JPH0413659A - 光学活性１―ベンジル―３―ヒドロキシピロリジンの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〈産業上の利用分野〉 本発明は光学活性１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリ
ジンの製造方法に関する。

光学活性１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジンは医
薬品中間体として有用である。

〈従来の技術〉 従来、光学活性１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジ
ンを製造する方法としては、光学活性マンデル酸を分割
剤として用いて、アセトン中で（ＲＳ）−１−ベンジル
−３−ヒドロキシピロリジンを光学分割する方法が知ら
れている（特開昭６１−２６７５７７号公報）。

〈発明が解決しようとする課題〉 しかしながら、従来知られている方法は、高純度の光学
活性１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジンを製造す
る方法としては優れているが、分割剤のマンデル酸は回
収・リサイクルの際、一部ラセミ化するため、工業的に
連続使用する場合に問題がある。

く課題を解決するための手段〉 そこで、本発明者らは、光学活性１−ペンジルー３−ヒ
ドロキシピロリジンを工業的に実用化可能な方法で製造
することを目的として鋭意検討した。

その結果、この目的は、一般弐〇 （式中、Ｒはベンゼンスルホニル基、トルエンスルホニ
ル基、ベンゾイル基またはトルオイル基を示す。また、
ｎは０または１を意味する。）で示される光字活性カル
ボン酸を分割剤として用いて光学分割することにより達
成されることが判った。

すなわち、本発明は＜Ｒ５）−１−ベンジル３−ヒドロ
キシピロリジンを、一般弐〇（式中、Ｒ，ｎは前記と同
様のものを示す、）で示される光学活性カルボン酸を分
割剤とじて用いて光学分割することを特徴とする光学活
性１−ベンジル−３−しドロキシピロリジンの製造方法
である。

以下、本発明の構成を詳しく説明する。

本発明で用いる分割剤は前記式〇で示される光学活性カ
ルボン酸（以下、単に「光学活性カルボン酸」と称する
）であり、そのＤ体およびＬ体のいずれも用いることか
できる。

本発明において、原料として用いられる（Ｒ８）−１−
ベンジル−３−ヒドロキシピロリジンは（Ｒ）−１−ベ
ンジル−３−ヒドロキシピロリジンと（Ｓ）−１−ベン
ジル−３−ヒドロキシピロリジンとを等１含むラセミ型
混合物だけでなく、いずれか一方の光学異性体を等量以
上に含む混合物をも包含する。

（ＲＳ）−１−ベンジル−３−しドロキシピロリジンの
光学分割は次の手順と条件で行う。

まず、溶媒中で（Ｒ８）−１−ベンジル−３−ヒドロキ
シピロリジンに対して０．１〜２．１モル、好ましくは
０．３〜１．１モルの光学活性カルボン酸を接触させて
ジアステレオマー塩をつくる。この時、塩酸、ｖＡ酸、
リン酸などの鉱酸あるいは酢酸などの有機酸を０．１〜
１．０モル、好ましくは０．３〜０．７モル共存させて
もよい。

ここで使用する溶媒としては１−ベンジル−３−ヒドロ
キシピロリジンと光学活性カルボン酸を溶解するととも
に溶液中でこれらの化合物を化学的に変質せしめること
なく、かつ、ジアステレオマー塩を析出せしめるもので
あればよい、たとえば、水、メタノール、エタノール、
プロパツールなどのアルコール類、アセトン、メチルエ
チルゲトン、メチルイソブチルゲトンなどのケトン類、
酢酸メチル、酢酸エチルなどのエステル類などが使用で
きる。また、これらの溶媒は単独でも、また混合溶媒と
して使用することもできる。

（ＲＳ）−１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジンに
光学活性カルボン酸を接触させる方法としては、前記溶
媒中に（ＲＳ）−１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリ
ジンを一挙に加えてもよいし、順次加えてもよい、さら
にあらかじめ（ＲＳ＞−１−ベンジル−３−しドロキシ
ピロリジンと分割剤とからつくった塩を形成し、たのち
、該溶媒中に溶解させてもよい。また、鉱酸や酢酸を共
存させる場合も同様に、−挙に加えてもよいし、順次加
えてもよい。

次に、かくして得られたジアステレオマー塩を含む溶液
を冷却および／あるいは濃縮する。

すると、Ｂ溶性のジアステレオマー塩が溶液から晶析し
てくる。

難溶性のジアステレオマー塩を溶液から析出させる際の
温度は使用する溶媒の凝固点から沸点の範囲であればよ
く、目的に応じて適宜法められるが、通常は０℃から１
００℃の範囲で十分である。

難溶性のジアステレオマー塩の結晶は、３濾過、遠心分
離などの通常の固液分離法によって容易に分離すること
ができる。

一方、難溶性のジアステレオマー塩を分離した残りの母
液を冷却および／あるいは濃縮し易溶性のジアステレオ
マー塩を析出せしめたのち、これを分離することもでき
る。

また、鉱酸や酢酸を共存させた場合には、母液を冷却お
よび／あるいは濃縮すれば鉱酸塩や酢酸塩が析出してく
るので、これも分離することができる。

かくして得られる各ジアステレオマー塩を適当な方法で
分解することによって、（Ｒ）−１−ベンジル−３−ヒ
ドロキシピロリジンまたは（Ｓ）−１−ベンジル−３−
ヒドロキシピロリジンと分割剤を分離・採取することが
できる。

ジアステレオマー塩の分解方法は任意であり、たとえば
水性溶媒中、酸またはアルカリで処理する方法などが適
用できる。たとえばジアステレオマー塩を水中に溶解ま
たは分散させた中に硫酸や塩酸などの鉱酸を添加すると
水に難溶性の光学活性カルボン酸が析出し、（Ｒ）−１
−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジンまたは（Ｓ）〜
１−ベンジルー３−しドロキシピロリジンめに酸塩が水
中に溶解する。通常の手段で分割剤を固液分離したのち
、母液を？ＩＡｆｔａ・晶析すれば（Ｒ）−１−ベンジ
ル−３−ヒドロキシピロリジンまたは（Ｓ）−１−ベン
ジル−３−ヒドロキシピロリジン鉱酸塩が得られる。さ
らに、得られた鉱酸塩を水酸化ナトリウムなどのアルカ
リ水溶液に加え、トルエン、クロロホルムなどの有機溶
媒で抽出したのち、濃縮・蒸留すれば（Ｒ＞−１−ベン
ジル−３−ヒドロキシピロリジンまたは（Ｓ）−１−ベ
ンジル−３ヒドロキシピロリジンが得られる。

本発明で分割剤として用いる光学活性カルボン酸は難溶
性であり、ジアステレオマー塩溶液から、極めて高収率
で回収することができる。

この分割剤は光学純度が保持されているので再使用して
光学分割を行うことができる。

〈実施例〉 以下、実施例により本発明を具体的に説明する。

なお、実施例中１−ベンジルー３−ヒドロキシピロリジ
ンの光学純度（％ｅｃ）は３，５−ジニトロフェニルイ
ソシアネートで誘導体化したのち以下の条件で高速液体
クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により分析を行った。

カ　ラ　ム　：　　ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ　　ＯＤ　　（
ダイ−１ニル）移　動　Ｎ　　：　　ｎ−ヘキサン・イ
ン１０パノール・イソプロピルアミン混液 （９０：１０：０．１） ｉ　　　　　　量　　　二　　　１，０ｃｎｌ／　ロー
ｉｔ誕検出器　：　　ＵＶ　２５４■ 保持時間　＝　Ｒ体　−１９，８ｍ１ｎＳ体　−２３，
２ｍ１ｎ 実施例１ （ＲＳ）−１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジン１
７．７ｇ（０，１モル）、ｐ−トルエンスルホニル−Ｄ
−フェニルグリシン３０．６ｔ（０，１モル）およびメ
チルイソブチルケトン２００ｍ１をフラスコに仕込み、
約７０℃で３０分間加温して溶解した。これを室温まで
徐冷し、室温で６０分間撹拌したのち析出した結晶を枦
別した。Ｐ別結晶を乾燥後、メチルイソブチルケトンで
再結晶しくＲ）−１−ベンジル−３−ヒドロキシビロリ
ジンのｐ−トルエンスルホニル−Ｄ−７エニルグリシン
塩の白色結晶１４．５ｇを得た。

この結晶をＩＮ水酸化ナトリウム水溶液６０ｍ１に懸濁
し、（Ｒ）−１−ベンジル−３−しドロキシピロリジン
をメチルイソブチルケトン２００（Ｑｌで抽出した。こ
のメチルイソブチルケトン溶液を水洗したのち濃縮、蒸
留して、淡黄色油状の（Ｒ）−１−ベンジル−３−ヒド
ロキシピロリジン５，２ｇを得た。用いた（Ｒ）−１−
ベンジル−３−ヒドロキシピロリジン量に対して収率は
５８．８％、ＨＰＬＣによる分析の結果、光学純度は９
８％ｅｅであった。

一方、抽出母液には濃硫酸を加え強酸性にして約１時間
撹拌し、析出した白色結晶を濾過、水洗して乾燥し、８
．９ｇのＰ−）ルエンスルホニルーＤ−フェニルグリシ
ンを回収しなく回収率９７％）。

この回収したＰ−）ルエンスルホニルーＤフェニルグリ
シン８．９ｇと、（ＲＳ）−１−ベンジル−３−しドロ
キシピロリジン５．２ｇ、メチルイソブチルゲトン６０
ｏ１をフラスコに仕込み、約７０℃で３０分間加温して
溶解した。これを室温まで徐冷し、室温で１時間撹拌し
たのち析出した結晶を枦別した。この結晶を乾燥後、メ
チルイソブチルゲトンで再結晶し、（Ｒ）−１−ベンジ
ル−３−ヒドロキシピロリジンのｐ−トルエンスルホニ
ルーＤ−フェニルグリシン塩の白色結晶４．ＯＫを得た
。ＨＰＬＣによる分析の結果、この塩の（Ｒ）−１−ベ
ンジル−３−ヒドロキシピロリジンの光学純度は９９％
ｅｅであった。

実施例２ （ＲＳ）−１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジン１
７．７ｇ（０，１モル）、ｐ−トルエンスルホニル−し
−フェニルアラニン３１．９ｇ（０，１モル）およびエ
タノール２００ｍ１をフラスコに仕込み、約８０℃で３
０分間加温して溶解した。これを室温まで徐冷し室温で
６０分間撹拌したのち析出した結晶をｒ別した。Ｐ別結
晶を乾燥後、エタノールで再結晶しく５）−１−ベンジ
ル−３−ヒドロキシピロリジンのｐトルエンスルホニル
−し−フェニルアラニン塩の白色結晶１７．３　ｇを得
た。

この結晶を水１００ｍ１、濃硫酸１０ｍ１の混液に懸濁
し室温で強く撹拌すると結晶形が変化し、Ｐ−１ルエン
スルホニルーし一フェニルアラニンの白色結晶が析出し
た。撹拌を約１時間続けたのち濾過し、結晶を水洗して
乾燥し、１０，９ｇのｐ−トルエンスルホニル−し−フ
ェニルアラニンを得たく回収率９８％）０次いで母液に
水酸化ナトリウムを加えて強塩基性にし、遊離する油を
クロロホルムで抽出し水洗したのち濃縮、蒸留して淡黄
色油状の（Ｓ）−１−ベンジル−３−しドロキシピロリ
ジン６．１ｇを得た。

用いた（Ｓ）−１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジ
ン量に対して収率は６８．９％、光学純度は９８％ｅ七
であった。

実施例３ （ＲＳ）−１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジン１
．８ｇ（１０ミリモル）、ベンゾイル−Ｄ−フェニルグ
リシン２．６＋ｒ（１０ミリモル）およびエタノール１
５ｍ１を三角フラスコに仕込み、約４０℃に加温して溶
解した。これを室温まで徐冷し、そのま、ｔ３０分間撹
拌したのち析出結晶をＰ別し、（Ｓ）−１−ベンジル−
３−ヒドロキシピロリジンのベンゾイル−Ｄ−フェニル
グリシン塩１．８ｇを得た。ＨＰＬＣによる分析結果、
光学純度は５５％ｔｅであった。

実施例４ （ＲＳ）−１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジン１
．８ｓｒ（１０ミリモル）、ｐ−トル斗イルーＤ−フェ
ニルグリシン２．７ｇ（１０ミリモル）およびアセトン
２０ｍ１を用い実施例３と同様の操作をしたところ、（
Ｓ）−１−ベンジル−３−しドロキシピロリジンのＰ−
）ルオイルーＤ−フェニルグリシン塩２．８ｔを得た。

ＨＰＬＣによる分析結果１−ベンジル−３−ヒドロキシ
ピロリジンの光学純度は５２％ｅｅであつた。

実施例５ （ＲＳ）−１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジン１
．８ｇ（１０ミリモル）、ベンゼンスルホニル−し−フ
ェニルアラニン３．１ｇ＜１０ミリモル）および酢酸エ
チル２０ｍ１を用い、実施例３と同様の操作をしたとこ
ろ、（Ｓ）−１ベンジル−３−ヒドロキシピロリジンの
ベンゼンスルホニル−し−フェニルアラニン塩１．９２
を得た。ＨＰＬＣによる分析結果、（Ｓ）−１−ベンジ
ル−３−ヒドロキシピロリジンの光学純度は５１％ｅｅ
であった。

実施例６ （ＲＳ）−１−ベンジル−３−しドロキシピロリジン３
．６ｇ＜２０ミリモル）、ｐ−トルエンスルホニル−し
−７エニルアラニン１．６ｇ（５ミリモル）、Ｒ２ＳＯ
＋０．２５ｇ　（２，５ミリモル）およびエタノール３
０ｍ１を用い、実施例３と同様の操作をしたところ、（
Ｓ）−１−ベンジル−３−しドロキシピロリジンのＰ−
トルエンスルホニルーし一フェニルアラニン塩１゜６Ｋ
を得た（収率６４％）、ＨＰＬＣによる分析結果、（Ｓ
）−１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジンの光学純
度は６０％ｅｅであった。

実施例７ （Ｒ８）−１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジン１
．８ｇ（１０ミリモル）、ｐ−トルエンスルホニル−し
−７エニルアラニン６．４ｇ（２０ミリモル）およびエ
タノール３０ｍ１を用い、実施例３と同様の操作をした
ところ、（Ｓ）−１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリ
ジンのｐ−１ルエンス・ルホニルーし一フェニルアラニ
ン塩２．１ｇを得た（収率４２％）。ＨＰＬＣによる分
析結果、（Ｓ）−１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリ
ジンの光学純度は６７％ｅｅであった。

〈発明の効果〉 本発明によれば、分割剤をジアステレオマー溶液から極
めて高収率でラセミ化することなく回収することができ
るため、分割剤の再使用が可能となり、したがって、工
業的に実用化可能な光学活性１−ベンジル−３−ヒドロ
キシピリジンの製造法が提供できる。しかも本発明方法
は収率および光学純度においても従来方法と何ら孫色が
なく優れている。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （ＲＳ）−１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジンを
   、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼……（ I ） （式中、Ｒはベンゼンスルホニル基、トルエンスルホニ
   ル基、ベンゾイル基またはトルオイル基を示す、また、
   ｎは０または１を意味する。）で示される光学活性カル
   ボン酸を分割剤として用いて光学分割することを特徴と
   する光学活性１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジン
   の製造方法。