基、カルボキシル基又
は（Ｃ１〜Ｃａ　）アルコキシカルボニル基等が好まし
い。ここでハロゲン原子としては、弗素。

塩素又は臭素等、特に弗素又は塩素が好ましい。Ｃ２〜
Ｃ７アシロキシ基としては、例えばアセトキシ、プロピ
オニルオキン、ｎ−ブチリルオキシ、　　１ｓｏ−ブチ
リルオキシ、ｎ−バレリルオキシ、　　１ｓｏ−バレリ
ルオキシ、カプロイルオキシ、エナンテルオキシ又はベ
ンゾイルオキシ等を挙げることができる。

ハロゲンで置換されていてもよ−（＋、〜ｃ４アルキル
基としては、メチル、エチル、ｎ−７’口ピル、１ｓｏ
−７’口ピル、　　ｎ−７’チル、クロロメチル、ジク
ロロメチル、ト＋、＋フルオロメチル等を好まし層もの
として挙げることができる。ハロゲンで置換されていて
もよいＣ，〜Ｃ４アルコキシ基としては１例えばメトキ
シ。

エトキシ、ｎ−プロポキシ、　　１ｓｏ−プロポキシ、
ｎ−ブトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、ト
リフルオロメトキシ等を好ましいものとして挙げること
ができる。（ｃ、〜Ｃａ）アルコキシカルボニル基とし
ては、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル
。

ブトキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等を挙
げることができる。

置換フェニル基は、上記の如き置換基を１〜３個、好ま
しくは１個持つことができる。

置換もしくは非置換の脂環式基としては、上記したと同
じ置換基で置換されているか又は非置換の、飽和又は不
飽和のＣ３〜Ｃ８、好ましくはＣ６〜Ｃ８、特に好まし
くはＣ６の基、例えｌｄ’　ｙ　クロペンチル、シクロ
ヘキンル、シクロへキセニル、シクロへグチル、シクロ
オクチル等を挙げることができる。

置換もしくは非置換のフェニル（Ｃ，〜Ｃ２）アルキル
基としては、該フェニル基が上記したと同じ置換基で置
換されているか又は非置換ノベンジル、α−フェネチル
、β−フェネチル等を挙げられる。

トリ（Ｃ，〜Ｃ７）炭化水素−シリル基としては、例え
ばトリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジ
メチルシリル基の如きト！Ｊ　（Ｃ，〜Ｃ１）アルキル
シリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル基の如キジフェニ
ル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルシリＪＬ−，ト＋）ベンジル
シリル基又ハシメチル−（２，４，６−トリーｔ−ブチ
ルフェノキシ）シリル基等を好ましいものとして挙げる
ことができる。−当量のカチオンとしては例えば、Ｎａ
＋、　Ｋ＋などのアルカリ金属カチオン；１．／２Ｃａ
２＋、　１／２Ｍｇ２＋、　１／３Ａ１３＋などの２価
もしくは３価の金属カチオン；アンモニウムイオン、テ
トラメチルアンモニウムイオンなどのアンモニウムカチ
オンなどが挙げられる。

−Ｃ０ＮＲ６Ｒ”のＲ６，Ｒ１は同一もしくは異なりＣ
３〜ＣＩＯのプルキル基又はＲ６とＲ１はそれらが結合
している窒素原子と一緒になって更にヘテロ原子を含有
していてもよい５〜６員の置換もしくは非置換の環を表
わす。ここでＣ３〜ＣＩＯのアルキル基は前述したと同
様のアルキル基が挙げられる。また上記置換もしくは非
置換の環における置換基としては前述したと同様の置換
基が挙げられ、ヘテロ原子としては窒素、硫黄又は酸素
原子を挙げることができる。上記環としては例えば、１
−ピロリジル、チアゾリル、１−ピペリジル、モルホリ
ル、ピペラジル又は５．６−　）ヒドロフエナントリジ
ル基などを挙げることができる。

Ｇとしては、Ｒ５が０１〜ＣＩＯアルキル基、特にカル
ボキシ基又はメチル基である一ＣＯ２Ｒ５が好ましい。

Ｒ１は水素原子又はメチル基である。水素原子が好まし
い。

Ｒ２は非置換のＣ６〜Ｃ８のアルキル基：置換されてい
てもよいフェニル基、フェノキシ基。

Ｃ，−Ｃ８アルコキシ基もしくはＣ３〜Ｃ，シクロアル
キル基で置換されている置換Ｃ７〜Ｃ，アルキル基；又
は置換もしくは非置換の指環式基である。Ｃ２〜Ｃ６の
非置換のアルキル基としては、直鎖状又は分岐状のいず
れであってもよく、例ｋ　ハｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシ
ル、２−メチル−１−ヘキシル、２−メチル−２−ヘキ
シル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル等、好まシ＜　ｕ　
ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−メチル−１−ヘキシ
ル、２−メチル−２−ヘキシル等を挙げることができる
。置換Ｃ８〜Ｃ，アルキル基のアルキル基としては、直
鎖状又は分岐鎖状のいずれであってもよく、例えばメチ
ル、エチル、ｎ−７’口ピル、１ｓｏ−７’口ピル、ｎ
−ブチル、　　５ｅｅ−ブチル、ｔ−ブチル。

ｎ−ペンチル等を挙げることができる。これらのアルキ
ル基は、フェニル基；フェノキシ基；メトキシ、エトキ
シ、ｎ−プロポキシ。

１ｓｏ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、　　１ｓｏ−ブト
キシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキ’／　
キシなどのＣ８〜Ｃ，アルコキシ基；シクロペンチル、
シクロヘキシルナトのＣ６〜Ｃ。

シクロアルキル基で置換されている。これらの置換基は
さらに’Ｒ５の置換フェニル基の置換基として挙げた置
換基によって置換されていてもよい。

置換Ｃ４〜Ｃ，アルキル基としては、これらのうち例え
ば弗素原子、塩素原子、メチル、エチルもしくはトリフ
ルオロメチル基で置換されていてもよいフェノキシ基も
しくはフェニル基によって置換されたＣ７〜Ｃ，アルキ
ル基。

又はプロポキシメチル、エトキシエチル、プロポキシエ
チル、ブトキシメチル、メトキシグロビル、２−エトキ
シ−１，１−′）メチルエチル、プロポキシジメチルメ
チル、又は／クロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチ
ル。

シクロヘキシルジメチルメチル、２−シクロヘキシル−
１，１−ジメチルエチル等が好ましい。

置換もしくは非置換の脂環式基としてはＲ５に挙げたも
のと同じものを挙げることができる。、Ｒ２としては、
ｎ−ペンチル、２−メチノし−１−ヘキシル、シクロペ
ンチル又はシクロヘキシル基が好ましい。

Ｒ３およびＲ４は同一もしくは異なり、水素原子＋　　
０２〜Ｃ７アシル基、トリ（Ｃ，＝Ｃ７）炭化水素−シ
リル基又は水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形
成する基である。

Ｃ２＝Ｃ７アシル基としては、例えば、アセチル、グロ
ビオニル、ｎ−ブチリル、　　１ａｏ−ブチリル、ｎ−
バレリル、　　１ｓｏ−バレリル、カプロイル、エナン
チル、ベンゾイル等を挙ケることができる。

これらのうち、Ｃ２〜Ｃ８脂肪族アシル基例えばアセチ
ル、ｎ−又ｕ　ｉｇｏ−ブチリル、カプロイル、又はベ
ンゾイルが好ましい。

トリ（Ｃ，〜Ｃ７）炭化水素−シリル基としては、Ｒ５
で挙げたものと同様のものが挙げられる。

水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形成する基と
しては、例えばメトキンメチル。

ｌ−エトキンエチル。２−メトキン−２−グロビル、２
−エトキシー２−プロピル、（２−メトキンエトキシ）
メチル、ベンジルオキシメチル、２−テトラヒドロピラ
ニル、２−テトラヒドロフラニル、４−（４−メトキシ
−テトラヒドロピラニル）基又は６．６−シメチルー３
−オキサ−２−オキソ−ビシクロ（３，１，０）へキス
−４−イル基を挙げることができる。これらのうち、２
−テトラヒドロヒラニル、２−テトラヒドロフラニル、
１−エトキシエチル、２−メトキシ−２−プロピル、（
２−メトキシエトキシ）メチ乞　４−（４−メトキシテ
トラヒドロピラニル）基。

６．６−シメチルー３−オキサ−２−オキソ−ビシクロ
（３，１，０）へキス−４−イル基又はジメチル（２，
４，６−トリーｔ−ブチルフェニルオキシ）シリル基が
特に好ましい。

Ｒ３又はＲ４としては、これらのうち水素原子。

ｔ−ブチルジメチルシリル基、２−テトラヒドロ１ピラ
ニル基、アセチル基、■−メトキシー１−メチルエチル
基、４−（４−メトキシテトラヒドロピラニル）基、６
．６−シメチルー３−オキサ−２−オキンービシクロ（
３，１゜０〕へキス−４−イル基、ジメチル（２，４，
６−）　ＩＪ　−ｔ−ブチルフェニルオキシ）シリル基
が好ましい。

本発明によシ提供されるグロスタサイクリン類の具体例
を挙げれば以下のものがある。

（１）　　９’（０）メタノ−△６　（９）プロスタグ
ランジン■１ （２）　　ｔ　６，１７，１　ｓ、１９．２０−ペンタ
ノルー１５−シクロペンチル−９（０）メタノ−八６（
９）−プロスタグランジン■。

（３）　　１６，１７，１　ａ、ｚ　９，２０−ペンタ
ノルー１５−シクロヘキシル−９（０）メタノ−ΔＧ（
９）−プロスタグランジン■。

（４）　　１７．２０−ジメチル−９（０）メタノ−△
６（９）−プロスタグランジン■１ （５）１５−メチル−９（Ｏ）メタノ−△６（９）−プ
ロスタグランジンエ。

（６）　　（］）〜（５）のメチル卆ステル（７）　　
（１）〜（５）のエチルエステル（８）　　（６）の１
１．１５−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル （９）　　（６）の１１位がメトキシイソグロピル基。

１５位がｔ−ブチルジメチルシリル基で保護された化合
物 （ｌＯ）　　（６）０１１位がｔ−ブチルジフェニル７
リル基ｙｌｓ位がｔ−ブチルジメチルシリル基で保護さ
れた化合物 （ｕ）　　（６）の１１位が４−（４−メトキシテトラ
ヒドロピラニル）基、１５位がｔ−ブチルジメチルシリ
ル基で保護された化合物 （樽　（６）の１１位がジメチ／１．　（２，４，６−
トリーｔ−ブチルフェニルオキシ）ンリルＪ％、１５位
がｔ−ブチルジメチルシリル基で保訓された化合物。

（１３）　　（１）〜（５）のカルボン酸のナトリウム
塩、アンモニウム塩、カリウム塩 本発明のグロスタサイクリン類は下記式［ で表わされるヒドロキシプロスタサイクリン類を塩基存
在下、スルホン酸無水物と処理し、必要に応じて脱保護
反応、加水分解反応、塩生成反応に付すことによって製
造される。

原料化合物である上記式［’ｎ）のヒドロキシプロスタ
サイクリン類は新規化合物であり後述する製法により製
造される。

上記式〔■〕において　Ｒ３，Ｒ４は同一もしくは異な
り０２〜Ｃ７のアシル基、又は水酸基の酸素原子と共に
アセタール結合を有する基であり、かかる基の具体例は
前記したとおシである。Ｒ８、ＲＢ’、　Ｒ８”は同一
もしくは異なりＣ１〜Ｃ７のアルキル基、アリール基、
又はアリールアルキル基を表わす。Ｃ３〜Ｃ７のアルキ
ル基としては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル。

１ｓｏ−グロビル、ｎ−ブチル、　　ＢｅＱ−ブチル。

ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル。

ｎ−’−−〜ブチル等を挙げることができる。アリール
基としては、例えばフェニル基等を、アリールアルキル
基としては、例えばベンジル基、フヱネチル基等を挙げ
ることができる。

ヒドロキシプロスタサイクリン類は先ず媒体中過剰の塩
基に溶解し、ついでスルホン酸無水物と処理する。反応
溶媒としては塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホ
ルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素が好ましく、
塩化メチレンが％に好ましく用いられる。用いられる塩
基はピリジン、ピコリン、コリジン、ルチジン、４−ジ
メチルアミノピリジン等のピリジン系塩基が好ましく、
特にピリジンが好ましく用いられ、４−ジメチルアミノ
ピリジンはピリジンと共に併用すると良い。

用いられる塩基の量は原料化合物に対して２〜１００当
量好ましくは１０〜３０当量が良く、４−ジメチルアミ
ノピリジンはピリジンと用いる時は触媒量あれば良く原
料化合物に対して通常はｏ、ｉ〜５％当量を用いる。

スルホン酸無水物は好ましくはトリフルオロメタンスル
ホン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホ／酸の
無水物又Ｕ　Ｃ，〜Ｃ，アルギルスルホン酸トトリフル
オロメクンスルホン酸との混合酸無水物が良＜、＊ｖｃ
トｖフルオロメクンスルホン酸無水物が良い。用いられ
るスルホン酸無水物は原料化合物に対して２〜１．００
当量好ましくは５〜３０当量が良い。反応温度は一３０
°Ｃ〜５０℃、好ましくは一１０℃〜２０℃である。反
応時間は原料化合物がＴＬＣで消失する点で確認される
。

かくして得られた反応液の処理は先ず、反応液に飽和Ｎ
ａＨＣＯ３水を十分に加えた後に通常行なわれる方法に
準じて後処理すればよい。

例えばヘキサン、ペンタン、石油エーテル。

エチルエーテルなどの水に難溶の有機溶媒を加えるかあ
るいは５反応混合物を直接減圧凝縮後回様の操作をして
得た有機混合物を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネンウ
ム、無水硫酸ナトリウム、無水炭酸カリウムなどの乾燥
剤にて乾燥後有機媒体を減圧除去して粗生成物が得られ
る。粗生成物は、所望により、カラムクロマトグラフィ
ー、薄層クロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー
などのクロマトグラフィーなどの精製手段により、精製
する仁とができる。かくして得られた生成物は更に必要
に応じて脱保吸反応、加水分解反応、塩生成反応に付す
ことができる。

水酸基の保護基の除去は、保護基が水酸基の酸素原子と
共にアセタール結合を形成する基の場合には、例えば酢
酸、ｐ−トルエンスルホン酸のピリジニウム塩又は陽イ
オン交換樹脂等を触媒とし、例えば水、テトラヒドロフ
ラン、エチルエーテル、：）オキサン、アセトン、アセ
トニトリル等を反応溶媒とすることにより好適に実施さ
れる。反応は通常−７８℃〜＋３０℃の温度範囲で１０
分〜３日間程産性なわれる。また保護基がアシル基の場
合には５例えば苛性ソーダ、苛性カリ、水酸化カルンウ
ムυ水溶液もしくは水−アルコー九混合溶液、あるいは
ナトリウムメトキシド。

カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドを含むメタ
ノール、エタノール溶液中で、加水分解せしめることに
より実施することができる。

カルボキシル基のエステル基の加水分解反応は、例えば
リパーゼ等の酵素を用い、水又は水を含む溶媒中で一１
０°〜＋６０℃の温度範囲で１父分〜２４時間程度行な
われる。

脱保護反応又は加水分解反応の後の生成物は上記したと
同様の精製手段によシ精製することができる。

上記の如き保護基の除去反応により生成せしめたカルボ
キシル基を有する化合物は１次いで必要により、更に塩
生成反応に付され相当するカルボン酸塩を与える。塩生
成反応はそれ自体公知であり、カルボン酸とほぼ等量の
水酸化ナトリウム、水酸化力１ノウム、炭酸ナトリウム
などの塩基化合物、あるいはアンモニア、トリメチルア
ミン、モノエタノールアミン、モルホリンとを通常の方
法で中牙口反応せしめることにより行なわれる。

本発明の製法で用いられる出発原料化合物（ｎ）は以下
に示す反応により得ること力；出来る。

ｆｆ）　　　　　　　　　　　　　　（ｎ）上記式（＋
ｎ）の化合物は公知化合物であり、日本薬学会第１０２
年会要旨集Ｐ４０９　（１９８２）に記載された方法に
より製造することができる。

化合物（ＩＶ）は化合物（ＩＩＩ）のエキソ２重結合を
異性化し、所望によっては保護基を変換することによっ
て得られる。エキソ２重結合の異性化はメタノール中り
塩化ルテニウム・３水塩と無水炭酸カリウムを用いて加
熱することにより達成される。保護基の変換は前述した
方法により行なわれる。ついでこの生成物（ｒＶ）にシ
１！ルイＥを導入して化合物（Ｖ）　ｖｃ　導＜訳であ
る。シリル基の導入には例えばヘキサメチルジシラサン
の様なシリル化剤を用い、助剤としてテトジブチルアン
モニウムフルオリドを好ましくは０．０５〜０．５０当
量を用いながら、原料化合物（ＩＶ）の消失を確認して
達成される。

得られだケトン体（Ｖ）のカルボニル基は還元して本発
明の出発原料である化合物（ｎ）とすることが出来る。

還元剤としては水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウ
ムアルミニウム、等の通常Ωカルボニル還元剤が好適に
使用され２反応条件も通常の温和な条件が選ばれる。か
くして目的とする式（ＩＩ　）で表わされるヒドロキク
グロスタサイクリン類が得られる。

本発明によって提供される式ＣＩ）で表わされる新規グ
ロスタサイクリン類は驚くべきことに非常に強い生物活
性を有している。例えば９　（０）メタノ−△６（９１
−プロスタグランジンエ。

はＡＤＰ誘起のウサギ血小板凝集をＩＣ，り０．０３４
／ゴで抑制出来るのみならず、ウサギ骨上皮綿胞のｐＨ
３での細胞致死作用を１０　　Ｍ　　で細胞保護作用を
有している。また一方ではＬ　１２１０の白血病細胞増
殖抑制作用がＩＣ。

約２〜４μｍ１／’ｄで認められた。

本発明の活性化合物は、血管系体動を制御する必要のあ
る温血動物、例えば人間又は人間以外の動物に対し投与
することができる。

本発明の活性化合物は、血管系体動を制御する必要のあ
る温血動物に対し予防または治療のために投与すること
ができる。

本発明の活性化合物は、患者に１例えば抗狭心症、血管
拡張、降血圧、抗血栓、抗動脈硬化、抗狭心症、抗心筋
硬塞、抗エンドトキシンンヨツク、抗腫動脈高血圧症、
抗脳卒中。

抗トランシエントインシエミックアタック（ｔｒａｎｓ
ｉｅｎｔ　ｌ５ｃｈｅｒｏｉｃ　Ａｔｔａｃｋ　）　、
抗血小板減少性紫はん病、抗深部静脈血栓又は抗末梢血
管障害性灰患のために投与することができる。

また、本発明の活性化合物は、悪性腫瘍の抑制もしくは
悪性腫瘍の転移を抑制するために投与することもできる
。本発明の化合物は。

また、臓器移植、血管手術又は体外循環の際に使用する
こともできる。例えば血液、血液生成物１代用血液、お
よびその他の単離した体の一部分（たとえば四肢や器官
；元の体に付着している場合も、また分離して保存する
かまだは移植用に準備した場合や新しい体に付着してい
る場合も含める）の人工的な肉体性循環および潅流に用
いる流体に、添加物として使用できる。かかる循環およ
び潅流中に。

凝縮した血小板は血管および循環器官を閉塞する傾向が
ある。本発明の活性化合物の存在によりこの閉塞が避け
られる。この目的の為、本発明の活性化合物を徐々にま
たは１度もしくは数度にわけて、循環している血液、血
液提供動物の血液、潅流する体の一部分（受領者に付着
または分離している）、またはこれらのうちの２つもし
くは全部に、０．１μｇ〜１μｍ７／ｋｇ一体重／分で
連続的注入する。

これらの化合物は、上記目的のだめに、経口的にあるい
は直腸内・、皮下、筋肉内、静脈内等の非経口的に投与
されうるが、好適には経口投与または静脈内投与による
のがよい。

経口投４のためには、固形製剤あるいは液体製剤とする
ことができる。固形製剤としては１例えば錠剤、丸剤、
散剤、あるいは顆粒剤がある。このような固形製剤にお
いて−は１つまたはそれ以上の活性物質が少なくとも１
つの薬学的に許容しうる担体、例えばよく用いられる重
炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム。

バレイショデンプン、シヨ糖、マンニトール。

カルボキシメチルセルロースなどと混合される。製剤操
作は常法に従って行なわれるが。

上記以外の製剤化のための添加剤５例えばステアリン酸
カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、グリセリンの
ような潤滑剤を含有していてもよい。

経口投与のための液体製剤は、例えば乳濁剤、溶液剤、
懸濁剤、シロップ剤あるいはキシル剤を含む。これらの
製剤は一般的に用いられる薬学的に許容しうる担体、例
えば水あるいは流動パラフィンを含む。

経口投与のための腸溶性製剤は、上記の如き固形製剤に
、例えばセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシ
グロビルメチルセルロースフクレート、ポリビニルアル
コールフタレート、スチレン無水マレイン酸共重合体あ
るいはメタクリル酸、メタクリル酸メチル共重合体の如
き腸溶性物質の有機溶媒あるいは水中溶液を吹き付けて
腸溶性被覆をほどこして製造される。散剤、顆粒剤など
の腸溶性固形製剤はカプセルで包むこともできる。

本明細書における薬学的に許容しうる担体には、その他
通常必要により用いられる補助剤、芳香剤、安定剤、あ
るいは防腐剤を含む。

また、この液体製剤はゼラチンのような吸収される物質
でつくられたカプセルに入れて投与してもよい。

また本発明のプロスタサイクリン類は鼻腔内投与ができ
、かかる鼻腔内投与用り点鼻液としては、例えば、ヒド
ロキシプロピルセルロース、ラクトースなどの基剤とプ
ロスタサイクリン類を食塩水または等張ブドウ糖液に溶
解もしくは乳濁せしめたものなどが好ましく使用される
。

直腸内投与のための固形製剤としては、１つまたはそれ
以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法により製造
される生薬が含まれる。

非経口投与の製剤は、無菌の水性あるいは非水溶性液剤
、＠濁剤、または乳濁剤として与えられる。非水性の溶
液または懸濁剤は。

例えばプロピルグリコール、ポリエチレングリコールま
だはオリーブ油のような植物油。

オレイン酸エチルのような注射しうる有機エステルを薬
学的に許容しうる担体とする。このような製剤はまた、
防腐剤、湿潤剤、乳化剤１分散剤、安定剤のような補助
剤を含むことができる。これらの溶液剤、懸濁剤および
乳濁剤は１例えばバクテリア保留フィルターをとおす濾
過、殺菌剤の配合、あるいは照射等の処理を適宜行なう
ことによって無菌化できる。また無菌の固形製剤を製造
し、使用直前に無菌水まだは無菌の注射用溶媒に溶解し
て使用することができる。

また本発明化合物は、α、β又はｒ−サイクロデキスト
リンあるいはメチル化サイクロデキストリン等と包接化
合物を形成せしめて用いることもできる。

本発明の化合物の投与量は、投与を受ける対象の状態２
年令、性別４体重、投与経路等により異なるが通常的０
．０２μ９〜１００ｍｙ／ゆ一体重／日の量で投与する
こと７５ζできる。

かかる投与量は日に１回あるいは数回、ｆｉｌえば２〜
６回に分けて投与することもできる。

以下本発明を実施例により更に詳細に説明する。

実施例１ アル−ｘ　−／Ｌ、　１　（６６ｍ９．　０．１１ｍＭ
　）の塩化メチレン（２ｎＬｌ　）溶液を０℃まで冷や
し、これにピリジン（２０当量）、４−ＤＭＡＰ（４−
ジメチルアミノピリジン、触媒量）及び無水ト１ノフル
オロメタンスルホン酸（１０当量）をこの１狐序で加え
る。ＴＬＣ（エーテル：ｎ−ヘキャ゛ン＝１：　ｉ　）
上、原料の消失が認められたらこれＫ　Ｑ　和ＮａＪ（
ＣＯｓ水溶液を加え、エーテルにて抽出する。エーテル
層は、さらに飽和ＮａＣ１水にて洗浄し、無水ＭｇＳＯ
４で乾燥した後、溶媒を留去する。残渣を／リカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（エーテル：ｎ−ヘキサン＝ｌ
　：　３　：）Ｋて分離精製すると、目的のオレフィン
芝が２０ｍ９（３５％）得うれ、シリルエーテルＡ　カ
１ａ　ｍ９（２４％）副生した。

生成物； ＩＲ（ｎｅａｔ　）ν： ２９２５．２８５０，１７３５．１４４０Ｃ：ｒｒＬ−
ＩＰＭＲ（δ、　ＣＤＣ１３）　： ５．４５（ｍ、２Ｈ）、５．２５（ｂｒ、Ｓ、ＩＨ）。

４．６８　（ｍ、　２Ｈ）、　４．２０−３．７０　（
ｍ、　４１（）。

３．６８（ｓ、　３１１）、　３．６５−３．２５（ｒ
ｎ、　２）１．）。

２．９５（ｍ、ＩＨ）、０．９０（ｍ、３Ｈ）Ｍａｓｓ
　（ｍ／ｅ　）　’ ５０１　（Ｍ＝ＯＣ（（３）、　３４５　ｒａ／ｅ　　
　５０１．３ｓ３ｓ（ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ３１Ｈ４
００５＋　５０１．３５６７、　Ｍ−ＯＣＲ，）実施例
２ 糸　　　　　　　　　　　　　土 オレフィン２（２（ｌ＋ｐ、ｏ、ｏａｓ　ｍＭ）をＡｃ
ＯＨ：　Ｈ２Ｏ：　ＴＨＦ＝３　：じ１の混合美媒（ｉ
、ｓｍｊり中６５°Ｃで加熱する。４時間後ＴＬＣ（ア
セトン：塩化メチレン−１：２）上、原料のγ肖失７５
≦確認されたところでこの反応液ＫＯ°Ｃ下、飽牙ＯＮ
ａＨＣＯｓ水溶液を加えさらにエーテル（］、ＯコＸ４
）Ｋて抽出する。エルチル層は飽和ＮａＣ１水溶液にて
洗浄し、無水Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ，で乾燥した後、溶媒を留
去する。残渣はシリカゲルクロマトグラフィー（アセト
ン：塩化メチル＝１：２）で分Ｍ精製を行うと目的のジ
オール４をｌ　３Ｉｎ９（９５％）得た。

見； ＩＲνＸ乃： ３３５０．２９２５，２８５０．１７４０５．５５（ｍ
、２Ｈ）、５．３０（ｂｒ、ａ、ＩＨ）。

４．１５（ｍ、２Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）３．００
（ｍ、２Ｈ） 実施例３ ｄｉｏＪ４　（１３Ｗ、　０．０３６　ｍＭ　）を室温
下ＴＨＦ−Ｈ２０＝３＋１の混合溶媒（１ｍ））Ｋ溶か
し。

これＫ　５Ｍ−ＮａＯＨ（０，２ｍｌ）を加え一夜攪拌
を続ける。さらに４０℃まで徐々に昇温し、その条件で
２０時間反応させると、ＴＬＣ（エーテル）にて原料消
失が確認された。反応液を室温に戻した後エーテル（２
０ｍ）Ｋて希釈し、次いで１０％ＨＣｌ水とｐＨ＝４．
０緩衝液にて注意深く中和し、最終的にはｐＨ＝３〜４
とした。これを酢酸エチル（２０ｍ）×３）で抽出し、
有機層は合わせ、飽和ＮａＣ１水（３ｍＸ２）にて洗浄
した。これを無水ＭｇＳＯ４にて乾燥の後、溶媒を留去
して得られた残渣はさらにシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（酢酸エチル：メタノール−１５：１）にて分
離精製すると目的の５を１２〜（９６％）を得た。

見； ＩＲｖ　””１　： ａπ ３３５０、２９１０．２８５０．１７００゜１４５０．
１２５０ ５．５５（ｍ、２Ｈ）、５．３０（ｂｒ、ｓ、ＩＨ）。

４．５５（ｍ、３Ｈ）、４．１０（ｍ、ＩＨ）。

３．７５（ｍ、ＩＨ）、３．００（ｍ、ＩＨ）。

２．７５−２．２０　（ｍ、　　４　Ｈ）。

２．２０−１．９０（ｍ、２Ｈ） Ｍａｓｓ　（ＣＩ　、　ＮＨ８）　ｍｌｅ　：　３６８
　（Ｍ＋十ＮＨ４）ｍ、ｐ、　　　７３−７９１１ （α）　Ｄ　：　１６．０’　（Ｃ，０，２５，ＭｅＯ
Ｈ）実施例４ ｉｎ　ｖｉｔｒｏ血小板凝集阻止作用 被検薬のＩｎ　ｖｉｔｒｏ血小板凝集阻害作用を兎を用
いて検定した。即ち健常人静脈より３．８％クエン酸三
ナトリウム溶液１°に対して血液９の割合で採血し、１
０００　ｒｐｍ　１０分遠心分離後上層部をＰＲＰ（富
血小板血漿）として取シ分けた。下層部はさらに２８０
　Ｏｒｐｎｌ　Ｏ分間遠心分離し二層に分かれる上層部
をｐｐｐ　（乏血小板　　□血漿）として取り分けた。

血小板数は６Ｘ１０’／μ１ＫＰＰＰで希釈調整した。

調整後のＰＲＰ　２５０μノに被検薬２５μｌを加えて
３７℃で２分間ブレインキュベーションした後ＡＤＰ　
２０μＭ　（ｆｉｎａｌ　）を添加してアクリボメータ
ーで透過度の変化を記録した。なお、被検薬物はエタノ
ールに１０１ｎ９　／　ｍｌとなるように溶解した後、
リン酸緩衝液（ｐＨ７，４）　Ｋて順次希釈して使用し
た。凝集阻害率は下記式にて求めた。

Ｔｏ：　（ＩＪン酸緩衝液添加系）の透過度Ｔ：被検薬
添加系の透過度 阻害率が５０％を越す薬物の最低濃度をＩＣ５０値とし
て示した。

被検薬として実施例３の９（０）メタン−△６（９）−
グロスタグランジン■１を用いてＩＣ５０を求めたとこ
ろ４０　ｎ９廓であった。

実施例５ 体重約２５０Ｉの雄性ｗｉｓｔａｒ系ラットに、ウレタ
ンとα−クロラロースの混合麻酔液（ウレタン５００ダ
／ゆ、α−クロラロース１００〜／ゆ）を腹腔内投与し
、麻酔した。麻酔後、ラットを仰向けに固定し、総頚動
脈よシ圧トランスジューサーを介して血圧を測定、その
脈波よシ。

心拍数を算出した。実施例３の被検化合物はエタノール
に溶解後、０．９％生理的食塩水で希釈、エタノール濃
度は投与される最高用量でも１０％以下になるように調
整された。投与には大腿静脈内に挿入されたカニユーレ
を用い、実施例３の被検溶液は１　ｍＡ　／　ｋｇの容
量で急速静脈内注入されたところ、０．１μｇ／に９以
上で用量依存的な自圧下降が認められ、　２０　ｌｌＨ
ｇの自圧下降に必要な用量は約０．５〜０．８μｍ１　
／に９であった。１μＩ／　ｋｇ以上で心拍数のわずか
な増加が認められた。

実施例６ １錠が次の組成よりなる錠剤を製造した。

活性成分　　　　　　　　　　２００〜乳　　　糖　　
　　　　　　　　　　　　　　　２　８　０　ｍ９ジヤ
ガイモデンプン　　　　　　８０ｆｆ＋ノポリビニルピ
ロリドン　　　　　　ｌ１ｍクステアリン酸マグネシウ
ム　　　　５■５７６　ダ 活性成分、乳糖およびジャガイモデンプンを混合し、こ
れをポリビニルヒロリドンの２０％エタノール溶液で均
等に湿潤させ、２０關メツシユのフルイを通し、４５℃
にて乾燥させ、かつ再び１５龍のメツシュのフルイを通
した。こうして得た顆粒をステアリン酸マグネシウムと
混和し、錠剤に圧縮した。

活性成分として、代表的に、実施例３の化合物を用いた
。

実施例７ １カプセルが次の組成を含有する硬質ゼラチンカプセル
を製造した。

活性成分　　　　　　　　　　２００ｎり微晶セルロー
ス　　　　　　　１９５０り無定形珪酸　　　　　　　
　　　　５ダ４００　ダ 細かく粉末化した形の活性成分、微晶セルロース及び未
プレスの無定形珪酸を十分に混合し、硬質ゼラチンカプ
セルに詰めた。

活性成分として、代表的に実施例３の化合物を用いた。

実施例８（アンプル剤）製剤） １本のアンプル（５ｍｌ容量）Ｋ次の組成を含有するア
ンプルを製造した。

活性成分　　　　　　　　　　２００１ｖポリエチレン
グリコール６ｈｏ　　　　　２ｏｏｒｖ蒸留水　　　　
　　　　　全量　５０ｍ１ポリエチレングリコールおよ
び活性成分を窒素下に水中に溶解させ、これを沸騰させ
、窒素下に冷却させ、かつ蒸留した。この溶液に前処理
した水を加えて寿見られた容量にて、無菌状態下に濾過
しだ。本製造は散光中にて行われる。

充填は窒素気流中にて行われ、滅菌は１２１℃にて２０
分間行なった。

なお、上記活性成分としては、実施例３の化合物を用い
た。

実施例９ 実施例３の化合物１０ηをエタノール５　ｍｌに溶かし
、バクテリア保留フィルターをとおして殺菌し、１ｒｎ
ｌ容量アンプル当り０．１ｄずついれ。

アングルを封管する。アンプルの内容物は適当な容量に
希釈する。例えばｐＨ８，６のトリス塩酸緩衝液でＬｍ
ｌＶＣ希釈して注射投与用とする。

参考例１ Ｏｌｄ 見 エキジエン７６はシクロオクタジエンより合成し、１５
α、βの混合物として用いた。！　（４ａｓ＃、　　０
．７２ｍＭ　）をメタノール（３６１１Ｌｔ）　Ｋ溶か
し、これにＲｈＣＪ３　・３　Ｈ２０（０、１３ｍｏｌ
当量）及び無水に２　ＣＯ３（０、７２ｍｏｌ当量）を
加え、加熱還流下２時間攪拌する。ＴＬＣ（エーテル：
ｎ−へキサン＝１　：　２　）Ｋて、原料消失を確認の
後、減圧下溶媒を留去する。残渣はアルミナカラムクロ
マトグラフィー（エーテル）Ｋてロジウム等を除いた後
、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（エーテル：ｎ
−ヘキサン＝１：２）にて分離精製を行うことによりエ
ンドエノンＬを、３３５■（７７％）得た。

Ｌ； ■Ｒνｎｅｉｔ１　＝ ２９４０、　１７４０．　１７０４ ７．２０（ｍ、　　ＩＨ）、５．５０（ｍ、　　２Ｈ）
。

４．００（ｍ、２Ｈ）、３．６８（ｓ、　　３Ｈ）。

３．２０（ｍ、　　　Ｈ）、　　２．６０（ｍ、　　２
Ｈ）エンドエノｙ　７　（３０３ｑ、　　０．５０ｍＭ
　）をＴＨＦ（３ｍｌ）Ｋ溶かし、これに室温下ナト２
プチルアンモニウムフルオリド（２，０当量）を加え。

１２時間攪拌すると、ＴＬＣ（エーテル：メタノール＝
９５：５）上、原料は消失し、ジオールの１５α、１５
β−異性体が２スポツトとして観察される。これに飽和
ＮａＣＡ！水を加えエーテルにて抽出を行う。エーテル
層は無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を留去する。得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（エーテ
ル：メタノール＝９５：５）にて分離精製を行うと、ジ
オール見の１５α−異性体及び１５β−異性体が総計１
８０ダ（９５Ｘ）得られた。

見； ＩＲν　ｎｅａｔ　　・ ｃｍ’　　。

３４５０．２９５０，１７４０．１６９０７．３０（ｍ
、ＩＨ）、５．６５（ｍ、２Ｈ）。

４．０５（ｍ、２Ｈ）、３．６９（ｇ、３Ｈ）参考例２ １５ａ−２オールｊ５　（１８０”？、　０．４６　ｍ
Ｍ　）の塩化メチレン（３プ）溶液妊室温下ジヒドロピ
ランを加える。さらに触媒量のパラトルエンスルホン酸
を加えると反応は瞬時に進行しＴＬＣ（エーテル＝ｎ−
ヘキサン−２＝１）上、Ｗ料の消失が観察される。反応
液に飽和ＮＨ４ＣＪ水を加え、エーテルにて抽出を行う
。エーテル層は飽和ＮａＣ１水にて洗浄後、無水Ｍｇ５
Ｏ，で乾燥する。

溶媒を留去した後その残渣を、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（エーテル：ｎ−へキサン＝１７１　）Ｋ
て精製することにより、エノン９を２４１■（９６％）
得だ。

参考例３ エノン９　（２２９１’９．０．４２ｍＭ）のＨＭＰ　
Ａ（２ｍｌ　）溶液に室温下へキサメチルジシラザン（
１，５ｅｑ）を加え、さらにテトラブチルアンモニウム
フルオリドを０．１モル当量ずつ計０．３モル当量をＴ
ＬＣ（エーテル：ｎ−ヘキサン＝２：１）で反応の進行
を観察しながら加えていく。

原料の消失が確認されたら（ｉｈ後）反応溶液をエーテ
ル（５ｍｅ　）で希釈し、水浴で冷やす。これに水（１
ｍｌ　）を少しずつ加えて反応を終結する。水層を除云
した後、有機層はさらに数回少量の水にて洗浄し、ＨＭ
　Ｐ　Ａを取り除く。これを無水Ｍｇ５Ｏ，にて乾燥し
、溶媒を留去して得られた残渣はシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（エーテル縁ｎ−ヘキサン＝１　：　１
　）で分離′！ｌＩ製することによりケトン１０が２１
４　ｍ９　（８２％）得られた。

碧； ５．４０（ｍ、２Ｈ）、４．６０（ｍ、２Ｈ）。

３．６１（ｓ、３Ｈ）、０．０３（ａ、９Ｈ）ｎｅａｔ
　　。

ＩＲν　−１，１７３０ ａπ 参考例４ ケト７１．０（２１１ｍｅ、　　０．３４ｍＭ　）のメ
タノール（１，５ｉ）溶液を一２０°Ｃまで冷やし、こ
れＫ　ＣａＣ１５・７　Ｈ２０（１ｔｏｏｌ当量）及び
ＮａＢＨ４（１ｍｏｌ当量）を加え攪拌する。１０分後
ＴＬＣ（エーテル：ｎ−ヘキサン−２；１）にて原料消
失を確認後、反応浴に水を加え、さらにエーテル（１０
ｍＡ’Ｘ３）抽出を行う。有機層は合わせ、無水Ｍｇ５
Ｏ，にて乾燥した後、溶媒を留去する。

残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（エーテル
゛ｎ−へキサン−１，１）で分離精製を行うとアルコー
ル１が１８２　ｍｅ　（８６％）得られた。

ｎｅａｔ。

■・ＩＲｖ、、、　、、　３４６０・１７４０第１頁の
続き ■Ｉｎｔ、　Ｃ１，３識別記号　　　庁内整ＣＯ７Ｃ１
０２１００ １０３、／７３７　　　　　　　　　　　７３７１０３
／７６　　　　　　　　　　　７３７Ｃ０７Ｆ　　７／
１８　　　　　　　　　　　７１１７グＣ０７Ｄ　３０
９／１２　　　　　　　　　　　　　　　　　７１６Ｃ
０７Ｆ　　７／’０８　　　　　　　　　　　７１１＠
発　明　者　柴崎正勝 三鷹市下連雀２丁目１１の２ ０発　明　者　深澤秀美 神奈川県津久井郡津久井町中野 ６１８番地の４ ２４

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記式（Ｉ） で表わされるグロスタサイクリン類。 ２、上記式（Ｉ）　においてＧがカルボキン基又はメト
   キシカルボニル基である特許請求の範囲第１項記載のプ
   ロスタサイクリン類。 ３．上記式〔Ｉ〕においてＲ２がｎ−ペンチル基。 ２−メチル−１−ヘキシル基、シクロヘキシル基又はシ
   クロペンチル基である特許請求の範囲第１項又は第２項
   記載のプロスタサイクリン類。 ４、上記式（Ｉ）　においてＲ３，Ｈ４が同一もしくは
   異なり水素原子、ｔ−ブチルジメチルシリル基、２−テ
   トラヒドロピラニル基、アセチル基、１−メトキシ−１
   −メチルエチル基、４−（４−メトキシテトラヒドロピ
   ラニル）基。 ６．６−ジメテルー３−オキサ−２−オキソビシクロ（
   ３，１，０）へキス−４−イル基又はジメチル（２，４
   ，６−）ジ−ｔ−ブチルフェニルオキシ）シリル基であ
   る特許請求の範囲第１項〜第３項のいずれか１項記載の
   プロスタサイクリン類。 ５、下記式（ＩＴ） で表わされるヒドロキシプロスタサイクリン類を塩基存
   在下、スルホン酸無水物と処理し、必要に応じて脱保護
   反応、加水分解反応、塩生成反応に付すことを特徴とす
   る下記式（Ｉ）で表わされるプロスタサイクリン類の製
   法。 ６、塩基がピリジン、ピコリン、コリジン、ルチジン又
   は４−ジメチルアミノピリジンである特許請求の範囲第
   ５項記載のプロスタサイクリン類の製法。 ７、スルホン酸無水物がトリフルオロメタンスルホン酸
   、メタンスルホン酸４　Ｌ、、　＜　ｆｉ　ｐ　−）Ａ
   、　工ｙスルホン酸の無水物又は０１〜ｃ３アルキルス
   ルホン酸トドリフルオロメタンスルホン酸との混合酸無
   水物である特許請求の範囲第５項記載のプロスタサイク
   リン類の製法。 ８、上記式（Ｉ）で表わされるプロスタサイクリン類を
   活性成分として、薬学的に許容される担体と共に含有す
   る。血管系体動を制御するための薬学的組成物。 ９、血管拡張、降血圧又は抗血栓−のだめの特許請求の
   範囲第８項記載の薬学的組成物。 ０、抗動脈硬化、抗狭心症、抗心筋硬塞、抗エンドトキ
   シンショック、抗原動脈高血圧症。 抗脳卒中、抗トランシエントイソレエミツクアタック（
   ｔｒａｎｓｉｅｎｔ　Ｉｓｃｈｅｍｉｃ　Ａｔｔａｃｋ
   　）　、抗血小板減少性紫はん病、抗深部静脈血栓又は
   抗末梢血管障害性疾患のための特許請求の範囲第８項又
   は第９項記載の薬学的組成物。 １１、　　悪性腫瘍の抑制もしくは悪性腫瘍の転位を抑
   制するための特許請求の範囲第８項記載の薬学的組成物
   。 １２、臓器移植、血管手術又は体外循環の際に使用する
   ための特許請求の範囲第８項記載の薬学的組成物。