JPS60185775A - １，５‐ベンゾチアゼピン誘導体及びその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （技術分野） 本発明は医薬化合物として有用な新規１．５−ベンゾチ
アゼピン誘導体及びその製法に関する。

（従来技術〉 米国特許第３．５６２．２５７号には２−（４−メトキ
ンフェニル）−３−ヒドロキシ（又はアセトキシ）−５
−（２−（ジメチルアミノ）エチル〕−７−クロロー２
．３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ
）−オンの如き７−クロロ−１゜５−ベンゾチアゼピン
誘導体を含む種々のベンゾチアゼピン誘導体が開示され
ており、またこれらベンゾチアゼピン誘導体が抗抑うつ
作用、精神安定作用及び／又は冠血管拡張作用を有する
ことが示されている。

（発明の目的） 本発明の１つの目的は新規１．５−ベンゾチアゼピン誘
導体及びその合成中間体を提供しようとするものであり
、他の目的は該１．５一ベンゾチアゼピン誘導体の製法
を提供しようとするものであり、さらに他の目的は該化
合物を有効成分としてなる医薬組成物を提供しようとす
るものである。

（発明の構成及び効果） 本発明の目的化合物は次の一般式で示される１゜５−ベ
ンゾチアゼピン誘導体又はその薬理的に許容しつる酸付
加塩である。

（但し、８里は水素原子又は低級アルカノイル、■及び
Ｒ１は共に低級アルキル、Ｒ１及びＲｇは共に低級アル
キル、低級アルコキシ又はハロゲン原子を表わす。） 本発明の化合物（Ｉ）又はその薬理的に許容しつる酸付
加塩は優れた降圧作用及び／又は脳・冠血管拡張作用を
有している。

とりわけ９本発明の化合物（１）は強力な降圧作用と共
にその作用の持続性に特徴がある。例えば、化合物（Ｉ
）を自然発症高血圧ラットに経口投与した場合１本発明
の化合物（±）−シス−２−（４−メトキシフェニル）
−３−アセトキシ−５−〔２−（ジメチルアミン）エチ
ル）−７，８−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１，５−
ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン・塩酸塩は３０ｍ
１／ｋｇ投与により、該ラットの血圧を投与１時間後に
約９２　ｍｍＨｐ低下させるのみならず、投与４時間後
においても７５ｍ＋ｎＨ９低下させる。

また本発明の化合物（Ｄを麻酔太に動脈内投与して脳血
管拡張作用を調べた場合９本発明の化合物である（−１
−）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３−アセ
トキシ−５−（２−（ジメチルアミノ）エチル）　−７
，８−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチ
アゼピン−４（５Ｈ）−オン・シュウ酸塩・％水和物は
パパベリン〔６，７−シメトキシー１−ヴエラトリルイ
ソキノリン〕より６４倍強力な脳血管拡張作用を示す。

一方１モルモット摘出心１藏を用いランゲンドルフ法で
冠血管拡張作用を調べた場合２本発明の化合物である（
±）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３−アセ
トキシ−５−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−６，
７−シメチルー２．３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチア
ゼピン−４（５Ｈ’）−オンはパパベリンより約１０倍
強力な冠血管拡張作用を示す。

加えて２本発明の化合物（１）は優れた血小板凝集抑制
作用を示し、さらにはＭ性も低いため、高血圧症ン脳血
管れん縮、脳梗塞、脳卒中の如き脳疾患Ｊ、狭心症、不
整脈、心筋梗塞の如き心臓疾患に対する予防、改善又は
治療剤として有用である本発明の化合物としては一般式
（１）において。

Ｒｏが水素原子又はアセチル、プロピオニル、ブチリル
の如き低級アルカノイルであり、Ｒ′及びＲｏが共にメ
チル、エチル、プロピル、ブチル゛の如き低級アルキル
であり、Ｒ４及びＲＩ′が共にメチル、エチル、プロピ
ル、ブチルの如き低級アルキル：メトキシ、エトキシ、
プロポキシ、ブトキシの如き低級アルコキシ；塩素原子
、臭素原子、フッ素原子の如きハロゲン原子である化合
物を挙げることができ、より好ましい化合物としては、
一般式（夏）においてＲ’が水素原子又はアセチルであ
り、Ｒ３及びＨｓが共にメチルであり、Ｒ′及びＲ５が
共にメチル、メトキシ又は塩素原子である化合物を挙げ
ることができ、さらに好ましい化合物としては一般式（
１）ｉコおいてＲ１がアセチルテあり、　Ｒ”、’　Ｒ
”、　Ｒ’及びＲ’がすべてメチルである化合物を挙げ
ることができる。

本発明の化合物（１）はベンゾチアゼピン骨格の２位及
び３位に２個の不斉炭素原子を有するため、２種の立体
異性体（即ち、シス及びトランス異性体）もしくは４種
の光学異性体〔即ち、　（＋）　−シス、（−）−シス
、　（＋）　−）ランス及び（−）−）ランス異性体〕
が存在するが１本発明においてはこれら異性体もしくは
それらの混合物をも包含するものである。しかしながら
医薬用途に供する化合物としては、これら化合物のうち
シス異性体。

とりわけ（＋）〜シス異性体が好ましい。

本発明によれば化合物（＋）は一般式 （但し、Ｒ”、Ｒ’及びＲ５は前記と同一意味を有する
。） で示される化合物又はその塩と一般式 （但し、Ｘはハロゲン原子を表わし、Ｒ２及びＲ１は前
記と同一意味を有する。） で示される化合物又はその塩とを縮合反応させることに
より製することができる。

また、化合物（１）のうち、Ｒｏが低級アルカノイルで
ある化合物、即ち一般式 （但し、肥は低級アルカノイルを表わし、Ｒ”、ＲａＲ
４及びＲ゛は前記と同一意味を有する。）で示される化
合物は一般式 （但Ｌ　、　ａ２．１（，ｐ、°及ヒＲ′はｔ’ｑｓＩ
記と同一意味を有する。） で示される化合物又はその塩と一般式 ％式％（） （但し、鵠は］）ＩＩ記と同一意味を有する。）で示さ
れる化合物又はその反応性誘導体とを反応させること１
こより製することができる。

化合物＜１１）又はその塩と化合物（１）又はその塩と
の縮合反応はアルカリ試薬の存在下又は非存左下、適当
な溶媒中で実施することができる。化合物（ＩＩ）の塩
としては例えばナトリウム塩、カリウム塩の如きアルカ
リ金属塩が挙げられ、化合物（■）の塩としては例えば
塩酸塩、臭化水素酸塩の如き酸付加塩が挙げられる。化
合物（１）を遊離の形で使用する場合、当該縮合反応は
アルカリ試薬の存在下に実施するのが好ましい。アルカ
リ試薬としては９例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウムの如き水酸化アルカリ金属；炭酸カリウムの如き炭
酸アルカリ金属；水素化ナトリウムの如き水素化アルカ
リ金属等を好適に用いることができる。溶媒としては０
例えばアセトン、酢酸エチル。

ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド。

アセトニトリル、テトラヒドロフラン及びジオキサン等
を用いるのが好ましく、該縮合反応は０〜１００°Ｃ９
とりわけ２０〜７０℃で実施するのが好ましい。

化合物（１−ａ）又はその塩と化合物（ＩＶ）の反応性
誘導体との反応は適当な溶媒中、脱酸剤の存在下又は非
存在下に実施することができる。化合物（１−ａ）の塩
としては９例えば塩酸塩、臭化水素酸塩の如き酸付加塩
を挙けることができる。化合物ＣＣＶ）の反応性誘導体
としては、無水酢酸、無水プロピオン酸の如き酸無水物
；アセチルクロリド。

プロピオニルクロリドの如き酸ハライド等を挙げること
かできる。脱酸剤としては１例えばピリジン、トリエチ
ルアミン、Ｎ−メチルピペリジン。

Ｎ−メチルモルポリン、Ｎ−メチルピロリジン。

Ｎ−エチル−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルアミンなどが挙げ
られる。溶媒としては９例えば酢酸、クロロホルム、ジ
クロロメタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフ
ランなどを用いるのか好ましい。当該反応において、化
合物（１ｖ）の反応性誘導体として過剰の無水酢酸を用
いる場合には、該無水酢酸が溶媒としても作用するため
他の溶媒を使用することは必ずしも必要でない。当該反
応を実施するに際し、化合物（、Ｎ）の反応性誘導体と
して酸無水物を用いる場合は５０〜１４０℃で実施する
のが好ましく１反応性誘導体として酸ハライドを用いる
場合は一１０〜１００℃で実施するのが好ましい。

一方、化合物（１ｖ）を遊離酸の形で用いる場合。

該化合物と化合物（１−ａ）もしくはその塩との縮合反
応は適当な溶媒中縮合剤の存在下に実施することができ
る。縮合剤としては９例えばジシクロへキシルカルボジ
イミド、　Ｎ、Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、１−
メチル−２−ハロピリジニウム・ヨード塩（例えば、１
−メチル−２−ブロモピリジニウム・ヨード塩）、メト
キシアセチレン。

トリフェニルホスフィン−四塩化炭素などが挙げられる
。溶媒としては２例えば、塩化メチレン。

１．２−ジクロロエタン、クロロホルム、ベンゼン、ト
ルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどを用いる
のが好ましい。本反応は０〜５０°Ｃ９とくに０〜２０
℃で実施するのが好ましい。

本発明の原料化合物（１１）及び（１−ａ）はベンゾチ
アゼピン骨格の２位及び３位に２個の不斉炭素原子を有
するため、４種の光学活性体〔即ち、（＋）−シス、（
−）−シス、（＋）−トランス及び（−）−トランス異
性体〕が存在するが、上記反応は全てラセミ化を伴わず
に進行するため、原料化合物として化合物（Ｉｔ）又は
（１−ａ）の光学活性体を用いることにより対応する光
学活性な化合物（１）又は（１−ｂ）を得ることができ
る。

本発明の原料化合物（ｎ）は新規化合物であり。

例えば下記反応式に従って製することができる。

（Ａ法） （Ｖ　）　（Ｖｌ　） （［１４）　（ＩＩ−ｂ） （Ｂ法） （Ｖ　）　（Ｖｆ　） −〉（Ｉｆ−ａ）　−〉（Ｉｆ−ｂ） （但し、Ｒ７は低級アルキルを表わし、Ｒ’、Ｒ’及び
Ｒ６は前記と同一意味を有する。） （Ａ法）によれば、化合物（■）は化合物（ｖ）と化合
物（Ｖｌ）とを反応させて化合物（ＩＩ−ａ）を製し、
要すれば該化合物をアシル化して化合物（Ｂ−ｂ）とす
ることにより製することができる。

（Ｂ法）によれば、化合物（ＩＩ）は化合物（Ｖ）と化
合物（Ｖｌ）とを反応させて化合物（〜Ｑｌ）を製し、
要すれば該化合物を加水分解して化合物（Ｖｌｌｌ）と
し。

次いで化合物（■）又は（■）を分子内閉環させて化合
物（トａ）を製し、さらに要すれば該化合物（］−ａ）
をアシル化して化合物（Ｉｔ−ｂ）とすることにより製
することができる。

（Ａ法）の第１工程である化合物（Ｖ）と化合物（Ｖｌ
）との反応は、化合物（Ｖ）と化合物（Ｖｌ）の混合物
を適当な溶媒（例えば、キシレン、ジフェニルエーテル
、ｐ−シメン）中又は無溶媒で１５０〜１６５℃に加熱
することにより実施することができる。化合物＜ｎ−ａ
）が立体異性体（即ち、シス及びトランス異性体）の混
合物として得られる場合、これらの混合物は低級アルカ
ノール（例えば、エタノール）の如き溶媒に対する溶解
度差を利用することにより、６．いはカラムクロマトグ
ラフィー１こより各々の異性体に分離することができる
。当該反応において原料化合物（Ｖｌ）としてそのトラ
ンス異性体を使用すれば、化合物（ＩＩ−ａ）はシス異
性体が主として得られる。

（Ｂ法）の第一工程である化合物（Ｖ）と化合物（Ｖｌ
）との反応は、化合物（Ｖ）と化合物（Ｖｌ）との混合
物を適当な溶媒（例えば、トルエン、ベンゼン、アセト
ニトリル、ジオキサン）中、２５〜１１０℃に加熱する
ことに上り実施することができる。当該反応において原
料化合物（Ｖｌ）として、そのトランス異性体を使用す
れは、化合物（Ｖｌｌ）はスレオ異性体として得られる
。

任意工程である化合物（■１）の加水分解は該化合物を
適当な溶媒（例えば、メタノール、エタノールの如きア
ルカノール又はこれらと水の混合溶媒）中、アルカリ試
薬（例えば、水酸化カリウム。

水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等）
で処理することにより実施できる。当該反応は０〜１０
０℃にて行なうのがよい。

かくして得られる化合物（■）は、要すれば光学活性ｐ
−ヒドロキシフェニルグリシンアルキルエステル等の光
学分割剤を使用することにより各々の光学活性体に分け
ることかできる。例えば（±）−スレオー２−ヒドロキ
シ−３−（２−アミノ−４，５−ジメチルフェニルチオ
）−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸の光学
分割は該化合物と光学活性ｐ−ヒドロキシフェニルグリ
シンメチルエステルとを反応させて、ジアステレオマー
塩を形成させ１次いで該ジアステレオマー塩を溶媒（例
えば、メタノール、エタノール等）Ｉこ対する溶解度差
を利用して分別結晶し、得られるジアステレオマー塩を
酸（例えは、塩酸等）又はイオン交換樹脂で処理するこ
とにより実施できる。

このようにして得られる化合物（■）又は（■）のラセ
ミ体又は光学活性体の分子内開運反応はこれら化合物を
適当な溶媒（例えば、キシレン、トルエン、ジフェニル
エーテル、ｐ−シメン、酢ａｌ）中又は無溶媒で１１０
〜１６０℃に加熱することにより実施することができる
。また化合物（■）の分子内閉環反応はジメチルスルホ
キシド中、メチルスルフィニルカルボアニオン（ＯＨ，
Ｓｏ　ａＨ，）　（ジメチルスルホキシド及び水素化ナ
トリウムより調製）の存在下０〜５０℃で実施すること
もできる。さらに、化合物（■）の分子内閉環反応は適
当な溶媒（例えば、クロロホルム、ジメチルホルムアミ
ド、四塩化炭素、ジクロロメタン、ｌ、２−ジクロロエ
タン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン。

ジオキサン）中、縮合剤の存在下−１０〜７０℃で実施
することができる。縮合剤としては２例えばジシクロへ
キシルカルボジイミド単独又はジシクロへキシルカルボ
ジイミドと１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、４−ジ
メチルアミンピリジン、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、
Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、トリクロロフェノール
、ｐ−二トロフェノール又は３−ヒドロキシ−４−オキ
ソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン
との組合せを用いることができる。またカルボニルジイ
ミダゾール、エトキシアセチレン、１−メチル−２−ハ
ロピリジニウムハライド（例えば、１−メチル−２−ク
ロロピリジニウム・ヨード塩。

１−メチル−２−ブロモピリジニウム・ヨード塩）も当
該縮合剤として用いることができる。さらに１−メチル
−２−ハロピリジニウムハライドはトリエチルアミン、
トリブチルアミンの如き塩基と組合わせて当該縮合剤と
して使用することができる。

上記の如くして得られた化合物（Ｉｔ−ａ）のラセミ体
又は光学活性体のアシル化は該化合物を化合物（１−ａ
）のアシル化と同様９式：　Ｒ’−ＯＨ（但し、Ｒ・は
前記と同一意味を有する。）で示される化合物もしくは
その反応性誘導体と反応させることにより実施すること
ができる。

本発明の化合物（１）は医薬として使用する場合、遊離
塩基としても、またその薬理的に許容しつる酸付加塩と
しても使用することができる。薬理的に許容しうる酸付
加塩としては９例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水
素酸塩、過塩素酸塩。

硫酸塩、リン酸塩の如き無機酸付加塩；シュウ酸塩、マ
レイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸
塩の如き有機酸付加塩などが挙げられる。これら塩は１
例えば化合物（１）を酸で処理することにより容易に取
得することができる。化合物（１）もしくはその薬理的
Ｉこ許容しうる酸イ４加塩は経口的にも非経口的にも投
与することができる。

本発明の化合物（１）もしくはその薬理的にπ［谷しう
る酸付加塩を医薬として使用する場合、前記化合物（１
）を経口もしくは非経口投与に適した医薬賦形剤と混合
した医薬製剤として使用することができる。このような
賦形剤としては１例えばデン扮、ラクトース、グルコー
ス、リン酸カリウム、とうもろこしデン粉、アラビアゴ
ム、ステアリン酸、その他通常の医薬賦形剤などを好適
に使用することができる。医薬製剤は錠剤、火剤、カプ
セル、座剤の如き固型剤であってもよく、また溶液、け
ん濁液、乳液の如き液剤であってもよい。

さらに、非経口的に投与する場合は、この医薬製剤は注
射液として使用することもできる。

、体重、状態及び疾患の種類ｌこよっても異なるが、通
常、約０．０５〜１０ツ／　ｋｙが好ましく、経口投与
では約０．２〜１０ｑ／ｌｖ、非経口投与（例えば、静
脈内注射）では約００５〜５　ｒｎｇ／１ｗがとりわけ
好ましい。

尚１本明細書中、低級アルキル、低級アルカノイル及び
低級アルコ牛シとはそれぞれ炭素数１〜４のアルキル、
炭素数２〜４のアルカノイル及び炭素数１〜４のアルコ
キシを表わす。

また１本明細書において、゛スレオ″とはプロを有する
。）で示される基とがスレオ型配置（即ち、フィッシャ
ー投影図において前記２置換基が主鎖の反対側に位置す
る）を有することを意味する。

以下、実験例、実施例及び製造例を挙けてさらに本発明
の詳細な説明する。

実験例１ （降圧作用） 水に溶解或いはけん潤した検体（投与量＝３０又は１０
０ｒｎＩＩ／ｋｐ）を１夜絶食させた自然発症高血圧ラ
ット（１群：３匹）に経口投与した。ラットの収縮期血
圧をプレチスモグラ７法〔ザ・シ′ヤーナル・オン・ラ
ボラトリ−・アンド・クリニカル・メディシン、、第７
８巻、第９５７頁（１９７１年）〕により測定した。検
体の降圧作用は投与後１時間目及び４時間目にめた。そ
の結果を下記第１表に示す。

第　１　表 帯：上記検体化合物はすべて（±）−シス異性体である
。

実験例２ （脳血管拡張作用） 雄性犬（体重：約１５階）をベンドパルビタール・ナト
リウム塩（静脈内投与、投与量：３０ｔｑ／神）で麻酔
した。椎骨動脈の血流量を人工呼吸のもとて電磁流量計
を用いて測定した。検体を５％グルコース水溶液に溶解
し、該溶液を椎骨動脈内に注射した。検体の脳血管拡張
作用は用著作用曲線から算出したパパベリンに対する効
力比としてめた場合、（＋）−シス−２−（４−メトキ
シフェニル）−３−アセトキシ−５−（２−（ジメチル
アミノ）エチル）−７，８−ジメチル−２，３−ジヒド
ロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン・シ
ュウ酸塩・％水和物はパパベリンの６゜４倍の脳血管拡
張作用を示した。

実験例３ （冠血管拡張作用） モルモット（体重：約２６０〜３２．ＯＦ）摘出心臓の
冠血流量に対する効果をランゲンドル７法を用いて調べ
た。摘出心臓を線維素を除去したウサギ血液２％を含む
ロックリンガ−溶液（酸素９５％と二酸化炭素５％から
なる混合ガスで飽和）で１に流した。層流圧は４０ｃｒ
＋＋水柱に保った。検体は５％グルコース溶液ｉこ溶解
し、心臓当り０．１　屑１の客層て潅流液に注入した。

流出潅流液を点滴計数器を用いて測定し、冠血流量とし
た。

下記に示す化合物は冠血流量の増加が投与量１０μ９／
心臓で０．５　ｍｌ　／分以上であった。一方、パパベ
リンは上記実験において、冠血流量の増加が投与量１０
０μｙ／心臓で０．５ｒｄ１分以上であった第　２　表 帯：　上記検体化合物はすべて（±）−シス異性体であ
る。

実験例４ （血小板凝集抑制作用） エーテルで麻酔したＳＤ−系雄性ラットの腹部大動脈か
ら血液を採取した。ラット血液９容を３１３Ｗ／Ｖ９イ
クエン酸・三ナトリウム塩水溶液１容と混和し、該混合
物を遠心分離により血小板けん濁血漿（ＰＲＰ）を調製
した。残存血液を更に遠心分離して血小板除去血漿（ｐ
ｐｐ）を調製した。ＰＲＰの血小板数をｐｐｐを加えて
０．８〜１×１ｏ・７ｍ”に調整した。稀釈ＰＲＰ　２
００μｅと検体溶液２５ｆｉｅ（検体の最＃　１ｌｉｉ
＆　：　１００　ａｙ／ｍｌ　）との、４合物を３７℃
で２分間かく拌後、コラーゲン溶液〔ビオキミカ・工・
ビオフィジ力・アクタ、第１８６巻、第２５４頁（１９
６９年）〕２５μｅを加えて血小板凝集を起こさせた。

血漿板凝集能はボーンの方法〔ネイチャー０．第１９４
巻、第９２７頁（１９６２年）〕により測定し、検体の
血小板凝集抑制作用をめた。

下記ｌこ示す化合物はアセチルサリチル酸（１００μ９
／ゴ）と同等以上の血小板校集抑制率を示した。

第　３　表 米：上記検体化合物はすべてシス異性体である。

実施例１ （±）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３−ヒ
ドロキシ−７，８−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１，
５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンＢ、　２　ｔ
　、　水酸化カリウム３．１２及びジメチルスルホキシ
ド１００ｍ１の混合物を室温にて３０分間撹拌する。該
混合物に２−（ジメチルアミノ）エチルクロリド・塩酸
塩４２を加え、さらに室温にて２０時間撹拌する。反応
液を氷水に注き、酢酸エチルで抽出し、さら＋Ｃ酢酸エ
チル層を２０％塩酸で抽出する。塩酸層を濃アンモニア
水でアルカリ性として、析出品をろ取し、水洗、乾燥す
ることにより、（±）−シス−２’−（４−メトキンフ
ェニル）−３−ヒドロキシ−５−［：２〜（ジメチルア
ミ／）エチル）　−７，８−ジメチル−２，３−ジヒド
ロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン６４
７を得る。

Ｍ、ｐ、１７９〜］８１°Ｃ 水晶の塩酸塩： Ｍ、　ｏ、　２４８〜２５０°Ｃ（分’Ａ１１．　）（
クロロホルム、エタノール及びエーテルの混液から再結
晶） 実施例２ （±）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３−ヒ
ドロキシ−５−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−７
，８−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１゜５−ベンゾチ
アゼピン−４（５Ｈ）−オン１１及び無水酢酸１．０ｍ
ｌの混合物を１１０℃にて４時間撹拌する。該混合物を
減圧濃縮し、さらｌこ残置にベンゼンをＩＪｌｌえて溶
媒を減圧留去する。残置を塩酸塩トし、クロロホルム、
エタノール及びエーテルの、混液から再結晶することに
より、（±）−シスー２−（４−メトキシフェニル）−
３−アセトキシ−５−Ｃ２−（ジメチルアミノ）エチル
〕−７゜８−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベ
ンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン・塩酸塩１．１５９
を得る。

Ｍ、　ｐ、　２０９〜２１１℃（分解）実施例３ （＋）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３−ヒ
ドロキシ−７，８−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１，
５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン４．４９．２
−Ｃジメチルアミノ）エチルクロリド・塩酸塩２．１２
９　、炭酸カリウム４．０６９及びアセトン２００ｍ１
の混合物を２０時間加熱還流する。反応後、不溶物をろ
去し、エタノールで洗浄する。ろ液及び洗液を合わせ、
溶媒を減圧留去する。残置を酢酸エチルに溶解し、該溶
液を水洗、乾燥後、溶媒を減圧留去する。残置を酢酸エ
チル及びｎ−ヘキサンの混液から再結晶することにより
、（＋）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３−
ヒドロキシ−５−〔２〜（ジメチルアミノ）エチル）−
７，８−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１゜５−ベンゾ
チアゼピン−４（５Ｈ）−オン４，８５２を得る。

Ｍ、ｐ、１１７〜１１８°Ｃ 〔α〕％’　＋１４９．７°（Ｃ＝０．６８．メタノー
ル）実施例４〜８ 〔Ａ〕 対応原料化合物を実施例３と同様に処理することにより
、下記化合物を得る。

第４表 注：上記化合物はすべてシス異性体である。

釆：メタノールより再結晶 料＝１￥１°酸エチル及びｎ−ヘキサンの混液より再結
晶 達料：エタノール及びエーテルの混液より再結晶仙：エ
タノールより再結晶 実施例９ （＋）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３−ヒ
ドロキシ−５’−Ｃ２−（ジメチルアミノ）エチル：）
−７，８〜ジメチル−２，３−ジヒドロ−１゜５〜ベン
ゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン４．７５９、無水酢酸
５０ｄ及びピリジン１　ｍｌの混合物を４時間１１０℃
に加熱する。冷後、該混合物より溶媒を減圧留去し、さ
らに装置にベンゼンを加えて溶媒を減圧留去する。装置
をシュウ酸塩とし。

クロロホルム及びエタノールの混液から再結晶すること
により、　（＋）−シス−２−（４−メトキシフェニル
）−３−アセトキシ−５−（２−（ジメチルアミノ）エ
チル）−７，８−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１，５
−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン・シュウ酸塩・
％水和物５−３７ｓ’を得る。

Ｍ、ｐ、１９１〜１９２℃（分解） 〔α）％Ｉ　＋　１０１．９°（０＝０．７３６．ジメ
チルホルムアミド） 実施例１０〜１３ 対応原料化合物を実施例９と同様に処理することにより
下記化合物を得る。

第　５　表 来：クロロホルム及びエタノールの混液より再結晶 料：エタノールより再結晶 −２メタノールより再結晶 牟 料料：メタノール及びエーテルの混液より結晶実施例１
４ （±）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３−ヒ
ドロキシ−５−（２−（ジメチルアミノ）エチル）　−
６，７−シメチルー２．３−ジヒドロ−１゜５−ベンゾ
チアゼピン−４’（５Ｈ）−オン・塩酸塩０．６１８Ｆ
、無水酢酸６　ｒｒｔｅ及び酢酸６−の混合物を１０５
℃に１８時間加熱する。反応後、溶媒を減圧留去し、さ
らに装置にベンゼンを加えて溶媒を減圧留去する。装置
をエタノール及びエーテルの混液からｍ結晶することに
より、（±）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−
３−アセトキシ−５−（２−（ジメチルアミノ）エチル
〕−６゜７−シメチルー２．３−ジヒドロ−１，５−ベ
ンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン・塩酸塩・％水和物
０４４ｙを得る。

Ｍ、ｐ、２４５℃（分解）（１５Ｑ〜１５２℃にて湿潤
） 実施例１５及び１６ 〔Ｃ〕 対応原料化合物を実施例１４と同様に処理することによ
り下記化合物を得る。

第６表 注：上記化合物はともに（±）−シス異性体である。

峯：エタノール及びエーテルの混液より再結晶実施例１
７ （±）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３−ヒ
ドロキシ−７，８−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１，
５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン１．４８Ｆ、
２’−（ジメチルアミノ）エチルクロリド・塩酸塩０．
６４９　、炭酸カリウム１．６６Ｆ、アセトン４５ｔｒ
ｔｌ及び水０．５　ｄの混合物を２２時間加熱還流する
。反応後不溶物をろ去し、ろ液より溶媒を減圧留去する
。残置にジインプロピルエーテルを加え、析出晶をろ取
し、酢酸エチルから再結晶することにより、（±）−シ
ス−２−（４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−
５−Ｃ２−Ｃジメチルアミノ）エチル）　−７，８−ジ
クロロ−２゜３−ジヒド”　−１，５−ベンゾチアゼピ
ン−４（５Ｈ）−オン１．１８＄’を得る。

Ｍ、ｐ、１７８〜１７９．５℃ 水晶の塩酸塩二 Ｍ、ｐ、　２３２．５〜２３４℃（分解）（メタノール
より再結晶） 実施例１８ ＜土）−ｙス−２−（４−メトキシフェニル）−３−ヒ
ドロキシ−８，９−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１，
５−ペンシナアゼピン−４（５Ｈ）−オン１．６７グ、
２−（ジメチルアミノ）エチルクロリド・塩酸塩０．７
１グ、炭酸ガリウム１．８７Ｆ、７セトン５０−及び水
０．５　ｆｎｌの混合物ｋＷ施例１７と同様に処理する
ことにより、（±）−シス−２−（４−メトキグフエニ
１ｖ）−３−ヒドロキシ−５−（２−（ジメチルアミノ
）エチル、）−８，９−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン０．９１
ノを得る。

Ｍ、ｐ、１７５．５〜１７６．５℃ 本品の塩Ｍｉ！Ｌ・３／２　水相物： 樋、ｐ、１７２〜１７５℃（メタノ−Ｉし及びエーテｌ
しの混液より再結晶）（１５６℃にて湿潤、２３０〜２
３３℃にて分解） 夾施例　１９ （±）−シス−２−（４−メトキシフエニＡ／）　−３
−アセトキシ−７，８−ジメチＩレー２．３−ジヒドロ
−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン−１９
０”’Ｖ、２−（ジメチルアミノ）エチルクロリド・塩
酸塩８１１ｎ９．炭酸カリウム１８ｏ〜及ヒアセトン１
５−の混合物′ｆ！：２０時間還流する。冷後、無機物
をろ去し、温アセトンで洗浄する。ろ液及び洗浄を合わ
せ１ｍ媒を減圧留去する。残置を塩酸塩とし、クロロホ
ルム、エタノ−ｗ　及ヒｘ　−テｌしの混液から再結晶
することにより、仕）−ｙグー２−（４−メトキシフェ
ニル）−３−アセトキシ−５−Ｃ２−（ジメ−ｆｌＶ７
　ミ／　）　ニー／−Ｉし）　−７，８−ジメチル−２
，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ
）−オン・塩酸塩１７７”９を得る。

輩、ｐ−２０９〜２１１℃（分解） 製造例　１ ２−アミノ−４，５−ジメチル−チオフェノ−Ｍ２３．
４ＳＪ及び（±）−トラン７、−３−　（４−メトキグ
の混合物をアルゴンガス気流下１６０℃で１６時間撹拌
する。冷後１反応液に熱エタノールを加え、析出品をろ
取する。（ろ液を母液Ｉと称する）。結晶をクロロホル
ム及びジメチルホルムアミドの混液から再結晶すること
により、（±）−シス’−２−（４−メトキシフェニル
）−３−ヒドロキシ−７，８−ジメチル−２，３−ジヒ
ドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン１
５．７ｆを得る。

Ｍ、ｐ、　２２１〜２２４℃（分解） 一方、上記において得られる母液Ｉ（エタノール溶液）
より、溶媒を留去し、残置を酢酸エチルに溶解する。こ
の溶液を１０％塩酸及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
で順次洗浄し、乾燥後溶媒を留去する。残置をシリカゲ
ルクロマトグラフィー（溶媒：クロロホルム）で精製す
ることにより、（±）−シス−２−（４−メトキシフェ
ニル）−３−ヒドロキシー７．８−ジメチル−２，３−
ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オ
ン１．４９及び（±）−トランス−２−（４−メトキシ
フェニル）−３−ヒドロキシ−７，８−ジメチル−２，
３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５■（
）−オン０．６６Ｆを得る。

トランス−異性体： Ｍ、ｐ、　２３．５〜２３７℃（分解）（酢酸エチル及
びｎ−ヘキサンの混液より再結晶） 製造例２ ２−アミノ−４，５−ジメトキシ−チオフェノール１７
．４５９及び（±）−トランス−３−（４−メトキシフ
ェニル）クリジッド酸メチルエステル１９．６１Ｆを製
造例１と同様１こ処理することにより（±）−シス−２
−（４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−７，８
−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチア
ゼピン−４（５’Ｈ）−オン１Ｌ６５ｆを得る。

ＩＪ、ｐ、　２４０〜２４１．５°Ｃ（分解）（ジメチ
ルホルムアミド及びエタノールの混液より再結晶） 製造例３〜５ ＣＤ〕　ＣＩ 対応原料化合物を製造例１と同様に処理することにより
下記化合物を得る。

第　７　表 オニ耐酸エチルより再結晶 第８表 製造例６ ２〜アミノ−４，５−ジクロロチオフェノール１９３２
及び（±）−トランス−３−（４−メトキシフェニル）
クリジッド酸メチルエステル２０．７９の混合物を１６
５℃で１６時間撹拌する。冷接。

該混合物ｆこエタノールを加え、析出品をろ取する。結
晶をエタノールで洗浄後、クロロホルム及びエタノール
の混／Ｉｔから再結晶することにより、（±）−シス−
２−（４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−７，
８−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１゜５−ベンゾチア
ゼピン−４（５ｎ　）−オン７２ノを得る。

Ｍ、ｐ、２３９〜２４３℃（分解）　（２１０℃にて湿
潤） 製造例７ ２−アミ７−５．６−シクロロチオフエ／−ル１８．０
３ｙ及び（±）−トランス−３−（４−メトキシフェニ
ル）グリジッド酸メチルエステル１９．３４９の７Ｊ１
．合物を１６５℃にて１９時間撹拌する。

該混合物にエタノール及びジイソプロピルエーテルを加
え、不溶物をろ夫し、ろ液より溶媒を減圧留去する。装
置にエタノールを加え、析出品をろ取する（ろ液を母液
■と称する）。結晶をクロロポルム及びエタノールの混
液から再結晶することにより、（±）−シス−２−（４
−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−８，９−ジク
ロロ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−
４（５Ｈ）−オン２．４７９を得る。

Ｍ、ｐ、　２０７〜２０９℃ 上記において得られる母液Ｉ（エタノール溶液）より溶
媒を皆去し、装置をシリカゲルクロマトグラフィー〔溶
媒：クロロホルム−メタノール（１９：１））で精製す
ることにより、（±）−シス−２−（４−メトキシフェ
ニル）−３−ヒドロキシ−８，９−ジクロロ−２，３−
ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オ
ン２．４７５’及び（±）−トランス−２−（４−メト
キシフェニル）−３−ヒドロキシ−８，９−ジクロロ−
２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５
ｉ（）−オン１．０１Ｆを得る。

トランス−異性体： Ｍ、ｐ、　２４４〜２４９°Ｃ 製造例８ （１）２−アミノ−４，５−ジメチル−チオフェノール
４９，５２９．（±）−トランス−３−（４〜メト−１
−ジフェニル）クリジッド酸メチルエステル４７．４９
ｙ及びトルエン５００Ｍの混合物を９５〜１００℃にて
２３時間撹拌する。冷接、析出品（結晶１と称する）を
ろ取し、ろ液より溶媒を留去する。装置をジイソプロピ
ルエーテルより温浸し、析出晶（結晶Ｈと称する）をろ
取する。結晶１及び結晶■を合せ酢酸エチル及びｎ−ヘ
キサンの混液から再結晶することにより、（±）−スレ
オ−２−ヒドロキシ〜３−（２−アミノ−４，５−ジメ
チルフェニルチオ）−３−（４−メトキシフェニル）プ
ロピオン酸メチルエステル５８．９５　Ｆを得る。

Ｍ、ｐ、　１１１〜１１４℃ （２）（±）−スレオ−２−ヒドロキシ−３−（２−ア
ミノ−４，５−ジメチルフェニルチオ）−３−（４−メ
トキシフェニル）プロピオン酸メチルエステル５８．９
Ｆ、５％水酸化ナトリウム水溶＃１５９０ｍ／及びエタ
ノール５９０ｍＪの混合物を室温にて２時間撹拌する。

次いで９反応液を１０％塩酸でｐＨ３とし、析出晶をろ
取し、水洗、乾燥することにより、（±）−スレオ−２
〜ヒドロキシ−３−（２−アミノル４，５−ジメチルフ
エニルチオ）−３−（４−メトキンフェニル）プロピオ
ン酸５４．２ノを得る。

Ｍ、ｐ、　１６３〜１６８°Ｃ ＋３）　Ｌ−（ｐ−ヒドロキシフェニル）グリシンメチ
ルエステル・塩酸塩３１．３９をメタノール７５０ｍ１
に溶解する。該溶液に水酸化カリウム８゜８ｙのメタノ
ール３７５ｍ６溶液を加え、沈殿物（無機物）をろ去す
る。ろ液ζこ（劫−スレオ−２−ヒドロキシ−１−（２
−アミノ−４，５−ジメチルフェニルチオ）−３−（４
−メトキシフェニル）プロピオン酸２５ｆを加え、さら
にメタノール３７５　ｍｌを加えて溶液とする。該溶液
より溶媒を減圧留去し、装置を３度エタノールがら再結
晶する（母液を母液Ｉと称する）ことＩζより、（＋）
−スレオ−２−ヒドロキシ−３−（２−アミン）−４゜
５−ジメチルフェニルチオ）−３−（４〜メトキンフエ
ニル〕プロピオン酸・Ｌ−（ｐ−ヒドロキシフェニル）
グリシンメチルエステル塩１０．２９を得る。

Ｍ、ｐ、１７３〜１７５℃（分解） 〔α〕菅＋２９０．８°（Ｃ＝０．４１０．ジメナルホ
ルムアミド） 上記で得られた塩を１０イ塩酸に溶解し、該溶液を炭酸
カリウムでｐＨ４に調整する。析出品をろ取し、水洗、
乾燥することにより、（＋）−スレオ−２−ヒドロキシ
−３−（２−アミノ−４，５−ジメチルフェニルチオ）
−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸４７ノを
得る。

Ｍ、ｐ、　１６７〜１６９°Ｃ（分解）〔α〕Ｖ＋３６
１．２°　（０＝０．５５６　、　Ｉ　Ｎ−Ｎａ０Ｈ） 上記により得られる母液■（エタノール溶液）より、溶
媒を減圧留去する。装置を１０％塩酸に溶解し、炭酸カ
リウムでｐＨ４に調整し、析出品をろ取する。この結晶
１３．３Ｐ、Ｄ−（ｐ−ヒドロキシフェニル）グリシン
メチルエステル・塩酸塩１６７ｙ及び水酸化カリウム４
３９の混合物を上記と同様に処理し、粗生成物をエタノ
ールから再結晶することにより、（−）−スレオ−２−
ヒドロキシ−３−（２−アミノ−４，５−ジメチルフェ
ニルチオ）−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン
酸・Ｄ−（ｐ−ヒドロキシフェニル）グリシンメチルエ
ステル塩８９７９を得る。

ｔＪ、ｐ、　１７０〜１７４℃（分解）〔α）’Ｄ’−
２２２，１°　（０＝０．６６４．ジメチルホルムアミ
ド） 上記で得られた塩を亀記と同様に処理することにより、
（−）−スレオ−２−ヒドロキシ−３−（２−アミノ−
４，５−ジメチルフェニルチオ）−３−（４−メトキシ
フェニル）プロピオン酸２６６Ｖを得る。

Ｍ、ｐ、　１５４〜１５７℃（分解） 〔α、）’Ｄ’　−３１６，８°（０＝０．５１２　、
　Ｉ　Ｎ−ＮａＯＨ）（４） （ａ）　（−１−）−スレオ−２−ヒドロキシ−３−（
２−アミノ−４，５−ジメチルフェニルチオ）−３−（
４−メトキシフェニル）プロピオン酸４．ｒ９及びキシ
レン８０　ｍ、ｌの混合物を２４時間還流する。冷接、
溶媒を留去することにより、（−Ｆ）−シス−２−（４
−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−７，８−ジメ
チ／ｌ／−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピ
ン−４（５１）−オン３．９５２を得る。

Ｍ、ｐ、２３２〜２３４℃（分解） 〔α冗　＋１３１．４°　（Ｃ＝０４７８．ジメチルホ
ルムアミド） （ｂｌ　（−）−スレオ−２−ヒドロキシ−３−（２−
アミノ−４，５−ジメチルフェニルチオ）−３−（４−
メトキンフェニル）プロピオン１１１２．６Ｐ及びキシ
レン４５−の混合物を上記（ａ）と同様に処理すること
により、（−）−シス−２−（４−メト卑シフエニｌし
）−３−ヒドロキシ−７、ｓ−シメチｌレー２，３−ジ
ヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−、を
ン１．９８　Ｖ’ｒ：ｍｈ。

Ｍ、ｐ、２２５〜２２７℃（分解） （ａＩ）Ｈ−ｉ　２７．２°　（Ｃ＝０．６６、ジメチ
ルホルムアミド） 製造例９ け）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３−ヒド
ロキシ−７，８−ジメチｌレー２．３−ジヒドロ−１，
５−ベンゾチアゼピン−４（５ｔｌ）−オン２２　Ｇ　
ｒｐｙをピリジン：ｉ！　ｙＪに懸）んさせ、該怠渇欣
に水冷下アセチルクロリド５９りを加え、室温にて２時
間攪拌する。反応後、該混合物に酢酸エチル及びクロロ
ホルム（１：１）の／１１液？加え、１０％塩酸及び水
で洗浄シ１．乾燥後溶媒を酸比留去する。残ｎを酢酸エ
チｌしから再結晶することにより、（＋：）−シス−２
−（４−メチキシフェニル）−３−アセトキシ−７，８
−ジメチル−２３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピ
ン−４（５Ｈ）−オン２１９＝ａ”、（ｉ５６゜ Ｍ、ｐ、２２７〜２２９℃

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １一般式 （但し　Ｒ１は水素原子又は低級アルカノイル、Ｒｏ及
   びＲｏは共に低級アルキル、Ｒ４及びＲｏは共に低級ア
   ルキル、低級アルコキシ又はハロゲン原子を表わす。） で示される１、５−ベンゾチアゼピン誘導体又はその薬
   理的に許容しうる酸付加塩。 ２、一般式 （但し、Ｒ１は水素原子又は低級アルカ／イル、Ｒｏ及
   びＲ５は共に低級アルキル、低級アルコキシ又（よハロ
   ゲン原子を表わす。） で示される１、５−ベンゾチアゼピン誘導イ木又（よそ
   の塩。 ３、一般式 （但し、ＲＩは水素原子又は低級アルカノイル及びＲｏ
   は共に低級アルキル、低級アルコキシ又（まハロゲン原
   子を表わす。） で示される１，５−ベンゾチアゼピン誘尊体又（よその
   塩と一般式 （但し，Ｒ８及びＢａは共に低級アルキルゲン原子を表
   わす。） で示される化合物又はその塩とを縮合反応させ。 要すればさらに生成物をその薬理的に許容しうる酸付加
   塩とすることを特徴とする一般式％式％ ） で示される１、５−ベンゾチアゼピン誘導体又はその薬
   理的に許容しつる酸付加塩の製法。 ４、一般式 （但し　Ｂｔ及びＲ８は共に低級アルキル、Ｒ′及びＲ
   ５は共に低級アルキル、低級アルコキシ又はハロゲン原
   子を表わす。） で示される１、５−ベンゾチアゼピン誘導体又はその塩
   と一般式 ％式％（） （但し、Ｒ６は低級アルカノイルを表わす。）で示され
   る化合物又はその反応性誘導体とを反応させ、要すれば
   さらに生成物をその薬理的に許容しつる酸付加塩とする
   ことを特徴とする一般式（但し、　Ｒ”、　Ｒ’、　Ｒ
   ４，Ｒ“及びＲ１は前記と同一意味を有する。） で示される１、５−ベンゾチアゼピン誘導体又はその薬
   理的に許容しうる酸付加塩の製法。 ５、一般式 （但し、Ｒ１は水素原子又は低級アルカノイル、Ｒ′″
   及びＲ１は共に低級アルキル、Ｒ１及びＷは共に低級ア
   ルキル、低級アルコキシ又はハロゲン原子を表わす。） で示される１、５−ベンゾチアゼピン誘導体又はその薬
   理的に許容しうる酸付加塩を有効成分としてなる降圧作
   用及び／又は脳・冠血管拡張作用を有する医薬組成物。