JPS59210044A - プロスタサイクリン類の製法 - Google Patents
プロスタサイクリン類の製法Info
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- JPS59210044A JPS59210044A JP8247783A JP8247783A JPS59210044A JP S59210044 A JPS59210044 A JP S59210044A JP 8247783 A JP8247783 A JP 8247783A JP 8247783 A JP8247783 A JP 8247783A JP S59210044 A JPS59210044 A JP S59210044A
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〈産業上の利用分野〉
本発明はプロスタサイクリン類及びその製法およびそれ
を有効成分とする薬学的組成物に関する。更に詳細には
本発明はブロスタグ2ンジン■1の6.9−位の酸素原
子がメチン基すなわち−HC= で置換された新規なプ
ロスタサイクリン類、その製法およびそれを有効成分と
する薬学的組成物に関する。
を有効成分とする薬学的組成物に関する。更に詳細には
本発明はブロスタグ2ンジン■1の6.9−位の酸素原
子がメチン基すなわち−HC= で置換された新規なプ
ロスタサイクリン類、その製法およびそれを有効成分と
する薬学的組成物に関する。
〈従来技術〉
プロスタサイクリンは生体において主として動脈の血管
内壁で産生される局所ホルモンであシ、その強力な生理
活性例えば血小板凝集抑制活性、血管拡張活性等により
生体の細胞機能を調節する重要な因子であシ、このもの
を直接医薬品として供する試みが行なわれている( P
、J、Lewis & J、O,Grady @C1i
nicalC11nicalPhar of Pros
taayelin ” Raven Press。
内壁で産生される局所ホルモンであシ、その強力な生理
活性例えば血小板凝集抑制活性、血管拡張活性等により
生体の細胞機能を調節する重要な因子であシ、このもの
を直接医薬品として供する試みが行なわれている( P
、J、Lewis & J、O,Grady @C1i
nicalC11nicalPhar of Pros
taayelin ” Raven Press。
N、Y、、 1981 )。
しかし天然プロスタサイクリンは分子内に非常に加水分
解されやすいエノールエーテル結合を有するため、中性
又は酸性条件では容易に失活し、医薬品としてはその化
学的不安定性のため好ましい化合物とはいえない。この
ため天然プロスタサイクリンと同様の生理活性を有する
化学的に安定な合成プロスタサイクリン誘導体が内外で
鋭意検討されている。
解されやすいエノールエーテル結合を有するため、中性
又は酸性条件では容易に失活し、医薬品としてはその化
学的不安定性のため好ましい化合物とはいえない。この
ため天然プロスタサイクリンと同様の生理活性を有する
化学的に安定な合成プロスタサイクリン誘導体が内外で
鋭意検討されている。
中でもプロスタサイクリンの6.9−位の酸素原子をメ
チレン基で置換した誘導体、すなわち9 (0)−メタ
ノプロスタサイクリン(カルバサイクリン)は化学的安
定性を十分に満足するプロスタサイクリン類として知ら
れてお9 (D、R,Mortons ” Progt
acyclin″J、R,Vaneand S、 Be
rgstom 、 Bds 、 Raven Pres
s、 N、Y、、 1979゜pp 31−41参照)
医薬品として期待されている。しかしこの6.9(0)
−メタノプロスタサイクリンはその生物活性が天然のプ
ロスタサイクリンよりも弱くしかもその作用選択性は特
異的とは言えず、必ずしも好ましい化合物とは言えない
。一方安定なプロスタサイクリン類として6.9−位の
酸素原子を−N=基で置換した誘導体、すなわちニトリ
ロプロスタサイクリンが知られ、その生物活性は天然プ
ロスタサイクリン類に匹敵することが知られている(
G、L、Bundy c)Tetrahedron L
etter、 1371(1978)及びW、 Bar
tmannら、 TetrahedronLetter
、 23.3467 (1982)参照)。
チレン基で置換した誘導体、すなわち9 (0)−メタ
ノプロスタサイクリン(カルバサイクリン)は化学的安
定性を十分に満足するプロスタサイクリン類として知ら
れてお9 (D、R,Mortons ” Progt
acyclin″J、R,Vaneand S、 Be
rgstom 、 Bds 、 Raven Pres
s、 N、Y、、 1979゜pp 31−41参照)
医薬品として期待されている。しかしこの6.9(0)
−メタノプロスタサイクリンはその生物活性が天然のプ
ロスタサイクリンよりも弱くしかもその作用選択性は特
異的とは言えず、必ずしも好ましい化合物とは言えない
。一方安定なプロスタサイクリン類として6.9−位の
酸素原子を−N=基で置換した誘導体、すなわちニトリ
ロプロスタサイクリンが知られ、その生物活性は天然プ
ロスタサイクリン類に匹敵することが知られている(
G、L、Bundy c)Tetrahedron L
etter、 1371(1978)及びW、 Bar
tmannら、 TetrahedronLetter
、 23.3467 (1982)参照)。
〈発明の名称〉
本発明の目的は、化学的に安定でかつ優れた薬理作用を
有する新規なプロスタサイクリン類、その製法およびそ
れを有効成分とする薬学的組成物を提供することにある
。
有する新規なプロスタサイクリン類、その製法およびそ
れを有効成分とする薬学的組成物を提供することにある
。
〈発明の構成及び効果〉
本発明者らは上述した安定化されたプロスタサイクリン
の化学構造に着目し、新規に6゜9−位の酸素原子をメ
チン基すなわち−CH=基で置換した誘導体を見出し、
本発明に到達したものである。すなわち本発明は下記式
で表わされる新規グロスタサイクリン類、その製法及び
それを有効成分とする薬学的組成物である。
の化学構造に着目し、新規に6゜9−位の酸素原子をメ
チン基すなわち−CH=基で置換した誘導体を見出し、
本発明に到達したものである。すなわち本発明は下記式
で表わされる新規グロスタサイクリン類、その製法及び
それを有効成分とする薬学的組成物である。
上記式〔I)におい−(,2位と3位との間の記号冨は
2位と3位との間が単結合又は二重結合であることを表
わしている。
2位と3位との間が単結合又は二重結合であることを表
わしている。
Gは−CO2R5又は−CONR’R7を表わし、ここ
でR5は水素原子、C1〜C1Oのアルキル基、置換も
しくは非置換のフェニル基、置換もしくは非置換の指環
式基、置換もしくは非置換のフェニル(C7〜C2)
フルキル、M、ト’J(CI〜C?)炭化水素−シリル
基、又は−当量のカチオンである。01〜C0oのアル
キル基としては、例えば、メチル、エチル、n−プロピ
ル、 is。
でR5は水素原子、C1〜C1Oのアルキル基、置換も
しくは非置換のフェニル基、置換もしくは非置換の指環
式基、置換もしくは非置換のフェニル(C7〜C2)
フルキル、M、ト’J(CI〜C?)炭化水素−シリル
基、又は−当量のカチオンである。01〜C0oのアル
キル基としては、例えば、メチル、エチル、n−プロピ
ル、 is。
−プロピル、n−ブチル、 5ec−ブチル。
tert−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル。
n−へグチル、n−オクチル、n−ノニル。
n−デシル等の直鎖状又は分岐状のものを挙げることが
できる。
できる。
置換もしくは非置換のフエニ・ル基の置換基としては、
例えばハロゲン原子、ヒドロキシ基IC2〜C7アシロ
キシ基、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1〜C
4アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいC
,−C,アルコキシ基、ニトリル基、カルボキシル基又
は(C1〜Ca )アルコキシカルボニル基等が好まし
い。ここでハロゲン原子としては、弗素。
例えばハロゲン原子、ヒドロキシ基IC2〜C7アシロ
キシ基、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1〜C
4アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいC
,−C,アルコキシ基、ニトリル基、カルボキシル基又
は(C1〜Ca )アルコキシカルボニル基等が好まし
い。ここでハロゲン原子としては、弗素。
塩素又は臭素等、特に弗素又は塩素が好ましい。C2〜
C7アシロキシ基としては、例えばアセトキシ、プロピ
オニルオキン、n−ブチリルオキシ、 1so−ブチ
リルオキシ、n−バレリルオキシ、 1so−バレリ
ルオキシ、カプロイルオキシ、エナンテルオキシ又はベ
ンゾイルオキシ等を挙げることができる。
C7アシロキシ基としては、例えばアセトキシ、プロピ
オニルオキン、n−ブチリルオキシ、 1so−ブチ
リルオキシ、n−バレリルオキシ、 1so−バレリ
ルオキシ、カプロイルオキシ、エナンテルオキシ又はベ
ンゾイルオキシ等を挙げることができる。
ハロゲンで置換されていてもよ−(+、〜c4アルキル
基としては、メチル、エチル、n−7’口ピル、1so
−7’口ピル、 n−7’チル、クロロメチル、ジク
ロロメチル、ト+、+フルオロメチル等を好まし層もの
として挙げることができる。ハロゲンで置換されていて
もよいC,〜C4アルコキシ基としては1例えばメトキ
シ。
基としては、メチル、エチル、n−7’口ピル、1so
−7’口ピル、 n−7’チル、クロロメチル、ジク
ロロメチル、ト+、+フルオロメチル等を好まし層もの
として挙げることができる。ハロゲンで置換されていて
もよいC,〜C4アルコキシ基としては1例えばメトキ
シ。
エトキシ、n−プロポキシ、 1so−プロポキシ、
n−ブトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、ト
リフルオロメトキシ等を好ましいものとして挙げること
ができる。(c、〜Ca)アルコキシカルボニル基とし
ては、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル
。
n−ブトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、ト
リフルオロメトキシ等を好ましいものとして挙げること
ができる。(c、〜Ca)アルコキシカルボニル基とし
ては、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル
。
ブトキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等を挙
げることができる。
げることができる。
置換フェニル基は、上記の如き置換基を1〜3個、好ま
しくは1個持つことができる。
しくは1個持つことができる。
置換もしくは非置換の脂環式基としては、上記したと同
じ置換基で置換されているか又は非置換の、飽和又は不
飽和のC3〜C8、好ましくはC6〜C8、特に好まし
くはC6の基、例えld’ y クロペンチル、シクロ
ヘキンル、シクロへキセニル、シクロへグチル、シクロ
オクチル等を挙げることができる。
じ置換基で置換されているか又は非置換の、飽和又は不
飽和のC3〜C8、好ましくはC6〜C8、特に好まし
くはC6の基、例えld’ y クロペンチル、シクロ
ヘキンル、シクロへキセニル、シクロへグチル、シクロ
オクチル等を挙げることができる。
置換もしくは非置換のフェニル(C,〜C2)アルキル
基としては、該フェニル基が上記したと同じ置換基で置
換されているか又は非置換ノベンジル、α−フェネチル
、β−フェネチル等を挙げられる。
基としては、該フェニル基が上記したと同じ置換基で置
換されているか又は非置換ノベンジル、α−フェネチル
、β−フェネチル等を挙げられる。
トリ(C,〜C7)炭化水素−シリル基としては、例え
ばトリメチルシリル、トリエチルシリル、t−ブチルジ
メチルシリル基の如きト!J (C,〜C1)アルキル
シリル、t−ブチルジフェニルシリル基の如キジフェニ
ル(C1〜C4)アルキルシリJL−,ト+)ベンジル
シリル基又ハシメチル−(2,4,6−トリーt−ブチ
ルフェノキシ)シリル基等を好ましいものとして挙げる
ことができる。−当量のカチオンとしては例えば、Na
+、 K+などのアルカリ金属カチオン;1./2Ca
2+、 1/2Mg2+、 1/3A13+などの2価
もしくは3価の金属カチオン;アンモニウムイオン、テ
トラメチルアンモニウムイオンなどのアンモニウムカチ
オンなどが挙げられる。
ばトリメチルシリル、トリエチルシリル、t−ブチルジ
メチルシリル基の如きト!J (C,〜C1)アルキル
シリル、t−ブチルジフェニルシリル基の如キジフェニ
ル(C1〜C4)アルキルシリJL−,ト+)ベンジル
シリル基又ハシメチル−(2,4,6−トリーt−ブチ
ルフェノキシ)シリル基等を好ましいものとして挙げる
ことができる。−当量のカチオンとしては例えば、Na
+、 K+などのアルカリ金属カチオン;1./2Ca
2+、 1/2Mg2+、 1/3A13+などの2価
もしくは3価の金属カチオン;アンモニウムイオン、テ
トラメチルアンモニウムイオンなどのアンモニウムカチ
オンなどが挙げられる。
−C0NR6R”のR6,R1は同一もしくは異なりC
3〜CIOのプルキル基又はR6とR1はそれらが結合
している窒素原子と一緒になって更にヘテロ原子を含有
していてもよい5〜6員の置換もしくは非置換の環を表
わす。ここでC3〜CIOのアルキル基は前述したと同
様のアルキル基が挙げられる。また上記置換もしくは非
置換の環における置換基としては前述したと同様の置換
基が挙げられ、ヘテロ原子としては窒素、硫黄又は酸素
原子を挙げることができる。上記環としては例えば、1
−ピロリジル、チアゾリル、1−ピペリジル、モルホリ
ル、ピペラジル又は5.6− )ヒドロフエナントリジ
ル基などを挙げることができる。
3〜CIOのプルキル基又はR6とR1はそれらが結合
している窒素原子と一緒になって更にヘテロ原子を含有
していてもよい5〜6員の置換もしくは非置換の環を表
わす。ここでC3〜CIOのアルキル基は前述したと同
様のアルキル基が挙げられる。また上記置換もしくは非
置換の環における置換基としては前述したと同様の置換
基が挙げられ、ヘテロ原子としては窒素、硫黄又は酸素
原子を挙げることができる。上記環としては例えば、1
−ピロリジル、チアゾリル、1−ピペリジル、モルホリ
ル、ピペラジル又は5.6− )ヒドロフエナントリジ
ル基などを挙げることができる。
Gとしては、R5が01〜CIOアルキル基、特にカル
ボキシ基又はメチル基である一CO2R5が好ましい。
ボキシ基又はメチル基である一CO2R5が好ましい。
R1は水素原子又はメチル基である。水素原子が好まし
い。
い。
R2は非置換のC6〜C8のアルキル基:置換されてい
てもよいフェニル基、フェノキシ基。
てもよいフェニル基、フェノキシ基。
C,−C8アルコキシ基もしくはC3〜C,シクロアル
キル基で置換されている置換C7〜C,アルキル基;又
は置換もしくは非置換の指環式基である。C2〜C6の
非置換のアルキル基としては、直鎖状又は分岐状のいず
れであってもよく、例k ハn−ペンチル、n−ヘキシ
ル、2−メチル−1−ヘキシル、2−メチル−2−ヘキ
シル、n−ヘプチル、n−オクチル等、好まシ< u
n−ペンチル、n−ヘキシル、2−メチル−1−ヘキシ
ル、2−メチル−2−ヘキシル等を挙げることができる
。置換C8〜C,アルキル基のアルキル基としては、直
鎖状又は分岐鎖状のいずれであってもよく、例えばメチ
ル、エチル、n−7’口ピル、1so−7’口ピル、n
−ブチル、 5ee−ブチル、t−ブチル。
キル基で置換されている置換C7〜C,アルキル基;又
は置換もしくは非置換の指環式基である。C2〜C6の
非置換のアルキル基としては、直鎖状又は分岐状のいず
れであってもよく、例k ハn−ペンチル、n−ヘキシ
ル、2−メチル−1−ヘキシル、2−メチル−2−ヘキ
シル、n−ヘプチル、n−オクチル等、好まシ< u
n−ペンチル、n−ヘキシル、2−メチル−1−ヘキシ
ル、2−メチル−2−ヘキシル等を挙げることができる
。置換C8〜C,アルキル基のアルキル基としては、直
鎖状又は分岐鎖状のいずれであってもよく、例えばメチ
ル、エチル、n−7’口ピル、1so−7’口ピル、n
−ブチル、 5ee−ブチル、t−ブチル。
n−ペンチル等を挙げることができる。これらのアルキ
ル基は、フェニル基;フェノキシ基;メトキシ、エトキ
シ、n−プロポキシ。
ル基は、フェニル基;フェノキシ基;メトキシ、エトキ
シ、n−プロポキシ。
1so−プロポキシ、n−ブトキシ、 1so−ブト
キシ、t−ブトキシ、n−ペントキシ、n−ヘキ’/
キシなどのC8〜C,アルコキシ基;シクロペンチル、
シクロヘキシルナトのC6〜C。
キシ、t−ブトキシ、n−ペントキシ、n−ヘキ’/
キシなどのC8〜C,アルコキシ基;シクロペンチル、
シクロヘキシルナトのC6〜C。
シクロアルキル基で置換されている。これらの置換基は
さらに’R5の置換フェニル基の置換基として挙げた置
換基によって置換されていてもよい。
さらに’R5の置換フェニル基の置換基として挙げた置
換基によって置換されていてもよい。
置換C4〜C,アルキル基としては、これらのうち例え
ば弗素原子、塩素原子、メチル、エチルもしくはトリフ
ルオロメチル基で置換されていてもよいフェノキシ基も
しくはフェニル基によって置換されたC7〜C,アルキ
ル基。
ば弗素原子、塩素原子、メチル、エチルもしくはトリフ
ルオロメチル基で置換されていてもよいフェノキシ基も
しくはフェニル基によって置換されたC7〜C,アルキ
ル基。
又はプロポキシメチル、エトキシエチル、プロポキシエ
チル、ブトキシメチル、メトキシグロビル、2−エトキ
シ−1,1−′)メチルエチル、プロポキシジメチルメ
チル、又は/クロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチ
ル。
チル、ブトキシメチル、メトキシグロビル、2−エトキ
シ−1,1−′)メチルエチル、プロポキシジメチルメ
チル、又は/クロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチ
ル。
シクロヘキシルジメチルメチル、2−シクロヘキシル−
1,1−ジメチルエチル等が好ましい。
1,1−ジメチルエチル等が好ましい。
置換もしくは非置換の脂環式基としてはR5に挙げたも
のと同じものを挙げることができる。、R2としては、
n−ペンチル、2−メチノし−1−ヘキシル、シクロペ
ンチル又はシクロヘキシル基が好ましい。
のと同じものを挙げることができる。、R2としては、
n−ペンチル、2−メチノし−1−ヘキシル、シクロペ
ンチル又はシクロヘキシル基が好ましい。
R3およびR4は同一もしくは異なり、水素原子+
02〜C7アシル基、トリ(C,=C7)炭化水素−シ
リル基又は水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形
成する基である。
02〜C7アシル基、トリ(C,=C7)炭化水素−シ
リル基又は水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形
成する基である。
C2=C7アシル基としては、例えば、アセチル、グロ
ビオニル、n−ブチリル、 1ao−ブチリル、n−
バレリル、 1so−バレリル、カプロイル、エナン
チル、ベンゾイル等を挙ケることができる。
ビオニル、n−ブチリル、 1ao−ブチリル、n−
バレリル、 1so−バレリル、カプロイル、エナン
チル、ベンゾイル等を挙ケることができる。
これらのうち、C2〜C8脂肪族アシル基例えばアセチ
ル、n−又u igo−ブチリル、カプロイル、又はベ
ンゾイルが好ましい。
ル、n−又u igo−ブチリル、カプロイル、又はベ
ンゾイルが好ましい。
トリ(C,〜C7)炭化水素−シリル基としては、R5
で挙げたものと同様のものが挙げられる。
で挙げたものと同様のものが挙げられる。
水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形成する基と
しては、例えばメトキンメチル。
しては、例えばメトキンメチル。
l−エトキンエチル。2−メトキン−2−グロビル、2
−エトキシー2−プロピル、(2−メトキンエトキシ)
メチル、ベンジルオキシメチル、2−テトラヒドロピラ
ニル、2−テトラヒドロフラニル、4−(4−メトキシ
−テトラヒドロピラニル)基又は6.6−シメチルー3
−オキサ−2−オキソ−ビシクロ(3,1,0)へキス
−4−イル基を挙げることができる。これらのうち、2
−テトラヒドロヒラニル、2−テトラヒドロフラニル、
1−エトキシエチル、2−メトキシ−2−プロピル、(
2−メトキシエトキシ)メチ乞 4−(4−メトキシテ
トラヒドロピラニル)基。
−エトキシー2−プロピル、(2−メトキンエトキシ)
メチル、ベンジルオキシメチル、2−テトラヒドロピラ
ニル、2−テトラヒドロフラニル、4−(4−メトキシ
−テトラヒドロピラニル)基又は6.6−シメチルー3
−オキサ−2−オキソ−ビシクロ(3,1,0)へキス
−4−イル基を挙げることができる。これらのうち、2
−テトラヒドロヒラニル、2−テトラヒドロフラニル、
1−エトキシエチル、2−メトキシ−2−プロピル、(
2−メトキシエトキシ)メチ乞 4−(4−メトキシテ
トラヒドロピラニル)基。
6.6−シメチルー3−オキサ−2−オキソ−ビシクロ
(3,1,0)へキス−4−イル基又はジメチル(2,
4,6−トリーt−ブチルフェニルオキシ)シリル基が
特に好ましい。
(3,1,0)へキス−4−イル基又はジメチル(2,
4,6−トリーt−ブチルフェニルオキシ)シリル基が
特に好ましい。
R3又はR4としては、これらのうち水素原子。
t−ブチルジメチルシリル基、2−テトラヒドロ1ピラ
ニル基、アセチル基、■−メトキシー1−メチルエチル
基、4−(4−メトキシテトラヒドロピラニル)基、6
.6−シメチルー3−オキサ−2−オキンービシクロ(
3,1゜0〕へキス−4−イル基、ジメチル(2,4,
6−) IJ −t−ブチルフェニルオキシ)シリル基
が好ましい。
ニル基、アセチル基、■−メトキシー1−メチルエチル
基、4−(4−メトキシテトラヒドロピラニル)基、6
.6−シメチルー3−オキサ−2−オキンービシクロ(
3,1゜0〕へキス−4−イル基、ジメチル(2,4,
6−) IJ −t−ブチルフェニルオキシ)シリル基
が好ましい。
本発明によシ提供されるグロスタサイクリン類の具体例
を挙げれば以下のものがある。
を挙げれば以下のものがある。
(1) 9’(0)メタノ−△6 (9)プロスタグ
ランジン■1 (2) t 6,17,1 s、19.20−ペンタ
ノルー15−シクロペンチル−9(0)メタノ−八6(
9)−プロスタグランジン■。
ランジン■1 (2) t 6,17,1 s、19.20−ペンタ
ノルー15−シクロペンチル−9(0)メタノ−八6(
9)−プロスタグランジン■。
(3) 16,17,1 a、z 9,20−ペンタ
ノルー15−シクロヘキシル−9(0)メタノ−ΔG(
9)−プロスタグランジン■。
ノルー15−シクロヘキシル−9(0)メタノ−ΔG(
9)−プロスタグランジン■。
(4) 17.20−ジメチル−9(0)メタノ−△
6(9)−プロスタグランジン■1 (5)15−メチル−9(O)メタノ−△6(9)−プ
ロスタグランジンエ。
6(9)−プロスタグランジン■1 (5)15−メチル−9(O)メタノ−△6(9)−プ
ロスタグランジンエ。
(6) (])〜(5)のメチル卆ステル(7)
(1)〜(5)のエチルエステル(8) (6)の1
1.15−ビス−t−ブチルジメチルシリルエーテル (9) (6)の11位がメトキシイソグロピル基。
(1)〜(5)のエチルエステル(8) (6)の1
1.15−ビス−t−ブチルジメチルシリルエーテル (9) (6)の11位がメトキシイソグロピル基。
15位がt−ブチルジメチルシリル基で保護された化合
物 (lO) (6)011位がt−ブチルジフェニル7
リル基yls位がt−ブチルジメチルシリル基で保護さ
れた化合物 (u) (6)の11位が4−(4−メトキシテトラ
ヒドロピラニル)基、15位がt−ブチルジメチルシリ
ル基で保護された化合物 (樽 (6)の11位がジメチ/1. (2,4,6−
トリーt−ブチルフェニルオキシ)ンリルJ%、15位
がt−ブチルジメチルシリル基で保訓された化合物。
物 (lO) (6)011位がt−ブチルジフェニル7
リル基yls位がt−ブチルジメチルシリル基で保護さ
れた化合物 (u) (6)の11位が4−(4−メトキシテトラ
ヒドロピラニル)基、15位がt−ブチルジメチルシリ
ル基で保護された化合物 (樽 (6)の11位がジメチ/1. (2,4,6−
トリーt−ブチルフェニルオキシ)ンリルJ%、15位
がt−ブチルジメチルシリル基で保訓された化合物。
(13) (1)〜(5)のカルボン酸のナトリウム
塩、アンモニウム塩、カリウム塩 本発明のグロスタサイクリン類は下記式[ で表わされるヒドロキシプロスタサイクリン類を塩基存
在下、スルホン酸無水物と処理し、必要に応じて脱保護
反応、加水分解反応、塩生成反応に付すことによって製
造される。
塩、アンモニウム塩、カリウム塩 本発明のグロスタサイクリン類は下記式[ で表わされるヒドロキシプロスタサイクリン類を塩基存
在下、スルホン酸無水物と処理し、必要に応じて脱保護
反応、加水分解反応、塩生成反応に付すことによって製
造される。
原料化合物である上記式[’n)のヒドロキシプロスタ
サイクリン類は新規化合物であり後述する製法により製
造される。
サイクリン類は新規化合物であり後述する製法により製
造される。
上記式〔■〕において R3,R4は同一もしくは異な
り02〜C7のアシル基、又は水酸基の酸素原子と共に
アセタール結合を有する基であり、かかる基の具体例は
前記したとおシである。R8、RB’、 R8”は同一
もしくは異なりC1〜C7のアルキル基、アリール基、
又はアリールアルキル基を表わす。C3〜C7のアルキ
ル基としては、例えばメチル、エチル、n−プロピル。
り02〜C7のアシル基、又は水酸基の酸素原子と共に
アセタール結合を有する基であり、かかる基の具体例は
前記したとおシである。R8、RB’、 R8”は同一
もしくは異なりC1〜C7のアルキル基、アリール基、
又はアリールアルキル基を表わす。C3〜C7のアルキ
ル基としては、例えばメチル、エチル、n−プロピル。
1so−グロビル、n−ブチル、 BeQ−ブチル。
tert−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル。
n−’−−〜ブチル等を挙げることができる。アリール
基としては、例えばフェニル基等を、アリールアルキル
基としては、例えばベンジル基、フヱネチル基等を挙げ
ることができる。
基としては、例えばフェニル基等を、アリールアルキル
基としては、例えばベンジル基、フヱネチル基等を挙げ
ることができる。
ヒドロキシプロスタサイクリン類は先ず媒体中過剰の塩
基に溶解し、ついでスルホン酸無水物と処理する。反応
溶媒としては塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホ
ルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素が好ましく、
塩化メチレンが%に好ましく用いられる。用いられる塩
基はピリジン、ピコリン、コリジン、ルチジン、4−ジ
メチルアミノピリジン等のピリジン系塩基が好ましく、
特にピリジンが好ましく用いられ、4−ジメチルアミノ
ピリジンはピリジンと共に併用すると良い。
基に溶解し、ついでスルホン酸無水物と処理する。反応
溶媒としては塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホ
ルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素が好ましく、
塩化メチレンが%に好ましく用いられる。用いられる塩
基はピリジン、ピコリン、コリジン、ルチジン、4−ジ
メチルアミノピリジン等のピリジン系塩基が好ましく、
特にピリジンが好ましく用いられ、4−ジメチルアミノ
ピリジンはピリジンと共に併用すると良い。
用いられる塩基の量は原料化合物に対して2〜100当
量好ましくは10〜30当量が良く、4−ジメチルアミ
ノピリジンはピリジンと用いる時は触媒量あれば良く原
料化合物に対して通常はo、i〜5%当量を用いる。
量好ましくは10〜30当量が良く、4−ジメチルアミ
ノピリジンはピリジンと用いる時は触媒量あれば良く原
料化合物に対して通常はo、i〜5%当量を用いる。
スルホン酸無水物は好ましくはトリフルオロメタンスル
ホン酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホ/酸の
無水物又U C,〜C,アルギルスルホン酸トトリフル
オロメクンスルホン酸との混合酸無水物が良<、*vc
トvフルオロメクンスルホン酸無水物が良い。用いられ
るスルホン酸無水物は原料化合物に対して2〜1.00
当量好ましくは5〜30当量が良い。反応温度は一30
°C〜50℃、好ましくは一10℃〜20℃である。反
応時間は原料化合物がTLCで消失する点で確認される
。
ホン酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホ/酸の
無水物又U C,〜C,アルギルスルホン酸トトリフル
オロメクンスルホン酸との混合酸無水物が良<、*vc
トvフルオロメクンスルホン酸無水物が良い。用いられ
るスルホン酸無水物は原料化合物に対して2〜1.00
当量好ましくは5〜30当量が良い。反応温度は一30
°C〜50℃、好ましくは一10℃〜20℃である。反
応時間は原料化合物がTLCで消失する点で確認される
。
かくして得られた反応液の処理は先ず、反応液に飽和N
aHCO3水を十分に加えた後に通常行なわれる方法に
準じて後処理すればよい。
aHCO3水を十分に加えた後に通常行なわれる方法に
準じて後処理すればよい。
例えばヘキサン、ペンタン、石油エーテル。
エチルエーテルなどの水に難溶の有機溶媒を加えるかあ
るいは5反応混合物を直接減圧凝縮後回様の操作をして
得た有機混合物を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネンウ
ム、無水硫酸ナトリウム、無水炭酸カリウムなどの乾燥
剤にて乾燥後有機媒体を減圧除去して粗生成物が得られ
る。粗生成物は、所望により、カラムクロマトグラフィ
ー、薄層クロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー
などのクロマトグラフィーなどの精製手段により、精製
する仁とができる。かくして得られた生成物は更に必要
に応じて脱保吸反応、加水分解反応、塩生成反応に付す
ことができる。
るいは5反応混合物を直接減圧凝縮後回様の操作をして
得た有機混合物を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネンウ
ム、無水硫酸ナトリウム、無水炭酸カリウムなどの乾燥
剤にて乾燥後有機媒体を減圧除去して粗生成物が得られ
る。粗生成物は、所望により、カラムクロマトグラフィ
ー、薄層クロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー
などのクロマトグラフィーなどの精製手段により、精製
する仁とができる。かくして得られた生成物は更に必要
に応じて脱保吸反応、加水分解反応、塩生成反応に付す
ことができる。
水酸基の保護基の除去は、保護基が水酸基の酸素原子と
共にアセタール結合を形成する基の場合には、例えば酢
酸、p−トルエンスルホン酸のピリジニウム塩又は陽イ
オン交換樹脂等を触媒とし、例えば水、テトラヒドロフ
ラン、エチルエーテル、:)オキサン、アセトン、アセ
トニトリル等を反応溶媒とすることにより好適に実施さ
れる。反応は通常−78℃〜+30℃の温度範囲で10
分〜3日間程産性なわれる。また保護基がアシル基の場
合には5例えば苛性ソーダ、苛性カリ、水酸化カルンウ
ムυ水溶液もしくは水−アルコー九混合溶液、あるいは
ナトリウムメトキシド。
共にアセタール結合を形成する基の場合には、例えば酢
酸、p−トルエンスルホン酸のピリジニウム塩又は陽イ
オン交換樹脂等を触媒とし、例えば水、テトラヒドロフ
ラン、エチルエーテル、:)オキサン、アセトン、アセ
トニトリル等を反応溶媒とすることにより好適に実施さ
れる。反応は通常−78℃〜+30℃の温度範囲で10
分〜3日間程産性なわれる。また保護基がアシル基の場
合には5例えば苛性ソーダ、苛性カリ、水酸化カルンウ
ムυ水溶液もしくは水−アルコー九混合溶液、あるいは
ナトリウムメトキシド。
カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドを含むメタ
ノール、エタノール溶液中で、加水分解せしめることに
より実施することができる。
ノール、エタノール溶液中で、加水分解せしめることに
より実施することができる。
カルボキシル基のエステル基の加水分解反応は、例えば
リパーゼ等の酵素を用い、水又は水を含む溶媒中で一1
0°〜+60℃の温度範囲で1父分〜24時間程度行な
われる。
リパーゼ等の酵素を用い、水又は水を含む溶媒中で一1
0°〜+60℃の温度範囲で1父分〜24時間程度行な
われる。
脱保護反応又は加水分解反応の後の生成物は上記したと
同様の精製手段によシ精製することができる。
同様の精製手段によシ精製することができる。
上記の如き保護基の除去反応により生成せしめたカルボ
キシル基を有する化合物は1次いで必要により、更に塩
生成反応に付され相当するカルボン酸塩を与える。塩生
成反応はそれ自体公知であり、カルボン酸とほぼ等量の
水酸化ナトリウム、水酸化力1ノウム、炭酸ナトリウム
などの塩基化合物、あるいはアンモニア、トリメチルア
ミン、モノエタノールアミン、モルホリンとを通常の方
法で中牙口反応せしめることにより行なわれる。
キシル基を有する化合物は1次いで必要により、更に塩
生成反応に付され相当するカルボン酸塩を与える。塩生
成反応はそれ自体公知であり、カルボン酸とほぼ等量の
水酸化ナトリウム、水酸化力1ノウム、炭酸ナトリウム
などの塩基化合物、あるいはアンモニア、トリメチルア
ミン、モノエタノールアミン、モルホリンとを通常の方
法で中牙口反応せしめることにより行なわれる。
本発明の製法で用いられる出発原料化合物(n)は以下
に示す反応により得ること力;出来る。
に示す反応により得ること力;出来る。
ff) (n)上記式(+
n)の化合物は公知化合物であり、日本薬学会第102
年会要旨集P409 (1982)に記載された方法に
より製造することができる。
n)の化合物は公知化合物であり、日本薬学会第102
年会要旨集P409 (1982)に記載された方法に
より製造することができる。
化合物(IV)は化合物(III)のエキソ2重結合を
異性化し、所望によっては保護基を変換することによっ
て得られる。エキソ2重結合の異性化はメタノール中り
塩化ルテニウム・3水塩と無水炭酸カリウムを用いて加
熱することにより達成される。保護基の変換は前述した
方法により行なわれる。ついでこの生成物(rV)にシ
1!ルイEを導入して化合物(V) vc 導<訳であ
る。シリル基の導入には例えばヘキサメチルジシラサン
の様なシリル化剤を用い、助剤としてテトジブチルアン
モニウムフルオリドを好ましくは0.05〜0.50当
量を用いながら、原料化合物(IV)の消失を確認して
達成される。
異性化し、所望によっては保護基を変換することによっ
て得られる。エキソ2重結合の異性化はメタノール中り
塩化ルテニウム・3水塩と無水炭酸カリウムを用いて加
熱することにより達成される。保護基の変換は前述した
方法により行なわれる。ついでこの生成物(rV)にシ
1!ルイEを導入して化合物(V) vc 導<訳であ
る。シリル基の導入には例えばヘキサメチルジシラサン
の様なシリル化剤を用い、助剤としてテトジブチルアン
モニウムフルオリドを好ましくは0.05〜0.50当
量を用いながら、原料化合物(IV)の消失を確認して
達成される。
得られだケトン体(V)のカルボニル基は還元して本発
明の出発原料である化合物(n)とすることが出来る。
明の出発原料である化合物(n)とすることが出来る。
還元剤としては水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウ
ムアルミニウム、等の通常Ωカルボニル還元剤が好適に
使用され2反応条件も通常の温和な条件が選ばれる。か
くして目的とする式(II )で表わされるヒドロキク
グロスタサイクリン類が得られる。
ムアルミニウム、等の通常Ωカルボニル還元剤が好適に
使用され2反応条件も通常の温和な条件が選ばれる。か
くして目的とする式(II )で表わされるヒドロキク
グロスタサイクリン類が得られる。
本発明によって提供される式CI)で表わされる新規グ
ロスタサイクリン類は驚くべきことに非常に強い生物活
性を有している。例えば9 (0)メタノ−△6(91
−プロスタグランジンエ。
ロスタサイクリン類は驚くべきことに非常に強い生物活
性を有している。例えば9 (0)メタノ−△6(91
−プロスタグランジンエ。
はADP誘起のウサギ血小板凝集をIC,り0.034
/ゴで抑制出来るのみならず、ウサギ骨上皮綿胞のpH
3での細胞致死作用を10 M で細胞保護作用を
有している。また一方ではL 1210の白血病細胞増
殖抑制作用がIC。
/ゴで抑制出来るのみならず、ウサギ骨上皮綿胞のpH
3での細胞致死作用を10 M で細胞保護作用を
有している。また一方ではL 1210の白血病細胞増
殖抑制作用がIC。
約2〜4μm1/’dで認められた。
本発明の活性化合物は、血管系体動を制御する必要のあ
る温血動物、例えば人間又は人間以外の動物に対し投与
することができる。
る温血動物、例えば人間又は人間以外の動物に対し投与
することができる。
本発明の活性化合物は、血管系体動を制御する必要のあ
る温血動物に対し予防または治療のために投与すること
ができる。
る温血動物に対し予防または治療のために投与すること
ができる。
本発明の活性化合物は、患者に1例えば抗狭心症、血管
拡張、降血圧、抗血栓、抗動脈硬化、抗狭心症、抗心筋
硬塞、抗エンドトキシンンヨツク、抗腫動脈高血圧症、
抗脳卒中。
拡張、降血圧、抗血栓、抗動脈硬化、抗狭心症、抗心筋
硬塞、抗エンドトキシンンヨツク、抗腫動脈高血圧症、
抗脳卒中。
抗トランシエントインシエミックアタック(trans
ient l5cheroic Attack ) 、
抗血小板減少性紫はん病、抗深部静脈血栓又は抗末梢血
管障害性灰患のために投与することができる。
ient l5cheroic Attack ) 、
抗血小板減少性紫はん病、抗深部静脈血栓又は抗末梢血
管障害性灰患のために投与することができる。
また、本発明の活性化合物は、悪性腫瘍の抑制もしくは
悪性腫瘍の転移を抑制するために投与することもできる
。本発明の化合物は。
悪性腫瘍の転移を抑制するために投与することもできる
。本発明の化合物は。
また、臓器移植、血管手術又は体外循環の際に使用する
こともできる。例えば血液、血液生成物1代用血液、お
よびその他の単離した体の一部分(たとえば四肢や器官
;元の体に付着している場合も、また分離して保存する
かまだは移植用に準備した場合や新しい体に付着してい
る場合も含める)の人工的な肉体性循環および潅流に用
いる流体に、添加物として使用できる。かかる循環およ
び潅流中に。
こともできる。例えば血液、血液生成物1代用血液、お
よびその他の単離した体の一部分(たとえば四肢や器官
;元の体に付着している場合も、また分離して保存する
かまだは移植用に準備した場合や新しい体に付着してい
る場合も含める)の人工的な肉体性循環および潅流に用
いる流体に、添加物として使用できる。かかる循環およ
び潅流中に。
凝縮した血小板は血管および循環器官を閉塞する傾向が
ある。本発明の活性化合物の存在によりこの閉塞が避け
られる。この目的の為、本発明の活性化合物を徐々にま
たは1度もしくは数度にわけて、循環している血液、血
液提供動物の血液、潅流する体の一部分(受領者に付着
または分離している)、またはこれらのうちの2つもし
くは全部に、0.1μg〜1μm7/kg一体重/分で
連続的注入する。
ある。本発明の活性化合物の存在によりこの閉塞が避け
られる。この目的の為、本発明の活性化合物を徐々にま
たは1度もしくは数度にわけて、循環している血液、血
液提供動物の血液、潅流する体の一部分(受領者に付着
または分離している)、またはこれらのうちの2つもし
くは全部に、0.1μg〜1μm7/kg一体重/分で
連続的注入する。
これらの化合物は、上記目的のだめに、経口的にあるい
は直腸内・、皮下、筋肉内、静脈内等の非経口的に投与
されうるが、好適には経口投与または静脈内投与による
のがよい。
は直腸内・、皮下、筋肉内、静脈内等の非経口的に投与
されうるが、好適には経口投与または静脈内投与による
のがよい。
経口投4のためには、固形製剤あるいは液体製剤とする
ことができる。固形製剤としては1例えば錠剤、丸剤、
散剤、あるいは顆粒剤がある。このような固形製剤にお
いて−は1つまたはそれ以上の活性物質が少なくとも1
つの薬学的に許容しうる担体、例えばよく用いられる重
炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム。
ことができる。固形製剤としては1例えば錠剤、丸剤、
散剤、あるいは顆粒剤がある。このような固形製剤にお
いて−は1つまたはそれ以上の活性物質が少なくとも1
つの薬学的に許容しうる担体、例えばよく用いられる重
炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム。
バレイショデンプン、シヨ糖、マンニトール。
カルボキシメチルセルロースなどと混合される。製剤操
作は常法に従って行なわれるが。
作は常法に従って行なわれるが。
上記以外の製剤化のための添加剤5例えばステアリン酸
カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、グリセリンの
ような潤滑剤を含有していてもよい。
カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、グリセリンの
ような潤滑剤を含有していてもよい。
経口投与のための液体製剤は、例えば乳濁剤、溶液剤、
懸濁剤、シロップ剤あるいはキシル剤を含む。これらの
製剤は一般的に用いられる薬学的に許容しうる担体、例
えば水あるいは流動パラフィンを含む。
懸濁剤、シロップ剤あるいはキシル剤を含む。これらの
製剤は一般的に用いられる薬学的に許容しうる担体、例
えば水あるいは流動パラフィンを含む。
経口投与のための腸溶性製剤は、上記の如き固形製剤に
、例えばセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシ
グロビルメチルセルロースフクレート、ポリビニルアル
コールフタレート、スチレン無水マレイン酸共重合体あ
るいはメタクリル酸、メタクリル酸メチル共重合体の如
き腸溶性物質の有機溶媒あるいは水中溶液を吹き付けて
腸溶性被覆をほどこして製造される。散剤、顆粒剤など
の腸溶性固形製剤はカプセルで包むこともできる。
、例えばセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシ
グロビルメチルセルロースフクレート、ポリビニルアル
コールフタレート、スチレン無水マレイン酸共重合体あ
るいはメタクリル酸、メタクリル酸メチル共重合体の如
き腸溶性物質の有機溶媒あるいは水中溶液を吹き付けて
腸溶性被覆をほどこして製造される。散剤、顆粒剤など
の腸溶性固形製剤はカプセルで包むこともできる。
本明細書における薬学的に許容しうる担体には、その他
通常必要により用いられる補助剤、芳香剤、安定剤、あ
るいは防腐剤を含む。
通常必要により用いられる補助剤、芳香剤、安定剤、あ
るいは防腐剤を含む。
また、この液体製剤はゼラチンのような吸収される物質
でつくられたカプセルに入れて投与してもよい。
でつくられたカプセルに入れて投与してもよい。
また本発明のプロスタサイクリン類は鼻腔内投与ができ
、かかる鼻腔内投与用り点鼻液としては、例えば、ヒド
ロキシプロピルセルロース、ラクトースなどの基剤とプ
ロスタサイクリン類を食塩水または等張ブドウ糖液に溶
解もしくは乳濁せしめたものなどが好ましく使用される
。
、かかる鼻腔内投与用り点鼻液としては、例えば、ヒド
ロキシプロピルセルロース、ラクトースなどの基剤とプ
ロスタサイクリン類を食塩水または等張ブドウ糖液に溶
解もしくは乳濁せしめたものなどが好ましく使用される
。
直腸内投与のための固形製剤としては、1つまたはそれ
以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法により製造
される生薬が含まれる。
以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法により製造
される生薬が含まれる。
非経口投与の製剤は、無菌の水性あるいは非水溶性液剤
、@濁剤、または乳濁剤として与えられる。非水性の溶
液または懸濁剤は。
、@濁剤、または乳濁剤として与えられる。非水性の溶
液または懸濁剤は。
例えばプロピルグリコール、ポリエチレングリコールま
だはオリーブ油のような植物油。
だはオリーブ油のような植物油。
オレイン酸エチルのような注射しうる有機エステルを薬
学的に許容しうる担体とする。このような製剤はまた、
防腐剤、湿潤剤、乳化剤1分散剤、安定剤のような補助
剤を含むことができる。これらの溶液剤、懸濁剤および
乳濁剤は1例えばバクテリア保留フィルターをとおす濾
過、殺菌剤の配合、あるいは照射等の処理を適宜行なう
ことによって無菌化できる。また無菌の固形製剤を製造
し、使用直前に無菌水まだは無菌の注射用溶媒に溶解し
て使用することができる。
学的に許容しうる担体とする。このような製剤はまた、
防腐剤、湿潤剤、乳化剤1分散剤、安定剤のような補助
剤を含むことができる。これらの溶液剤、懸濁剤および
乳濁剤は1例えばバクテリア保留フィルターをとおす濾
過、殺菌剤の配合、あるいは照射等の処理を適宜行なう
ことによって無菌化できる。また無菌の固形製剤を製造
し、使用直前に無菌水まだは無菌の注射用溶媒に溶解し
て使用することができる。
また本発明化合物は、α、β又はr−サイクロデキスト
リンあるいはメチル化サイクロデキストリン等と包接化
合物を形成せしめて用いることもできる。
リンあるいはメチル化サイクロデキストリン等と包接化
合物を形成せしめて用いることもできる。
本発明の化合物の投与量は、投与を受ける対象の状態2
年令、性別4体重、投与経路等により異なるが通常的0
.02μ9〜100my/ゆ一体重/日の量で投与する
こと75ζできる。
年令、性別4体重、投与経路等により異なるが通常的0
.02μ9〜100my/ゆ一体重/日の量で投与する
こと75ζできる。
かかる投与量は日に1回あるいは数回、filえば2〜
6回に分けて投与することもできる。
6回に分けて投与することもできる。
以下本発明を実施例により更に詳細に説明する。
実施例1
アル−x −/L、 1 (66m9. 0.11mM
)の塩化メチレン(2nLl )溶液を0℃まで冷や
し、これにピリジン(20当量)、4−DMAP(4−
ジメチルアミノピリジン、触媒量)及び無水ト1ノフル
オロメタンスルホン酸(10当量)をこの1狐序で加え
る。TLC(エーテル:n−ヘキャ゛ン=1: i )
上、原料の消失が認められたらこれK Q 和NaJ(
COs水溶液を加え、エーテルにて抽出する。エーテル
層は、さらに飽和NaC1水にて洗浄し、無水MgSO
4で乾燥した後、溶媒を留去する。残渣を/リカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(エーテル:n−ヘキサン=l
: 3 :)Kて分離精製すると、目的のオレフィン
芝が20m9(35%)得うれ、シリルエーテルA カ
1a m9(24%)副生した。
)の塩化メチレン(2nLl )溶液を0℃まで冷や
し、これにピリジン(20当量)、4−DMAP(4−
ジメチルアミノピリジン、触媒量)及び無水ト1ノフル
オロメタンスルホン酸(10当量)をこの1狐序で加え
る。TLC(エーテル:n−ヘキャ゛ン=1: i )
上、原料の消失が認められたらこれK Q 和NaJ(
COs水溶液を加え、エーテルにて抽出する。エーテル
層は、さらに飽和NaC1水にて洗浄し、無水MgSO
4で乾燥した後、溶媒を留去する。残渣を/リカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(エーテル:n−ヘキサン=l
: 3 :)Kて分離精製すると、目的のオレフィン
芝が20m9(35%)得うれ、シリルエーテルA カ
1a m9(24%)副生した。
生成物;
IR(neat )ν:
2925.2850,1735.1440C:rrL−
IPMR(δ、 CDC13) : 5.45(m、2H)、5.25(br、S、IH)。
IPMR(δ、 CDC13) : 5.45(m、2H)、5.25(br、S、IH)。
4.68 (m、 2H)、 4.20−3.70 (
m、 41()。
m、 41()。
3.68(s、 311)、 3.65−3.25(r
n、 2)1.)。
n、 2)1.)。
2.95(m、IH)、0.90(m、3H)Mass
(m/e ) ’ 501 (M=OC((3)、 345 ra/e
501.3s3s(calcd for C31H4
005+ 501.3567、 M−OCR,)実施例
2 糸 土 オレフィン2(2(l+p、o、oas mM)をAc
OH: H2O: THF=3 :じ1の混合美媒(i
、smjり中65°Cで加熱する。4時間後TLC(ア
セトン:塩化メチレン−1:2)上、原料のγ肖失75
≦確認されたところでこの反応液KO°C下、飽牙ON
aHCOs水溶液を加えさらにエーテル(]、OコX4
)Kて抽出する。エルチル層は飽和NaC1水溶液にて
洗浄し、無水M g S O,で乾燥した後、溶媒を留
去する。残渣はシリカゲルクロマトグラフィー(アセト
ン:塩化メチル=1:2)で分M精製を行うと目的のジ
オール4をl 3In9(95%)得た。
(m/e ) ’ 501 (M=OC((3)、 345 ra/e
501.3s3s(calcd for C31H4
005+ 501.3567、 M−OCR,)実施例
2 糸 土 オレフィン2(2(l+p、o、oas mM)をAc
OH: H2O: THF=3 :じ1の混合美媒(i
、smjり中65°Cで加熱する。4時間後TLC(ア
セトン:塩化メチレン−1:2)上、原料のγ肖失75
≦確認されたところでこの反応液KO°C下、飽牙ON
aHCOs水溶液を加えさらにエーテル(]、OコX4
)Kて抽出する。エルチル層は飽和NaC1水溶液にて
洗浄し、無水M g S O,で乾燥した後、溶媒を留
去する。残渣はシリカゲルクロマトグラフィー(アセト
ン:塩化メチル=1:2)で分M精製を行うと目的のジ
オール4をl 3In9(95%)得た。
見;
IRνX乃:
3350.2925,2850.17405.55(m
、2H)、5.30(br、a、IH)。
、2H)、5.30(br、a、IH)。
4.15(m、2H)、3.68(s、3H)3.00
(m、2H) 実施例3 dioJ4 (13W、 0.036 mM )を室温
下THF−H20=3+1の混合溶媒(1m))K溶か
し。
(m、2H) 実施例3 dioJ4 (13W、 0.036 mM )を室温
下THF−H20=3+1の混合溶媒(1m))K溶か
し。
これK 5M−NaOH(0,2ml)を加え一夜攪拌
を続ける。さらに40℃まで徐々に昇温し、その条件で
20時間反応させると、TLC(エーテル)にて原料消
失が確認された。反応液を室温に戻した後エーテル(2
0m)Kて希釈し、次いで10%HCl水とpH=4.
0緩衝液にて注意深く中和し、最終的にはpH=3〜4
とした。これを酢酸エチル(20m)×3)で抽出し、
有機層は合わせ、飽和NaC1水(3mX2)にて洗浄
した。これを無水MgSO4にて乾燥の後、溶媒を留去
して得られた残渣はさらにシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(酢酸エチル:メタノール−15:1)にて分
離精製すると目的の5を12〜(96%)を得た。
を続ける。さらに40℃まで徐々に昇温し、その条件で
20時間反応させると、TLC(エーテル)にて原料消
失が確認された。反応液を室温に戻した後エーテル(2
0m)Kて希釈し、次いで10%HCl水とpH=4.
0緩衝液にて注意深く中和し、最終的にはpH=3〜4
とした。これを酢酸エチル(20m)×3)で抽出し、
有機層は合わせ、飽和NaC1水(3mX2)にて洗浄
した。これを無水MgSO4にて乾燥の後、溶媒を留去
して得られた残渣はさらにシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(酢酸エチル:メタノール−15:1)にて分
離精製すると目的の5を12〜(96%)を得た。
見;
IRv ””1 :
aπ
3350、2910.2850.1700゜1450.
1250 5.55(m、2H)、5.30(br、s、IH)。
1250 5.55(m、2H)、5.30(br、s、IH)。
4.55(m、3H)、4.10(m、IH)。
3.75(m、IH)、3.00(m、IH)。
2.75−2.20 (m、 4 H)。
2.20−1.90(m、2H)
Mass (CI 、 NH8) mle : 368
(M+十NH4)m、p、 73−7911 (α) D : 16.0’ (C,0,25,MeO
H)実施例4 in vitro血小板凝集阻止作用 被検薬のIn vitro血小板凝集阻害作用を兎を用
いて検定した。即ち健常人静脈より3.8%クエン酸三
ナトリウム溶液1°に対して血液9の割合で採血し、1
000 rpm 10分遠心分離後上層部をPRP(富
血小板血漿)として取シ分けた。下層部はさらに280
Orpnl O分間遠心分離し二層に分かれる上層部
をppp (乏血小板 □血漿)として取り分けた。
(M+十NH4)m、p、 73−7911 (α) D : 16.0’ (C,0,25,MeO
H)実施例4 in vitro血小板凝集阻止作用 被検薬のIn vitro血小板凝集阻害作用を兎を用
いて検定した。即ち健常人静脈より3.8%クエン酸三
ナトリウム溶液1°に対して血液9の割合で採血し、1
000 rpm 10分遠心分離後上層部をPRP(富
血小板血漿)として取シ分けた。下層部はさらに280
Orpnl O分間遠心分離し二層に分かれる上層部
をppp (乏血小板 □血漿)として取り分けた。
血小板数は6X10’/μ1KPPPで希釈調整した。
調整後のPRP 250μノに被検薬25μlを加えて
37℃で2分間ブレインキュベーションした後ADP
20μM (final )を添加してアクリボメータ
ーで透過度の変化を記録した。なお、被検薬物はエタノ
ールに101n9 / mlとなるように溶解した後、
リン酸緩衝液(pH7,4) Kて順次希釈して使用し
た。凝集阻害率は下記式にて求めた。
37℃で2分間ブレインキュベーションした後ADP
20μM (final )を添加してアクリボメータ
ーで透過度の変化を記録した。なお、被検薬物はエタノ
ールに101n9 / mlとなるように溶解した後、
リン酸緩衝液(pH7,4) Kて順次希釈して使用し
た。凝集阻害率は下記式にて求めた。
To: (IJン酸緩衝液添加系)の透過度T:被検薬
添加系の透過度 阻害率が50%を越す薬物の最低濃度をIC50値とし
て示した。
添加系の透過度 阻害率が50%を越す薬物の最低濃度をIC50値とし
て示した。
被検薬として実施例3の9(0)メタン−△6(9)−
グロスタグランジン■1を用いてIC50を求めたとこ
ろ40 n9廓であった。
グロスタグランジン■1を用いてIC50を求めたとこ
ろ40 n9廓であった。
実施例5
体重約250Iの雄性wistar系ラットに、ウレタ
ンとα−クロラロースの混合麻酔液(ウレタン500ダ
/ゆ、α−クロラロース100〜/ゆ)を腹腔内投与し
、麻酔した。麻酔後、ラットを仰向けに固定し、総頚動
脈よシ圧トランスジューサーを介して血圧を測定、その
脈波よシ。
ンとα−クロラロースの混合麻酔液(ウレタン500ダ
/ゆ、α−クロラロース100〜/ゆ)を腹腔内投与し
、麻酔した。麻酔後、ラットを仰向けに固定し、総頚動
脈よシ圧トランスジューサーを介して血圧を測定、その
脈波よシ。
心拍数を算出した。実施例3の被検化合物はエタノール
に溶解後、0.9%生理的食塩水で希釈、エタノール濃
度は投与される最高用量でも10%以下になるように調
整された。投与には大腿静脈内に挿入されたカニユーレ
を用い、実施例3の被検溶液は1 mA / kgの容
量で急速静脈内注入されたところ、0.1μg/に9以
上で用量依存的な自圧下降が認められ、 20 llH
gの自圧下降に必要な用量は約0.5〜0.8μm1
/に9であった。1μI/ kg以上で心拍数のわずか
な増加が認められた。
に溶解後、0.9%生理的食塩水で希釈、エタノール濃
度は投与される最高用量でも10%以下になるように調
整された。投与には大腿静脈内に挿入されたカニユーレ
を用い、実施例3の被検溶液は1 mA / kgの容
量で急速静脈内注入されたところ、0.1μg/に9以
上で用量依存的な自圧下降が認められ、 20 llH
gの自圧下降に必要な用量は約0.5〜0.8μm1
/に9であった。1μI/ kg以上で心拍数のわずか
な増加が認められた。
実施例6
1錠が次の組成よりなる錠剤を製造した。
活性成分 200〜乳 糖
2 8 0 m9ジヤ
ガイモデンプン 80ff+ノポリビニルピ
ロリドン l1mクステアリン酸マグネシウ
ム 5■576 ダ 活性成分、乳糖およびジャガイモデンプンを混合し、こ
れをポリビニルヒロリドンの20%エタノール溶液で均
等に湿潤させ、20關メツシユのフルイを通し、45℃
にて乾燥させ、かつ再び15龍のメツシュのフルイを通
した。こうして得た顆粒をステアリン酸マグネシウムと
混和し、錠剤に圧縮した。
2 8 0 m9ジヤ
ガイモデンプン 80ff+ノポリビニルピ
ロリドン l1mクステアリン酸マグネシウ
ム 5■576 ダ 活性成分、乳糖およびジャガイモデンプンを混合し、こ
れをポリビニルヒロリドンの20%エタノール溶液で均
等に湿潤させ、20關メツシユのフルイを通し、45℃
にて乾燥させ、かつ再び15龍のメツシュのフルイを通
した。こうして得た顆粒をステアリン酸マグネシウムと
混和し、錠剤に圧縮した。
活性成分として、代表的に、実施例3の化合物を用いた
。
。
実施例7
1カプセルが次の組成を含有する硬質ゼラチンカプセル
を製造した。
を製造した。
活性成分 200nり微晶セルロー
ス 1950り無定形珪酸
5ダ400 ダ 細かく粉末化した形の活性成分、微晶セルロース及び未
プレスの無定形珪酸を十分に混合し、硬質ゼラチンカプ
セルに詰めた。
ス 1950り無定形珪酸
5ダ400 ダ 細かく粉末化した形の活性成分、微晶セルロース及び未
プレスの無定形珪酸を十分に混合し、硬質ゼラチンカプ
セルに詰めた。
活性成分として、代表的に実施例3の化合物を用いた。
実施例8(アンプル剤)製剤)
1本のアンプル(5ml容量)K次の組成を含有するア
ンプルを製造した。
ンプルを製造した。
活性成分 2001vポリエチレン
グリコール6ho 2oorv蒸留水
全量 50m1ポリエチレングリコールおよ
び活性成分を窒素下に水中に溶解させ、これを沸騰させ
、窒素下に冷却させ、かつ蒸留した。この溶液に前処理
した水を加えて寿見られた容量にて、無菌状態下に濾過
しだ。本製造は散光中にて行われる。
グリコール6ho 2oorv蒸留水
全量 50m1ポリエチレングリコールおよ
び活性成分を窒素下に水中に溶解させ、これを沸騰させ
、窒素下に冷却させ、かつ蒸留した。この溶液に前処理
した水を加えて寿見られた容量にて、無菌状態下に濾過
しだ。本製造は散光中にて行われる。
充填は窒素気流中にて行われ、滅菌は121℃にて20
分間行なった。
分間行なった。
なお、上記活性成分としては、実施例3の化合物を用い
た。
た。
実施例9
実施例3の化合物10ηをエタノール5 mlに溶かし
、バクテリア保留フィルターをとおして殺菌し、1rn
l容量アンプル当り0.1dずついれ。
、バクテリア保留フィルターをとおして殺菌し、1rn
l容量アンプル当り0.1dずついれ。
アングルを封管する。アンプルの内容物は適当な容量に
希釈する。例えばpH8,6のトリス塩酸緩衝液でLm
lVC希釈して注射投与用とする。
希釈する。例えばpH8,6のトリス塩酸緩衝液でLm
lVC希釈して注射投与用とする。
参考例1
Old
見
エキジエン76はシクロオクタジエンより合成し、15
α、βの混合物として用いた。! (4as#、 0
.72mM )をメタノール(3611Lt) K溶か
し、これにRhCJ3 ・3 H20(0、13mol
当量)及び無水に2 CO3(0、72mol当量)を
加え、加熱還流下2時間攪拌する。TLC(エーテル:
n−へキサン=1 : 2 )Kて、原料消失を確認の
後、減圧下溶媒を留去する。残渣はアルミナカラムクロ
マトグラフィー(エーテル)Kてロジウム等を除いた後
、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(エーテル:n
−ヘキサン=1:2)にて分離精製を行うことによりエ
ンドエノンLを、335■(77%)得た。
α、βの混合物として用いた。! (4as#、 0
.72mM )をメタノール(3611Lt) K溶か
し、これにRhCJ3 ・3 H20(0、13mol
当量)及び無水に2 CO3(0、72mol当量)を
加え、加熱還流下2時間攪拌する。TLC(エーテル:
n−へキサン=1 : 2 )Kて、原料消失を確認の
後、減圧下溶媒を留去する。残渣はアルミナカラムクロ
マトグラフィー(エーテル)Kてロジウム等を除いた後
、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(エーテル:n
−ヘキサン=1:2)にて分離精製を行うことによりエ
ンドエノンLを、335■(77%)得た。
L;
■Rνneit1 =
2940、 1740. 1704
7.20(m、 IH)、5.50(m、 2H)
。
。
4.00(m、2H)、3.68(s、 3H)。
3.20(m、 H)、 2.60(m、 2
H)エンドエノy 7 (303q、 0.50mM
)をTHF(3ml)K溶かし、これに室温下ナト2
プチルアンモニウムフルオリド(2,0当量)を加え。
H)エンドエノy 7 (303q、 0.50mM
)をTHF(3ml)K溶かし、これに室温下ナト2
プチルアンモニウムフルオリド(2,0当量)を加え。
12時間攪拌すると、TLC(エーテル:メタノール=
95:5)上、原料は消失し、ジオールの15α、15
β−異性体が2スポツトとして観察される。これに飽和
NaCA!水を加えエーテルにて抽出を行う。エーテル
層は無水MgSO4で乾燥し、溶媒を留去する。得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(エーテ
ル:メタノール=95:5)にて分離精製を行うと、ジ
オール見の15α−異性体及び15β−異性体が総計1
80ダ(95X)得られた。
95:5)上、原料は消失し、ジオールの15α、15
β−異性体が2スポツトとして観察される。これに飽和
NaCA!水を加えエーテルにて抽出を行う。エーテル
層は無水MgSO4で乾燥し、溶媒を留去する。得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(エーテ
ル:メタノール=95:5)にて分離精製を行うと、ジ
オール見の15α−異性体及び15β−異性体が総計1
80ダ(95X)得られた。
見;
IRν neat ・
cm’ 。
3450.2950,1740.16907.30(m
、IH)、5.65(m、2H)。
、IH)、5.65(m、2H)。
4.05(m、2H)、3.69(g、3H)参考例2
15a−2オールj5 (180”?、 0.46 m
M )の塩化メチレン(3プ)溶液妊室温下ジヒドロピ
ランを加える。さらに触媒量のパラトルエンスルホン酸
を加えると反応は瞬時に進行しTLC(エーテル=n−
ヘキサン−2=1)上、W料の消失が観察される。反応
液に飽和NH4CJ水を加え、エーテルにて抽出を行う
。エーテル層は飽和NaC1水にて洗浄後、無水Mg5
O,で乾燥する。
M )の塩化メチレン(3プ)溶液妊室温下ジヒドロピ
ランを加える。さらに触媒量のパラトルエンスルホン酸
を加えると反応は瞬時に進行しTLC(エーテル=n−
ヘキサン−2=1)上、W料の消失が観察される。反応
液に飽和NH4CJ水を加え、エーテルにて抽出を行う
。エーテル層は飽和NaC1水にて洗浄後、無水Mg5
O,で乾燥する。
溶媒を留去した後その残渣を、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(エーテル:n−へキサン=171 )K
て精製することにより、エノン9を241■(96%)
得だ。
トグラフィー(エーテル:n−へキサン=171 )K
て精製することにより、エノン9を241■(96%)
得だ。
参考例3
エノン9 (2291’9.0.42mM)のHMP
A(2ml )溶液に室温下へキサメチルジシラザン(
1,5eq)を加え、さらにテトラブチルアンモニウム
フルオリドを0.1モル当量ずつ計0.3モル当量をT
LC(エーテル:n−ヘキサン=2:1)で反応の進行
を観察しながら加えていく。
A(2ml )溶液に室温下へキサメチルジシラザン(
1,5eq)を加え、さらにテトラブチルアンモニウム
フルオリドを0.1モル当量ずつ計0.3モル当量をT
LC(エーテル:n−ヘキサン=2:1)で反応の進行
を観察しながら加えていく。
原料の消失が確認されたら(ih後)反応溶液をエーテ
ル(5me )で希釈し、水浴で冷やす。これに水(1
ml )を少しずつ加えて反応を終結する。水層を除云
した後、有機層はさらに数回少量の水にて洗浄し、HM
P Aを取り除く。これを無水Mg5O,にて乾燥し
、溶媒を留去して得られた残渣はシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(エーテル縁n−ヘキサン=1 : 1
)で分離′!lI製することによりケトン10が21
4 m9 (82%)得られた。
ル(5me )で希釈し、水浴で冷やす。これに水(1
ml )を少しずつ加えて反応を終結する。水層を除云
した後、有機層はさらに数回少量の水にて洗浄し、HM
P Aを取り除く。これを無水Mg5O,にて乾燥し
、溶媒を留去して得られた残渣はシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(エーテル縁n−ヘキサン=1 : 1
)で分離′!lI製することによりケトン10が21
4 m9 (82%)得られた。
碧;
5.40(m、2H)、4.60(m、2H)。
3.61(s、3H)、0.03(a、9H)neat
。
。
IRν −1,1730
aπ
参考例4
ケト71.0(211me、 0.34mM )のメ
タノール(1,5i)溶液を一20°Cまで冷やし、こ
れK CaC15・7 H20(1tool当量)及び
NaBH4(1mol当量)を加え攪拌する。10分後
TLC(エーテル:n−ヘキサン−2;1)にて原料消
失を確認後、反応浴に水を加え、さらにエーテル(10
mA’X3)抽出を行う。有機層は合わせ、無水Mg5
O,にて乾燥した後、溶媒を留去する。
タノール(1,5i)溶液を一20°Cまで冷やし、こ
れK CaC15・7 H20(1tool当量)及び
NaBH4(1mol当量)を加え攪拌する。10分後
TLC(エーテル:n−ヘキサン−2;1)にて原料消
失を確認後、反応浴に水を加え、さらにエーテル(10
mA’X3)抽出を行う。有機層は合わせ、無水Mg5
O,にて乾燥した後、溶媒を留去する。
残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(エーテル
゛n−へキサン−1,1)で分離精製を行うとアルコー
ル1が182 me (86%)得られた。
゛n−へキサン−1,1)で分離精製を行うとアルコー
ル1が182 me (86%)得られた。
neat。
■・IRv、、、 、、 3460・1740第1頁の
続き ■Int、 C1,3識別記号 庁内整CO7C1
02100 103、/737 737103
/76 737C07F 7/
18 7117グC07D 30
9/12 716C
07F 7/’08 711@
発 明 者 柴崎正勝 三鷹市下連雀2丁目11の2 0発 明 者 深澤秀美 神奈川県津久井郡津久井町中野 618番地の4 24
続き ■Int、 C1,3識別記号 庁内整CO7C1
02100 103、/737 737103
/76 737C07F 7/
18 7117グC07D 30
9/12 716C
07F 7/’08 711@
発 明 者 柴崎正勝 三鷹市下連雀2丁目11の2 0発 明 者 深澤秀美 神奈川県津久井郡津久井町中野 618番地の4 24
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、下記式(I) で表わされるグロスタサイクリン類。 2、上記式(I) においてGがカルボキン基又はメト
キシカルボニル基である特許請求の範囲第1項記載のプ
ロスタサイクリン類。 3.上記式〔I〕においてR2がn−ペンチル基。 2−メチル−1−ヘキシル基、シクロヘキシル基又はシ
クロペンチル基である特許請求の範囲第1項又は第2項
記載のプロスタサイクリン類。 4、上記式(I) においてR3,H4が同一もしくは
異なり水素原子、t−ブチルジメチルシリル基、2−テ
トラヒドロピラニル基、アセチル基、1−メトキシ−1
−メチルエチル基、4−(4−メトキシテトラヒドロピ
ラニル)基。 6.6−ジメテルー3−オキサ−2−オキソビシクロ(
3,1,0)へキス−4−イル基又はジメチル(2,4
,6−)ジ−t−ブチルフェニルオキシ)シリル基であ
る特許請求の範囲第1項〜第3項のいずれか1項記載の
プロスタサイクリン類。 5、下記式(IT) で表わされるヒドロキシプロスタサイクリン類を塩基存
在下、スルホン酸無水物と処理し、必要に応じて脱保護
反応、加水分解反応、塩生成反応に付すことを特徴とす
る下記式(I)で表わされるプロスタサイクリン類の製
法。 6、塩基がピリジン、ピコリン、コリジン、ルチジン又
は4−ジメチルアミノピリジンである特許請求の範囲第
5項記載のプロスタサイクリン類の製法。 7、スルホン酸無水物がトリフルオロメタンスルホン酸
、メタンスルホン酸4 L、、 < fi p −)A
、 工yスルホン酸の無水物又は01〜c3アルキルス
ルホン酸トドリフルオロメタンスルホン酸との混合酸無
水物である特許請求の範囲第5項記載のプロスタサイク
リン類の製法。 8、上記式(I)で表わされるプロスタサイクリン類を
活性成分として、薬学的に許容される担体と共に含有す
る。血管系体動を制御するための薬学的組成物。 9、血管拡張、降血圧又は抗血栓−のだめの特許請求の
範囲第8項記載の薬学的組成物。 0、抗動脈硬化、抗狭心症、抗心筋硬塞、抗エンドトキ
シンショック、抗原動脈高血圧症。 抗脳卒中、抗トランシエントイソレエミツクアタック(
transient Ischemic Attack
) 、抗血小板減少性紫はん病、抗深部静脈血栓又は
抗末梢血管障害性疾患のための特許請求の範囲第8項又
は第9項記載の薬学的組成物。 11、 悪性腫瘍の抑制もしくは悪性腫瘍の転位を抑
制するための特許請求の範囲第8項記載の薬学的組成物
。 12、臓器移植、血管手術又は体外循環の際に使用する
ための特許請求の範囲第8項記載の薬学的組成物。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP8247783A JPS59210044A (ja) | 1983-05-13 | 1983-05-13 | プロスタサイクリン類の製法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP8247783A JPS59210044A (ja) | 1983-05-13 | 1983-05-13 | プロスタサイクリン類の製法 |
Related Child Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP30877590A Division JPH0623107B2 (ja) | 1990-11-16 | 1990-11-16 | プロスタサイクリン類を有効成分とする薬学的組成物 |
JP2308774A Division JPH03163089A (ja) | 1990-11-16 | 1990-11-16 | ヒドロキシプロスタサイクリン類 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS59210044A true JPS59210044A (ja) | 1984-11-28 |
JPH0460980B2 JPH0460980B2 (ja) | 1992-09-29 |
Family
ID=13775589
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP8247783A Granted JPS59210044A (ja) | 1983-05-13 | 1983-05-13 | プロスタサイクリン類の製法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS59210044A (ja) |
Cited By (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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