NO174506B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser - Google Patents

Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser Download PDF

Info

Publication number
NO174506B
NO174506B NO854321A NO854321A NO174506B NO 174506 B NO174506 B NO 174506B NO 854321 A NO854321 A NO 854321A NO 854321 A NO854321 A NO 854321A NO 174506 B NO174506 B NO 174506B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
hal
solution
compound
formula
quinoline
Prior art date
Application number
NO854321A
Other languages
English (en)
Other versions
NO174506C (no
NO854321L (no
Inventor
John H Musser
Utpal Ranjan Chakraborty
Original Assignee
Usv Pharma Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Usv Pharma Corp filed Critical Usv Pharma Corp
Publication of NO854321L publication Critical patent/NO854321L/no
Publication of NO174506B publication Critical patent/NO174506B/no
Publication of NO174506C publication Critical patent/NO174506C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/782—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/794—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring having unsaturation outside an aromatic ring
    • C07C49/796—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring having unsaturation outside an aromatic ring polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/82—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups
    • C07C49/825—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups all hydroxy groups bound to the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C50/00—Quinones
    • C07C50/26—Quinones containing groups having oxygen atoms singly bound to carbon atoms
    • C07C50/32—Quinones containing groups having oxygen atoms singly bound to carbon atoms the quinoid structure being part of a condensed ring system having two rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C65/24—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C07D307/42—Singly bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/56—Radicals substituted by oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Forbindelser av formel. og salter derav, hvori. Ar! er en nitrogen-,. svovel- eller oxygenheterosyk-lisk ring eller en aromatisk. ring,. Ar er en fenylring eller en. nitrogen-, oxygen- eller svovel-heterosyklisk ring, idet. Ar og A^ eventuelt kan. være substituert,Z er en alkylenkjede som. eventuelt kan inneholde opptil to dobbeltbindinger og som kan være bundet til Ar via et oxygen-, svovel- eller amino-nitrogenatom.N'R'C0Rlacton eller halogen;. Rx er H ellerH,. R 2 er H, lavere alkyl, aryl eller aralkyl;. Rer H, lavere alkyl, lavere alkanoyl, aryl, aralkyl eller substituert aryl, hvori substituenten er halogen, lavere alkyl eller lavere alkoxy,. Rer 0Reller N(R), n = 0 eller 1,. n' = 1-7, og n'' =, 1 eller 2, utviser terapeutisk aktivitet. Fremstilling av forbindelsene er beskrevet.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av nye kjemiske forbindelser som utviser verdifull farmasøytisk aktivitet. Nærmere bestemt angår oppfinnelsen fremstilling av nye lipoxygenaseinhibitorforbind-elser som utviser antiinflammatorisk og antiallergisk aktivitet.
Ved foreliggende oppfinnelse fremstilles forbindelser med den generelle formel:
og farmasøytisk akseptable salter derav, hvori Arx er kinolyl, naftyl eller tetrahydronaftyl; Ar er meta-fenylen eller para-fenylen;idet Z er en alkylenkjede inneholdende opptil 10 carbonatomer i hovedkjeden og totalt opptil 12 carbonatomer, og med fra 0-2 dobbeltbindinger, og hvor angitte alkylenkjede kan være bundet til Ar gjennom et oxygenatom, når n' =2 eller 3 er R en substituent uavhengig bundet til et av carbonatomene i Z, utvalgt fra gruppen =0, 0R3, N(R2)2, -CH3 og -C0R4; og når n' =4 til 7 er R en substituent uavhengig bundet til et carbonatom i Z, utvalgt fra gruppen =0, 0R3, N(R2)2, -CH3, -C0R4 og halogen;
med det forbehold at et omegacarbon av Z ikke er disubstituert med =0 og -0R3, og med det forbehold at når n' er 2 og R er -CH3, er -CH3 ikke beliggende på Z-alkylenkjedens terminale carbonatom;
R2 er H, Ci-Cg-alkyl, fenyl eller benzyl;
R3 er H, Ci-Cg-alkyl, C^-Cg-alkanoyl, fenyl, benzyl eller substituert fenyl, hvori substituenten er halogen, C1-C6-alkyl eller C^-Cg-alkoxy;
R4 er 0R2 eller N(R2)2<;>
n' = 2-7.
Alkylenkjedene representert ved Z kan være normale eller forgrenede kjeder, hvori grenene er fortrinnsvis methyl eller ethyl og innbefatter de hvori to slike grupper, f.eks. methyl, er på samme carbonatom. Alkylenkjedene inne-holder fortrinnsvis opptil 8 carbonatomer, enten disse er forgrenede eller normale. Alkylenkjeden kan inneholde opptil to dobbeltbindinger og kan være bundet direkte til A-ringen gjennom et oxygenatom.
Av gruppene som er representative for X i den foregå-ende formel, er spesielt gruppen -CH20- foretrukket.
Analogifremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse for fremstilling av forbindelser med formel I er kjennetegnet ved
kondensering av en forbindelse av formel II med en forbindelse av formel III:
hvori
X' er -CH2-Hal og X'' er -0H; eller
X' er -0H og X'' er -CH2Hal; eller
X' er -Hal og X'' er -CH2OH; eller
X' er -CH2OH og X'1 er -Hal; eller
X' er -CH2OH og X' ' er -CH2Hal; eller
X' er -CH2-Hal og X' ' er -CH2OH; eller
X' er -0H og X" er -Hal; eller
X<*> er -Hal og X'' er -0H;
under substitusjonsreaksjonsbetingelser for dannelse av en forbindelse av formel I.
Således kan forbindelsene fremstilles ved for-skjellige syntesemetoder som eksemplifisert ved følgende: 1. Kondensasjon av en forbindelse med formel II hvori X' er -CH2Hal, -Hal, -0H eller -CH2OH med en forbindelse av formel III
hvori X' ' er -CH2Hal, -Hal, -0H eller -CH2OH via eliminering av X' og X" med en rest Z gjenværende etter kondensasjon. Slike kondensasjonsreaksjoner er kjent og finner sted f.eks.
mellom -CH2Hal og -0H med eliminering av hydrogenhalogenid og dannelse av brogruppen -CH20- mellom de to ringer av det resulterende produkt. Anvendelse av halogen i stedet for -CH2Hal-resulterer i difenyletherstrukturen (hvori X er -0-). Denne reaksjon er kjent som Ullman-ethersyntese.
En variant av denne syntesemetode anvender Grignard-reagenset i stedet for den halogenholdige substituent.
2. Alternativt kan substituenten -Z-(R)n' adderes til forbindelser av formel IV
under anvendelse av klassiske acylerings- eller alkylerings-kondensasjonsreaksjoner, f.eks. et acylerende derivat av en syre med en Friedl-Crafts-katalysator for å tilveiebringe forbindelser hvori
fra hvilke forbindelser, hvori R er forskjellig fra 0, kan fremstilles ved kjente reaksjoner, f.eks. ved reduksjon av carbonyloxygenet til -0H under anvendelse av lithiumalumini-umhydrid og liknende reduksjonsmidler.
De beskrevne reaksjoner utføres under anvendelse av klassiske organiske reaksjoner kjent innen faget. Selvsagt blokkeres fortrinnsvis reaktive grupper, hvis slike er til stede, etter kjente metoder for å unngå konkurrering eller bireaksjoner.
De ovenfor angitte reaksjoner utføres i et organisk løsningsmiddel for de reaktive utgangsmaterialer ved tempe-raturer varierende fra romtemperatur opp til reaksjonsblan-dingens tilbakeløpstemperatur. I kondensasjonsreaksjoner, hvori hydrogenhalogenid dannes, er en hydrogenhalogenid-akseptor, dvs. vanligvis en basisk forbindelse slik som et organisk amin, til stede for å lette reaksjonen. I de reaksjoner hvor en Friedl-Crafts-katalysator anvendes, er aluminiumklorid eller zinkklorid generelt anvendbare.
Sluttproduktene gjenvinnes fra reaksjonsblandingen og renses deretter etter kjente prosedyrer, f.eks. kolonne-kromatografiske teknikker.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen inne-holder basisk nitrogen, danner salter med syrer, både organiske og uorganiske. Av særlig verdi er salter med farmasøytisk akseptable syrer, spesielt i doseringsformer basert på vandige systemer hvor den forøkede vannløselighet av saltene er mest fordelaktig. Salter dannet med farmasøytisk uakseptable syrer, er også anvendbare ved isolering og rensing av de basiske, nitrogenholdige nye forbindelser. Salter innbefatter de som dannes med saltsyre, svovelsyre, salpetersyre, perklorsyre, benzensulfonsyre, toluensulfonsyre, fosforsyre, eddiksyre, eplesyre, malonsyre, vinsyre og liknende syrer.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen eksisterer også i stereoisomere former på grunn av nærvær av asymmetriske sentra i molekylet, spesielt i gruppen -Z(R)n. og i kjeden -X- (hvori R^^ er forskjellig fra H), eller i andre deler av molekylet. Foreliggende oppfinnelse tar i betraktning stereoisomerer individuelt eller i blandinger, eller som den racemiske forbindelse. De individuelle stereoisomerer kan erholdes ved standard oppløsningsprosedyrer kjent innen faget, eller ved stereospesifikke synteser.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan ad-ministreres til verten i et utall former tilpasset til den valgte administreringsmåte, dvs. oralt eller parenteralt.
De etterfølgende eksempler- illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
2-[3-( l- hydroxy- 2- methylhexyl)- fenoxymethyl]- kinolin A. En løsning av ketonet 2-(3-hexanoylfenoxymethyl)-kinolin (fremstilt fra 3-hexanoylfenol og 2-klormethylkinolin) (6 g, 0,018 mol) i 25 ml tørr THF ble langsomt tilsatt til en svakt tilbakeløpskokende suspensjon av 1,3 g (0,054 mol) natriumhydrid i 75 ml tørr THF inneholdende overskudd av methyljodid (10,3 g, 0,073 mol). Etter at til-
setningen av ketonet var fullført (30 min.), ble reaksjonsblandingen kokt under tilbakeløpskjøling i 4 timer. Etter avkjøling av blandingen til romtemperatur ble overskudd av NaH ødelagt ved tilsetning av methanol. Alt flyktig materiale ble fjernet på rotasjonsfordamper, og residuet ble tatt opp i ethylacetat. Det organiske ekstrakt ble vasket med vann og med saltvann og ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Etter fjerning av alt løsningsmiddel ble det monomethylerte keton 2-[3-(2-methylhexanoyl)-fenoxymethyl]-kinolin erholdt som en gul olje som veide 8 g.
B. Dette keton (8 g) ble deretter redusert med 1,4 g (0,036 mol) natriumborhydrid i 100 ml ethanol ved romtemperatur i ca. 15 timer. Litt vann og methanol ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og deretter ble mesteparten av de flyktige bestanddeler fjernet på rotasjonsfordamper. Residuet ble grundig ekstrahert med ethylacetat, og det organiske lag ble vasket med vann, saltvann og ble deretter tørket over vannfritt MgS04. Alt løsningsmiddel ble fjernet under dannelse av 6 g av en gul olje som ble kromatografert på silicagel under anvendelse av 20% ethylacetat i hexan som elueringsmiddel. Den ønskede monomethylerte alkohol ble erholdt som et gult fast materiale (1,5 g) med sm.p. 64-67°C.
Eksempel 2
2-[ 3-( l- hydroxy- 2, 2- dimethylhexyl)- fenoxymethyl)- kinolin A. Ketonet 2-(3-(2,2-dimethylhexanoyl)-fenoxymethyl)-kinolin (4 g) ble behandlet med 0,9 g natriumborhydrid i 70 ml ethanol ved romtemperatur i 15 timer. Løsningen ble av-kjølt på et isbad, og overskuddet av borhydridet ble ødelagt ved tilsetning av kald fortynnet HCl-løsning dråpevis. Etter at alt av reduksjonsmiddelet var ødelagt, ble pH på løsningen justert til 5-6, hvoretter mesteparten av de flyktige bestanddeler ble fjernet. Residuet ble tatt opp i ethylacetat, og det organiske lag ble vasket med vann, saltvann og ble tørket over MgS04. Den urene alkohol ble isolert ved fjerning av alle løsningsmidler. Den rene alkohol (1,6 g, 114-116°C) ble isolert ved kromatografi på silicagel under anvendelse av 20% ethylacetat i hexan som elueringsmiddel.
B. Fremstilling av 2-( 3-( 2, 2- dimethylhexanoyl)- fenoxy-methylkinolin ( utgangsforbindelse for prosedyre A): En blanding av 12,1 g 2-klormethylkinolin, 15 g 3-(2,2-dimethylhexanoyl)-fenol, 20 g finpulverisert vannfritt kaliumcarbonat og 0,05 g kaliumjodid i 300 ml tørr aceton ble kokt under tilbakeløpskjøling over natten. Suspensjonen ble filtrert, og mesteparten av de flyktige bestanddeler ble fjernet på rotasjonsfordamperen. Residuet ble tatt opp i ethylacetat, ble vasket med 5% NaOH-løsning, vann, saltvann, og ekstraktet ble tørket. Etter fjerning av alt løsningsmiddel ble den urene ether erholdt som en gul olje. Denne olje ble renset på HPLC (Prep. 500, Waters) under anvendelse av 10% ethylacetat i hexan som elueringsmiddel. Det rene materiale ble isolert i et utbytte på 48% (12 g) som en gul olje.
C. Syntese av 3-( 2, 2- dimethylhexanoyl)- fenol
26 g av benzyletheren av den ønskede fenol ble tatt opp i 150 ml methanol, og denne løsning ble hydrogenert i en Parr-apparatur under en hydrogenatmosfære (3,16-3,51 kg/cm<2>) i nærvær av 10 g 10% palladium på carbon. Etter 20-24 timer ble suspensjonen filtrert på celitt, all methanol ble
fjernet under dannelse av den ønskede fenol i 83% utbytte (15,4 g) som en fargeløs væske.
Benzylether-utgangsforbindelsen ble fremstilt ved oxydasjon av 3-(l-hydroxyhexyl)-fenylbenzylether til det tilsvarende keton, etterfulgt av alkylering med methyljodid under dannelse av 2,2-dimethylforbindelsen.
Eksempel 3
2-( 3-( 2-( 2- hvdroxy)- heptyl)- fenoxymethyl)- kinolin- hvdro-klorid
En blanding av 3,1 g 2-klormethylkinolin-hydroklorid og 3 g 2-(3-hydroxyfenyl)-2-heptanol i 300 ml aceton, inneholdende 20 g kaliumcarbonat og 0,2 g kaliumjodid, ble kokt under tilbakeløpskjøling over natten. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, og mesteparten av de flyktige bestanddeler ble fjernet på rotasjonsfordamper. Residuet ble tatt opp i ethylacetat og vasket med natriumhydroxydløsning (5%) og saltvann. Det organiske lag ble tørket over magnesiumsulfat, og alt løsningsmiddel ble fjernet under dannelse av det urene produkt (som veide ca. 6 g), som ble renset ved kromatografi (silicagel, 20% ethylacetat i hexan). Den frie base, isolert som en olje, ble oppløst i tørr ether og behandlet med hydrogenkloridgass under dannelse av det rene ønskede salt som et hvitt fast materiale med sm.p. 125°C (spaltning).
Eksempel 4
2-[ 3-( 2- hvdroxy- 2- heptvl)- fenoxymethyl]- kinolin
Til en etherisk løsning av 3,2 g 2-(3-hexanoylfenoxy-methyl ) -kinolin (fremstilt ved oxydasjon av den tilsvarende alkohol med pyridiniumklorkromat i CHC13) ble tilsatt langsomt et overskudd av en 3 M-løsning av 2,5 g methylmag-nesiumbromid (7,0 ml) i ether, og blandingen ble omrørt over natten. En mettet løsning av ammoniumklorid ble dråpevis tilsatt til den godt omrørte reaksjonsblanding inntil løs-ningen ble klar, og et gråhvitt fast materiale koagulerte under dannelse av en hard kake. Væsken ble filtrert, og residuet ble vasket med mer ether. Etherlaget ble fraskilt fra det vandige lag, ble vasket med saltvann og tørket over magnesiumsulfat. Alle flyktige bestanddeler ble fjernet under dannelse av en olje, som ble renset ved kromatografi på silicagel (6% ethylacetat i hexan), under dannelse av den ønskede tertiære alkohol som en klar, fargeløs væske.
Eksempel 5
2-( 3-( 6- fenoxy- 1, 2, 2- trimethyl- l- hydroxyhexyl)- fenoxy-methyl )- kinolin
Til en løsning av 3,6 g av ketonet 2-(3-(6-fenoxy-2,2-dimethylhexanoyl)-fenoxymethyl)-kinolin i 100 ml tørr ether ved 0°C ble dråpevis tilsatt 7,7 ml (23,8 mmol, 3 ekvivalenter) av en etherisk løsning av methylmagnesium-bromid under nitrogenatmosfære. Den klare, orange løsning ble omrørt over natten ved romtemperatur. Til denne løsning ble tilsatt en mettet ammoniumkloridløsning når magnesium-saltene ble utfelt. Etherlaget ble fraskilt, vasket med vann og saltvann og ble deretter tørket over MgSO^ Alle flyktige bestanddeler ble fjernet under dannelse av 4,2 g av det urene produkt. Dette ble renset ved kromatografi på silicagel (25% ethylacetat i hexan, 20% ethylacetat i hexan og til slutt 10% ethylacetat i hexan), under dannelse av 0,9 g av det rene produkt som en gul væske.
Eksempel 6
1- ( 3-( 2- kinolinylmethoxy)- fenyl)- 3- methyl- l, 3- butandiol
En blanding av 10 g (47 mmol) 2-klormethylkinolin-hydroklorid, 6,3 g (52 mmol) 3-hydroxybenzaldehyd, 14,5 g (105 mmol) pulverformet kaliumcarbonat, 1,5 g cesiumcarbonat og 0,7 g natriumjodid i 150 ml tørr aceton ble kokt under tilbakeløpskjøling i 14 timer. Det faste residuum ble filtrert fra, og filtratet ble konsentrert og oppløst i ethylacetat. Den organiske løsning ble vasket suksessivt med 10% NaOH-løsning, vann og saltvann og ble deretter tørket over magnesiumsulfat. Alle flyktige bestanddeler ble fjernet under dannelse av et gult fast materiale som veide 14,8 g. Dette ble omkrystallisert fra hexan-ethanolblanding under dannelse av 11,8 g 4-(3-(2-kinolinylmethoxy)-fenyl-4-hydroxy-2-butanon med sm.p. 116-119°C.
Til en løsning av 2,5 g av det ovenfor angitte hyd-roxyketon i 150 ml tørr THF ble dråpevis tilsatt en etherisk løsning av 17,1 mmol (2,2 ekvivalenter) methylmagnesium-bromid. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten, hvorpå en mettet ammoniumkloridløsning ble tilsatt. De utfelte magnesiumsalter ble filtrert, og filtratet ble konsentrert i vakuum. Det ønskede materiale ble isolert etter rensing ved kromatografi på silicagel under anvendelse av 40% ethylacetat i hexan, som et gult, krystallinsk fast materiale med sm.p. 117-124°C (1,2 g).
Eksempel 7
2- ( 3-( 6, 6, 6- trifluorhexanoyl)- fenoxymethyl)- kinolin
En blanding av 6,8 g (27 mmol) 3-(5,5,5-trifluor-hexanoyl) -f enol og 4,4 g (25 mmol) 2-klormethylkinolin i 75 ml DMSO, inneholdende 14 ml 2 N NaOH, ble omrørt ved romtemperatur over natten (13 timer). Den mørke reaksjonsblanding ble helt over i 200 ml vann, og den vandige løsning ble ekstrahert med 4 x 30 ml ethylacetat. Det organiske ekstrakt ble vasket med 1 N NaOH-løsning, vann og saltvann og ble deretter tørket over magnesiumsulfat. Etter fjerning av alle flyktige bestanddeler ble det erholdt en mørk væske som stivnet ved henstand (7,2 g). Dette faste materiale ble kromatografert (3% ethanol i toluen på silicagel), under dannelse av 4,5 g beigefarget fast materiale med sm.p. 83-4°C, som igjen ble kromatografert (15% aceton i hexan på silicagel), under dannelse av 3,1 g av et hvitt fast materiale med sm.p. 86-87°C. Dette rene materiale ble omkrystallisert fra hexan-aceton (spor) under dannelse av 2,4 g av den ønskede forbindelse som et fargeløst, krystallinsk fast materiale med sm.p. 88-88,5°C (første masse, andre masse sm.p. 87-88°C).
Eksempel 8
2-( 3-( 5, 5, 5- trifluorpentanoyl)- fenoxymethyl)- kinolin
Dette materiale ble syntetisert ved tilbakeløps-kokning av en blanding av 2,6 g (14,5 mmol) 2-klormethylkinolin, 3,7 g (15,9 mmol) 3-(5,5,5-trifluorpentanoyl)-fenol, 6,0 g (43,5 mmol) pulverformet kaliumcarbonat og en katalytisk mengde kaliumjodid (0,1 g) i 50 ml tørr aceton i 14 timer. Etter dette tidsrom ble blandingen filtrert, og filtratet ble konsentrert. Residuet ble oppløst i ether, og etherløsningen ble vasket med saltvann, tørket over mag-nesiumsulf at og ble deretter konsentrert i vakuum. Det rene ønskede keton ble isolert ved kromatografi på silicagel under anvendelse av 20% ethylacetat i hexan som elueringsmiddel. Produktet ble erholdt i et utbytte på 62% (3,4 g), hadde et smeltepunkt på 80-82°C og var et gult fast materiale.
Eksempel 9
2-(3-(6-benzvlo xv- l- hvdroxvhexvl)- fenoxymethyl)- kinolin
3,6 g 2-klormethylkinolin ble kokt under tilbakeløps-kjøling med 4,2 g 3-(6-benzyloxy-l-hydroxyhexyl)-fenol, 8 g pulverformet kaliumcarbonat og 0,2 g kaliumjodid i 150 ml tørr aceton over natten (16 timer). Suspensjonen ble filtrert, filtratet ble konsentrert i vakuum og ble deretter tatt opp i ethylacetat. Denne løsning ble vasket med 5%
NaOH-løsning, vann og saltvann og ble deretter tørket. Alt løsningsmiddel ble fjernet, under dannelse av det urene produkt som ble renset ved kromatografi (silicagel, 30% ethylacetat i hexan). Den rene forbindelse ble oppløst i ether og ble utfelt som hydrokloridsaltet med tørr etherisk HCl-løsning. Det rene salt ble filtrert, vasket med kaldt vann og tørket i vakuum under dannelse av 1,5 g av et brun-
farget pulver med sm.p. 86-89°C.
Eksempel 10
Methyl- 3-( 3-( 2- kinolinylmethoxy)- benzoyl)- propanoat
En blanding av 1,1 g rent 4-(3-(2-kinolinylmethoxy)-fenyl-4-hydroxybutyrat og 6,2 g aktivert mangandioxyd i 25 ml methylenklorid ble omrørt ved romtemperatur. Etter 20 timer ble ikke noe utgangsmateriale påvist ved tynnsjikts-kromatografi. Mangandioxydet ble filtrert gjennom celitt, og methylenkloridløsningen ble konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved kroamtografi på silicagel under anvendelse av 15% ethylacetat i hexan inneholdende 1% eddiksyre som elueringsmiddel. 0,22 g av den ønskede ketoester ble erholdt som et off-white fast materiale med sm.p. 80-81°C.
Eksempel 11
Syntese av 5- fenoxypentylbromid
Til en godt omrørt suspensjon av 15,3 g (0,32 mol) natriumhydrid (50% oljedispersjon) i 500 ml tørr DMF, inneholdende 25 g (0,26 mol) fenol ble dråpevis tilsatt 122,2 g (0,53 mol) 1,5-dibrompentan. Etter at tilsetningen var fullført," ble reaksjonsblandingen omrørt ved 60-70°C i 4 timer. Mesteparten av DMF ble deretter fjernet under redusert trykk, og residuet ble oppløst i 250 ml ethylacetat. Det organiske ekstrakt ble vasket suksessivt med 5% natriumhydroxydløsning, vann og saltvann. Etter tørking av det organiske lag over vannfritt magnesiumsulfat ble alle flyktige bestanddeler fjernet. Den gjenværende gule væske ble deretter destillert under redusert trykk, og det rene produkt ble oppsamlet ved 118-125°C/1 mm som en klar, fargeløs væske (26 g, 40% utbytte).
Syntese av 3-( 6-( fenoxy- l- hydroxyhexyl)- fenol
Til 70 ml forsiktig tilbakeløpskokende tetrahydro-furan, inneholdende 1,1 g (44 mmol) magnesiumringer og en liten jodkrystall, ble dråpevis tilsatt fra en dråpetrakt en løsning av 11,0 g (45 mmol) 5-fenoxypentylbromid i 50 ml tørr THF. Etter 5-7 min. ble Grignård-reaksjonen startet som indikert ved forsvinning av den brune jodfarge. Opp-varmingen ble justert slik at løsningen tilbakeløpskokte forsiktig. Etter at tilsetningen av halogenidet var full-ført (ca. 30 min.), ble den klare løsning kokt under til-bakeløpskjøling i en time. Denne løsning av Grignard-reagenset ble avkjølt til romtemperatur.
En løsning av 5,0 g (41 mmol) 3-hydroxybenzaldehyd i 50 ml tørr THF ble dråpevis tilsatt til en godt omrørt suspensjon av 2,5 g (52 mmol) natriumhydrid (50% oljedispersjon) i 50 ml tørr THF ved romtemperatur. Temperaturen fikk ikke stige over 40°C. Etter at tilsetningen av 3-hydroxybenzaldehyd var fullført (ca. 30 min.), ble den svakt blakke løsning oppvarmet til 45-50°C og ble omrørt i en time ved denne temperatur. Den resulterende klare løsning av natrium-3-formylfenoxyd ble avkjølt til romtemperatur og ble dråpevis tilsatt under anvendelse av en kanyle til den godt omrørte løsning av Grignard-reagenset (hvis fremstilling er beskrevet ovenfor). Et tykt bunnfall ble umiddelbart dannet. Denne blanding ble opprettholdt ved 40-45°C under tilsetning av natriumsaltet. Etter at tilsetningen var fullført (ca. 2 timer), ble reaksjonsblandingen omrørt ved denne temperatur i ytterligere en time og ble deretter avkjølt på et isbad. Overskuddet av reaktive materialer (natriumhydrid, Grignard-reagens etc.) ble ødelagt langsomt ved forsiktig tilsetning av 30 ml methanol, hvorpå 350 ml av en mettet ammoniumkloridløsning ble tilsatt for å oppløse alt fast materiale. Det organiske lag ble fraskilt, og det vandige lag ble ekstrahert med 2 x 75 ml ether. De kombinerte organiske bestanddeler ble vasket med vann, saltvann og ble deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Etter tørking av ekstraktet ble alle flyktige bestanddeler fjernet under dannelse av en mørk væske. Denne olje ble triturert med en l:l-blanding av ether og petroleumether (35-55°C), under dannelse av 12 g av et off-white fast materiale. Dette ble krystallisert fra methanol-ethylacetat under dannelse av et hvitt fast materiale med sm.p. 148-9°C.
Syntese av 2-[ 3-( 6- fenoxy- l- hydroxyhexyl)- fenoxymethyl]-kinolin
En blanding av 1,1 g (6,3 mmol) 2-klormethylkinolin, 1,8 g (6,3 mmol) 3-(6-fenoxy-l-hydroxyhexyl)-fenol og 1,74 g (12,6 mmol) finpulverisert, vannfritt kaliumcarbonat i 40 ml aceton, inneholdende katalytiske mengder av finpulverisert, vannfritt cesiumcarbonat (0,4 g, 1,3 mmol) og 0,05 g (0,33 mmol) natriumjodid, ble kokt under tilbakeløpskjøling over natten (15 timer).
Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og ble filtrert. Det faste residuum ble grundig vasket med 3 x 15 ml aceton, og alle filtratene ble kombinert. Alle flyktige bestanddeler ble fjernet fra det kombinerte aceton-filtrat, under dannelse av en lysegul viskøs væske som stivnet til et off-white fast materiale ved triturering med en l:l-blanding av ether og petroleumether (35-55°C). Dette faste materiale ble kromatografert på silicagel med 35% ethylacetat i hexan, under dannelse av 1,6 g (60%) av det ønskede produkt som et hvitt, krystallinsk fast materiale, sm.p. 83-84,5 °C.
Den etterfølgende protokoll beskriver en bestemmelse for å påvise inhibitorer for lipoxygenase. Slike inhibitorer er antatt å være i stand til å modulere biosyntesen av leukotriener, en egenskap som er antatt å være anvendbar ved behandling av astma og inflammatoriske sykdomstilstander.
Protokoll for påvisning av inhibitorer av lipoxygenase
En suspensjon av rotteneutrofiler i buffer ble inkubert i 3 min. ved 30°C med [^<4>C]-arachidonsyre (AA) og calciumjonofor A23187. 2 M sitronsyre ble anvendt for å stanse reaksjonen. Etter tilsetning av en spormengde av (<3>H)-5-HETE, sammen med et overskudd av umerket 5-HETE til hvert rør, ble blandingen ekstrahert med kloroform/methanol. Det organiske lag ble vasket med fortynnet syre, og en alikvot ble overført til glassrør og tørket. Residuet ble oppløst i et lite volum kloroform, og en alikvot ble anbrakt på silicagel TLC-ark, som ble fremkalt med et ethylacetat/ isoctan/vann/eddiksyreløsningsmiddelsystem. 5-HETE-flekkene ble synliggjort med jod, ble kuttet ut og anbrakt i scintil-lasjonsampuller for telling. Etter justering for ekstrak-sjonseffekten ble mengden (pmol) av [<14>C] i hvert rør bestemt. Netto pmol av 5-HETE ble erholdt ved subtraksjon av pmol av 5-HETE i rørene inneholdende bare buffer (blind-prøve) fra pmol av 5-HETE i rørene inneholdende buffer og celler (kontroll). Testforbindelsenes evne til å modulere aktiviteten av dette enzym, bestemmes ved en nedsettelse og økning i nettomengden av produsert 5-HETE.
Tabell I viser den nødvendige konsentrasjon for 50% inhibering av 5-lipoxygenase (5-LOX/I50UM) for representative forbindelser fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse.

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av generell formel og farmasøytisk akseptable salter derav, hvori Arx er kinolyl, naftyl eller tetrahydronaftyl; Ar er meta-fenylen eller para-fenylen;idet Z er en alkylenkjede inneholdende opptil 10 carbonatomer i hovedkjeden og totalt opptil 12 carbonatomer, og med fra 0-2 dobbeltbindinger, og hvor angitte alkylenkjede kan være bundet til Ar gjennom et oxygenatom, når n' =2 eller 3 er R en substituent uavhengig bundet til et av carbonatomene i Z, utvalgt fra gruppen =0, 0R3, N(R2)2, -CH3 og -C0R4; og når n' =4 til 7 er R en substituent uavhengig bundet til et carbonatom i Z, utvalgt fra gruppen =0, 0R3, N(R2)2, -CH3, -C0R4 og halogen; med det forbehold at et omegacarbon av Z ikke er disubstituert med =0 og -0R3, og med det forbehold at når n' er 2 og R er -CH3, er -CH3 ikke beliggende på Z-alkylenkjedens terminale carbonatom; R2 er H, Ci-Cg-alkyl, fenyl eller benzyl; R3 er H, C^-Cs-alkyl, Cx-C6-alkanoyl, fenyl, benzyl eller substituert fenyl, hvori substituenten er halogen, Cx-C6-alkyl eller C^-Cg-alkoxy; R4 er 0R2 eller N(R2)2; n' = 2-7; og karakterisert ved kondensering av en forbindelse av formel II med en forbindelse av formel III: hvori X' er -CH2-Hal og X'' er -0H; eller X' er -0H og X<*>' er -CH2Hal; eller X' er -Hal og X'' er -CH2OH; eller X' er -CH2OH og X" er -Hal; eller X' er -CH2OH og X" er -CH2Hal; eller X' er -CH2-Hal og X" er -CH2OH; eller X' er -0H og X'' er -Hal; eller X' er -Hal og X" er -0H; under substitusjonsreaksjonsbetingelser for dannelse av en forbindelse av formel I.
2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 2-[3-(1-methyl-1-hydroxyhexyl)fenoxymethyl]kinolin, eller 2-[3-(6-fenoxy-l-hydroxy-l-methylhexyl)fenoxy-methyl]kinolin, karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
NO854321A 1984-10-30 1985-10-29 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser NO174506B (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US66643084A 1984-10-30 1984-10-30
US73679585A 1985-05-22 1985-05-22

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO854321L NO854321L (no) 1986-05-02
NO174506B true NO174506B (no) 1994-02-07
NO174506C NO174506C (no) 1994-05-18

Family

ID=27099462

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO854321A NO174506B (no) 1984-10-30 1985-10-29 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser

Country Status (10)

Country Link
EP (1) EP0181568A3 (no)
KR (1) KR860003226A (no)
AR (1) AR243870A1 (no)
AU (1) AU595489B2 (no)
CA (1) CA1304088C (no)
DK (1) DK497885A (no)
ES (1) ES8704461A1 (no)
FI (1) FI854259L (no)
NO (1) NO174506B (no)
NZ (1) NZ213986A (no)

Families Citing this family (105)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4547509A (en) * 1983-01-03 1985-10-15 Usv Pharmaceutical Corp. 5,6,7-Quinoline carbanilates and method of treating ischemic heart disease therewith
CA1261835A (en) * 1984-08-20 1989-09-26 Masaaki Toda (fused) benz(thio)amides
US4625034A (en) * 1985-02-04 1986-11-25 Usv Pharmaceutical Corp. 1,2-Dihydro; 1,2,3,4-tetrahydro; 5,8 dihydro; and 5,6,7,8-tetrahydroquinoline derivatives
US4839369A (en) * 1985-04-16 1989-06-13 Rorer Pharmaceutical Corporation Aryl and heteroaryl ethers as agents for the treatment of hypersensitive ailments
IE861607L (en) * 1985-06-18 1986-12-18 Bunce Roger A 2-substituted quinolines
US5237070A (en) * 1985-07-22 1993-08-17 Riker Laboratories, Inc. Substituted DI-t-butylphenols
US4716178A (en) * 1985-07-22 1987-12-29 Riker Laboratories, Inc. Substituted di-t-butylphenols
ZA865090B (en) * 1985-07-22 1988-02-24 Riker Laboratories Inc Substituted di-t-butylphenols
US4732978A (en) * 1985-10-03 1988-03-22 American Home Products Corporation Novel substituted naphthyloxymethyl quinoline derivatives as anti-inflammatory and antiallergy agents
EP0219308B1 (en) * 1985-10-16 1991-10-23 Merck Frosst Canada Inc. 2-substituted quinolines
EP0219307A3 (en) * 1985-10-16 1987-10-14 Merck Frosst Canada Inc. 2-substituted quinolines
DE3617183A1 (de) * 1985-11-16 1987-05-27 Bayer Ag Substituierte benzylether
CA1297109C (en) * 1986-01-17 1992-03-10 Dieter Binder 2-pyridinyl or 2-quinolinyl-methoxy-thiophene derivatives
GB2185741B (en) * 1986-01-27 1989-10-25 American Home Prod Heterocyclic sulphonamides
AU6907687A (en) * 1986-02-18 1987-08-20 Rorer Pharmaceutical Corporation Composition for treatment of asthmatic conditions using phenoxymethyl quinolines
DE3632329A1 (de) * 1986-09-24 1988-03-31 Bayer Ag Substituierte phenylsulfonamide
US5202336A (en) * 1986-09-24 1993-04-13 Bayer Aktiengesellschaft Antiflammatory quinolin methoxy phenylsulphonamides
AU613598B2 (en) * 1986-12-26 1991-08-08 Teijin Limited Aromatic derivative and preparation method thereof
AU1549788A (en) * 1987-03-18 1988-10-10 American Home Products Corporation Sulfonylcarboxamides
US5103037A (en) * 1987-04-06 1992-04-07 Riker Laboratories, Inc. Substituted di-t-butylphenols
US5049572A (en) * 1987-04-06 1991-09-17 Riker Laboratories, Inc. Substituted di-t-butylphenols and anti-allergic use thereof
JPS63258854A (ja) * 1987-04-16 1988-10-26 Mitsubishi Kasei Corp カルボキシスチレン誘導体およびそれを有効成分とする薬剤
DK196688A (da) * 1987-04-28 1988-10-29 Fujisawa Pharmaceutical Co Bicykliske forbindelser og fremgangsmaade til fremstilling deraf
ES2051843T3 (es) * 1987-05-11 1994-07-01 Ono Pharmaceutical Co Un proceso para la preparacion de un derivado del acido benzoilaminofenoxibutanico.
GB8711802D0 (en) * 1987-05-19 1987-06-24 Fujisawa Pharmaceutical Co Dithioacetal compounds
US5066822A (en) * 1987-11-13 1991-11-19 Riker Laboratories, Inc Di-t-butylphenols substituted by an alkoxy or benzyloxy group or a benzylthio group
US4968710A (en) * 1987-11-13 1990-11-06 Riker Laboratories, Inc. Substituted di-t-butylphenols and anti-allergic use thereof
US5204358A (en) * 1987-11-25 1993-04-20 Merck Frosst Canada, Inc. Hetaryl styryl quinolines as leukotriene inhibitors
US5104882A (en) * 1987-11-25 1992-04-14 Merck Frosst Canada, Inc. Diarylstrylquinoline diacids and pharmaceutical compositions thereof
DE3814504A1 (de) * 1988-04-29 1989-11-09 Bayer Ag (alpha)-substituierte 4-(chinolin-2-yl-methoxy)phenylessigsaeuren und -ester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
DE3900261A1 (de) * 1988-05-31 1989-12-07 Bayer Ag Substituierte 4-(chinolin-2-yl-methoxy) phenyl-essigsaeure-derivate
EP0349062A1 (en) * 1988-06-27 1990-01-03 Merck Frosst Canada Inc. Quinoline ether alkanoic acid
NZ229761A (en) * 1988-07-12 1991-10-25 Ici Pharma Substituted thiazole derivatives for use as inhibitors of enzyme 5-lipoxygenase; pharmaceutical compositions and preparatory processes
GB8926981D0 (en) * 1988-12-23 1990-01-17 Ici Plc Heterocyclic derivatives
NZ231735A (en) * 1988-12-23 1992-04-28 Ici Plc Alcohol/ether derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
US5214069A (en) * 1988-12-23 1993-05-25 Imperial Chemical Industries Plc Alcohol and ether derivatives
US5219881A (en) * 1988-12-23 1993-06-15 Imperial Chemical Industries Plc Cyclic ether derivatives
IL92620A0 (en) * 1988-12-23 1990-08-31 Ici Pharma Cycloalkane derivatives
GB8927287D0 (en) * 1988-12-23 1990-01-31 Ici Plc Cyclic ether derivatives
US5089495A (en) * 1989-01-30 1992-02-18 Imperial Chemical Industries Plc Heterocyclic thiazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising said derivatives
IE66512B1 (en) * 1989-02-28 1996-01-10 Ici Plc Heterocyclic ethers as 5-lipoxygenase inhibitors
US5196419A (en) * 1989-02-28 1993-03-23 Imperial Chemical Industries Plc Heterocyclic cyclic ethers
IL93343A0 (en) * 1989-02-28 1990-11-29 Ici Plc Heterocyclic cycloalkanes
US5217977A (en) * 1989-02-28 1993-06-08 Imperial Chemical Industries Plc Heterocyclic cycloalkanes
US5134148A (en) * 1989-02-28 1992-07-28 Imperial Chemical Industries Plc Heterocycles for use as inhibitors of leukotrienes
IE70521B1 (en) * 1989-02-28 1996-12-11 Zeneca Pharma Sa Heterocycles with inhibitory activity of 5-lipoxygenase
US5202326A (en) * 1989-02-28 1993-04-13 Imperial Chemical Industries Plc Heterocyclic ethers
US5236919A (en) * 1989-02-28 1993-08-17 Imperial Chemical Industries Plc Quinoxalinyl derivatives suitable for use in leukotriene mediated disease
WO1990012006A1 (en) * 1989-04-07 1990-10-18 Pfizer Inc. Substituted 1-[3-(heteroarylmethoxy)phenyl]alkanols and related compounds in the treatment of asthma, arthritis and related diseases
NZ233752A (en) * 1989-05-24 1993-05-26 Merck Frosst Canada Inc Substituted quinoline derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
US5214070A (en) * 1989-07-18 1993-05-25 Imperial Chemical Industries Plc Diaryl ether cycloalkanes
IE902113A1 (en) * 1989-07-18 1991-06-19 Ici Plc Diaryl ether cyclic ethers
IE64358B1 (en) * 1989-07-18 1995-07-26 Ici Plc Diaryl ether heterocycles
EP0410661B1 (en) * 1989-07-26 1994-06-15 Imperial Chemical Industries Plc Bicyclic derivatives
US4904674A (en) * 1989-08-16 1990-02-27 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 1-(Benzo[b]thienyl)-2-(thienyl)ethenes and related compounds useful as anti-inflammatory agents
US5272145A (en) * 1989-08-22 1993-12-21 Merck Frosst Canada, Inc. (Quinolin-2-ylmethoxy)indoles as inhibitors of the biosynthesis of leukotrienes
US5204344A (en) * 1989-08-22 1993-04-20 Merck Frosst Canada, Inc. (Quinolin-2-ylmethoxy)indoles as inhibitors of the biosynthesis of leukotrienes
DE3927930A1 (de) * 1989-08-24 1991-02-28 Bayer Ag Cyclisch substituierte (chinolin-2-yl-methoxy)phenyl-essig-saeure-derivate
DE3927931A1 (de) * 1989-08-24 1991-02-28 Bayer Ag Disubstituierte (chinolin-2-yl-methoxy)phenylessigsaeure-derivate
GB9018134D0 (en) * 1989-09-29 1990-10-03 Ici Plc Heterocyclic derivatives
ATE134630T1 (de) * 1990-06-21 1996-03-15 Zeneca Ltd Bizyklische pyran-derivate und ihre verwendung als 5-lipoxygenasehemmer
AU637500B2 (en) * 1990-06-21 1993-05-27 Zeneca Limited Bicyclic heterocyclic compounds
IE911853A1 (en) * 1990-06-21 1992-01-01 Ici Plc Heterocyclene derivatives
US5254581A (en) * 1990-06-21 1993-10-19 Imperial Chemical Industries Plc Pyran derivatives and their use as inhibitors of 5-lipoxygenase
US4996214A (en) * 1990-06-28 1991-02-26 Smithkline Beecham Corporation Quinolinyl substituted phenyl/thioalkanoic acid substituted propionic acids and leucotriene antagonist use thereof
GB9113137D0 (en) * 1990-07-13 1991-08-07 Ici Plc Thioxo heterocycles
US5272173A (en) * 1990-11-28 1993-12-21 Imperial Chemical Industries Plc 5-lipoxygenase inhibitors
IE913866A1 (en) * 1990-11-28 1992-06-03 Ici Plc Aryl derivatives
IE914005A1 (en) * 1990-12-14 1992-06-17 Zeneca Ltd Novel intermediates
CA2058254A1 (en) * 1991-01-15 1992-07-16 John Francis Kingston Benzodioxole derivatives
AU645159B2 (en) * 1991-01-17 1994-01-06 Ici Pharma Sulphonamide derivatives
US5258399A (en) * 1991-01-17 1993-11-02 Imperial Chemical Industries Plc Sulphonamide derivatives
EP0505122A1 (en) * 1991-03-21 1992-09-23 Zeneca Limited Alpha, alpha-dialkylbenzyl derivatives
GB9214120D0 (en) * 1991-07-25 1992-08-12 Ici Plc Therapeutic amides
US5290798A (en) * 1991-09-30 1994-03-01 Merck Frosst Canada, Inc. (hetero-arylmethoxy)indoles as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US5389650A (en) * 1991-09-30 1995-02-14 Merck Frosst Canada, Inc. (Azaarylmethoxy)indoles as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US5190968A (en) * 1991-09-30 1993-03-02 Merck Frosst Canada, Inc. (Polycyclic-arylmethoxy) indoles as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US5308850A (en) * 1991-09-30 1994-05-03 Merck Frosst Canada, Inc. (Bicyclic-hetero-arylmethoxy)indoles as inhibitors of leukotriene biosynthesis
EP0540165A1 (en) * 1991-10-03 1993-05-05 Zeneca Limited Alkanoic acid derivatives
JPH07501550A (ja) * 1991-12-06 1995-02-16 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 複素環式置換ピリジン化合物および使用
GB9127252D0 (en) * 1991-12-23 1992-02-19 Boots Co Plc Therapeutic agents
GB9300894D0 (en) * 1992-02-07 1993-03-10 Zeneca Ltd Oxime derivatives
WO1993016069A1 (en) * 1992-02-13 1993-08-19 Merck Frosst Canada Inc. (azaaromaticalkoxy)indoles as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US5506227A (en) * 1992-04-13 1996-04-09 Merck Frosst Canada, Inc. Pyridine-substituted benzyl alcohols as leukotriene antagonists
CA2094465A1 (en) * 1992-04-23 1993-10-24 Pierre Andre Raymond Bruneau Cycloalkane derivatives
CA2095006A1 (en) * 1992-05-12 1993-11-13 Philip Neil Edwards Oxime derivatives
CA2095005A1 (en) * 1992-05-12 1993-11-13 Philip Neil Edwards Hydroxylamine derivatives
IL105558A (en) * 1992-05-18 1998-04-05 Zeneca Ltd Tertiary carbinols with channel activity potassium process for their preparation and pharmaceutical preparations containing them
DE4219765A1 (de) * 1992-06-17 1993-12-23 Bayer Ag Substituierte (Benzothiazolyl- und Chinoxalyl-methoxy)phenylessigsäurederivate
AU4444393A (en) * 1992-09-01 1994-03-10 Zeneca Limited Pyrrolidine derivatives
GB9305295D0 (en) * 1993-03-15 1993-05-05 Zeneca Ltd Therapeutic compounds
US5374635A (en) * 1993-03-29 1994-12-20 Merck Frosst Canada, Inc. Furo[3,2-b]pyridines and thieno[3,2-b]pyridines as inhibitors of leukotriene biosynthesis
GB9310095D0 (en) * 1993-05-17 1993-06-30 Zeneca Ltd Therapeutic compounds
GB9312891D0 (en) * 1993-06-22 1993-08-04 Boots Co Plc Therapeutic agents
CA2214131C (en) * 1995-03-14 2009-06-23 Novartis Ag Trisubstituted phenyl derivatives
JP3909864B2 (ja) * 1995-07-26 2007-04-25 小野薬品工業株式会社 ナフチルオキシ酢酸誘導体およびそれらを有効成分として含有する薬剤
US6197993B1 (en) 1996-07-02 2001-03-06 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Naphthyloxyacetic acid derivatives and a pharmaceutical composition comprising them as an active ingredient
TW544448B (en) * 1997-07-11 2003-08-01 Novartis Ag Pyridine derivatives
US7067539B2 (en) 2001-02-08 2006-06-27 Schering Corporation Cannabinoid receptor ligands
US7507767B2 (en) 2001-02-08 2009-03-24 Schering Corporation Cannabinoid receptor ligands
RU2004117907A (ru) 2001-11-14 2006-01-10 Шеринг Корпорейшн (US) Лиганды каннабиноидных рецепторов
MXPA04012704A (es) 2002-06-19 2005-03-23 Schering Corp Agonistas de los receptores canabinoides.
TW200505902A (en) 2003-03-20 2005-02-16 Schering Corp Cannabinoid receptor ligands
SE0400234D0 (sv) 2004-02-06 2004-02-06 Active Biotech Ab New compounds, methods for their preparation and use thereof
CA2677457A1 (en) 2007-02-06 2008-08-14 Helen Tuvesson Andersson New compounds, methods for their preparation and use thereof

Family Cites Families (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE754405A (fr) * 1969-08-05 1971-02-04 Thomae Gmbh Dr K Nouveaux beta-aryl-2-aminoalcoxystyrenes
US3793328A (en) * 1969-11-03 1974-02-19 Upjohn Co 8benzoyl 1,2,3,4 tetrahydroquinoline
GB1357212A (en) * 1971-06-25 1974-06-19 Labaz Benzothiophene derivatives and process for preparing the same
US4053607A (en) * 1972-04-04 1977-10-11 Beecham Group Limited Aryloxypyridine for treating hyperglycaemia
FR2201883B1 (no) * 1972-10-05 1975-10-31 Roussel Uclaf
CH603638A5 (en) * 1973-03-02 1978-08-31 Ciba Geigy Ag 2-(piperidino or tetrahydropyrido) benzofurans
DE2415867A1 (de) * 1974-04-02 1975-10-09 Merck Patent Gmbh Phenoxyalkanolderivate und verfahren zu ihrer herstellung
GB1456323A (en) * 1974-06-06 1976-11-24 Labaz Benzothiophenes process for preparing them and pharmaceutical compositions containing the same
US4024273A (en) * 1974-06-20 1977-05-17 Smithkline Corporation Coronary vasodilator and anti-anginal compositions comprising substituted benzofurans and benzothiophenes and methods of producing coronary vasodilation and anti-anginal activity
US3947470A (en) * 1974-06-20 1976-03-30 Smithkline Corporation Substituted benzofurans and benzothiophenes
US3989838A (en) * 1975-09-22 1976-11-02 Smithkline Corporation Uricosuric compositions and method of producing uricosuria and hypouricemia
US4255585A (en) * 1975-10-22 1981-03-10 Centre European De Recherches Pharmacologique Benzoheterocyclic derivatives of phenoxyacetic acid
US4017632A (en) * 1975-10-22 1977-04-12 Centre European De Recherches Pharmacologiques C.E.R.P.H.A. Phenoxyacetic acid derivatives
US4133814A (en) * 1975-10-28 1979-01-09 Eli Lilly And Company 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents
ZA775350B (en) * 1976-12-23 1978-07-26 Ciba Geigy Ag Substituted 5-amino-2-pyridinecarboxylic acids
US4092334A (en) * 1977-07-28 1978-05-30 International Flavors & Fragrances Inc. 5-Acyl-2-(furfurylthio)dihydro-2,5-dialkyl-3-[2H]furanones
EP0002408A1 (fr) * 1977-11-26 1979-06-13 SOCIETE DE RECHERCHES INDUSTRIELLES S.O.R.I. Société anonyme dite: Nouveaux composés phénoxy-alcanols substitués, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique
US4325729A (en) * 1977-12-13 1982-04-20 Ciba-Geigy Corporation Herbicidal and plant growth regulating pyridyloxy-phenoxy-propionic acid derivatives
LU79008A1 (de) * 1978-02-03 1979-09-06 Byk Gulden Lomberg Chem Fab W-(n-alkyl-n-benzoyl-amino)-phenylalkansaeuren,ihre verwendung und herstellung sowie sie enthaltende arzneimittel
US4263040A (en) * 1978-02-18 1981-04-21 Kumiai Chemical Industry Co., Ltd. Phenoxyphenoxy unsaturated derivatives and herbicidal composition
FR2426045A2 (fr) * 1978-05-19 1979-12-14 Meiji Seika Kaisha Esters d'acide 5-alkoxy-picoliniques, procede pour leur preparation et composition anti-hypertensive contenant ces esters
GB2030131B (en) * 1978-09-12 1982-12-22 Taiyo Pharma Ind Process for producing 2-(4-(2-thienyl-carbonyl) phenyl) propionic acid
JPS6033389B2 (ja) * 1979-02-22 1985-08-02 日産化学工業株式会社 複素環エ−テル系フェノシキ脂肪酸誘導体、その製造法および該誘導体を含有する除草剤
US4236912A (en) * 1979-03-05 1980-12-02 The Dow Chemical Company Quinolinyloxyphenoxy and quinolyinylthiophenoxy alkanoic acids and derivatives thereof and methods of herbicidal use
JPS5923309B2 (ja) * 1979-04-11 1984-06-01 工業技術院長 ホルミルスチリル基をもつキノリン誘導体とその製法
JPS584712B2 (ja) * 1979-07-04 1983-01-27 工業技術院長 アセタ−ル基をもつ含窒素複素環化合物及びその製造方法
AU541697B2 (en) * 1979-11-19 1985-01-17 Ici Australia Limited Quinoline derivatives
USRE31624E (en) * 1979-11-26 1984-07-03 Forsyth Dental Infirmary For Children Method of treating inflammation
JPS56115784A (en) * 1980-02-15 1981-09-11 Tanabe Seiyaku Co Ltd Novel pyridinecarboxamide derivative and its preparation
DE3006351A1 (de) * 1980-02-20 1981-09-17 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen 2- ((3-amino-2- hydroxy-propoxy)-styryl )-verbindungen
EP0041476B1 (de) * 1980-05-31 1985-07-24 Ciba-Geigy Ag Neue Aryl-Phenyl-Acetylen-Verbindungen
JPS5732279A (en) * 1980-08-05 1982-02-20 Mitsubishi Petrochem Co Ltd Preparation of alpha- 5-benzoyl-2-thienyl propionic acid
DE3101544A1 (de) * 1981-01-20 1982-08-19 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt "chinolinoxy-phenoxypropionsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als herbizide"
EP0063418B1 (en) * 1981-04-16 1984-10-03 Imperial Chemical Industries Plc Indanyloxy- and tetralinyloxy-phenoxypropionic acid derivatives, processes for preparing them, and herbicidal processes and compositions utilising them
DE3120099A1 (de) * 1981-05-20 1982-12-09 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V., 3400 Göttingen Neues arzneimittel mit wirkung auf das zentralnervensystem
DE3205150A1 (de) * 1982-02-13 1983-08-18 Celamerck Gmbh & Co Kg, 6507 Ingelheim Pyridinderivate, ihre herstellung und verwendung
CH651034A5 (de) * 1982-05-12 1985-08-30 Hoffmann La Roche Chroman-, thiochroman- oder 1,2,3,4-tetrahydrochinolinderivate und ihre verwendung als arzneimittel-wirkstoffe.
US4522647A (en) * 1982-07-30 1985-06-11 Zoecon Corporation Substituted phenoxyalkanediones and their herbicidal method of use
US4520199A (en) * 1982-08-13 1985-05-28 Zoecon Corporation Alkoxy substituted phenoxy alkanoic acid esters
US4469872A (en) * 1982-08-20 1984-09-04 Zoecon Corporation Substituted pyridyloxyphenoxyhydroxyketones
JPS5973579A (ja) * 1982-10-19 1984-04-25 Kotobuki Seiyaku Kk ベンゾフラン又はベンゾチオフェン誘導体，この化合物を有効成分とする尿酸***剤及びその製造方法
US4464533A (en) * 1982-11-08 1984-08-07 Ppg Industries, Inc. Herbicidally active quinoline or quinoxaline benzoate derivatives
IE56702B1 (en) * 1982-12-01 1991-11-06 Usv Pharma Corp Antiinflammatory antiallergic compounds
JPS59152891A (ja) * 1983-02-18 1984-08-31 Yamada Kagaku Kogyo Kk 発色性記録材料
ZA848416B (en) * 1983-11-10 1986-06-25 Dow Chemical Co Fluorophenoxy compounds,herbicidal compositions and methods
JPS60110887A (ja) * 1983-11-18 1985-06-17 Shiyouno Tamie α−アルキル化酢酸誘導体の製造方法
JPS60172964A (ja) * 1984-02-15 1985-09-06 Tanabe Seiyaku Co Ltd 桂皮酸誘導体及びその製法
HU195492B (en) * 1984-07-27 1988-05-30 Boehringer Biochemia Srl Process for producing 2-substituted thiazolidine derivatives with antitussive and mucus regulating action and pharmaceuticals comprising these compounds as active ingredient
DE3431004A1 (de) * 1984-08-23 1986-03-06 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue 3-pyridylverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung
US4625034A (en) * 1985-02-04 1986-11-25 Usv Pharmaceutical Corp. 1,2-Dihydro; 1,2,3,4-tetrahydro; 5,8 dihydro; and 5,6,7,8-tetrahydroquinoline derivatives
DE3508903A1 (de) * 1985-03-13 1986-09-18 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue 3-pyridylmethylnaphtylderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US4839369A (en) * 1985-04-16 1989-06-13 Rorer Pharmaceutical Corporation Aryl and heteroaryl ethers as agents for the treatment of hypersensitive ailments
IE861607L (en) * 1985-06-18 1986-12-18 Bunce Roger A 2-substituted quinolines
EP0206772A3 (en) * 1985-06-20 1988-05-11 E.I. Du Pont De Nemours And Company Herbicidal aryloxybenzeneacetic acid derivatives
US4732978A (en) * 1985-10-03 1988-03-22 American Home Products Corporation Novel substituted naphthyloxymethyl quinoline derivatives as anti-inflammatory and antiallergy agents
EP0219307A3 (en) * 1985-10-16 1987-10-14 Merck Frosst Canada Inc. 2-substituted quinolines

Also Published As

Publication number Publication date
AU4926485A (en) 1986-05-08
EP0181568A2 (en) 1986-05-21
FI854259A0 (fi) 1985-10-30
DK497885A (da) 1986-05-01
ES549012A0 (es) 1987-04-16
DK497885D0 (da) 1985-10-30
CA1304088C (en) 1992-06-23
NO174506C (no) 1994-05-18
FI854259L (fi) 1986-05-01
KR860003226A (ko) 1986-05-21
AR243870A1 (es) 1993-09-30
EP0181568A3 (en) 1989-04-26
AU595489B2 (en) 1990-04-05
NZ213986A (en) 1989-07-27
NO854321L (no) 1986-05-02
ES8704461A1 (es) 1987-04-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO174506B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser
Boekelheide et al. Syntheses of pyrrocolines unsubstituted in the five-membered ring1
US3931205A (en) Substituted alkanoic acids and derivatives
US4259338A (en) Benzofuranyl-tetrahydropyridines and -piperidines, their acid addition salts and antidepressant preparations thereof
NO760993L (no)
NO145657B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive alkenderivater.
NO141800B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzomorfaner
Sundberg et al. o-Styrylnitrene route to 2-substituted indoles. Pyrolysis of o-azidostyrenes
NO137440B (no) Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive pleuromutiliner
EP0242167B1 (en) Heterocyclic carboxamides
NO163552B (no) Sammensatt understell.
HU185133B (en) Process for producing 1-hydroxy-octahydro-benzo-bracket-c-bracket closed-quinolines and derivatives
NO142865B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye terapeutisk aktive karbazoler
NO803453L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av piperidylbenzimidazolonderivater
NO163597B (no) Styreinnretning for et ett-eller tosporet kjoeretoey.
JPS584781A (ja) テトラヒドロピリジン及びピペリジン誘導体の製法
CS207619B2 (en) Method of making the new derivatives of 5,11-dihydro-6h-pyrido 2,3-b 1,4 benzodiazepin-6-on
NO172643B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive benzopyranolderivater
GB2056435A (en) Novel Tetrahydropyridine and Piperidine Substituted Benzofuranes and Related Compounds
CA2179634C (en) 4-arylisoindole analgesics
NO121212B (no)
US3316272A (en) Heterocyclic derivatives of triphenyl-ethylenes, triphenylethanes and triphenylethanols
US5175297A (en) Methyl-quinoline derivatives as mefloquin intermediates and process for preparation thereof
NO149353B (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av 6-klor-alfa-metylkarbazol-2-eddiksyre
SU1017167A3 (ru) Способ получени @ -5-ацетамидо-4,5,6,7-тетрагидро-2н-бензо/с/пиррола