JPS5890573A

JPS5890573A - 光学活性トランス−オキシラン−２，３−ジカルボン酸の製造方法

Info

Publication number: JPS5890573A
Application number: JP18815781A
Authority: JP
Inventors: Hiroyuki Nohira; 博之野平; Masao Yamamoto; 雅夫山本
Original assignee: Nippon Chemiphar Co Ltd
Current assignee: Nippon Chemiphar Co Ltd
Priority date: 1981-11-24
Filing date: 1981-11-24
Publication date: 1983-05-30
Also published as: JPH0318629B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（発明の技術分野）本発明は（ｔｈ）−）ランス−オキシラン−２，ろ−ジ
カルボン酸の光学分割方法に関するものである。

（先行技術）ラセミ体のトランス−オキシラン−２，３−ジカルボン
酸の誘導体は、ノミパインのようなチオールゾロテアー
ゼを不可逆的に阻害することが知られている〔蛋白質核
酸酵素第２５巻４８６頁（１９８０年〕〕。しかし、ト
ランス−オキシラン−２，６−ジカルボン酸には（＋）
体、（→体の光学異性体が存在することから、酵素と特
異的に反一応する化合物が、そのどちら”か一方の対掌
体に限られることは、十分に予想されるところである。

したがって、この活性体を得ることは、新規薬理活性化
合物を開発するうえで、きわめて重要な意味を持つので
ある。

従来トランス−オキシラン−２，３−ジカルボン酸′の
光学活性体を得る方法として、エフェドリンを用いる方
法（Ｊ、０Ｈ−ＨＡＳＨＩ　ａｎｄ　Ｋ、　ＨＡＲＡＤ
Ａ。

Ｂｕｌｌ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　Ｊｐｎ、　　第４
０巻第２９７７頁（１９６７年）〕が報告されているが
、この方法で用いる分割剤はその入手に法規上の煩雑な
手続きが必要であり、したがってこれを大量に使用する
ことが困難なこと、また分割によって得られる光学活性
なトランス−オキシラン−２，′５−ジカルボン酸の収
率があまり高くない（造塩段階の収率は４１６％、塩を
分解する段階の収率は９７５チ、通算収率は０．４７６
Ｘ０．９７５＝［１，４６５すなわち４６、３　％　）
という難点があった。

したがって容易に久手することができて、しかも簡易に
管理することができる物質を使用して通算゛収率の良好
な光学分割方法を開発することが技術的課題であった。

（発′明の構成）本発明者らは、上記の難点を克服するために種種検討を
重ねた結果、分割剤として、光学活性な１−（１−ナフ
チル）エチルアミンを使用することにより（ｔ）−）ラ
ンス−オキシラン−２，′５−ジカルボン酸を高純度で
しかも高収率で光学分割できることを見い出し本発明を
完成した。

すなわち本発明は、（ｆｌ−トランス−オキシラン−２
，５−ジカルボン酸に光学活性な１−１１−ナフチル）
エチルアミンを作用させて、ジアステレオマー塩を形成
させ、その溶解度差を利用して光学分割する方法である
。

本発明の上記構成について以下に詳説する。

Ｃ分割剤）本発明では光学活性な１−（１−ナフチル）エチルアミ
ンとして、右旋性の１−（１−ナフチル）エチルアミン
でも、左旋性の１−（１−ナフチル）エチルアミンでも
任意に使用することができる。

光学活性な１−（１−ナフチル）エチルアミンは光学活
性なシス−２−ベンズアミド−シクロへジアステレオマ
ー塩によって光学分割することによって容易に入手でき
る。（米国特許第２，９９６．５４　弓号明細書、米国
特許第３，０００，９４７号明細書および特願昭５６−
１２５１２３号明細’り本発明では、分割剤としての光学活性な１−（１−ナフ
チル）エチルアミンと←）−トランス−オキシラン−２
，６−ジカルボン酸とのモル比を特に限定するものでは
ないが、け）−トランス−オキシラン−２，５−ジカル
ボン酸に幻して分割剤を実質的に１．５〜２当量使用す
ると、仕）−トランス−オキシラン−２，３−ジカルボ
ン酸を効率よく、かつ高純度で分割できるので好ましい
。

（操作方法）本発明の方法は、（：ｔｌ）ランス−オキシラン−２＊
　　５−　’；カルボン酸と１−（１−ナフチル）エチ
ルアミンを溶媒中で作用させるが、その際に使用する溶
媒としては、メタノール、エタノール、゛１−プロパツ
ール、２−プロパツール、１−ブタノール、２−ブタノ
ール、アセトン、メチルエチルケトン等の単独あるいは
これらの混合物、または含水物を用いるとよく、特に、
メタノールを用いると高純度の光学活性なトランス−エ
ポキシコハク酸が得られるので好ましい。そ−こで溶媒
としてメタノールを使用する場合について、好ましい実
施方法を下記に説明する。

メタノールに（±）−トランス−オキシラン−２゜６−
ジカルボン酸を溶解し、これに１．５〜２当量の光学活
性な１−（１−ナフチル）エチルアミンのメタノール溶
液を滴下し、難溶性のジアステレオマー塩を生成させる
。この場合の塩の生成反応は０〜５０°Ｃの間の任意の
温度で行なうことが可能であるが、通常１５〜２５℃の
室温で行なうのが操作上簡単で好ましい。

この操作により析出した難溶性のジアステレオマー塩を
固液分離したのち、水酸化ナトリウム。

水酸化カリウム、アンモニアなどの塩基で処理し、（＋
）または（−）の１−（１−ナフチル）エチルアミンを
回収する。。更に、強酸性イオン交換樹脂を通し、（→
または（→−）−トランス−オキシラン−２，３・−ジ
カルボン酸を得る。

（発明の効果）本発明によれば、下記の実施例に示すように通算収率８
′５３％、光学純度９７９％（実施例１）のような好成
績が得られる。

また本発明において使用される分割剤としての光学活性
な１−（１−ナフチル）エチルアミンは、容易に入手す
ることができて、・しかもその保管や使用について格別
の法的規制もない。

したがって本発明は、ケ）−トランス−オキシラン−２
，６−ジカルボン酸の光学分割方法−として工業的規模
において実施することのできるすぐれた方法である。

（実施例）本発明をいっそう理解じゃすくするために以下に実施例
を示すが、本発明は下記の実施例によって何らの制限を
も受けるものではない。

実施例１メタノール７０ｔｎｌに仕）−トランス−オキシラン−
２，６−ジカルボン酸〔以下（ｆ）−１と略記する〕１
３、２１　？　＋　１０’０．０　ｍｍｏＬ）を加え、
溶解した後、室温で（→−１−（１−ナフチル）エチル
アミン〔以下（→−■と略記する〕２５．６９？（１５
０，０ｍｍｏｌ）のメタノール５Ｑｍｌ溶液を滴下し、
室温に■ て−夜装置した。析出した結晶をろ過することにより、
（＋１−１−←）−Ｉｔ塩２０．１１０　？　（４２，
１ｍｍｏｌ）を得た。用いた（ｔｈ）−１中のｆ＋１−
１に対しての収率は８４３％、〔α）５８．＋　３０．
００（Ｃ１，０、Ｉ　Ｎ　Ｈｃｚ）、ｍｐ　２１４−２
１５°Ｃ１元素分析値Ｃ７０，７５％、Ｈ６，２６％、
Ｎ　５．８３％、　ｃ２ｓＴ（ｓ　ＯＮ２　ｏｓとして
の計算値Ｃ７０，８７チ、Ｈ６，３７％、Ｎ　５．９０
％。

この堪１８．９８Ｐ　（４０，Ｏｍｍｏｌ）に、２規定
の水酸化ナトリウム水溶液４２ｍｌを加えてベンゼン抽
出した。この際の水層をイオン交換樹脂（アンバーライ
トｌＲ１２０Ｂ、Ｈ型）に添加し、溶出液を減圧下に乾
固することにより、　（＋１−’　ｌの５２２ｊｆ　（
′５９．５　ｍｍｏｌ）を得た。収率９８９％９しα〕
５８．＋１１５５°（Ｃ２，６［１、エタノール）、光
学純度９７．９％。

実施例２実施例１にて得られた母液を減圧下に乾固しく理論量酸
Ｉとして５７．９　ｍｍｏｌ）、水１２０＋１１１゜２
規定水酸化ナトＩＪウム５８ａＪを加え、ベンゼン抽出
した。水層をイオン交換樹脂（アンバーライ）　ｌＲ１
２０Ｂ、Ｈ型）に添加し、溶出液を減圧下に乾固すると
、（→−■の７．６０　？　（５７，５ｍｍｏｌ）を得
た。収率９９２％。〔α）５８．−８６．６°（Ｃ１，
［１、エタノール）、光学純度７６５％。

実施例６実施例２で得丸酸Ｉ　１．６５　？　Ｉ　１２．５　ｍ
ｍｏｌ）（理論ｉｉ（→−１１０゜８　ｍｍｏｌ　、　
（＋１−１１．７　ｍｍｏｌ）をメタノール８ｍｌに溶
解した後、室温でｉｎ　−ｎの４．００！？（２３，４
ｍｍｏｌ）のメタノール１２１を溶液を滴下した。室温
で一夜放置後、析出した結晶をろ過することにより、（
→−１−（→−■塩４２８？（９，０ｍｍｏｌ）を得た
。酸ｒ中の（−１−１に対しての収率は８３．６％、　
［（ｌＩ）５８．−３１．８０（ｃ　１ｏ、ＩＮ−ＨＣ
Ａ）、ｍｐ　２１４−２１５°Ｃ１元μ分析値Ｃ７０，
６８チ、Ｈ６，５０％、Ｎ５．９３％、Ｃ２ｍ　Ｈｓ　
＠Ｎ２０Ｓとしての計算値’Ｃ７１；１．８７％、Ｈ６
，３７％、Ｎ　５．９０％であった。

この塩５．８０　？　＋　８．０　ｍｍｏｌ）に、２規
定の水酸化ナトリウム水溶液８．５　ｊｌｊを加えてベ
ンゼン抽出した。水層をイオン交換樹脂（アンバーライ
トｌＲ１２０Ｂ、Ｈ型）に添加し、溶出液を減圧下、−
に乾固することにより、（→−■の１．０５５’　（７
，９５ｍｍｏｌ）ヲ得り。収率９９．４　％、Ｃｒｔ〕
Ａ’ｅｑ−１１７５°（Ｃ２，６０、エタノール）、光
学純度９９６％であった。

実施例４メタノール３５ｍ／に（±）−■゛の６６０ノ（５０，
０ｍｍｏｌ）を加えて溶解した後、室温で（＋１−　Ｉ
Ｉの１２８４７　（’７５．０　ｍｒｒ＋ｏｌ）のメタ
ノール１５１ｄ溶液を滴下し、室温にて一夜放置した。

析出した結晶をろ過することにより、←）、−１−（＋
）−ＩＩ塩の９．６６、Ｐ（２０，４ｍｍｏｌ）を得た
。用いた（±ｉｌ中の（−１−１に対しての収率は、８
１．４％。［α］５ａ９−３０．４゜（Ｃ１０、ＩＮ−
ＨＣＡ）、ｍｐ　２１４−２１５℃。

元累分析値Ｃ７０，７２％、Ｈ６，３０％、Ｎ５９２チ
、Ｃ２ｓ　Ｈ３ｏ　Ｎ２０Ｓとしての計算値Ｃ７０，８
７％、Ｈ６３７％、Ｎ５．９０％であった。

、この塩の９．４９ＰＣ２０，０ｍｍｏｌ）に、２規定
の水酸化す）　ＩＪウム水溶液２１ｍ１を加えてベンゼ
ン抽出した。この際の水層をイオン交換樹脂（アンバー
ライトｌＲ１２０Ｂ、、Ｈ型）に添加し、溶出液を減圧
下に乾固することにより（−１−１の２６２ｆ　（１９
，８ｍｍｏｌ）を得た。収率？　ｑ、　２　％　ｍ〔α
〕５８９１１６７°（Ｃ２，６０、エタノール）、光２
５− 学純ｖ９８９％であった。

特許出願人　日本ケミファ株式会社Ｇ＄−１）ｌＡ）代
理人　弁理士　　井　坂　實　夫

Claims

【特許請求の範囲】

←）−トランス−オキシラン−２，３−ジカルボン酸に
光学活性な１〜（１−ナフチル）エチルアミンを作用さ
せて（＋）　−）ランス−オキシラン−２゜３−ジカル
ボン酸の塩と←）−トランス−オキシラン−２，３−ジ
カルボン酸の塩を生成させ、それらの塩の油解度の差を
利用して溶媒によって（＋１−トランスーオ穴シランー
２，３−ジカルボン酸塩と（→−トランスーオキシラン
ー２，６−ジカル、ボン酸塩を分離し、さらに各基に強
塩基性物質を作用させることによって（＋）　−）ラン
ス−オキシラン−２，５−ジカルボン酸と（→−トラン
スーオキシランー２，３−ジカルボン酸を遊離させるこ
とを特徴とする光学活性トランス−オキシラン−２，３
〜ジカルボン酸の製造方法。