JPH0335315B2 - - Google Patents

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JPH0335315B2
JPH0335315B2 JP60095275A JP9527585A JPH0335315B2 JP H0335315 B2 JPH0335315 B2 JP H0335315B2 JP 60095275 A JP60095275 A JP 60095275A JP 9527585 A JP9527585 A JP 9527585A JP H0335315 B2 JPH0335315 B2 JP H0335315B2
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alkyl
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Baanaado Kadein Sauru
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規化合物に関する。さらに詳細に
は、これらの新規化合物は、２−オキシンドール
−１−カルボキサミドの誘導体であつて、これら
はさらに３−位がアシル基により置換され、そし
てカルボキサミド基の窒素上でアルキル基、シク
ロアルキル基、フエニル基、置換フエニル基また
は複素環基によつて置換されている。これらの新
規化合物は、シクロオキシゲナーゼ（CO）酵素
およびリポキシゲナーゼ（LO）酵素の両方の阻
害剤である。 本発明の化合物は、哺乳動物、特にヒト、にお
いて鎮痛作用を有し、このため外科手術または外
傷から回復しつつある患者が経験する痛みのよう
な痛みを軽減または除去するための急性投与に有
用である。 痛みと戦うための急性投与に有用である上に本
発明の化合物は変形関節炎および骨関節炎と関連
する炎症および痛みのような慢性病の症状を軽減
するために哺乳動物、特にヒト、に慢性投与する
のに有用である。 本発明は式 の新規な２−オキシンドール−１−カルボキサミ
ド化合物およびその薬学的に受容できる塩を与え
る。 式中、Ｘは水素、フルオル基、クロル基、ブロ
ム基、１から４個の炭素を有するアルキル基、３
から７個の炭素を有するシクロアルキル基、１か
ら４個の炭素を有するアルコキシ基、１から４個
の炭素を有するアルキルチオ基、トリフルオルメ
チル基、ニトロ基、フエニル基、２から４個の炭
素を有するアルカノイル基、またはベンゾイル基
であり；そしてＹは水素、フルオル基、クロル
基、ブロム基、１から４個の炭素を有するアルキ
ル基、３から７個の炭素を有するシクロアルキル
基、１から４個の炭素を有するアルコキシ基、１
から４個の炭素を有するアルキルチオ基またはト
リフルオルメチル基であるか； またはＸおよびＹは一緒になつて、４，５−、
５，６−または６，７−メチレンジオキシ基また
は４，５−、５，６−または６，７−エチレンジ
オキシ基であるか； またはＸおよびＹは一緒になつて隣接炭素原子
に結合して二価基Ｚを形成し｛ただしＺは 【式】【式】【式】 【式】および【式】 （Ｗは酸素または硫黄である）から選択され
る｝； R1は１から６個の炭素を有するアルキル基、
３から７個の炭素を有するシクロアルキル基、フ
エニル基、置換フエニル基、アルキル基中に１か
ら３個の炭素を有するフエニルアルキル基、アル
キル基中に１から３個の炭素を有する（置換フエ
ニル）アルキル基、アルキル基中に１から３個の
炭素を有するフエノキシアルキル基、アルキル基
中に１から３個の炭素を有する（置換フエノキ
シ）アルキル基、アルキル基中に１から３個の炭
素を有する（チオフエノキシ）アルキル基、ナフ
チル基、ビシクロ−〔2.2.1〕ヘプタン−２−イル
基、ビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−５−エン−２−
イル基または−（CH2）o−Ｑ−R0であり； ここで上記置換フエニル基、（置換フエニル）
アルキル基および（置換フエノキシ）アルキル基
上の置換基は、フルオル基、クロル基、ブロム
基、１から４個の炭素を有するアルキル基、１か
ら４個の炭素を有するアルコキシ基またはトリフ
ルオルメチル基であり；ｎは０、１または２であ
り；Ｑはフラン、チオフエン、テトラヒドロフラ
ン、およびピリジンから選択される化合物から誘
導される二価基であり；そしてR0は水素または
１から３個の炭素を有するアルキル基であり； そしてR2は１から６個の炭素を有するアルキ
ル基、３から７個の炭素を有するシクロアルキル
基、ベンジル基、フリル基、チエニル基、ピリジ
ル基または式 （ここでR3およびR4は各々水素、フルオル基、
クロル基、１から４個の炭素を有するアルキル
基、１から４個の炭素を有するアルコキシ基また
はトリフルオルメチル基である）の基である。 上記の式の化合物は、鎮痛剤、および関節炎
症のような炎症病の治療剤として活性である。従
つて、本発明の化合物はまた、哺乳動物患者、特
にヒト、における鎮痛反応を誘発する方法；哺乳
動物患者特にヒト、における炎症病を治療する方
法；および式の化合物および薬学的に受容でき
るキヤリヤーより成る薬剤組成物；をも与える。 本発明の好ましい化合物群はＸおよびＹが
各々、水素、５−フルオル基、６−フルオル基、
５−クロル基、６−クロル基、５−トリフルオル
メチル基および６−トリフルオルメチル基より成
る群から選択され、R1およびR2が先に定義した
通りである式の化合物より成る。この好しい化
合物群中で、特に好ましい化合物はR1がベンジ
ル基、２−フリル基、２−チエニル基、（２−フ
リル）メチル基および（２−チエニル）メチル基
より成る群から選択されるものである。 特に好ましい個々の本発明化合物は次のもので
ある： Ｎ−ｔ−ブチル−５−クロル−３−（２−フロ
イル）−２−オキシンドール−１−カルボキサミ
ド（：Ｘが５−クロル基であり；Ｙが水素であ
り；R1が２−フリル基であり；R2がｔ−ブチル
基である）； Ｎ−ｔ−ブチル−５−フルオル−３−（２−フ
ロイル）−２−オキシンドール−１−カルボキサ
ミド（：Ｘが５−フルオル基であり；Ｙが水素
であり；R1が２−フリル基であり；R2がｔ−ブ
チル基である）； Ｎ−ｔ−ブチル−６−クロル−３−（２−テノ
イル）−２−オキシンドール−１−カルボキサミ
ド（：Ｘが６−クロル基であり；Ｙが水素であ
り；R1が２−チエニル基であり；R2がｔ−ブチ
ル基である）； Ｎ−（４−メトキシフエニル）−３−（２−テノ
イル）−２−オキシンドール−１−カルボキサミ
ド（：Ｘが水素であり、Ｙが水素であり；R1
が２−チエニル基であり；R2が４−メトキシフ
エニル基である）；およびＮ−（２，４−ジフルオ
ルフエニル）−３−（２−フロイル）−２−オキシ
ドール−１−カルボキサミド（：Ｘが水素であ
り；Ｙが水素であり；R1が２−フリル基であ
り；R2が２，４−ジフルオルフエニル基であ
る）。 式の化合物への中間体として有用なのは式 （式中、Ｘ、ＹおよびR2は先に定義した通り
である。）の化合物である。式の化合物の価値
ある部分群は、ＸおよびＹが各々水素、５−フル
オル基、６−フルオル基、５−クロル基、６−ク
ロル基、５−トリフルオルメチル基および６−ト
リフルオルメチル基より成る群から選択されるが
但しＸおよびＹが共に水素であることはない化合
物より成る。上記の後者の部分群中の式の化合
物は新規であつて、これらは本発明の一部を形成
する。 本発明は式の化合物に関連し、これらの化合
物は２−オキシンドール、すなわち式： の化合物の誘導体として命名される。さらに特定
すれば式の鎮痛ならびに消炎剤は１−位にカル
ボキサミド置換基、−Ｃ（＝Ｏ）−NHR2、をそし
て２−オキシンドールの３−位にアシル置換基、
−Ｃ（＝Ｏ）−R1を有しており、しかもベンゾ環
かさらにＸおよびＹ基によつて置換されているこ
とができる。ＸおよびＹは先に定義したような一
定の一価置換基であることができ、あるいはＸお
よびＹはベンゾ環上の隣接炭素原子上にあると
き、メチレンジオキシ基、−OCH2O−、またはエ
チレンジオキシ基、−OCH2CH2O−、を表わすこ
とができる。さらにその上、２−オキシンドール
のベンゾ環の隣接炭素原子に結合しているときＸ
およびＹは、Ｚがその結合している炭素原子と一
緒になつて縮合炭素環を形成するような二価単位
Ｚを形成することができる。Ｚとしての一定の二
価基（すなわちZ1−Z5）は先に記載した。従つ
て、ＺがZ1であるとき、ＸおよびＹはそれらが結
合している炭素と一緒になつて縮合シクロペンテ
ン環を表わし；そしてＺがZ5であるとき、Ｘおよ
びＹは、それらが結合している炭素と一緒になつ
て縮合フランまたはチオフエン環を表わす。さら
に、ＺがZ4またはZ5であるときＺ基は２つの可能
な方法のどちらかで結合していることができる。
従つて、例えば、ＸおよびＹがＣ−５およびＣ−
６にあつてこれらがZ5であるとき、式には次の
二つの式： および の両方が包含される。 さらに、当技術分野に習熟した人には認められ
るように、本発明の式（式中Ｘ、Ｙ、R1およ
びR2は先に定義した通りである）の鎮痛ならび
に消炎化合物はエノール化が可能であり、このた
めこれらは１または２以上の互変異性（エノー
ル）形で存在することができる。式の化合物の
そうじた互変異性（エノール）形はすべて本発明
の範囲内にあると考えられる。 式の化合物には、式： （式中ＸおよびＹは先に定義した通りである）
の適当な２−オキシンドール化合物から製造され
る。この製造は、置換基−Ｃ（＝Ｏ）−NH−R2を
１−位に、そして−Ｃ（＝Ｏ）−R1置換基を３−
位に結合させることによつて行なわれる。これら
の置換基はどちらの順序で結合させてもよく、こ
れによつて式の化合物の製造方法にはスキーム
に示したような２つの変法があることになる。 このように第一の変法には次の順序：化合物
→化合物→化合物；が包含され；第二の変法
には次の順序：化合物→化合物→化合物；
が包含される。 −Ｃ（＝Ｏ）−NH−R2基は、式の化合物また
は式の化合物を式R2−Ｎ＝Ｃ＝Ｏのイソシア
ン酸塩と反応させることによつて結合させること
ができる。最も普通には、この反応は実質的に等
モル量の両反応体を50℃から150℃、好ましくは
100から130℃の範囲の温度で不活性溶媒中で接触
させることによつて実施される。この関係におい
ては、不活性溶媒はこれらの反応体の少なくとも
１つを溶解させ、しかも反応体のどちらかまたは
生成物と不利な相互作用をしないものである。使
用できる典型的な溶媒としてはオクタン、ノナ
ン、デカンおよびデカリンのような脂肪族炭化水
素；ベンゼン、クロルベンゼン、トルエン、キシ
レン、およびテトラリンのような芳香族炭化水
素；１，２−ジクロルエタンのような塩素化炭化
水素；テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２
−ジメトキシエタンおよび（２−メトキシエチ
ル）エーテルのようなエーテル；およびＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセト
アミド、Ｎ−メチルピロリドンおよびジメチルス
ルホキシドのような極性のプロトン非供与性溶
媒；がある。反応時間は反応温度によつて変化す
るが100から130℃までの温度では数時間、例えば
５ないし10時間、という反応時間を用いるのが普
通である。 式またはの化合物と式R2−Ｎ＝Ｃ＝Ｏの
イソシアン酸塩との反応に比較的非極性の反応溶
媒を使用するときは、生成物（または）は通
常反応の終りに反応混合物を室温まで冷却すると
溶液から出てくる。このような場合には生成物は
普通、濾過によつて回収される。しかしながら、
もしも比較的極性の溶媒を使用し、生成物が反応
の終りに溶液から出てこないならば、生成物は溶
媒蒸発によつて回収することができる。別法とし
て、水と混和性の溶媒の場合には反応媒質を水で
希釈することにつて生成物を沈殿させ、ここで再
びこれを濾過によつて回収することができる。反
応生成物（または）は標準法、例えば再結晶
によつて精製することができる。 式の化合物と式R2−Ｎ＝Ｃ＝Ｏのイソシア
ン酸塩との間の反応は第三アミン例えばトリメチ
ルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミ
ン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリ
ンまたはＮ，Ｎ−ジメチルアニリンのような塩基
の添加によつて速度を上げることができる。約１
当量から約４当量までの塩基性薬剤を加えるのが
普通であり、これにより20ないし50℃の反応温度
が使用できる。この反応の終りには、反応媒質を
中和（または酸性に）しなくてはならず、その後
で生成物を前述のようにして単離する。 −Ｃ（＝Ｏ）−R1側鎖は、１ないし４当量の塩
基性薬剤の存在における１モル当量またはやや過
剰の式R1−Ｃ（＝Ｏ）OHのカルボン酸の活性化
誘導体との反応によつて、式の化合物に結合さ
せることができる。不活性溶媒は両反応体の少な
くとも１つを溶解させ、反応体のどちらかまたは
生成物と不利に相互作用しないものである。しか
しながら、実際にはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル
ピロリドンまたはジメチルスルホキシドのような
極性のプロトン非供与性溶媒を用いるのが普通で
ある。式R1−Ｃ（＝Ｏ）OHの酸を活性化するた
めの常法が用いられる。例えば、酸ハロゲン化
物、例えば酸塩化物；対称性酸無水物、R1−Ｃ
（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−R1；立体障害のある低
分子量カルボン酸との混合酸無水物、R1−Ｃ（＝
Ｏ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）R5（ここでR5はｔ−ブチル基
のようなかさ高な低級アルキル基である）；およ
び混合カルボン酸−炭酸無水物、R1−Ｃ（＝Ｏ）
−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−OR6（ここでR6は低級アルキル
基である）；はすべて使用できる。さらに、Ｎ−
ヒドロキシイミドエステル類（Ｎ−ヒドロキシこ
はく酸イミドおよびＮ−ヒドロキシ−フタルイミ
ドエステルのような）、４−ニトロフエニルエス
テル類、チオールエステル類（チオールフエニル
エステルのような）および２，４，５−トリクロ
ルフエニルエステル類、およびこれに類するもの
を使用することができる。 式の化合物と式R1−Ｃ（＝Ｏ）OHの酸の活
性化誘導体との間の反応には広い範囲に亘る種々
の塩基性薬剤を使用することができる。しかしな
がら、好ましい塩素性薬剤はトリメチルアミン、
トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−メチ
ルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジンおよび４−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンのような第
三アミンである。 式の化合物と式R1−Ｃ（＝Ｏ）−OHの酸の活
性化誘導体との間の反応は通常、温度範囲−10か
ら25℃までで実施される。反応時間は30分から数
時間までが普通である。反応の終りに、反応媒質
を通常水で希釈し、酸性化して、その後生成物を
濾過によつて回収することができる。このものは
再結晶のような標準法により精製することができ
る。 −Ｃ（＝Ｏ）−R1側鎖は、標準法に従い、低級
アルカノール溶媒のアルカリ金属塩（例えばナト
リウムエトキシド）の存在において低級アルカノ
ール溶媒（例えばエタノール）中で式R1−Ｃ（＝
Ｏ）−OHの適当な酸の誘導体と反応させること
によつて式の化合物に結合させることができ
る。使用することができる典型的な式R1−Ｃ（＝
Ｏ）OHの酸の誘導体には、酸塩化物、式R1−Ｃ
（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−R1、R1−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ
−Ｃ（＝Ｏ）−R5およびR1−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（＝
Ｏ）−OR6の酸無水物、および式R1−Ｃ（＝Ｏ）−
OR6の単純アルキルエステルがある。ここでR5
およびR6は先に定義した通りである。通常は小
過剰の式R1−Ｃ（＝Ｏ）−OHの酸の誘導体を使用
し、アルコキシド塩は普通、上記の式R1−Ｃ（＝
Ｏ）OHの酸の誘導体を基にして１ないし２モル
当量存在する。式R1−Ｃ（＝Ｏ）OHの酸の誘導
体と式の化合物との間の反応は通常、０ないし
25℃で出発させるがその後反応混合物を50から
130℃までの範囲の温度、好ましくは約80℃に加
熱して反応を完了させるのが普通である。このよ
うな情況下では数時間（例えば２時間）から数日
（例えば２日）までという反応時間を使用するの
が一般的である。次にこの反応混合物を冷却し、
過剰の水で希釈し、酸性化した。次に式の生成
物を濾過または溶媒抽出の標準法によつて回収す
ることができる。 式R2−Ｎ＝Ｃ＝Ｏのイソシアン酸塩は標準法
によつて製造することができる。詳しくは1983年
ニユーヨーク州ニユーヨーク市、アカデミツク・
プレス（Academic Press）；サンドラー
（Sandler）およびキヤロー（Karo）による「オ
ーガニツク・フアンクシヨナル・グループ・プレ
パレイシヨンズ（Organic Functional Group
Preparations）」第部、第２版、第12章、第364
−369ページを参照されたい。特に有用な方法に
は、適当な式R2−NH2のアミンとホスゲンとの
反応： R2−NH2＋COCl2→R2−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ＋2HCl が含まれる。式R2−Ｎ＝Ｃ＝Ｏのイソシアン酸
塩の多くは先行技術で公知である。 式の２−オキシンドール化合物は、公知方
法、または公知方法と類似の方法によつて製造さ
れる。エルスヴイエール・サイエンテイフイツ
ク・パブリツシング・カンパニー（Elsevier
Scientific Publishing Company）、エス・コフ
エイ（S.Coffey）編、「ロツズ・ケミストリイ・
オブ・カーボン・コンパウンズ（Rodd′s
Chemistry of Carbon Compounds）」第２版、
第巻Ａ部、1973、第448−450ページ；ガスマン
（Gassman）外、ジヤーナル・オブ・オーガニツ
ク・ケミストリイ（Journal of Organic
Chemistry）、42、1340（1977）；ライト
（Wright）外、ジヤーナル・オブ・アメリカン・
ケミカル・ソサエテイ（Journal of the
American Chemical Society）、78、221
（1956）；ベケツト（Beckett）外、テトラヘドロ
ン（Tetrahedron）、24、6093（1968）；米国特許
第3882236号、第4006161号および第4160032号；
ウオーカー（Walker）、ジヤーナル・オブ・ジ・
アメリカン・ケミカル・ソサエテイ（Journal of
the American Chemical Soiciety）、77、3844
（1955）；プロテイヴア（Protiva）外、コレクシ
ヨン・オブ・チエコスロバキアン・ケミカル・コ
ミユニケイシヨンズ（Collection of
Czechoslovakian Chemical Communications）、
44、2108（1979）；マクエヴオイ（McEvoy）外、
ジヤーナル・オブ・オーガニツク・ケミストリイ
（Journal of Organic Chemistry）、38、3350
（1973）；シメツト（Simet）、ジヤーナル・オ
ブ・オーガニツク・ケミストリイ（Journal of
Organic Chemistry）、28、3580（1963）；ウイー
ランド（Wieland）外、ヘミツシユ・ベリヒテ
（Chemische Berichte）、96、253（1963）；および
その中に引用された参考文献；を参考にされた
い。 式の化合物は酸性であり、これらは塩酸塩を
形成する。このような塩基塩はすべて本発明の範
囲内にあり常法により製造することができる。例
えば、これらは酸性物質と塩基性物質とを通常は
化学量論的割合で、適宜、水性、非水性または部
分水性媒質のいずれか中で接触させることにより
簡単に製造することができる。これらの塩は適宜
に、濾過、非溶媒を用いた沈殿後の濾過、溶媒の
蒸発のいずれかにより、または水溶液の場合には
凍結乾燥によつて回収される。製造することので
きる典型的な式の化合物の塩は第一、第二およ
び第三アミン塩、アルカリ金属塩およびアルカリ
土類金属塩である。特に有用なのはエタノールア
ミン、ジエタノールアミンおよびトリエタノール
アミン塩である。 塩の形成に用いるのに適する塩基性薬剤は有機
型および無機型の両方に属し、これは有機アミ
ン、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸
塩、アルカリ金属重炭酸塩、アルカリ金属水素化
物、アルカリ金属アルコキシド、アルカリ土類金
属水酸化物、アルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ
土類金属水素化物およびアルカリ土類金属アルコ
キシドがある。このような塩基の代表例は、ｎ−
プロピルアミン、ｎ−ブチルアミン、アニリン、
シクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、ｐ−ト
ルイジン、エタノールアミンおよびグルカミンの
ような第一アミン；ジエチルアミン、ジエタノー
ルアミンン、Ｎ−メチルグルカミン、Ｎ−メチル
アニリン、モルホリン、ピロリジンおよびピペリ
ジンのような第二アミン；トリエチルアミン、ト
リエタノールアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリ
ン、Ｎ−エチルピペリジンおよびＮ−メチルモル
ホリンのような第三アミン；水酸化ナトリウムの
ような水酸化物；ナトリウムエトキシドおよびカ
リウムメトキシドのようなアルコキシド；水素化
カルシウムおよび水素化ナトリウムのような水素
化物；および炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウム
のような炭酸塩；である。 式の化合物は鎮痛作用を有している。この作
用はマウスにおいて２−フエニル−１，４−ベン
ゾキノン（PBQ）の投与により誘発される腹部
緊張の遮断を示すことにより証明された。使用し
た方法は高処理量に適応させたジ−クムント
（Siegmund）外、Proc.Soc.Exp.Biol.Med.，95
729−731（1957）の方法を基にした〔さらに、
ミルネ（Milne）およびトウーメイ（Twomey）、
エイジエンツ・アンド・アクシヨンズ（Agents
and Actions）、10、31−37（1980）を参照された
い〕。これらの実験に使用したマウスは、体重18
−20ｇのカーウオース（Carworth）雄、白子CF
−１種であつた。マウスはすべて薬剤投与と試験
の前に一晩絶食させた。 式の化合物をエタノール（５％）、エマルフ
アー（emulphor）620（ポリオキシエチレン脂肪
酸エステル類の混合物、５％）および塩（90％）
より成る賦形薬中に溶解または懸濁させた。この
賦形薬はまた対照としても働らく。投与量は対数
目盛によつた（すなわち、…0.32、1.0、3.2、
10.32…mg／Kg）投与経路は経口的であつて、10
ml／Kg体重という一定の用量が得られるように濃
度を変えた。先述のミルネ（Milne）およびトウ
ーメイ（Twomey）の方法を使用して効能およ
び効力を決定した。マウスを本化合物で経口的に
処理し、１時間後にPEQ2mg／Kgを腹腔内投与し
た。その後直ちに個々のマウスを温めたルーサイ
ト室に入れ、PBQ投与の５分後からそれに続く
５分間の腹部収斂の数を記録した。鎮痛保護の度
合（％MPE）は、同日に行なつた共存の対照動
物からの総数と比較した腹部収斂の抑圧を基にし
て計算した。少なくとも４つのそうした決定（Ｎ
≧５）によつて、腹部収斂を対照の水準の50％ま
で下げる用量の最良推定量であるMPE50の生成
のための用量−反応データが得られた。 式の化合物はまた消炎作用をも有している。
この作用は、ラツトにおいて標準的なカラゲーニ
ン（Carrageenin）に誘発されたラツトの足の浮
腫試験に基づく方法によつて証明された〔ウイン
ター（Winter）外、Proc.Soc.Exp.Biol.Med.，
111、544（1963）〕。 麻酔をかけていないおとなの雄の体重150ない
し190ｇの白ねずみに番号をつけて体重を測り、
右の外側の踝にインキの印をつけた。各足をちよ
うどインキの印のところまで水銀に浸した。水銀
はガラスシリンダーに入れられ、ステータム
（Statham）圧力変換器に連結された。この圧力
変換器からの排出量を制御装置を通して微小電位
計に送つた。浸漬した足により排除された水銀容
量を読みとつた。薬剤は強制飼養により与えた。
薬剤投与の１時間後に、印をつけた足の足底組織
内にカラーゲンの１％溶液0.05mlを注射すること
により浮腫をひき起こした。その後直ちに注射し
た足の体積を測定した。カラゲーニンの注入の３
時間後の足の体積の増大が個々の炎症性の反応を
構成する。 式の化合物の鎮痛作用のためこれらは痛み、
例えば手術後の痛みおよび外傷の痛みの制御のた
めに哺乳動物に急性投与するのに有用である。さ
らに式の化合物は、変形関節炎の炎症および骨
関節炎およびその他の筋骨格障害に関連する痛み
のような慢性病の症状の軽減のために哺乳動物に
慢性投与するのに有用である。 式の化合物またはその薬学的に受容できる塩
を鎮痛剤または消炎剤のどちらかとして使用しな
くてはならないときは、これを単独で、または好
ましくは、標準的な製造法に従つて薬学的に受容
できるキヤリヤーまたは希釈剤と組み合わせて薬
剤組成物として、哺乳動物患者に投与することが
できる。化合物は経口的または非経口的に投与す
ることができる。非経口的投与には静脈内、筋肉
内、腹腔内皮下および局所投与が含まれる。 式の化合物は、またその薬学的に受容できる
塩より成る薬剤組成物ではキヤリヤーの活性成分
に対する重量比は、通常は１：４から４：１まで
の範囲内であり、１：２ないし２：１が好ましい
であろう。しかしながら、どんな与えられた場合
にも選択される比率は活性成分の溶解度、意図さ
れる投与量およびその投与経路によるであろう。 本発明の式の化合物を経口的に使用する場合
には、この化合物を例えば錠剤またはカプセル剤
の形で、あるいは水溶液または水性懸濁液として
投与することができる。経口使用のための錠剤の
場合には、普通に使用されるキヤリヤーは、乳糖
およびとうもろこし澱粉があり、ステアリン酸マ
グネシウムのような潤滑剤を加えるのが普通であ
る。カプセル剤の形で経口投与するためには有用
な希釈剤は乳糖および乾燥とうもろこし澱粉であ
る。経口使用のために水性懸濁液が必要なとき
は、活性成分を乳化剤および懸濁剤と合わせる。
所望ならば、一定の甘味剤および／または香味剤
を加えることができる。筋肉内、腹腔内、皮下お
よび静脈内使用のためには、通常、活性成分の無
菌溶液を調整するが、この溶液のPHは適当に調整
し緩衝化しなくてはならない。静脈内使用のため
には溶質の総濃度を製剤が等張となるように調節
しなくてはならない。 式の化合物またはその塩を人間の患者に使用
するときは、日用量は普通、指示する医師によつ
て決定されるであろう。さらに、この用量はその
患者の症状の重さおよび投与されているその化合
物の効力と同様に、個々の患者の年令、体重およ
び反応によつて変わるであろう。しかしながら、
痛みを和らげるための急性投与のためには、ほと
んどの場合における有効鎮痛反応誘発投与量は必
要に応じて（例えば４時間から24時間毎に）0.02
ないし0.5ｇであろう。炎症および痛みを軽減
（治療）するための慢性投与用にはほとんどの場
合に有効投与量は単一または分割用量で、１日に
0.02ｇから1.0ｇまで好ましくは１日に0.05ｇから
0.5ｇまでであろう。他方においていくつかの場
合にはこれらの制限外の用量を使用することが必
要となるであろう。 下記の実施例および製造例は、単にさらに具体
的な説明のためにだけ示されている。 実施例 １ Ｎ−フエニル−３−アセチル−２−オキシンド
ール−１−カルボキサミド かくはんした、トルエン６ml中の３−アセチル
−２−オキシンドール526mg（3.0ミリモル）のス
ラリーに、イソシアン酸フエニル393mg（3.3ミリ
モル）を加えた後、混合物を７時間加熱して還流
させた。反応混合物を室温まで冷却し、濾過によ
つて沈殿を集めた。このようにして得た固体を約
20mlのアセトニトリルから再結晶させて灰色がか
つた白色の針状物である表題化合物、融点171−
173℃を229mg得た。 分析：C17H14N2O3としての 計算値：Ｃ，69.38；Ｈ，4.79；Ｎ，9.52％ 実測値：Ｃ，69.31；Ｈ，4.97；Ｎ，9.59％ 実施例 ２ Ｎ−ｔ−ブチル−６−クロル−３−（２−テノ
イル）−２−オキシンドール−１−カルボキサ
ミド Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド８ml中のＮ−ｔ
−ブチル−６−クロル−２−オキシンドール−１
−カルボキサミド667mg（2.5ミリモル）および４
−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン684mg
（5.6ミリモル）の溶液を氷浴中で冷却した後、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ml中の塩化２−
テノイル410mg（2.8ミリモル）の溶液をかくはん
しながら滴加した。約30分間かくはんを続けた
後、反応混合物を水60mlと3N塩酸2.5mlとの混合
物中に注いだ。こうして得られる混合物を氷浴中
で冷却した後固体を濾過によつて回収し、約30ml
の酢酸から再結晶させた。これにより425mgの表
題化合物を黄色、結晶、融点160.5−161.5℃。
（わずかに分解）を得た。 分析：C18H17ClN2O3Sとしての 計算値：Ｃ，57.36；Ｈ，4.55；Ｎ，7.43％ 実測値：Ｃ，57.29；Ｈ，4.48；Ｎ，7.38％ 実施例 ３ Ｎ−（４−フルオルフエニル）−３−アセチル−
２−オキシンドール−１−カルボキサミド かくはんした、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
４ml中のＮ−（４−フルオルフエニル）−２−オキ
シンドール−１−カルボキサミド811mg（3.0ミリ
モル）のスラリーに、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノ）ピリジン806mg（6.6ミリモル）を加えた。
数分間かくはんを続けた後、このスラリーを氷浴
中で冷却し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ml
中の無水酢酸337mg（3.3ミリモル）の溶液を加え
た。１時間かくはんを続けた後、反応混合物を氷
−水60mlと3N塩酸2.2mlとの混合物上に注いだ。
沈殿した固体を濾過によつて回収した。これをア
セトニトリルから再結晶させて600mgの表題化合
物を黒ずんだ結晶、融点181−182℃として得た。 分析：C17H13FN2O3としての 計算値：Ｃ，65.38；Ｈ，4.19；Ｎ，8.97％ 実測値：Ｃ，65.44；Ｈ，4.31；Ｎ，8.97％ 実施例 ４ Ｎ−（２，４−ジフルオルフエニル）−３−（２
−フロイル）−２−オキシンドール−１−カル
ボキサミド かくはんした、ジメチルスルホキシド８ml中の
３−（２−フロイル）−２−オキシンドール682mg
（3.0ミリモル）の溶液に、トリエチルアミン668
mg（6.6ミリモル）を加え、続いてイソシアン酸
２，４−ジフルオルフエニル512mg（3.3ミリモ
ル）を加えた。１時間かくはんを続けた後反応混
合物を水60ml中に注いだ。得られる混合物を3N
塩酸で酸性化してから、氷浴中で冷却した。濾過
によつて固体を除去し、約35mlの酢酸から再結晶
させて925mgの表題化合物を黄色結晶、融点191−
192℃として得た。 分析：C20H12F2N2O4としての 計算値：Ｃ，62.83；Ｈ，3.16；Ｎ，7.33％ 実測値：Ｃ，62.70；Ｈ，3.07；Ｎ，7.26％ 実施例 ５ 事実上、実施例１（方法Ａ）、実施例２または３
（方法Ｂ）または実施例４（方法Ｃ）の方法に従つ
て、下記の化合物を製造した： 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 １ この欄の文字「Ａ」は、その化合物が実質上
実施例１に従つて製造されたことを示し；文字
「Ｂ」はその化合物が実質上実施例２または３
に従つて製造されたことを示し；文字「Ｃ」は
その化合物が実質上実施例４に従つて製造され
たことを示す。方法Ｂではいくつかの場合に４
−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンの代り
にトリエチルアミンを酸掃去剤として使用し
た。 ２ 文字「ｄ」はその化合物が分解をともなつて
溶融したことを示す。 同様にして、事実上実施例２の方法に従つて、
下記の化合物を製造した： 【表】 【表】 実施例 ６ 下の表中の化合物は、実施例２の方法を用いて
適当な酸塩化物を必要なＮ−置換−２−オキシン
ドール−１−カルボキサミドと反応させることに
より製造することができる。 【表】 実施例 ７ Ｎ−ｔ−ブチル−６−クロル−３−（２−テイ
ノル）−２−オキシンドール−１−カルボキサ
ミドのエタノールアミン塩 メタノール60ml中のＮ−ｔ−ブチル−６−クロ
ル−３−（２−テイノル）−２−オキシンドール−
１−カルボキサミド3.77ｇのスラリーに、エタノ
ールアミン610mgを加える。得られる混合物を５
分間加熱して沸騰させた後、これを冷却する。濾
過によつて固体を集めて表題の塩を得る。 実施例 ８ Ｎ−イソプロピル−２−オキシンドール−１−
カルボキサミド かくはんした、トルエン50ml中の２−オキシン
ドール5.0ｇ（37.6ミリモル）の懸濁液に、イソ
シアン酸イソプロピル8.0ｇ（94.0ミリモル）を
加え、混合物を６時間加熱して還流させた。反応
混合物を冷却した後、一夜室温でかくはんした。
真空蒸発によつて溶媒を除去し、残留物を熱シク
ロヘキサンに溶解させた。溶液を冷却し、固体を
濾過によつて集めると、7.0ｇの表題化合物、融
点84−85.5℃、が桃色の結晶として得られた。 実施例 ９ 事実上実施例８の方法に従つて適当な２−オキ
シンドールを必要な式R2−Ｎ＝Ｃ＝Ｏのイソシ
アン酸塩と反応させることによつて、次の化合物
を製造した： 【表】 【表】 実施例 10 下の表中のＮ−置換−２−オキシンドール−１
−カルボキサミドは、実施例８の方法を用いて相
当する２−オキシンドール化合物を必要なイソシ
アン酸塩と反応させることにより製造することが
できる。 【表】 製造例 １ ３−（２−フロイル）−２−オキシンドール かくはんした、エタノール150ml中のナトリウ
ム5.5ｇ（0.24モル）の溶液に、室温で13.3ｇ
（0.10モル）の２−オキシンドールを加えた。得
られるスラリーを、氷浴温度まで冷却してから、
10−15分の間に15.7ｇ（0.12モル）の塩化２−フ
ロイルを滴加した。氷浴を除き、さらに100mlの
エタノールを加えてから、反応混合物を７時間還
流温度に加熱した。反応混合物を一夜放置した
後、固体を濾去した。この固体を水400mlに加え
て、生ずる混合物を、濃塩酸を用いて酸性化し
た。混合物を氷で冷却し、濾過によつて固体を集
めた。この固体残留物を酢酸150mlから再結晶さ
せると、8.3ｇの黄色結晶、融点209−210℃（分
解）が得られた。 分析：C13H9O3Nとしての 計算値：Ｃ，68.72；Ｈ，3.99；Ｎ，6.17％ 実測値：Ｃ，68.25；Ｈ，4.05；Ｎ，6.20％ 製造例 ２ 製造例１の方法を用いて２−オキシンドールを
適当な酸塩化物と反応させ、下記の追加の生成物
を得た： ３−（２−テイノル）−２−オキシンドール、融
点189−190℃、17％収率； ３−（２−〔２−チエニル〕アセチル）−２−オ
キシンドール、融点191−192.5℃、38％収率； ３−（２−フエノキシアセチル）−２−オキシン
ドール、融点135−136℃、42％収率；および ５−クロル−３−（２−〔２−チエニル〕アセチ
ル）−２−オキシンドール、融点228−230℃、22
％収率。 製造例 ３ ３−（３−フロイル）−２−オキシンドール かくはんした、エタノール200ml中のナトリウ
ム2.8ｇ（0.12モル）の溶液に２−オキシンドー
ル13.3ｇ（0.10モル）、次いで３−フロ酸エチル
16.8ｇを加えた。混合物を、47時間加熱して還流
させ、冷却した後、溶媒を真空蒸発によつて除去
した。残留物をエーテル200ml下で研和し、固体
を濾過によつて集めて捨てた。濾液を真空蒸発さ
せ、残留物をイソプロピルアルコール下で研和し
て濾過によつて回収した。この固体を水250ml中
に懸濁させ、次にこのものを濃塩酸で酸性化し
た。この混合物をかくはんすると固体が得られた
のでこれを濾過によつて回収した。この後者の固
体を、酢酸から再結晶させ、次にアセトニトリル
から再結晶させると、705mgの表題化合物、融点
185−186℃が得られた。 分析：C13H9O3Nとしての 計算値：Ｃ，68.72；Ｈ，3.99；Ｎ，6.17％ 実測値：Ｃ，68.72；Ｈ，4.14；Ｎ，6.14％ 製造例 ４ 実質上製造例３の方法に従つて、適当な２−オ
キシンドールを必要なカルボン酸のエチルエステ
ルと反応させると、次の化合物が得られた： ５−クロル−３−（２−テイノル）−２−オキシ
ンドール、融点190.5−192℃、36％収率； ５−クロル−３−（２−フロイル）−２−オキシ
ンドール、融点234−235℃、54％収率； ５−クロル−３−（２−フエニルアセチル）−２
−オキシンドール、融点241−243℃、61％収率； ５−フルオル−３−（２−フロイル）−２−オキ
シンドール、融点222−224℃、51％収率； ５−フルオル−３−（２−テイノル）−２−オキ
シンドール、融点200−203℃、26％収率； ６−フルオル−３−（２−フロイル）−２−オキ
シンドール、融点239−242℃、26％収率；および ６−クロル−５−フルオル−３−（２−テイノ
ル）−２−オキシンドール、融点212−215℃、20
％収率 同様にして、必要な２−オキシンドールおよび
エチルエステルを用い、実質上製造例３の方法に
従つて、以下の化合物を製造することができる： ５−トリフルオルメチル−３−（２−フロイル）
−２−オキシンドール；および ６−トリフルオルメチル−３−（２−テイノル）
−２−オキシンドール 製造例 ５ ３−トリフルオルアセチル−２−オキシンドー
ル ナトリウム（3.0ｇ、0.13モル）をエタノール
150mlに溶解させてから、室温でかくはんしなが
ら２−オキシンドール13.3ｇ（0.10モル）を加え
た。こうして得た混合物を氷浴中で冷却し、かく
はんしながら迅速に２，２，２−トリフルオル酢
酸エチル18.5ｇ（0.13モル）を加えた。冷却浴を
除去して、反応混合物を溶媒の還流温度まで加熱
し、そこで１時間保持した。この時点で反応混合
物を冷却し、溶媒の大部分を真空蒸発によつて除
去した。残留物を300mlの水に加えてから、これ
に濃塩酸100mlを加えた、得られた混合物を氷浴
中で冷却した後、固体を濾過によつて集めた。後
者の固体を酢酸エチルに溶解させ、この酢酸エチ
ル溶液を飽和塩化ナトリウムで洗浄した後硫酸マ
グネシウムを用いて乾燥させた。乾燥させた溶液
を真空蒸発させ、残留物をトルエンから再結晶さ
せると、13.2ｇの表題化合物が黄色結晶、融点
183.5−184.5℃として得られた。 分析：C10H6F3NO2としての 計算値：Ｃ，52.41；Ｈ，2.64；Ｎ，6.11％ 実測値：Ｃ，52.52；Ｈ，2.75；Ｎ，6.04％ 製造例 ６ ５−クロル−２−オキシンドール かくはんした、エタノール930ml中の５−クロ
ルイサチン100ｇ（0.55モル）のスラリーにヒド
ラジン水化物40ml（0.826モル）を加えて赤色の
溶液を得た。この溶液を還流温度に3.5時間加熱
するとその間に沈殿があらわれた。反応混合物を
一夜かくはんした後、沈殿を濾過によつて回収す
ると黄色固体として５−クロル−３−ヒドラゾノ
−２−オキシンドールが得られるのでこれを真空
炉中で乾燥させた。乾燥させた固体は重量105.4
ｇであつた。 次に無水エタノール900ml中のナトリウムメト
キシド125.1ｇの溶液に10分かけて、この乾燥さ
せた固体を数回にわけて加えた。こうして得た溶
液を10分間還流温度に加熱した後、真空濃縮して
ゴム状固体を得た。このゴム状固体を400mlの水
に溶解させ、こうして得た水溶液を活性炭で脱色
し、次に氷片を含む水１リツトルと濃塩酸180ml
との混合物中に注いだ。淡褐色の固体が沈殿する
ので、これを濾過によつて集めて水で十分に洗浄
した。この固体を乾燥させてから、ジエチルエー
テルで洗浄した。最後に、これをエタノールから
再結晶させて、48.9ｇの表題化合物、融点193−
195℃（分解）を得た。 同様にして、５−メチルイサチンを、ヒドラジ
ン水化物で処理した後、エタノール中のナトリウ
ムエトキシドで処理することによつて５−メチル
−２−オキシンドールに変えた。生成物は173−
174℃で溶融した。 製造例 ７ ４，５−ジメチル−２−オキシンドールおよび
５，６−ジメチル−２−オキシンドール 「オーガニツク・シンセシス（Organic
Syntheses）」総集第巻、第327ページに記載さ
れた方法を用いて抱水クロラールおよびヒドロキ
シルアミンとの反応により３，４−ジメチルアニ
リンを３，４−ジメチル−イソニトロソアセトア
ニリドに変えた。この３，４−ジメチル−イソニ
トロソアセトアニリドを、ベイカー（Baker）外
のジヤーナル・オブ・オーガニツク・ケミストリ
イ（Journal of Organic Chemistry）、17、149
（1952）の方法に従つて、硫酸を用いて環化し、
４，５−ジメチルイサチン（融点225−226℃）お
よび５，６−ジメチルイサチン（融点217−218
℃）を得た。 ４，５−ジメチルイサチンは、事実上製造例６
の方法に従つて、ヒドラジン水化物、次いでエタ
ノール中のナトリウムエトキシドで処理すること
により４，５−ジメチル−２−オキシンドール、
融点245.5−247.5℃に変えられた。 同様にして、事実上製造例６の方法に従つて、
ヒドラジン水化物、次いでエタノール中のナトリ
ウムエトキシドで処理することにより５，６−ジ
メチルイサチンを５，６−ジメチル−２−オキシ
ンドール、融点196.5−198℃に変えた。 製造例 ８ ４−クロル−２−オキシンドールおよび６−ク
ロル−２−オキシンドール Ａ ３−クロロ−イソニトロソアセトアニリド 水２リツトル中の抱水クロラール113.23ｇ
（0.686モル）の溶液をかくはんし、これに硫酸
ナトリウム419ｇ（2.95モル）を加え、次に、
３−クロルアニリン89.25ｇ（0.70モル）、濃塩
酸62mlおよび水500mlから製造した溶液を加え
た。どろどろの沈殿が形成された。次にこの反
応混合物に、水500ml中のヒドロキシルアミン
155ｇ（2.23モル）の溶液をかくはんしながら
加えた。かくはんを続け、反応混合物をゆつく
り温めて、約６時間これを60ないし75℃に保持
して、この間にさらに１リツトルの水を加えて
かくはんを容易にした。その後、その反応混合
物を冷却し、沈殿を濾過によつて回収した。湿
つた固体を乾燥させて、136.1ｇの３−クロル
イソニトロソアセトアニリドを得た。 Ｂ ４−クロルイサチンおよび６−クロルイサチ
ン 70℃に予熱した濃硫酸775mlに、かくはんし
ながら、反応媒質の温度が75ないし85℃に保た
れるような速度で136ｇの３−クロル−イソニ
トロソアニリドを加えた。全部の固体を加えた
後さらに30分間反応混合物を90℃に加熱した。
次にこの反応混合物を冷却し、約２リツトルの
氷上にかくはんしながらゆつくり注いだ。温度
を室温より低く保つように必要に応じて追加の
氷を加えた。形成された赤橙色の沈殿を濾過に
よつて回収して水で洗浄し、乾燥させた。こう
して得た固体を２リツトルの水中でスラリー化
した後、3N水酸化ナトリウム約700mlを添加す
ることによつてこれを溶液とした。この溶液を
濾過してから、濃塩酸を用いてPHを８に調整し
た。この時点で、水80部と濃塩酸20部との混合
物120mlを加えた。沈殿した固体を濾過によつ
て回収して水で洗浄し、乾燥させて粗製の４−
クロルイサチン50ｇを得た。４−クロルイサチ
ンを回収した濾液を、濃塩酸を用いてさらに酸
性化してPHＯとすると、さらに沈殿が形成され
た。これを濾過によつて回収して水で洗浄し乾
燥させると、粗製の６−クロルイサチンが43ｇ
得られた。 この粗製４−クロルイサチンを酢酸から再結
晶させて、258−259℃で溶融する物質を43.3ｇ
得た。 粗製６−クロルイサチンを酢酸から再結晶さ
せて、261−262℃で溶融する物質を36.2ｇ得
た。 Ｃ ４−クロル−２−オキシンドール かくはんした、エタノール350ml中の４−ク
ロルイサチン43.3ｇのスラリーに17.3mlのヒド
ラジン水化物を加えた後、反応混合物を２時間
還流温度に加熱した。この反応混合物を冷却
し、沈殿を濾過によつて回収すると43.5ｇの４
−クロル−３−ヒドラゾノ−２−オキシンドー
ル、融点235−236℃が得られた。 無水エタノール450ml中のナトリウム22ｇの
溶液をかくはんし、これに４−クロル−３−ヒ
ドラゾノ−２−オキシンドール43.5ｇを数部に
分けて加え、これによつて生ずる溶液を30分間
還流温度に加熱した。その後、冷却したこの溶
液を濃縮してゴムとし、これを400mlの水に溶
解させて、活性炭を用いて脱色した。得られる
溶液を、水１リツトルと濃塩酸45mlとの混合物
上に注いだ。形成された沈殿を濾過によつて回
収して乾燥させ、エタノールから再結晶させる
と、22.4ｇの４−クロル−２−オキシンドー
ル、融点216−218℃（分解）が得られた。 Ｄ ６−クロル−２−オキシンドール 事実上上記のＣに従つて、６−クロルイサチ
ン36.2ｇをヒドラジン水化物と反応させ、続い
てエタノール中のナトリウムエトキシドと反応
させることによつて、６−クロル−２−オキシ
ンドール、融点196−198℃、を14.2ｇ得た。 製造例 ９ ５，６−ジフルオル−２−オキシンドール 製造例８の部分ＡおよびＢに類似の方法で３，
４−ジフルオルアニリンを抱水クロラールおよび
ヒドロキシルアミンと反応させ、次いで硫酸で環
化することにより、５，６−ジフルオルイサチン
とし、これを製造例６と同様にしてヒドラジン水
化物、次いでエタノール中のナトリウムメトキシ
ドと反応させて、表題化合物、融点187−190℃を
得た。 製造例 10 ５−フルオル−２−オキシンドール −60ないし−65℃でかくはんした、ジクロルメ
タン200ml中の４−フルオルアニリン11.1ｇ（0.1
モル）の溶液に、ジクロルメタン25ml中の次亜塩
素酸ｔ−ブチル10.8ｇ（0.1モル）の溶液を滴加
した。−60ないし−65℃で10分間かくはんを続け
た後、ジクロルメタン25ml中の２−（メチルチオ）
酢酸エチル13.4ｇ（0.1モル）の溶液を滴加した。
−60℃で１時間かくはんを続けてから、−60ない
し−65℃で、ジクロルメタン25ml中のトリエチル
アミン11.1ｇ（0.11モル）の溶液を滴加した。冷
却浴を除去して、反応混合物が室温まであたたま
つたとき100mlの水を加えた。各相を分離して有
機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥さ
せ（Na2SO4）、真空蒸発させた。残留物を350ml
のジエチルエーテルに溶解させ、これに2N塩酸
40mlを加えた。この混合物を室温で一夜かくはん
した。各相を分離して、エーテル相を水で洗浄
し、次に飽和塩化ナトリウムで洗浄した。乾燥さ
せた（Na2SO4）エーテル相を真空蒸発させると
橙褐色の固体が17ｇ得られるので、これをイソプ
ロピルエーテル下で研和した。次いでこの固体を
エタノールから再結晶させて、5.58ｇの５−フル
アル−３−メチルチオ−２−オキシンドール、融
点151.5−152.5℃、を得た。 分析：C9H8ONFSとしての 計算値：Ｃ，54.80；Ｈ，4.09；Ｎ，7.10％ 実測値：Ｃ，54.74；Ｈ，4.11；Ｎ，7.11％ 上記の５−フルオル−３−メチルチオ−２−オ
キシンドールの試料（986mg、5.0ミリモル）を、
無水エタノール50ml下の茶さじ２杯のラネーニツ
ケルに加えた後、反応混合物を２時間還流温度に
加熱した。傾瀉によつて触媒を除き、無水エタノ
ールで洗浄した。合わせたエタノール溶液を真空
蒸発させ、残留物をジクロルメタンに溶解させ
た。このジクロルメタン溶液を乾燥させ
（Na2SO4）、真空蒸発させて、475mgの５−フル
オル−２−オキシンドール、融点121−134℃を得
た。 同様にして、４−トリフルオルメチルアニリン
を、次亜塩素酸ｔ−ブチル、２−（メチルチオ）
酢酸エチルおよびトリエチルアミンと反応させ、
次いでこのようにして得た３−チオメチル−５−
トリフルオルメチル−２−オキシンドールをラネ
ーニツケルで還元すると、５−トリフルオルメチ
ル−２−オキシンドール、融点189.5−190.5℃が
得られた。 製造例 11 ５−メトキシ−２−オキシンドール 最初の塩素化段階を、次亜塩素酸ｔ−ブチルの
代りにジクロルメタン中の塩素ガスの溶液を用い
て実施することを除き、製造例10の方法と同様の
方法で、５−メトキシ−２−オキシンドールを４
−メトキシアニリンから製造した。表題生成物は
150.5〜151.5℃で溶離した。 製造例 12 ６−クロル−５−フルオル−２−オキシンドー
ル トルエン30mlに、かくはんしながら、３−クロ
ル−４−フルオルアニリン24.0ｇ（0.165モル）
およびピリジン13.5ml（0.166モル）を加えた。
こうして得た溶液を約０℃に冷却して、塩化２−
クロルアセチル13.2ml（0.166モル）を加えた。
反応混合物を室温で５時間かくはんした後、これ
を1N塩酸100mlで２度抽出し、次いで飽和塩化ナ
トリウム溶液100mlで抽出した。こうして生じた
トルエン溶液を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥
させてから、真空濃縮して、Ｎ−（２−クロルア
セチル）−３−クロル−４−フルオルアニリンを
32.6ｇ（88％収率）得た。 26.63ｇのＮ−（２−クロルアセチル）−３−ク
ロル−４−フルオルアニリンの試料を64ｇの無水
塩化アルミニウムと完全に混合して、この混合物
を210−230℃に8.5時間加熱した。次に反応混合
物を氷と1N塩酸との混合物上にかくはんしなが
ら注いだ。30分かくはんを続けた後、固体を濾過
によつて集めた（22.0ｇ）。この固体を１：１酢
酸エチル−ヘキサンに溶解させ、シリカゲル800
ｇ上のクロマトグラフにかけた。カラムを溶離し
た後、分画を蒸発させると、Ｎ−（２−クロルア
セチル）−３−クロル−４−フルオルアニリン
11.7ｇが得られ、次に６−クロル−５−フルオル
−２−オキシンドール3.0ｇが得られた。後者の
物質をトルエンから再結晶させて1.70ｇ（７％収
率）の表題化合物、融点196−206℃、を得た。
NMR分光法によつて分析すると、生成物は多少
の４−クロル−５−フルオル−２−オキシンドー
ルで汚染されていることが示された。重量0.8ｇ
に達する第二収穫物を得た。 製造例 13 ６−フルオル−５−メチル−２−オキシンドー
ル Ｎ−（２−クロルアセチル）−３−フルオル−４
−メチルアニリン11.62ｇ（57.6ミリモル）およ
び無水塩化アルミニウム30.6ｇ（229.5ミリモル）
の均質混合物を210−220℃に加熱した。４時間後
に、反応混合物を冷却した後、1N塩酸100mlおよ
び氷50mlを加えた。淡褐色の固体が形成されるの
で、これを濾過によつて集めてエタノール水溶液
から再結晶させた。３つの収穫物が得られたが、
重量は各々4.49ｇ、2.28ｇおよび1.0ｇであつた。
重量1.0ｇの収穫物をさらに水から再結晶させて
280mgの表題化合物、融点168.5−171℃を得た。 製造例 14 ６−ブロム−２−オキシンドール 水素化ナトリウム9.4ｇに、ジメチルスルホキ
シド195mlを加え、次にマロン酸ジメチル22.37ml
を滴加した。この添加の終つたら混合物を100℃
に加熱して、40分間この温度に保つた。この時点
で、１，４−ジブロム−２−ニトロベンゼン25ｇ
を全部一度に加えた。反応混合物を100℃に４時
間保つた後、1.0リツトルの飽和塩化アンモニウ
ム溶液に加えた。生ずる混合物を酢酸エチルで抽
出し、抽出物を、塩化アンモニウム溶液、水およ
び飽和塩化ナトリウムで洗浄した。乾燥させた
（MgSO4）溶液を蒸発させ、残留物を酢酸エチル
−ヘキサンから再結晶させて、２−（４−ブロム
−２−ニトロフエニル）マロン酸ジメチルを
22.45ｇ得た。 ジメチルスルホキシド150ml中の２−（４−ブロ
ム−２−ニトロフエニル）マロン酸ジメチル17.4
ｇおよび塩化リチウム4.6ｇの溶液を100℃の油浴
中に置いた。３時間後に、反応混合物を室温まで
冷却してから、これを、酢酸エチル500mlおよび
飽和塩化ナトリウム溶液500mlの混合物中に注い
だ。各層を分離して、水性層を酢酸エチルでさら
に抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウ
ム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥さ
せてから真空蒸発させた。残留物を、吸着剤とし
てシリカゲルを用い、溶離剤として酢酸エチル−
ヘキサン混合物を用いるクロマトグラフにかけ
た。これにより、9.4ｇの２−（４−ブロム−２−
ニトロフエニル）酢酸メチルを得た。 酢酸75ml中の２−（４−ブロム−２−ニトロフ
エニル）酢酸メチル7.4ｇの溶液に、鉄粉末6.1ｇ
を加えた。反応混合物を100℃の油浴中に置いた。
１時間後に溶媒を真空蒸発によつて除去し、残留
物を250mlの酢酸エチルに溶解させた。この溶液
を濾過し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫
酸ナトリウムを用いて乾燥させ、活性炭を用いて
脱色し、真空蒸発させた。これによつて、5.3ｇ
の６−ブロム−２−オキシンドールを白色結晶性
固体、融点213−214℃、として得た。 同様に、１，４，５−トリクロル−２−ニトロ
ベンゼンから出発して、５，６−ジクロル−２−
オキシンドールを製造した、融点209−210℃。 製造例 15 ６−フエニル−２−オキシンドール 水素化ナトリウム3.46ｇ（0.072モル）に、ジ
メチルスルホキシド50mlを加え、次にジメチルス
ルホキシド10ml中のマロン酸ジメチル8.2ml
（0.072モル）の溶液をかくはんしながら滴加し
た。添加完了後、１時間かくはんを続けてから、
ジメチルスルホキシド50ml中の４−ブロム−３−
ニトロジフエニル10ｇ（0.036モリ）の溶液を加
えた。反応混合物を１時間、100℃に加熱し、冷
却して、塩化アンモニウム５ｇを含有する氷−水
の混合物上に注いだ。このようにして得た混合物
を酢酸エチルで抽出し、抽出物を塩化ナトリウム
溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥さ
せた。真空蒸発によつて油を得て、これをシリカ
ゲルを用いるクロマトグラフにかけた後、メタノ
ールから再結晶させて、６ｇの２−（３−ニトロ
−４−ジフエニリル）マロン酸ジメチル、融点82
−83℃、を得た。 上記のニトロ化合物の一部（５ｇ）を、テトラ
ヒドロフラン50mlとメタノール10mlとの混合物
中、圧力約５Kg／cm2で、白金触媒上で水素を用い
て還元して相当するアミンを得た。この後者の化
合物をエタノール中で16時間還流させた後、生成
物を、溶媒蒸発によつて回収し、メタノールから
再結晶させて、1.1ｇの６−フエニル−２−オキ
シンドール−１−カルボン酸エチル、融点115−
117℃、を得た。 上記のエチルエステル（1.0ｇ）および6N塩酸
100mlを３時間還流温度に加熱してから室温に３
日間放置した。固体を濾過によつて集めて乾燥さ
せ、700mgの６−フエニル−２−オキシンドール、
融点175−176℃、を得た。 製造例 16 ５−アセチル−２−オキシンドール 二硫化炭素95mlに、塩化アルミニウム27ｇ
（0.202モル）を加え、続いて二硫化炭素５ml中の
塩化アセチル３ml（0.042モル）の溶液をかくは
んしながら滴加した。５分間かくはんを続けてか
ら、4.4ｇ（0.033モル）の２−オキシンドールを
加えた。こうして得られる混合物を４時間、還流
温度に加熱し、冷却した。傾瀉によつて二硫化炭
素を除去し、残留物を水下で研和し、濾過によつ
て回収した。乾燥後に、3.2ｇの表題化合物融点
225−227℃、を得た。 事実上、上記の方法に従つて、２−オキシンド
ールを、塩化アルミニウムの存在で塩化ベンゾイ
ルおよび塩化２−テイノルと反応させると、次の
化合物が得られた： ５−ベンゾイル−２−オキシンドール、融点
203−205℃（CH3OHから）および ５−（２−テノイル）−２−オキシンドール、融
点211−213℃（CH3CNから） 製造例 17 ５−ブロム−２−オキシンドール、５−ニトロ
−２−オキシンドールおよび５−アミノ−２−オ
キシンドールは、ベケツト（Beckett）外、テト
ラヘドロン（Tetrahedron）、24、6093（1968）に
記載されたようにして製造することができる。標
準法を用いて５−アミノ−２−オキシンドールを
アシル化して５−アルカンアミド−２−オキシン
ドールおよび５−ベンズアミド−２−オキシンド
ールを得ることができる。 ５−ｎ−ブチル−２−オキシンドールは製造例
６の方法に従つて、５−ｎ−ブチルイサチンをヒ
ドラジン水化物と反応させ、次にエタノール中の
ナトリウムメトキシドと反応させることによつて
製造することができる。５−ｎ−ブチルイサチン
は製造例８のＡおよびＢの方法に従つて、抱水ク
ロラールおよびヒドロキシルアミンで処理し、次
に硫酸で環化することによつて４−ｎ−ブチルア
ニリンから製造することができる。 ５−エトキシ−２−オキシンドールは、標準法
（アセトン中の炭酸カリウムおよび沃化エチル）
により３−ヒドロキシ−６−ニトロ−トルエンを
３−エトキシ−６−ニトロ−トルエンに変え、次
にこの３−エトキシ−６−ニトロトルエンを、３
−メトキシ−６−ニトロトルエンの５−メトキシ
−２−オキシンドールへの変換のためのベケツト
（Beckett）外により記載された方法〔テトラヘ
ドロン（Tetrahedron）、24、6093（1968）〕によ
つて５−エトキシ−２−オキシンドールに変える
ことにより製造することができる。５−ｎ−ブト
キシ−２−オキシンドールは沃化エチルを沃化ｎ
−ブチルで置き換えて同様にして製造することが
できる。 ５，６−ジメトキシ−２−オキシンドールは、
ウオーカー（Walker）、ジヤーナル・オブ・ジ・
アメリカン・ケミカル・ソサエテイ（Journal of
the American Chemical Society）、）、77、3844
（1955）の方法によつて製造することができる。 ７−クロル−２−オキシンドールは米国特許第
3882236号に記載された方法により製造すること
ができる。 ４−チオメチル−２−オキシンドールおよび６
−チオメチル−２−オキシンドールは、米国特許
第4006161号に記載された方法により製造するこ
とができる。５−ｎ−ブチルチオ−２−オキシン
ドールは、３−メチルチオアニリンを４−ブチル
チオアニリンで置き換えて同様にして製造するこ
とができる。 ５，６−メチレンジオキシ−２−オキシンドー
ルはマツケヴオイ（Mc Evoy）外、ジヤーナ
ル・オブ・オーガニツク・ケミストリイ
（Journal of Organic Chemistry）、38、3350
（1973）の方法によつて製造することができる。
５，６−エチレンジオキシ−２−オキシンドール
は類似法で製造することができる。 ６−フルオル−２−オキシンドールは、プロテ
イヴア（Protiva）外、コレクシヨン・オブ・チ
エコスロバキアン・ケミカル．コミユニケイシヨ
ンズ（Collection of Czechoslovakian
Chemical Communications）、44、2108（1979）
および米国特許第4160032号に従つて製造するこ
とができる。 ６−トリフルオルメチル−２−オキシンドール
は、シメツト（Simet）、ジヤーナル・オブ・オ
ーガニツク・ケミストリイ（Journal of
Organic Chemistry）、28、3580（1963）に従つて
製造することができる。 ６−メトキシ−２−オキシンドールは、ウイー
ランド（Wieland）外、ヘミツシエ・ベリヒテ
（Chemische Berichte）、96、253（1963）に従つ
て製造することができる。 ５−シクロプロピル−２−オキシンドールおよ
び５−シクロヘプチル−２−オキシンドールは、
各々、５−シクロプロピルイサチンおよび５−シ
クロヘプチルイサチンを、製造例６の方法に従つ
て、ヒドラジン水化物と反応させ、次にエタノー
ル中のナトリウムメトキシドと反応させることに
よつて製造することができる。５−シクロプロピ
ルイサチンおよび５−シクロヘプチルイサチン
は、製造例８のＡおよびＢに従つて、抱水クロラ
ールおよびヒドロキシルアミンで処理した後、硫
酸で環化することによつて、各々４−シクロプロ
ピルアニリンおよび４−シクロヘプチルアニリン
から製造することができる。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式 の２−オキシンドール−１−カルボキサミド化合
    物およびその薬学的に受容できる塩。 〔式中、Ｘは水素、フルオル基、クロル基、ブ
    ロム基、１から４個の炭素を有するアルキル基、
    ３から７個の炭素を有するシクロアルキル基、１
    から４個の炭素を有するアルコキシ基、１から４
    個の炭素を有するアルキルチオ基、トリフルオル
    メチル基、ニトロ基、フエニル基、２から４個の
    炭素を有するアルカノイル基、またはベンゾイル
    基であり；そしてＹは水素、フルオル基、クロル
    基、ブロム基、１から４個の炭素を有するアルキ
    ル基、３から７個の炭素を有するシクロアルキル
    基、１から４個の炭素を有するアルコキシ基、１
    から４個の炭素を有するアルキルチオ基またはト
    リフルオルメチル基であるか； またはＸおよびＹは一緒になつて、４，５−、
    ５，６−または６，７−メチレンジオキシ基また
    は４，５−、５，６−または６，７−エチレンジ
    オキシ基であるか； またはＸおよびＹは一緒になつて隣接炭素原子
    に結合して二価基Ｚを形成し｛ただしＺは 【式】【式】【式】 【式】および【式】 （Ｗは酸素または硫黄である）から選択され
    る｝； R1は１から６個の炭素を有するアルキル基、
    ３から７個の炭素を有するシクロアルキル基、フ
    エニル基、置換フエニル基、アルキル基中に１か
    ら３個の炭素を有するフエニルアルキル基、アル
    キル基中に１から３個の炭素を有する（置換フエ
    ニル）アルキル基、アルキル基中に１から３個の
    炭素を有するフエノキシアルキル基、アルキル基
    中に１から３個の炭素を有する（置換フエノキ
    シ）アルキル基、アルキル基中に１から３個の炭
    素を有する（チオフエノキシ）アルキル基、ナフ
    チル基、ビシクロ−〔2.2.1〕ヘプタン−２−イル
    基、ビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−５−エン−２−
    イル基または−（CH2）o−Ｑ−R0であり； ここで上記置換フエニル基、（置換フエニル）
    アルキル基および（置換フエノキシ）アルキル基
    上の置換基は、フルオル基、クロル基、ブロム
    基、１から４個の炭素を有するアルキル基、１か
    ら４個の炭素を有するアルコキシ基またはトリフ
    ルオルメチル基であり；ｎは０、１または２であ
    り；Ｑはフラン、チオフエン、テトラヒドロフラ
    ン、およびピリジンから選択される化合物から誘
    導される二価基であり；そしてR0は水素または
    １から３個の炭素を有するアルキル基であり； そしてR2は１から６個の炭素を有するアルキ
    ル基、３から７個の炭素を有するシクロアルキル
    基、ベンジル基、フリル基、チエニル基、ピリジ
    ル基または式 （ここでR3およびR4は各々水素、フルオル基、
    クロル基、１から４個の炭素を有するアルキル
    基、１から４個の炭素を有するアルコキシ基また
    はトリフルオルメチル基である）の基である。〕。 ２ Ｘが５−位または６−位にあつて水素、フル
    オル基、クロル基、ブロム基またはトリフルオル
    メチル基であり；そしてＹが水素であり； R1が１から６個の炭素を有するアルキル基、
    ３から７個の炭素を有するシクロアルキル基、フ
    リル基、チエニル基、アルキル基中に１から３個
    の炭素を有するフエニルアルキル基、フリルメチ
    ル基、チエニルメチル基またはトリフルオルメチ
    ル基であり； そしてR2が１から６個の炭素を有するアルキ
    ル基、３から７個の炭素を有するシクロアルキル
    基または式 （ここでR3およびR4は各々水素、フルオル基、
    クロル基、１から４個の炭素を有するアルキル
    基、１から４個の炭素を有するアルコキシ基また
    はトリフルオルメチル基である）の基である、特
    許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ３ ＸおよびＹが各々水素、５−フルオル基、６
    −フルオル基、５−クロル基、６−クロル基、５
    −トリフルオルメチル基または６−トリフルオル
    メチル基であり；そしてR1がベンジル基、２−
    フリル基、２−チエニル基、（２−フリル）メチ
    ル基または（２−チエニル）メチル基である、特
    許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ４ Ｙが水素であり；R2がイソプロピル基また
    はｔ−ブチル基である、特許請求の範囲第３項に
    記載の化合物。 ５ Ｘが５−クロル基または６−クロル基であ
    り；R1が２−フリル基または２−チエニル基で
    ある、特許請求の範囲第４項に記載の化合物。 ６ Ｘが５−クロル基であり、R1が２−フリル
    基であつてR2がｔ−ブチル基である、特許請求
    の範囲第５項に記載の化合物。 ７ Ｙが水素であり；そしてR2が上記の である、特許請求の範囲第３項に記載の化合物。 ８ Ｘが水素、５−クロル基または５−フルオル
    基であり；そしてR1が２−フリル基または２−
    チエニル基である、特許請求の範囲第７項に記載
    の化合物。
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