JP2602931B2 - ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルフェノール化合物の環状抗炎症性誘導体 - Google Patents
ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルフェノール化合物の環状抗炎症性誘導体Info
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- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
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- C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/83—Oxygen atoms
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、抗炎症、鎮痛及び／又は解熱剤として有効
であるジ−tert−ブチルフェノール化合物の新規な特異
的置換誘導体に関する。更に本発明は、炎症、痛み及び
／又は熱を伴う疾患の治療に有用である医薬組成物に関
する。最後に、本発明は炎症を特徴とする疾患の治療方
法に関する。
であるジ−tert−ブチルフェノール化合物の新規な特異
的置換誘導体に関する。更に本発明は、炎症、痛み及び
／又は熱を伴う疾患の治療に有用である医薬組成物に関
する。最後に、本発明は炎症を特徴とする疾患の治療方
法に関する。
過去10〜20年間にわたる新規の非ステロイド系抗炎症
（“NSAI"）剤に関する研究では、様々な研究者及び企
業により抗炎症剤としての効力に関して数千の化合物の
試験が行われてきた。研究では多数の問題を提起してき
たが、しかしながら特に置換ジ−tert−ブチルフェノー
ル化合物に関してどうして及び何故一部の化合物が有効
で他がそうでないのかについてはほとんど答えが得られ
なかった。この研究、並びにそれによる結果及び問題に
ついては、ケー・エフ・スウィングル（K.F.Swingle）
ら、抗炎症及び抗リューマチ剤（Anti−inflammatory a
nd Anti−rheumatic Drugs）、第III巻〔ケー・デー・
レインスフォード（K.D.Rainsford）、編集;CRCプレス
社（CRC Press.Inc）;1985年〕の第４章、第105−126頁
により“酸化防止剤の抗炎症活性”（“Anti−inflamma
tory Activity of Anti−oxidants"）において更に詳細
に説明されているが、その開示は参考のため本明細書に
組込まれる。
（“NSAI"）剤に関する研究では、様々な研究者及び企
業により抗炎症剤としての効力に関して数千の化合物の
試験が行われてきた。研究では多数の問題を提起してき
たが、しかしながら特に置換ジ−tert−ブチルフェノー
ル化合物に関してどうして及び何故一部の化合物が有効
で他がそうでないのかについてはほとんど答えが得られ
なかった。この研究、並びにそれによる結果及び問題に
ついては、ケー・エフ・スウィングル（K.F.Swingle）
ら、抗炎症及び抗リューマチ剤（Anti−inflammatory a
nd Anti−rheumatic Drugs）、第III巻〔ケー・デー・
レインスフォード（K.D.Rainsford）、編集;CRCプレス
社（CRC Press.Inc）;1985年〕の第４章、第105−126頁
により“酸化防止剤の抗炎症活性”（“Anti−inflamma
tory Activity of Anti−oxidants"）において更に詳細
に説明されているが、その開示は参考のため本明細書に
組込まれる。
NSAI剤を確認するために多大な独力がこれまで払われ
ているにもかかわらず、炎症並びにリウマチ様関節炎及
び骨関節炎のような炎症性疾患の治療に有効である新規
化合物及び組成物を確認しなければならない必要性がな
おも続いているのである。したがって、本発明の目的
は、有効な抗炎症剤である化合物及びこれらの化合物を
含有した医薬組成物を提供することである。本発明のも
う一つの目的は、炎症を特徴とする疾患の治療方法を提
供することである。
ているにもかかわらず、炎症並びにリウマチ様関節炎及
び骨関節炎のような炎症性疾患の治療に有効である新規
化合物及び組成物を確認しなければならない必要性がな
おも続いているのである。したがって、本発明の目的
は、有効な抗炎症剤である化合物及びこれらの化合物を
含有した医薬組成物を提供することである。本発明のも
う一つの目的は、炎症を特徴とする疾患の治療方法を提
供することである。
本発明の他の目的は、１以上の下記用途：抗炎症剤、
鎮痛剤、解熱剤、抗関節炎剤、骨修復剤（bone modifyi
ng agent）、免疫調節剤、抗脂血剤、吸収抑制剤又は虚
血性細胞障害に対抗する薬剤としての用途を有する化合
物及びこれらの化合物を含有する医薬組成物を提供する
ことである。本発明の更にもう１つの目的は、高効力、
低毒性（例えば、低胃腸刺激性）、長作用時間及び／又
は良好な治療指数を有する化合物及びこれらの化合物を
含有する組成物を提供することである。
鎮痛剤、解熱剤、抗関節炎剤、骨修復剤（bone modifyi
ng agent）、免疫調節剤、抗脂血剤、吸収抑制剤又は虚
血性細胞障害に対抗する薬剤としての用途を有する化合
物及びこれらの化合物を含有する医薬組成物を提供する
ことである。本発明の更にもう１つの目的は、高効力、
低毒性（例えば、低胃腸刺激性）、長作用時間及び／又
は良好な治療指数を有する化合物及びこれらの化合物を
含有する組成物を提供することである。
これらの及び他の目的は、以下の詳細な説明から容易
に明らかとなるであろう。
に明らかとなるであろう。
発明の要旨 本発明は、次のうちの１以上、即ち抗炎症剤、鎮痛
剤、解熱剤、酸化防止剤、抗関節炎剤、免疫調節剤、抗
脂血剤、吸収抑制剤又は虚血性細胞障害に対抗する薬剤
として有効である2,6−ジ−tert−ブチルフェノール化
合物の特異的置換環状誘導体に関する。これらのフェニ
ル化合物は、特定不飽和官能基で終結する低分子量アル
キル鎖により４位で置換されている。これらの不飽和官
能基は、−Ｃ≡CH、 及びアセタール形のアルデヒドである。
剤、解熱剤、酸化防止剤、抗関節炎剤、免疫調節剤、抗
脂血剤、吸収抑制剤又は虚血性細胞障害に対抗する薬剤
として有効である2,6−ジ−tert−ブチルフェノール化
合物の特異的置換環状誘導体に関する。これらのフェニ
ル化合物は、特定不飽和官能基で終結する低分子量アル
キル鎖により４位で置換されている。これらの不飽和官
能基は、−Ｃ≡CH、 及びアセタール形のアルデヒドである。
本発明は更に医薬組成物に関する。これらの組成物
は、本発明の化合物及び薬学上許容される担体を含有し
ている。
は、本発明の化合物及び薬学上許容される担体を含有し
ている。
最後に、本発明はヒト又はそれより下等の動物におい
てリウマチ様関節炎及び骨関節炎のような炎症を特徴と
する疾患の治療方法にも関する。このような方法は、か
かる治療の必要なヒト又はそれより下等の動物に安全有
効量の本発明の化合物又は組成物を投与することを特徴
とする。
てリウマチ様関節炎及び骨関節炎のような炎症を特徴と
する疾患の治療方法にも関する。このような方法は、か
かる治療の必要なヒト又はそれより下等の動物に安全有
効量の本発明の化合物又は組成物を投与することを特徴
とする。
発明の具体的な説明 抗炎症剤 本発明で有用な化合物は、特定不飽和官能基で終結す
る特定の低分子量アルキル鎖により４位で置換された2,
6−ジ−tert−ブチルフェノール化合物の特異的置換環
状誘導体である。末端官能基は、−Ｃ≡CH、 又はアセタール形のアルデヒドから選択される。−Ｃ≡
CH及びアセタール末端官能基が好ましい。
る特定の低分子量アルキル鎖により４位で置換された2,
6−ジ−tert−ブチルフェノール化合物の特異的置換環
状誘導体である。末端官能基は、−Ｃ≡CH、 又はアセタール形のアルデヒドから選択される。−Ｃ≡
CH及びアセタール末端官能基が好ましい。
詳しくは、本発明の化合物は下記構造を有する： この構造において、−Ａ−は−CH2−、 からなる群より選択される。好ましい−Ａ−はCH2又は であり、最も好ましい−Ａ−は−CH2−である。
−Ｙは、下記からなる群より選択される末端不飽和基
である： １）−（CR1 2）ｎ−Ｃ≡Ｃ−Ｈ（ｎは１〜約６の整数で
ある）； （ｎは０〜約５の整数である）； （ｍは１〜約５の整数であり、かつｍ＋ｎは１〜約５の
整数である）； （ｎは０又は１である）； ５）−（CR1 2）ｎ−CR3＝CH2（ｎは約２〜約６の整数で
ある）； （ｎは０〜約５の整数である）； （ｍは１〜約３の整数であり、かつｍ＋ｎは１〜約３の
整数である;m＝２が好ましい）； （ｎは０〜約３の整数である）； ９）−（CR1 2）ｎ−CR3＝Ｃ＝CH2 （ｎは０〜約６の整数である）； （ｍ＋ｎは０〜約５の整数である;m＝０又は２が好まし
い）； （ｎは０〜約３の整数である）； 12）−（CR1 2）ｎ−CH（ZR4）２（ｎは１〜約６の整数
である）；及び （ｎは１〜約５の整数であり、ｍは０〜約４の整数であ
り、かつｍ＋ｎは約１〜約５の整数である;m＝０又は２
が好ましい）； これらの置換−Ｙ基において、各−R1は各々独立して
−Ｈ、−OR3、−NR3 2、−NR3+ 3、−Ｎ（R3）Ｃ（Ｏ）
R3、−O2CR3、−CO2R3、−Ｃ（Ｏ）NR3 2、炭素原子１〜
約３を有する直鎖もしくは分岐鎖飽和アルキル基及び炭
素原子１〜約３を有する直鎖もしくは分岐鎖不飽和アル
キル基からなる群より選択されるか、あるいは同一炭素
原子上の２つの−R1は＝Ｏ又は＝CR3 2である。好ましく
は、−R1は−Ｈ、−OH、メチル又はエチルであるか、あ
るいは同一炭素原子上の２つの−R1は＝Ｏ又は＝CH2で
あり、更に好ましくは約２以下の−R1基は−Ｈ以外であ
る。すべての−R1基は−Ｈであることが最も好ましい。
である： １）−（CR1 2）ｎ−Ｃ≡Ｃ−Ｈ（ｎは１〜約６の整数で
ある）； （ｎは０〜約５の整数である）； （ｍは１〜約５の整数であり、かつｍ＋ｎは１〜約５の
整数である）； （ｎは０又は１である）； ５）−（CR1 2）ｎ−CR3＝CH2（ｎは約２〜約６の整数で
ある）； （ｎは０〜約５の整数である）； （ｍは１〜約３の整数であり、かつｍ＋ｎは１〜約３の
整数である;m＝２が好ましい）； （ｎは０〜約３の整数である）； ９）−（CR1 2）ｎ−CR3＝Ｃ＝CH2 （ｎは０〜約６の整数である）； （ｍ＋ｎは０〜約５の整数である;m＝０又は２が好まし
い）； （ｎは０〜約３の整数である）； 12）−（CR1 2）ｎ−CH（ZR4）２（ｎは１〜約６の整数
である）；及び （ｎは１〜約５の整数であり、ｍは０〜約４の整数であ
り、かつｍ＋ｎは約１〜約５の整数である;m＝０又は２
が好ましい）； これらの置換−Ｙ基において、各−R1は各々独立して
−Ｈ、−OR3、−NR3 2、−NR3+ 3、−Ｎ（R3）Ｃ（Ｏ）
R3、−O2CR3、−CO2R3、−Ｃ（Ｏ）NR3 2、炭素原子１〜
約３を有する直鎖もしくは分岐鎖飽和アルキル基及び炭
素原子１〜約３を有する直鎖もしくは分岐鎖不飽和アル
キル基からなる群より選択されるか、あるいは同一炭素
原子上の２つの−R1は＝Ｏ又は＝CR3 2である。好ましく
は、−R1は−Ｈ、−OH、メチル又はエチルであるか、あ
るいは同一炭素原子上の２つの−R1は＝Ｏ又は＝CH2で
あり、更に好ましくは約２以下の−R1基は−Ｈ以外であ
る。すべての−R1基は−Ｈであることが最も好ましい。
各−R2は各々独立して−Ｈ、−OR3、−NR3 2、−N
R3+ 3、−Ｎ（R3）Ｃ（Ｏ）R3、−O2CR3、−CO2R3、−Ｃ
（Ｏ）NR3 2、炭素原子１〜約３を有する直鎖もしくは分
岐鎖飽和アルキル基及び炭素原子１〜約２を有する直鎖
もしくは分岐鎖不飽和アルキル基からなる群より選択さ
れるか、あるいは同一炭素原子上の２つの−R2は＝Ｏ又
は＝CR3 2である。好ましくは、−R2は−Ｈ、−OH、メチ
ル又はエチルであるか、あるいは同一炭素原子上の２つ
の−R2＝Ｏ又は＝CH2であり、更に好ましくは約２以下
の−R2基は−Ｈ以外である。すべての−R2基は−Ｈであ
ることが最も好ましい。
R3+ 3、−Ｎ（R3）Ｃ（Ｏ）R3、−O2CR3、−CO2R3、−Ｃ
（Ｏ）NR3 2、炭素原子１〜約３を有する直鎖もしくは分
岐鎖飽和アルキル基及び炭素原子１〜約２を有する直鎖
もしくは分岐鎖不飽和アルキル基からなる群より選択さ
れるか、あるいは同一炭素原子上の２つの−R2は＝Ｏ又
は＝CR3 2である。好ましくは、−R2は−Ｈ、−OH、メチ
ル又はエチルであるか、あるいは同一炭素原子上の２つ
の−R2＝Ｏ又は＝CH2であり、更に好ましくは約２以下
の−R2基は−Ｈ以外である。すべての−R2基は−Ｈであ
ることが最も好ましい。
各−R3は各々独立して−Ｈ、メチル及びエチルからな
る群より選択される。好ましい−R3は−Ｈである。
る群より選択される。好ましい−R3は−Ｈである。
各−R4は各々独立して−CH3及び−CH2CH3からなる群
より選択されるか、あるいは−R4は双方の−R4が一緒に
なって−（CH2）２−及び−（CH2）３−から選択される
１つの基となるような環状アセタールを形成するように
結合せしめられている。双方の−R4基はメチルである
か、又は双方の−R4基は一緒になって−CH2CH2−である
ことが好ましい。双方の−R4基はメチルであることが最
も好ましい。
より選択されるか、あるいは−R4は双方の−R4が一緒に
なって−（CH2）２−及び−（CH2）３−から選択される
１つの基となるような環状アセタールを形成するように
結合せしめられている。双方の−R4基はメチルである
か、又は双方の−R4基は一緒になって−CH2CH2−である
ことが好ましい。双方の−R4基はメチルであることが最
も好ましい。
各−Ｚ−は各々独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−NH−及び
−NR4−からなる群より選択される。−Ｚ−は−Ｏ−又
は−Ｓ−であることが好ましく、双方の−Ｚ−基は−Ｏ
−又は−Ｓ−から選択される同一原子であることが最も
好ましい。
−NR4−からなる群より選択される。−Ｚ−は−Ｏ−又
は−Ｓ−であることが好ましく、双方の−Ｚ−基は−Ｏ
−又は−Ｓ−から選択される同一原子であることが最も
好ましい。
特に好ましいアセタール基（即ち、−CH（ZR4）
２基）は、CH（MOe）２、 である。最も好ましい具体的アセタールは 及び特に−CH（OMe）２である。
２基）は、CH（MOe）２、 である。最も好ましい具体的アセタールは 及び特に−CH（OMe）２である。
好ましい−Ｙ基は、末端−Ｃ≡CH又はアセタール官能
基を有する下記基である： １）−（CR1 2）ｎ−Ｃ≡CH（ｎは１〜約６の整数であ
る）； （ｎは０〜約５の整数である）； （ｎは０〜約３の整数である）； （ｎは０又は１である）； ５）−（CR1 2）ｎ−CH（ZR4）２（ｎは１〜約６の整数
である）； （ｎは１〜約５の整数である）； （ｎは１〜約３の整数である）。
基を有する下記基である： １）−（CR1 2）ｎ−Ｃ≡CH（ｎは１〜約６の整数であ
る）； （ｎは０〜約５の整数である）； （ｎは０〜約３の整数である）； （ｎは０又は１である）； ５）−（CR1 2）ｎ−CH（ZR4）２（ｎは１〜約６の整数
である）； （ｎは１〜約５の整数である）； （ｎは１〜約３の整数である）。
最も好ましい−Ｙ基は下記基である： （ｎは０〜約３の整数である）； （ｎは１〜約５の整数である）；及び、特に （ｎは０〜約５の整数である;nは１〜約４の整数である
ことが更に好ましい;n＝３が最も好ましい）。
ことが更に好ましい;n＝３が最も好ましい）。
本発明の化合物にはそれらの薬学上許容される塩を含
む。本明細書で用いられる“薬学上許容される塩”とい
う語は、それらが誘導されるプロトン体と同一の一般的
な薬理的性質を有しかつ毒性面で許容しうる塩形の化合
物を意味する。薬学上許容される塩としては、アルカリ
金属（例えば、ナトリウム及びカリウム）、アルカリ土
類金属（例えば、カルシウム及びマグネシウム）、無毒
性重金属（例えば、第一スズ及びインジウム）、アンモ
ニウム及び低分子量置換アンモニウム（モノ、ジ及びト
リメチルもしくはエチルアンモニウム）塩がある。ナト
リウム、カリウム及びアンモニウム塩が好ましい。
む。本明細書で用いられる“薬学上許容される塩”とい
う語は、それらが誘導されるプロトン体と同一の一般的
な薬理的性質を有しかつ毒性面で許容しうる塩形の化合
物を意味する。薬学上許容される塩としては、アルカリ
金属（例えば、ナトリウム及びカリウム）、アルカリ土
類金属（例えば、カルシウム及びマグネシウム）、無毒
性重金属（例えば、第一スズ及びインジウム）、アンモ
ニウム及び低分子量置換アンモニウム（モノ、ジ及びト
リメチルもしくはエチルアンモニウム）塩がある。ナト
リウム、カリウム及びアンモニウム塩が好ましい。
本発明の化合物は、次のうちの１以上として、即ち抗
炎症剤、鎮痛剤、解熱剤、抗関節炎剤、吸収抑制剤、免
疫調節剤、抗脂血剤、老化防止剤又は虚血性細胞障害に
対抗する薬剤としての有用性を有しており、しかも次の
疾患又は症状のうちの１以上、即ちリウマチ様関節炎、
骨関節炎、骨損傷疾患、歯周囲疾患、歯肉炎、アレルギ
ー性鼻炎、喘息、枯草熱、ショック肺及び肺水腫、気管
支炎、肺気腫、かぜ及びインフルエンザに伴う徴候及び
症状、クローン病、炎症性腸疾患、心筋梗塞症〔再潅流
（reperfusion）による虚血性障害〕、脳への発作後虚
血性障害、接触性皮膚炎、乾癬、アトピー性皮膚炎、う
るしかぶれ、じん麻疹、アレルギー性湿疹、アレルギー
性結膜炎、アテローム性動脈硬化症、アナフィラキシー
ショック、脳発作障害、痛風、臓器移植拒絶、組織損傷
及び火傷、CNSの炎症反応（即ち、多発生硬化症状）、
ひやけ並びに高コレステロール血症の治療にとっても潜
在的に有用である。
炎症剤、鎮痛剤、解熱剤、抗関節炎剤、吸収抑制剤、免
疫調節剤、抗脂血剤、老化防止剤又は虚血性細胞障害に
対抗する薬剤としての有用性を有しており、しかも次の
疾患又は症状のうちの１以上、即ちリウマチ様関節炎、
骨関節炎、骨損傷疾患、歯周囲疾患、歯肉炎、アレルギ
ー性鼻炎、喘息、枯草熱、ショック肺及び肺水腫、気管
支炎、肺気腫、かぜ及びインフルエンザに伴う徴候及び
症状、クローン病、炎症性腸疾患、心筋梗塞症〔再潅流
（reperfusion）による虚血性障害〕、脳への発作後虚
血性障害、接触性皮膚炎、乾癬、アトピー性皮膚炎、う
るしかぶれ、じん麻疹、アレルギー性湿疹、アレルギー
性結膜炎、アテローム性動脈硬化症、アナフィラキシー
ショック、脳発作障害、痛風、臓器移植拒絶、組織損傷
及び火傷、CNSの炎症反応（即ち、多発生硬化症状）、
ひやけ並びに高コレステロール血症の治療にとっても潜
在的に有用である。
薬理活性を調べかつ評価するために、動物におけるこ
れら化合物の試験は当業者に公知の様々なアッセイ法を
用いて行われる。例えば、化合物の抗炎症活性は、炎症
応答に特徴的な局所的浮腫に拮抗しうるこれら化合物の
能力を試験できるように考えられたアッセイ法を用いて
好都合に証明することができる。このような公知の試験
法の例としては、カラゲニンラット浮腫試験、オキサゾ
ロン起因性炎症マウス耳試験及びアラキドン酸起因性炎
症マウス耳試験がある。解熱活性は当業界公知のラット
モデルを用いて試験され、鎮痛活性はマウスにおけるア
セチルコリンモデル、ラットにおけるランドール−セリ
ット（Randall−Selitto）モデルのような当業界公知の
モデルで及びマウスもしくはラットにおけるホットプレ
ート（hotplate）試験によって試験される。もう１つの
有用な当業界公知の試験法は、急性以外の慢性モデルに
おける抗炎症もしくは抗関節炎活性及び吸収抑制活性評
価用として有用なモデルであるアジュバント関節炎試験
である。
れら化合物の試験は当業者に公知の様々なアッセイ法を
用いて行われる。例えば、化合物の抗炎症活性は、炎症
応答に特徴的な局所的浮腫に拮抗しうるこれら化合物の
能力を試験できるように考えられたアッセイ法を用いて
好都合に証明することができる。このような公知の試験
法の例としては、カラゲニンラット浮腫試験、オキサゾ
ロン起因性炎症マウス耳試験及びアラキドン酸起因性炎
症マウス耳試験がある。解熱活性は当業界公知のラット
モデルを用いて試験され、鎮痛活性はマウスにおけるア
セチルコリンモデル、ラットにおけるランドール−セリ
ット（Randall−Selitto）モデルのような当業界公知の
モデルで及びマウスもしくはラットにおけるホットプレ
ート（hotplate）試験によって試験される。もう１つの
有用な当業界公知の試験法は、急性以外の慢性モデルに
おける抗炎症もしくは抗関節炎活性及び吸収抑制活性評
価用として有用なモデルであるアジュバント関節炎試験
である。
薬理活性用として適切なこれらの及び他の試験法は、
ムーア（Moore）に1978年12月19日付で発行された米国
特許第4,130,666号明細書；カツミ（Katsumi）らに1984
年４月３日付で発行された米国特許第4,440,784号明細
書；カツミらにより1985年３月28日付で公開された日本
特許出願第85/54315号明細書；山之内製薬株式会社によ
り1982年９月１日付で公開された欧州特許出願公開第5
9,090号明細書；“アラキドン酸で炎症を起こしたマウ
ス耳におけるプロスタグランジン及びロイコトリエン合
成",ザ・ジャーナル・オブ・インベスティゲイティブ・
ダーマトロジー（The Journal of Investigative Derma
tology）、第84巻，第253−256頁,1985年；カツミらに1
984年２月14日付で発行された米国特許第4,431,656号明
細書；ケー・エフ・スウィングルらによる“酸化防止剤
の抗炎症活性",抗炎症及び抗リューマチ剤，第III巻
（ケー・デー・レインスフォード，編集;CRCプレス社,1
985年）の第４章；アダムキーウィクツら，カナディア
ン・ジャーナル・オブ・バイオケミストリー・アンド・
フィジオロジー，第33巻，第332頁,1955年〔Adamkiewic
z et al.,Canadian Journal of Biochemistyr and Phys
iology,33,332（1955）〕；セルイ，ブリティッシュ・
メディシナル・ジャーナル，第２巻，第1129頁,1949年
〔Selye,British Medicinal Journal,2,1129（194
9）〕；及びウィンター，プロシーディング・オブ・エ
クスペリメンタル・バイオロジー・アンド・メディシン
・第111巻，第554頁,1962年〔Winter,Proceeding of Ex
perimental Biology and Medicine,111,554（1962）〕
において開示され及び／又は言及されているが、これら
すべての特許明細書及び論文における開示は参考のため
本明細書に組込まれる。
ムーア（Moore）に1978年12月19日付で発行された米国
特許第4,130,666号明細書；カツミ（Katsumi）らに1984
年４月３日付で発行された米国特許第4,440,784号明細
書；カツミらにより1985年３月28日付で公開された日本
特許出願第85/54315号明細書；山之内製薬株式会社によ
り1982年９月１日付で公開された欧州特許出願公開第5
9,090号明細書；“アラキドン酸で炎症を起こしたマウ
ス耳におけるプロスタグランジン及びロイコトリエン合
成",ザ・ジャーナル・オブ・インベスティゲイティブ・
ダーマトロジー（The Journal of Investigative Derma
tology）、第84巻，第253−256頁,1985年；カツミらに1
984年２月14日付で発行された米国特許第4,431,656号明
細書；ケー・エフ・スウィングルらによる“酸化防止剤
の抗炎症活性",抗炎症及び抗リューマチ剤，第III巻
（ケー・デー・レインスフォード，編集;CRCプレス社,1
985年）の第４章；アダムキーウィクツら，カナディア
ン・ジャーナル・オブ・バイオケミストリー・アンド・
フィジオロジー，第33巻，第332頁,1955年〔Adamkiewic
z et al.,Canadian Journal of Biochemistyr and Phys
iology,33,332（1955）〕；セルイ，ブリティッシュ・
メディシナル・ジャーナル，第２巻，第1129頁,1949年
〔Selye,British Medicinal Journal,2,1129（194
9）〕；及びウィンター，プロシーディング・オブ・エ
クスペリメンタル・バイオロジー・アンド・メディシン
・第111巻，第554頁,1962年〔Winter,Proceeding of Ex
perimental Biology and Medicine,111,554（1962）〕
において開示され及び／又は言及されているが、これら
すべての特許明細書及び論文における開示は参考のため
本明細書に組込まれる。
本発明の化合物は市販物質から製造される。本発明の
化合物と関連した化合物について開示された合成技術は
本化合物の製造向に熟練化学者によって適合化させるこ
とができるが、このような合成技術は例えば米国特許第
4,130,666号及び第4,440,784号明細書、及び日本特許出
願第85/54315号明細書、及び1986年６月27日付で出願さ
れたルーマンス（Loomans）、マシューズ（Matthews）
及びミラー（Miller）の同時係属米国特許第879,863号
明細書（1987年11月24日付で発行された米国特許第4,70
8,966号明細書）。並びに他のいくつかの特許明細書及
び文献において記載されており、これらのすべてが参考
のため本明細書に組込まれる。本発明の化合物を合成す
るための代表的方法は、後述の例中に示されている。
化合物と関連した化合物について開示された合成技術は
本化合物の製造向に熟練化学者によって適合化させるこ
とができるが、このような合成技術は例えば米国特許第
4,130,666号及び第4,440,784号明細書、及び日本特許出
願第85/54315号明細書、及び1986年６月27日付で出願さ
れたルーマンス（Loomans）、マシューズ（Matthews）
及びミラー（Miller）の同時係属米国特許第879,863号
明細書（1987年11月24日付で発行された米国特許第4,70
8,966号明細書）。並びに他のいくつかの特許明細書及
び文献において記載されており、これらのすべてが参考
のため本明細書に組込まれる。本発明の化合物を合成す
るための代表的方法は、後述の例中に示されている。
本発明の化合物は、典型的には本発明の医薬組成物中
約0.1〜約99.9重量％、好ましくは約20〜約80重量％、
最も好ましくは約40〜約80重量％を占める。
約0.1〜約99.9重量％、好ましくは約20〜約80重量％、
最も好ましくは約40〜約80重量％を占める。
後述の例中で示された動物試験結果から証明されるよ
うに、本発明の化合物は有効な抗炎症剤である。更に、
本化合物の一部は驚くべきことに極めて低い投与量レベ
ルで抗炎症活性を示す。しかも、本発明の化合物の一部
は、抗炎症剤として有効な投与量レベルよりもかなり高
いレベルで投与された場合であっても、驚くべきことに
極めて低い胃腸刺激性であるなどの低毒性を有している
ものと思われる。したがって、本発明の化合物の一部は
非常に良好な治療指数を有している。更に、本発明の化
合物の一部は長時間作用することが期待される。このた
め、最も多く市販されている抗炎症剤について典型的な
４〜６時間毎の投与の場合と比較して、本発明の化合物
の場合には投与頻度を少くすることができる。
うに、本発明の化合物は有効な抗炎症剤である。更に、
本化合物の一部は驚くべきことに極めて低い投与量レベ
ルで抗炎症活性を示す。しかも、本発明の化合物の一部
は、抗炎症剤として有効な投与量レベルよりもかなり高
いレベルで投与された場合であっても、驚くべきことに
極めて低い胃腸刺激性であるなどの低毒性を有している
ものと思われる。したがって、本発明の化合物の一部は
非常に良好な治療指数を有している。更に、本発明の化
合物の一部は長時間作用することが期待される。このた
め、最も多く市販されている抗炎症剤について典型的な
４〜６時間毎の投与の場合と比較して、本発明の化合物
の場合には投与頻度を少くすることができる。
薬学上許容される担体 前記のような抗炎症剤に加えて、本発明の医薬組成物
は薬学上許容される担体を本質的に含有している。本明
細書で用いられている“薬学上許容される担体”という
語は、ヒト又はそれより下等の動物への投与に適した１
種以上の適合性固体もしくは液体フィラー希釈剤又は封
入物質を意味する。本明細書で用いられる“適合性”と
いう語は、通常の使用状況下で医薬組成物の医薬的効力
を実質上低下させてしまう相互作用が生じないように、
医薬組成物の各成分が抗炎症剤と及び互いに混合されう
ることを意味する。医薬上許容される担体は、治療され
るべきヒト又はより下等の動物への投与用に適合しうる
ほど十分に高い純度と十分に低い毒性とを勿論有してい
なければならない。
は薬学上許容される担体を本質的に含有している。本明
細書で用いられている“薬学上許容される担体”という
語は、ヒト又はそれより下等の動物への投与に適した１
種以上の適合性固体もしくは液体フィラー希釈剤又は封
入物質を意味する。本明細書で用いられる“適合性”と
いう語は、通常の使用状況下で医薬組成物の医薬的効力
を実質上低下させてしまう相互作用が生じないように、
医薬組成物の各成分が抗炎症剤と及び互いに混合されう
ることを意味する。医薬上許容される担体は、治療され
るべきヒト又はより下等の動物への投与用に適合しうる
ほど十分に高い純度と十分に低い毒性とを勿論有してい
なければならない。
薬学上許容しうる担体として機能しうる物質の一部の
例としては、ラクトース、グルコース及びスクロースの
ような糖類；コーンスターチ及びポテトスターチのよう
なデンプン類；セルロース及びカルボキシメチルセルロ
ースナトリウム、エチルセルロース、酢酸セルロースの
ようなその誘導体；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチ
ン；タルク；ステアリン酸；ステアリン酸マグネシウ
ム；硫酸カルシウム；ピーナツ油、綿実油、ゴマ油、オ
リーブ油、コーン油及びテオブロマ属植物油のような植
物油；プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトー
ル、マンニトール及びポリエチレングリコールのような
ポリオール類；寒天；アルギン酸；無パイロジェン水；
等張塩水；リン酸緩衝液；並びに医薬処方に用いられる
他の無毒性適合性物質がある。湿潤剤、ラウリル硫酸ナ
トリウム等の滑沢剤、着色剤、香味剤、賦形剤、錠剤形
成剤、安定剤、酸化防止剤及び保存剤が存在していても
よい。他の適合しうる医薬添加剤及び活性剤（例えば、
他のNSAI剤、鎮痛剤、筋弛緩剤）が、本発明の組成物用
として薬学上許容される担体中に含有されていてもよ
い。
例としては、ラクトース、グルコース及びスクロースの
ような糖類；コーンスターチ及びポテトスターチのよう
なデンプン類；セルロース及びカルボキシメチルセルロ
ースナトリウム、エチルセルロース、酢酸セルロースの
ようなその誘導体；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチ
ン；タルク；ステアリン酸；ステアリン酸マグネシウ
ム；硫酸カルシウム；ピーナツ油、綿実油、ゴマ油、オ
リーブ油、コーン油及びテオブロマ属植物油のような植
物油；プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトー
ル、マンニトール及びポリエチレングリコールのような
ポリオール類；寒天；アルギン酸；無パイロジェン水；
等張塩水；リン酸緩衝液；並びに医薬処方に用いられる
他の無毒性適合性物質がある。湿潤剤、ラウリル硫酸ナ
トリウム等の滑沢剤、着色剤、香味剤、賦形剤、錠剤形
成剤、安定剤、酸化防止剤及び保存剤が存在していても
よい。他の適合しうる医薬添加剤及び活性剤（例えば、
他のNSAI剤、鎮痛剤、筋弛緩剤）が、本発明の組成物用
として薬学上許容される担体中に含有されていてもよ
い。
本発明の抗炎症剤と併用される薬学上許容される担体
の選択は、化合物が投与される方法に応じて基本的に決
定される。化合物が注射される場合には、好ましい薬学
上許容される担体は血液適合性懸濁化剤含有の無菌生理
塩水であって、そのpHは約7.4に調整されている。局所
適用向に適切な薬学上許容される担体としては、クリー
ム、ゲル、テープ等用に適した担体がある。
の選択は、化合物が投与される方法に応じて基本的に決
定される。化合物が注射される場合には、好ましい薬学
上許容される担体は血液適合性懸濁化剤含有の無菌生理
塩水であって、そのpHは約7.4に調整されている。局所
適用向に適切な薬学上許容される担体としては、クリー
ム、ゲル、テープ等用に適した担体がある。
本発明の化合物の好ましい投与方式は経口である。し
たがって、好ましい単位投薬形は本発明の抗炎症性化合
物の安全有効量を含有した錠剤、カプセル等であって、
その安全有効量とは好ましくは約10〜約3500mg、更に好
ましくは約25〜約1000mg、最も好ましくは約25〜約600m
gである。経口投与用単位投薬形の製造に適した薬学上
許容される担体は、当業界で周知である。それらの選択
は本発明の目的にとって重要ではない味、コスト、貯蔵
安定性のような二次的考慮事項に依存しており、当業者
であれば容易に実行しうる。
たがって、好ましい単位投薬形は本発明の抗炎症性化合
物の安全有効量を含有した錠剤、カプセル等であって、
その安全有効量とは好ましくは約10〜約3500mg、更に好
ましくは約25〜約1000mg、最も好ましくは約25〜約600m
gである。経口投与用単位投薬形の製造に適した薬学上
許容される担体は、当業界で周知である。それらの選択
は本発明の目的にとって重要ではない味、コスト、貯蔵
安定性のような二次的考慮事項に依存しており、当業者
であれば容易に実行しうる。
本発明の抗炎症剤と併用される薬学上許容される担体
は、投与量関係に見合う実用的サイズとしうるに十分な
濃度で用いられる。全体として薬学上許容される担体
は、本発明の医薬組成物中約0.1〜約99.9重量％、好ま
しくは約20〜約80重量％、最も好ましくは約20〜約60重
量％を占める。
は、投与量関係に見合う実用的サイズとしうるに十分な
濃度で用いられる。全体として薬学上許容される担体
は、本発明の医薬組成物中約0.1〜約99.9重量％、好ま
しくは約20〜約80重量％、最も好ましくは約20〜約60重
量％を占める。
炎症を特徴とする疾患の治療方法 本発明のもう１つの面は、炎症を特徴とする疾患の治
療方法である。このような方法は、かかる治療の必要な
ヒト又はより下等の動物に安全有効量の前記抗炎症剤を
投与することを特徴とする。
療方法である。このような方法は、かかる治療の必要な
ヒト又はより下等の動物に安全有効量の前記抗炎症剤を
投与することを特徴とする。
好ましい投与方式は経口であるが、但し他の公知の投
与方法、例えば経皮粘膜（例えば、経皮、経直腸等）及
び非経口（例えば、皮下注、筋注、関節注、静注等）も
同様に考えられる。眼投与及び吸入も含まれる。このよ
うに、具体的な投与方式としては格別限定されず、経
口、経皮、経粘膜、舌下、経鼻、筋注、静注、腹腔内、
皮下投与及び局所適用がある。
与方法、例えば経皮粘膜（例えば、経皮、経直腸等）及
び非経口（例えば、皮下注、筋注、関節注、静注等）も
同様に考えられる。眼投与及び吸入も含まれる。このよ
うに、具体的な投与方式としては格別限定されず、経
口、経皮、経粘膜、舌下、経鼻、筋注、静注、腹腔内、
皮下投与及び局所適用がある。
本明細書で用いられている“炎症を特徴とする疾患”
という語は、関節炎（例えば、リウマチ様関節炎、骨関
節炎、関節性乾癬、若年性関節炎、ライテル症候群、感
染性関節炎、強直性脊椎炎、全身紅斑性狼瘡及び痛風）
のように炎症を伴うことが知られている症状及び確認可
能な疾患と関係があるか否かとは関係の炎症の存在につ
いて意味する。更に、炎症を特徴とする疾患としては、
口腔（例えば、歯肉炎又は歯周囲疾患に伴う炎症）及び
腸（例えば、炎症性腸疾患に伴う炎症）を含む胃腸管の
炎症；皮膚疾患（例えば、乾癬）に伴う炎症；呼吸気道
に伴う炎症（例えば、肺炎）がある。
という語は、関節炎（例えば、リウマチ様関節炎、骨関
節炎、関節性乾癬、若年性関節炎、ライテル症候群、感
染性関節炎、強直性脊椎炎、全身紅斑性狼瘡及び痛風）
のように炎症を伴うことが知られている症状及び確認可
能な疾患と関係があるか否かとは関係の炎症の存在につ
いて意味する。更に、炎症を特徴とする疾患としては、
口腔（例えば、歯肉炎又は歯周囲疾患に伴う炎症）及び
腸（例えば、炎症性腸疾患に伴う炎症）を含む胃腸管の
炎症；皮膚疾患（例えば、乾癬）に伴う炎症；呼吸気道
に伴う炎症（例えば、肺炎）がある。
本明細書で用いられている“安全有効量”という語句
は、正常な医学的判断の範囲内に属する、治療すべき症
状を有意に改善しうるほど十分に多いものと重度の副作
用を回避しうる程度に十分に少ない（妥当な利益／危険
比の）化合物又は組成物の量を意味する。抗炎症剤の安
全有効量は、治療すべき具体的症状、治療すべき疾患の
年令及び身体状態、症状の重篤度、治療期間、併用療法
の種類、用いられる具体的抗炎症剤、用いられる具体的
な薬学上許容される担体、並びに担当医の知識及び判断
の範囲内に属する同様のファクターに応じて変動する。
しかしながら、１回の投与量は約10〜約3500mg、即ち約
0.2〜約70mg/kg体重である。好ましい１回投与量は約25
〜約600mg、即ち約0.5〜約12mg/kg体重である。１回分
の投与量は１日に約６回以内で投与可能である。
は、正常な医学的判断の範囲内に属する、治療すべき症
状を有意に改善しうるほど十分に多いものと重度の副作
用を回避しうる程度に十分に少ない（妥当な利益／危険
比の）化合物又は組成物の量を意味する。抗炎症剤の安
全有効量は、治療すべき具体的症状、治療すべき疾患の
年令及び身体状態、症状の重篤度、治療期間、併用療法
の種類、用いられる具体的抗炎症剤、用いられる具体的
な薬学上許容される担体、並びに担当医の知識及び判断
の範囲内に属する同様のファクターに応じて変動する。
しかしながら、１回の投与量は約10〜約3500mg、即ち約
0.2〜約70mg/kg体重である。好ましい１回投与量は約25
〜約600mg、即ち約0.5〜約12mg/kg体重である。１回分
の投与量は１日に約６回以内で投与可能である。
下記例では更に本発明の範囲内に属する好ましい態様
について記載しかつ説明している。例は説明目的のみで
示されているのであって、本発明を制限するものと解釈
されるべきではないが、その理由はその多数のバリエー
ションがその精神及び範囲から逸脱することなく可能だ
からである。すべての温度の読みは℃である。
について記載しかつ説明している。例は説明目的のみで
示されているのであって、本発明を制限するものと解釈
されるべきではないが、その理由はその多数のバリエー
ションがその精神及び範囲から逸脱することなく可能だ
からである。すべての温度の読みは℃である。
本発明の化合物は、図示されかつ下述されている経路
に従い製造することができる。下記の化合物ナンバー
は、図中でナンバーを付された化合物に相当する。
に従い製造することができる。下記の化合物ナンバー
は、図中でナンバーを付された化合物に相当する。
例 １ ２の製造 ｏ−（ｔ−ブチル）フェノール（１）47.5g（316mmo
l）、40％KOH 91ml及び水酸化テトラ−ｎ−ブチルアン
モニウム（ｎ−Bu4NOH）40％水溶液13mlの０℃混合物に
CH2Cl2250ml中1,1−ジクロロ−2,2−ジフルオロエチレ
ンの溶液約100mlを加える。フラスコに０℃でしっかり
と栓を付し、混合物を室温まで加温し、48時間にわたり
激しく撹拌する。反応混合物を水に注ぎ、石油エーテル
で抽出する。合わせた有機相を飽和NaClで洗浄し、乾燥
する（MgSO4）。濃縮及び短絡（short−path）蒸留によ
り83.4g（93％）の２を得る:bp95゜/1torr;IR（フィル
ム）:2970（ｍ）,1445（ｍ）,1310（ｓ）,1265（ｓ）,1
235（ｓ）,1175（ｓ）,1165（ｓ）,835（ｓ）,755
（ｓ）cm-1;1H−NMR（CDCl3,TMS）δ:1.40（s,9H）,5.9
5（t,J＝7Hz,1H）,7.0−7.5（m,4H）。
l）、40％KOH 91ml及び水酸化テトラ−ｎ−ブチルアン
モニウム（ｎ−Bu4NOH）40％水溶液13mlの０℃混合物に
CH2Cl2250ml中1,1−ジクロロ−2,2−ジフルオロエチレ
ンの溶液約100mlを加える。フラスコに０℃でしっかり
と栓を付し、混合物を室温まで加温し、48時間にわたり
激しく撹拌する。反応混合物を水に注ぎ、石油エーテル
で抽出する。合わせた有機相を飽和NaClで洗浄し、乾燥
する（MgSO4）。濃縮及び短絡（short−path）蒸留によ
り83.4g（93％）の２を得る:bp95゜/1torr;IR（フィル
ム）:2970（ｍ）,1445（ｍ）,1310（ｓ）,1265（ｓ）,1
235（ｓ）,1175（ｓ）,1165（ｓ）,835（ｓ）,755
（ｓ）cm-1;1H−NMR（CDCl3,TMS）δ:1.40（s,9H）,5.9
5（t,J＝7Hz,1H）,7.0−7.5（m,4H）。
３の製造 テトラヒドロフラン（THF）875ml中82.2g（291mmol）
の２の溶液を−78℃において2.75M ｎ−ブチルリチウ
ム（ｎ−BuLi）640ml（1.75mol）で処理し、その際温度
を−60℃以下に維持する。混合物を−78℃で６時間撹拌
し、しかる後室温まで非常にゆっくりと加温し、それを
一夜撹拌する。反応液を−78℃に再冷却し、それにメチ
ルジスルフィド41.1g（436mmol）を加える。溶液を25℃
に加温し、２時間撹拌し、しかる後0.1N HClに注ぐ。
水性部分をエーテルで抽出し、合わせた有機相を飽和Na
HCO3及び飽和NaClで洗浄し、しかる後乾燥する（MgS
O4）。反応混合物のGC分析では非常にきれいな反応であ
ることを示し、３以外の存在をほとんど示していない。
揮発性溶媒をフード中で留去するが、ポット温度は約11
0℃に達する。この時点のGC分析では、３と三重結合の
水和から誘導される対応チオエステルとの約3:1混合物
を示す。クーゲルロール（Kugelrohr）蒸留（オーブン
温度＝110−140℃、0.5torr）による３及び対応チオエ
ステルの約3:1混合物43.5g（約68％）を得る：（純粋な
３のスペクトル）IR（ニート）:3480（ｍ）,2960
（ｍ）,1430（ｓ）,1225（ｍ）,745（ｓ）cm-1;1H＝NMR
（CDCl3,TMS）δ:1.45（s,9H）,2.50（s,3H）,6.25（s,
1H）,6.80（m,1H）,7.25（m,2H）。
の２の溶液を−78℃において2.75M ｎ−ブチルリチウ
ム（ｎ−BuLi）640ml（1.75mol）で処理し、その際温度
を−60℃以下に維持する。混合物を−78℃で６時間撹拌
し、しかる後室温まで非常にゆっくりと加温し、それを
一夜撹拌する。反応液を−78℃に再冷却し、それにメチ
ルジスルフィド41.1g（436mmol）を加える。溶液を25℃
に加温し、２時間撹拌し、しかる後0.1N HClに注ぐ。
水性部分をエーテルで抽出し、合わせた有機相を飽和Na
HCO3及び飽和NaClで洗浄し、しかる後乾燥する（MgS
O4）。反応混合物のGC分析では非常にきれいな反応であ
ることを示し、３以外の存在をほとんど示していない。
揮発性溶媒をフード中で留去するが、ポット温度は約11
0℃に達する。この時点のGC分析では、３と三重結合の
水和から誘導される対応チオエステルとの約3:1混合物
を示す。クーゲルロール（Kugelrohr）蒸留（オーブン
温度＝110−140℃、0.5torr）による３及び対応チオエ
ステルの約3:1混合物43.5g（約68％）を得る：（純粋な
３のスペクトル）IR（ニート）:3480（ｍ）,2960
（ｍ）,1430（ｓ）,1225（ｍ）,745（ｓ）cm-1;1H＝NMR
（CDCl3,TMS）δ:1.45（s,9H）,2.50（s,3H）,6.25（s,
1H）,6.80（m,1H）,7.25（m,2H）。
４の製造 ３（チオエステル約25％含有）43.5g（約193mmol）と
メタノール及び3N H2SO4各々600mlとの混合物を一夜還
流する。反応溶液を揮発性物質の留去によりその原容量
のほぼ半分に濃縮し、しかる後25℃に冷却し、フード中
で水流アスピレーターにより濃縮する（この操作はすべ
ての揮発性含イオウ副生成物を除去する）。濃縮反応液
を水に注ぎ、エーテルで抽出する。合わせた有機相を飽
和NaHCO3及び飽和NaClで洗浄し、しかる後乾燥する（Mg
SO4）。揮発性物質を減圧除去し、粗ラクトンをヘキサ
ンから再結晶し、23.2gの純粋な４を得る。母液をフラ
ッシュクロマトグラフィー（10％EtOAc/ヘキサン）に付
し、更に2.01gの４を得る。４の全収量は25.2g（69％）
である:mp99.5〜100゜;IR（CDCl3）:2965（ｓ）,1795
（vs）,1430（ｓ）,1085（ｓ）,1070（ｓ）cm-1;1H−NM
R（CDCl3,TMS）δ:1.40（s,9H）,3.65（s,2H）,7.15
（m,3H）;13C−NMR（CDCl3,TMS）δ:29.50,32.56,34.1
9,122.15,123.54,123.90,125.81,134.16,152.65,174.0
3。
メタノール及び3N H2SO4各々600mlとの混合物を一夜還
流する。反応溶液を揮発性物質の留去によりその原容量
のほぼ半分に濃縮し、しかる後25℃に冷却し、フード中
で水流アスピレーターにより濃縮する（この操作はすべ
ての揮発性含イオウ副生成物を除去する）。濃縮反応液
を水に注ぎ、エーテルで抽出する。合わせた有機相を飽
和NaHCO3及び飽和NaClで洗浄し、しかる後乾燥する（Mg
SO4）。揮発性物質を減圧除去し、粗ラクトンをヘキサ
ンから再結晶し、23.2gの純粋な４を得る。母液をフラ
ッシュクロマトグラフィー（10％EtOAc/ヘキサン）に付
し、更に2.01gの４を得る。４の全収量は25.2g（69％）
である:mp99.5〜100゜;IR（CDCl3）:2965（ｓ）,1795
（vs）,1430（ｓ）,1085（ｓ）,1070（ｓ）cm-1;1H−NM
R（CDCl3,TMS）δ:1.40（s,9H）,3.65（s,2H）,7.15
（m,3H）;13C−NMR（CDCl3,TMS）δ:29.50,32.56,34.1
9,122.15,123.54,123.90,125.81,134.16,152.65,174.0
3。
５の製造 THF100ml中3.80g（20.0mmol）の４及びヨードメタン
5.0ml（80mmol）の溶液に０℃でカリウムｔ−ブトキシ
ド（tBuOK）5.6g（50mmol）を少しずつ加える。混合物
を０℃で30分間撹拌し、しかる後25℃に加温し、更に２
時間撹拌する。反応液を0.1N HClに注ぎ、水層をエー
テルで抽出する。合わせた有機相を飽和NaHCO3及び飽和
NaClで洗浄し、しかる後乾燥する（MgSO4）。粗濃縮反
応混合物をヘキサンから再結晶化し、2.21gの純粋な５
を得る。母液をクーゲルロール蒸留し（オーブン温度＝
160℃、0.5torr）、更に1.19gの５を得る。５の全収量
は3.40g（78％）である:mp84−85゜;IR（CDCl3）:2970
（ｓ）,1795（vs）,1430（ｓ）,1280（ｓ）,1055（ｓ）
cm-1;1H−NMR（CDCl3,TMS）δ:1.40（s,9H）,1.50（s,6
H）,7.15（m,3H）;13C−NMR（CDCl3TMS）δ：〔オフレ
ゾナンスマルチプリシティー（off−resonance multipl
icity）〕25.38（ｑ）,29.58（ｑ）,34.21（ｓ）,42.09
（ｓ）,120.32（ｄ）,124.14（ｄ）,125.59（ｄ）,134.
13（s,2個の炭素）,150.11（ｓ）,180.82（ｓ）。
5.0ml（80mmol）の溶液に０℃でカリウムｔ−ブトキシ
ド（tBuOK）5.6g（50mmol）を少しずつ加える。混合物
を０℃で30分間撹拌し、しかる後25℃に加温し、更に２
時間撹拌する。反応液を0.1N HClに注ぎ、水層をエー
テルで抽出する。合わせた有機相を飽和NaHCO3及び飽和
NaClで洗浄し、しかる後乾燥する（MgSO4）。粗濃縮反
応混合物をヘキサンから再結晶化し、2.21gの純粋な５
を得る。母液をクーゲルロール蒸留し（オーブン温度＝
160℃、0.5torr）、更に1.19gの５を得る。５の全収量
は3.40g（78％）である:mp84−85゜;IR（CDCl3）:2970
（ｓ）,1795（vs）,1430（ｓ）,1280（ｓ）,1055（ｓ）
cm-1;1H−NMR（CDCl3,TMS）δ:1.40（s,9H）,1.50（s,6
H）,7.15（m,3H）;13C−NMR（CDCl3TMS）δ：〔オフレ
ゾナンスマルチプリシティー（off−resonance multipl
icity）〕25.38（ｑ）,29.58（ｑ）,34.21（ｓ）,42.09
（ｓ）,120.32（ｄ）,124.14（ｄ）,125.59（ｄ）,134.
13（s,2個の炭素）,150.11（ｓ）,180.82（ｓ）。
６の製造 エーテル50ml中水素化アルミニウムリチウム1.14g（3
0.0mmol）の溶液を０℃で5.45g（25.0mmol）の５により
処理する。反応混合物を25℃に加温し、１時間撹拌す
る。過剰の水素化物を０℃において酢酸エチル25mlしか
る後飽和NH4Cl及び水の1:1混合物100mlで分解させる。
反応混合物をセライトの短パッドで過し、それをエー
テルで十分に洗浄する。合わせた有機層を飽和NaClで洗
浄し、乾燥する（MgSO4）。濃縮によって実質上純粋な
６を定量的収率で得る:mp＝67−68℃;IR（CCl4）:3640
（ｍ）,3290（s,br）,2960（ｓ）,1425（ｍ）,1385
（ｍ）,1245（ｍ）,1030（ｍ）cm-1;1H−NMR（CDCl3,TM
S）:1.40（s,15H）,1.85（br s,アルコール性ＯＨ,1
H）,3.65（br,s,2H）,6.6−7.3（m,3H）,9.05（s,フェ
ノール性ＯＨ,1H）;13C−NMR（CDCl3,TMS）δ（オフレ
ゾナンスマルチプリシティー）:25.45（ｑ）,29.99
（ｑ）,34.97（ｓ）,39.75（ｓ）,74.13（ｔ）,118.96
（ｄ）,125.25（ｄ）,125.58（ｄ）,133.33（ｓ）,138.
25（ｓ）,155.28（ｓ）。
0.0mmol）の溶液を０℃で5.45g（25.0mmol）の５により
処理する。反応混合物を25℃に加温し、１時間撹拌す
る。過剰の水素化物を０℃において酢酸エチル25mlしか
る後飽和NH4Cl及び水の1:1混合物100mlで分解させる。
反応混合物をセライトの短パッドで過し、それをエー
テルで十分に洗浄する。合わせた有機層を飽和NaClで洗
浄し、乾燥する（MgSO4）。濃縮によって実質上純粋な
６を定量的収率で得る:mp＝67−68℃;IR（CCl4）:3640
（ｍ）,3290（s,br）,2960（ｓ）,1425（ｍ）,1385
（ｍ）,1245（ｍ）,1030（ｍ）cm-1;1H−NMR（CDCl3,TM
S）:1.40（s,15H）,1.85（br s,アルコール性ＯＨ,1
H）,3.65（br,s,2H）,6.6−7.3（m,3H）,9.05（s,フェ
ノール性ＯＨ,1H）;13C−NMR（CDCl3,TMS）δ（オフレ
ゾナンスマルチプリシティー）:25.45（ｑ）,29.99
（ｑ）,34.97（ｓ）,39.75（ｓ）,74.13（ｔ）,118.96
（ｄ）,125.25（ｄ）,125.58（ｄ）,133.33（ｓ）,138.
25（ｓ）,155.28（ｓ）。
７の製造 ジクロロメタン30ml中1.78g（8.00mmol）の６の溶液
に０℃においてメタンスルホニルクロリド（MsCl）0.68
ml（8.8mmol）及びトリエチルアミン（Et3N）2.80ml（2
0.0mmol）を連続的に加える。反応液を０℃で１時間撹
拌し、飽和NaClに注ぐ。水層をエーテルで抽出し、合わ
せた有機相を飽和NaClで洗浄し、乾燥する（MgSO4）。
クーゲルロール蒸留（オーブン温度＝110℃、0.5torr）
により1.49g（91％）の７を得る： IR（ニート）:2960（ｓ）,2870（ｍ）,1425（ｍ）,995
（ｍ）,745（ｎ）cm-1;1H−NMR（CDCl3,TMS）δ:1.25
（s,6H）,1.35（s,9H）,4.15（s,2H）,6.7−7.2（m,3
H）;13C−NMR（CDCl3,TMS）δ（オフレゾナンスマルチ
プリシティー）:27.42（ｑ）,29.36（ｑ）,34.07
（ｓ）,41.39（ｓ）,83.57（ｔ）,119.84（ｄ）,120.31
（ｄ）,124.58（ｄ）,133.08（ｓ）,136.85（ｓ）,157.
11（ｓ）． ９の製造 ジクロロメタン60ml中2.81g（12.7mmol）の６、ｔ−
ブチルジメチルクロロシラン（ｔ−BuMe2SiCl）2.37g
（15.8mmol）及び４−ジメチルアミノピリジン（DMAP）
0.38g（3.2mmol）の混合物に室温でトリエチルアミン
（Et3N）5.23ml（38.0mmol）を加える。反応混合物を25
℃で一夜撹拌し、しかる後水に注ぐ。水層をエーテルで
抽出し、合わせた有機層を飽和NaClで洗浄し、乾燥する
（MgSO4）。粗濃縮反応溶液をシリカゲル短カラムに供
し、２％EtOAc/ヘキサン（９のRf＝0.72）で直接丸底フ
ラスコ中に溶出させる。濃縮により4.06g（95％）の９
を得る； IR（フィルム）:3225（s,br）,2950（ｓ）,2930（ｓ）,
1385（ｓ）,1250（ｓ）,1050（ｓ）,835（ｓ）,780
（ｓ）cm-1;1H−NMR（CDCl3,TMS）δ:0.15（s,6H）,0.9
5（s,9H）,1.45（s,15H）,3.70（s,2H）,6.6−7.3（m,3
H）,9.50（s,1H）。
に０℃においてメタンスルホニルクロリド（MsCl）0.68
ml（8.8mmol）及びトリエチルアミン（Et3N）2.80ml（2
0.0mmol）を連続的に加える。反応液を０℃で１時間撹
拌し、飽和NaClに注ぐ。水層をエーテルで抽出し、合わ
せた有機相を飽和NaClで洗浄し、乾燥する（MgSO4）。
クーゲルロール蒸留（オーブン温度＝110℃、0.5torr）
により1.49g（91％）の７を得る： IR（ニート）:2960（ｓ）,2870（ｍ）,1425（ｍ）,995
（ｍ）,745（ｎ）cm-1;1H−NMR（CDCl3,TMS）δ:1.25
（s,6H）,1.35（s,9H）,4.15（s,2H）,6.7−7.2（m,3
H）;13C−NMR（CDCl3,TMS）δ（オフレゾナンスマルチ
プリシティー）:27.42（ｑ）,29.36（ｑ）,34.07
（ｓ）,41.39（ｓ）,83.57（ｔ）,119.84（ｄ）,120.31
（ｄ）,124.58（ｄ）,133.08（ｓ）,136.85（ｓ）,157.
11（ｓ）． ９の製造 ジクロロメタン60ml中2.81g（12.7mmol）の６、ｔ−
ブチルジメチルクロロシラン（ｔ−BuMe2SiCl）2.37g
（15.8mmol）及び４−ジメチルアミノピリジン（DMAP）
0.38g（3.2mmol）の混合物に室温でトリエチルアミン
（Et3N）5.23ml（38.0mmol）を加える。反応混合物を25
℃で一夜撹拌し、しかる後水に注ぐ。水層をエーテルで
抽出し、合わせた有機層を飽和NaClで洗浄し、乾燥する
（MgSO4）。粗濃縮反応溶液をシリカゲル短カラムに供
し、２％EtOAc/ヘキサン（９のRf＝0.72）で直接丸底フ
ラスコ中に溶出させる。濃縮により4.06g（95％）の９
を得る； IR（フィルム）:3225（s,br）,2950（ｓ）,2930（ｓ）,
1385（ｓ）,1250（ｓ）,1050（ｓ）,835（ｓ）,780
（ｓ）cm-1;1H−NMR（CDCl3,TMS）δ:0.15（s,6H）,0.9
5（s,9H）,1.45（s,15H）,3.70（s,2H）,6.6−7.3（m,3
H）,9.50（s,1H）。
例 ２ −Ｙが である８の製造 ジクロロメタン40ml中1.65g（8.10mmol）の７の溶液
を−78℃において４−ペンチノイルクロリド8.90mmol及
び塩化第二スズ1.05ml（8.90mmol）で連続処理する。混
合物を−78℃で１時間撹拌し、しかる後約−50℃まで加
温し、そこで５分間撹拌する。次いで反応液を0.1N HC
lに注ぎ、層を分離する。水性部分をエーテルで抽出
し、合わせた有機相を飽和NaHCO3及び飽和NaClで洗浄
し、しかる後乾燥する（MgSO4）。フラッシュクロマト
グラフィー（５％EtOAc/ヘキサン）により収率90％で8A
を得る。
を−78℃において４−ペンチノイルクロリド8.90mmol及
び塩化第二スズ1.05ml（8.90mmol）で連続処理する。混
合物を−78℃で１時間撹拌し、しかる後約−50℃まで加
温し、そこで５分間撹拌する。次いで反応液を0.1N HC
lに注ぎ、層を分離する。水性部分をエーテルで抽出
し、合わせた有機相を飽和NaHCO3及び飽和NaClで洗浄
し、しかる後乾燥する（MgSO4）。フラッシュクロマト
グラフィー（５％EtOAc/ヘキサン）により収率90％で8A
を得る。
例 ３ −Ｙが である11の製造 乾燥CH2Cl2（12ml）中９（3mmol）の溶液を−78℃に
冷却し、４−ペンテノイルクロリド（3.3mmol）〔ｎ−
ブチルリチウム（１当量、０〜25℃）しかる後塩化オキ
サリル（１当量、25〜40℃）を用いて対応酸から製造さ
れ、その場で用いられる〕をシリンジから加え、しかる
後SnCl4（0.375ml）をアルゴン下で撹拌しながらシリン
ジから滴下する。30分間後、反応液を０℃に加温し、そ
の温度で５分間撹拌し、しかる後反応を3N HCl約1mlで
停止させる。反応液を水100mlに注ぎ、エーテル50mlず
つで３回抽出する。合わせたエーテル層を水層が中性
（pH試験）になるまで水150mlで洗浄する。エーテル層
を乾燥し（MgSO4）、濾過し、真空濃縮して、粗シリル
化中間体10Bを得る。10BをTHF（50ml）に溶解し、25℃
においてテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド三
水和物（TBAF）6.35mmolで処理する。１時間撹拌後、混
合物を飽和NH4Clに注ぎ、ペンタンで抽出する。合わせ
た有機部分を飽和NaClで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過
し、真空濃縮する。濃縮物をシリカゲル（sg）クロマト
グラフィーにより精製し、純粋な11Bを得る。
冷却し、４−ペンテノイルクロリド（3.3mmol）〔ｎ−
ブチルリチウム（１当量、０〜25℃）しかる後塩化オキ
サリル（１当量、25〜40℃）を用いて対応酸から製造さ
れ、その場で用いられる〕をシリンジから加え、しかる
後SnCl4（0.375ml）をアルゴン下で撹拌しながらシリン
ジから滴下する。30分間後、反応液を０℃に加温し、そ
の温度で５分間撹拌し、しかる後反応を3N HCl約1mlで
停止させる。反応液を水100mlに注ぎ、エーテル50mlず
つで３回抽出する。合わせたエーテル層を水層が中性
（pH試験）になるまで水150mlで洗浄する。エーテル層
を乾燥し（MgSO4）、濾過し、真空濃縮して、粗シリル
化中間体10Bを得る。10BをTHF（50ml）に溶解し、25℃
においてテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド三
水和物（TBAF）6.35mmolで処理する。１時間撹拌後、混
合物を飽和NH4Clに注ぎ、ペンタンで抽出する。合わせ
た有機部分を飽和NaClで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過
し、真空濃縮する。濃縮物をシリカゲル（sg）クロマト
グラフィーにより精製し、純粋な11Bを得る。
−Ｙが である12の製造 アセトン15ml中11B 4.75mmolの溶液に０℃でジョー
ンズ試薬15ml（重クロム酸ナトリウム二水和物6.65g及
び濃H2SO45mlから製造され、水で15mlに希釈されてい
る）を加える。混合物を０℃で15分間撹拌し、しかる後
室温で一夜撹拌する。次いで、反応溶液を水及びエーテ
ルの混合物に注ぎ、層を分離する。水性部分をエーテル
で抽出し、合わせた有機相を飽和NaHCO3及びNaClで洗浄
し、しかる後乾燥する（MnSO4）。10％EtOAc/ヘキサン
を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物
を精製し、収率約60％で12Bを得る。
ンズ試薬15ml（重クロム酸ナトリウム二水和物6.65g及
び濃H2SO45mlから製造され、水で15mlに希釈されてい
る）を加える。混合物を０℃で15分間撹拌し、しかる後
室温で一夜撹拌する。次いで、反応溶液を水及びエーテ
ルの混合物に注ぎ、層を分離する。水性部分をエーテル
で抽出し、合わせた有機相を飽和NaHCO3及びNaClで洗浄
し、しかる後乾燥する（MnSO4）。10％EtOAc/ヘキサン
を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物
を精製し、収率約60％で12Bを得る。
例 ４ −Ｙが である13の製造 ジクロロメタン50ml中11B 3.30mmolの溶液に25℃で
重クロム酸ピリジニウム（PDC）1.36g（3.63mmol）を加
える。混合物をエーテル100mlで希釈しかつ固体物を濾
過する前に室温で８時間撹拌する。濃縮、しかる後フラ
ッシュクロマトグラフィー（15％EtOAc/ヘキサン）によ
り、約50％で回収された11Bと一緒に、収率約30％で13B
及び約10％で12Bを得る。
重クロム酸ピリジニウム（PDC）1.36g（3.63mmol）を加
える。混合物をエーテル100mlで希釈しかつ固体物を濾
過する前に室温で８時間撹拌する。濃縮、しかる後フラ
ッシュクロマトグラフィー（15％EtOAc/ヘキサン）によ
り、約50％で回収された11Bと一緒に、収率約30％で13B
及び約10％で12Bを得る。
熟練化学者であれば、適切な原料C1−Ｙを用いかつ前
記例３及び４の製造例に適切な修正を加えることによっ
て、化合物8A、12B及び13Bに類似した本発明の化合物を
製造しうることは、容易に理解される。
記例３及び４の製造例に適切な修正を加えることによっ
て、化合物8A、12B及び13Bに類似した本発明の化合物を
製造しうることは、容易に理解される。
例 ５ カラゲニンラット足浮腫試験 雄性スプラーグ−ドーリー（Sprague−Dawley）系ラ
ット〔チャールズ・リバー・ラボラトリーズ（Charles
River Laboratories）〕を体重測定し、一夜絶食させ
る。次いで、各群がほぼ同様の平均体重（10g以内）を
有するように、動物を体重に応じて（平均約145g）各群
６匹の４〜６群に分ける。
ット〔チャールズ・リバー・ラボラトリーズ（Charles
River Laboratories）〕を体重測定し、一夜絶食させ
る。次いで、各群がほぼ同様の平均体重（10g以内）を
有するように、動物を体重に応じて（平均約145g）各群
６匹の４〜６群に分ける。
翌朝、動物に試験化合物を投与し、しかる後個々のケ
ージに入れる。経口投与の場合には、薬物を２％ツィー
ン80（Tween80）含有0.5％メチルセルロースに懸濁し、
5ml容量の胃チューブから放出させる。
ージに入れる。経口投与の場合には、薬物を２％ツィー
ン80（Tween80）含有0.5％メチルセルロースに懸濁し、
5ml容量の胃チューブから放出させる。
足（paw）容量（時間０）を変換器及びデジタル表示
器装備水銀変位装置で双方の後足において測定する。試
験化合物投与１時間後、動物をプラスチック製拘束器に
入れ、0.9％塩水中１％（w/w）カラゲニン溶液50μｌを
左後足の腹側表面に注射する。カラゲニン注射４時間
後、足容量を再度測定する。
器装備水銀変位装置で双方の後足において測定する。試
験化合物投与１時間後、動物をプラスチック製拘束器に
入れ、0.9％塩水中１％（w/w）カラゲニン溶液50μｌを
左後足の腹側表面に注射する。カラゲニン注射４時間
後、足容量を再度測定する。
結果は、コントロール群と比較した試験群の平均足容
量阻害率として示されている。統計学的差異は一元的
（one way）分散分析により調べられる。
量阻害率として示されている。統計学的差異は一元的
（one way）分散分析により調べられる。
例 ６ 錠剤形の医薬組成物 錠剤は、混合及び直接圧縮のような常法により下記の
ように処分して製造される：成分 mg/錠剤 化合物8C 200 微結晶セルロース 100 デンプングルコール酸ナトリウム 30 ステアリン酸マグネシウム 3 １日２回経口投与された場合に、上記組成物はリウマ
チ様関節炎の患者において炎症を有意に抑制する。有意
の効果は、骨関節炎患者へのこの組成物の１日２回の投
与によっても得られる。
ように処分して製造される：成分 mg/錠剤 化合物8C 200 微結晶セルロース 100 デンプングルコール酸ナトリウム 30 ステアリン酸マグネシウム 3 １日２回経口投与された場合に、上記組成物はリウマ
チ様関節炎の患者において炎症を有意に抑制する。有意
の効果は、骨関節炎患者へのこの組成物の１日２回の投
与によっても得られる。
同様の結果は、上記と同様に処方されるが但し化合物
8C 200mgに代えて化合物13C 500mg又は化合物8D 100
mgを用いた錠剤の場合にも得られる。
8C 200mgに代えて化合物13C 500mg又は化合物8D 100
mgを用いた錠剤の場合にも得られる。
例 ７ カプセル形の医薬組成物 カプセルは常法により製造され、下記成分を含有す
る： 成分 mg/カプセル 化合物8C 200 ラクトース カプセル容量を満たすまで 上記カプセルは、１日１回経口投与された場合に、リ
ウマチ様関節炎又は骨関節炎の患者において症状を実質
上抑制する。同様の結果は、上記と同様に処方されるが
但し化合物8Cに代えて化合物8A、12B、13B、12C、13C又
は8Dを用いたカプセルの場合にも得られる。
る： 成分 mg/カプセル 化合物8C 200 ラクトース カプセル容量を満たすまで 上記カプセルは、１日１回経口投与された場合に、リ
ウマチ様関節炎又は骨関節炎の患者において症状を実質
上抑制する。同様の結果は、上記と同様に処方されるが
但し化合物8Cに代えて化合物8A、12B、13B、12C、13C又
は8Dを用いたカプセルの場合にも得られる。
本発明の具体的態様が記載されてきたが、本明細書で
開示された化合物及び組成物に関する様々な変更及び修
正が本発明の精神及び範囲から逸脱することなく行われ
うることは当業者であれば明らかであろう。特許請求の
範囲においては、本発明の範囲内に属するこのようなす
べての修正を包含しているものと考えられる。
開示された化合物及び組成物に関する様々な変更及び修
正が本発明の精神及び範囲から逸脱することなく行われ
うることは当業者であれば明らかであろう。特許請求の
範囲においては、本発明の範囲内に属するこのようなす
べての修正を包含しているものと考えられる。
図は、本発明の化合物を製造するための経路図である。
フロントページの続き (72)発明者 ランドール、ストライカー、マシウズ アメリカ合衆国オハイオ州、シンシナ チ、フォレスター、ドライブ、1437 (72)発明者 ジョセフ、アーサー、ミラー アメリカ合衆国ルイジアナ州、バトン、 ルージュ、チャヅフォード、ドライブ、 16450 (56)参考文献 特開 平１−279847（ＪＰ，Ａ)
Claims (7)
- 【請求項１】下記構造を有する化合物： 〔上記式中： （ａ）−Ａ−は−CH2−， からなる群より選択される； 好ましくは−Ａ−は 更に好ましくは−CH2−である； （ｂ）−Ｙは下記からなる群より選択される： １）−（CR1 2）ｎ−Ｃ≡Ｃ−Ｈ（ｎは１〜約６の整数で
ある）； （ｎは０〜約５の整数である）； （ｍは１〜約５の整数であり、かつｍ＋ｎは１〜約５の
整数である）； （ｎは０又は１である）； ５）−（CR1 2）ｎ−CR3＝CH2（ｎは約２〜約６の整数で
ある）； （ｎは０〜約５の整数である）； （ｍは１〜約３の整数であり、かつｍ＋ｎは１〜約３の
整数である）； （ｎは０〜約３の整数である）； ９）−（CR1 2）ｎ−CR3＝Ｃ＝CH2（ｎは０〜約６の整数
である）； （ｍ＋ｎは０〜約５の整数である）； （ｎは０〜約３の整数である）； 12）−（CR1 2）ｎ−CH（ZR4）２（ｎは１〜約６の整数
である）；及び （ｎは１〜約５の整数であり、ｍは０〜約４の整数であ
り、かつｍ＋ｎは約１〜約５の整数である）； 並びに、上記式中、各−R1は各々独立して−Ｈ、−O
R3、−NR3 2、−NR3+ 3、−Ｎ（R3）Ｃ（Ｏ）R3、−O2C
R3、−CO2R3、−Ｃ（Ｏ）NR3 2、炭素原子１〜約３を有
する直鎖もしくは分岐鎖飽和アルキル基及び炭素原子１
〜約３を有する直鎖もしくは分岐鎖不飽和アルキル基か
らなる群より選択されるか、あるいは同一炭素原子上の
２つの−R1は＝Ｏ又は＝CR3 2である；各−R2は各々独立
して−Ｈ、−OR3、−NR3 2、−NR3+ 3、−Ｎ（R3）Ｃ
（Ｏ）R3、−O2CR3、−CO2R3、−Ｃ（Ｏ）NR3 2、炭素原
子１〜約３を有する直鎖もしくは分岐鎖飽和アルキル基
及び炭素原子１〜約２を有する直鎖もしくは分岐鎖不飽
和アルキル基からなる群より選択されるか、あるいは同
一炭素原子上の２つの−R2は＝Ｏ又は＝CR3 2である；各
−R3は各々独立して−Ｈ、メチル及びエチルからなる群
より選択される；各−R4は各々独立して−CH3及び−CH2
CH3からなる群より選択されるか、あるいは−R4は双方
の−R4が一緒になって−（CH2）２−及び−（CH2）３−
から選択される１つの基となるような環状アセタールを
形成するように結合せしめられている；各−Ｚ−は各々
独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−NH−及び−NR4−からなる
群より選択される〕 又はその薬学上許容される塩。 - 【請求項２】（ａ）各−R1及び−R2は各々独立して−
Ｈ、−OH、メチル、エチルからなる群より選択される
か、あるいは同一炭素原子上の２つの−R1又は−R2は＝
Ｏ又は＝CH2である；ここで更に約２以下の−R1又は−R
2基は−Ｈ以外の基である；好ましくは各−R1及び−R2
は−Ｈである； （ｂ）各−R3は−Ｈである； （ｃ）各−R4はメチルであるか、あるいは双方の−R4基
は一緒になって環状アセタールを形成する基−（CH2）
２−である；及び （ｄ）各−Ｚ−は各々独立して−Ｏ−又は−Ｓ−からな
る群より選択される； 好ましくは各−Ｚ−は−Ｏ−である； 請求項１に記載の化合物。 - 【請求項３】−Ｙ基が： １）−（CR1 2）ｎ−Ｃ≡CH（ｎは１〜約６の整数であ
る）； （ｎは０〜約５の整数である）； （ｎは０〜約３の整数である）； （ｎは０又は１である）； ５）−（CR1 2）ｎ−CH（ZR4）２（ｎは１〜約６の整数
である）； （ｎは１〜約５の整数である）；及び （ｎは１〜約３の整数である）； からなる群より選択される、請求項１又は２に記載の化
合物。 - 【請求項４】−Ｙ基が： （ｎは０〜約３の整数である）； （ｎは１〜約５の整数である）；及び （ｎは０〜約５の整数である；好ましくはｎは３であ
る）；からなる群より選択される、請求項１又は２に記
載の化合物。 - 【請求項５】−Ｙが （ｎは０〜５の整数であり、好ましくはｎは３である）
である、請求項１又は２に記載の化合物。 - 【請求項６】−Ｙが である、請求項１又は２に記載の化合物。
- 【請求項７】（ａ）安全有効量の請求項１〜６のいずれ
か一項に記載の抗炎症性化合物；及び （ｂ）薬学上許容される担体； を含有してなる抗炎症用医薬組成物。
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