JPS644508B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なアミノカルボン酸誘導体および
その製造法に関する。更に詳細には本発明は抗潰
瘍剤、抗炎症剤等の医薬品としての用途が期待さ
れる新規なアミノカルボン酸誘導体およびその製
造法に関する。 しかして本発明によれば下記式〔〕 〔式中、Ｒは−COOR¹又は−CH₂OR²を表わし
R¹は水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基で
ありR²は水素原子又は炭素数１〜６のアシル基
である。Ｘは炭素数１〜２のアルキレン基を表わ
しこれらのアルキレン基はメチル基で置換されて
いてもよい。但しＸが−CH₂CH₂−でかつＲが−
COOR¹である場合を除く。〕 で表わされるアミノカルボン酸誘導体又はその酸
付加塩が提供される。 他方、文献ジヤーナル・オブ・アメリカン・ケ
ミカル・ソサイエテイー（Journal of
American Chemical society）、81巻、1959、
4639〜4643.においては下記式 で表わされる３−（ｐ−アミノアセチルフエニル）
プロピオン酸塩酸塩が抗ガン作用を有するクロラ
ムブシル（chrorambucil）の中間体として記載
されている。 また特開昭51−101134号公報には、下記式 〔式中、Ｑは置換又は非置換のフエニル基又はβ
−ナフチル基を意味し、置換フエニル基としては
ｐ−ハロゲノフエニル基、ｏ−アルコキシ−ｐ−
ホルミルフエニル基、ビスフエニル基、ｐ−カル
ボキビニルフエニル基、ｐ−カルボキシフエニル
基、ｐ−（β−アミノカルボキシエチル）フエニ
ル基又はｐ−（カルボキシ低級アルキル）フエニ
ル基を表わす。〕 で示される抗潰瘍作用を有するアミノ酸エステル
類が記載されている。 しかしながら、本発明で提供される上記アミノ
カルボン酸誘導体は、これら公知の化合物とはそ
の構造が相違しており、文献未載の新規化合物で
あつて、これら公知の化合物とはその薬理作用が
異なる抗潰瘍剤、あるいは抗炎症剤等の医薬品と
しての用途が期待され、また抗潰瘍剤等の医薬品
の前駆体としての用途が期待される化合物でもあ
る。 本発明の上記式〔〕で表わされアミノカルボ
ン酸誘導体において、Ｒは−COOR¹又は−
CH₂OR²を表わす。Ｒが−COOR¹であるとき、
R¹は水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基で
ある。すなわちR¹が水素原子のときＲはカルボ
キシル基であり、R¹が炭素数１〜６のアルキル
基であるときＲはエステル基である。炭素数１〜
６のアルキル基としては、例えばメチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、iso−プロピル、ｎ−ブチル、
iso−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ
−ヘキシル基等をあげることができる。 Ｒが−CH₂OR²であるとき、R²は水素原子又は
炭素数１〜６のアシル基である。すなわちR²が
水素原子のときはヒドロキシメチル基であり、
R²が炭素数１〜６のアシル基のときＲはエステ
ル基である。炭素数１〜６のアシル基としては、
例えばホルミル、アセチル、ブロピオニル、ブチ
リル、バレリル、カプロイル基等があげられる。 Ｘは炭素数１〜２のアルキレン基を表わしこれ
らのアルキレン基はメチル基で置換されていても
よい。但しＸが−CH₂CH−でかつＲが−COOR¹
である場合は除かれる。炭素数１〜２のアルキレ
ン基としては、メチレン、ジメチレンである。な
かでもＸは−CH（CH₃）か又は−CH₂CH₂−が好
ましい。 上記式〔〕において、１，４−シクロヘキシ
レン基はいす型、ボート型のいずれの形態であつ
てもよく、また２つの結合手はシスの関係にあつ
てもトランスの関係にあつてもよい。好ましく
は、いす型の形態におけるトランスの関係にある
ものである。 本発明のアミノカルボン酸誘導体はそのアミノ
基における酸付加塩であることができる。 酸付加塩は、無機塩、有機カルボン酸又は有機
スルホン酸との塩であることができる。 かかる酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、
硫酸、リン酸などの無機酸；酢酸、プロピオン
酸、マレイン酸などの有機カルボン酸；メタンス
ルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸などの有機スルホン酸等を挙げることができ
る。 本発明により提供される上記式〔〕で表わさ
れる化合物として例えば下記の如き化合物を例示
することができる。 （100） ２−〔ｐ−（４−アミノメチルシクロヘ
キシルカルボニル）フエニル〕プロピオン酸、 （102） ２−〔ｐ−（４−アミノメチルシクロヘ
キシルカルボニル）フエニル〕プロピオン酸メ
チル、 （104） ２−〔ｐ−（４−アミノメチルシクロヘ
キシルカルボニル）フエニル〕プロピオン酸エ
チル、 （106） ２−〔ｐ−（４−アミノメチルシクロヘ
キシルカルボニル）フエニ〕プロピオン酸ブチ
ル、 （108） ２−〔ｐ−（４−アミノメチルシクロヘ
キシルカルボニル）フエニル〕プロパノール、 （110） ２−〔ｐ−（４−アミノメチルシクロヘ
キシルカルボニル）フエニル〕プロピルアセテ
ート、 （112） ３−〔ｐ−（４−アミノメチルシクロヘ
キシルカルボニル）フエニル〕プロパノール、 （114） ３−〔ｐ−（４−アミノメチルシクロヘ
キシルカルボニル）フエニル〕プロピルアセテ
ート、 （116） ２−〔ｐ−（４−アミノメチルシクロヘ
キシルカルボニル）フエニル〕エチルアセテー
ト、 （118） ２−〔ｐ−（４−アミノメチルシクロヘ
キシルカルボニル）フエニル〕エタノール． これらの化合物と同様の以下の化合物も例示さ
れる。 化合物（100）〜（118）の塩酸塩、臭化水素酸
塩あるいは硫酸塩。また化合物（100）〜（118）
はシクロヘキサン環に関しトランス体、シス体あ
るいはこれらの混合物の形態にあることができ
る。 本発明で提供される上記式〔〕で表わされる
アミノカルボン酸誘導体又はその酸付加塩は、下
記式〔〕 〔式中、Halはハロゲン原子を表わす。〕 で表わされるアミノカルボン酸ハライドの酸付加
塩と下記式〔〕 〔式中、R₃は−COOR¹¹又は−CH₂OR²¹を表わ
しR¹¹は炭素数１〜６のアルキル基であり、R²¹
は炭素数１〜６のアシル基である。Ｘは炭素数１
〜２のアルキレン基を表わしこれらのアルキレン
基はメチル基で置換されていてもよい。但しＸが
−CH₂CH−でかつＲが−COOR¹¹である場合を
除く。〕 で表わされる化合物とを、ルイス酸の存在下にア
シル化反応せしめ、次いで必要に応じて、加水分
解反応及び／又は塩生成反応に付すことによつて
製造される。 上記式〔〕においてHalはハロゲン原子であ
り、塩素原子、臭素原子が好ましいものとして挙
げられる。上記式〔〕で表わされるアミノカル
ボン酸ハライドの酸付加塩は相当するアミノカル
ボン酸を塩化チオニル、三塩化リン、五塩化リン
等と反応せしめる公知の方法により製造すること
ができる。 他方の原料を表わす上記式〔〕においてR³
は−COOR¹¹又は−CH₂OR²¹である。ここでR¹¹
は炭素数１〜６のアルキル基であり、かかる炭素
数１〜６のアルキル基は前述したと同様のものが
あげられる。R¹¹は炭素数１〜６のアシル基であ
りかかる炭素数１〜６のアシル基としては前述し
たと同様のものがあげられる。Ｘは炭素数１〜２
のアルキレン基を表わしこれらのアルキレン基は
メチル基で置換されていてもよい。但しＸが−
CH₂CH₂−でかつＲが−COOR¹¹である場合は除
かれる。ここで炭素数１〜２のアルキレン基とし
てはメチレン、ジメチレンである。 本発明の上記アシル化反応は、上記式〔〕の
アミノカルボン酸ハライドの酸付加塩と上記式
〔〕の化合物とを、ルイス酸の存在下に反応せ
しめることにより行なわれる。 ルイス酸としては、例えば塩化アルミニウム、
臭化アルミニウムの如きハロゲン化アルミニウム
化合物；塩化亜鉛の如きハロゲン化亜鉛化合物；
塩化第二鉄の如きハロゲン化鉄化合物；塩化第二
スズの如きハロゲン化スズ化合物；あるいは塩化
チタンの如きハロゲン化チタン化合物等を好まし
いものとして挙げることができる。これらのうち
ハロゲン化アルミニウム化合物およびハロゲン化
亜鉛化合物が特に好ましく用いられる。 反応は、化学量論的には一般式〔〕のアミノ
カルボン酸ハライドの酸付加塩１モルと一般式
〔〕の化合物１モルとの縮合反応であるが、い
ずれか一方を化学論理的量よりも多量に用いるこ
とは何んらさしつかえない。通常、許容し得る量
的割合として、いずれか一方を他方に対し0.1〜
10倍の範囲で用いることができる。反応は発熱を
伴ない進行するので、ルイス酸は、使用する原料
物質のうち量的割合の少くないいずれか一方の原
料物質１モルに対し、好ましくは約１〜約20モ
ル、より好ましくは約1.5〜約10モル、特に好ま
しくは約２〜約５モルとなる割合で用いられる。 一般式〔〕の化合物が反応条件下で液状を呈
するならば、反応が進行するために反応媒体の存
在が必須ではないが、反応は好ましくは反応媒体
の存在下に実施される。反応媒体としては非プロ
トン性不活性有機溶媒が好ましく、例えばクロロ
ホルム、四塩化炭素、ジクロロメタン、ジクロロ
エタン、テトラクロロエタン、ジプロモエタン、
ブロモベンゼン、クロロベンゼンの如きハロゲン
化炭化水素；ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサ
ン、リグロインの如き炭化水素；あるいはニトロ
ベンゼン、二硫化炭素等が用いられる。 反応は、通常約０℃〜反応系の還流温度の間の
温度で好ましく実施される。特に好ましくは、室
温〜80℃の間の温度で実施される。 反応を実施するに際しては、アミノカルボン酸
ハライドの酸付加塩とルイス酸との反応媒体中の
混合物に、上記式〔〕の化合物を添加するか、
アミノカルボン酸ハライドの酸付加塩と上記式
〔〕の化合物との反応媒体中の混合物にルイス
酸を少量ずつ添加するか、又は上記式〔〕の化
合物とルイス酸との反応媒体中の混合物にアミノ
カルボン酸ハライドの酸付加塩を添加するか、の
いずかの操作が好ましく採用される。これらのう
ち、最初の操作が特に好ましく採用される。 反応は通常約５分〜約24時間で終了する。 上記アシル化反応後に目的物を単離精製するに
は次のようにして行なわれる。 反応混合物から反応媒体を除去するか（例えば
デカンテーシヨン、蒸留等により）又はせずし
て、得られた残渣又は該反応混合物に水又は塩基
性化合物の水溶液を加えてルイス酸を分解せしめ
る。 塩基性化合物としては例えば水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム等が好ましく用いられる。 残渣に水を加えたときには、得られた水溶液に
上記の如き塩基性化合物を加えて生成物を遊離の
アミノ基を有する化合物に変換し次いでエーテ
ル、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロルエタ
ン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の水不混和
性有機溶媒で抽出・分離する。 残渣に塩基性化合物の水溶液を加えたときに
は、その後上記と同じようにして水不混和性有機
溶媒で抽出・分離を行えばよい。 反応混合物に水を加えた場合には、更に塩基性
化合物を加えて生成物を遊離のアミノ基を有する
化合物に変える。この場合には、反応混合物中の
反応溶媒を抽出・分離のための溶媒とすることが
できる。反応溶媒が抽出・分離のための溶媒とし
て用いられないときには、反応溶媒を除去してた
上記の如き水不混和性有機溶媒で抽出するかある
いは反応溶媒および水を除去し得られた残渣に水
不混和性有機溶媒および水を加えて抽出すればよ
い。 反応混合物に塩基性化合物の水溶液を加えた場
合にも、上記に準じて抽出・分離の操作を行えば
よい。 上記いずれの場合にも、抽出・分離された有機
層は、次いで水洗、乾燥、濃縮され、目的物を与
える。 またもう一つの単離方法としては、反応混合物
から反応媒体を除去又は除去せず水を加えること
により生成物が結晶又は固体として遊離してくる
場合には過により単離することも可能である。 目的物は上記式〔〕においてＲがエステル基
（−COOR¹又は−CH₂OR²において、R¹が炭素数
１〜６のアルキル基、R²が炭素数１〜６のアシ
ル基である）である化合物が得られる。 (i) 上記目的物は、必要に応じて、酸又はアルカ
リを触媒としてそれ自体公知の加水分解反応に
付すことができる。 酸を触媒として用いた場合には、上記式
〔〕においてＲが−COOH又は−CH₂OHで
あるアミノカルボン酸誘導体の酸付加塩が得ら
れる。かかる酸触媒としては、既に本発明の目
的物の酸付加塩の記述において例示したと同じ
酸を用いることができる。 水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナ
トリウム等のアルカリを触媒として用いたとき
には、Ｒが塩の形態にあるカルボキシル基又は
−CH₂OHである上記式〔〕のアミノカルボ
ン酸誘導体が生成され、該生成物を取得するに
は、反応混合物に酸を加えて塩の形態にあるカ
ルボキシル基を中和してカルボキシレート基を
−COOHに変換し、次いで通常の方法によつ
て単離精製することができる。 (ii) かくして得られるアミノカルボン酸誘導体は
更に必要に応じて塩生成反応に付される。すな
わち、酸と中和反応せしめることによりアミノ
基が酸付加塩の形態にある相当する酸付加塩が
得られる。 かくして本発明によれば新規なアミノカルボン
酸誘導体が得られ、かかる化合物は抗潰瘍剤、抗
炎症剤等の医薬品としての用途が期待される有用
な化合物である。 以下本発明を実施例により更に詳細に説明す
る。 実施例 １ ２−〔ｐ−（トランス−４−アミノメチルシクロ
ヘキシルカルボニル）フエニル〕プロピオン酸
メチル（トランス（102））の合成 トランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカ
ルボン酸クロリド塩酸塩３ｇを二硫化炭素80mlに
懸濁させ、はげしく撹拌しながら氷冷下に塩化ア
ルミニウム4.5ｇを加えたのち、２−フエニルプ
ロピオン酸メチルエステル2.4ｇと二硫化炭素30
mlの溶液を添加し還流下に３時間反応させた。 反応終了後溶媒を留去し、残渣に少量の氷水を
注意深く加え過剰の塩化アルミニウムを分解し
た。更に得られた水溶液に水酸化ナトリウム水溶
液をゆつくり加え、PHを11〜13にし、クロロフオ
ルムで３回抽出した。クロロフオルム層を水洗
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥したのちクロロフ
オルムを減圧下に留去すると淡黄色の油状物質が
得られた。このものをシリカゲルを用いたカラム
クロマトグラフイーで精製（溶出溶媒：クロロフ
オルム−メタノール混合溶媒）すると目的とする
２−〔ｐ−（トランス−４−アミノメチルシクロヘ
キシルカルボニル）フエニル〕プロピオン酸メチ
ル3.0ｇ（収率；71％）を得た。 NMR（CDCl₃）、δ（ppm）： 7.85（2H、ｄ、Ｊ＝8.5Hz、ベンゼン環Hs）、 7.25（2H、ｄ、Ｊ＝8.5Hz、ベンゼン環Hs）、 3.65（3H、ｓ、−COOCH₃ ）、 3.8（1H、ｑ、【式】）、 1.5（3H、cl、メチル基）、 0.9〜3.0（12H、ｍ、シクロヘキサン環とと−Ｃ
H₂−）． 実施例 ２ ２−〔ｐ−（トランス−４−アミノメチルシクロ
ヘキシルカルボニル）フエニル〕プロピオン酸
塩酸塩の合成 実施例１で得られる２−〔ｐ−（トランス−４−
アミノメチルシクロヘキシルカルボニル）フエニ
ル〕プロピオン酸メチル1.0ｇに2N塩酸30mlを加
え60℃で８時間加水分解した。反応終了後減圧下
に塩酸を留去し得られた残渣をアセトン−水によ
り再結し２−〔ｐ−（トランス−４−アミノメチル
シクロヘキシルカルボニル）フエニル〕プロピオ
ン酸塩酸塩882mgを得た。 このもののNMRは実施例１のメチルエステル
基のメチル基のシグナルが消失しており、構造を
支持する。 実施例 ３ ２−〔ｐ−（トランス−４−アミノメチルシクロ
ヘキシルカルボニル）フエニル〕エチルアセテ
ート（トランス（116））の合成： トランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカ
ルボン酸クロリド塩酸塩1.5ｇを二硫化炭素60ml
に懸濁させ、はげしく撹拌しながら氷冷下に塩化
アルミニウム2.3ｇを加えたのちフエニルエチル
アセテート1.16ｇと二硫化炭素30mlの溶液を添加
し還流下に2.5時間撹拌した。反応終了後溶媒を
留去し、残渣に少量の氷水を注意深く加え過剰の
塩化アルミニウムを分解する。さらに得られた水
溶液に水酸化ナトリウム水溶液をゆつくり加えア
ルカリ性にしたのちクロロフオルムで抽出した。
クロロフオルム層を水洗し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥したのちクロロフオルムを減圧下に留去す
ると淡黄色の油状物質が得られた。これをシリカ
ゲルのカラムクロマトグラフイーで精製（溶出溶
媒：クロロフオルムとメタノールの混合溶媒）
し、下記物性を有する目的とする２−〔ｐ−（トラ
ンス−４−アミノメチルシクロヘキシルカルボニ
ル）フエニル〕エチルアセテート（トランス
（116））1.46ｇ（収率：68％）を得た。 NMR（CDCl₃）、δ（ppm）： 7.80（2H、ｄ、Ｊ＝8.5Hz、ベンゼン環Hs）、 7.20（2H、ｄ、Ｊ＝8.5Hz、ベンゼン環Hs）、 2.00（3H、ｓ、【式】）、 1.0〜4.0（16H、ｍ、シクロヘキサン環Hsと−
ＣH₂ −）． 実施例 ４ ２−〔ｐ−（トランス−４−アミノメチルシクロ
ヘキシルカルボニル）フエニル〕エチルアルコ
ール塩酸塩（トランス（118））の合成： 実施例３で得られた２−〔ｐ−（トランス−４−
アミノメチルシクロヘキシルカルボニル）フエニ
ル〕エチルアセテート500mgに2N塩酸20mlを加え
80℃で８時間加水分解反応をおこなつた。反応終
了後減圧下に溶媒を留去し得られた残渣をアセト
ン−水系で再結晶し、下記物性を有する目的物
（トランス（118））354mg（収率：72％）を得た。 NMR（MeOH−d₄）、δ（ppm）： 7.85（2H、ｄ、Ｊ＝8.5Hz、ベンゼン環Hs）、 7.25（2H、ｄ、Ｊ＝8.5Hz、ベンゼン環Hs）、 4.0〜1.0（16H、ｍ、シクロヘキサン環Hsと−
ＣH₂ −）． 実施例 ５ ３−〔ｐ−（トランス−４−アミノメチルシクロ
ヘキシルカルボニル）フエニル〕プロピルアル
コール・塩酸塩（トランス（112））の合成 トランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカ
ルボン酸クロリド塩酸塩2.1ｇを二硫化炭素50ml
に懸濁させ、はげしく撹拌しながら氷冷下に塩化
アルミニウム4.5ｇを加えたのちフエニルプロピ
ルアセテート1.78ｇと二硫化炭素20mlの溶液を添
加し還流下に１時間撹拌した。反応終了後二硫化
炭素をデカンテーシヨンで除去し得られた残渣に
少量の氷水を加え塩化アルミニウムを分解した。
更に炭酸カリウムを固体のまま加え中和したのち
クロロフオルムを加え生成物を抽出した。 該クロロフオルム層を水洗したのち2N塩酸で
生成物をクロロフオルム層より抽出し塩酸を減圧
下に留去することにより白色固体が得られた。 水−アセトンで再結晶し目的とする３−〔ｐ−
（トランス−４−アミノメチルシクロヘキシルカ
ルボニル）フエニル〕プロピルアルコール塩酸塩
（トランス（112））1.0ｇ（収率：34ｇ）を得た。 NMR（MeOH−d₄）、δ（ppm） 7.9（2H、ｄ、Ｊ＝８Hz、ベンゼン環Hs）、 7.3（2H、ｄ、Ｊ＝８Hz、ベンゼン環Hs）、 3.6（2H、ｔ、Ｊ＝６Hz、−ＣH₂ −OH）、 3.2〜1.0（16H、ｍ、−ＣH₂ −とシクロヘキサン
環Hs）．

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 下記式［］ 〔式中、Ｒは−COOR¹又は−CH₂OR²を表わし
   R¹は水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基で
   ありR²は水素原子又は炭素数１〜６のアシル基
   である。Ｘは炭素数１〜２のアルキレン基を表わ
   しこれらのアルキレン基はメチル基で置換されて
   いてもよい。但しＸが−CH₂CH₂−でかつＲが−
   COOR¹である場合を除く。〕 で表わされるアミノカルボン酸誘導体又はその酸
   付加塩。 ２ 上記式［］においてＸが−CH（CH₃）−又
   はCH₂CH₂−である特許請求の範囲第１項記載の
   アミノカルボン酸誘導体又はその酸付加塩。 ３ 下記式［］ ［式中、Halはハロゲン原子を表わす。］ で表わされるアミノカルボン酸ハライドの酸付加
   塩と下記式［］ 〔式中、R³は−COOR¹¹又は−CH₂OR²¹を表わ
   しR¹¹は炭素数１〜６のアルキル基でありR²¹は
   炭素数１〜６のアシル基である。Ｘは炭素数１〜
   ２のアルキレン基を表わしこれらのアルキレン基
   はメチル基で置換されていてもよい。但しＸが−
   CH₂CH₂−でかつＲが−COOR¹¹である場合を除
   く。〕 で表わされる化合物とをルイス酸の存在下にアシ
   ル化反応せしめ、次いで必要に応じて、加水分解
   反応及び／又は塩生成反応に付することを特徴と
   する下記式［］ ［式中、Ｘ、Ｒは上記定義に同じ。］ で表わされるアミノカルボン酸誘導体又はその酸
   付加塩の製造法。