JPH0326177B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規なアルコキシナフタレン誘導体及
びその塩に関する。 本発明のアルコキシナフタレン誘導体は、文献
未載の新規化合物であり、下記一般式〔１〕で表
わされる。 〔式中R₁は低級アルコキシ基を示す。R₂は基

【式】（該基においてｎは０又は１、R₃ は水素原子又は低級アルキル基及びR₄はカルボ
キシル基、低級アルコキシカルボニル基又はシア
ノ基を示す）を示すか或はヒドロキシメチル基、
ハロゲノメチル基、ヒドロキシイミノメチル基又
は低級アルキルカルボニルオキシイミノメチル基
を示す。〕 上記一般式〔１〕で表わされる本発明の化合物
及びその塩は、抗炎症作用、抗高血圧作用、鎮痛
作用、抗アレルギー作用、抗ヒスタミン作用を有
し、消炎鎮痛剤、抗高血圧剤、抗アレルギー剤、
抗ヒスタミン剤の医薬品として有用である。 本明細書において、低級アルコキシ基として
は、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イ
ソプロポキシ、ブトキシ、tert−ブトキシ、ペン
チルオキシ、ヘキシルオキシ基などが挙げられ
る。低級アルキル基としては、例えばメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−
ブチル、ペンチル、ヘキシル基などが挙げられ
る。低級アルコキシカルボニル基としては、例え
ばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プ
ロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニ
ル、ブトキシカルボニル、tert−ブチルオキシカ
ルボニル、ペンチロキシカルボニル、ヘキシルオ
キシカルボニル基などが挙げられる。ハロゲノメ
チル基としては、例えばフルオロメチル、クロロ
メチル、ブロモメチル、ヨードメチル基が挙げら
れる。低級アルキルカルボニルオキシイミノメチ
ル基としては、例えばアセトキシイミノメチル、
プロピオニルオキシイミノメチル、ブチリルオキ
シイミノメチル、ペンタノイルオキシイミノメチ
ル、ヘキサノイルオキシメチル基などが挙げられ
る。 本発明の化合物は種々の方法により製造され
る。その好ましい例を下記反応行程式−１，２及
び３に示す。 〔上記各一般式中、R₁は前記に同じであり、
R₅、R₆及びR₇は夫々同一又は相異なつて低級ア
ルキル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。〕 反応行程式−１によれば、本発明の一般式
〔１〕中R₂がヒドロキシメチル基である化合物
〔1a〕、ハロゲノメチル基である化合物〔1b〕及
び基

【式】（ｎ＝１）である化合物 〔1c〕〜〔1h〕が夫々製造される。之等各化合物
の製造の詳細は次の通りである。即ち化合物
〔1a〕は、公知の一般式〔２〕の化合物を還元す
ることにより製造される。ここで還元反応は例え
ばNaBH₄、LiAlH₄等の還元剤を用いて、通常の
方法に従い実施できる。 化合物〔1b〕は、上記により得られる化合物
〔1a〕をハロゲン化反応させることにより得られ
る。該ハロゲン化反応も、公知のハロゲン化剤例
えば三臭化リン、塩化チオニル、オキシ塩化リン
等を用いて通常の方法に従い実施できる。 化合物〔1c〕は、化合物〔1b〕をシアノ化反
応させることにより得られる。該反応は通常極性
溶媒、例えばジメチルスルホキシド（DMSO）、
アセトニトリル、ジメチルホルムアミド
（DMF）、ヘキサメチルホスホルアミド
（HMPA）等の溶媒中、当モル〜20倍モルの
NaCNあるいはKCNを用いて行なわれる。上記
反応系内には、触媒量のG₁₈−クラウン・６を加
えることができ、これにより反応は室温で良好に
進行するが適宜約30〜80℃に加温してもよい。 化合物〔1d〕は、化合物〔1c）を加水分解す
ることにより収得される。加水分解反応は常法に
従い行ない得るが、好ましくはアルカリ加水分解
によるのがよい。これは例えばエタノール、エチ
レングリコール等の80〜180℃程度の沸点を有す
るアルコール溶媒中、水酸化アルカリ例えば水酸
化カリウム、水酸化ナトリウム等の存在下に80〜
160℃に加熱することにより行なうことができる。 化合物〔1e〕は、化合物〔1d〕をエステル化
することにより得られる。該エステル化反応は、
通常の方法に従い例えば、低級アルコール中、酸
触媒存在下にアルコールの沸点にて加熱すること
により行なわれる。酸触媒としては例えば濃硫
酸、ｐ−トルエンスルホン酸等を用い得る。反応
は通常３〜16時間で終了する。また化合物〔1e〕
は、上記以外にも、例えばエステル化剤としての
低級アルキルハライドを化合物〔1d〕に対して
当量〜10倍モル量用い、当量から10倍モル量の塩
基、例えばNaHCO₃、KHCO₃、K₂CO₃、
Na₂CO₃等を使用し、極性溶媒（例えばDMF、
DMSO、HMPA等）中で反応させることによつ
ても製造される。 化合物〔1f〕及び化合物〔1g〕は、夫々化合物
〔1e〕及び化合物〔1c〕をアルキル化することに
より製造される。該アルキル化反応は、塩基の存
在下に、上記例示の低級アルキルハライドを用い
て行なわれる。一般に塩基として強塩基例えばｎ
−BuLi、NaH、NaNH₂等を用いる場合、ジア
ルキル体の副生が知られている。 本発明における上記化合物〔1f〕及び化合物
〔1g〕の製造は従つて、好ましくは適当な有機溶
媒と水性水酸化アルカリとの二相条で相間移動触
媒として四級アンモニウム塩を用いて実施され、
これにより選択的に目的とするモノアルキル体を
収得する。上記において四級アンモニウム塩とし
ては例えばテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムハラ
イド、硫酸テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム等
を、有機溶媒としては例えばジクロルメタン、四
塩化炭素、ベンゼン等を夫々例示できる。また水
性水酸化アルカリとしては約５〜10％の水溶液を
有利に用い得る。上記アルキル化反応は好ましく
は原料化合物に対し約１〜６倍モル量の低級アル
キルハライドを用い、撹拌下、約20〜50℃で約２
〜16時間を要して行なわれる。 化合物〔1h）は、化合物〔1f〕を約１〜10％の
水酸化アルカリ水溶液を用いて常法に従つて加水
分解することにより収得される。また該化合物
〔1h〕は、化合物〔1g）を加水分解することによ
つても製造される。この化合物〔1g〕の加水分
解反応は、前記化合物〔1c〕の加水分解反応と同
様にして行なわれる。 前記反応行程式−２によれば、本発明の一般式
〔１〕中R₂が基

【式】（ｎ＝１、R₄＝カ ルボキシル基又は低級アルコキシカルボニル基）
である化合物〔1i〕及び〔1j〕が夫々製造され
る。即ち化合物〔1i〕は化合物〔２〕を酸化する
ことにより、また化合物〔1j〕は化合物〔1i〕を
エステル化することにより夫々製造される。上記
化合物〔２〕の酸化反応は、該化合物〔２〕に対
し約１〜３培当量のAg₂Oの存在下に、約30〜60
％の水酸化アルカリ水中で約20〜80℃の温度条件
下に約５〜80時間を要して行なわれる。かくして
得られる化合物〔1i〕のエステル化反応は、反応
行程式−１に示した化合物〔1d〕のエステル化
反応と同様にして行なわれる。 反応行程式−３によれば、本発明の一般式
〔１〕中、R²がヒドロキシイミノメチル基である
化合物〔1k〕、低級アルキルカルボニルオキシイ
ミノメチル基である化合物〔1l〕及び基

【式】（ｎ＝０、R₄＝シアノ基）である 化合物〔1m〕が夫々製造される。即ち化合物
〔1k〕は、化合物〔２〕に当モル〜３倍モル量の
ヒドロキシルアミン塩酸塩を、塩基の存在下に縮
合させることにより収得される。この反応は適当
な溶媒中で行なわれる。該溶媒としては例えば酢
酸、ピリジン、エタノール、メタノール、クロロ
ホルム、ジクロルメタン等を用い得る。塩基とし
ては、例えば酢酸ナトリウム、トリエチルアミ
ン、ピリジン等を、ヒドロキシルアミンと当量〜
10倍用いられる。反応は、20℃〜溶媒の沸点で通
常３〜20時間で行なわれる。 化合物〔1l〕は、化合物〔1k〕を酸無水物と共
に加熱することにより収得される。ここで酸無水
物としては、例えば無水酢酸、無水プロピオン酸
等を用いることができ、これに応じてそれぞれ
R₇としてメチルあるいはエチル基を有する化合
物〔1l〕が製造される。反応温度は50〜130゜程度
が好ましい。反応は通常10分〜１時間で終了す
る。 化合物〔1m〕は化合物〔1k〕を脱水するかま
たは化合物〔1l〕を脱酸することにより製造され
る。これらの反応方法としては例えば加熱する方
法、酸触媒存在下に加熱する方法、塩基を用いる
方法等の各種方法が知られており、いずれによる
こともできる。特に試薬の入手容易性、反応操作
の簡便さ等を考慮すれば、溶媒として酸無水物を
用い、約60℃〜溶媒の沸点範囲に加熱する方法に
よるのが好ましい。 一般式〔１〕の化合物中、R₄がカルボキシル
基の場合所望ならば無機塩基と塩を形成させるこ
とが可能である。例えば、アセトンに溶解し、等
モルのNaHCO₃を加え完全に溶解した後、アセ
トンを減圧下留去すると目的とするカルボン酸の
ナトリウム塩が得られる。 上記各反応行程式に示す反応に従い得られる本
発明の化合物は、慣用の分離手段により単離精製
することができる。該方法としては例えば溶媒抽
出、再結晶、カラムクロマトグラフイー等を例示
できる。 尚、本発明の化合物には光学異性体、幾何異性
体等の立体異性体も当然に包含される。 以下に本発明化合物の製造例を実施例として挙
げる。 実施例 １ １，４，５，８−テトラメトキシ−２−ナフタ
レンカルボアルデヒド1.8ｇ及びAg₂O2.2ｇをジ
クロルメタン３ml及びエタノール７mlに懸濁さ
せ、これに、NaOH2ｇを水10mlに溶解したもの
を室温撹拌下に滴下する。その後60℃にて24時間
撹拌する。 反応混合物を水に移し、水層をエチルエーテル
で洗い次いで水層を濃塩酸で酸性にし、ジクロル
メタンで抽出する。抽出液を乾燥し溶媒留去後得
られた油状物をシリカゲルクロマトグラフイー
（クロロホルム→クロロホルム：メタノール＝
50：１）で精製して、１，４，５，８−テトラメ
トキシ−２−ナフタレンカルボン酸（一般式
〔１〕、R₂＝COOH）１ｇを赤黄色結晶として得
る。 融点 136℃ ¹H−NMR（CDCl₃、TMS） δppm＝3.91（Ｓ，3H）、3.93（Ｓ，3H）、3.97
（Ｓ，3H）、3.99（Ｓ，3H）、6.94（ｄ，Ｊ＝
9.0、1H）、7.04（ｄ，Ｊ＝9.0，1H）、7.46
（Ｓ，1H）、9.70（bs，1H） 実施例 ２ １，４，５，８−テトラメトキシ−２−ナフタ
レンカルボアルデヒド2.8ｇをクロロホルム40ml
及びエタノール30mlに溶解し、これに塩化ヒドロ
キシルアミン１ｇ及びトリエチルアミン２mlを加
え、16時間室温で撹拌する。反応混合物を水に移
し、クロロホルムで抽出し、抽出液を乾燥、溶媒
留去して得られる粗生成物をシリカゲルクロマト
グラフイー（クロロホルム：メタノール＝10：
１）で精製して、１，４，５，８−テトラメトキ
シ−２−ナフタレンカルボアルデヒドオキシム
（一般式〔１〕、R₂＝−Ｃ＝Ｎ−OH）2.8ｇを黄
色結晶として得る。 融点 146〜148℃ ¹H−NMR（CDCl₃、TMS） δppm＝3.78（Ｓ，3H）、3.89（Ｓ，3H）、3.90
（Ｓ，3H）、3.95（Ｓ，3H）、6.88（Ｓ，
2H）、7.23（Ｓ，1H）、8.25（Ｓ，1H）、8.64
（Ｓ，1H） 実施例 ３ １，４，５，８−テトラメトキシ−２−ナフタ
レンカルボアルデヒドオキシム３ｇを無水酢酸40
mlに懸濁させ、ゆつくり90℃に加熱し、さらに20
分間90℃で加熱を続ける。無水酢酸を減圧下に留
去し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグ
ラフイー（クロロホルム：メタノール＝50：１）
で精製して、１，４，５，８−テトラメトキシ−
２−ナフタレンカルボアルデヒド−０−アセトキ
シオキシム（一般式〔１〕、R₂＝−Ｃ＝Ｎ−
OCOCH₃）2.1ｇを得る。 融点 91〜92℃ ¹H−NMR（CDCl₃、TMS） δppm＝2.26（Ｓ，3H）、3.79（Ｓ，3H）、3.90
（Ｓ，3H）、3.96（Ｓ，3H）、3.99（Ｓ，
3H）、6.92（Ｓ，2H）、7.34（Ｓ，1H）、8.85
（Ｓ，1H） 実施例 ４ １，４，５，８−テトラメトキシ−２−ナフタ
レンカルボアルデヒドオキシム２ｇを無水酢酸40
mlに溶解し、90℃にて20分加熱した後に30分を要
して還流温度まで昇温する。さらに30分還流した
後、溶媒を留去し、得られた粗生成物をシリカゲ
ルクロマトグラフイー（酢酸エチル：ヘキサン＝
１：１）で精製して、１，４，５，８−テトラメ
トキシ−２−ナフタレンカルボニトリル（一般式
〔１〕、R₂＝−Ｃ≡Ｎ）1.6ｇを黄色結晶として得
る。 融点 130〜131℃ ¹H−NMR（CDCl₃、TMS） δppm＝3.86（Ｓ，3H）、3.89（Ｓ，3H）、3.98
（Ｓ，3H）、6.78（Ｓ，1H）、6.88（ｄ，Ｊ＝
9.0，1H）、6.98（ｄ，Ｊ＝9.0，1H） 実施例 ５ １，４，５，８−テトラメトキシ−２−ナフタ
レンカルボアルデヒド4.5ｇをエタノール70ml及
びテトラヒドロフラン35mlに溶解し、氷冷下、
NaBH₄1ｇを徐々に加える。30分撹拌を続けた
後、溶媒を留去し、酢酸エチル抽出を行ない、溶
媒を留去して粗生成物を得る。得られた粗生成物
をジクロルメタンで溶解し、これにヘキサンを加
えて再結晶させて、１，４，５，８−テトラメト
キシ−２−ヒドロキシメチルナフタレン（一般式
〔１〕、R₂＝−CH₂OH）4.7ｇを白色結晶として得
る。 融点 109〜110℃ ¹H−NMR（CDCl₃、TMS） δppm＝2.60（Ｓ，1H）、3.88（Ｓ，3H）、3.90
（Ｓ，3H）、3.92（Ｓ，3H）、3.96（Ｓ，
3H）、4.83（bs，2H）、6.80（Ｓ，2H）、6.90
（Ｓ，1H） 実施例 ６ ２−ヒドロキシメチル−１，４，５，８−テト
ラメトキシナフタレン１ｇをエチルエーテル50ml
に懸濁し、室温撹拌下に、３臭化リン600mgを加
え、さらに３時間撹拌する。有機層を５％
NaHCO₃で洗い、さらに水洗、乾燥、溶媒留去
して、２−ブロモメチル−１，４，５，８−テト
ラメトキシナフタレン（一般式〔１〕、R₂＝−
CH₂Br）1.1ｇを淡黄色の結晶として得る。この
ものはジクロルメタンに溶解後ヘキサンで再結晶
することもできる。 融点 102〜103℃ ¹H−NMR（CDCl₃、TMS） δppm＝3.86（Ｓ，3H）、3.88（Ｓ，3H）、3.93
（Ｓ，6H）、4.74（Ｓ，2H）、6.85（Ｓ，3H） 実施例 ７ ２−ブロモメチル−１，４，５，８−テトラメ
トキシナフタレン1.1ｇをDMSO15ml及び
CH₃CN10mlに溶解し、NaCN300mg及びC₁₈クラ
ウン−６の10mgを加え、16時間室温で撹拌する。
反応物を水に投入し、酢酸エチルで抽出後、溶媒
を留去して粗生成物を得る。かくして得られる粗
生成物をｎ−ヘキサン及び酢酸エチルで再結晶し
て１，４，５，８−テトラメトキシ−２−ナフタ
レンアセトニトリル（一般式〔１〕、R₂＝−
CH₂CN）800mgを白色結晶として得る。 融点 102〜103℃ ¹H−NMR（CDCl₃、TMS） δppm＝3.77（Ｓ，3H）、3.89（Ｓ，3H）、3.91
（Ｓ，2H）、3.93（Ｓ，3H）、3.95（Ｓ，
3H）、6.85（Ｓ，2H）、6.87（Ｓ，1H） 実施例 ８ １，４，５，８−テトラメトキシ−２−ナフタ
レンアセトニトリル800mgを、エチレングリコー
ル８mlに溶解し、NaOH1ｇを加え、135℃で40
分間加熱する。水に移した後、水層を酸性にし、
クロロホルムで抽出し、溶媒を留去して粗生成物
を得、このものをジクロルメタンに溶解後、ヘキ
サンで再結晶して、１，４，５，８−テトラメト
キシ−２−ナフタレン酢酸（一般式〔１〕、R₂＝
−CH₂COOH）650mgを白色結晶として得る。 融点 143〜144℃ ¹H−NMR（CDCl₃、TMS） δppm＝3.75（Ｓ，3H）、3.83（Ｓ，2H）、3.87
（Ｓ，3H）、3.91（Ｓ，6H）、6.76（Ｓ，
1H）、6.81（Ｓ，2H）、9.02（bs，1H） 実施例 ９ １，４，５，８−テトラメトキシ−２−ナフタ
レン酢酸400mgをエタノール35mlに溶解し、濃硫
酸３滴を加え、５時間加熱還流する。その後、水
に移し、エチルエーテル抽出し、有機層を５％
NaHCO₃水次いで水で洗浄し、乾燥後溶媒留去
して、１，４，５，８−テトラメトキシ−２−ナ
フタレン酢酸エチル（一般式〔１〕、R₂＝
CH₂COOC₂H₅）500mgを白色結晶として得る。 融点 70〜72℃ ¹H−NMR（CDCl₃、TMS） δppm＝1.25（ｔ，Ｊ＝7.0，3H）、3.74（Ｓ，
3H）、3.81（Ｓ，2H）、3.88（Ｓ，3H）、3.92
（Ｓ，6H）、4.17（ｑ，Ｊ＝7.0，2H）、6.81
（Ｓ，3H） 実施例 10 上記実施例９と同様にして、１，４，５，８−
テトラメトキシ−２−エトキシカルボニルナフタ
レン（一般式〔１〕、R₂＝−COOC₂H₅）を油状
物として得る。 ¹H−NMR（CDCl₃、TMS） δppm＝1.41（ｔ，Ｊ＝7.0，3H）、3.85（Ｓ，
6H）、3.89（Ｓ，3H）、3.93（Ｓ，3H）、4.44
（ｑ，Ｊ＝7.0，2H）、6.84（Ｓ，2H）、7.14
（Ｓ，1H） 実施例 11 １，４，５，８−テトラメトキシ−２−ナフタ
レン酢酸エチル200mgと硫酸テトラ−ｎ−ブチル
アンモニウム400mgとをジクロルメタン２mlに溶
解し、水性NaOH（2.3ｇを29mlH₂Oに溶解する）
1.5mlを加え、さらにヨウ化メチル340mgを加え、
室温で４時間はげしく撹拌する。有機層を分離
し、乾燥、留去して粗生成物を得る。このものを
シリカゲルクロマトグラフイー（エチルエーテ
ル：ヘキサン１：３）で精製して、１，４，５，
８−テトラメトキシ−α−メチル−２−ナフタレ
ン酢酸エチル（一般式〔１〕、R₂＝−CH（CH₃）
COOC₂H₅）130mgを白色結晶として得る。 融点 46℃ ¹H−NMR（CDCl₃、TMS） δppm＝1.18（ｔ，Ｊ＝7.0，3H）、1.49（ｄ，Ｊ
＝7.0，3H）、3.79（Ｓ，3H）、3.88（Ｓ，
3H）、3.91（Ｓ，3H）、3.92（Ｓ，3H）、4.13
（ｑ，Ｊ＝7.0，2H）、4.46（ｑ，Ｊ＝7.0，
2H）、6.81（Ｓ，3H） 実施例 12 上記実施例11と同様にして１，４，５，８−テ
トラメトキシ−α−メチル−２−ナフタレンアセ
トニトリル（一般式〔１〕、R₂＝CH（CH₃）−Ｃ
≡Ｎ）を油状物として得る。 ¹H−NMR（CDCl₃、TMS） δppm＝1.65（ｄ，Ｊ＝7.5，3H）、3.78（Ｓ，
3H）、3.87（Ｓ，3H）、3.91（Ｓ，3H）、3.95
（Ｓ，3H）、4.53（ｑ，Ｊ＝7.5、1H）、6.84
（Ｓ，2H）、6.90（Ｓ，1H） 実施例 13 １，４，５，８−テトラメトキシ−α−メチル
−２−ナフタレン酢酸エチル600mgをエタノール
８mlに溶解し、これに７％NaOH8mlを加え、３
時間撹拌する。溶媒抽出し得られた粗生成物をジ
クロルメタンに溶かし、ヘキサン添加により再結
晶して１，４，５，８−テトラメトキシ−α−メ
チル−２−ナフタレン酢酸（一般式〔１〕、R₂＝
−CH（CH₃）−COOH）400mgを白色結晶として
得る。 融点 118〜119℃ ¹H−NMR（CDCl₃、TMS） δppm＝1.51（ｄ，Ｊ＝7.2，3H）、3.78（Ｓ，
3H）、3.85（Ｓ，3H）、3.88（Ｓ，3H）、3.90
（Ｓ，3H）、4.46（ｑ，Ｊ＝7.2，1H）、6.80
（Ｓ，2H）、6.83（Ｓ，1H）、10.13（bs，
1H）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中R₁は低級アルコキシ基を示す。R₂は基
   【式】（該基においてｎは０又は１、R₃ は水素原子又は低級アルキル基及びR₄はカルボ
   キシル基、低級アルコキシカルボニル基又はシア
   ノ基を示す）を示すか或はヒドロキシメチル基、
   ハロゲノメチル基、ヒドロキシイミノメチル基又
   は低級アルキルカルボニルオキシイミノメチル基
   を示す。〕 で表わされるアルコキシナフタレン誘導体及びそ
   の塩。