PT95006A - Processo para a preparacao de 1-benzo/b/tienil-2-(tienil)etenos e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

Descrição referente à patente de invenção de HOECHST-ROUSSEL PHAR MACEUTICALS INCORPORATED, norte--americana, industrial e comercial, estabelecida em Route 202--206 North, Somerville, New Jer-sey 08876, Estados Unidos da A-mérica, (inventores: Lawrence Leo Martin e Joseph Francis Pay-ack, residentes nos E.U.A.), para "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE 1-BENZO /~b_/TIENIL-2-(TIE-NIL)ETENOS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM"

DESCRIÇÃO

A presente invenção refere-se a 1-(benzo)/ b_/ tienil)-2“(tienil)etenos com a fõrmula I

X C(R1)=C(R2)

Y 1 1 2 2 na qual R e R são independentemente hidrogénio ou alquilo; X e hidrogénio, alquilo, alcoxi, halogêneo, ou trifluorometilo, Y e halogineo, alquilo, hidroximetilo, formilo, carboxi, alcoxicar-bonilo, alcanoiloximetilo, (N-alquil-N-hidroxiamino)carbonilo, N-cicloalquil-N-hidroxiamino)carbonilo, (N-cicloalquil-N-hidroxi amino)alquilo, W-haloalquilo, carboxialquilideno, alcoxicarbonil . alquilideno, (N-alquil-N-hidroxiamino)alquilo, um grupo com a * fórmula ϊ

0¾°¼

um grupo com a fórmula C02CH2

um grupo com a formula CO^CH^CHÍOHJCH^OH, a um grupo com a formu 3 3 ^ Δ 3 la CH(OH)CH(C09R )NHCOR na qual R e R sao alquilo, um grupo z 4 4 com a fórmula CH(OH)CH(CE^OH)NHCOR na qual R ê alquilo, um gru po com a fórmula CH(OH)CH(CH2OH)NH2; os seus isõmeros geométricos e õpticos, ou os seus sais farmaceutieamente aceitáveis, que são uteis na redução da inflamação, isolados ou em combinação com adjuvantes inertes.

Os 1-(benzo/-b_/tienil)-2-(tienil)etenos em que R e R são hidrogénio; X ê hidrogénio; e Y ê hidroximetilo, carboxilalquilideno, ou (N-alquil-N-hidroxiamino)-carbonilo, são os preferidos.

Tal como utilizado ao longo da especificação e reivindicações anexas, o termo "alquilo" refere-se a um radical hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada não contendo insa-turação e possuindo 1 a 10 átomos de carbono como por exemplo me tilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, 1-butilo, 1-pentilo, 3-hexilo, 4-heptilo, 2-octilo, 3-nonilo, 4-decilo e semelhantes; o termo "cicloalquilo" refere-se a um grupo hidrocarboneto saturado possuindo pelo menos um anel carboxílico com 3 a 8 átomos de carbono como por exemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-\ hexilo, cicloheptilo, ciclooctilo e semelhantes; o termo "alqui-* lideno" refere-se a um radical hidrocarboneto linear ou ramifica 2

do não contendo insaturação na forma de um único carbono ou uma dupla ligação de carbono e possuindo 3 a 10 átomos de carbono co mo por exemplo propenilo, 2-butenilo, 2-metil-2-butenilof 3-hexe nilo, 3-etil-2-pentenilo/ 3-metil-3-heptenilo, nonenilo, deceni-lo, e semelhantes; o termo "alcoxi" refere-se a um substituinte monovalente gue contém um grupo alquilo ligado através de um ã-tomo de oxigénio do éter e possuindo a sua ligação de valência livre do oxigénio do éter como por exemplo metoxi, etoxi, propo-xi, butoxi, 1,1-dimetiletoxi, pentoxi, 3-metilpentoxi, 2-etilpen toxi, 2-metiloctoxi, octoxi, decoxi, e produtos semelhantes; o termo "alcanol" refere-se a um composto formado pela combinação de um grupo alquilo e de um radical hidroxi. Exemplos de alcanõis são o metanol, etanol, 1- e 2-propanol, 2,2dimetiletanol, hexa-nol, octanol, decanol e semelhantes. O termo "ácido alcanõico" refere-se a um composto formado pela combinação de um grupo car-boxilo com um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo. Exemplos de ácidos alcanõicos são o ácido fõrmico, o ácido acético, ácido propanõico, ácido 2,2-dimetilacêtico, acido hexanõico, ácido he£ tanéico, ácido decanõico e semelhantes; o termo "halogêneo" refere-se a um membro da família do flúor, cloro, bromo, ou iodo. 0 termo "alcanoilo" refere-se ao radical formado pela remoção da função hidroxilo de um ácido alcanõico. Exemplos de grupos alcanoilo, acetilo, propionilo, 2,2-dimetilacetilo, hexanoilo, octa-noilo, decanoilo e produtos semelhantes. 0 termo "inferior" quan do aplicado a qualquer dos grupos acima referidos refere-se a um grupo possuindo uma estrutura de carbono contendo até e incluindo 8 átomos de carbono.

Os compostos da presente invenção com falta de um elemento de simetria existem como antípodas õpticos e como as suas formas racêmicas. O antípoda õptico pode ser preparado a par tir das formas racêmicas correspondentes por técnicas convencionais de resolução õptica envolvendo, por exemplo, a separação dos sais diastereoméricos dos presentes compostos caracterizados pela presença de um grupo amino básico e de um ácido õpticamente activo, sendo os presentes compostos caracterizados pela presença de um grupo de ácido carboxllico acídico e de uma base optica ! mente activa, ou por síntese a partir de percursores õpticamente 1 activos. 3 r t

A presente invenção compreende todos os isõme-ros õpticos e suas formas racemicas e todos os isõmeros geométricos dos compostos referidos e aqui reivindicados. As fórmulas dos compostos apresentadas devem englobar todos os isõmeros geo métricos e õpticos dos compostos referidos.

Os novos 1-(benzo/-b_/tienil)-2-(tienil)etenos da presente invenção são sintetizados pelos processos ilustrados nos esquemas Reaccionais A a F.

Para sintetizar os 1-(benzo/ b_/tienil)-2-(tienil) etenos em que o grupo etenilo liga as posições 2- dos hete-rociclos, isto ê, para ganhar entrada na serie 2,2 como é exemplificado pelos etenos com as fórmulas 3^ a 9_, faz-se a condensação de um fosfonato com a formula 2_, cuja preparação é descrita por Y. Tominaga, e col., Journal of Heterocyclic Chemistry, 19, 871 (1982), com um tioceno com a formula 10 N

Hal

2 ^ na qual R ê como anteriormente descrito e Hal ê flúor, cloro, bromo ou iodo para se obter o eteno 3^. Converter-se posteriormen te um halotionileteno 3_, assim obtido para um carboxitienileteno 3, que se transforma num alcoxicarboniltienil- com a formula 5^ ou num N-alquil-N-hidroxiaminocarboniltienileteno ou num N-ciclo alquil-N-hidroxiaminocarboniltienileteno com a fórmula £. Ver o Esquema de Reacção Aç A condensação ê efectuada fazendo reagir um fosfonato 2_ com um aldeído ou cetotiofeno 1() na presença de uma base e de um solvente adequado. Entre as bases podem-se mencionar hidretos como por exemplo hidreto de lítio, hidreto de sódio ou hidreto de potássio, preferindo-se o hidreto de sódio. Entre os solventes adequados podem mencionar-se os solventes etéreos como por exemplo dimetoxietano, éter de 2-metoxietilo, dioxano, e tetrahidrofurano, sendo preferido o dimetoxietano. A temperatura de condensação não ê muito crítica. Prefere-se contudo, e- 4 ί (

fectuar a reacção ã temperatura ambiente. A conversão de um halotieniloeteno 3^ para um carboxitienileteno 4^ ê efectuada por metalação de num solvente etéreo tal como, por exemplo, tetrahidrofurano ou dimetoxietano com um alquil- ou aril-lítio tal como por exemplo n-butil-lltio ou fenil-lítio, seguido da carboxilação do tienil lxtio intermediário, assim obtido, com diõxido de carbono, preferivelmente na forma de neve carbónica. 0 n-butil-lítio e o tetrahidrofurano são o agente metalante e solvente da reacção preferidos. As re-acçóes de metalação e de carboxilação são efectuadas a uma temperatura na gama de cerca de -100°C a cerca de -40°C, preferível mente a uma temperatura de cerca de -70°C.

As transformações do carboxitienileteno 4^ para os ésteres e ãcidos hidroxâmicos correspondentes, 5^ e 6, respec-tivamente, sao conseguidas convertendo o ácido 3^ num seu haloge-neto de acilo por meio de por exemplo, um halogeneto de tienilo, trihalogeneto de fósforo, pentahalogeneto de fósforo, ou oxiha-logeneto de fósforo, num haloalcano, por exemplo diclorometano ou triclorometano, num solvente etéreo, por exemplo, éter dietí-lico, 1,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano, dioxano, ou éter 2--metoxietílico, ou um hidrocarboneto aromático, por exemplo, ben zeno, tolueno, xileno, ou mesitileno, e, sem purificação, tratar -se o halogeneto de acilo intermediário com um alcanol com a fõr mula 11

R5 OH 11 5 - na qual R e alquilo ou cicloalquilo na presença de um aceitante de ácido como por exemplo piridina ou trietilamina, preferindo--se'a piridina, ou uma hidroxilamina com a fórmula 12 r6nhoh 12 na qual R^ é alquilo ou cicloalquilo num solvente hidrocarboneto também na presença de um aceitante de ácido, por exemplo, piridina ou trietilamina, preferindo-se a trietilamina. O halogeneto de acilo preferido ê um halogeneto de tionilo; mais preferivelmente é o cloreto de tionilo. 0 solvente preferido para as fases 5

de halogenação e hidroxiaminação ê um haloalcano; mais preferivelmente ê o diclorometano. A esterificação e hidroxaminação dão -se rapidamente à temperatura de refluxo da mistura reaccional. Podem utilizar-se, contudo, temperaturas reduzidas dentro da gama compreendida entre a temperatura ambiente e prõximo a temperatura de refluxo.

Os elementos adicionais da série 2,2- dos ete-nos caracterizados pela presença de haloalquiltienilo, um N-al-quil-N-hidroxiaminoalquil-tienilo ou um N-cicloalquil-N-hidroxia minoalquiltienilo são preparados por haloalquilação de 1-(benzo / b_/tienil)-2-(tienil) eteno com a fórmula 1_, cuja síntese é referida em H. Kudo, e Col.f Journal of Heterocyclic Chemistry, 21, 185 (1984), para proporcionar um haloalquiltienileteno 8 que ê transformado num hidroxiaminoalquiltienileteno ou num hidroxia-minocicloalquiltienileteno 9_. Ver Esquema de Reacção B. A haloalquilação ê efectuada por tratamento de um tiofeno ]_ com um aril-lítio (por exemplo fenil-lítio) num sol_ vente etéreo (por exemplo tetrahidrofurano) como atrás mencionado para a metalção de um halotienileteno 3_ para se obter o inter mediãrio de lítiotiofeno que, sem separação se faz contactar com umK-x-wdihaloalcano com a fórmula 13.

HalCCH9) Hal 13 na qual Hal ê como atrás descrito e n ê 1 a 6 na presença ou ausência de um solvente etéreo para se obter um haloalquiltiofeno 8. A hidroxiaminação de £5 para 9^ ê conduzida por tratamento de um haloalquiltiofeno 8 com um sal de uma N-hidroxt -N-alquilamina ou N-hidroxi-N-cicloalquilamina com a fórmula 12 na presença de uma base e de um solvente etéreo. Entre os sais de hidroxilamina 12 estão incluídos o cloridrato, bromidrato, e sulfato. Incluídos entre as bases estão os alcóxidos de metal alcalino como por exemplo metõxido de lítio, metõxido de sódio, metóxido de potássio e os etõxidos 2-propõxidos, e t-butóxidos, * correspondentes, Incluídos eritre os solventes etéreos estão o di • metoxietano, éter 2-metoxietílico, dioxano, e tetrahidrofurano. 6

0 cloridrato, e o t-butóxido de potássio, e o tetrahidrofurano são o sal, base e solvente etéreo preferidos, respectivamente. A temperatura de hidroxiaminação não ê crítica. Utiliza-se habitualmente uma temperatura elevada próxima da temperatura de refluxo do meio reaccional para assegurar uma velocidade razoável de conversão.

Para preparar a série 3,2- isto é, para sintetizar os 1-(benzo / b_/tienil)-2-(tieniletenos em que o grupo etenilo se liga ã posição 3- do radical de benzotiofeno com a po sição 2-do sistema de tiofeno, faz-se a condensação de um fosfo-nato 14, cuja preparação ê descrita em Y. Tominaga, e col., Jour nal of Heterocyclic Chemistry, 18, 969 (1981), com um tiofeno - 12 com a formula 10 para se obter um eteno 15 em que R , R , X, e

Hal são como atrás definidos. Converte-se posteriormente um halo tienileteno 15 assim obtido num carboxitienileteno 16^ que ê em 8 - seguida esterifiçado para 17 na qual R e alquilo, um grupo com a fórmula

ou um grupo com a formula

·· 6 e é hidroxaminado para 18 em que R ê alquilo. Ver Esquema de

Reacção C. A condensação de um fosfonato 14 com um aldeído ou alcanoil-tiofeno 10_ e efectuada pelo processo de conversão de fosfonato 2 para um halotiofeno 3_ como acima descrita. Do mes_ mo modo, a carboxilação do halotiofeno 15 para um carboxitiofeno 7

16 ê efectuada pelo processo para a conversão de halotiofeno £ para carboxitiofeno 4, com a excepção de o solvente preferido ser o éter dietílico. A esterificação do carboxitiofeno 16 i conduzida pelo processo atrãs mencionado para a conversão de carboxitiofeno £ para o éter correspondente 5^ utilizando um alcanol com a fórmula 19

R8OH li 8 -* na qual R é como acima definido.

Prepara-se o éster de 2,3-dihidroxipropilo do acido tiofenocarboxílico com fórmula 17 na qual R é um grupo com a fórmula Cí^CHÍOHjC^OH por clivagem do éster de dioxalanil·· hidroxi do acido tiofenocarboxílico 17 em que R8 ê um grupo com a fórmula

A clivagem ê efectuada em condições em que o grupo éster do ácido carboxílico não ê modificado. Por exemplo, o tratamento do éster de dioxalanilhidroxi Γ7 com ácido bórico na presença de um borato de trialquilo como por exemplo borato de trietilo, a uma temperatura de reacção de cerca de 80 a cerca de 120°C, preferin do-se uma temperatura de clivagem de cerca de 100°C, proporciona o éster de dihidroxipropilo desejado 17. A hidroximinação do ácido tiofeno carboxílico 16 è conseguida pelo processo acima descrito para a conversão do carboxitiofeno £ para o acido tiofenocarbamico 6_.

Para intriduzir um grupo alquilo na função tie nilo de um tienilotenilbenzo / b__/ tifeno, isto ê, para sinteti- 11 zar um alquiltiofeno com a fórmula 1£ em que R é alquilo, efec tua-se a litiação de um halotiofeno 15 com um alquil- ou aril-lí -tio, por exemplo n-butil-lítio ou fenil-lítio, num solvente e- 8

têreo, por exemplo éter dietílico, dimetoxietano, ou tetrahidro-furano, a uma temperatura reduzida, para se obter um derivado de lítio que, sem separação, é alquilado com halogeneto de alquilo com a formula 22 11 R Hal 22 na qual ê alquilo e Hal ê iodo ou bromo. A litiação ê preferivelmente efectuada com um alquil-lítio, mais preferivelmente com n-butil-lítio, em êter dietílico a uma temperatura na gama de cerca de -100°C a cerca de -50°C, mais preferivelmente a cerca de -70°C. A alquilação é preferivelmente efectuada com um io-deto de alquilo isto e, um iodeto com a fõrmula 22 em que Hal ê iodo, a cerca de 25°C.

Para se obter um / (hidroximetil)etenil_/benzo / b_/tiofeno com a fórmula 21 em que R ê hidrogénio, efectua--se a conversão dum /"”(halotienil)etenilo_7benzo/—bj/tiofeno com a fõrmula 15_ num / (aldeidotienil)etenil_/benzo/ b_/tiofeno com a fõrmula 20 que ê em seguida reduzido para o carbinol 21. A con versão do halotiofeno 15 para o aldeidotiofeno 20_ é efectuada por metalação de 15 com alquil- ou aril-lltio tal como atrás des^ crito seguido do tratamento com um intermediário de lítio com uma Ν,Ν-dialquilformamida com a fõrmula 23 0 II 13 HCN(R )2 23 13 na qual R é alquilo num solvente etéreo, por exemplo, êter die tilico, dimetoxietano ou tetrahidrofurano, sendo preferido o ê-ter dietílico, a uma temperatura de reacção inicialmente na gama de cerca de -100 a -50°C, e finalmente na gama de cerca de 0 a 50°C, preferivelmente entre cerca de -70 e cerca de 25°C, respec tivamente. A redução ê convenientemente efectuada fazendo reagir um aldeidotiofeno 20_ com um borohidreto de metal alcalino . ou com hidreto de um metal alcalino e de alumínio num alcanol, l ou solvente etéreo, respectivamente. Incluido entre os borohidre 9 I fv.r ra^“

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tos de metal alcalino estão o borohidreto de lítio, borohidreto de potássio, e borohidreto de sódio. Incluídos entre os hidretos de metal alcalino e de alumínio estão o hidreto de litio e de alumínio e o hidreto de sódio e de alumínio, incluídos entre os alcanòis estão o metanol, etanol, 2-propanol e t-butanol. Inclui do entre os solventes etéreos estão o 1,1-dimetoxietano, tetra-hidrofurano, dioxano, ou o éter 2-metoxietílico. Preferem-se um borohidreto de metal alcalino e um alcanol. 0 borohidreto de sódio e o etanol são o agente redutor e solvente mais preferidos. A temperatura de redução não é crítica. A redução dã-se a uma ve locidade razoável a uma temperatura na gama de cerca de 0 a cerca de 50°C, e uma temperatura de cerca de 25 ê a preferida.

Efectua-se a acilação de um / (hidroximetiltie nil)etenil_/benzo/ b_/tiofeno 21 (R ê hidrogénio) para um / ( alcanoilximetiltienil)etenil_/benzo/ b_/tiofeno 21 (R ê alca- noilo) por processos convencionais. Por exemplo, o tratamento de 12 hidrometil-tiofeno 21 (R ê hidrogénio) com um halogeneto de al canoilo com a fórmula Z4 0

II CH3CHal 24 na qual Hal ê cloro ou bromo na presença de um solvente/absorven te de ácido como por exemplo piridina a uma temperatura próxima de 25°C proporciona o derivado de acilo 21 (R^ ê alcanoilo) . Ver Esquema de Reacção D.

Para introduzir um grupo carboxilalquilideno no sistema de tiofeno de um benzotieniltiofeno da série 3,2, por exemplo para preparar um carboxilalquilidenotiofeno com a fórmula 25, faz-se a condensação de um aldeídotiofeno 20^ com um fosfa nato com a fórmula 28

O 17 ^ 14

(RO)2PCH2C02R 10 28

14 17 na qual R e R sao alquilo para se obter um alcoxicarbonilal-quilidenotiofeno com a formula 25 em que r\ R^, R^, e X são como acima referidos, que ê hidrolizado para o carboxialquilide- 14 „ notiofeno correspondente com a formula 25_ na qual R e hidrogénio. A condensação de um aldeído 20_ com um fosfanato 2J3 é conseguida num solvente etéreo como por exemplo éter dietílico, tetra hidrofurano, ou dimetoxietano, preferindo-se o dimetoxietano, na presença de uma base, como por exemplo hexametildisilazano de sõ dio ou hexametildisilazano de potássio, preferindo-se o hexametildisilazano de potássio, a uma temperatura entre cerca de 0 e 50°C, preferindo-se os 25°C. Ver Esquema de Reacção E. A hidrólise ê efectuada em condições convencio nais de reacção, nomeadamente, um hidróxido de metal alcalino, por exemplo hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, em te-trahidrofurano aquoso, ã temperatura de refluxo da mistura reac-cional. 0 hidróxido de potássio ê base preferida.

Para preparar um benzo/ b_/tienileteniltiofeno possuindo um grupo com a fórmula CH(OH)CH(NH2)CH2OH ligado â fun ção tienilo, isto ê para sintetizar um dihidroxiaminopropiltiofe 15 no com a fórmula 27^ em que R ê hidrogénio, faz-se a condensação de um aldeidotiofeno 20^ com um malonato de acilamino com a fórmula 29. HC(NHR15)(C02H)C02R16) 29 na qual R"^ ê alcanoilo e ê alquilo para se obter um tienil- 15 14 „ acilaminohidroxipropionato 2_6 em que R e R sao como acima definidos que ê reduzido para um tienilacilaminohidroxipropanol 27 em que R ê alcanoilo e hidrolisado para o dihidroxiamino-propiltiofeno 27_ pretendido em que R é hidrogénio. Ver Esquema de Reacção E. A condensação do aldeído 20^ com o malonato 29_ e efectuada num solvente etéreo, por exemplo, dimetoxietano, dio xano ou tetrahidrofurano, na presença de um catalisador básico como por exemplo uma trialquilamina, por exemplo trimetilamina, trietilamina, ou tripropilamina, ou uma amina heterocíclica, por 11

exemplo, piridina, picolina, lutidina, ou colidina, a uma tempe-ratura na gama de cerca de 20°C a cerca de 70°C, e uma tempera- λ» o — tura de condensação de cerca de 25 C e a preferida. 0 tetrahi- drofurano e a trietilamina são o solvente e o catalisador básico preferidos, respectivamente. A redução do propionato de tienilo 26_ em que 15 16 κ é alcanoilo e R·1 ê alquilo é efectuada por meio de um hidre to de metal alcalino como por exemplo borohidreto de lítio num solvente etéreo como por exemplo dimetoxietano, tetrahidrofurano dioxano, preferivelmente a uma temperatura de reacção de cerca de 25°C, embora a reacção se dê facilmente a uma temperatura na gama de cerca de 15 a cerca de 50°C. 0 solvente preferido ê o tetrahidrofurano. A hidrélise de tienilacilaminohidroxipropanol 15 27 em que R ê alcanoilo para um tienilaminohidroxipropanol em que R ê hidrogénio ê efectuada por processos convencionais. 15 -

Por exemplo o tratamento de um composto de acilamino 27^ (R e alcanoilo) com hidróxido de potássio em 2-propanol ã temperatura de refluxo do sistema reaccional proporciona o aminodiol 2T_ em que R ê hidrogénio.

Para preparar um benzo/ b_/tienileteniltiofeno da série 3,3, isto ê para preparar um benzo/^ b_/tienileteniltio- 12 feno com a férmula 33 em que R , R e X são como acima definidos . efectua-se a metalação de um bromotiofeno com a férmula 3£ e con densa-se o lítiotiofeno resultante com uma N,N-dialquilformamida 23 como anteriormente descrito para se obter um aldeídotiofeno 31 que ê feito reagir com um 3-benzo/—b_7tienilfosfanato com a férmula 32_ 0

II

na qual R ê alquilo e X ê como acima definido para se obter um . hidroximetiltiofeno 33. Pode converter-se um hidroximetiltiofeno 12 ~ 1 33 em que R , R , e X sao como acima definidos os seus derivados 12

seguindo os procedimentos descritos anteriormente para as conver sões correspondentes nas series 2,21 e 3,2'. Ver Esquema Reaccio nal F.

Os benzo/ b_/tienileteniltiofenos da presente invenção são úteis como agentes anti-inflamatõrios devido â sua capacidade para reduzirem a inflamação em mamíferos. A activida-de anti-inflamatõria ê demonstrada no ensaio do edema do ouvido induzido por TPA e no ensaio do edema do ouvido induzido pelo ã-cido araquidõnico (Ver J.M.Young, e col., Journal of Investiga-tive Dermatology, 80_, 48 (1983)) .

No ensaio do edema do ouvido induzido por PTA, dissolve-se o 13-acetato de (12-0-tetradecanoilforbol) (TPA) numa mistura com uma proporção de 30/70 de propilenoglicol/etanol e aplica-se ao ouvido direito de grupos de 6 ratos fêmea Swiss Webster, que são guardados em conjunto numa gaiola em condições convencionais, durante uma semana antes da utilização, com alimentos e agua ã vontade, e a um volume de 20 nl de forma a que se distribuam um total de 10 ug de PTA âs superfícies interiores e exteriores do ouvido. O composto de ensaio ê dissolvido no veí culo e e aplicado ao ouvido direito (superfície interior e exterior) a um volume de 20 ul de forma a que seja administrado ao ouvido um total de 10 jug do composto. Passadas cerca de 5 horas, os animais são sacrificados, retira-se uma porção com 4mm de dia metro de cada ouvido e pesa-se. Determina-se a diferença entre os pesos das porções do ouvido direito e esquerdo para cada animal. A actividade anti-inflamatõria do composto de ensaio e expressa como a alteração média em percentagem do peso da porção do ouvido dos animais tratados em comparação com a percentagem de alteração média no peso da porção dos animais de controlo. A actividade anti-inflamatória dos compostos representativos da presente invenção, determinada por este método, são apresentadas a seguir na Tabela 1. TABELA 1 13

ÍH

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Composto aplicado na porção do ouvido

Percentagem na Diminuição da Acti vidade Anti-inf lamatõria no ouvido

Peso em 10 ug/ouvido Ãcido 5-/ 2-Jbenzo/ b /tiofen-3-il)etenil_/tiofeno-2-carboxílico 49 3-/ 2-(5-hidroximetil-2-tienil)etenil /benzo-/ b_/tiofeno 48 3-/ 5-/ 2- (benzo/ b_/tiofen-3-il)etenil_/tiofen-2-ilo_/-êster etílico do ãcido 2-propanõico 58 Ãcido 5-/ 2-(benzo/ b_/tiofen-3-il)-etenil /tiofeno-2-(N-metil)-hidroxamico 56 3-/ 2- (^-Mdroximetil-3-tienil) etenil_/benzo/ b_/tiofeno 60 Ãcido 3-/ 5-/~2-(benzo/ b_/tiofen-3-il) etenil /tiofen-2-il_/-2-pi:openoico 54 Indometacina 86

No ensaio do edema do ouvido induzido pelo ãcido ara-quidõnico, dissolve-se o composto do ensaio numa mistura 30/70 de propileno glicol/etanol e aplica-se a ambos os ouvidos no gru po de 6 ratos fêmea Swiss Webster, que foram guardados em conjun to numa gaiola em condições convencionais durante uma semana antes da utilização com alimento eãgua ã vontade, e a um volume de 20 nl de forma a que seja administrado um total de 1,0 mg do composto de ensaio a cada ouvido na superfície interior e exterior. Aplica-se o mesmo volume (20 ;ul) de veiculo a cada ouvido de um grupo de controlo de ratos. Passados 30 minutos, aplica-se o ãcido araquidônico ao ouvido direito de cada rato de cada grupo na quantidade de 4mg/ouvido. Aplica-se o veículo ao ouvido ! esquerdo de Gada rato de cada grupo a um volume de 20 jul/ouvido. I Passada mais uma hora- os ratos são sacrificados e retira-se uma 14 :¾ porção de 4mm de cada ouvido e pesa-se. Determina-se para cada animal, a diferença entre os pesos das porções do ouvido direito. A actividade anti-inflamatória do composto de ensaio e expressa como a alteração da percentagem media no peso da porção do ouvido dos animais tratados em relação ã alteração da percentagem media nos pesos dos ouvidos dos animais de controlo. A activida-de anti-inflamatõria dos compostos representativos da presente invenção determinada neste método ê apresentada a seguir na Tabela 2 TABELA 2

Composto aplicado na porção do ouvido Percentagem da Diminuição da Acti-vidade Anti-inflamatõria no ouvido Peso em 1 ug/ouvido 3-/~2-(5-hidroximetil-2-tienil)etenil_/benzo-/ b /tiofeno 52 Éster octilico do ácido 5-/ 2-benzo / b /tiofen-3-il) etenil /tiofen-2-carboxilico 52 Ãcido 5-/ 2-(benzo/ b_/tiofen-3-il)-etenil_/tiofen-2-(N-metil)- 45 Indometacina 90 A redução da inflamação ê conseguida guando os compostos benzo/""b_7tienil-eteniltiofenos são administrados topicamente, incluindo a administração oftálmica, a um paciente que requeira esse tratamento como dose tópica e eficaz de entre 0,001 a 100 mg/kg de peso corpóreo por dia. Uma quantidade particularmente eficaz é de cerca de 25 mg/kg do peso corpóreo por dia. Deve entender-se, contudo, que para qualquer paciente particular, os reglmens de dosagem específicos devem ser ajustados . de acordo com a necessidade individual e o julgamento profissio-[ nal da pessoa que administra ou que supervisiona a administra-“ ção do composto acima referido. Deve ainda entender-se que as 15

dosagens aqui referidas são apenas exemplos e não devem, em qual quer extensão, limitarem o âmbito ou a prática da invenção.

Os compostos da presente invenção incluem: (a) Ãcido 5-/ 2-(5-bromobenzo/"”b_7tiofen-2-il) etenil_7-tiofeno-2-carboxílico; (b) Ácido 5-/ 2-(6-metilbenzoT~b_/tiofen-2-il)etenil_/-tiofeno-2-(N-etil)hidroxâmico; (c) 5~7 2-(7-metoxibenzo/ b_/tiofen-2-il)etenil-2-/ 3-(N-hidroxi-N-metilamino)propil_/tiofeno; (d) 5-/ 2-(5-trifluorometilbenzo/ b_/tiofen-3-il)-etenil-2-(hidroxmetil)tiofeno; (e) Ãcido 5-/ 2-(benzo / b_/tiofen-3-il)etenil_/tiofen-2-(N-ciclohexil)hidroxâmico; e (f) 5-/ 2-(benzo/ b_/tiofen-3-il)etenil-2-/ 2-(N-ciclohexil-N-hidroxiamino)etil /tiofeno.

As quantidades eficazes dos compostos da presente invenção podem ser administradas topicamente a um paciente sob a forma de soluções, suspensões, unguentos, crabos, aerossóis ou salvas esterilizadas. Os benzo/ b__/tienileteniltiofenos da presente invenção, embora eles próprios eficazes, podem ser formulados e administrados na forma dos seus sais de adição de ãcido ou de base farmaceuticamente aceitáveis com o objectivo de es tabilidade, conveniência de cristalização, maior solubilidade e propriedades semelhantes.

Os sais de adição de ãcidos farmaceuticamente aceitáveis preferidos incluem sais obtidos com ãcidos inorgânicos por exemplo ãcido clorídrico, ãcido sulfurico, ãcido nítrico e produtos semelhantes, sais obtidos com ãcidos carboxílicos mo-nobãsicos tais como, por exemplo, ãcido propiõnico e ãcidos semelhantes sais obtidos com ãcidos carboxílicos debásicos, tais como, por exemplo, ãcido moleico, ãcido fumãrico e semelhantes e sais obtidos com ãcidos carboxílicos tribãsicos tais como, por exemplo, ãcido carboxisuccínico, ãcido cítrico e semelhantes. Os sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis preferidos 16

incluem sais de metais alcalinos, por exemplo sais de sódio ou de potássio, sais de metais alcalino-terrosos, por exemplo, de cálcio ou de magnésio, ou sais complexos tais como sais de amónio ou de amónio substituido tais como por exemplo mono-di- ou trialquilamõnio ou os sais de mono, di- ou trihidroxialquilamó-nio.

Para o objectivo de uma administração tópica, os compostos activos da invenção podem ser incorporados numa solução, suspensão, unguento, creme, gel, aerosol ou salva. Estas composições devem conter pelo menos 0,1% do composto activo mas este valor pode variar entre 0,05 e cerca de 20% de seu peso. A quantidade do composto activo nestas composições ê tal que obtêm uma dosagem adequada. As composições topicamente administradas devem conter entre 0,1 e 10% do composto activo.

As composições tópicas podem também incluir os seguintes componentes: água, óleos fixados, polietilenoglicõis, glicerol, petróleo, ácido esteárico, cera de abelhas, outros sol ventes sintéticos ou suas misturas; agentes anti-bacterianos como por exemplo álcool benzllico ou metil parãben; anti-oxidantes como por exemplo acetato de -toco-ferol; agentes quelantes como por exemplo ácido etilenodiaminotetraacêtico; tampões como por exemplo acetatos, citratos ou fosfatos; agentes emulsionantes como por exemplo monooleato de polioxietileno e materiais corantes e adjuvantes como por exemplo o óxido fêrrico ou talco. A composição tópica pode ser incluida em tubos, garrafas, ou boi-ões feitos de metal, de vidro ou de plástico.

Os seguintes Exemplos são apresentados para fins ilustrativos apenas e não pretendem ser entendidos como limitando a invenção. EXEMPLO 1 2-/ 2-(5-bromo-2-tienil)etenil/benzo/ b /tiofeno A uma suspensão agitada, arrefecida (2°C) de hidreto de sódio lavado com hexano (60% de uma dispersão em óleo • inorgânico, 5,07 g) e dimetoxietano (400ml) foi adicionada uma 17

solução de fosfonato de 2-benzo/-b_7tienilo (30,0 g) e dimetoxi-etano (60 ml) num período de 15 min. Agitou-se a mistura durante 0,5 horas, e em seguida adicionou-se num período de 5 minutos uma solução de 5-bromo-2-tiofenocarboxaldeído (20,25g), e dime-toxietano (60 ml). Agitou-se a suspensão ã temperatura ambiente durante a noite. Adicionou-se agua (1 1) e removeu-se a fase orgânica em vazio. Extraiu-se a fase aquosa com diclorometano, e secou-se a fase orgânica combinada em sulfato de sódio anidro e concentrou-se. Recristalizou-se o resíduo de diclorometano para se obterem 19,0 g (56%) do produto p.f. 171-172°C.

Análise:

Calculado para ^H,BrS2: 52.34%C 2.82%H

Verificado: 52.45%C 2.73%H EXEMPLO 2 Ácido 5-/ 2-(benzo/ b /tiofen-2-il)etenil /tiofeno-2-carboxílico A uma suspensão agitada, arrefecida (-70°C) de 2-/~2-(5-bromo-2-tienil)etenil_/benzo/—b_/tiofeno (15,6 g) e tetrahidrofurano (400 ml) foi adicionado n-butil lítio (21,4ml de uma solução 2,5M em hexano), em azoto durante 2 minutos. Agitou--se a solução a -70°C durante 1,5 horas, e transferiu-se através de uma cânula para um frasco contendo uma suspensão de gelo seco (excesso) e tetrahidrofurano (1000 ml). Agitou-se a suspensão durante 2 horas e deixou-se aquecer para a temperatura ambiente durante a noite. Deitou-se a mistura em agua (500ml), acidificou -se com ácido clorídrico, e removeu-se o tetrahidrofurano em vazio. Filtrou-se a suspensão resultante, e lavou-se o bolo do fil trado com agua e secou-se em vazio durante a noite. Recristalizou-se o bolo de filtro de sulfóxido de dimetilo/10% de ácido clorídrico para se obterem 10,5 g (75%) do produto, p.f. 236--237°C.

Analise:

62.91%C 62.96%C

3.52%H 3.46%H

Calculado para C^ ,-H^ q°2S2: . Verificado: 18 EXEMPLO 3 Ácido 5-/ 2-(benzo/ b /tiofen-il)etenil /tiofeno-2-(N-metil)hi-droxâmico A uma suspensão agitada de ácido 5-/—2-(benzo /~b_7tiofen-2-il)etenil_/tiofeno-2-carboxílico (9,llg) e diclo-rometano (900 ml) foi adicionado durante 5 minutos cloreto de tionilo (7,56 g). Refluxou-se a mistura durante a noite. Removeu -se o solvente em vazio para se obterem 9,25 g do cloreto do á-cido 5-/~2-(benzo/ b_/tiofen-il) etenil__/tiof eno-2-carboxílico. A uma solução agitada do cloreto de acilo (4,5 g), água (48 ml) e tetrahidrofurano (210 ml) foi adicionado clo-ridrato de N-metilhidroxilamina (4,93 g) e trietilamina (8,96 g) Apôs agitação durante 0,5 horas, deitou-se a solução em ácido clorídrico (500 ml). Secou-se o precipitado em vazio durante a noite, e em seguida extraiu-se com acetato de etilo num dispositivo de Soxhlet. Arrefeceu-se o extracto e recolheu-se o precipitado e secou-se em vazio para se obterem 2,68 g (57%) de produto.

Análise;

Calculado para 6Ηχ 3N02S2: 60.93%C 4.15%H 4.44%N

Verificado: 60.92%C 4.02%H 4.47%N EXEMPLO 4

Ester metilico do ácido 5-/ 2-(benzo/ b /tiofen-2-il)etenil /tio feno-2-carboxílico A uma suspensão agitada do ácido 5-/”2-(benzo /—b_7tiofen-2-il)etenil_7tiofeno-2-carboxílico (9,11) e dicloro-metano (900ml) foi adicionado cloreto de tionilo (7,56g) durante 5 minutos. Refluxou-se a mistura durante a noite. Removeu-se o solvente em vazio para se obterem 9,25 g do cloreto do ácido 5-/—2-(benzo/-b_7tiofen-2-il)etenil_/tiofeno-2-carboxílico.

Refluxou-se durante a noite uma suspensão agi-| tada do cloreto de acilo (4,33 g), piridina (1,23 g) e etanol a-í nidro (500 ml). Concentrou-se a solução, e dissolveu-se o sólido 19

resultante em éter e filtrou-se. Concentrou-se o filtrado e purificou-se por cromatografia líquida de alto rendimento (gel de sílica/ eluindo com acetato de etilo). Combinaram-se as fracções adequadas e evaporaram-se. Recristalizou-se o resíduo de hexano para se obter 2/80 g (63%) do produto, p.f. 116-117°C.

Análise:

Calculado para C^ ^H1 4°2S2: Verificado:

64.94%C 64.94%C

4.49%N 4.40%H EXEMPLO 5 5_-/ 2- (benzo/ b /tiofen-2-il) etenil /-2-(3-bromopropil) tiofeno.

A uma solução agitada, arrefecida (6-65°C) de 2-/—2-(benzo/"”b_7tiofen-2-il) -etenil_/tiofeno (8,1 g) e tetrahi-drofurano (100 ml) foi adicionado num período de 15 minutos, fe-nil lítio (18 ml de uma solução 2,0 M em ciclohexano). Agitou-se a mistura durante 1 hora, e adicionou-se 1,3-dibromopropano (40, 5 g). Deixou-se a solução aquecer para a temperatura ambiente, e refluxou-se durante a noite. Arrefeceu-se a mistura reaccional com metanol (30 ml) e água (lOOml). Evaporou-se a fase orgânica em vazio, e extraiu-se o resíduo com diclorometano. Concentrou--se a fase combinada, secou-se em sulfato de sõdio anidro. Purificou-se o resíduo por cromatografia líquida de alta pressão (gel de sílica, eluido com 7:1 hexano: diclorometano). Combinaram-se as fracções adequadas e evaporaram-se para se obterem 2,15 g (18%) de produto, p.f. 109-111°C

Analise:

Calculado para C.^ 7H1 5BrS2: 56.20%C 4.16%H

Verificado 56.81%C 3.96%H EXEMPLO 6 . 5-/ 2-(benzo/ b /tiofen-2-il)etenil-2-/ 3-(N-hidroxi-N-metilami-* no)propil /-tiofeno - 20 -

A uma solução agitada de cloridrato de N-hidro xilbutilamina (9,23 g) e de tetrahidrofurano (300 ml) foi adicio nado t-butõxido de potássio. Agitou-se a suspensão durante 0,5 horas e adicionou-se uma solução de 5-/ 2-(benzo,/ b_/tiofen-2-il )etenil_7-2-(3-bromopropil)tiofeno (6,0 g) e tetrahidrofurano (50 ml). Aqueceu-se a mistura sob refluxo durante a noite e deitou-se em água (5Q0 ml). Removeu-se o solvente orgânico em vazio e extraiu-se o resíduo resultante com diclorometano. Lavou-se a fase orgânica combinada com água e solução salina, secou-se em sulfato de sõdio anidro, filtrou-se e concentrou-se. Purificou--se o resíduo por cromatografia líquida de alta pressão (gel de sílica eluida com acetato de etilo). Combinaram-se as fracções adequadas e evaporaram-se para se obterem 4,4 g (81%) de produto p.f. 148-149°C.

Análise:

Calculado para ^ 9NOS2: 65.62%C 5.81%H 4.25%N

Verificado: 66.00%C 5.96%H 4.08%N EXEMPLO 7 3-/ 2-(3-bromo-2-tienil)etenil /benzo/ b /tiofeno A uma suspensão agitada, arrefecida (10°C) de hidreto de sõdio lavado com hexano (dispersão a 60% em õleo i-norgânico, 1,04 g) e dimetoxietano (125 ml) foi adicionada uma solução de 3-benzo/ b_/tienil fosfonato de dietilo (10,35 g) e dimetoxietano (40 ml) durante 5 minutos. Agitou-se a mistura durante 0,5 horas, e adicionou-se num período de 10 minutos uma solução de 5-bromo-2-tiofeno-carboxaldeído (6,95 g e dimetoxie-tano (20 ml). Agitou-se a suspensão â temperatura ambiente durante a noite. Adicionou-se água (400 ml), e removeu-se a fase orgânica em vazio. Extraiu-se a fase aquosa com diclorometano, e evaporou-se a fase orgânica combinada, secou-se em sulfato de sõdio anidro. Purificou-se o resíduo por cromatografia líquida de alta pressão (gel de sílica carregada em 2: 1 hexano: diclo-. rometano, eluido com hexano). Combinaram-se as fracções adequa-1 das e evaporaram-se para se obterem 5,36 g (46%) de produto, p. - 21 -

f. 71,5-73°C.

Análise:

52.34%C 2.82SH 52.42%C 2.84%H

Calculado para ^Η,Β^2ί Verificado: EXEMPLO 8 Ãcido 5-/ 2-(benzo/~b 7tiofen-3-il)etenil /tiofeno-2-carboxilico

A uma solução agitada, arrefecida (-70°C) de 3-/~2-(5-bromo-2-tienil)etenil_/benzo/ b_/tiofeno (15,0 g) e e-ter (500 ml) foi adicionado n-butil lítio (20,5 ml, solução 2,5 M em hexano) num período de 15 minutos, numa atmosfera de azoto. Agitou-se a mistura durante 1,5 horas, e transferiu-se em azoto para um recipiente contendo um grande excesso de gelo seco e é-ter (500 ml). Agitou-se a suspensão ã temperatura ambiente durante a noite. Deitou-se a mistura em água (11) e basificou-se a mistura com uma solução de hidróxido de sódio 2,5 N. Removeu--se a fase orgânica. Acidificou-se a fase aquosa com ácido clorídrico a 10% e extraiu-se com diclorometano. Concentrou-se a fase orgânica, combinou-se, secou-se com sulfato de sódio anidro e recristalizou-se o resíduo de tolueno para se obterem 7,10 g (52,8%) do produto, p.f. 196-197°C

Análise:

Calculado para 0°252: 62.91%C 3.52%H

Verificado: 62.96%C 3.46%H EXEMPLO 9 Éster etílico do ãcido 5-/ 2-(benzo-/ b /tiofen-3-il)etenil/tio-feno-2-carboxílico A uma solução do ãcido 5-/ 2-(benzo/ b_/tiofen -3-il)etenil/tiofeno-2-carboxilico(5,8g) e diclorometano (250ml) foi adicionado cloreto de tionilo (5,3 g) durante 5 minutos. Re-• fluxou-se a mistura durante a noite. Arrefeceu-se a solução e 22

evaporou-se para se obterem 6,5 g do cloreto de acilo. Refluxou--se durante a noite uma solução do cloreto de etilo, piridina (1,9 g) e etanol absoluto (500 ml). Evaporou-se o solvente e dis solveu-se o sólido resultante em éter (100 ml) e filtrou-se. Evaporou-se o filtrado. Purificou-se o resíduo por cromatografia liquida de alto rendimento (gel de sílica, eluindo com acetato de etilo). Evaporou-se a fracção adequada e recristalizou-se de isooctano para se obterem 2,7 g (42%) do produto

Analise;

Calculado para : 64.94%C 4.49%H

Verificado; 65.01%C 4.45%H EXEMPLO 10 5-/ 2-(benzo/ b /tiofen-3-il)etenil/tiofeno-2-carboxaldeído A uma solução arrefecida (-70°C), agitada de 3-/ 2-(5-bromo-2-tienil)-etanil/benzo/-b_/tiofeno (16,98 g) e éter (300 ml) foi adicionado n-butil-lítio (23 ml de uma solução 2,5 M em hexanos), em azoto, durante 5 minutos. Após agitação dutante 1,5 horas, adicionou-se a mistura através de uma cânula a uma solução de Ν,Ν-dimetilformamida (19,3 g) e éter (500 ml). Deixou-se a mistura aquecer para a temperatura ambiente, agitou--se durante a noite, e em seguida deitou-se em água (500 ml). Separou-se a fase aquosa, e lavou-se a fase orgânica com ácido clorídrico aquoso a 10%, água e solução aquosa a 5% de bicarbonato de sódio. Secou-se a solução em sulfato de sódio anidro, filtrou-se, e concentrou-se para se obterem 14,9 g de um sólido. Combinou-se um lote desse material preparado de forma semelhante (4,1 g) com o sólido, e purificou-se o material combinado por cromatografia líquida de alto rendimento (gel de sílica, carregado e eluido com 10% de hexano em diclorometano). Combinaram-se as fracções adequadas e evaporaram-se. Recristalizou-se o resíduo de tolueno/hexano para se obterem 9,25 g (51%) de produto

Análise: 1 5H1 0OS2

3.73%H

Calculado para C Verificado:

66.64%C

66.70%C 3.74%H 23

EXEMPLO 11 3-/ 2-(5-hidroximetll-2-tlenil)etenil/benzo/ b /tiofeno A uma suspensão agitada, arrefecida (0°C) de borohidreto de sódio (0,50 g) e etanol absoluto (250 ml), em azoto, foi tratada em porções com 5-/—2-(benzo/-b_7tiofen-3-il) etenil/tiofeno-2-carboxaldeído (3,0 g). Após se agitar ã temperatura ambiente durante a noite, deitou-se a mistura em água (250 ml). Removeu-se a fase orgânica em vazio, e extraiu-se a fase aquosa resultante com diclorometano. Evaporou-se a fase orgânica, filtrada, combinada e seca em sulfato de magnésio anidra Purificou-se o resíduo por cromatografia líquida de alto rendimento (gel de sílica, carregada e eluída em primeiro lugar com diclorometno, em seguida com acetato de etilo). Combinaram-se as fracções adequadas e evaporaram-se. Recristalizou-se o resíduo de tolueno/hexano para se obterem 2,15 g (71%) do produto

Análise:

Calculado para ^ ^ 2OS: 66.14%C 4.44%H

Verificado: 66.44%C 4.44%H EXEMPLO 12 3-/ 2-(5-acetoximetil-2-tienil)etenil/benzo/ b /tiofeno A uma solução agitada de 3-/ 2-hidroximetil-2-tienil)etenil/-benzo/ b_/tiofeno (5,35 g) e piridina (50 ml) foi adicionado durante 5 minutos cloreto de acetilo (1,54 g). Agitou-se a mistura â temperatura ambiente durante a noite e deitou-se em ãgua (500 ml). Extraiu-se a mistura com diclorometano e lavou-se a fase orgânica combinada com solução aquosa a 5% de acido clorídrico, secou-se em sulfato de sódio anidro, filtrou--se e concentrou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia líquida de alto rendimento (gel de sílica, amostra carregada em diclorometano, eluida com 5% de acetato de etilo em hexano). Com binaram-se as fracções adequadas e concentraram-se. Recristali-\ zou-se o resíduo de ciclohexano para se obterem 3,15 g (51%) do • produto 24

Análise . -- -/íi" - ^-

Calculado para C Verificado: 1 7H1 4°2S2

64.94%C 64.95%C

4.49%H 4.44%H EXEMPLO 13 Éster octilico do ácido 5-/ 2-(benzo/ b /tiofen-3-il)etenil7tio-feno-2-carboxílico

Preparou -se o cloreto acido do ácido 5-/~2--(benzo/—b_7tiofen-3-il)etenil/tiofeno-2-carboxílico da forma descrita no Exemplo 9. A uma solução de cloreto do ácido 5-/—2-(benzo/7b_/tiofen-3-il)etenil/tiofeno-2-carboxílico (4,7 g) e piridina (50 ml) foi adicionado octanol (2,0 g) . Apôs refluxo durante a noite, deitou-se a mistura em água (500 ml), extraiu--se com diclorometano, e lavou-se a fase orgânica combinada com solução aquosa a 5% de ácido clorídrico e água. Concentrou-se a fase orgânica filtrada e seca em sulfato de sódio anidro. Purificou-se o resíduo por cromatografia líquida de alto rendimento (coluna de gel de sílica, carregada e eluida com diclorometano). Combinaram-se fracções adequadas e evaporaram. Recristalizou-se o resíduo de hexano/diclorometano para se obterem 2,20 g (36%) de produto

Análise:

Calculado para C2 ^2 6°2^2? 69.31%C 6.57%H

Verificado: 69.32%C 6.63%H EXEMPLO 14 Éster de (2,2-dimetil-l,3-dioxalan-4-il)hidroximetilo do ácido 5-/~2-(benzo/ b /tiofen-3-il)etenil/tiofeno-2-carboxílico O cloreto ácido do ácido 5-/ 2-(benzo/ b_/tio- fen-3-il)etenil/tiofeno-2-carboxílico foi preparado da forma . descrita no Exemplo 9. A uma solução do cloreto do ácido 5-/ 2-* -(benzo/ b_/tiofen-3-il)etenil/tiofeno-2-carboxílico (5,0 g) e 25

piridina (50 ml) foi adicionado 2,2-dimetil-l,3-dioxolano-4~me-tanol (2,17 g). Apõs refluxo durante a noite, evaporou-se a mistura. Dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo, filtrou-se e concentrou-se. 0 resíduo foi purificado por cromatografia líquida do alto rendimento (gel de sílica, carregada e eluida em acetato de etilo; hexano 2:1). Combinaram-se as fracções adequadas e evaporaram-se. A trituraçaõdo resíduo com hexano produziu 2,60 g (39%) do produto, pf 77-79°C.

Analise;

Calculado para C£ q®4^2: 62.98%C 5.03%H

Verificado; 62.93%C 5.09%H EXEMPLO 15 3-/ 2-(5-metil-2-tienil)etenil/-benzo/ b /tiofeno A uma solução arrefecida (-70°C), agitada de 3-/—2-(5-bromo-2-tienil)etenil7~benzo/ b_/tiofeno (5,00 g) e ê-ter (250 ml) foi adicionado n-butil-lítio (6,8 ml de uma solução 2,5 M em hexanos), em azoto, durante 2 minutos. Agitou-se a mistura e arrefeceu-se durante 1,5 horas. Adicionou-se iodeto de metilo (8,83 g) e deixou-se a mistura aquecer para a temperatura ambiente, com agitação, durante a noite. Adicionou-se agua (200 ml). Agitou-se a mistura, e separou-se a fase orgânica. Lavou-se a fase orgânica com água, secou-se em sulfato de sódio anidro, filtrou-se e concentrou-se. Purificou-se o resíduo por cromato-grafia líquida de alto rendimento (gel de sílica, eluindo com 10% de diclorometano em hexano). Combinaram-se as fracções adequadas e evaporaram-se para se obterem 3,53 g (88%) de produto pf 62-64°C.

Análise:

Calculado para C 1 5H1 2S2:

Verificado:

70.27%C 70.05%C

4.72%H 4.69%H 26 EXEMPLO 16 Éster de 3-hidrometilpiridilo do ácido 5-/~2-(benzo/~b /tiofen--3-il)etenil/tiofeno-2-carboxílico

Preparaou-se o cloreto ácido do ácido 5-/~2-(benzo/ b_/tiofen-3-il)etenil/tiofeno-2-carboxílico da forma descrita no Exemplo 9. A uma suspensão do cloreto do ácido 5-/

2-(benzo/ b_/tiofen-3-il)etenil/tiofeno-2-carboxllico (5,00 g) e piridina (50 ml) foi adicionado 3-piridil-carbinol (1,79 g). Após refluxo durante a noite, evaporou-se a mistura, e dissolveu-se o resíduo em éter, filtrou-se e concentrou-se. Purificou--se o resíduo por cromatografia líquida de alto rendimento (gel de sílica, eluido com acetato de etilo:hexano 2:1). Combinaram--se as fracções adequadas e evaporaram-se. Reeristalizou-se o resíduo de tolueno/hexano para se obterem 1,4 g (23%) do produto, 97-98°C

Análise:

Calculado para C2 1Ηχ 5N02S2: 66.82%C 4.01%H 3.71%N

Verificado: 66.75%C 4.04%H 3.70%N EXEMPLO 17

Ester etílico do ácido 3-/~5-/ 2-(benzo/ b /tiofen-3-il)etenil / tiofeno-2-il /-2-propen5ico A uma solução arrefecida (10°C), agitada de fosfonoacetato de trietilo (9,3 g) e dimetoxietano (100 ml) foi adicionado hexametildisilazano de potássio (63 ml de uma solução 0,66 M em tolueno). Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 0,5 horas, e adicionou-se uma solução de 5-/ 2-(benzo/ b_7tiofen-3-il)etenil/tiofeno-2-carboxaldeído (11,2 g) e dimetoxietano (90 ml) que foi adicionado durante 5 minutos. Agitou-se a mistura durante a noite e arrefeceu-se com água (5 ml) e ácido clorídrico a 10% (100 ml). Evaporou-se a fase orgânica, e extraiu-se o resíduo com diclorometano. Lavou-se a fase orgânica combinada com acido clorídrico a 5%, água e solução salina, secou--se em sulfato de sõdio anidro, filtrou-se e concentrou-se. Re- 27

cristalizou-se uma amostra de 5 g do resíduo de hexano para se obterem 3,4 g (68%) do produto,

Analise:

67.03%C 4.74%H 66.94%C 4.67%H

Calculado para 5^2^25

Verificado: EXEMPLO 18 Ãcido 5-/ 2-(benzo/ b /tiofen-3-il)etenil/tiofeno-2-(N-metil)hi-droxâmico A uma suspensão agitada de ãcido 5-/ 2-(benzo /~b_7tiofen-3-il)etenil/tiofeno-2-carboxílico (8,9 g) e dicloro-metano (250 ml) foi adicionado cloreto de tionilo (7,38 g) duran te 5 minutos. Refluxou-se a mistura durante a noite. Removeu-se o solvente vazio para se obterem 1,5 g do cloreto do ãcido 5-/-2-(benzo/-b_7tiofen-3-il)etenil/tiofeno-2-carboxílico. A uma solução agitada do cloreto do ãcido (8,5 g), ãgua (80 ml), e te-trahidrofurano (420 ml) foram adicionados cloridrato de N-metil-hidroxilamina (9,32 g) e trietilamina (16,9 g). Após agitar-se durante a noite, deitou-se a solução em 600 ml de ãcido clorídrico 2N. Extraiu-se a suspensão com diclorometano, e lavou-se a fase orgânica combinada com ãgua e a solução salina. Secou-se a solução em sulfato de sódio anidro, filtrou-se, e concentrou--se. Purificou-se o resíduo por cromatografia líquida de alto rendimento (gel de sílica, eluindo com 5:3 de acetato de etilo: hexano). Combinaram-se as fracçÓes adequadas e evaporaram-se. A recristalização do resídup de tolueno produziu 2,60 g (30%) do produto.

Analise:

Calculado para C^ gN02S2: 60.93%C 4.15%H 4.44%N

Verificado: 61.10%C 4.14%H 4.45%N EXEMPLO 19 *_ Ester de 2,3-dihidroxipropilo do ãcido 5-/ 2- (benzo/ Yy~/ tiofen- 28

-3-il)etenil/tiofeno-2-carboxílico

Aqueceu-se a 100°C durante 5 horas uma solução agitada do éster de (2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)hidroximetilo do ácido 5-/ 2-(benzo/ b_/tiofen-3-il)etenil/tiofeno-2-carboxí-lico, ácido bórico (7,22 g), e borato de trietilo (70 ml). Evaporou-se a solução em vazio a 100°C, e repartiu-se o resíduo entre éter e água. Extraiu-se a fase aquosa com éter, e lavou-se a fase orgânica combinada com água, secou-se com sulfato de sódio anidro, filtrou-se, e concentrou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia líquida de alto rendimento (gel de sílica, a-cetato de etilo). Combinaram-se as fracções adequadas e evaporaram-se para se obterem 3,00 g (71%) de produto, pf 102-104°C.

Análise:

Calculado para C^gH^ 4°4S2: 59.98%C 4.47%H

Verificado: 59.77%C 4.48%H EXEMPLO 20

Acido 3-/ 5-/ 2-(benzo/ b /tiofen-3-il)etenil/tiofen-2-il-/-2--propenóico

Aqueceu-se sob refluxo durante a noite uma mistura agitada de éster etílico do ácido 3-/ 5-/^ 2-(benzo/ b_/ tiofen-3-il)etenil/tiofen-2-il/-2-propanóico (5,47 g), solução aquosa H de hidróxido de potássio (50 ml) e tetrahidrofurano (60 ml). Concentrou-se a mistura em vazio, e acidificou-se o resíduo com ácido clorídrico a 10%. Extraiu-se a mistura com diclc rometano e acetato de etilo. Secou-se a fase orgânica combinada em sulfato de sódio anidro, filtrou-se, e concentrou-se. Extraiu-se o resíduo (Soxhlet) durante a noite com acetato de etilo. Reduziu-se o extracto para um volume de 100 ml e arrefeceu-se para se obterem 2,2 g (44%) de produto.

Análise:

Calculado para 2°2S2: 65.36%C 3.87%H

[ Verificado: 65.26%C 3.88%H 29

2-acetamido-3-/ 5-/ 2-(benzo/ b /tiofen-3-il)etenil /tiofen-2--il7-3-hidroxipropionato de etilo

Agitou-se ã temperatura ambiente durante 6 dias uma solução de 5-/ 2-(benzo/ b_/tiofen-3-il)etenil/tiofeno -2-carboxaldeido (12,0 g),malonato de N-acetamidomonoetilo (8,4 g), trietilamina (4,5 g), e tetrahidrofurano (200 ml). Evaporou--se o solvente e purificou-se o resíduo por cromatografia líquida de alto rendimento (gel de sílica, amostra carregada em di-clorometano, eluida com 20% de hexano/acetato de etilo). Combinaram-se as fracções adequadas e evaporaram-se para se obterem 5,2 g (29%) de produto

Análise;

Calculado para C2 ^ .jNO^í 60.70%C 5.09%H 3.37%N

Verificado: 60.33%C 5.15%H 3.40%N EXEMPLO 22 N-//5-/ 2-(benzo/ b /tiofen-3-il)etenil/tiofen-2-il/-l,3-dihidrc xi-2-propani1/acetamida

Tratou-se uma suspensão arrefecida (-5°C) e agitada de 2-acetamido-3-/~5-/ 2-(benzo/ b_7-3-il)etenil/tiofen--2-Í1/-3- hidroxipropionato de etilo (4,0 g) e tetrahidrofurano (40 ml) com borohidreto de lítio (5,8 ml de uma solução 2,0 M em tetrahidrofurano) durante 2 minutos. Apõs agitação durante a noite ã temperatura ambiente, arrefeceu-se sequencialmente a mistura com metanol (5 ml), água (20 ml), e acido clorídrico a 10% (5 ml). Removeu-se o solvente orgânico em vazio, e tornou--se a fase aquosa básica com uma solução a 10% de hidróxido de sódio e extraiu-se com diclorometano e êter. Filtrou-se e evaporou-se o combinado seco em sulfato de sódio anidro. Purificou -se o resíduo por cromatografia líquida de alto rendimento (gel de sílica, amostra carregada em diclorometano, eluindo com 10% * de metanol em diclorometano). Combinaram-se as fracções adequa- • das e evaporaram-se para se obterem 2,23 g (62%) de produto 30

Análise:

Calculado para gH^ gNC>2S2: 61.10%C 5.13%H 3.75%N

Verificado: 60.76%C 5.08%H 3.72%N EXEMPLO 23 5-/—2- (benzo/~b /tiofen-3-il) etenil/tiofeno-2- (2-amino-3-hidro-κϊ-3-propanol

Aqueceu-se sob refluxo durante a noite uma solução agitada de N-/ / 5-/ 2-(benzo/ b_/tiofen-3-il)etenil/ tiofen-2-il/-l,3-dihidroxi-2-propanil7acetamida (4,53 g), hidrô xido de potássio (2,04 g), e 2-propanol (150 ml). Diluiu-se a mistura com 200 ml de água, e evaporou-se o 2-propanol.Biluiu--se o resíduo com 200 ml de solução salina e extraiu-se com a-cetato de etilo. Evaporou-se a fase orgânica combinada, seca em sulfato de sõdio anidro. Purificou-se o resíduo por cromatogra-fia líquida de alto rendimento (gel de sílica, amostra carregada e eluída com metanol). Combinaram-ee as fracções adequadas e evaporaram-se. Dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo, filtrou-se, e evaporou-se. Dissolveu-se o resíduo em etanol absoluto e evaporou-se a solução para se obterem 2,7 g (67%) de produto, pf 106-108°C.

Análise:

Calculado para C-^ ηΉ02&2'' 61.60%C 5.17%H 4.23%N

Verificado: 61.45%C 5.13%N 4.15%N EXEMPLO 24 3-7 2-(2-hidroximetil-3-tienil)etinil/benzo/ b /tiofeno A uma solução agitada, e arrefecida (-70°C) de 3-bromo-2-hidroximetiltiofeno (19,0 g) e tetrahidrofnano (250 ml) foi adicionado n-butil-lítio (88 ml de uma solução 2,5 , M em hexanos) em atmosfera de azoto, durante 45 minutos. Agitou ’ -se a solução e arrefeceu-se durante 1 hora e transferiu-se a-- traves de uma cânula para um vaso contendo uma solução de N,N- 31

-dimetilformamida (7,9 g) e tetrahidrofurano (250 ml). Deixou--se a mistura aquecer para a temperatura ambiente durante a noite, com agitação. Adicionaram-se metanol (20 ml) e água (200 ml) Removeu-se a fase orgânica em vazio, e extraiu-se o resíduo com diclorometano. Lavou-se a fase orgânica combinada com solução a 5% de bicarbonato de sódio e solução salina, secou-se em sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e concentrou-se. Purificou--se o resíduo por cromatografia líquida de alto rendimento (gel de sílica, eluindo com 40% de acetato de etilo em hexano). Combinaram-se as fracções adequadas e evaporaram-se para se obterem 3,5 g (25%) de 2-hidroximetil-3-tiofeno-carboxílico. A uma solução agitada, arrefecida (10°C) de hexametildisilazano de potássio (29 ml de uma solução 0,66 M em tolueno) e dimetoxietano (50 ml) foi adicionada uma solução de 3-benzo/—b_7tienilfosfonato (5,5 g) e dimetioxietano (10 ml) du rante 10 minutos. Deixou-se a solução aquecer para a tempeiEfcura ambiente e agitou-se durante 1,5 horas. Adicionou-se uma solução de 2-hidroximetil-3-tiofenocarboxaldeído (2,75 g) e dimetoxietano (5 ml). Após agitação durante a noite arrefeceu-se a mistura com 5 ml de água e com 50 ml de ácido clorídrico a 10%

Extraiu-se a fase orgânica com diclorometano. Concentrou-se a fase orgânica combinada, secou-se em sulfato de sódio anidro. Purificou-se o resíduo por cromatografia líquida de alto rendimento (gel de sílica, carregada e eluída com diclorometano). Combinaram-se as fracções adequadas e evaporaram-se para se obterem 1,4 g (24%) do produto, pf 114-115°C.

Analise;

Calculado para C^ ,-H^ 2^®2: 66.14%C 4.44%H

Verificado: 66.04%C 4.38%H 32

ESQUEMA KEACCIONAL A

33

ESQUEMA REACCIONAL B

34

ESQUEMA REACCIONAL C

35

ESQUEMA BEACCIONAL D

36

ESQUEMA. EEACCIQNAL E

37

- 38 -

Claims (1)

1. REIVINDICAÇÕES - Ia - Processo para a preparação de um composto com a formula 1

   14—<tub=C(R2) -4- -} 12 ·* na qula R e R são independentemente hidrogénio ou alquilo inferior, X i hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior, halo-gêneo, ou trifluorometilo, Y ê halogêneo, alquilo inferior, hi-droximetilo, formilo, carboxi, alcoxi inferior-carbonilo, alca-noiloxi inferiormetilo, (N-alquil inferior-N-hidroxiamino)carbo nilo, w-haloalquilo inferior, carboxi-alquilideno inferior, alcoxi inferior-carbonilalquilideno inferior, (N-alquil inferior--N-hidroxiamino)alquilo inferior, (N-cicloalquilo-N-hidroxiami-no)carbonilo, (N-cicloalquil-N-hidroxiamino)alquilo inferior, um grupo com a formula -C°2CH2

   um grupo com a fórmula

   39

   HI 5IV um grupo com a formula C09CH«CH(OH)CH^OH, um grupo com a formu-3 4 ^ ^ 3 ^4 la CH(OH)CH(CO«R )NHCOR em que R e R sao alquilo inferior, Δ „ 4 4 _ um grupo com a formula CH(OH)CH(CH^OH)NHCOR em que R e alquilo inferior, ou um grupo com a fórmula CH(OH)CH(CH2OH)NH2, dos seus isõmeros geométricos e õpticos, ou dos seus sais farmaceu-ticamente aceitáveis, caracterizado por a) fazer-se reagir um composto com a fórmula CH(lf)PO(OC2Hs)2 1 ^ 1 na qual X e R sao como atrás definidos e o grupo CH(R ) PO(OC2H,-)2 está na posição-2 ou -3, com um composto com a fórmula 10 Hal I I 'So*1 2 - na qual R ê como atrás definido e Hal ê um átomo de ha- logêneo, para se obter um composto com a fórmula 1, em que o redical tiofeno está ligado com o resto da molécu- 1 o la na posiçao-2, X, R e R sao como atras definidos e Y é halogéneo, b) converter-se opcionalmente um composto como obtido na fase a) de um modo habitual num composto com a fórmula 1, em que Y ê carboxi e converter-se opcionalmente o composto obtido de um modo habitual num composto correspondente com a fórmula 1 em que Y ê alcoxi inferior carboni-lo ou um grupo com a fórmula 40

   ÍUS ΜΠΜϋΛ**«J*

   ou no composto correspondente com a formula 1 em que Y ê (N-alquil inferior-N-hidroxiamino)-earbonilo ou (N-cicloalquil-N-hidroxiamino)-earbonilo, ou c) fazer-se reagir um composto com a fõrmula 7_

   1 o na qual X, R e R sao como atrás definidos com um aril-lítio, seguido da reacção do intermediário obtido com -w-dihaloalcano com a fórmula 13 Hal(CH2)nHal na qual Hal ê halogêneo e n ê 1 a 6, para se obter um composto com a fõrmula la

   C (R1) =C (R2)

   (CH9) Hal z n 12 ~ na qual X, R , R , n e Hal sao como atrás definidos, d) fazer-se opcionalmente reagir um composto com a fõrmula 41

   1 2 ~ - „ na qual X, R e R são como atras definidos e Ϊ é halo- gêneo, com um alquil- ou aril-lítio e alquilar-se o derivado de lítio obtido com um halogeneto de alquilo in- 11 11 *- ferior com a formula R Hal, em que R e alquilo inferior e Hal ê iodo ou bromo, para se obter um composto com a fórmula lb em que Y ê alquilo inferior, e) fazer-se opcionalmente reagir o derivado de lítio como obtido na fase d) anterior, com uma N,N-dialquilformami-da com a fórmula 23 0 / 13 HC-N(R )2 23 13 - na qual R ê alquilo, para se obter um composto com a fórmula lb, em que Y ê formilo, f) reduzir-se opcionalmente um composto com a fórmula lb como obtido na fase e) anterior para se obter um composto com a fórmula lb em que Y é hidroximetilo, g) h) acilar-se opcionalmente um composto com a fórmula lb como obtido na fase f) anterior para se obter um composto com a fórmula lb em que Y ê alcanoiloxi inferior-metilo, fazer-se opcionalmente reagir um composto com a fórmula lb em que Y ê formilo, com um fosfonato com a fórmula 28 0 28 17 M 12 (R'^0)2PCH2C02R 14 17 na qual R e R sao alquilo inferior, para se obter um composto com a fórmula lb, em que Y ê o grupo -CH=CH-14 14 - -COOR , em que R e alquilo inferior, 42

   i) hidrolisar-se opcionalmente um composto com a formula 1b, como obtido na fase h) anterior para se obter um composto com a formula lb em que Y ê um grupo -CH=CH--COOH, j) fazer-se opcionalmente reagir um composto com a fórmula lb em que Y é formilo, com um acilaminomalonato com a fórmula 29, TC TC HC(NHR )(CD2H) C02R 29 15 16 na qual κ ê alcanoilo inferior e R è alquilo inferior, para se obter um composto com a formula lb, em que Y ê o grupo CH(0H)CH(NHR15)C02R16, em que R15e R16são como atrás definidos, e reduzir-se o composto obtido para se obter um composto com a fórmula lb, em que Y e o grupo -CH(0H)CH(NHR15)CH2OH, em que R^ ê alcanoilo inferior. k) hidrolisar-se opcionalmente um composto com a fórmula lb como obtido na fase j) anterior para se obter um composto com a fórmula lb, em que Y é o grupo -CH(OH)CH(NH2) ch2ch, l) fazer-se opcionalmente reagir um composto com a fórmula 32 O

   18 na qual X é como atrás definido e R ê alquilo, com um composto com a fórmula ^31

   43 31 h '“""‘'^“Y. wivirJir5SC3BE£:j· SSS3& para se obter um composto com a fórmula lc

   na qual X ê como atras definido. - 2a - Processo de acordo com a reivindicação 1 ca- 1 2 racterizado por se obter um composto em que R , R e X s=[0 hidrogénio . - 3a - Processo de acordo com a reivindicação 1 carácter izado por se obter um composto em que Y ê hidroximetilo, carboxialquilideno inferior ou (N-alquil inferior-N-hidroxiami-no)carbonilo. - 4a - Processo de acordo com a reivindicação 1 ca-racterizado por se obter nomeadamente o éster etílico do acido 3-/ 5-/~2-(benzo/ b_7tiofen-3-il)etenil/tiofen-2-il/-2-propenói co. Processo de acordo com a reivindicação 1 ca-racterizado por se obter nomeadamente o acido 5-/ 2-benzo/ b_/ -tiofen-3-il)-etenil/tiofeno-2-(N-metil)hidroxamino. Processo de acordo com a reivindicação 1 ca-racterizado por se obter nomeadamente o 3-/ 2-(2-hidroximetil--3-tionil)etenil/benzo/ b /-tiofeno. - 7a - Processo de acordo com a reivindicação 1 ca- 44 » racterizado por se obter nomeadamente o ãeido 3-/ 5-/ 2-(benzo / b_/tiofen-3-il)etenil/tiofen-2-il/-2-propenoico. - 8a - Processo de acordo com a reivindicação 1 ca-racterizado por se obter nomeadamente o 3-/ 2-(5-hidroximetil--2-tienil7benzo/—b_7tiofeno. - 9a - Processo de acordo com a reivindicação 1 ca-racterizado por se obter nomeadamente o éster octílico do ácido 5-/_2-benzo/—b_7tiofen-3-il)etenil/tiofeno-2-carboxilico. - 10a - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica com actividade anti-inflamatõria caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um composto quando preparado de acordo com a reivindicação 1 em associação com um veículo farmaceuticamente aceitável. A requerente reivindica a prioridade do pedido norte-americano apresentado em 16 de Agosto de 1989, sob o número de série 394,690. Lisboa, 16 de Agosto de 1990

   45