JPH0315637B2 - - Google Patents
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Description
本発明は新規な5−(アミノアルキル)−11−フ
エニル−5H−ジベンゾ〔b,e〕〔1,4〕ジア
ゼピン類に関する。 ワンダー エー(Wander、A.)は英国特許
907646号明細書に、本発明で使用されるジベンゾ
ジアゼピンのうちの特定のもの、例えばマレイン
酸塩の形の実施例1の化合物の活性成分、の製造
を開示している。 ワンダー エー(Wander、A.)は英国特許
959994号明細書に還元体の用途を開示している。
例えば、交感神経遮断剤、抗ヒスタミン剤、鎮痙
剤、トランキライザー、精神賦活剤としての5−
(アミノアルキル)−11−フエニル−10、11−ジヒ
ドロ−5H−ジベンゾ〔b,e〕〔1,4〕ジアゼ
ピン。 グレイグ、エム イー(Greig、M.E.)等はJ.
Med.Chem.14、No.2、153頁(1971)にマウスに
おける特定ジベンゾジアゼピン同族体〔特に2−
クロロ−5−(ジメチルアミノエチル)−11−フエ
ニル−5H−ジベンゾ〔b,e〕〔1,4〕ジアゼ
ピン〕のアナフイラキシー活性を開示している。 本発明のうつ病治療剤として役立つ化合物は次
一般式で示されるものとその薬学的に許容される
酸付加塩である。 (XはH、Cl、Br、Fからなる群から選択さ
れ;R1、R2は共にHであるか、R2がメチルの時
にはR1はHである) 薬学的に許容される酸付加塩は、強酸か弱酸で
形成される塩の様な生理学的に適合性の塩であ
る。強酸の代表例は塩酸、硫酸、リン酸である。
弱酸の代表例はフマル酸、マレイン酸、コハク
酸、シユウ酸、シクロヘキサン酸等である。 一般式で示される化合物の抗うつ病用途を実
証する目的で、エングレハート、イ エル
(Englehardt、E.L.)等がJ.Med.Chem.11(2):325
(1968)に示した方法(人間のうつ病の治療のた
めの化合物の有用性を示す従来法)を次の如く使
用した。 20mg/Kgの被験化合物を5匹の成長雌マウス
(ICR−DUB種)に、眼瞼下垂量(32mg/Kg、I.
P.)のテトラベナゾシン(メタンスルホン酸塩)
の投与30分前に腹腔内投与した。30分後に完全な
まぶたの閉じ(眼瞼下垂)の存否を各動物で調べ
た。リツチフイールド(Litchfield)等がJ.
Pharmacol.Exp.The rap.96、99〜113頁(1949)
に記載の方法で、マウスにおけるテトラベナジン
誘発うつ病を阻止する各被験化合物のED50(中央
有効用量)を確立できる。うつ病治療として役立
つジベンゾジアゼピンのうちで好ましいものは実
施例1(参考例)の活性剤即ち5−(3−ジメチル
アミノプロピル)−11−フエニル−5H−ジベンゾ
〔b,e〕〔1,4〕ジアゼピンである。 本発明の第一の目的は、新規な5−(アミノア
ルキル)−11−フエニル−5−H−ジベンゾ〔b,
e〕〔1,4〕ジアゼピン類を提供することであ
る。 本発明の他の目的利点は当業者に明白であり、
又、その他の目的、利点は本明細書の記載から明
白になるであろう。 本発明化合物を用いるうつ病治療剤は一般式
で示される活性成分と、任意成分としての適当な
薬学的担体とからなり、溶液、シロツプ、エリキ
シル剤、錠剤、カプセル、坐剤、粉末等の形で用
いられる。 一般式で5位が3−ジメチルアミノプロピル
で置換されいる化合物は脱水縮合触媒、例えば五
酸化リンかリンのオキシハロゲン化物(後者が好
ましい)を適当な溶媒、例えば1,1,2,2−
テトラクロロエタンを使つて、英国特許907646号
明細書記載の如くN−(3−ジメチルアミノプロ
ピル)−O−ベンズアミド−ジフエニルアミンを
シクロ脱水することにより製造される。反応式は
次の通りである。 (Xは一般式の場合と同一に定義される) 一般式で5位が3−アミノプロピルで置換さ
れている新規化合物は、新規N−〔3−(1−フタ
ルイミド)プロピル〕−O−ベンズアミドジフエ
ニルアミン(b)をシクロ脱水し、ついでフタ
ルイミド部分をヒドラジンと酸でアミノ(NH2)
にかえることにより製造される。反応式は次の通
りである。 (Xは一般式の場合と同様に定義される)一般
式で示される化合物も新規である。 一般式で5位が3−モノメチルプロピルアミ
ンで置換されている新規化合物は3−アミノプロ
ピル化合物をオルトギ酸トリエチルついで水素化
ホウ素ナトリウムと反応させることにより製造す
る〔クロケツトとブラントン(Crocket&
Blanton)の方法、1974(1):55〜6合成〕。反応
式は次の通りである。 出発化合物であるベンズアミド(a,
b)は、英国特許907646号明細書記載の方法の改
良法で製造される。オルトニトロジフエニルアミ
ンをまずβ−クロロプロピルジメチルアミンか3
−(1−フタルイミド)−1−クロロプロパンの溶
液で還元アルキル化し、ついでニトロ部分を
Pd/Cを使つて水素還元して対応オルトアミノ
化合物を得る。ついでオルト位のアミノ基をハロ
ゲン化ベンゾイルか置換ハロゲン化ベンゾイルと
反応させる。 反応式は次の通りである。 Q=−N(CH3)2又は1−フタルイミド 製造例 1 N−(3−ジメチルアミノプロピル)−o−アミ
ノジフエニルアミン 32.0g(0.107モル)のN−(3−ジメチルアミ
ノプロピル)−o−ニトロジフエニルアミン
(bp155°/0.4〜174℃/0.33mm)と100mlの200プル
ーフエチルアルコールと1.5gの10%Pd/C触媒
との混合物を室温で1時間水素雰囲気下で振とう
した。ほぼ理論量の水素が吸収された後に触媒を
セライトフイルターで去し、溶媒を減圧除去し
た。残渣を次の如く高真空下で蒸留した。 b.p.、℃. 量(g) フラクシヨン1 80−130°/0.2mm 4.0 2 130−137°/0.2mm 7.0 3 137−142°/0.2mm 15.5 20%メチルアルコール/80%ベンゼン、シリカ
ゲルを使つての薄層クロマトグラフイーによりフ
ラクシヨン3が極めて純粋であることが示され
た。 製造例 2 N−(3−ジメチルアミノプロピル)−o−ベン
ズアミドジフエニルアミン 約5℃に迄冷却され、窒素雰囲気下にあるN−
(3−ジメチルアミノプロピル)−o−アミノジフ
エニルアミン〔15.5g(0.0575モル)〕のピリジ
ン(100ml)溶液に17.8g(0.063モル)の塩化ベ
ンゾイルを加えた。小量のベンゼンを使つて残留
塩化ベンゾイルを反応容器中に流し込んだ。1時
間撹拌し、容器を止め、冷蔵庫に週明け迄入れ
た。ついで溶媒を減圧蒸発した。残留油状物を
100mlの塩化メチレンに溶かし、150mlの3N
NaOHで1度、250mlの水で3度洗つた。塩化メ
チレン層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧蒸発
した。ついで残留ピリジンを翌朝迄高真空(0.2
mmHg)下で除去した。残留油状物である遊離塩
基の重量は24.9gだつた。 シユウ酸塩 4.0gの該遊離塩基のイソプロピルアルコール
中熱溶液に1.35g(0.0107モル)のシユウ酸二水
和物を加えた。沈殿した題記化合物のシユウ酸塩
は3.5gあり、162〜5℃で溶融した。この塩を97
〜98℃(還流プロピルアルコール)で1時間、室
温で0.1mmHgで一夜乾燥し、分析したら次の通り
であつた。 分 析 計算値(C26H29N3O5): C、67.37;H、6.31;N、9.06 測定値:C、67.42;H、6.35;N、9.01 製造例 3 製造例2の方法で塩化ベンゾイルの代わりに 塩化2−クロロベンゾイル、 塩化3−クロロベンゾイル、 塩化2−フルオロベンゾイル、 塩化3−フルオロベンゾイル、 塩化2−ブロモベンゾイル、 塩化3−ブロモベンゾイル、 塩化4−クロロベンゾイル、 を使つて、 N−(3−ジメチルアミノプロピル)−o−(2
−クロロベンズアミド)ジフエニルアミン、 N−(3−ジメチルアミノプロピル)−o−(3
−クロロベンズアミド)ジフエニルアミン、 N−(3−ジメチルアミノプロピル)−o−(2
−フルオロベンズアミド)ジフエニルアミン、 N−(3−ジメチルアミノプロピル)−o−(3
−フルオロベンズアミド)ジフエニルアミン、 N−(3−ジメチルアミノプロピル)−o−(2
−ブロモベンズアミド)ジフエニルアミン、 N−(3−ジメチルアミノプロピル)−o−(3
−ブロモベンズアミド)ジフエニルアミン、 N−(3−ジメチルアミノプロピル)−o−(3
−クロロベンズアミド)ジフエニルアミン、 を得た。 製造例 4 N−〔3−(1−フタルイミド)プロピル〕−o
−アミノジフエニルアミン o−ニトロジフエニルアミンを水素化ナトリウ
ム、3−(1−フタルイミド)−1−クロロプロパ
ンと反応させてN−3−(1−フタルイミド)プ
ロピル−o−ニトロジフエルアミンを得、ついで
これをPd/Cを使つてエタノール中で水素還元
して題記化合物を得た。 製造例 5 製造例2の方法でN−3−(1−フタルイミド)
プロピル−o−アミノジフエニルアミンを過剰量
の以下の塩化アシル: 塩化2−クロロベンゾイル、 塩化3−クロロベンゾイル、 塩化2−フルオロベンゾイル、 塩化3−フルオロベンゾイル、 塩化2−ブロモベンゾイル、 塩化3−ブロモベンゾイル、 塩化4−クロロベンゾイル、 の各々を反応させて、 N−3−(1−フタルイミド)プロピル−o−
(2−クロロベンズアミド)ジフエニルアミン、 N−3−(1−フタルイミド)プロピル−o−
(3−クロロベンズアミド)ジフエニルアミン、 N−3−(1−フタルイミド)プロピル−o−
(2−フルオロベンズアミド)ジフエニルアミン、 N−3−(1−フタルイミド)プロピル−o−
(3−フルオロベンズアミド)ジフエニルアミン、 N−3−(1−フタルイミド)プロピル−o−
(2−ブロモベンズアミド)ジフエニルアミン、 N−3−(1−フタルイミド)プロピル−o−
(3−ブロモベンズアミド)ジフエニルアミン、 N−3−(1−フタルイミド)プロピル−o−
(4−クロロベンズアミド)ジフエニルアミン を得た。 以下の実施例は本発明で役立つ化合物を更に例
示するものである。 実施例 1(参考例) 5−(3−ジメチルアミノプロピル)−11−フエ
ニル−5H−ジベンゾ〔b,e〕〔1,b〕ジア
ゼピン、フマル酸塩〔1:1〕 18.9g(0.05モル)のN−(3−ジメチルアミ
ノプロピル)−o−ベンズアミドジフエニルアミ
ンと32.19g(0.2モル)のオキシ塩化リンとを50
mlの1,1,2,2−テトラクロロエタンに撹拌
混入し、150℃で窒素雰囲気下、1.5時間加熱し
た。幾分冷却し、約1000mlの砕氷に注ぎ、最終容
量を1000mlとするのに十分な水で希釈した。生成
した水性サスペンシヨンを塩化メチレンで2度抽
出し、塩化メチレン層を捨てた。水層を3N
NaOHで塩基性にし、各250mlの塩化メチレンで
3度抽出した。これら3つの塩化メチレン抽出液
をあわせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧乾燥
して13.8gの残留油状物として題記化合物の遊離
塩基体を得た。この油状物を熱イソプロピルアル
コールに溶かし、4.5g(0.039モル)のフマル酸
と反応させた。フマル酸塩を取し、乾燥して13
gを得た。mp168〜170℃。 分 析: 計算値(C28H29N3O4): C、71.32;H、6.20;N、8.91 測定値:C、71.19;H、6.19;N、8.89 実施例 2(参考例) 実施例1の方法でN−(3−ジメチルアミノプ
ロピル)−o−ベンズアミドジフエニルアミンの
代わりに等モル量の N−(3−ジメチルアミノプロピル)−o−(2
−クロロベンズアミド)ジフエニルアミン、 N−(3−ジメチルアミノプロピル)−o−(3
−クロロベンズアミド)ジフエニルアミン、 N−(3−ジメチルアミノプロピル)−o−(2
−フルオロベンズアミド)ジフエニルアミン、 N−(3−ジメチルアミノプロピル)−o−(3
−フルオロベンズアミド)ジフエニルアミン、 N−(3−ジメチルアミノプロピル)−o−(2
−ブロモベンズアミド)ジフエニルアミン、 N−(3−ジメチルアミノプロピル)−o−(3
−ブロモベンズアミド)ジフエニルアミン、 N−(3−ジメチルアミノプロピル)−o−(4
−クロロベンズアミド)ジフエニルアミン、 を使つて 11−(2−クロロフエニル)−5−(3−ジメチ
ルアミノプロピル)−5H−ジベンゾ〔b,e〕
〔1,4〕ジアゼピン、フマル酸塩、 11−(3−クロロフエニル)−5−(3−ジメチ
ルアミノプロピル)−5H−ジベンゾ〔b,e〕
〔1,4〕ジアゼピン、フマル酸塩、 11−(2−フルオロフエニル)−5−(3−ジメ
チルアミノプロピル)−5H−ジベンゾ〔b,e〕
〔1,4〕ジアゼピン、フマル酸塩、 11−(3−フルオロフエニル)−5−(3−ジメ
チルアミノプロピル)−5H−ジベンゾ〔b,e〕
〔1,4〕ジアゼピン、フマル酸塩、 11−(2−ブロモフエニル)−5−(3−ジメチ
ルアミノプロピル)−5H−ジベンゾ〔b,e〕
〔1,4〕ジアゼピン、フマル酸塩、 11−(3−ブロモフエニル)−5−(3−ジメチ
ルアミノプロピル)−5H−ジベンゾ〔b,e〕
〔1,4〕ジアゼピン、フマル酸塩、 11−(4−クロロフエニル)−5−(3−ジメチ
ルアミノプロピル)−5H−ジベンゾ〔b,e〕
〔1,4〕ジアゼピン、フマル酸塩 を得た。 実施例 3(参考例) フマル酸添加前の実施例1の方法でN−(3−
ジメチルアミノプロピル)−o−ベンズアミドジ
フエニルアミンの代わりに N−3−(1−フタルイミド)プロピル−o−
ベンズアミドジフエニルアミン、 N−3−(1−フタルイミド)プロピル−o−
(2−クロロベンズアミド)ジフエニルアミン、 N−3−(1−フタルイミド)プロピル−o−
(3−クロロベンズアミド)ジフエニルアミン、 N−3−(1−フタルイミド)プロピル−o−
(2−フルオロベンズアミド)ジフエニルアミン、 N−3−(1−フタルイミド)プロピル−o−
(3−フルオロベンズアミド)ジフエニルアミン、 N−3−(1−フタルイミド)プロピル−o−
(2−ブロモベンズアミド)ジフエニルアミン、 N−3−(1−フタルイミド)プロピル−o−
(3−ブロモベンズアミド)ジフエニルアミン、 N−3−(1−フタルイミド)プロピル−o−
(4−クロロベンズアミド)ジフエニルアミン を使つて 5−〔3−(1−フタルイミド)プロピル〕−11
−フエニル−5H−ジベンゾ〔b,e〕〔1,4〕
ジアゼピン、 5−〔3−(1−フタルイミド)プロピル〕−11
−(2−クロロフエニル)−5H−ジベンゾ〔b,
e〕〔1,4〕ジアゼピン、 5−〔3−(1−フタルイミド)プロピル〕−11
−(3−クロロフエニル)−5H−ジベンゾ〔b,
e〕〔1,4〕ジアゼピン、 5−〔3−(1−フタルイミド)プロピル〕−11
−(2−フルオロフエニル)−5H−ジベンゾ〔b,
e〕〔1,4〕ジアゼピン、 5−〔3−(1−フタルイミド)プロピル〕−11
−(3−フルオロフエニル)−5H−ジベンゾ〔b,
e〕〔1,4〕ジアゼピン、 5−〔3−(1−フタルイミド)プロピル〕−11
−(2−ブロモフエニル)−5H−ジベンゾ〔b,
e〕〔1,4〕ジアゼピン、 5−〔3−(1−フタルイミド)プロピル〕−11
−(3−ブロモフエニル)−5H−ジベンゾ〔b,
e〕〔1,4〕ジアゼピン、 5−〔3−(1−フタルイミド)プロピル〕−11
−(4−クロロフエニル)−5H−ジベンゾ〔b,
e〕〔1,4〕ジアゼピン を得た。 実施例 4 5−(3−アミノプロピル)−11−フエニル−
5H−ジベンゾ〔b,e〕〔1,4〕ジアゼピン
塩酸塩 0.035モルの5−〔3−(1−フタルイミド)プ
ロピル−11−フエニル−5H−ジベンゾ〔b,e〕
〔1,4〕ジアゼピンと0.039モルの水和ヒドラジ
ンと190プルーフエチルアルコールとの混合物を
2.5時間還流し、7時間放置した。10mlの濃塩酸
を50mlの水に溶かして上記混合物に加え、7時間
撹拌した。過し、液を減圧蒸発させた。適当
な溶媒からの再結晶により生成塩酸塩を単離し、
減圧乾燥した。 実施例 5 実施例4の方法で5−〔3−(1−フタルイミ
ド)プロピル〕−11−フエニル−5H−ジベンゾ
〔b,e〕〔1,4〕ジアゼピンの代わりに等モル
量の 11−(2−クロロフエニル)−5−(3−(1−フ
タルイミド)プロピル〕−5H−ジベンゾ〔b,
e〕〔1,4〕ジアゼピン、 11−(3−クロロフエニル)−5−〔3−(1−フ
タルイミド)プロピル〕−5H−ジベンゾ〔b,
e〕〔1,4〕ジアゼピン、 11−(2−フルオロフエニル)−5−〔3−(1−
フタルイミド)プロピル〕−5H−ジベンゾ〔b,
e〕〔1,4〕ジアゼピン、 11−(3−フルオロフエニル)−5−〔3−(1−
フタルイミド)プロピル〕−5H−ジベンゾ〔b,
e〕〔1,4〕ジアゼピン、 11−(2−ブロモフエニル)−5−〔3−(1−フ
タルイミド)プロピル〕−5H−ジベンゾ〔b,
e〕〔1,4〕ジアゼピン、 11−(3−ブロモフエニル)−5−〔3−(1−フ
タルイミド)プロピル〕−5H−ジベンゾ〔b,
e〕〔1,4〕ジアゼピン、 11−(4−クロロフエニル)−5−〔3−(1−フ
タルイミド)プロピル〕−5H−ジベンゾ〔b,
e〕〔1,4〕ジアゼピン を使つて 5−(3−アミノプロピル)−11−(2−クロロ
フエニル)−5H−ジベンゾ〔b,e〕〔1,4〕
ジアゼピン塩酸塩、 5−(3−アミノプロピル)−11−(3−クロロ
フフエニル)−5H−ジベンゾ〔b,e〕〔1,4〕
ジアゼピン塩酸塩、 5−(3−アミノプロピル)−11−(2−フルオ
ロフエニル)−5H−ジベンゾ〔b,e〕〔1,4〕
ジアゼピン塩酸塩、 5−(3−アミノプロピル)−11−(3−フルオ
ロフエニル)−5H−ジベンゾ〔b,e〕〔1,4〕
ジアゼピン塩酸塩、 5−(3−アミノプロピル)−11−(2−ブロモ
フエニル)−5H−ジベンゾ〔b,e〕〔1,4〕
ジアゼピン塩酸塩、 5−(3−アミノプロピル)−11−(3−ブロモ
フエニル)−5H−ジベンゾ〔b,e〕〔1,4〕
ジアゼピン塩酸塩、 5−(3−アミノプロピル)−11−(4−クロロ
フエニル)−5H−ジベンゾ〔b,e〕〔1,4〕
ジアゼピン塩酸塩、 を得た。 実施例 6 N−メチル−11−フエニル−5H−ジベンゾ
〔b,e〕〔1,4〕ジアゼピン−5−プロパン
アミン塩酸塩 5−(3−アミノプロピル)−11−フエニル−
5H−ジベンゾ〔b,e〕〔1,4〕ジアゼピンの
塩酸塩を、希NaOHと塩化メチレンとの間での
分配、塩化メチレン層の乾燥、濃縮乾固、乾燥ベ
ンゼンの添加、再濃縮によるベンゼンの除去によ
り遊離塩基にかえた。生じた遊離塩基を大過剰の
蒸留したてのオルトギ酸トリエチルに溶かし、数
時間還流した。混合物を真空濃縮し、エタノール
を加え、再濃縮した。生成イミデートをエタノー
ルに溶かし、水素化ホウ素ナトリウムを、薄層ク
ロマトグラフイーが実質量の出発物質の不存在を
示す迄15〜20℃で撹拌しながら加えた。冷却し、
徐々に水を注ぎ、ついで酢酸エチルで抽出した。
酢酸エチル層を洗つて中性とし、塩析し、過
し、蒸発した。粗遊離塩基をカラムクロマトグラ
フイーで単離し、HClエーテル溶液と反応させ、
再結晶して題記化合物を得た。 実施例 7 実施例6の方法で5−(3−アミノプロピル)−
11−フエニル−5H−ジベンゾ〔b,e〕〔1,
4〕ジアゼピンの代わりに等モル量の 5−(3−アミノプロピル)−11−(2−クロロ
フエニル)−5H−ジベンゾ〔b,e〕〔1,4〕
ジアゼピン塩酸塩、 5−(3−アミノプロピル)−11−(2−クロロ
フエニル)−5H−ジベンゾ〔b,e〕〔1,4〕
ジアゼピン塩酸塩、 5−(3−アミノプロピル)−11−(2−フルオ
ロフエニル)−5H−ジベンゾ〔b,e〕〔1,4〕
ジアゼピン塩酸塩、 5−(3−アミノプロピル)−11−(3−フルオ
ロフエニル)−5H−ジベンゾ〔b,e〕〔1,4〕
ジアゼピン塩酸塩、 5−(3−アミノプロピル)−11−(2−ブロモ
フエニル)−5H−ジベンゾ〔b,e〕〔1,4〕
ジアゼピン塩酸塩、 5−(3−アミノプロピル)−11−(3−ブロモ
フエニル)−5H−ジベンゾ〔b,e〕〔1,4〕
ジアゼピン塩酸塩、 5−(3−アミノプロピル)−11−(4−クロロ
フエニル)−5H−ジベンゾ〔b,e〕〔1,4〕
ジアゼピン塩酸塩 を使つて、 11−(2−クロロフエニル)−N−メチル−5H
−ジベンゾ〔b,e〕〔1,4〕ジアゼピン−5
−プロパンアミン塩酸塩、 11−(3−クロロフエニル)−N−メチル−5H
−ジベンゾ〔b,e〕〔1,4〕ジアゼピン−5
−プロパンアミン塩酸塩、 11−(2−フルオロフエニル)−N−メチル−
5H−ジベンゾ〔b,e〕〔1,4〕ジアゼピン−
5−プロパンアミン塩酸塩、 11−(3−フルオロフエニル)−N−メチル−
5H−ジベンゾ〔b,e〕〔1,4〕ジアゼピン−
5−プロパンアミン塩酸塩、 11−(2−ブロモフエニル)−N−メチル−5H
−ジベンゾ〔b,e〕〔1,4〕ジアゼピン−5
−プロパンアミン塩酸塩、 11−(3−ブロモフエニル)−N−メチル−5H
−ジベンゾ〔b,e〕〔1,4〕ジアゼピン−5
−プロパンアミン塩酸塩、 11−(4−クロロフエニル)−N−メチル−5H
−ジベンゾ〔b,e〕〔1,4〕ジアゼピン−5
−プロパンアミン塩酸塩 を得た。 処方と投与 有効量の、一般式で示される前記の薬理学的
に活性な化合物は通常の投与法で、又は、例え
ば、経口的には溶液、エマルジヨン、サスペンシ
ヨン、丸薬、錠剤、カプセルの形で薬学的に許容
される担体に含めて、又、非経口的には滅菌溶液
の形で治療目的で人間に投与できる。 経口投与のための固体担体の例はラクトース、
マグネシウム、ステアレート、テラアルバ、シユ
クロース、タルク、ステアリン酸、ゼラチン、寒
天、ペクチン、アカシアガム等である。 経口投与のための液体担体の例は植物油と水と
である。 筋肉内投与のための担体又は賦形剤はアンプル
に含めた滅菌された非経口的に許容される液体、
例えば水か非経口的に許容される油(例えば落下
生油)でよい。 症状が軽い時や体重が少ない患者に投与する場
合には本発明の活性成物は非常に小量で有効であ
るが、単位用量は普通5mg以上、好ましくは10、
25、50ないし100mg以上であり、1日3〜4回投
与するのが好ましいが、これは当然、症状、使用
化合物、個々の所望結果に左右される。25〜200
mgかつ単位用量としては最適と思われ、通常のよ
り広い範囲は約10〜500mg/単位用量であると思
われる。普通必要とされる日用量は約0.5〜約20
mg/Kg/日、好ましくは0.5〜10mg/Kgである。
本発明の活性成分は前述の如き他の薬理学的に活
性な薬剤と併用できる。活性成分が有効量をしめ
ることのみが必要であり、即ち、適当な有効用量
は用いられる投薬体と一致する様に選択される。
明らかに、数個の単位投薬体はほぼ同時に投与で
きる。正確な個々の用量及び日用量は当然、医師
又は獣医師の指示の下で標準の医薬原理により実
証される。 以下の処方例は本発明の薬理学的に活性な化合
物に対する代表例である。 処方例 1 カプセル 1カプセル当たり10mg、50mgの活性成分を含
むカプセルを作つた。活性成分を増量する時に
はラクトース量を減らせばよい。
エニル−5H−ジベンゾ〔b,e〕〔1,4〕ジア
ゼピン類に関する。 ワンダー エー(Wander、A.)は英国特許
907646号明細書に、本発明で使用されるジベンゾ
ジアゼピンのうちの特定のもの、例えばマレイン
酸塩の形の実施例1の化合物の活性成分、の製造
を開示している。 ワンダー エー(Wander、A.)は英国特許
959994号明細書に還元体の用途を開示している。
例えば、交感神経遮断剤、抗ヒスタミン剤、鎮痙
剤、トランキライザー、精神賦活剤としての5−
(アミノアルキル)−11−フエニル−10、11−ジヒ
ドロ−5H−ジベンゾ〔b,e〕〔1,4〕ジアゼ
ピン。 グレイグ、エム イー(Greig、M.E.)等はJ.
Med.Chem.14、No.2、153頁(1971)にマウスに
おける特定ジベンゾジアゼピン同族体〔特に2−
クロロ−5−(ジメチルアミノエチル)−11−フエ
ニル−5H−ジベンゾ〔b,e〕〔1,4〕ジアゼ
ピン〕のアナフイラキシー活性を開示している。 本発明のうつ病治療剤として役立つ化合物は次
一般式で示されるものとその薬学的に許容される
酸付加塩である。 (XはH、Cl、Br、Fからなる群から選択さ
れ;R1、R2は共にHであるか、R2がメチルの時
にはR1はHである) 薬学的に許容される酸付加塩は、強酸か弱酸で
形成される塩の様な生理学的に適合性の塩であ
る。強酸の代表例は塩酸、硫酸、リン酸である。
弱酸の代表例はフマル酸、マレイン酸、コハク
酸、シユウ酸、シクロヘキサン酸等である。 一般式で示される化合物の抗うつ病用途を実
証する目的で、エングレハート、イ エル
(Englehardt、E.L.)等がJ.Med.Chem.11(2):325
(1968)に示した方法(人間のうつ病の治療のた
めの化合物の有用性を示す従来法)を次の如く使
用した。 20mg/Kgの被験化合物を5匹の成長雌マウス
(ICR−DUB種)に、眼瞼下垂量(32mg/Kg、I.
P.)のテトラベナゾシン(メタンスルホン酸塩)
の投与30分前に腹腔内投与した。30分後に完全な
まぶたの閉じ(眼瞼下垂)の存否を各動物で調べ
た。リツチフイールド(Litchfield)等がJ.
Pharmacol.Exp.The rap.96、99〜113頁(1949)
に記載の方法で、マウスにおけるテトラベナジン
誘発うつ病を阻止する各被験化合物のED50(中央
有効用量)を確立できる。うつ病治療として役立
つジベンゾジアゼピンのうちで好ましいものは実
施例1(参考例)の活性剤即ち5−(3−ジメチル
アミノプロピル)−11−フエニル−5H−ジベンゾ
〔b,e〕〔1,4〕ジアゼピンである。 本発明の第一の目的は、新規な5−(アミノア
ルキル)−11−フエニル−5−H−ジベンゾ〔b,
e〕〔1,4〕ジアゼピン類を提供することであ
る。 本発明の他の目的利点は当業者に明白であり、
又、その他の目的、利点は本明細書の記載から明
白になるであろう。 本発明化合物を用いるうつ病治療剤は一般式
で示される活性成分と、任意成分としての適当な
薬学的担体とからなり、溶液、シロツプ、エリキ
シル剤、錠剤、カプセル、坐剤、粉末等の形で用
いられる。 一般式で5位が3−ジメチルアミノプロピル
で置換されいる化合物は脱水縮合触媒、例えば五
酸化リンかリンのオキシハロゲン化物(後者が好
ましい)を適当な溶媒、例えば1,1,2,2−
テトラクロロエタンを使つて、英国特許907646号
明細書記載の如くN−(3−ジメチルアミノプロ
ピル)−O−ベンズアミド−ジフエニルアミンを
シクロ脱水することにより製造される。反応式は
次の通りである。 (Xは一般式の場合と同一に定義される) 一般式で5位が3−アミノプロピルで置換さ
れている新規化合物は、新規N−〔3−(1−フタ
ルイミド)プロピル〕−O−ベンズアミドジフエ
ニルアミン(b)をシクロ脱水し、ついでフタ
ルイミド部分をヒドラジンと酸でアミノ(NH2)
にかえることにより製造される。反応式は次の通
りである。 (Xは一般式の場合と同様に定義される)一般
式で示される化合物も新規である。 一般式で5位が3−モノメチルプロピルアミ
ンで置換されている新規化合物は3−アミノプロ
ピル化合物をオルトギ酸トリエチルついで水素化
ホウ素ナトリウムと反応させることにより製造す
る〔クロケツトとブラントン(Crocket&
Blanton)の方法、1974(1):55〜6合成〕。反応
式は次の通りである。 出発化合物であるベンズアミド(a,
b)は、英国特許907646号明細書記載の方法の改
良法で製造される。オルトニトロジフエニルアミ
ンをまずβ−クロロプロピルジメチルアミンか3
−(1−フタルイミド)−1−クロロプロパンの溶
液で還元アルキル化し、ついでニトロ部分を
Pd/Cを使つて水素還元して対応オルトアミノ
化合物を得る。ついでオルト位のアミノ基をハロ
ゲン化ベンゾイルか置換ハロゲン化ベンゾイルと
反応させる。 反応式は次の通りである。 Q=−N(CH3)2又は1−フタルイミド 製造例 1 N−(3−ジメチルアミノプロピル)−o−アミ
ノジフエニルアミン 32.0g(0.107モル)のN−(3−ジメチルアミ
ノプロピル)−o−ニトロジフエニルアミン
(bp155°/0.4〜174℃/0.33mm)と100mlの200プル
ーフエチルアルコールと1.5gの10%Pd/C触媒
との混合物を室温で1時間水素雰囲気下で振とう
した。ほぼ理論量の水素が吸収された後に触媒を
セライトフイルターで去し、溶媒を減圧除去し
た。残渣を次の如く高真空下で蒸留した。 b.p.、℃. 量(g) フラクシヨン1 80−130°/0.2mm 4.0 2 130−137°/0.2mm 7.0 3 137−142°/0.2mm 15.5 20%メチルアルコール/80%ベンゼン、シリカ
ゲルを使つての薄層クロマトグラフイーによりフ
ラクシヨン3が極めて純粋であることが示され
た。 製造例 2 N−(3−ジメチルアミノプロピル)−o−ベン
ズアミドジフエニルアミン 約5℃に迄冷却され、窒素雰囲気下にあるN−
(3−ジメチルアミノプロピル)−o−アミノジフ
エニルアミン〔15.5g(0.0575モル)〕のピリジ
ン(100ml)溶液に17.8g(0.063モル)の塩化ベ
ンゾイルを加えた。小量のベンゼンを使つて残留
塩化ベンゾイルを反応容器中に流し込んだ。1時
間撹拌し、容器を止め、冷蔵庫に週明け迄入れ
た。ついで溶媒を減圧蒸発した。残留油状物を
100mlの塩化メチレンに溶かし、150mlの3N
NaOHで1度、250mlの水で3度洗つた。塩化メ
チレン層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧蒸発
した。ついで残留ピリジンを翌朝迄高真空(0.2
mmHg)下で除去した。残留油状物である遊離塩
基の重量は24.9gだつた。 シユウ酸塩 4.0gの該遊離塩基のイソプロピルアルコール
中熱溶液に1.35g(0.0107モル)のシユウ酸二水
和物を加えた。沈殿した題記化合物のシユウ酸塩
は3.5gあり、162〜5℃で溶融した。この塩を97
〜98℃(還流プロピルアルコール)で1時間、室
温で0.1mmHgで一夜乾燥し、分析したら次の通り
であつた。 分 析 計算値(C26H29N3O5): C、67.37;H、6.31;N、9.06 測定値:C、67.42;H、6.35;N、9.01 製造例 3 製造例2の方法で塩化ベンゾイルの代わりに 塩化2−クロロベンゾイル、 塩化3−クロロベンゾイル、 塩化2−フルオロベンゾイル、 塩化3−フルオロベンゾイル、 塩化2−ブロモベンゾイル、 塩化3−ブロモベンゾイル、 塩化4−クロロベンゾイル、 を使つて、 N−(3−ジメチルアミノプロピル)−o−(2
−クロロベンズアミド)ジフエニルアミン、 N−(3−ジメチルアミノプロピル)−o−(3
−クロロベンズアミド)ジフエニルアミン、 N−(3−ジメチルアミノプロピル)−o−(2
−フルオロベンズアミド)ジフエニルアミン、 N−(3−ジメチルアミノプロピル)−o−(3
−フルオロベンズアミド)ジフエニルアミン、 N−(3−ジメチルアミノプロピル)−o−(2
−ブロモベンズアミド)ジフエニルアミン、 N−(3−ジメチルアミノプロピル)−o−(3
−ブロモベンズアミド)ジフエニルアミン、 N−(3−ジメチルアミノプロピル)−o−(3
−クロロベンズアミド)ジフエニルアミン、 を得た。 製造例 4 N−〔3−(1−フタルイミド)プロピル〕−o
−アミノジフエニルアミン o−ニトロジフエニルアミンを水素化ナトリウ
ム、3−(1−フタルイミド)−1−クロロプロパ
ンと反応させてN−3−(1−フタルイミド)プ
ロピル−o−ニトロジフエルアミンを得、ついで
これをPd/Cを使つてエタノール中で水素還元
して題記化合物を得た。 製造例 5 製造例2の方法でN−3−(1−フタルイミド)
プロピル−o−アミノジフエニルアミンを過剰量
の以下の塩化アシル: 塩化2−クロロベンゾイル、 塩化3−クロロベンゾイル、 塩化2−フルオロベンゾイル、 塩化3−フルオロベンゾイル、 塩化2−ブロモベンゾイル、 塩化3−ブロモベンゾイル、 塩化4−クロロベンゾイル、 の各々を反応させて、 N−3−(1−フタルイミド)プロピル−o−
(2−クロロベンズアミド)ジフエニルアミン、 N−3−(1−フタルイミド)プロピル−o−
(3−クロロベンズアミド)ジフエニルアミン、 N−3−(1−フタルイミド)プロピル−o−
(2−フルオロベンズアミド)ジフエニルアミン、 N−3−(1−フタルイミド)プロピル−o−
(3−フルオロベンズアミド)ジフエニルアミン、 N−3−(1−フタルイミド)プロピル−o−
(2−ブロモベンズアミド)ジフエニルアミン、 N−3−(1−フタルイミド)プロピル−o−
(3−ブロモベンズアミド)ジフエニルアミン、 N−3−(1−フタルイミド)プロピル−o−
(4−クロロベンズアミド)ジフエニルアミン を得た。 以下の実施例は本発明で役立つ化合物を更に例
示するものである。 実施例 1(参考例) 5−(3−ジメチルアミノプロピル)−11−フエ
ニル−5H−ジベンゾ〔b,e〕〔1,b〕ジア
ゼピン、フマル酸塩〔1:1〕 18.9g(0.05モル)のN−(3−ジメチルアミ
ノプロピル)−o−ベンズアミドジフエニルアミ
ンと32.19g(0.2モル)のオキシ塩化リンとを50
mlの1,1,2,2−テトラクロロエタンに撹拌
混入し、150℃で窒素雰囲気下、1.5時間加熱し
た。幾分冷却し、約1000mlの砕氷に注ぎ、最終容
量を1000mlとするのに十分な水で希釈した。生成
した水性サスペンシヨンを塩化メチレンで2度抽
出し、塩化メチレン層を捨てた。水層を3N
NaOHで塩基性にし、各250mlの塩化メチレンで
3度抽出した。これら3つの塩化メチレン抽出液
をあわせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧乾燥
して13.8gの残留油状物として題記化合物の遊離
塩基体を得た。この油状物を熱イソプロピルアル
コールに溶かし、4.5g(0.039モル)のフマル酸
と反応させた。フマル酸塩を取し、乾燥して13
gを得た。mp168〜170℃。 分 析: 計算値(C28H29N3O4): C、71.32;H、6.20;N、8.91 測定値:C、71.19;H、6.19;N、8.89 実施例 2(参考例) 実施例1の方法でN−(3−ジメチルアミノプ
ロピル)−o−ベンズアミドジフエニルアミンの
代わりに等モル量の N−(3−ジメチルアミノプロピル)−o−(2
−クロロベンズアミド)ジフエニルアミン、 N−(3−ジメチルアミノプロピル)−o−(3
−クロロベンズアミド)ジフエニルアミン、 N−(3−ジメチルアミノプロピル)−o−(2
−フルオロベンズアミド)ジフエニルアミン、 N−(3−ジメチルアミノプロピル)−o−(3
−フルオロベンズアミド)ジフエニルアミン、 N−(3−ジメチルアミノプロピル)−o−(2
−ブロモベンズアミド)ジフエニルアミン、 N−(3−ジメチルアミノプロピル)−o−(3
−ブロモベンズアミド)ジフエニルアミン、 N−(3−ジメチルアミノプロピル)−o−(4
−クロロベンズアミド)ジフエニルアミン、 を使つて 11−(2−クロロフエニル)−5−(3−ジメチ
ルアミノプロピル)−5H−ジベンゾ〔b,e〕
〔1,4〕ジアゼピン、フマル酸塩、 11−(3−クロロフエニル)−5−(3−ジメチ
ルアミノプロピル)−5H−ジベンゾ〔b,e〕
〔1,4〕ジアゼピン、フマル酸塩、 11−(2−フルオロフエニル)−5−(3−ジメ
チルアミノプロピル)−5H−ジベンゾ〔b,e〕
〔1,4〕ジアゼピン、フマル酸塩、 11−(3−フルオロフエニル)−5−(3−ジメ
チルアミノプロピル)−5H−ジベンゾ〔b,e〕
〔1,4〕ジアゼピン、フマル酸塩、 11−(2−ブロモフエニル)−5−(3−ジメチ
ルアミノプロピル)−5H−ジベンゾ〔b,e〕
〔1,4〕ジアゼピン、フマル酸塩、 11−(3−ブロモフエニル)−5−(3−ジメチ
ルアミノプロピル)−5H−ジベンゾ〔b,e〕
〔1,4〕ジアゼピン、フマル酸塩、 11−(4−クロロフエニル)−5−(3−ジメチ
ルアミノプロピル)−5H−ジベンゾ〔b,e〕
〔1,4〕ジアゼピン、フマル酸塩 を得た。 実施例 3(参考例) フマル酸添加前の実施例1の方法でN−(3−
ジメチルアミノプロピル)−o−ベンズアミドジ
フエニルアミンの代わりに N−3−(1−フタルイミド)プロピル−o−
ベンズアミドジフエニルアミン、 N−3−(1−フタルイミド)プロピル−o−
(2−クロロベンズアミド)ジフエニルアミン、 N−3−(1−フタルイミド)プロピル−o−
(3−クロロベンズアミド)ジフエニルアミン、 N−3−(1−フタルイミド)プロピル−o−
(2−フルオロベンズアミド)ジフエニルアミン、 N−3−(1−フタルイミド)プロピル−o−
(3−フルオロベンズアミド)ジフエニルアミン、 N−3−(1−フタルイミド)プロピル−o−
(2−ブロモベンズアミド)ジフエニルアミン、 N−3−(1−フタルイミド)プロピル−o−
(3−ブロモベンズアミド)ジフエニルアミン、 N−3−(1−フタルイミド)プロピル−o−
(4−クロロベンズアミド)ジフエニルアミン を使つて 5−〔3−(1−フタルイミド)プロピル〕−11
−フエニル−5H−ジベンゾ〔b,e〕〔1,4〕
ジアゼピン、 5−〔3−(1−フタルイミド)プロピル〕−11
−(2−クロロフエニル)−5H−ジベンゾ〔b,
e〕〔1,4〕ジアゼピン、 5−〔3−(1−フタルイミド)プロピル〕−11
−(3−クロロフエニル)−5H−ジベンゾ〔b,
e〕〔1,4〕ジアゼピン、 5−〔3−(1−フタルイミド)プロピル〕−11
−(2−フルオロフエニル)−5H−ジベンゾ〔b,
e〕〔1,4〕ジアゼピン、 5−〔3−(1−フタルイミド)プロピル〕−11
−(3−フルオロフエニル)−5H−ジベンゾ〔b,
e〕〔1,4〕ジアゼピン、 5−〔3−(1−フタルイミド)プロピル〕−11
−(2−ブロモフエニル)−5H−ジベンゾ〔b,
e〕〔1,4〕ジアゼピン、 5−〔3−(1−フタルイミド)プロピル〕−11
−(3−ブロモフエニル)−5H−ジベンゾ〔b,
e〕〔1,4〕ジアゼピン、 5−〔3−(1−フタルイミド)プロピル〕−11
−(4−クロロフエニル)−5H−ジベンゾ〔b,
e〕〔1,4〕ジアゼピン を得た。 実施例 4 5−(3−アミノプロピル)−11−フエニル−
5H−ジベンゾ〔b,e〕〔1,4〕ジアゼピン
塩酸塩 0.035モルの5−〔3−(1−フタルイミド)プ
ロピル−11−フエニル−5H−ジベンゾ〔b,e〕
〔1,4〕ジアゼピンと0.039モルの水和ヒドラジ
ンと190プルーフエチルアルコールとの混合物を
2.5時間還流し、7時間放置した。10mlの濃塩酸
を50mlの水に溶かして上記混合物に加え、7時間
撹拌した。過し、液を減圧蒸発させた。適当
な溶媒からの再結晶により生成塩酸塩を単離し、
減圧乾燥した。 実施例 5 実施例4の方法で5−〔3−(1−フタルイミ
ド)プロピル〕−11−フエニル−5H−ジベンゾ
〔b,e〕〔1,4〕ジアゼピンの代わりに等モル
量の 11−(2−クロロフエニル)−5−(3−(1−フ
タルイミド)プロピル〕−5H−ジベンゾ〔b,
e〕〔1,4〕ジアゼピン、 11−(3−クロロフエニル)−5−〔3−(1−フ
タルイミド)プロピル〕−5H−ジベンゾ〔b,
e〕〔1,4〕ジアゼピン、 11−(2−フルオロフエニル)−5−〔3−(1−
フタルイミド)プロピル〕−5H−ジベンゾ〔b,
e〕〔1,4〕ジアゼピン、 11−(3−フルオロフエニル)−5−〔3−(1−
フタルイミド)プロピル〕−5H−ジベンゾ〔b,
e〕〔1,4〕ジアゼピン、 11−(2−ブロモフエニル)−5−〔3−(1−フ
タルイミド)プロピル〕−5H−ジベンゾ〔b,
e〕〔1,4〕ジアゼピン、 11−(3−ブロモフエニル)−5−〔3−(1−フ
タルイミド)プロピル〕−5H−ジベンゾ〔b,
e〕〔1,4〕ジアゼピン、 11−(4−クロロフエニル)−5−〔3−(1−フ
タルイミド)プロピル〕−5H−ジベンゾ〔b,
e〕〔1,4〕ジアゼピン を使つて 5−(3−アミノプロピル)−11−(2−クロロ
フエニル)−5H−ジベンゾ〔b,e〕〔1,4〕
ジアゼピン塩酸塩、 5−(3−アミノプロピル)−11−(3−クロロ
フフエニル)−5H−ジベンゾ〔b,e〕〔1,4〕
ジアゼピン塩酸塩、 5−(3−アミノプロピル)−11−(2−フルオ
ロフエニル)−5H−ジベンゾ〔b,e〕〔1,4〕
ジアゼピン塩酸塩、 5−(3−アミノプロピル)−11−(3−フルオ
ロフエニル)−5H−ジベンゾ〔b,e〕〔1,4〕
ジアゼピン塩酸塩、 5−(3−アミノプロピル)−11−(2−ブロモ
フエニル)−5H−ジベンゾ〔b,e〕〔1,4〕
ジアゼピン塩酸塩、 5−(3−アミノプロピル)−11−(3−ブロモ
フエニル)−5H−ジベンゾ〔b,e〕〔1,4〕
ジアゼピン塩酸塩、 5−(3−アミノプロピル)−11−(4−クロロ
フエニル)−5H−ジベンゾ〔b,e〕〔1,4〕
ジアゼピン塩酸塩、 を得た。 実施例 6 N−メチル−11−フエニル−5H−ジベンゾ
〔b,e〕〔1,4〕ジアゼピン−5−プロパン
アミン塩酸塩 5−(3−アミノプロピル)−11−フエニル−
5H−ジベンゾ〔b,e〕〔1,4〕ジアゼピンの
塩酸塩を、希NaOHと塩化メチレンとの間での
分配、塩化メチレン層の乾燥、濃縮乾固、乾燥ベ
ンゼンの添加、再濃縮によるベンゼンの除去によ
り遊離塩基にかえた。生じた遊離塩基を大過剰の
蒸留したてのオルトギ酸トリエチルに溶かし、数
時間還流した。混合物を真空濃縮し、エタノール
を加え、再濃縮した。生成イミデートをエタノー
ルに溶かし、水素化ホウ素ナトリウムを、薄層ク
ロマトグラフイーが実質量の出発物質の不存在を
示す迄15〜20℃で撹拌しながら加えた。冷却し、
徐々に水を注ぎ、ついで酢酸エチルで抽出した。
酢酸エチル層を洗つて中性とし、塩析し、過
し、蒸発した。粗遊離塩基をカラムクロマトグラ
フイーで単離し、HClエーテル溶液と反応させ、
再結晶して題記化合物を得た。 実施例 7 実施例6の方法で5−(3−アミノプロピル)−
11−フエニル−5H−ジベンゾ〔b,e〕〔1,
4〕ジアゼピンの代わりに等モル量の 5−(3−アミノプロピル)−11−(2−クロロ
フエニル)−5H−ジベンゾ〔b,e〕〔1,4〕
ジアゼピン塩酸塩、 5−(3−アミノプロピル)−11−(2−クロロ
フエニル)−5H−ジベンゾ〔b,e〕〔1,4〕
ジアゼピン塩酸塩、 5−(3−アミノプロピル)−11−(2−フルオ
ロフエニル)−5H−ジベンゾ〔b,e〕〔1,4〕
ジアゼピン塩酸塩、 5−(3−アミノプロピル)−11−(3−フルオ
ロフエニル)−5H−ジベンゾ〔b,e〕〔1,4〕
ジアゼピン塩酸塩、 5−(3−アミノプロピル)−11−(2−ブロモ
フエニル)−5H−ジベンゾ〔b,e〕〔1,4〕
ジアゼピン塩酸塩、 5−(3−アミノプロピル)−11−(3−ブロモ
フエニル)−5H−ジベンゾ〔b,e〕〔1,4〕
ジアゼピン塩酸塩、 5−(3−アミノプロピル)−11−(4−クロロ
フエニル)−5H−ジベンゾ〔b,e〕〔1,4〕
ジアゼピン塩酸塩 を使つて、 11−(2−クロロフエニル)−N−メチル−5H
−ジベンゾ〔b,e〕〔1,4〕ジアゼピン−5
−プロパンアミン塩酸塩、 11−(3−クロロフエニル)−N−メチル−5H
−ジベンゾ〔b,e〕〔1,4〕ジアゼピン−5
−プロパンアミン塩酸塩、 11−(2−フルオロフエニル)−N−メチル−
5H−ジベンゾ〔b,e〕〔1,4〕ジアゼピン−
5−プロパンアミン塩酸塩、 11−(3−フルオロフエニル)−N−メチル−
5H−ジベンゾ〔b,e〕〔1,4〕ジアゼピン−
5−プロパンアミン塩酸塩、 11−(2−ブロモフエニル)−N−メチル−5H
−ジベンゾ〔b,e〕〔1,4〕ジアゼピン−5
−プロパンアミン塩酸塩、 11−(3−ブロモフエニル)−N−メチル−5H
−ジベンゾ〔b,e〕〔1,4〕ジアゼピン−5
−プロパンアミン塩酸塩、 11−(4−クロロフエニル)−N−メチル−5H
−ジベンゾ〔b,e〕〔1,4〕ジアゼピン−5
−プロパンアミン塩酸塩 を得た。 処方と投与 有効量の、一般式で示される前記の薬理学的
に活性な化合物は通常の投与法で、又は、例え
ば、経口的には溶液、エマルジヨン、サスペンシ
ヨン、丸薬、錠剤、カプセルの形で薬学的に許容
される担体に含めて、又、非経口的には滅菌溶液
の形で治療目的で人間に投与できる。 経口投与のための固体担体の例はラクトース、
マグネシウム、ステアレート、テラアルバ、シユ
クロース、タルク、ステアリン酸、ゼラチン、寒
天、ペクチン、アカシアガム等である。 経口投与のための液体担体の例は植物油と水と
である。 筋肉内投与のための担体又は賦形剤はアンプル
に含めた滅菌された非経口的に許容される液体、
例えば水か非経口的に許容される油(例えば落下
生油)でよい。 症状が軽い時や体重が少ない患者に投与する場
合には本発明の活性成物は非常に小量で有効であ
るが、単位用量は普通5mg以上、好ましくは10、
25、50ないし100mg以上であり、1日3〜4回投
与するのが好ましいが、これは当然、症状、使用
化合物、個々の所望結果に左右される。25〜200
mgかつ単位用量としては最適と思われ、通常のよ
り広い範囲は約10〜500mg/単位用量であると思
われる。普通必要とされる日用量は約0.5〜約20
mg/Kg/日、好ましくは0.5〜10mg/Kgである。
本発明の活性成分は前述の如き他の薬理学的に活
性な薬剤と併用できる。活性成分が有効量をしめ
ることのみが必要であり、即ち、適当な有効用量
は用いられる投薬体と一致する様に選択される。
明らかに、数個の単位投薬体はほぼ同時に投与で
きる。正確な個々の用量及び日用量は当然、医師
又は獣医師の指示の下で標準の医薬原理により実
証される。 以下の処方例は本発明の薬理学的に活性な化合
物に対する代表例である。 処方例 1 カプセル 1カプセル当たり10mg、50mgの活性成分を含
むカプセルを作つた。活性成分を増量する時に
はラクトース量を減らせばよい。
【表】
別のカプセルにはそれより多くの活性成分を
含めた。処方は次の通りだつた。
含めた。処方は次の通りだつた。
【表】
各場合において、選択した活性成分をラクト
ース、スターチ、ステアリン酸マグネシウムと
均一ブレンドし、生成ブレンドをカプセル充填
した。 2 錠剤 1錠当たり5.0mgの活性成分を含む錠剤の代
表的処方は次の通りであつた。この処方はリン
酸ニカルシウムの重量を調整することにより他
含量の活性成分に対しても使用できた。 mg/錠 1 活性成分 10.0 2 コーンスターチ 15.0 3 コーンスターチ(ペースト) 12.0 4 ラクトース 35.0 5 リン酸ニカルシウム 132.0 6 ステアリン酸カルシウム 2.0 合 計 202.0 成分1、2、4、5を均一ブレンドした。成
分3を10%水中ペーストとして調製した。該ブ
レンドをスターチペーストと共に顆粒化、生じ
た湿潤塊を8メツシユスクリーンを通過させ
た。この湿潤顆粒を乾燥し、12メツシユスクリ
ーンで整粒した。乾燥顆粒をステアリン酸カル
シウムとブレンドし、圧縮した。 3 注用2%滅菌溶液 1c.c.当たり 活性成分 20mg 防腐剤(例えばクロロブタノール)
0.5w/v% 注用水 残 溶液を調製し、過で澄明にし、バイアルに
充填し、シールし、オートクレーブした。 本発明の範囲、精神から離れることなく様々な
変更、修正をなし得ることは当業者に明白であろ
う。
ース、スターチ、ステアリン酸マグネシウムと
均一ブレンドし、生成ブレンドをカプセル充填
した。 2 錠剤 1錠当たり5.0mgの活性成分を含む錠剤の代
表的処方は次の通りであつた。この処方はリン
酸ニカルシウムの重量を調整することにより他
含量の活性成分に対しても使用できた。 mg/錠 1 活性成分 10.0 2 コーンスターチ 15.0 3 コーンスターチ(ペースト) 12.0 4 ラクトース 35.0 5 リン酸ニカルシウム 132.0 6 ステアリン酸カルシウム 2.0 合 計 202.0 成分1、2、4、5を均一ブレンドした。成
分3を10%水中ペーストとして調製した。該ブ
レンドをスターチペーストと共に顆粒化、生じ
た湿潤塊を8メツシユスクリーンを通過させ
た。この湿潤顆粒を乾燥し、12メツシユスクリ
ーンで整粒した。乾燥顆粒をステアリン酸カル
シウムとブレンドし、圧縮した。 3 注用2%滅菌溶液 1c.c.当たり 活性成分 20mg 防腐剤(例えばクロロブタノール)
0.5w/v% 注用水 残 溶液を調製し、過で澄明にし、バイアルに
充填し、シールし、オートクレーブした。 本発明の範囲、精神から離れることなく様々な
変更、修正をなし得ることは当業者に明白であろ
う。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 次の一般式で示される化合物とその薬学的に
許容される酸付加塩。 (XはH、Cl、Br、Fからなる群から選択さ
れ;R1、R2は共にHであるか、R2がメチルの時
にはR1はHである)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US30507681A | 1981-09-24 | 1981-09-24 | |
US305076 | 1981-09-24 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS5865280A JPS5865280A (ja) | 1983-04-18 |
JPH0315637B2 true JPH0315637B2 (ja) | 1991-03-01 |
Family
ID=23179221
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP56215952A Granted JPS5865280A (ja) | 1981-09-24 | 1981-12-29 | 5―(アミノアルキル)―11―フェニル―5H―ジベンゾ〔b,e〕〔1,4〕ジアゼピン類 |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5865280A (ja) |
KR (1) | KR880001866B1 (ja) |
AT (1) | AT383121B (ja) |
AU (2) | AU549806B2 (ja) |
BE (1) | BE891535A (ja) |
CA (1) | CA1199325A (ja) |
CH (2) | CH651028A5 (ja) |
DE (1) | DE3149923A1 (ja) |
DK (1) | DK531281A (ja) |
ES (1) | ES8207157A1 (ja) |
FI (1) | FI813975L (ja) |
FR (1) | FR2513249B1 (ja) |
GB (1) | GB2106894B (ja) |
GR (1) | GR75123B (ja) |
HK (1) | HK85785A (ja) |
HU (1) | HU187394B (ja) |
IE (1) | IE51880B1 (ja) |
IL (1) | IL64257A (ja) |
IN (1) | IN155657B (ja) |
IT (1) | IT1146729B (ja) |
LU (1) | LU83798A1 (ja) |
NL (1) | NL8105892A (ja) |
NO (1) | NO813838L (ja) |
NZ (1) | NZ198986A (ja) |
PH (1) | PH16696A (ja) |
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