JPH0253434B2 - - Google Patents

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JPH0253434B2
JPH0253434B2 JP61018305A JP1830586A JPH0253434B2 JP H0253434 B2 JPH0253434 B2 JP H0253434B2 JP 61018305 A JP61018305 A JP 61018305A JP 1830586 A JP1830586 A JP 1830586A JP H0253434 B2 JPH0253434 B2 JP H0253434B2
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JP
Japan
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group
groups
acid
formula
amino
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JP61018305A
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JPS61165366A (ja
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Baanzu Utsudowaado Rabato
Bitsukeru Hansu
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Novartis AG
Original Assignee
Ciba Geigy AG
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Publication date
Application filed by Ciba Geigy AG filed Critical Ciba Geigy AG
Publication of JPS61165366A publication Critical patent/JPS61165366A/ja
Publication of JPH0253434B2 publication Critical patent/JPH0253434B2/ja
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
    • C07D205/095—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4 and with a nitrogen atom directly attached in position 3
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

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  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、医薬として有用なセフエム系抗生物
質の製造のための合成中間体の製造方法に関し、
さらに詳しくは、次の一般式（IA）： （この式で、Ra 1は水素原子またはアミノ保護基
RA 1であり、Rb 1は水素原子またはアシル基Acであ
るか、またはRa 1とRb 2とは両方で２価のアミノ保
護基であるものとし、R2は水酸基であるかまた
は式中のカルボニル基、−Ｃ（Ｃ＝Ｏ）−といつし
よになつて保護されたカルボキシル基を形成して
いる基RA 2であり、そしてR3は水素原子、低級ア
ルキル基または場合により置換されていることの
あるα−フエニル−低級アルキル基である）で表
わされる7β−アミノ−３−セフエム−３−オー
ル−４−カルボン酸および式（IA）で表わされ
る３−セフエム−化合物の１−オキシド、並びに
次の一般式（IB）： （この式で、Ra 1とRb 2とR2とR3とは前記で与えた
意味を持つ） で表わされる相当する２−セフエム化合物、また
は塩形成基をもつこれらの化合物の塩の製造のた
めの中間体の製造方法に関する。
〔従来の技術〕
前記式（IA）及び（IB）で示されるセフエム
系抗生物質は既知であり、この化合物の化学合成
のための出発化合物〔この明細書165頁の反応方
式中化合物（）〕も既知のペニシリンスルホキ
シドであり容易に入手することができる。この反
応方式中の出発化合物（）から前記の式（IA）
及び式（IB）で示される最終生成物を製造する
方法は特公昭59−34716号公報、特公昭59−33598
号公報、特公昭59−33599号公報及び特公昭62−
5919号公報等に記載されている。
〔発明が解決しようとする課題〕
本発明は、前記反応方式中、化合物（）から
化合物（）を製造する方法、及び化合物（）
から化合物（）を製造する方法を提供しようと
するものである。
〔課題を解決するための手段〕
従つて本発明は、次の式（）： 〔式中、Ra 1は水素原子またはアミノ保護基RA 1で
ありそしてRb 1は水素原子またはアシル基Acであ
るか、あるいはRa 1とRb 1とは両方で２価のアミノ
保護基であるものとし、RA 2はカルボニル基−Ｃ
（＝Ｏ）−といつしよになつて保護されたカルボキ
シル基を形成している基であり、ＹはHYの形で
脱離することによつてセフエム環を形成すること
ができる基である〕 で表わされる化合物を次の式： HO−SO2−R5 〔式中、R5は低級アルキル基、フエニル−低級
アルキル基、フエニル基、又はフエニル基（低級
アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、フエニ
ル、フエニルオキシ又はニトロにより置換されて
いる）である〕 で表わされるスルホン酸の反応性無水物によりエ
ステル化し、そして次に、生成した化合物を次の
式： HN（Rb 4）（Rb 4） で表わされる第一もしくは第二アミンまたはその
塩とを反応させることを特徴とする、次の式
（）： 〔式中、Ra 1、Rb 1、RA 2及びＹは前記と同じ意味で
あり、そして−Ｎ（Ra 4）（Rb 4）は第二又は第三ア
ミノ基であるものとする〕 で表わされる化合物の製造方法；並びに、 次の式（）： 〔式中、Ra 1は水素原子またはアミノ保護基RA 1で
ありそしてRb 1は水素原子またはアシル基Acであ
るか、あるいはRa 1とRb 1とは両方で２価のアミノ
保護基であるものとし、RA 2はカルボニル基−Ｃ
（＝Ｏ）−といつしよになつて保護されたカルボキ
シル基を形成している基であり、ＹはHYの形で
脱離することによつてセフエム環を形成すること
ができる基であり、そしてR5は低級アルキル基、
フエニル−低級アルキル基、フエニル基、又はフ
エニル基（低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ
ゲン、フエニル、フエニルオキシ又はニトロによ
り置換されている）である〕 で表わされるスルホン酸のエステルと次の式： HN（Rb 4）（Rb 4） で表わされる第一もしくは第二アミンまたはその
塩とを反応させることを特徴とする、次の式
（）、 〔式中、Ra 1、Rb 1、RA 2及びＹは前記と同じ意味で
あり、そして−Ｎ（Ra 4）（Rb 4）は第二又は第三ア
ミノ基であるものとする〕 で表わされる化合物の製造方法； を提供することにより前記の課題を達成しようと
するものである。
〔効果〕
この発明の方法により、165頁に記載する反応
系統中の最終段階が完結する。
〔具体的な記載〕
本発明の方法により製造される中間体から製造
される最終生成物は、３−セフエム−３−オール
化合物及び２−セフエム−３−オール化合物であ
る。
２，３−位置に２重結合をもつ式（IB）で表
わされる２−セフエム化合物において、式−Ｃ
（＝Ｏ）−R2で表わされる場合により保護されて
いることのあるカルボキシル基は、α配置である
のが好ましい。
アミノ保護基RA 1は水素原子で置換できる基、
主にアシル基Ac、さらにトリアリールメチル基
殊にトリチル基、ならびに有機シリル基または有
機スタニル基である。基Rb 1のアシル基を含めて
基Acは主に炭素原子を好ましくは18個までもつ
ている有機カルボン酸のアシル基、殊に置換され
ている場合のある脂肪族、脂環式、脂環−脂肪
族、芳香族、芳香脂肪族、複素環式または複素環
−脂肪族のカルボン酸（ぎ酸を含める）のアシル
基ならびに炭酸半誘導体のアシル基である。
基Ra 1とRb 1とが連結している２価のアミノ保護
基は殊に炭素原子を好ましくは18個までもつてい
る有機ジカルボン酸の２価アシル基、主に脂肪族
または芳香族ジカルボン酸のジアシル基、さらに
α−位置に置換基例えば芳香族または複素環式基
を好ましくはもつているα−アミノ酢酸（このア
ミノ酢酸のアミノ基は、置換基例えばメチル基の
ような低級アルキル基２個をもつのが好ましいメ
チレン基を介して前記の窒素原子と結合してい
る）のアシル基である。また、基Ra 1とRb 1とはそ
の両方で炭素原子を好ましくは18個までもつてい
る有機イリデン基例えば脂肪族、脂環式、脂環−
脂肪族または芳香脂肪族イリデン基であることも
できる。
式−Ｃ（＝Ｏ）−RA 2で示される保護されたカル
ボキシル基は主にエステル化されたカルボキシル
基であるが、無水物基、普通の混合無水物基また
は置換されている場合のあるカルバモイル基また
はヒドラジノカルボニル基であることもできる。
故に、基RA 2は基−Ｃ（＝Ｏ）−といつしよにエ
ステル化されたカルボキシル基を形成している炭
素原子の数が好ましくは18個までの有機基でエー
テル化された水酸基であることができる。このよ
うな有機基は例えば脂肪族、脂環式、脂環−脂肪
族、芳香族または芳香脂肪族の基、殊にこの種類
の置換されている場合のある炭化水素基ならびに
複素環式または複素環−脂肪族基である。
また、基RA 2は有機シリルオキシ基または有機
金属性基でエーテル化された水酸基例えば相当す
る有機スタニルオキシ基、殊に炭素原子を好まし
くは18個までもつている置換されている場合のあ
る炭化水素基例えば脂肪族炭化水素基１〜３個に
よつてそして場合によつては塩素原子のようなハ
ロゲン原子によつて置換されているシリルオキシ
基またはスタニルオキシ基であることもできる。
基−Ｃ（＝Ｏ）−といつしよに無水物基主に混合
無水物基を形成している基RA 2は例えばハロゲン
原子殊に塩素原子、またはアシルオキシ基であつ
て、アシル基は炭素原子を好ましくは18個までも
つている有機カルボン酸例えば脂肪族、脂環式、
脂環−脂肪族、芳香族または芳香脂肪族カルボン
酸または炭酸半エステルのような炭酸半誘導体の
相当する基である。
基−Ｃ（＝Ｏ）−といつしよにカルバモイル基を
形成している基RA 2は置換されている場合のある
アミノ基である。この置換基は炭素原子を好まし
くは18個までもつている置換されている場合のあ
る１価または２価の炭化水素基、例えば炭素原子
18個までをもつている置換されている場合のある
１価または２価の脂肪族、脂環式、脂環−脂肪
族、芳香族または芳香脂肪族炭化水素基、さらに
炭素原子18個までをもつ相当する複素環式または
複素環−脂肪族基および（または）官能性基例え
ば官能的に変えられていることのできる水酸基殊
に遊離水酸基、さらにエーテル化またはエステル
化された水酸基（そのエーテル化またはエステル
化している基は例えば前記の意味をもちそして好
ましくは炭素原子18個までをもつている）または
アシル基主に炭素原子を好ましくは18個までもつ
有機カルボン酸または炭酸半誘導体のアシル基で
ある。
式−Ｃ（＝Ｏ）−RA 2で示される置換されたヒド
ラジノカルボニル基においては、その１方または
両方の窒素原子が置換されていることができる。
置換基としては主に炭素原子を好ましくは18個
までもつている置換されていることのできる１価
または２価の炭化水素基、例えば炭素原子18個ま
でをもつている置換されていることのできる１価
または２価の脂肪族、脂環式、脂環−脂肪族、芳
香族または芳香脂肪族炭化水素基、さらに炭素原
子18個までをもつている相当する複素環式または
複素環−脂肪族基および（または）官能性基例え
ばアシル基主に炭素原子を好ましくは18個までも
つている有機カルボン酸または炭酸半誘導体のア
シル基が挙げられる。
本明細書に記載の一般用語は例えば次の意味を
もつている。脂肪族基（相当する有機カルボン酸
の脂肪族基を含む）ならびに相当するイリデン基
は置換されている場合のある１価または２価の脂
肪族炭化水素基、殊に炭素原子を例えば７個まで
そして好ましくは４個までもつていることのでき
る低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アル
キニル基または低級アルキリデン基である。この
ような基は場合によつては官能性基によつて、例
えば遊離のまたはエーテル化またはエステル化さ
れた水酸基またはメルカプト基、例えば低級アル
コキシ基、低級アルケニルオキシ基、低級アルキ
レンジオキシ基、置換されている場合のあるフエ
ニルオキシ基またはフエニル低級アルコキシ基、
低級アルキルチオ基、置換れている場合のある−
フエニルチオ基またはフエニル低級アルキルチオ
基、ヘテロサイクリルチオ基またはヘテロサイク
リル低級アルキルチオ基、置換されている場合の
ある低級アルコキシカルボニルオキシ基または低
級アルカノイルオキシ基、またはハロゲン原子、
さらにオキソ基、ニトロ基、置換されている場合
のあるアミノ基例えば低級アルキルアミノ基、ジ
低級アルキルアミノ基、低級アルキレンアミノ
基、オキサ低級アルキレンアミノ基またはアザ低
級アルキレンアミノ基ならびにアシルアミノ基例
えば低級アルカノイルアミノ基、低級アルコキシ
カルボニルアミノ基、ハロゲノ低級アルコキシカ
ルボニルアミノ基、置換されている場合のあるフ
エニル低級アルコキシカルボニルアミノ基、置換
されている場合のあるカルバモイルアミノ基、ウ
レイドカルボニルアミノ基またはグアジニノカル
ボニルアミノ基、さらにアルカリ金属塩のような
塩の形で存在する場合のあるスルホアミノ基、ア
チド基、低級アルカノイル基やベンゾイル基のよ
うなアシル基、官能的に変えられている場合のあ
るカルボキシル基例えば塩の形にあるカルボキシ
ル基、低級アルコキシカルボニル基のようなエス
テル化されたカルボキシル基、Ｎ−低級アルキル
−またはＮ，Ｎ−ジ低級アルキル−カルバモイル
基のような置換されている場合のあるカルバモイ
ル基、さらに、置換されている場合のあるウレイ
ドカルボニル基またはグアジニノカルボニル基、
またはシアノ基、官能的に変えられている場合の
あるスルホ基例えばスルフアモイル基または塩の
形にあるスルホ基、またはＯ−モノ−またはＯ，
O′−ジ−置換されている場合のあるホスホノ基
（その置換基は例えば置換されている場合のある
低級アルキル基、フエニル基またはフエニル低級
アルキル基であつて、Ｏ−未置換またはＯ−モノ
置換されたホスホノ基はアルカリ金属塩のような
塩の形であることもできる）によつてモノ置換、
ジ置換またはポリ置換されていることができる。
２価脂肪族カルボン酸の脂肪族基を含めて２価
の脂肪族基は例えば低級アルキレン基または低級
アルケニレン基であつて、これらは場合によつて
は前記脂肪族基のようにモノ置換、ジ置換または
ポリ置換されていることができそして（または）
その鎖中に酸素、窒素またはいおう原子のような
ヘテロ原子が介在していることができる。
脂環式基または脂環−脂肪族基（相当する有機
カルボン酸における脂環式基または脂肪−脂肪族
基を含む）ならびに相当する脂環式または脂環−
脂肪族イリデン基は置換されている場合のある単
環式または２環式脂環式または脂環−脂肪族炭化
水素基、例えば単環式、２環式または多環式のシ
クロアルキル基またはシクロアルケニル基、さら
にシクロアルキリデン基、またはシクロアルキル
−またはシクロアルケニル−低級アルキル基また
は−低級アルケニル基、さらにシクロアルキル−
低級アルキリデン基またはシクロアルケニル−低
級アルキリデン基である。これらの基においてシ
クロアルキルおよびシクロアルキリデンは例えば
環水素原子を12個まで、例えば３〜８個、好まし
くは３〜６個もつており、またシクロアルケニル
は例えば環炭素原子を12個まで、例えば３〜８
個、例えば５〜８個、好ましくは５個または６個
もちそして２重結合１個または２個をもつてお
り、そして脂環−脂肪族基の脂肪族部分は炭素原
子を例えば７個まで、好ましくは４個までもつて
いることができる。これら脂環式基または脂環−
脂肪族基は所望ならば例えば置換されている場合
のある脂肪族炭化水素基によつて、例えば前に挙
げた置換されている場合のある低級アルキル基に
よつてまたは例えば前記脂肪族炭化水素基のよう
に官能性基によつてモノ置換、ジ置換またはポリ
置換されていることができる。
芳香族基（相当するカルボン酸の芳香族基を含
む）は置換されている場合のある芳香族炭化水素
基、例えば単環式、２環式または多環式の芳香族
炭化水素基、殊にフエニル基ならびにビフエニリ
ル基またはナフチル基であつて、これらは例えば
前記の脂肪族および脂環式炭化水素基のように場
合によつてはモノ置換、ジ置換またはポリ置換さ
れていることができる。
芳香族カルボン酸の２価の芳香族基はとりわけ
１，２−アリーレン基特に１，２−フエニル基で
あつて、これらは例えば前記の芳香族および脂環
式炭化水素基のように場合によつてはモノ置換、
ジ置換またはポリ置換されていることができる。
前記の芳香脂肪族基（相当するカルボン酸にお
ける芳香脂肪族基を含む）およびまた芳香脂肪族
イリデン基は例えば置換されている場合のある芳
香脂肪族炭化水素基、例えば置換されている場合
のある単環式、２環式または多環式芳香族炭化水
素基を３個までもつている置換されている場合の
ある脂肪族炭化水素基であつて、とりわけフエニ
ル−低級アルキル基またはフエニル−低級アルケ
ニル基、ならびにフエニル−低級アルキニル基お
よびまたフエニル−低級アルキリデン基であり、
そしてこのような基は例えばフエニル基１〜３個
をもつておりそして場合によつては例えば前記の
脂肪族および脂環式基のようにその芳香族および
（または）脂肪族部分においてモノ置換、ジ置換
またはポリ置換されていることができる。
複素環式基（複素環−脂肪族基におけるもの、
および相当するカルボン酸における複素環式また
は複素環−脂肪族基を含む）は芳香族性をもつ特
に単環式ならびに２環式または多環式のアザ環
式、チア環式、オキサ環式、チアザ環式、チアジ
アザ環式、オキサアザ環式、ジアザ環式、トリア
ザ環式またはテトラアザ環式基およびさらにこの
種類の相当する部分的にまたは全体的に飽和され
た複素環式基であつて、このような基は場合によ
つては例えば前記の脂環式基のようにモノ置換、
ジ置換またはポリ置換されていることができる。
複素環−脂肪族基における脂肪族部分は例えば相
当する脂環−脂肪族基または芳香脂肪族基に与え
た意味をもつ。
炭酸半誘導体のアシル基は相当する半エステル
のアシル基（このエステル基の有機基は置換され
ている場合のある脂肪族、脂環式、芳香族または
芳香脂肪族の炭化水素基または複素環−脂肪族基
である）、とりわけ炭酸の低級アルキル半エステ
ルのアシル基（これは例えばそのα−またはβ−
位置で置換されていることができる）およびその
有機基において置換されている場合のある炭酸の
低級アルケニル、シクロアルキル、フエニルまた
はフエニル−低級アルキル半エステルのアシル基
であるのが好ましい。炭酸半エステルのアシル基
は、さらに、その低級アルキル部分が複素環式基
例えば芳香族性の前記複素環式基の１つをもつて
いる炭酸の低級アルキル半エステルの相当する基
であつて、その低級アルキル基および複素環式基
はいずれも場合によつては置換されていることが
できる。さらに、炭酸半誘導体のアシル基はハロ
ゲン化されている場合のあるＮ−低級アルキルカ
ルバモイル基のようにＮ−置換されている場合の
あるカルバモイル基であることもできる。
エーテル化された水酸基は主として置換されて
いる場合のある低級アルコキシ基（その置換基は
主として遊離のまたは官能的に変換例えばエーテ
ル化またはエステル化された水酸基、殊に低級ア
ルコキシ基またはハロゲン原子である）、さらに
低級アルケニルオキシ基、シクロアルキルオキシ
基または置換されている場合のあるフエニルオキ
シ基、ならびにヘテロサイクリルオキシ基または
ヘテロサイクリル低級アルコキシ基、殊に置換さ
れている場合のあるフエニル低級アルコキシ基で
ある。
置換されている場合のあるアミノ基は例えばア
ミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキル
アミノ基、低級アルキレンアミノ基、オキサ低級
アルキレンアミノ基、チア低級アルキレンアミノ
基、アザ低級アルキレンアミノ基、ヒドロキシア
ミノ基、低級アルコキシアミノ基、低級アルカノ
イルオキシアミノ基、低級アルコキシカルボニル
アミノ基または低級アルカノイルアミノ基であ
る。
置換されている場合のあるヒドラジノ基は例え
ばヒドラジノ基、２−低級アルキルヒドラジノ
基、２，２−ジ低級アルキルヒドラジノ基、２−
低級アルコキシカルボニルヒドラジノ基または２
−低級アルカノイルヒドラジノ基である。
低級アルキル基は例えばメチル基、エチル基、
ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル
基、イソブチル基、第２ブチル基、第３ブチル
基、ならびにｎ−ペンチル基、イソペンチル基、
ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基またはｎ−ヘプ
チル基であり、また低級アルケニル基は例えばビ
ニル基、アリル基、イソプロペニル基、２−また
は３−メタリル基または３−ブテニル基であるこ
とができ、低級アルキニル基は例えばプロパルギ
ル基または２−ブチニル基であることができ、そ
して低級アルキリデン基は例えばイソプロピリデ
ン基またはイソブチリデン基であることができ
る。
低級アルキレン基は例えば１，２−エチレン
基、１，２−または１，３−プロピレン基、１，
４−ブチレン基、１，５−ペンチレン基または
１，６−ヘキシレン基であり、また低級アルケニ
レン基は例えば１，２−エテニレン基または２−
ブテン−１，４−イレン基である。ヘテロ原子の
介在する低級アルキレン基は例えば３−オキサ−
１，５−ペンチレン基のようなオキサ低級アルキ
レン基、３−チア−１，５−ペンチレン基のよう
なチア低級アルキレン基、または３−低級アルキ
ル−３−アザ−１，５−ペンチレン基例えば３−
メチル−３−アザ−１，５−ペンチレン基のよう
なアザ低級アルキレン基である。
シクロアルキル基は例えばシクロプロピル基、
シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキ
シル基またはシクロヘプチル基、ならびにアダマ
ンチル基であり、シクロアルケニル基は例えばシ
クロプロペニル基、１−、２−または３−シクロ
ペンテニル基、１−、２−または３−シクロヘキ
セニル基、３−シクロヘプテニル基または１，４
−シクロヘキサジエニル基であつて、シクロアル
キリデン基は例えばシクロペンチリデン基または
シクロヘキシリデン基である。シクロアルキル−
低級アルキル基またはシクロアルキル−低級アル
ケニル基は例えばシクロプロピル−、シクロペン
チル−、シクロヘキシル−またはシクロヘプチル
−メチル基、−１，１−または−１，２−エチル
基、−１，１−、−１，２−または−１，３−プロ
ピル基、−ビニル基または−アリル基であつて、
シクロアルケニル−低級アルキル基またはシクロ
アルケニル−低級アルケニル基は例えば１−、２
−または３−シクロペンテニル−、１−、２−ま
たは３−シクロヘキセニル−または１−、２−ま
たは３−シクロヘプテニル−メチル基、−１，１
−または−１，２−エチル基、−１，１、−１，２
−または−１，３−プロピル基、−ビニル基また
は−アリル基である。シクロアルキル−低級アル
キリデン基は例えば３−シクロヘキセニル基メチ
レン基である。
ナフチル基は１−または２−ナフチル基であつ
て、ビフエニリル基は例えば４−ビフエニリル基
である。
フエニル−低級アルキル基またはフエニル−低
級アルケニル基は例えばベンジル基、１−または
２−フエニルエチル基、１−、２−または３−フ
エニルプロピル基、ジフエニルメチル基、トリチ
ル基、スチリル基またはシンナミル基であつて、
１−または２−ナフチルメチル基のようなナフチ
ル−低級アルキル基は、１−または２−ナフチル
メチル基であり、フエニル−低級アルキリデン基
は例えばベンジリデン基である。
複素環式基はとりわけ芳香族性をもつ置換され
ている場合のある複素環式基、例えば相当する単
環式のモノアザ環式、モノチア環式またはモノオ
キサ環式基例えば２−ピリル基や３−ピリル基の
ようなピリル基、２−、３−または４−ピリジル
基のようなピリジル基およびピリジニウム基、２
−または３−チエニル基のようなチエニル基また
は２−フリル基のようなフリル基、２環式のモノ
アザ環式、モノオキサ環式またはモノチア環式基
例えば２−または３−インドリル基のようなイン
ドリル基、２−または４−キノリニル基のような
キノリニル基、１−イソキノリニル基のようなイ
ソキノリニル基、２−または３−ベンゾフラニル
基のようなベンゾフラニル基または２−または３
−ベンゾチエニル基のようなベンゾチエニル基、
単環式のジアザ環式、トリアザ環式、テトラアザ
環式、オキサアザ環式、チアザ環式またはチアジ
アザ環式基、例えば２−イミダゾリル基のような
イミダゾリル基、２−または４−ピリミジニル基
のようなピリミジニル基、１，２，４−トリアゾ
ール−３−イル基のようなトリアゾリル基、１−
または５−テトラゾリル基のようなテトラゾリル
基、２−オキサゾリル基のようなオキサゾリル
基、３−または４−イソオキサゾリル基のような
イソオキサゾリル基、２−チアゾリル基のような
チアゾリル基、３−または４−イソチアゾリル基
のようなイソチアゾリル基、または１，２，４−
チアジアゾール−３−イル基や１，３，４−チア
ジアゾール−２−イル基のような１，２，４−ま
たは１，３，４−チアジアゾリル基、あるいは２
環式のジアザ環式、オキサアザ環式またはチアザ
環式基例えば２−ベンズイミダゾリル基のような
ベンズイミダゾリル基、２−ベンズオキサゾリル
基のようなベンズオキサゾリル基または２−ベン
ズチアゾリル基のようなベンズチアゾリル基であ
る。相当する部分的にまたは全体に飽和された基
は例えば２−テトラヒドロチエニル基のようなテ
トラヒドロチエニル基、２−テトラヒドロフリル
基のようなテトラヒドロフリル基または２−また
は４−ピペリジル基のようなピベリジル基であ
る。複素環−脂肪族基は複素環式基特に前記の基
をもつ低級アルキル基または低級アルケニル基で
ある。前記の複素環式基は、例えば置換されてい
る場合のある脂肪族または芳香族炭化水素基特に
メチル基のような低級アルキル基によつてまたは
場合によつては塩素原子のようなハロゲン原子に
より置換されたフエニル基例えばフエニル基また
は４−クロルフエニル基によつてまたは例えば前
記脂肪族炭化水素基のように官能性基によつて置
換されていることができる。
低級アルコキシ基は例えばメトキシ基、エトキ
シ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ
−ブトキシ基、イソブトキシ基、第２ブトキシ
基、第３ブトキシ基、ｎ−ペントキシ基または第
３ペントキシ基である。これらの基は例えばハロ
ゲノ−低級アルコキシ基特に２−ハロゲノ−低級
アルコキシ基例えば２，２，２−トリクロルエト
キシ基、２−クロル−、２−ブロム−または２−
ヨードーエトキシ基のように置換されていること
ができる。低級アルケニルオキシ基は例えばビニ
ルオキシ基またはアリルオキシ基であり、低級ア
ルキレンジオキシ基は例えばメチレンジオキシ
基、エチレンジオキシ基またはイソプロピリデン
ジオキシ基であり、シクロアルコキシ基は例えば
シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ
基またはアダマンチルオキシ基であり、フエニル
−低級アルコキシ基は例えばベンジルオキシ基ま
たは１−または２−フエニルエトキシ基、ジフエ
ニルメトキシ基または４，4′−ジメトキシ−ジフ
エニルメトキシ基であり、そしてヘテロサイクリ
ル−オキシ基またはヘテロサイクリル低級アルコ
キシ基は例えば２−ピリジルメトキシ基のような
ピリジル−低級アルコキシ基、フルフリルオキシ
基のようなフリル−低級アルコキシ基または２−
テニルオキシ基のようなチエニル−低級アルコキ
シ基である。
低級アルキルチオ基は例えばメチルチオ基、エ
チルチオ基またはｎ−ブチルチオ基であり、低級
アルケニルチオ基は例えばアリルチオ基であつ
て、フエニル−低級アルキルチオ基は例えばベン
ジルチオ基であり、また複素環式基または複素環
−脂肪族基でエーテル化されたメルカプト基は特
に４−ピリジルチオ基のようなピリジルチオ基、
イミダゾリルチオ基、２−チアゾリルチオ基のよ
うなチアゾリルチオ基、１，２，４−チアジアゾ
ール−３−イルチオ基や１，３，４−チアジアゾ
ール−２−イルチオ基のような１，２，４−また
は１，３，４−チアジアゾリルチオ基または１−
メチル−５−テトラゾリルチオ基のようなテトラ
ゾリルチオ基である。
エステル化された水酸基はとりわけハロゲン原
子例えばふつ素、塩素、臭素またはよう素原子、
ならびに低級アルコキシ、カルボニルオキシ基例
えばメトキシカルボニルオキシ基、エトキシカル
ボニルオキシ基またはｔ−ブチルオキシカルボニ
ルオキシ基、２−ハロゲノ低級アルコキシカルボ
ニルオキシ基例えば２，２，２−トリクロルエト
キシカルボニルオキシ基、２−ブロムエトキシカ
ルボニルオキシ基または２−ヨードエトキシカル
ボニルオキシ基、またはアリールカルボニルメト
キシカルボニルオキシ基例えばフエナシルオキシ
カルボニルオキシ基である。
低級アルコキシ−カルボニル基は例えばメトキ
シカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プ
ロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニ
ル基、ｔ−ブトキシカルボニル基またはｔ−ペン
トキシカルボニル基である。
Ｎ−低級アルキル−カルバモイル基またはＮ，
Ｎ−ジ低級アルキル−カルバモイル基は例えばＮ
−メチルカルバモイル基、Ｎ−エチルカルバモイ
ル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ
−ジエチルカルバモイル基であるが、Ｎ−低級ア
ルキルスルフアモイル基は例えばＮ−メチルスル
フアモイル基またはＮ，Ｎ−ジメチルスルフアモ
イル基である。
アルカリ金属塩の形にあるカルボキシル基また
はスルホ基は例えばナトリウム塩またはカリウム
塩の形にあるカルボキシル基またはスルホ基であ
る。
低級アルキルアミノ基またはジ−低級アルキル
アミノ基は例えばメチルアミノ基、エチルアミノ
基、ジメチルアミノ基またはジエチルアミノ基で
あり、低級アルキレンアミノ基は例えばピロリジ
ノ基またはピペリジノ基であり、オキサ−低級ア
ルキレンアミノ基は例えばモルホリノ基、チア低
級アルキレンアミノ基は例えばチオモルホリノ基
そしてアザ−低級アルキレンアミノ基は例えばピ
ペラジノ基または４−メチルピペラジノ基であ
る。アシルアミノ基は特にカルバモイルアミノ
基、メチルカルバモイルアミノ基のような低級ア
ルキルカルバモイルアミノ基、ウレイドカルボニ
ルアミノ基、グアニジノカルボニルアミノ基、低
級アルコキシカルボニルアミノ基例えばメトキシ
カルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ
基またはｔ−ブトキシカルボニルアミノ基、２，
２，２−トリクロルエトキシカルボニルアミノ基
のようなハロゲノ低級アルコキシカルボニルアミ
ノ基、４−メトキシベンジルオキシカルボニルア
ミノ基のようなフエニル低級アルコキシカルボニ
ルアミノ基、アセチルアミノ基やプロピオニルア
ミノ基のような低級アルカノイルアミノ基、さら
にフタルイミド基または塩例えばナトリウム塩の
ようなアルカリ金属塩またはアンモニウム塩の形
にあることのできるスルホアミノ基である。
低級アルカノイル基は例えばホルミル基、アセ
チル基、プロピオニル基またはピバロイル基であ
る。
Ｏ−低級アルキル−ホスホノ基は例えばＯ−メ
チル−またはＯ−エチル−ホスホノ基、Ｏ，
O′−ジ低級アルキル−ホスホノ基は例えばＯ，
O′−ジメチル−ホスホノ基またはＯ，O′−ジエ
チル−ホスホノ基、Ｏ−フエニル低級アルキル−
ホスホノ基は例えばＯ−ベンジル−ホスホノ基そ
してＯ−低級アルキル−O′−フエニル低級アル
キル−ホスホノ基は例えばＯ−メチル−O′−ベ
ンジル−ホスホノ基である。
低級アルケニルオキシカルボニル基は例えばビ
ニルオキシカルボニル基であつて、シクロアルコ
キシカルボニル基およびフエニル−低級アルコキ
シカルボニル基は例えばアダマンチルオキシカル
ボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、４−メ
トキシベンジルオキシカルボニル基、ジフエニル
メトキシカルボニル基またはα−４−ビフエニル
−α−メチルエトキシカルボニル基である。その
低級アルキル基が例えば単環式のモノアザ環式、
モノオキシ環式またはモノチア環式基をもつてい
るような低級アルコキシカルボニル基は例えばフ
ルフリルオキシカルボニル基のようなフリル−低
級アルコキシカルボニル基または２−テニルオキ
シカルボニル基のようなチエニル−低級アルコキ
シカルボニル基である。
２−低級アルキルヒドラジノ基および２，２−
ジ低級アルキルヒドラジノ基は例えば２−メチル
ヒドラジノ基または２，２−ジメチルヒドラジノ
基であり、２−低級アルコキシカルボニルヒドラ
ジノ基は例えば２−メトキシカルボニルヒドラジ
ノ基、２−エトキシカルボニルヒドラジノ基また
は２−ｔ−ブトキシカルボニルヒドラジノ基であ
つて、低級アルカノイルヒドラジノ基は例えば２
−アセチルヒドラジノ基である。
アシル基Acは殊に６−アミノ−ペナム−３−
カルボン酸化合物または７−アミノ−３−セフエ
ム−４−カルボン酸化合物の天然に生成されるか
または生合成、半合成または全合成により製造で
きる好ましくは薬理活性なＮ−アシル誘導体に含
まれる炭素原子の数が好ましくは18個までの有機
カルボン酸のアシル基、または容易に***できる
アシル基殊に炭酸半誘導体のアシル基である。
６−アミノ−ペナム−３−カルボン酸化合物ま
たは７−アミノ−３−セフエム−４−カルボン酸
化合物の薬理活性なＮ−アシル誘導体に含まれる
アシル基Acというのは、主として式 〔この式でｎは０でありそしてRIは水素原子ま
たは置換されている場合のある脂環式または芳香
族炭化水素基、置換されている場合のあるそして
好ましくは芳香族性をもつ複素環式基、官能的に
変性例えばエステル化またはエーテル化されてい
る水酸基またはメルカプト基あるいは置換されて
いる場合のあるアミノ基であるか、またはｎは１
であり、RIは水素原子または置換されている場
合のある脂肪族、脂環式、脂環−脂肪族、芳香族
または芳香脂肪族の炭化水素基、その複素環式基
が好ましくは芳香族性をもちそして（または）第
４級窒素原子をもつている置換されている場合の
ある複素環式基または複素環−脂肪族基、官能的
に変性（好ましくはエーテル化またはエステル
化）されている場合のある水酸基またはメルカプ
ト基、官能的に変形されている場合のあるカルボ
キシル基、アシル基、置換されている場合のある
アミノ基またはアチド基でありそして基R〓とR〓
とがいずれも水素原子であるか、またはｎは１で
あり、RIはＲ置換されている場合のある脂肪族、
脂環式、脂環−脂肪族、芳香族または芳香脂肪族
の炭化水素基またはその複素環式基が好ましくは
芳香族性を有する置換されている場合のある複素
環式または複素環−脂肪族基であり、R〓は官能
的に変性例えばエステル化またはエーテル化され
ている場合のある水酸基またはメルカプト基、例
えばハロゲン原子、置換されている場合のあるア
ミノ基、官能的に変形されている場合のあるカル
ボキシル基またはスルホ基、Ｏ−モノ置換または
Ｏ，O′−ジ置換されている場合のあるホスホノ
基またはアチド基でありそしてR〓は水素原子で
あるか、またはｎは１であり、RIとR〓とがそれ
ぞれ官能的に変性（好ましくはエーテル化または
エステル化）された水酸基または官能的に変性さ
れている場合のあるカルボキシル基であり、そし
てR〓は水素原子であるか、またはｎは１であり、
RIは水素原子または置換されている場合のある
脂肪族、脂環式、脂環−脂肪族、芳香族または芳
香脂肪族の炭化水素基でありそしてR〓とR〓とは
その両方で置換されている場合のあるそして２重
結合によつて式中の炭素原子と結合している脂肪
族、脂環式、脂環−脂肪族または芳香脂肪族の炭
化水素基であるか、またはｎは１であり、RIは
置換されている場合のある脂肪族、脂環式、脂環
−脂肪族、芳香族または芳香脂肪族の炭化水素基
またはその複素環式基が好ましくは芳香族性を有
する置換されている場合のある複素環式または複
素環−脂肪族基であり、R〓は置換されている場
合のある脂肪族、脂環式、脂環−脂肪族、芳香族
または芳香脂肪族の炭化水素基でありそしてR〓
は水素原子または置換されている場合のある脂肪
族、脂環式、脂環−脂肪族、芳香族または芳香脂
肪族の炭化水素基である〕 で表わされる基である。
前記の式(A)のアシル基においては、例えばｎは
０でありそしてRIは水素原子または環炭素原子
５〜７個をもつシクロアルキル基〔これは場合に
よつてはアミノ基、アシルアミノ基（そのアシル
基は主に低級アルコキシカルボニル基、２−ハロ
ゲノ低級アルコキシカルボニル基またはフエニル
低級アルコキシカルボニル基のような炭酸半エス
テルのアシル基とする）またはスルホアミノ基
（これはアルカリ金属塩のような塩の形であるこ
ともできる）のような保護されている場合のある
アミノ基によつて好ましくは１−位置で置換され
ていることができる〕、置換されている場合のあ
るフエニル基、ナフチル基またはテトラヒドロナ
フチル基〔これらは場合によつては好ましくは水
酸基、メトキシ基のような低級アルコキシ基、ア
シルオキシ基（そのアシル基は主として低級アル
コキシカルボニル基、２−ハロゲノ低級アルコキ
シカルボニル基またはフエニル低級アルコキシカ
ルボニル基のような炭酸半エステルのアシル基と
する）および（または）塩素原子のようなハロゲ
ン原子によつて置換されていることができる〕、
置換されている場合のある複素環式基〔これは例
えばメチル基のような低級アルキル基によつてそ
して（または）置換基例えば塩素原子のようなハ
ロゲン原子をそれ自体もつていることのできるフ
エニル基によつて置換されていることができる〕
例えば４−イソオキサゾリル基またはアミノ基
（このアミノ基は例えば置換基例えば塩素原子の
ようなハロゲン原子をもつていることのできる低
級アルキル基によつてＮ−置換されているのが好
ましい）であるか、またはｎは１であり、RIは
低級アルキル基〔これは場合によつては好ましく
は塩素原子のようなハロゲン原子によつて、また
は置換基例えば水酸基、アシルオキシ基（そのア
シル基は前記の意味をもつ）および（または）塩
素原子のようなハロゲン原子をもつていることの
できるフエニルオキシ基によつて、または保護さ
れていることのできるアミノ基および（または）
カルボキシル基によつて置換されていることがで
きる〕、例えば保護されている場合のあるアミノ
基および（または）カルボキシル基〔例えば、シ
リル化例えばトリメチルシリル化のようなトリ低
級アルキルシリル化されたアミノ基またはアシル
アミノ基例えば低級アルカノイルアミノ基、ハロ
ゲノ低級アルカノイルアミノ基またはフタロイル
アミノ基および（または）シリル化例えばトリメ
チルシリル化のようなトリ低級アルキルシリル化
されているカルボキシル基かまたはエステル化例
えば低級アルキル基、２−ハロゲノ低級アルキル
基またはジフエニルメチル基のようなフエニル低
級アルキル基でエステル化されたカルボキシル
基〕をもつ３−アミノ−３−カルボキシ−プロピ
ル基、低級アルケニル基、フエニル基〔これは場
合によつては置換基例えば上記のようにアシル化
されていることのできる水酸基および（または）
塩素原子のようなハロゲン原子によつて、さらに
保護例えば上記のようにアシル化されていること
のできるアミノメチル基のようなアミノ低級アル
キル基によつて、または例えば上記のようにアシ
ル化されていることのできる水酸基および（また
は）塩素原子のようなハロゲン原子をもつている
ことのできるフエニルオキシ基によつて置換され
ていることができる〕、置換基例えばメチル基の
ような低級アルキル基によつてまたは保護（例え
ば、上記のようにアシル化）されていることので
きるアミノ基またはアミノメチル基によつて置換
されていることのできるピリジル基例えば４−ピ
リジル基、ピリジニウム基例えば４−ピリジニウ
ム基、チエニル基例えば２−チエニル基、フリル
基例えば２−フリル基、イミダゾリル基例えば１
−イミダゾリル基またはテトラゾリル基例えば１
−テトラゾリル基であるか、または、置換されて
いる場合のある低級アルコキシ基例えばメトキシ
基、フエニルオキシ基〔これは置換基、例えば保
護例えば上記のようにアシル化されていることの
できる水酸基および（または）塩素原子のような
ハロゲン原子によつて置換されていることができ
る）、低級アルキルチオ基例えばｎ−ブチルチオ
基または低級アルケニルチオ基例えばアリルチオ
基、置換基例えばメチル基のような低級アルキル
基で置換されていることのできるフエニルチオ
基、４−ピリジルチオ基のようなピリジルチオ
基、２−イミダゾリルチオ基、１，２，４−トリ
アゾール−３−イルチオ基例えば１，３，４−ト
リアゾール−２−イルチオ基、１，２，４−チア
ジアゾール−３−イルチオ基例えば５−メチル−
１，２，４−チアジアゾール−３−イルチオ基、
１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオ基例
えばメチル−１，３，４−チアジアゾール−２−
イルチオ基または５−テトラゾリルチオ基例えば
１−メチル−５−テトラゾリルチオ基、ハロゲン
原子特に塩素または臭素原子、官能的に変えられ
ている場合のあるカルボキシル基例えばメトキシ
カルボニル基やエトキシカルボニル基のような低
級アルコキシカルボニル基、シアノ基またはＮ−
置換例えばメチル基のような低級アルキル基また
はフエニル基でＮ−置換されている場合のあるカ
ルバモイル基、置換されている場合のある低級ア
ルカノイル基例えばアセチル基またはプロピエニ
ル基、ベンゾイル基またはアチド基でありそして
R〓とR〓とは水素原子であるか、あるいはｎは１
であり、RIは低級アルキル基、または場合によ
つては例えば上記のようにアシル化されているこ
とのできる水酸基および（または）塩素原子のよ
うなハロゲン原子で置換されていることのできる
フエニル基、２−フリル基のようなフリル基、２
−または３−チエニル基のようなチエニル基また
は４−イソチアゾリル基のようなイソチアゾリル
基、さらにまた１，４−シクロヘキサンジエニル
基であり、R〓は保護または置換されている場合
のあるアミノ基例えばアミノ基、アシルアミノ基
例えば低級アルコキシカルボニルアミノ基、２−
ハロゲノ低級アルコキシカルボニルアミノ基また
は置換基例えばメトキシ基のような低級アルコキ
シ基またはニトロ基をもつていることのできるフ
エニル低級アルコキシカルボニルアミノ基、例え
ばｔ−ブトキシカルボニルアミノ基、２，２，２
−トリクロルエトキシカルボニルアミノ基、４−
メトキシベンジルオキシカルボニルアミノ基また
はジフエニルメチルオキシカルボニルアミノ基、
アリールスルホニルアミノ基例えば４−メチルフ
エニルスルホニルアミノ基、トリチルアミノ基、
アリールチオアミノ基例えば２−ニトロフエニル
チオアミノ基のようなニトロフエニルチオアミノ
基またはトリチルチオアミノ基、または置換基例
えばエトキシカルボニル基のような低級アルコキ
シカルボニル基やアセチル基のような低級アルカ
ノイル基をもつていることのできる２−プロピリ
デンアミノ基例えば１−エトキシカルボニル−２
−プロピリデンアミノ基、またはグアジニノカル
ボニルアミノ基のような置換されている場合のあ
るカルバモイルアミノ基、またはアルカリ金属塩
のような塩の形であることのできるスルホアミノ
基、アチド基、アルカリ金属塩のような塩の形ま
たはエステル化された形のような保護された形に
あることのできるカルボキシル基（例えば、メト
キシカルボニル基やエトキシカルボニル基のよう
な低級アルコキシカルボニル基としてまたはジフ
エニルメトキシカルボニル基のようなフエニルオ
キシカルボニル基としてあることができる）、シ
アノ基、スルホ基、官能的に変えられていること
のできる水酸基〔官能的に変えられた水酸基は殊
にホルミルオキシ基のようなアシルオキシ基なら
びに低級アルコキシカルボニルオキシ基、２−ハ
ロゲノ低級アルコキシカルボニルオキシ基または
置換基（例えば、メトキシ基のような低級アルコ
キシ基またはニトロ基）をもつている場合のある
フエニル低級アルコキシカルボニルオキシ基、例
えばｔ−ブトキシカルボニルオキシ基、２，２，
２−トリクロルエトキシカルボニルオキシ基、４
−メトキシベンジルオキシカルボニルオキシ基ま
たはジフエニルメトキシカルボニルオキシ基、ま
たは置換されている場合のある低級アルコキシ基
例えばメトキシ基またはフエニルオキシ基であ
る〕、Ｏ−低級アルキル−またはＯ，O′−ジ低級
アルキル−ホスホノ基例えばＯ−メチルホスホノ
基またはＯ，O′−ジメチルホスホノ基、または
ハロゲン原子例えば塩素または臭素原子でありそ
してR〓は水素原子であるか、またはｎは１であ
り、RIとR〓とはそれぞれハロゲン原子例えば臭
素原子または低級アルコキシカルボニル基例えば
メトキシカルボニル基でありそしてR〓は水素原
子であるか、またはｎは１であり、RIは場合に
よつては例えば上記のようにアシル化されている
ことのできる水酸基および（または）塩素原子の
ようなハロゲン原子によつて置換されていること
のできるフエニル基、２−フリル基のようなフリ
ル基、２−または３−チエニル基のようなチエニ
ル基または４−イソチアゾリル基のようなイソチ
アゾリル基、さらにまた１，４−シクロヘキサン
ジエニル基であり、R〓は場合によつては例えば
上記のように保護されたアミノメチル基でありそ
してR〓は水素原子であるか、またはｎは１であ
りそしてRIとR〓とR〓とがいずれも低級アルキル
基例えばメチル基である。
このようなアシル基Acは例えばホルミル基、
シクロペンチルカルボニル基、α−アミノシクロ
ペンチルカルボニル基またはα−アミノシクロヘ
キシルカルボニル基〔これは置換されている場合
のあるアミノ基、例えば塩の形であることのでき
るスルホアミノ基、または例えばトリフルオル酢
酸のような酸性剤でまたは例えば酢酸水溶液の存
在下での亜鉛のような化学的還元剤または接触さ
れた水素で還元的に処理するかまたは加水分解に
よつて好ましくは容易に***することのできるア
シル基またはこのようなアシル基に変えることの
できるアシル基で置換されたアミノ基（好ましく
は炭酸半エステルの適当なアシル基例えばｔ−ブ
トキシカルボニル基のような低級アルコキシカル
ボニル基、２，２，２−トリクロルエトキシカル
ボニル基、２−ブロムエトキシカルボニル基また
は２−ヨードエトキシカルボニル基のような２−
ハロゲノ低級アルコキシカルボニル基、フエナシ
ルオキシカルボニル基のようなアリールカルボニ
ルメトキシカルボニル基、置換基例えばメトキシ
基のような低級アルコキシ基またはニトロ基をも
つていることのできるフエニル低級アルコキシカ
ルボニル基例えば４−メトキシベンジルオキシカ
ルボニル基またはジフエニルメトキシカルボニル
基、または炭酸半アミドの適当なアシル基例えば
カルバモイル基またはＮ−置換されたカルバモイ
ル基例えばＮ−メチルカルバモイル基のようなＮ
−低級アルキルカルバモイル基によつて、トリチ
ル基によつて、さらにまた２−ニトロフエニルチ
オ基のようなアリールチオ基、４−メチルフエニ
ルスルホニル基のようなアリールスルホニル基ま
たは１−エトキシカルボニル−２−プロピリデン
基のような１−低級アルコキシカルボニル−２−
プロピリデン基によつて置換されたアミノ基）を
もつている）、２，６−ジメトキシベンゾイル基、
５，６，７，８−テトラヒドロナフトイル基、２
−メトキシ−１−ナフトイル基、２−エトキシ−
１−ナフトイル基、ベンジルオキシカルボニル
基、ヘキサヒドロベンジルオキシカルボニル基、
５−メチル−３−フエニル−４−イソオキサゾリ
ル−カルボニル基、３−（２−クロルフエニル）−
５−メチル−４−イソオキサゾリルカルボニル
基、３−（２，６−ジクロルフエニル）−５−メチ
ル−４−イソオキサゾリルカルボニル基、２−ク
ロルエチルアミノカルボニル基、アセチル基、プ
ロピオニル基、ブチリル基、ピバロイル基、ヘキ
サノイル基、オクタノイル基、アクリリル基、ク
ロトノイル基、３−ブテノイル基、２−ペンテノ
イル基、メトキシアセチル基、ブチルチオアセチ
ル基、アリルチオアセチル基、メチルチオアセチ
ル基、クロルアセチル基、ブロムアセチル基、ジ
ブロムアセチル基、３−クロルプロピオニル基、
３−ブロムプロピオニル基、アミノアセチル基ま
たは５−アミノ−５−カルボキシ−バレリル基
〔これらは例えば上記のように例えば１〜２個の
アシル基例えばアセチル基やジクロルアセチル基
のようなハロゲン化されている場合のある低級ア
ルカノイル基またはフタロイル基によつて置換さ
れていることのできるアミノ基および（または）
官能的に例えばナトリウム塩のような塩の形また
はエステル例えばメチルエステルやエチルエステ
ルのような低級アルキルエステルまたはジフエニ
ルメチルエステルのようなアリール低級アルキル
エステルの形に変えられていることのできるカル
ボキシル基をもつている〕、アチドアセチル基、
カルボキシアセチル基、メトキシカルボニルアセ
チル基、エトキシカルボニルアセチル基、ビス−
メトキシカルボニルアセチル基、Ｎ−フエニルカ
ルバモイルアセチル基、シアノアセチル基、α−
シアノプロピオニル基、２−シアノ−３，３−ジ
メチルアクリリル基、フエニルアセチル基、α−
ブロムフエニルアセチル基、α−アチドフエニル
アセチル基、３−クロルフエニルアセチル基、２
−または４−アミノメチルフエニルアセチル基
（これは例えば前記のように置換されている場合
のあるアミノ基をもつ）、フエナシルカルボニル
基、フエニルオキシアセチル基、４−トリフルオ
ルメチルフエニルオキシアセチル基、ベンジルオ
キシアセチル基、フエニルチオアセチル基、ブロ
ムフエニルチオアセチル基、２−フエニルオキシ
プロピオニル基、α−フエニルオキシフエニルア
セチル基、α−メトキシフエニルアセチル基、α
−エトキシフエニルアセチル基、α−メトキシ−
３，４−ジクロルフエニルアセチル基、α−シア
ノフエニルアセチル基、殊にフエニルグリシル
基、４−ヒドロキシフエニルグリシル基、３−ク
ロル−４−ヒドロキシフエニルグリシル基、３，
５−ジクロル−４−ヒドロキシフエニルグリシル
基、α−アミノ−α−（１，４−シクロヘキサジ
エニル）−アセチル基、α−アミノ−α−（１−シ
クロヘキセニル）−アセチル基、α−アミノメチ
ル−α−フエニルアセチル基またはα−ヒドロキ
シフエニルアセチル基〔これらの基において、存
在するアミノ基は例えば上記のように置換されて
いることもできるものとしそして（または）存在
する脂肪族水酸基および（または）フエノール性
水酸基はアミノ基と同様に例えば適当なアシル基
殊にホルミル基または炭酸半エステルのアシル基
で保護されていることもできる〕、またはα−Ｏ
−メチルホスホノ−フエニルアセチル基またはα
−Ｏ，O′−ジメチル−ホスホノ−フエニルアセ
チル基、さらにベンジルチオアセチル基、ベンジ
ルチオプロピオニル基、α−カルボキシフエニル
アセチル基（これは場合によつては例えば上記の
ように官能的に変えられたカルボキシル基をもつ
ことができる）、３−フエニルプロピオニル基、
３−（３−シアノフエニル）−プロピオニル基、４
−（３−メトキシフエニル）−ブチリル基、２−ピ
リジルアセチル基、４−アミノピリジニウムアセ
チル基（これは場合によつては例えば前記のよう
に置換されたアミノ基をもつことができる）、２
−チエニルアセチル基、３−チエニルアセチル
基、２−テトラヒドロチエニルアセチル基、２−
フリルアセチル基、１−イミダゾリルアセチル
基、１−テトラゾリルアセチル基、α−カルボキ
シ−２−チエニルアセチル基またはα−カルボキ
シ−３−チエニルアセチル基（これらは場合によ
つては例えば上記のように官能的に変えられたカ
ルボキシル基をもつことができる）、α−シアノ
−２−チエニルアセチル基、α−アミノ−α−
（２−チエニル）−アセチル基、α−アミノ−α−
（２−フリル）−アセチル基またはα−アミノ−α
−（４−イソチアゾリル）−アセチル基（これらは
場合によつては例えば上記のように置換されたア
ミノ基をもつことができる）、α−スルホフエニ
ルアセチル基（そのスルホ基は場合によつては例
えば前記カルボキシル基のように官能的に変えら
れたスルホ基であることができる）、３−メチル
−２−イミダゾリルチオアセチル基、１，２，４
−トリアゾール−３−イルチオアセチル基、１，
３，４−トリアゾール−２−イルチオアセチル基
５−メチル−１，２，４−チアジアゾール−３−
イルチオアセチル基、５−メチル−１，３，４−
チアジアゾール−２−イルチオアセチル基または
１−メチル−５−テトラゾリルチオアセチル基で
ある。
容易に***できる特に炭酸半エステルのアシル
基Acはとりわけ還元例えば化学的還元剤で処理
することによりまたは酸処理例えばトリフルオル
酢酸で処理することにより***することのできる
炭酸半エステルのアシル基、例えばその酸素原子
に対するα−位置の炭素原子において高度に分枝
しているそして（または）芳香族的に置換されて
いる低級アルコキシカルボニル基、またはアリー
ルカルボニル基殊にベンゾイル基で置換されたメ
トキシカルボニル基、またはβ−位置でハロゲン
置換された低級アルコキシカルボニル基、例えば
ｔ−ブトキシカルボニル基、ｔ−ペントキシカル
ボニル基、フエナシルオキシカルボニル基、２，
２，２−トリクロルエトキシカルボニル基または
２−ヨードエトキシカルボニル基あるいは２−ヨ
ードエトキシカルボニル基に変えることのできる
基例えば２−クロルエトキシカルボニル基または
２−ブロムエトキシカルボニル基のような基、そ
して好ましくは多環式のシクロアルコキシカルボ
ニル基例えばアダマンチルオキシカルボニル基、
置換されている場合のあるフエニル−低級アルコ
キシカルボニル基、とりわけα−フエニル−低級
アルコキシカルボニル基（そのα−位置はポリ置
換されているのが好ましい）、例えばジフエニル
メトキシカルボニル基またはα−４−ビフエニリ
ル−α−メチルエトキシカルボニル基、またはフ
リル−低級アルコキシカルボニル基とりわけα−
フリル−低級アルコキシカルボニル基例えばフル
フリルオキシカルボニル基である。
基RA 1とRb 1とで形成されている２価のアシル基
は例えば低級アルカンジカルボン酸または低級ア
ルケンジカルボン酸のアシル基、例えばサクシニ
ル基、またはフタロイル基のようなＯ−アリーレ
ンジカルボン酸のアシル基である。
また、基RA 1とRb 1とで形成されている他の２価
の基は例えば、特に２−位置に置換基例えば置換
されている場合のあるフエニル基またはチエニル
基をもちそして場合によつては４−位置でメチル
基のような低級アルキル基でモノ置換またはジ置
換されていることのできる１−オキソ−３−アザ
−１，４−ブチレン基、例えば４，４−ジメチル
−２−フエニル−１−オキソ−３−アザ−１，４
−ブチレン基である。
エーテル化された水酸基RA 2は、式中のカルボ
ニル基といつしよに、好ましくは容易に***でき
るかまたは他の官能的に変えられたカルボキシル
基（例えば、カルバモイル基またはヒドラジノカ
ルボニル基）に容易に変えることのできるエステ
ル化されたカルボキシル基を形成している。この
ような基RA 2は例えばメトキシ基、エトキシ基、
ｎ−プロポキシ基またはイソプロポキシ基のよう
な低級アルコキシ基であつて、これらはカルボニ
ル基といつしよにエステル化されたカルボキシル
基を形成しており、これらを殊に２−セフエム化
合物においては容易に遊離カルボキシル基にまた
は他の官能的に変えられたカルボキシル基に変え
ることができる。
基−Ｃ（＝Ｏ）−といつしよに特に容易***する
ことのできるエステル化されたカルボキシル基を
形成しているエーテ化された水酸基RA 2は、例え
ば、ハロゲン原子として原子量が19以上のものを
もつている２−ハロゲノ−低級アルコキシ基であ
る。このような基は基−Ｃ（＝Ｏ）−といつしよ
に、中性または弱酸性条件下で化学的還元剤例え
ば水性酢酸の存在下で亜鉛で処理することにより
容易に***することのできるエステル化されたカ
ルボキシル基またはこのような基に容易に変える
ことのできるエステル化されたカルボキシル基を
形成している。このような基は例えば２，２，２
−トリクロルエトキシ基または２−ヨードエトキ
シ基、あるいは２−ヨードエトキシ基に容易に変
えることのできる２−クロルエトキシ基または２
−ブロムエトキシ基である。
さらに、同様に中性または弱酸性条件下で化学
的還元剤例えば水性酢酸の存在下で亜鉛で処理す
ることによつてまたはナトリウムチオフエノラー
トのような適当な親核反応剤で処理することによ
つて容易に***することのできるエステル化され
たカルボキシル基を、基−Ｃ（＝Ｏ）−といつしよ
に形成しているエーテル化された水酸基RA 2とし
ては、アリールカルボニルメトキシ基（アリール
基は殊に置換されている場合のあるフエニル基で
ある）そして好ましくはフエナシルオキシ基であ
る。
さらに、基RA 2は、そのアリール基が殊に単環
式の好ましくは置換されている芳香族炭化水素基
であるアリールメトキシ基であることもできる。
このような基は、中性または酸性条件下で照射好
ましくは紫外線照射によつて容易に***すること
のできるエステル化されたカルボキシル基を基−
Ｃ（＝Ｏ）−といつしよに形成している。このよう
なアリールメトキシ基におけるアリール基は殊に
低級アルコキシフエニル基例えばメトキシフエニ
ル基〔そのメトキシ基は主として３−、４−およ
び（または）５−位置にあるものとする〕および
（または）とりわけニトロフエニル基（そのニト
ロ基は好ましくは２−位置にあるものとする）で
ある。このような基は特に低級アルコキシ−、例
えばメトキシ−ベンジルオキシ基および（また
は）ニトロ−ベンジルオキシ基、主として３−ま
たは４−メトキシベンジルオキシ基、３，５−ジ
メトキシベンジルオキシ基、２−ニトロベンジル
オキシ基または４，５−ジメトキシ−２−ニトロ
ベンジルオキシ基である。
さらに、エーテル化された水酸基RA 2は、酸性
条件下で例えばトリフルオル酢酸またはぎ酸で処
理することにより容易に***できるエステル化さ
れたカルボキシル基を基−Ｃ（＝Ｏ）−といつしよ
に形成している基であることもできる。このよう
な基は主として、そのメチル基が置換されている
場合のある炭化水素基殊に脂肪族または芳香族炭
化水素基例えばメチル基のような低級アルキル基
および（または）フエニル基によつてポリ置換さ
れているかまたは電子供与性置換基をもつ炭素環
式アリール基によつてまたは環構成員として酸素
原子またはいおう原子をもつ芳香族性の複素環式
基によつてモノ置換されているメトキシ基である
かまたはそのメチル基が多環式脂肪族炭化水素基
における環構成員またはオキサ脂環式または脂環
式基における酸素原子またはいおう原子に対する
α−位置を占める環構成員を成しているようなメ
トキシ基である。
この種類のポリ置換されたメトキシ基のうちで
好ましいものはｔ−低級アルコキシ基例えばｔ−
ブチルオキシ基またはｔ−ペンチルオキシ基、置
換されている場合のあるジフエニルメトキシ基、
例えばジフエニルメトキシ基または４，4′−ジメ
トキシ−ジフエニルメトキシ基、さらに２−（４
−ビフエニリル）−２−プロピルオキシ基であり、
上記の置換されたアリール基または複素環式基を
もつメトキシ基は例えば４−メトキシベンジルオ
キシ基や３，４−ジメトキシベンジルオキシ基の
ようなα−低級アルコキシフエニル−低級アルコ
キシ基または２−フルフリルオキシ基のようなフ
ルフリルオキシ基である。メトキシ基のメチル基
を好ましくは３種に分枝した環構成員としてもつ
ている多環式脂肪族炭化水素基は例えば１−アダ
マンチル基のようなアダマンチル基であり、そし
てメトキシ基のメチル基を酸素原子またはいおう
原子に対するα−位置の環構成員としてもつてい
る上記のオキサ−またはチア−脂環式基は例えば
環原子５〜７個をもつ２−オキサ−または２−チ
ア−低級アルキレン基または低級アルケニレン
基、例えば２−テトラヒドロフリル基、２−テト
ラヒドロピラニル基または２，３−ジヒドロ−２
−ピラニル基または相当するいおう同族体の基で
ある。
さらに、基RA 2は加水分解によつて例えば弱塩
基性または弱酸性条件下で***することのできる
エステル化されたカルボキシル基を基−Ｃ（＝Ｏ）
−といつしよに形成しているエーテル化された水
酸基であることもできる。のような基は好ましく
は活性化されたエステル基を基−Ｃ（＝Ｏ）−とい
つしよに形成しているエーテル化された水酸基例
えば４−ニトロフエニルオキシ基や２，４−ジニ
トロフエニルオキシ基のようなニトロフエニルオ
キシ基、４−ニトロベンジルオキシ基のようなニ
トロフエニル低級アルコキシ基、４−ヒドロキシ
−３，５−ｔ−ブチル−ベンジルオキシ基のよう
なヒドロキシ−低級アルキル−ベンジルオキシ
基、２，４，６−トリクロルフエニルオキシ基や
２，３，４，５，６−ペンタクロルフエニルオキ
シ基のようなポリハロゲノフエニルオキシ基、さ
らにシアノメトキシ基ならびにアシルアミノメト
キシ基例えばフタルイミノメトキシ基またはサク
シニルイミノメトキシ基である。
また、基RA 2は水素添加分解条件の下で***で
きるエステル化されたカルボキシル基をカルボニ
ル基−Ｃ（＝Ｏ）−といつしより形成しているエー
テル化された水酸基であることもでき、これは例
えばベンジルオキシ基、４−メトキシベンジルオ
キシ基または４−ニトロベンジルオキシ基のよう
な例えば低級アルコキシ基やニトロ基で置換され
ていることのできるα−フエニル低級アルコキシ
基である。
また、基RA 2は生理学的条件の下で***するこ
とのできるエステル化されたカルボキシル基をカ
ルボニル基−Ｃ（＝Ｏ）−といつしよに形成してい
るエーテル化された水酸基、主としてアシルオキ
シメトキシ基（そのアシル基は例えば有機カルボ
ン酸、主に置換されている場合のある低級アルカ
ンカルボン酸の基であるかまたはそのアシルオキ
シメチル部分はラクトンの基を形成しているもの
とする）であることもできる。このようなエーテ
ル化された水酸基は低級アルカノイルオキシメト
キシ基例えばアセチルオキシメトキシ基またはピ
バロイルオキシメトキシ基、アミノ−低級アルカ
ノイルオキシメトキシ基殊にα−アミノ−低級ア
ルカノイルオキシメトキシ基例えばグリシルオキ
シメトキシ基、Ｌ−バリルオキシメトキシ基、Ｌ
−ロイシルオキシメトキシ基、さらにフタリジル
オキシ基である。
シリルオキシ基またはスタニルオキシ基として
のRA 2は置換基として好ましくは置換されている
場合のある脂肪族、脂環式、芳香族または芳香脂
肪族炭化水素基例えば低級アルキル基、ハロゲノ
低級アルキル基、シクロアルキル基、フエニル基
またはフエニル低級アルキル基、または変えられ
ている場合のある官能性基例えば低級アルコキシ
基のようなエーテル化された水酸基または塩素原
子のようなハロゲン原子をもつており、主として
トリメチルシリルオキシ基のようなトリ低級アル
キルシリルオキシ基、クロル−メトキシ−メチル
−シリル基のようなハロゲノ−低級アルコキシ−
低級アルキル−シリル基またはトリ−ｎ−ブチル
スタニルオキシ基のようなトリ低級アルキルスタ
ニルオキシ基である。
基−Ｃ（＝Ｏ）−といつしよに好ましくは加水分
解によつて***することのできる混合無水物基を
形成しているアシルオキシ基としてのRA 2は例え
ば前記有機カルボン酸または炭酸半誘導体のアシ
ル基をもつてのり、例えば場合によつてはふつ素
原子や塩素原子のようなハロゲン原子によつて好
ましくはα−位置で置換されていることのできる
低級アルカノイルオキシ基例えばアセチルオキシ
基、ピバリルオキシ基またはトリクロルアセチル
オキシ基あるいは低級アルコキシカルボニルオキ
シ基例えばメトキシカルボニルオキシ基またはエ
トキシカルボニルオキシ基である。
さらに、置換されている場合のあるカルバモイ
ル基またはヒドラジノカルボニル基を基−Ｃ（＝
Ｏ）−といつしよに形成している基としてのRA 2は
例えばアミノ基、メチルアミノ基やエチルアミノ
基のような低級アルキルアミノ基、ジメチルアミ
ノ基やジエチルアミノ基のようなジ低級アルキル
アミノ基、ピロリジノ基やピペリジノ基のような
低級アルキレンアミノ基、モルホリノ基のような
オキサ低級アルキレンアミノ基、ヒドロキシアミ
ノ基、ヒドラジノ基、２−メチルヒドラジノ基の
ような２−低級アルキルヒドラジノ基または２，
２−ジメチルヒドラジノ基のような２，２−ジ低
級アルキルヒドラジノ基である。
低級アルキル基R3は炭素原子を７個まで好ま
しくは４個までもち、そしてメチル基、エチル
基、ｎ−プロピル基、ヘキシル基、またはヘプチ
ル基である。
α−フエニル−低級アルキル基としてR3は、
特にベンジル基およびジフエニルメチル基であ
り、フエニル核の置換基は例えばエステル化また
はエーテル化された水酸基、例えばハロゲン原子
例えばふつ素原子、塩素原子または臭素原子、ま
たは低級アルコキシ基例えばメトキシ基である。
塩は、殊に酸性基例えばカルボキシル基、スルホ
基またはホスホノ基をもつ式（IA）および（IB）
の化合物の塩であつて、主として金属塩またはア
ンモニウム塩、例えばナトリウム、カリウム、マ
グネシウムまたはカルシウムの塩のようなアルカ
リ金属またはアルカリ土類金属の塩、ならびにア
ンモニアまたは適当な有機アミノとのアンモニウ
ム塩である。塩の形成に使用できる有機アミノは
とりわけ脂肪族、脂環式、脂環−脂肪族および芳
香脂肪族の第１、第２または第３モノアミン、ジ
アミンまたはポリアミンならびに複素環式塩基で
あつて、このようなアミンはトリエチルアミンの
ような低級アルキルアミン、２−ヒドロキシエチ
ルアミン、ビス−（２−ヒドロキシエチル）−アミ
ンまたはトリ−（２−ヒドロキシエチル）−アミン
のようなヒドロキシ−低級アルキルアミン、４−
アミノ安息香酸−２−ジエチルアミノ−エチルエ
ステルのようなカルボン酸の塩基性脂肪族エステ
ル、１−エチルピペリジンのような低級アルキレ
ンアミン、ビシクロヘキシルアミンのようなシク
ロアルキルアミンまたはＮ，N′−ジベンジルエ
チレンジアミンのようなベンジルアミンおよびま
たピリジン、コリジンまたはキノリンのようなペ
リジン型の塩基でである。また、塩基性基をもつ
式（IA）および（IB）の化合物は酸付加塩例え
ば塩基、硫酸またはりん酸のような無機酸または
適当な有機カルボン酸またはスルホン酸例えばト
リフルオル酢酸またはｐ−トルエンスルホン酸と
の酸付加塩を形成することができる。酸性基と塩
基性基とを有する式（IA）および（IB）の化合
物は分子内塩の形すなわちツピツターイオンの形
であることもできる。塩基性基をもつている式
（IA）の化合物の１−オキシドもまた上記のよう
に塩を形成することができる。
本発明による新化合物は薬理的に価値ある性質
を示しまたはこのような性質をもつ化合物の製造
用中間体として使用できる。式（IA）において
例えばRA 1が6β−アミノ−ペナム−３−カルボン
酸化合物または7β−アミノ−３−セフエム−４
−カルボン酸化合物の薬理活性なＮ−アシル誘導
体に存在するアシル基AcでありそしてRb 1が水素
原子であるかまたはRA 1とRb 1とがその両方で２−
位置において好ましくは例えば芳香族基または複
素環式基によつてそして４−位置において好まし
くは例えばメチル基のような低級アルキル基２個
によつて置換されている１−オキソ−３−アザ−
１，４−ブチレン基を表わし、R2が水酸基であ
るかまたは生理学的条件の下で容易に***するこ
とのできるエステル化されたカルボキシル基をカ
ルボニル基といつしよに形成しているエーテル化
された水酸基RA 2でありそしてR3が低級アルキル
基、そしてアシル基としてのRa 1中に存在する場
合のある官能性基例えばアミノ基、カルボキシル
基、水酸基および（または）スルホ基が通常遊離
の形で存在するような化合物または塩形成基をも
つこのような化合物の塩は、非経腸的および（ま
たは）経口的に投与する場合に、微生物例えばグ
ラム陽性菌例えばスタフイロコカス・オーリウス
（Staphylococcus aureus）、ストレプリコカス・
ピロゲネス（Streptococcus Pyrogenes）および
デイプロコカス・ニユーモニエ（Diplococcus
pneumoniae）（例えばマウスでは約0.001〜
0.02g／Kg S.c.またはP.o.の投与量で）およびグ
ラム陰性菌例えばエシエリチア・コリ
（Escherichia coli）、サルモネラ・チフイムリウ
ム（Salmonella typhimurium）、シゲルラ・フ
レクスネリ（Shigella flexneri）、クレブシラ・
ニユモニエ（Klebsiella pneumoiae）、エンテロ
バクター・クロアカエ（Enterobacter
cloacae）、プロテウス・ブルガリス（Proteus
vulgaris）、プロテウス・レツトゲリ（Proteus
rettgeri）およびプロテウス・ミラビリス
（Proteus mirabilis）（例えばマウスにおいて約
0.001〜0.15ｇ／Kg S.c.またはP.o.の投与量で）
に対し、殊にペニシリン耐性細菌にも、少い毒性
で有効である。故に、これら新化合物を例えば抗
生物質製剤の形で相当する感染の処置に使うこと
ができる。
式（IB）の化合物、また視（IA）の化合物の
１−オキシドにおいて、Ra 1とRb 1とR2とR3とは式
（IA）に関連して前記したのと同じ意味である
か、または式（IA）においてR3は前記と同じ意
味であり、Ra 1とはRb 2とは水素原子であるか、ま
たはRa 1が6β−アミノ−ペナム−３−カルボン酸
化合物または7β−アミノ−３−セフエム−４−
カルボン酸化合物の薬理活性なＮ−アシル誘導体
に存在するアシル基とは異るアミノ保護基であり
そしてRb 1が水素原子であるかまたはRa 1とRb 1とが
その両方で２−位置において好ましくは例えば芳
香族基または複素環式基によつてそして４−位置
において好ましくはメチル基のような低級アルキ
ル基２個によつて置換されている１−オキソ−３
−アザ−１，４−ブチレン基とは異る２価のアミ
ノ保護基でありそしてR2が水酸基であるか、ま
たはRa 1とRb 1とが前記の意味をもちそしてR2が好
ましくは容易に***できる保護されたカルボキシ
ル基を基−Ｃ（＝Ｏ）−といつしより形成している
基RA 2（その保護されたカルボキシル基は生理学的
に***できるカルボキシル基ではないものとす
る）であり、そしてR3が前記の意味をもつよう
な化合物は、例えば下記のような簡単に上記の薬
理活性な化合物に変えることのできる価値ある中
間体である。
本発明は、特に式（IA）におけるRa 1が水素原
子または6β−アミノ−ペナム−３−カルボン酸
化合物または7β−アミノ−３−セフエム−４−
カルボン酸化合物の醗酵的に（すなわち、天然産
の）または生合成、半合成または全合成により製
造できる殊に薬理活性（例えば高度に活性）なＮ
−アシル誘導体中に存在するアミノ基例えば前記
式(A)のアシル基例えば前記式(A)のアシル基の１つ
（この式でRIとR〓とR〓とｎは主として前に好ま
しいとして挙げた意味をもつ）でありそしてRb 1
が水素原子であるかまたはRa 1とRb 1とが両方で２
−位置において好ましくは例えばフエニル基のよ
うな芳香族または複素環式基によつてそして４−
位置において好ましくは例えばメチル基のような
低級アルキル基２個によつて置換されている１−
オキソ−３−アザ−ブチレン基であり、そして
R2は水酸基、低級アルコキシ基〔これは場合に
よつては好ましくはα−位置において、例えば置
換されている場合のあるアリールオキシ基例えば
４−メトキシフエニルオキシ基のような低級アル
コキシフエニルオキシ基、アセチルオキシ基やピ
バロイルオキシ基のような低級アルカノイルオキ
シ基、グリシルオキシ基、Ｌ−バリルオキシ基ま
たはＬ−ロイシルオキシ基のようなα−アミノ低
級アルカノイルオキシ基、アリールカルボニル基
例えばベンゾイル基、または置換されている場合
のあるアリール基例えばフエニル基、４−メトキ
シフエニル基のような低級アルコキシフエニル
基、４−ニトロフエニル基のようなニトロフエニ
ル基または４−ビフエニリル基のようなビフエニ
ル基によつてまたはβ−位置においてハロゲン原
子例えば塩素原子、臭素原子またはよう素原子に
よつてモノ置換またはポリ置換されていることが
できる低級アルコキシ基、例えばメトキシ基、エ
トキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、イソプロピル
オキシ基、ｎ−ブチルオキシ基、１−ブチルオキ
シ基またはｔ−ペンチルオキシ基のような低級ア
ルコキシ基、低級アルコキシ基で置換されている
ことのできるビス−フエニルオキシ−メトキシ基
例えばビス−４−メトキシフエニルオキシ−メト
キシ基、低級アルカノイルオキシ−メトキシ基例
えばアセチルオキシメトキシ基またはピバロイル
オキシメトキシ基、α−アミノ低級アルカノイル
オキシ−メトキシ基例えばグリシル基オキシメト
キシ基、フエナシルオキシ基、置換されているこ
とのできるフエニル低級アルコキシ基殊にフエニ
ルメトキシ基のような１−フエニル低級アルコキ
シ基（このような基は例えば置換基例えばメトキ
シ基のような低級アルコキシ基、ニトロ基または
フエニル基によつて置換されている場合のあるフ
エニル基１〜３個をもつことができる）、例えば
ベンジルオキシ基、４−メトキシベンジルオキシ
基、２−ビフエニリル−２−プロピルオキシ基、
４−ニトロベンジルオキシ基、ジフエニルメトキ
シ基、４，4′−ジメトキシ−ジフエニルメトキシ
基またはトリチルオキシ基、または２−ハロゲノ
低級アルコキシ基例えば２，２，２−トリクロル
エトキシ基、２−クロルエトキシ基、２−ブロム
エトキシ基または２−ヨードエトキシ基である〕、
さらに２−フタリジルオキシ基ならびにアシルオ
キシ基（例えば、メトキシカルボニルオキシ基や
エトキシカルボニルオキシ基のような低級アルコ
キシカルボニルオキシ基またはアセチルオキシ基
やピバロイルオキシ基のような低級アルカノイル
オキシ基）、トリメチルシリルオキシ基のような
トリ低級アルキルシリルオキシ基、またはアミノ
基またはヒドラジノ基（これらは場合によつては
例えばメチル基のような低級アルキル基または水
酸基によつて置換されていることができる）例え
ば、アミノ基、メチルアミノ基のような低級アル
キルアミノ基、ジメチルアミノ基のようなジ低級
アルキルアミノ基、ヒドラジノ基、２−メチルヒ
ドラジノ基のような２−低級アルキルヒドラジノ
基、２，２−ジメチルヒドラジノ基のような２，
２−ジ低級アルキルヒドラジノ基またはヒドロキ
シアミノ基であり、そしてR3は水素原子、低級
アルキル基、殊にメチル基、またはベンジル基ま
たはジフエニルメチル基（例えばハロゲン原子ま
たは低級アルコキシ基で置換されている場合があ
る）であるセフアム−３−オン化合物、その１−
オキシドおよび式（IB）で表わされる相当する
２−セフエム化合物または塩形成基をもつこのよ
うな化合物の塩に関するものである。とりわけ、
式（IA）の３−セフエム−化合物、そして式
（IB）で表わされる相当する２−セフエム化合物
さらに式（IA）の３−セフエム−化合物の１−
オキシドまたは塩基成基をもつこれら化合物の塩
においては、主として、Ra 1は水素原子、または
6β−アミノ−ペナム−３−カルボン酸化合物ま
たは7β−アミノ−３−セフエム−４−カルボン
酸化合物の醗酵（すなわち、天然産）によるまた
は生合成的に製造できるＮ−アシル誘導体中に存
在するアシル基殊に式(A)の基（この式でRI、R〓、
R〓およびｎは主として先に好ましいと挙げた意
味をもつ）、例えば水酸基で置換されている場合
のあるフエニルアセチル基またはフエニルオキシ
アセチル基、さらに場合によつては例えば低級ア
ルキルチオ基または低級アルケニルチオ基、置換
例えばアシル化されている場合のあるアミノ基お
よび（または）官能的に変えられたカルボキシル
基（例えば、エステル化されていることのできる
カルボキシル基）によつて置換されていることの
できる低級アルカノイル基または低級アルケノイ
ル基、例えば４−ヒドロキシ−フエニルアセチル
基、ヘキサノイル基、オクタノイル基またはｎ−
ブチルチオアセチル基および殊に５−アミノ−５
−カルボキシ−バレリル基〔そのアミノ基および
（または）カルボキシル基は場合によつては保護
されており、例えばアシルアミノ基またはエステ
ル化されたカルボキシル基として存在することが
できる〕、フエニルアセチル基またはフエニルオ
キシアセチル基であるか、または6β−アミノ−
ペナム−３−カルボン酸化合物または7β−アミ
ノ−３−セフエム−４−カルボン酸化合物の高活
性Ｎ−アシル誘導体中に存在するアシル基殊に式
(A)の基（この式で式RI、R〓、R〓およびｎは主に
先に好ましいと挙げた意味をもつ）、例えばホル
ミル基、２−クロルエチルカルバモイル基のよう
な２−ハロゲノエチルカルバモイル基、シアノア
セチル基、フエニルアセチル基、２−チエニルア
セチル基のようなテトラゾリル基、しかし特にα
−位置において脂環式、芳香族または複素環式基
のような環式基主に単環式基によつておよび官能
性基主にアミノ基、カルボキシル基、スルホ基ま
たは水酸基によつて置換されたアセチル基、殊に
フエニルグリシル基〔この基におけるフエニル基
は場合によつては例えば保護されている場合のあ
る水酸基例えばアシルオキシ基例えばハロゲン置
換されていることのできる低級アルコキシカルボ
ニルオキシ基または低級アルカノイルオキシ基に
よつておよび（または）ハロゲン原子例えば塩素
原子によつて置換されていることのできるフエニ
ル基、例えばフエニル基、３−または４−ヒドロ
キシ−、３−クロル−４−ヒドロキシ−または
３，５−ジクロル−４−ヒドロキシフエニル基
（その水酸基は保護例えばアシル基された水酸基
であることもできる）であり、そしてアミノ基は
場合によつては置換されていることもできそして
例えば塩の形であることもできるスルホアミノ基
または置換されたアミノ基（例えば、置換基とし
て、加水分解により***できるトリチル基または
主としてアシル基例えば置換されている場合のあ
るカルバモイル基例えばウレイドカルボニル基や
N′−トリクロルメチルウレイドカルボニル基の
ような置換されている場合のあるウレイドカルボ
ニル基、またはグアニジノカルボニル基のような
置換されている場合のあるグアニジノカルボニル
基、または例えばトリフルオル酢酸のような酸で
または水性酢酸の存在下での亜鉛のような化学的
還元剤または接触された水素で還元的に処理した
場合にまたは加水分解によつて***することので
きるアシル基またはこのようなアシル基に変える
ことのできるアシル基、好ましくは炭酸半エステ
ルの適当なアシル基例えばハロゲン置換またはベ
ンゾイル置換されている場合のあるアルコキシカ
ルボニル基例えばｔ−ブチルオキシカルボニル
基、２，２，２−トリクロルエチルオキシカルボ
ニル基、２−クロルエトキシカルボニル基、２−
ブロムエトキシカルボニル基、２−ヨードエトキ
シカルボニル基、またはフエナシルオキシカルボ
ニル基、低級アルコキシ置換またはニトロ置換さ
れている場合のあるフエニル低級アルコキシカル
ボニル基例えば４−メトキシベンジルオキシカル
ボニル基またはジフエニルメトキシカルボニル
基、またはカルバモイル基やＮ−メチルカルバモ
イル基のような炭酸半アミドのアシル基、さらに
またシアン化水素酸、亜硫酸またはチオ酢酸アミ
ドのような親核性剤によつて***されるアリール
チオ基またはアリール低級アルキルチオ基例えば
２−ニトロフエニルチオ基またはトリチルチオ
基、電解還元で***できるアリールスルホニル基
例えば４−メチルフエニル基スルホニル基、また
はぎ酸または無機水溶液例えば塩酸またはりん酸
のような酸性剤で***できる１−低級アルコキシ
カルボニル−２−プロピリデン基または１−低級
アルカノイル−２−プロピリデン基例えば１−エ
トキシカルボニル−２−プロピリデン基をもつて
いる）である〕、さらにα−１，４−シクロヘキ
サジエニル−グリシル基、α−（１−シクロヘキ
セニル）−グリシル基、α−２−またはα−３−
チエニルグリシル基ようなα−チエチルグリシル
基、α−２−フリルグリシル基のようなα−フリ
ルグリシル基、またはα−４−イソチアゾリル−
グリシル基のようなα−イソチアゾリルグリシル
基（これらの基のアミノ基は例えば先にフエニル
グリシル基は述べたように置換または保護されて
いることができる）、さらにα−カルボキシ−フ
エニルアセチル基またはα−カルボキシ−チエニ
ルアセチル基例えばα−カルボキシ−２−チエニ
ルアセチル基（これらは場合によつては官能的に
変えられたカルボキシル基例えばナトリウム塩の
ような塩の形またはエステル例えばメチルエステ
ルまたはエチルエステルのような低級アルキルエ
ステルやジフエニルメチルエステルのようなフエ
ニル−低級アルキルエステルの形にあるカルボキ
シル基をもつていてもよい）またはα−スルホ−
フエニルアセチル基（これは場合によつては例え
ば上記のカルボキシル基のように官能的に変えら
れたスルホ基をもつていてもよい）、α−ホスホ
ノ−、α−Ｏ−メチルホスホノ−またはα−Ｏ，
O′−ジメチルホスホノ−フエニルアセチル基、
またはα−ヒドロキシ−フエニルアセチル基〔こ
れは官能的に変えられた水酸基、殊にアシルオキ
シ基（このアシル基は例えばトリフルオル酢酸の
ような酸性剤で処理するかまたは水性酢酸の存在
下での亜鉛のような化学的還元剤で処理する場合
に好ましくは容易に***することのできるアシル
基またはこのようなアシル基に変えることのでき
るアシル基、好ましくは炭酸半エステルのアシル
基例えば前記の例えばハロゲン置換またはベンゾ
イル置換されていることのできる低級アルコキシ
カルボニル基、例えば２，２，２−トリクロルエ
トキシカルボニル基、２−クロルエトキシカルボ
ニル基、２−ブロムエトキシカルボニル基、２−
ヨードエトキシカルボニル基、ｔ−ブチルオキシ
カルボニル基またはフエナシルオキシカルボニル
基、さらにホルミル基である）をもつていること
ができる〕、ならびに１−アミノ−シクロヘキシ
ルカルボニル基、２−または４−アミノメチル−
フエニルアセチル基のようなアミノメチルフエニ
ルアセチル基または４−アミノピリジニウムアセ
チル基のようなアミノ−ピリジニウムアセチル基
（これらも例えば上記のように置換されたアミノ
基をもつていることもできる）、または４−ピリ
ジルチオアセチル基のようなピリジルチオアセチ
ル基であり、そしてRb 1は水素原子であるか、ま
たはRa 1とRb 1とはその両方で４−位置にメチル基
のような低級アルキル基２個をもつ場合のある１
−オキソ−３−アザ−１，４−ブチレン基〔これ
は２−位置において好ましくは、場合によつては
保護された水酸基例えばアシルオキシ基例えばハ
ロゲン置換されていることのできる低級アルコキ
シカルボニルオキシ基または低級アルカノイルオ
キシ基によつておよび（または）ハロゲン原子例
えば塩素原子によつて置換されていることのでき
るフエニル基、例えばフエニル基、または３−ま
たは４−ヒドロキシ−、３−クロル−４−ヒドロ
キシ−または３，５−ジクロル−４−ヒドロキシ
−フエニル基（その水酸基は保護例えば上記のよ
うなアシル化されていることもできる）をもつて
いることができる〕であり、そしてR2は水酸基、
低級アルコキシ基殊にα−位置で高度に分枝した
低級アルコキシ基例えばｔ−ブトキシ基、さらに
メトキシ基またはエトキシ基、２−ハロゲノ低級
アルコキシ基または２，２，２−トリクロルエト
キシ基、２−ヨードエトキシ基またはこの基に容
易に変えることのできる２−クロルエトキシ基ま
たは２−ブロムエトキシ基、フエナシルオキシ
基、低級アルコキシ基またはニトロ基で置換され
ていることのできるフエニル基１〜３個をもつ１
−フエニル低級アルコキシ基例えば４−メトキシ
ベンジルオキシ基、４−ニトロベンジルオキシ
基、ジフエニルメトキシ基、４，4′−ジメトキシ
−ジフエニルメトキシ基またはトリチルオキシ
基、低級アルカノイルオキシメトキシ基例えばア
セチルオキシメトキシ基またはピバロイルオキシ
メトキシ基、α−アミノ低級アルカノイルオキシ
メトキシ基例えばグリシルオキシメトキシ基、２
−フタリジルオキシメトキシ基、低級アルコキシ
カルボニルオキシ基例えばエトキシカルボニルオ
キシ基または低級アルカノイルオキシ基例えばア
セチルオキシ基、さらにトリ低級アルキルシリル
オキシ基例えばトリメチルシリルオキシ基であ
り、そしてR3は水素原子、低級アルキル基特に
メチル基であるか、またはベンジル基またはジフ
エニルメチル基（これらは場合により例えばハロ
ゲン原子、塩素原子または臭素原子、または低級
アルコキシ基例えばメトキシ基で置換されている
ことがある）である。
本発明は主として式IAにおいてRa 1が式 〔この式でRaはフエニル基またはヒドロキシフ
エニル基例えば３−または４−ヒドロキシフエニ
ル基、さらにヒドロキシ−クロルフエニル基例え
ば３−クロル−４−ヒドロキシフエニル基または
３，５−ジクロル−４−ヒドロキシフエニル基
（これらの基において水酸基はハロゲン化されて
いることのできる低級アルコキシカルボニル基例
えばｔ−ブトキシカルボニル基または２，２，２
−トリクロルエトキシカルボニル基のようなアシ
ル基によつて保護されていることができる）、２
−または３−チエニル基のようなチエニル基、さ
らに４−ピリジル基のようなピリジル基、４−ア
ミノピリジニウム基のようなアミノピリジニウム
基、２−フリル基のようなフリル基、４−イソチ
アゾリル基のようなイソチアゾリル基、１−テト
ラゾリル基のようなテトラゾリル基または１，４
−シクロヘキサジエニル基または１−シクロヘキ
セニル基であり、Ｘは酸素原子またはいおう原子
であり、ｍは０または１であり、そしてRbは水
素原子であるか、またはｍが０である場合には
Rbはアミノ基、保護されたアミノ基例えばアシ
ルアミノ基例えばｔ−ブトキシカルボニルアミノ
基のようなα−位置で高度に分枝した低級アルコ
キシカルボニルアミノ基、２，２，２−トリクロ
ルエトキシカルボニルアミノ基、２−ヨードエト
キシカルボニルアミノ基または２−ブロムエトキ
シカルボニルアミノ基のような２−ハロゲノ低級
アルコキシカルボニルアミノ基、または低級アル
コキシ置換またはニトロ置換されている場合のあ
るフエニル低級アルコキシカルボニルアミノ基例
えば４−メトキシベンジルオキシカルボニルアミ
ノ基またはジフエニルメトキシカルボニルアミノ
基、または３−グアニルウレイド基、さらにスル
ホアミノ基、トリチルアミノ基、アリールチオア
ミノ基例えば２−ニトロフエニルチオアミノ基、
アリールスルホニルアミノ基例えば４−メチルフ
エニルスルホニルアミノ基または１−低級アルコ
キシカルボニル−２−プロピリデンアミノ基例え
ば１−エトキシカルボニル−２−プロピリデンア
ミノ基、カルボキシ基または塩例えばナトリウム
塩のようなアルカリ金属塩の形にあるカルボキシ
ル基、ならびに保護されたカルボキシ基例えばエ
ステル化されたカルボキシル基例えばジフエニル
メトキシカルボニル基のようなフエニル低級アル
コキシカルボニル基、スルホ基または塩例えばナ
トリウム塩のようなアルカリ金属塩の形にあるス
ルホ基、保護されたスルホ基、水酸基または保護
された水酸基例えばアシルオキシ基例えばｔ−ブ
トキシカルボニルオキシ基のようなα−位置で高
度に分枝した低級アルコキシカルボニルオキシ
基、２，２，２−トリクロルエトキシカルボニル
オキシ基、２−ヨードエトキシカルボニルオキシ
基または２−ブロムエトキシカルボニルオキシ基
のような２−ハロゲン低級アルコキシカルボニル
オキシ基、さらにホルミルオキシ基、またはＯ−
低級アルキルホスホノ基またはＯ，O′−ジ低級
アルキルホスホノ基例えばＯ−メチルホスホノ基
またはＯ，O′−ジメチルホスホノ基である〕で
示されるアシル基または５−アミノ−５−カルボ
キシバレリル基（そのアミノ基および（または）
カルボキシル基は保護されていることもでき、例
えばアシルアミノ基例えばアセチルアミノ基のよ
うな低級アルカノイルアミノ基、ジクロルアセチ
ルアミノ基のようなハロゲノ低級アルカノイルア
ミノ基、ベンゾイルアミノ基またはフタロイルア
ミノ基、またはエステル化されたカルボキシル基
例えばジフエニルメトキシカルボニル基のような
フエニル低級アルコキシカルボニル基としてある
ことができる）であり（なお、Raがフエニル基、
ヒドロキシフエニル基、ヒドロキシ−クロルフエ
ニル基またはピリジル基である場合にｍは好まし
くは１であり、そしてRaがフエニル基、ヒドロ
キシフエニル基、ヒドロキシ−クロルフエニル
基、チエニル基、フリル基、イソチアゾリル基、
１，４−シクロヘキサジエニル基または１−シク
ロヘキセニル基である場合にｍは０であつてRb
は水素原子でないのが好ましい）、Rb 1が水素原子
であり、R2が主として水酸基および低級アルコ
キシ基殊にα−位置で高度に分枝した低級アルコ
キシ基例えばｔ−ブトキシ基、２−ハロゲノ−低
級アルコキシ基例えば２，２，２−トリクロルエ
トキシ基、２−ヨードエトキシ基または２−ブロ
ムエトキシ基、または例えばメトキシ基のような
低級アルコキシ基で置換されている場合のあるジ
フエニルメトキシ基例えばジフエニルメトキシ基
または４，4′−ジメトキシ−ジフエニルメトキシ
基、さらにトリメチルシリルオキシ基のようなト
リ低級アルキルシリルオキシ基であり、そして、
R3が水素原子、低級アルキル基例えばメチル基、
エチル基またはｎ−ブチル基、ならびにベンジル
基またはジフエニルメチル基（これらの基は場合
により、ハロゲン原子例えば塩素原子または臭素
原子、または低級アルコキシ基例えばメトキシ基
で置換されていてもよい）である３−セフエム−
化合物、このような式（IA）の３−セフエム化
合物の１−オキシドおよび式（IB）で表わされ
る相当する２−セフエム化合物、または塩形成基
をもつこのような化合物の塩殊に医薬的に使用で
きる無毒な塩、例えばR2が水酸基でありそして
式(B)のアシル基中に遊離アミノ基をもつている化
合物のナトリウム塩のようなアルカリ金属塩、カ
ルシウム塩のようなアルカリ土類金属塩またはア
ミン塩を含めたアンモニウム塩に関するものであ
る。
主として、式（IA）の３−セフエム−化合物
および式（IB）の相当する２−セフエム−化合
物または塩形成基をもつこのような化合物の塩殊
に前項で挙げたような医薬的に使用できる無毒の
塩においては、Ra 1は水素原子または式(B)のアシ
ル基（この式でRaはフエニル基、４−ヒドロキ
シフエニル基のようなヒドロキシフエニル基、２
−または３−チエニル基のようなチエニル基、４
−イソチアゾリル基または１，４−シクロヘキサ
ジエニル基または１−シクロヘキセニル基であ
り、Ｘは酸素原子であり、ｍは０または１であ
り、そしてRbは水素原子であるかまたはｍが０
である場合にはRbはアミノ基、保護されたアミ
ノ基例えばアシルアミノ基例えばｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ基のようなα−位置で高度に分枝
した低級アルコキシカルボニルアミノ基、２，
２，２−トリクロルエトキシカルボニルアミノ
基、２−ヨードエトキシカルボニルアミノ基また
は２−ブロムエトキシカルボニルアミノ基のよう
な２−ハロゲノ低級アルコキシカルボニルアミノ
基、または低級アルコキシ置換またはニトロ置換
されている場合のあるフエニル低級アルコキシカ
ルボニルアミノ基例えば４−メトキシベンジルオ
キシカルボニルアミノ基、または水酸基または保
護された水酸基例えばアシルオキシ基例えばｔ−
ブトキシカルボニルオキシ基のようなα−位置で
高度に分枝した低級アルコキシカルボニルオキシ
基、２，２，２−トリクロルエトキシカルボニル
オキシ基、２−ヨードエトキシカルボニルオキシ
基または２−ブロムエトキシカルボニルオキシ基
のような２−ハロゲノ低級アルコキシカルボニル
オキシ基、さらにホルミルオキシ基である）また
は５−アミノ−５−カルボキシバレリル基（その
アミノ基およびカルボキシル基は保護されている
こともでき、例えばアシルアミノ基例えばアセチ
ルアミノ基のような低級アルカノイルアミノ基、
ジクロルアセチルアミノ基のようなハロゲノ低級
アルカノイルアミノ基、ベンゾイルアミノ基また
はフタロイルアミノ基としてまたはエステル化さ
れたカルボキシル基例えばジフエニルメトキシカ
ルボニル基のようなフエニル低級アルコキシカル
ボニル基としてあることができる）であり（な
お、Raがフエニル基またはヒドロキシフエニル
基である場合にｍは１であるのが好しい）、Rb 1は
水素原子であり、R2は主として水酸基、さらに
２−位置でハロゲン原子例えば塩素原子、臭素原
子またはよう素原子で置換されている場合のある
低級アルコキシ基殊にα−位置で高度に分枝した
低級アルコキシ基例えばｔ−ブトキシ基、２−ハ
ロゲノ−低級アルコキシ基例えば２，２，２−ト
リクロルエトキシ基、２−ヨードエトキシ基また
は２−ブロムエトキシ基、または例えばメトキシ
基のような低級アルコキシ基で置換されている場
合のあるジフエニルメトキシ基例えばジフエニル
メトキシ基または４，4′−ジメトキシ−ジフエニ
ルメトキシ基、またはｐ−ニトロベンジルオキシ
基、さらにトリメチルシリルオキシ基のようなト
リ低級アルキルオキシ基でありそしてR3は水素
原子、低級アルキル基例えば特にメチル基、ベン
ジル基またはジフエニルメチル基（場合によりハ
ロゲン原子例えば塩素原子または臭素原子、また
は低級アルコキシ基例えばメトキシ基で置換され
ていることがある）である。
本発明は主として7β−（Ｄ−α−アミノ−α−
Ra−アセチルアミノ）−３−低級アルコキシ−３
−セフエム−４−カルボン酸（Raはフエニル基、
４−ヒドロキシフエニル基、２−チエニル基、
１，４−シクロヘキサジエニル基または１−シク
ロヘキセニル基であり、そして低級アルコキシは
炭素原子を４個までもつもの例えばエトキシまた
はｎ−ブトキシ、しかし主にメトキシである）お
よびそれらの分子内塩、およびとりわけ３−メト
キシ−7β−（Ｄ−α−フエニル−グリシルアミ
ノ）−３−セフエム−４−カルボン酸およびその
分子内塩の製法、および３−低級アルコキシ−３
−セフエム−４−カルボン酸化合物の製造用中間
体として役立つ３−ヒドロキシ−３−セフエム−
４−カルボン酸化合物の製造を提供するものであ
る。これらの３−低級アルコキシ化合物は、前記
の投与量において殊に経口投与の場合に、著しい
抗性作用をグラム陽性菌および殊にグラム陰性菌
に対して少い毒性をもつて示す。
本発明方法に従つて、一般式（IA）で表わさ
れる化合物、その１−オキシド、一般式（IB）
で表わされる化合物および塩形成基をもつそれら
の化合物の塩は、一般式 〔この式でRa 1は水素原子またはアミノ保護基RA 1
であつてRb 1は水素原子またはアシル基Acである
かまたはRa 1とRb 1とは両方で２価のアミノ保護基
であるものとし、RA 2は式中のカルボニル基−Ｃ
（＝Ｏ）−といつしよになつて保護されたカルボキ
シル基を形成する基であり、基−Ｎ（Ra 4）（Rb 4）
は第２または第３アミノ基であり、Ｙは除去する
基である〕 で表わされる化合物からＨ−Ｙを除去することに
よつて前記化合物を環化し、中間生成物として形
成される式 〔この式でRa 1とRb 1とRA 2と−Ｎ（Ra 4）（Rb 4）とは前
記と同じ意味であり、２，３−位置または３，４
−位置に２重結合をもつことができるものとす
る〕で表わされるエナミンにおいてアミノ基−Ｎ
（Ra 4）（Rb 4）を加溶媒分解によつて基 −OR3 （この式でR3は水素原子、低級アルキル基また
は場合により置換されていることのあるα−フエ
ニル−低級アルキル基である） に変え、そして所望により式（IA）または（IB）
で表わされる得られた化合物において式−Ｃ（＝
Ｏ）−−RA 2で表わされる保護されたカルボキシル
基を遊離のまたは他の保護されたカルボキシル基
に変え、そして（または）所望により、α−フエ
ニル−低級アルコキシ基−Ｏ−R3を遊離の水酸
基に変え、そして（または）得られた遊離の水酸
基−Ｏ−R3を低級アルコキシ基−Ｏ−R3に変え、
そして（または）所望により、最終生成物の定義
の範囲内で得られた化合物を他の化合物に変え、
そして（または）所望により、得られた塩形成基
をもつ化合物を塩に変えまたは得られた塩を遊離
化合物または他の塩に変え、そして（または）所
望により得られた異性体化合物の混合物を個々の
異性体に分離することによつて、製造することが
できる。
式（）で表わされる化合物において、アミノ
基−Ｎ（Ra 4）（Rb 4）は、カルボキシル基に対して、
トランス−位（クロトン酸配位）またはシス−位
（イソクロトン酸配位）であることができる。
式（）で表わされる出発化合物において、除
去する基Ｙは、例えば−Ｓ−R4基、−SO2−R5基
（いおう原子によつてチオ基−Ｓ−と結合してい
る）、または−Ｓ−SO2−R5基である。
−Ｓ−R4で表わされる基において、R4は炭素
原子15個まで好ましくは９個までで、環窒素原子
少なくとも１個と場合によりその他の還複素原子
例えば酸素原子またはいおう原子とを含む場合に
より置換されていることのある芳香族性複素環式
基であり、その基は２重結合によつて環窒素原子
と結合している１つの環炭素原子によつてチオ基
−Ｓ−と結合しているものとする。このような基
は、単環式または２環式であり、そして置換基例
えばメチル基またはエチル基のような低級アルキ
ル基、メトキシ基またはエトキシ基のような低級
アルコキシ基、ふつ素原子または塩素原子のよう
なハロゲン原子、またはフエニル基のようなアリ
ール基で置換されていることができる。
このような基R4は、例えば単環式５員環の、
チアザ環基、チアトリアザ環基、オキサジアザ環
基またはオキサトリアザ環基（これらの基は芳香
族性の基である）であり、特には芳香族性の特に
単環式５員環のジアザ環基、オキシアザ環基およ
びチアザ環基であり、および（または）とりわけ
相当するベンズジアザ環基、ベンズオキシアザ環
基またはベンズチアザ環基（ここで複素環基部分
は５員環であり、芳香族性を示す）であり、基
R4において置換可能な窒素原子が例えば低級ア
ルキル基によつて置換されていてもよい。このよ
うな基R4としては、例えば１−メチル−イミダ
ゾール−２−イル基、１，３−チアゾール−２−
イル基、１，３，４−チアジアゾール−２−イル
基、１，３，４，５−チアトリアゾール−２−イ
ル基、１，３−オキサゾール−２−イル基、１，
３，４−オキサジアゾール−２−イル基、１，
３，４，５−オキサトリアゾール−２−イル基、
２−キノリル基、１−メチル−ベンズイミダゾー
ル−２−イル基、ベンズオキサゾール−２−イル
基および特にベンスチアゾール−２−イル基であ
る。さらに基R4は、有機カルボン酸またはチオ
カルボン酸のアシル基、例えば炭素原子18個まで
好ましくは10個までの場合により置換されている
ことのある脂肪族の、脂環式の、芳香脂肪族のま
たは芳香族のアシル基またはチオアシル基例えば
低級アルカノイル基例えばアセチル基またはプロ
ピオニル基、低級チオアルカノイル基例えばチオ
アセチル基またはチオプロピオニル基、シクロア
ルカンカルボニル基例えばシクロヘキサンカルボ
ニル基、シクロアルカンチオカルボニル基例えば
シクロヘキサンチオカルボニル基、ベンゾイル
基、チオベンゾイル基、ナフチルカルボニル基、
ナフチルチオカルボニル基、複素環式カルボニル
基またはチオカルボニル基例えば２−、３−また
は４−ピリジルカルボニル基、２−または３−テ
ノイル基、２−または３−フロイル基、２−、３
−または４−ピリジルチオカルボニル基、２−ま
たは３−チオテノイル基、または２−または３−
チオフロイル基であるか、または置換された相当
するアシル基またはチオアシル基例えば低級アル
キル基例えばメチル基、ハロゲン原子例えばふつ
素原子または塩素原子、低級アルコキシ基例えば
メトキシ基、アリール基例えばフエニル基、また
はアリールオキシ基例えばフエノキシ基によつて
１置換または多置換されたアシル基またはチオア
シル基である。
式−SO2−R5および−Ｓ−SO2−R5で表わされ
る基において、基R5は場合により置換されてい
ることのある、炭素原子18個好ましくは10個まで
の特に脂肪族、脂環式、芳香脂肪族または芳香族
炭化水素基である。このような基R5としては、
場合により例えば低級アルコキシ基例えばメトキ
シ基、ハロゲン原子例えばフツ素原子、塩素原子
または臭素原子、アリール基例えばフエニル基、
またはアリールオキシ基例えばフエノキシ基によ
つて１置換または多置換されていることのあるア
ルキル基特には低級アルキル基例えばメチル基ま
たはブチル基、アルケニル基例えばアリル基また
はブテニル基、シクロアルキル基例えばシクロペ
ンチル基またはシクロヘキシル基、またはナフチ
ル基、または特には場合により低級アルキル基例
えばメチル基、低級アルコキシ基例えばメトキシ
基、ハロゲン原子例えばフツ素原子、塩素原子ま
たは臭素原子、アリール基例えばフエニル基、ア
リールオキシ基例えばフエノキシ基、またはニト
ロ基によつて１置換された多置換されていること
のあるフエニル基例えばフエニル基、ｏ−、ｍ−
または好ましくはｐ−トリル基、ｏ−、ｍ−また
は好ましくはｐ−トリル基、ｏ−、ｍ−または好
ましくはｐ−メトキシフエニル基、ｏ−、ｍ−ま
たはｐ−クロルフエニル基、ｐ−ビフエニリル
基、ｐ−フエノキシフエニル基、ｐ−ニトロフエ
ニル基、または１−または２−ナフチル基であ
る。
式（）で表わされる出発材料において、RA 2
は、−Ｃ（＝Ｏ）−で表わされる基といつしよにな
つてエステル化されたカルボキシル基（緩和な条
件下で***することができる）を形成するエーテ
ル化された水酸基であり、カルボキシル保護基
RA 2に官能性基が存在する場合にはそれを、前記
と同様にしてそれ自身公知の方法で保護すること
ができる基RA 2は例えば特に場合によりハロゲン
原子で置換されていることのある低級アルコキシ
基例えばメトキシ基、α−位置で高度に分枝した
低級アルコキシ基例えばｔ−ブトキシ基、または
ハロゲン原子２個（ハロゲン原子は例えば塩素原
子、臭素原子またはよう素原子である）で置換さ
れた低級アルコキシ基、とりわけ２，２，２−ト
リクロルエトキシ基、２−ブロムエトキシ基また
は２−ヨードエトキシ基であるか、または場合に
より置換されていることのある１−フエニル−低
級アルコキシ基例えばメトキシ基のような低級ア
ルコキシ基またはニトロ基をもつている１−フエ
ニル−低級アルコキシ基例えばベンジルオキシ基
またはジフエニルメトキシ基（これらは前記のよ
うに場合により置換されていることがある）、例
えばベンジルオキシ基、４−メトキシベンジルオ
キシ基、４−ニトロベンジルオキシ基、ジフエニ
ルメトキシ基、または４，4′−ジメトキシ−ジフ
エニルメトキシ基、およびまた有機のシリルオキ
シ基またはスタニルオキシ基、例えばトリ−低級
アルキルシリルオキシ基例えばトリメチルシリル
オキシ基、またはハロゲン原子例えば塩素原子で
ある。好ましくは、式（）で表わされる出発原
料において、Ra 1がアミノ保護基RA 1例えばアシル
基Ac（その基中に遊離の官能性基例えばアミノ
基、水酸基、カルボキシル基またはホスホノ基が
存在する場合には、それ自身公知の方法によりア
ミノ基は前記のようにアシル基、トリチル基、シ
リル基またはスタニル基ならびに置換されている
チオ基またはスルホニル基により保護することが
でき、水酸基カルボキシル基またはホスホノ基は
例えば前記のようなシリル基またはスタニル基を
含むエーテル基またはエステル基によつて保護す
ることができる）であり、Rb 1は水素原子である。
第２アミノ基−Ｎ（Ra 4）（Rb 4）において、置換
基Ra 4とRb 4との１方が水素原子であつて他方が炭
素原子18個まで特に12個までそして好ましくは７
個までの脂肪族または脂環式炭化水素基である。
脂肪族炭化水素基Ra 4またはRb 4としては、例え
ば場合により置換されていることのあるアルキル
基特に低級アルキル基、例えば置換基低級アルコ
キシ基例えばメトキシ基、低級アルキルチオ基例
えばメチルチオ基、シクロアルキル基例えばシク
ロヘキシル基、アリール基例えばフエニル基また
は複素環式基例えばチエニル基で置換されている
アルキル基特には低級アルキル基であり、例えば
メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基、ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、ヘキ
シル基、２−エトキシエチル基、２−メチルチオ
エチル基、シクロヘキシルメチル基、ベンジル基
またはチエニルメチル基である。脂環式炭化水素
基Ra 4またはRb 4としては、例えば場合により置換
されていることのあるシクロアルキル基例えば置
換基、低級アルキル基例えばメチル基、低級アル
コキシ基例えばメトキシ基、低級アルキルチオ基
例えばメチルチオ基、シクロアルキル基例えばシ
クロヘキシル基、アリール基例えばフエニル基ま
たは複素環式基例えばフリル基によつて置換され
ているシクロアルキル基例えば常合により前記の
ような置換されていることのあるシクロプロピル
基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基または
シクロヘプチル基である。
第３アミノ基−Ｎ（Ra 4）（Rb 4）において、置換
基Ra 4およびRb 4はそれぞれ、前記の脂肪族または
脂環式炭化水素のいずれであり、そしてRa 4とRb 4
とは同じであるかまたは異なる基であることがで
き、そして２個の置換基Ra 4とRb 4とはいつしよに
なつて、炭素−炭素結合により、また酸素原子ま
たはいおう原子により、または場合により置換例
えば低級アルキル化例えばメチル化されている窒
素原子により、環を形成していることができる。
適当な第３アミノ基−Ｎ（Ra 4）（Rb 4）としては
例えば、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、
Ｎ−メチル−エチルアミノ基、ジイソプロピルア
ミノ基、Ｎ−メチル−イソプロピルアミノ基、ジ
ブチルアミノ基、Ｎ−メチル−イソブチルアミノ
基、ジシクロプロピルアミノ基、Ｎ−メチル−シ
クロプロピルアミノ基、ジシクロペンチルアミノ
基、Ｎ−メチル−シクロペンチルアミノ基、ジシ
クロヘキシルアミノ基、Ｎ−メチル−シクロヘキ
シルアミノ基、ジベンジルアミノ基、Ｎ−メチル
−ベンジルアミノ基、Ｎ−シクロプロピル−ベン
ジルアミノ基、１−アジリルジニル基、１−ピロ
ジニル基、１−ピペリジル基、1H−２，３，４，
５，６，７−キサヒドロアゼピニル基、４−モル
ホリニル基、４−チオモルホリニル基、１−ピペ
ラジニル基または４−メチル−１−ピペラジニル
である。
本発明方法に従つて、式（）で表わされる化
合物を得るための式（）で表わされる化合物の
環化反応は、適当な不活性溶媒剤例えば脂肪族、
脂環式または芳香族炭化水素例えばヘキサン、シ
クロヘキサン、ベンゼンまたはトルエン、ハロゲ
ン化炭化水素例えば塩化メチレン、エーテル例え
ばジ−低級アルキルエーテル、例えばジエチルエ
ーテル、ジ低級アルコキシ−低級アルカン、例え
ばジメトキシエタン、環状エーテル例えばジオキ
サンまたはテトラヒドロフラン、または脂肪族、
脂環式または芳香族ニトリル例えばアセトニトリ
ル、またはそれらの混合物中で、場合により水分
吸着剤例えば乾燥された分子ふるいの存在下で、
室温または約150℃好ましくは約80〜100℃に加温
して、そして所望により不活性気体雰囲気例えば
窒素ガス雰囲気中で行う。
環化反応により形成する式（）で表わされる
エナミンは、場合により粗生成物として単離する
ことができ、また同じ反応溶液中で加溶媒分解し
て式（IA）または（IB）で表わされる化合物を
得ることができる。中間生成物として生成してく
る式（）で表わされるエナミンにおいて、２重
結合は、２，３−位置または３，４−位置である
ことができる。２種の異性体の混合物もまた得る
ことができる。水または式R3−OHで表わされる
アルコールを環化反応中に完全に除去しなけれ
ば、得られる粗生成物もまたすでに式（IA）ま
たは（IB）で表わされる加溶媒分解生成物がい
くらか含まれている。加溶媒分解は、水分吸着剤
例えば乾燥分子ふるいの存在による作用で阻止す
ることができる。式（IA）または（IB）で表わ
される化合物は、R3−OH化合物、特には低級ア
ルカノールの存在下で環化反応を行うことにより
直接に得ることができる。
得られる式（）で表わされるエナミンの加溶
媒分解は、水または式R3−OHのアルコールおよ
び適当ならば触媒の、等モル量までの有機または
無機酸、例えばカルボン酸、スルホン酸または鉱
酸例えばギ酸、酢酸、ベンゼンスルホン酸、メタ
ンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、
硫酸またはりん酸を約−10℃〜約40℃、好ましく
は室温で加えることによつて行う。
本発明方法による環化反応および加溶媒分解に
おいて、出発材料および反応条件に基づき、式
（IA）または式（IB）で表わされる単一の化合
物、または式（IA）および式（IB）で表わされ
る化合物の混合物が得られる。得られる混合物
は、それ自身公知の方法により分離することがで
き、例えば適当な分離法により、吸着および分別
溶離〔適当な吸着剤たとえばシリカゲルまたは酸
化アルミニウム、および溶離剤を使つたクロマト
グラフイー（カラム、紙またはプレートクロマト
グラフイー）に含まれる〕および分別結晶、溶媒
分配等により行うことができる。
得られる式（IA）および式（IB）で表わされ
る化合物は、薬理的により活性は最終生成物用の
中間体として適当であり、それ自身公知の種々の
付加的方法によつてそのような活性最終生成物に
変えることができる。
本発明方法により得られる式（IA）または式
（IB）で表わされる化合物において、α−フエニ
ル−低級アルキル基R3は、容易に***して、水
素原子で置換することができる。場合により置換
されていることのあるα−フエニル−低級アルキ
ル基、例えばベンジル基またはジフエニルメチル
基は、アシドリシス例えば適当な無機または有機
酸例えば塩酸、硫酸、ギ酸または特にトリフルオ
ル酢酸で処理することにより、または水素化分
解、たとえば触媒例えばパラジウム存在中の水素
原子で処理することにより***することができ
る。得られる３−ヒドロキシ化合物は、主に３−
セフエムの形である。α−フエニル−低級アルキ
ル基R3は脱離は、場合により選択的に、すなわ
ちカルボキシル保護基RA 2を同時に分離せずに、
行うことができる。
エノール−エーテル、すなわち式（IA）およ
び（または）式（IB）で表わされる化合物にお
いてR3が低級アルキル基である化合物は、式
（IA）または（IB）においてR3が水素原子または
水酸基を保護している残基である化合物から得る
ことができ、R3が水酸基を保護している残基で
ある場合には、この基を水素原子で置換しそして
引き続いて、エノール基のエーテル化に適する任
意の方法に従つて遊離の水酸基をエーテル化する
ことにより得られる。エーテル化剤としては、基
R3に相当する式 R3−N2 で表わされるジアゾ化合物、主として置換されて
いる場合のあるジアゾ低級アルカン例えばジアゾ
メタン、ジアゾエタンまたはジアゾ−ｎ−ブタ
ン、さらに置換されている場合のあるα−フエニ
ル−ジアゾ低級アルカン例えばフエニルジアゾメ
タンがジフエニルジアゾメタンを使うのが好まし
い。これら反応剤を適当な不活性溶媒例えばヘキ
サン、シクロヘキサン、ベンゼンまたはトルエン
のような脂肪族、脂環式または芳香族炭化水素、
塩化メチレンのようなハロゲン化された脂肪族炭
化水素、メタノール、エタノールまたはｔ−ブタ
ノールのような低級アルカノール、エーテル例え
ばジエチルエーテルのようなジ低級アルキルエー
テルまたはテトラヒドロフランやジオキサンのよ
うな環状エーテルまたはそれらの溶媒混合物の存
在の下でそしてジアゾ化合物によつて冷却、室温
または僅かに加熱の下で、さらに必要ならば密封
容器内でそして（または）窒素ガスのような不活
性ガスの下で使う。
さらに、式 R3−OH （この式でR3は低級アルキル基または置換され
ている場合のあるα−フエニル−低級アルキル
基、例えばベンジル基またはジフエニルメチル基
である） で表わされるアルコールの反応性エステルで処理
することによつて、式（IA）および（または）
式（IB）で表わされるエノールエーテルを生成
することができる。適するエステルは主として強
い無機または有機酸、例えば鉱酸、例えばハロゲ
ン化水素酸例えば塩酸、臭化水素酸またはよう化
水素酸、硫酸またはフルオル硫酸のようなハロゲ
ノ硫酸あるいは強い有機スルホン酸例えばふつ素
のようなハロゲンで置換されている場合のある低
級アルカンスルホン酸、または芳香族スルホン酸
例えばメチル基のような低級アルキル基、臭素の
ようなハロゲン原子および（または）ニトロ基で
置換されていることのできるベンゼンスルホン
酸、例えばメタンスルホン酸、トリフルオルメタ
ンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸との
エステルである。これらエーテル化剤殊に硫酸ジ
メチルのような硫酸ジ低級アルキル、さらにフル
オル硫酸メチルのようなフルオル硫酸低級アルキ
ルまたはトリフルオルメタンスルホン酸メチルの
ようなハロゲン置換されていることのできるメタ
ンスルホン酸低級アルキルエステルを一般には溶
媒例えば塩素化のようなハロゲン化されている場
合のある脂肪族、脂環式または芳香族炭化水素例
えば塩化メチレン、ジオキサンやテトラヒドロフ
ランのようなエーテル、メタノールのような低級
アルカノイルまたはそれらの混合物の中で使う。
この場合に、適当な縮合剤例えばナトリウムやカ
リウムのようなアルカリ金属の炭酸塩または重炭
酸塩（一般に硫酸エステルの場合に）または有機
塩基例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチル
アミンのような一般に立体障害のあるトリ低級ア
ルキルアミン（好ましくはハロゲノ硫酸低級アル
キルエステルまたはハロゲン置換されている場合
のあるメタンスルホン酸低級アルキルエステルの
場合に）を使うのが好ましい。この反応を冷却、
室温または加熱の下で例えば約−20〜50℃でそし
て必要ならば密封容器内でそして（または）窒素
のような不活性ガスの下で操作する。
エーテル化反応は、相転移触媒によつてさらに
促進することができる。使うことのできる相転移
触媒は、第４りん塩および特に４級アンモニウム
塩、例えば場合により置換されていることのある
テトラアルキルアンモニウムハライド、例えばテ
トラブチルアンモニウムクロリド、ブロミドまた
はヨーダイド、またはベンジル−トリエチルアン
モニウムクロリドであり、触媒的な量または等モ
ル量までで使う。水と混和しない任意の溶媒を有
機相として使うことができ、例えば場合によりハ
ロゲン化たとえば塩素化されていることのある脂
肪族、脂環式または芳香族炭化水素、例えばトリ
−またはテトラ−クロルエチレン、ジ−、トリ−
またはテトラ−クロルエタン、クロルベンゼン、
または特に４塩化炭素、またはトルエンまたはキ
シレンである。アルカリ金属の炭酸塩または重炭
酸塩、例えば炭酸または重炭酸カリウム、炭酸ま
たは重炭酸ナトリウム、アルカリ金属リン酸塩例
えばリン酸カリウム、およびアルカリ金属水酸化
物例えば水酸化ナトリウムは、縮合剤として適当
であり、塩基−感応性化合物の場合には、エーテ
ル化の間PH値が約７と8.5の間になるように反応
混合物中に加えることができる。さらに、脂肪族
性の同一炭素原子に式 R3−Ｏ− で示されるエーテル化された水酸基２〜３個をも
つ化合物すなわち相当するアセタールまたはオル
トエステルで酸性剤の存在の下で処理することに
よつて、エノールエーテルを作ることもできる。
従つて、エーテル化剤として例えば２，２−ジメ
トキシ−プロパンのようなgem−低級アルコキシ
低級アルカンをｐ−トルエンスルホン酸のような
強い有機スルホン酸の存在の下でそして適当な溶
媒例えばメタノールのような低級アルカノールま
たはジメチルスルホキシドのようなジ低級アルキ
ル−または低級アルキレン−スルホキシドの存在
の下で、またはオルトぎ酸トルエチルエステルの
ようなオルトぎ酸トリ低級アルキルエステルを硫
酸のような強い無機酸またはｐ−トルエンスルホ
ン酸のような強い有機スルホン酸の存在の下でそ
して適当な溶媒例えばエタノールのような低級ア
ルカノイルまたはジオキサンのようなエーテルの
存在の下で使うことができ、こうしてR3がメチ
ル基またはエチル基のような低級アルキル基であ
る式（IA）および（または）式（IB）で表わさ
れる化合物が得られる。
さらに、式（IA）および（または）（IB）で表
わされる化合物（ここでR3は水素原子である）
を式 （R3）3O Ａ で表わされるトリ−R3−オキソニウム塩（いわ
ゆるメールワイン塩）または式 （R3O）2CH Ａ で表わされるジ−R3O−カルベニウム塩または式 （R3）2Hal Ａ （これらの式でＡ は酸の陰イオンでありそして
Hal はブロモニウムイオンのようなハロニウム
イオンである） で表わされるジ−R3−ハロニウム塩で処理する
場合にも、式（IA）および（または）（IB）で表
わされるエノールエーテルが得られる。このよう
な反応体として、主にトリ低級アルキルオキソニ
ウム塩、ジ低級アルコキシカルベニウム塩または
ジ低級アルキルハロニウム塩、殊に錯ふつ素含有
酸との相当する塩、例えば相当するテトラフルオ
ルボレート、ヘキサフルオルホスフエート、ヘキ
サフルオルアンチモネートまたはヘキサクロルア
ンチモネートが挙げられる。このような反応体は
例えばトリメチルオキソニウム−またはトリエチ
ルオキソニウム−ヘキサフルオルアンチモネー
ト、−ヘキサクロルアンチモネート、−ヘキサフル
オルホスフエートまたは−テトラフルオルボレー
ト、ジメトキシカルベニウムヘキサフルオルホス
フエートまたはジメチルブロモニウム−ヘキサフ
ルオルアンチモネートである。これらエーテル化
剤を好ましくは不活性溶媒例えばジエチルエーテ
ルやテトラヒドロフランのようなエーテルまたは
塩化メチレンのようなハロゲン化された炭化水素
またはそれらの混合物の中で、必要ならば塩基例
えば好ましくは立体障害のあるトリ低級アルキル
アミン例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチ
ルアミンのような有機塩基の存在の下でそして冷
却、室温またはわずかに加熱の下で例えば約−20
〜＋50℃で、必要ならば密封容器内でそして（ま
たは）窒素のような不活性ガスの下で使う。
さらに、式R3が水素原子である式（IA）およ
び（または）式（IB）で表わされる化合物を、
３−位置で置換された１−R3−トリアゼン化合
物（すなわち、置換基−Ｎ＝Ｎ−NH−R3をもつ
化合物）で処理することによつても、式（IA）
および（または）（IB）で表わされるエノールエ
ーテルが作られる。この３−窒素原子の置換基は
炭素原子を介して結合している有機基好ましくは
炭素環式アリール基、例えば置換されている場合
のあるフエニル基例えば４−メチルフエニル基の
ような低級アルキルフエニル基である。このよう
なトリアゼン化合物は３−アリール−１−低級ア
ルキル−トリアゼン例えば３−（４−メチルフエ
ニル）−１−メチル−トリアゼン、３−（４−メチ
ルフエニル）−１−エチル−トリアゼン、３−（４
−メチルフエニル）−１−ｎ−プロピル−トリア
ゼンまたは３−（４−メチルフエニル）−１−イソ
プロピル−トリアゼン、または３−アリール−１
−（α−フエニル低級アルキル）−トリアゼン例え
ば１−ベンジル−３−（４−メチルフエニル）−ト
リアゼンである。これら反応体を一般に不活性溶
媒例えばハロゲン化されている場合のある炭化水
素例えばベンゼンまたはエーテルまたは溶媒混合
物の中でそして冷却、室温または好ましくは高め
た温度の下で例えば約20〜100℃で、必要ならば
密封容器内でそして（または）窒素のような不活
性ガスの中で使う。
式（IA）および（IB）において−OR3が反応
性にメトキシ化された水酸基である化合物を、
R3−OH（ここでR3は低級アルキル基またはα−
フエニル−低級アルキル基である）で表わされる
アルコールと反応させることによつても、式
（IA）および（または）式（IB）で表わされるエ
ノールエーテルを得ることができる。反応性にエ
ステル化された水酸基−OR3は、特に無機または
有機の強酸でエステル化された水酸基である。こ
のような酸としては、例えば鉱酸、ハロゲン化水
素酸例えば塩酸、臭素水素酸またはヨー化水素
酸、およびまたは硫酸またはハロゲン化硫酸、例
えばフルオル硫酸、または好ましくは強有機スル
ホン酸例えば式 HO−SO2−R5 （この式でR5は基Ｙにおいて与えたと同じ意味
をもつ）で表わされる酸、例えば低級アルカンス
ルホン酸（これは場合によりふつ素原子のような
ハロゲン原子によつて置換されていることがあ
る）、または芳香族スルホン酸例えばベンゼンス
ルホン酸（場合により例えばメチル基のような低
級アルキル基、臭素原子のようなハロゲン原子、
および（または）ニトロ基によつて置換されてい
ることがある）、例えば特にメタンスルホン酸、
トリフルオルメタンスルホン酸またはｐ−トルエ
ンスルホン酸である。式R3−OHで表わされるア
ルコールとの反応は、通常溶媒例えば場合により
ハロゲン化例えば塩素化されていることのある脂
肪族、脂環式または芳香族炭化水素例えばベンゼ
ン、トルエンまたは塩化メチレン、エーテル例え
ばジオキサンまたはテトラヒドロフラン、ジ−低
級アルキルアミド例えばジメチルホルムアミドま
たはジメチルスルホキシド等中でか、またはそれ
らの混合物中で、好ましくは適当な縮合剤例えば
アルカリ金属の炭酸塩または重炭酸塩、例えば炭
酸または重炭酸ナトリウム、炭酸または重炭酸カ
リウム、の存在下または有機塩基例えば通常立体
障害のあるトリ低級アルキルアミン例えばトリエ
チルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−
エチルアミンの存在下で行う。さらに反応は、冷
却、室温または加温して例えば約−20℃〜50℃の
温度で、必要ならば密封容器中で、そして（また
は）不活性ガス雰囲気中で行う。
式（IA）および（または）式（IB）において、
−OR3が反応性にエステル化された水酸基である
化合物は、すでに独国特許公開第2408686号およ
び同第2408698号により開示されており、また本
発明方法により得られる、−OR3が遊離の水酸基
である式（IA）および（または）式（IB）で表
わされる化合物から前記独国公開の各号に開示さ
れている方法と同様にして作ることができる。
例えば、R3が−SO2−R5である式（IA）およ
び（または）式（IB）で表わされる化合物のス
ルホン酸エステルは、−OR3が遊離の水酸基であ
る式（IA）および（または）式（IB）で表わさ
れる化合物を、式HO−SO2−R5で表わされるス
ルホン酸の反応性に官能化された誘導体でエステ
ル化することによつて作ることができる。使用す
ることのできる、式HO−SO2−R5で表わされる
スルホン酸の反応性官能誘導体は、例えばその反
応性無水物、特にハロゲン化水素酸との混合無水
物、例えばその塩化物、例えば塩化メシルとｐ−
トルエンスルホン酸クロリドである。
エステル化は、好ましくは有機の第３窒素塩基
例えばピリジン、トリエチルアミンまたはエチル
−ジイソプロピルアミンの存在下で、適当な不活
性溶媒例えば脂肪族、脂環式または芳香族炭化水
素例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン
またはトルエン、塩化メチレンのようなハロゲン
化された脂肪族炭化水素、メタノール、エタノー
ルまたはｔ−ブタノールのような低級アルカノー
ル、エーテル例えばジエチルエーテルのようなジ
低級アルキルエーテルまたはテトラヒドロフラン
やジオキサンのような環状エーテルまたはそれら
の溶媒混合物の存在の下でそしてエステル化剤の
反応性によつて冷却、室温または僅かに加熱、す
なわち約−10℃〜＋50℃の温度の下で、さらに必
要ならば密封容器内でそして（または）窒素ガス
のような不活性ガスの下で行う。得られるスルホ
ン酸エステルは、単離することができ、また同一
の反応混合物中でさらに処理することもできる。
本発明方法ならびに所望によつては行うことの
できる追加工程においては、必要ならば、その原
料または本発明方法によつて得られる化合物中の
反応に関与しない遊離の官能性基を、例えば遊離
アミノ基はこれを例えばアシル化、トリチル化ま
たはシリル化によつて、遊離水酸基またはメルカ
プト基はこれを例えばエーテル化またはエステル
化によつてそして遊離カルボキシル基はこれを例
えばシリル化を含めたエステル化によつて、予じ
めそれ自身公知の方法によつて一時的に保護しそ
して反応終了後にそれ自体公知の方法によつてそ
れらの基を所望ならば個々にまたは同時に遊離さ
せることができる。従つて、好ましくは例えばア
シル基としてのRA 1またはRb 1におけるアミノ基、
水酸基、カルボキシル基またはホスホノ基を例え
ば前記のようなアシルアミノ基例えば２，２，２
−トリクロルエトキシカルボニルアミノ基、２−
ブロムエトキシカルボニルアミノ基、４−メトキ
シベンジルオキシカルボニルアミノ基、ジフエニ
ルメトキシカルボニルアミノ基またはｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ基の形で、アリールチオアミ
ノ基またはアリール低級アルキルチオアミノ基例
えば２−ニトロフエニルチオアミノ基の形で、ア
リールスルホニルアミノ基例えば４−メチルフエ
ニルスルホニルアミノ基の形で、１−低級アルコ
キシカルボニル−２−プロピリデンアミノ基の形
で、前記のようなアシルオキシ基例えばｔ−ブト
キシカルボニルオキシ基、２，２，２−トリクロ
ルエトキシカルボニルオキシ基または２−ブロム
エトキシカルボニルオキシ基の形で、前記のよう
なエステル化されたカルボキシル基例えばジフエ
ニルメトキシカルボニル基の形であるいは前記の
ようなＯ，O′−ジ置換されたホスホノ基例えば
Ｏ，O′−ジメチルホスホノ基のようなＯ，O′−
ジ低級アルキルホスホノ基の形でそれぞれ保護し
そして後に、場合によつてはその保護基を変換
（例えば２−ブロムエトキシカルボニル基を２−
ヨードエトキシカルボニル基に）してから、それ
自体公知の方法によつてそして保護基の種類によ
つて、例えば２，２，２−トリクロルエトキシカ
ルボニルアミノ基または２−ヨードエトキシカル
ボニルアミノ基はこれを水性酢酸の存在下での亜
鉛のような適当な還元剤で処理し、ジフエニルメ
トキシカルボニルアミノ基やｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ基はこれをぎ酸またはトリフルオル酢
酸で処理し、アリールチオアミノ基やアリール低
級アルキルチオアミノ基はこれを亜硫酸のような
親核性剤で処理し、アリールスルホニルアミノ基
はこれを電解還元によつて、１−低級アルコキシ
カルボニル−２−プロピリデンアミノ基はこれを
無機酸水溶液で処理し、ｔ−ブトキシカルボニル
オキシ基はこれをぎ酸またはトリフルオル酢酸で
処理し、２，２，２−トリクロルエトキシカルボ
ニルオキシ基はこれを水性酢酸の存在下での亜鉛
のような化学的還元剤で処理し、ジフエニルメト
キシカルボニル基はこれをぎ酸またはトリフルオ
ル酢酸で処理するかまたは加水分解し、または
Ｏ，O′−ジ置換されたホスホノ基はこれをアル
カリ金属のハロゲン化物で処理して所望ならば例
えば部分的に***することができる。
本発明方法によつて得られた、式−Ｃ（＝Ｏ）−
RA 2の保護殊にエステル化されたカルボキシル基
をもつ式（IA）または式（IB）で表わされる化
合物において、これをそれ自体公知の方法によつ
て例えば基RA 2の種類によつて、遊離カルボキシ
ル基に変えることができる。エステル化例えば低
級アルキル基殊にメチル基またはエチル基、また
はベンジル基でエステル化されたカルボキシル基
（特に式（IB）で表わされる２−セフエム化合物
において）を弱塩基性媒質中で加水分解すること
により、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類
金属の水酸化物または炭酸塩例えば水酸化ナトリ
ウムまたは水酸化ナトリウムの水溶液で好ましく
は約９〜10のPH値でそして場合によつては低級ア
ルカノールの存在の下で処理することにより、遊
離カルボキシル基に変えることができる。適当な
２−ハロゲノ低級アルキル基またはアリールカル
ボニルメチル基でエステル化されたカルボキシル
基はこれを例えば化学的還元剤例えば亜鉛のよう
な金属または２価クロム塩例えば２価クロムの塩
化物のような還元性金属塩で、一般にその金属に
よつて発生期の水素を生成することのできる水素
給与体例えば酸主に酢酸またはぎ酸あるいはアル
コール（好ましくはこれらに水を加える）の存在
の下で処理することによつて***させることがで
き、またアリールカルボニルメチル基でエステル
化されたカルボキシル基はこれをナトリウムチオ
フエノラートまたはよう化ナトリウムのような親
核性の好ましくは塩形成基の反応剤で処理するこ
とによつて***させることができ、また適当なア
リールメチル基でエステル化されたカルボキシル
基はこれを例えば照射によつて〔好ましくはその
アリールメチル基が３−、４−および（または）
５−位置において例えば低級アルコキシ基および
（または）ニトロ基で置換されている場合のある
ベンジル基であれば例えば290ｍμ以下の紫外線
を使いそしてそのアリールメチル基が例えば２−
位置でニトロ基によつて置換されたベンジル基で
あれば例えば290ｍμ以上の長波長紫外線を使う〕
***することができ、またｔ−ブチル基やジフエ
ニルメチル基のような適当に置換されたメチル基
でエステル化されたカルボキシル基はこれを例え
ばぎ酸またはトリフルオル酢酸のような適当な酸
性剤で、場合によつてはフエノールやアニソール
のような親核性化合物を加えて処理することによ
つて***することができ、また活性エステル化さ
れたカルボキシル基およびまた無水物の形にある
カルボキシル基はこれを加水分解例えば塩酸、炭
酸水素ナトリウム水溶液またはPH約７〜９のりん
酸カリウム緩衝水溶液のような酸性または弱塩基
性の水性剤で処理することによつて***すること
ができ、そしてまた水素添加分解できるエステル
化されたカルボキシル基はこれを例えばパラジウ
ム触媒のような貴金属触媒の存在の下で水素で処
理することによつて***させることができる。
保護例えばシリル化またはスタニル化によつて
保護されているカルボキシル基は、これを常法に
よつて例えば水またはアルコールで処理して遊離
することができる。
得られる式（IA）または式（IB）で表わされ
る化合物はそれ自身公知の方法により、式（IA）
または式（IB）で表わされる他の化合物に変え
ることができる。
得られた化合物において、例えばアミノ保護基
RA 1またはRb 1、殊に容易に***できるアシル基と
それ自体公知の方法によつて***することができ
る。例えば、ｔ−ブトキシカルボニル基のような
α−位置で高度に分枝した低級アルコキシカルボ
ニル基はこれをトリフルオル酢酸で処理すること
によつて、また２，２，２−トリクロルエトキシ
カルボニル基や２−ヨードエトキシカルボニル基
のような２−ハロゲノ低級アルコキシカルボニル
基またはフエナシルオキシカルボニル基はこれを
適当な還元性金属または相当する金属化合物例え
ば亜鉛または２価クロムの塩化物や酢酸塩のよう
な２価クロム化合物で、有利にはこの金属または
金属化合物といつしよに発生期の水素を生成する
ような水素給体の存在の下で、好ましくは含水酢
酸の存在の下で処理することによつて、***する
ことができる。
さらに、式（IA）または式（IB）（ここで、式
−Ｃ（＝Ｏ）−R2で表わされるカルボキシル基は、
シリル化をもふくめたエステル化によつて保護さ
れているのが好ましく、例えば適当な有機ハロゲ
ン化ケイ素またはハロゲノ−スズ（）化合物た
とえばトリメチルクロルシランまたはトリ−ｎ−
ブチル−スズクロリドとの反応によつて保護され
ているカルボキシル基であるのが好ましい）で表
わされる得られる化合物において、アシル基Ra 1
またはRb 2（この基中に存在することのできる遊離
の官能性基は場合により保護されている）をイミ
ド−ハライド形成剤で処理し、得られたイミド−
ハライドをアルコールと反応させそしてこうして
生成したイミノエーテルを***することにより分
裂することができ、保護されたカルボキシル基例
えば有機シリル基で保護されたカルボキシル基が
反応の間に遊離になつていてもよい。
ハロゲン原子が親電子性中心原子に結合してい
るイミド−ハライド形成剤はとりわけ酸ハロゲン
化物、例えば酸臭化物および特に酸塩化物であ
る。これらは主として無機酸とりわけりん含有酸
の酸ハロゲン化物例えばオキシハロゲン化りん、
３ハロゲン化りんおよび特に５ハロゲン化りん、
例えばオキシ塩化りん、３塩化りんおよび主に５
塩化りん、ならびにピロカテキル−３塩化りん、
ならびにいおう含有酸またはカルボン酸の酸ハロ
ゲン化物特に塩化物、例えば塩化チオニル、ホス
ゲンまたは塩化オキザリルである。
上記イミド−ハライド形成剤の１つと反応させ
るには、一般に適当な塩基特に有機塩基とりわけ
第３アミン例えば第３脂肪族モノアミンまたはジ
アミン例えばトリ−低級アルキルアミン例えばト
リメチルアミン、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ
−ジイソプロピル−Ｎ−エチル−アミン、さらに
Ｎ，Ｎ，N′，N′−テトラ−低級アルキル−低級
アルキレンジアミン例えばＮ，Ｎ，N′，N′−テ
トラメチル−１，５−ペンチレンジアミンまたは
Ｎ，Ｎ，N′，N′−テトラメチル−１，６−ヘキ
シレンジアミン、単環式または２環式のモノアミ
ンまたはジアミン例えばＮ−置換（例えば、Ｎ−
低級アルキル化）されたアルキレンアミン、アザ
アルキレンアミンまたはオキサアルキレンアミン
例えばＮ−メチルピペリジンまたはＮ−メチルモ
ルホリン、または２，３，４，６，７，８−ヘキ
サヒドロ−ピローロ〔１，２−ａ〕ピリミジン
（すなわち、ジアザビシクロノネン、DBN）また
は第３芳香族アミン例えばジ−低級アルキルアニ
リン例えばＮ，Ｎ−ジメチルアニリンまたはとり
わけ第３複素環式単環式または２環式塩基例えば
キノリンやイソキノリン、特にピリジンの存在の
下で、好ましくはハロゲン化（例えば、塩素化）
されている場合のある脂肪族または芳香族炭化水
素例えば塩化メチレンのような溶媒の存在の下で
反応させる。この反応においては、イミド−ハラ
イド形成剤および塩基をほぼ当モル量で使うこと
ができるが、塩基を過剰にまたは当量より少い量
で、例えば約0.2〜２倍量または約10倍の過剰量
までの量、特に約３〜５倍過剰量の量で使うこと
もできる。
このイミド−ハライド形成剤との反応を冷却し
ながら、例えば約−50〜＋10℃で行うのが好まし
いが、原料の安定性および生成物の安定性が一層
高い温度を許容するならば一層高い温度すなわち
例えば約75℃までの温度で反応させることもでき
る。
こうして生成したイミド−ハライド形成剤を一
般に単離しないで、好ましくは前記塩基の１つの
存在の下で、アルコールと反応させてイミノエー
テルを得る。アルコールとしては例えば脂肪族ま
たは芳香脂肪族アルコール、とりわけハロゲン化
（例えば塩素化）のような置換されている場合の
ある低級アルカノールまたは別に水酸基をさらに
もつ低級アルカノール、例えばエタノール、プロ
パノール、またはブタノール、特にメタノール、
ならびに２，２，２−トリクロルエタノールや２
−ブロムエタノールのような２−ハロゲン低級ア
ルカノール、およびまた置換されている場合のあ
るフエニル−低級アルカノール例えばベンジルア
ルコールが適する。このアルコールを一般に過剰
量例えば約100倍までの過剰を使い、そしてその
工程を冷却しながら例えば約−50〜＋10℃で行う
のが好ましい。
こうして生成したイミノエーテル生成物を有利
には単離せずに***することができる。このイミ
ノエーテルの***は適当なヒドロキシ化合物で処
理することによつて、好ましくは加水分解または
さらにアルコーリシスによつて達せられる（この
アルコーリシスを前記イミノエーテルの生成に引
続いて過剰量のアルコールを使つて行うことがで
きる）。この際に水、またはアルコール特にメタ
ノールのような低級アルカノール、またはアルコ
ールのような有機溶媒の水との混合物を使うのが
好ましい。この工程を一般に酸性媒質中で例えば
約１〜５のPH値で行い、そしてこのPH値は、必要
ならば、塩基性剤例えば水酸化ナトリウムや水酸
化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物の水溶
液または酸例えば塩酸、硫酸、ふつ化ほう素酸、
トリフルオル酢酸またはｐ−トルエンスルホン酸
のような無機酸または有機酸を加えることによつ
て調整することができる。
上記のアシル基を***するための３段階工程
を、途中でイミド−ハライドおよびイミノエーテ
ル中間体を単離せずに、一般にはそれら反応体に
対し不活性な有機溶媒例えば塩化メチレンのよう
なハロゲン化されている場合のある炭化水素の存
在下でそして（または）窒素ガスのような不活性
ガスの中で行うのが有利である。
上記の方法によつて得られるイミド−ハライド
中間体をアルコールと反応させる代りにカルボン
酸特に立体障害のあるカルボン酸のアルカリ金属
塩のような塩と反応させれば、式（IA）または
（IB）におけるRa 1とRb 1とが共にアシル基である化
合物が得られる。
式（IA）または（IB）における基Ra 1とRb 1とが
いずれもアシル基である化合物においては、これ
らの基の１方好ましくは立体障害の少い方の基を
選択的に例えば加水分解またはアミノリシスによ
つて除くことができる。
式（IA）または（IB）で表わされる化合物に
おいてRa 1とRb 1とがそれらの結合している窒素原
子と共にフタルイミド基を表わす場合には、これ
を例えばヒドラジノリシスによつて（すなわち、
このような化合物をヒドラジンで処理することに
よつて）遊離アミノ基に変えることができる。
本発明方法によつて得た化合物におけるアシル
アミノ基のアシル基RA 1の中では、例えば５−ア
ミノ−５−カルボキシ−バレリル基〔そのカルボ
キシル基は例えばエステル化によつて、特にジフ
エニルメチル基によつて、そして（または）アミ
ノ基は例えばアシル化によつて、特に有機カルボ
ン酸のアシル基例えばジクロルアセチル基のよう
なハロゲノ低級アルカノイル基またはフタロイル
基によつて保護されていることもできる〕は塩化
ニトロシルのようなニトロシル化剤、ベンゼンジ
アゾニウムクロライドのような炭素環式アレン−
ジアゾニウム塩またはＮ−ハロゲン−アミドまた
はＮ−ハロゲン−イミド例えばＮ−ブロムこはく
酸イミドのような陽性ハロゲン原子を供与する反
応剤で、好ましくは適当な溶媒または溶媒混合
物、例えばニトロ−低級アルカンまたはシアノ−
低級アルカンといつしよにぎ酸の中で処理し、そ
の反応生成物を水または低級アルカノール例えば
メタノールのような水酸基をもつ化合物と混合す
るか、または基RA 1としての５−アミノ−５−カ
ルボキシ−バレリル基におけるアミノ基が未置換
でありそしてカルボキシル基が例えばエステル化
によつて保護されておりそしてRb 1がアシル基で
あるのが好ましいが水素原子であることもできる
場合には、ジオキサンまたはハロゲン化された脂
肪族炭化水素例えば塩化メチレンのような適当な
溶媒の中で放置し、そして必揚ならばこうして生
成した遊離のまたはモノアシル化されたアミノ化
合物をそれ自体公知の方法によつて後処理するこ
とによつて、***させることができる。
ホルミル基RA 1は、酸性剤例えばｐ−トルエン
スルホン酸または塩酸、弱塩基性剤例えば希薄な
アンモニアまたは脱カルボニル化剤例えばトリス
−（トリフエニルホスフイン）−ロジウムクロライ
ドで処理することによつて除去することもでき
る。
トリチル基ようなトリアリールメチル基RA 1は、
例えば無機酸のような酸性剤例えば塩酸で処理す
ることによつて除去できる。
式（IA）または（IB）（この式においてRa 1およ
びRb 1が水素原子である）の化合物において、遊
離アミノ基をそれ自体公知の方法で置換、例えば
カルボン酸のような酸またはその反応性酸誘導体
で処理してアシル化することができる。
遊離酸（存在している場合のある官能性基例え
ば存在している場合のあるアミノ基は保護されて
いるのが好ましい）を使つてアシル化する場合に
は一般に使われる適当な縮合剤例えばカルポジイ
ミド例えばＮ，N′−ジエチル−、Ｎ，N′−ジプ
ロピル−、Ｎ，N′−ジイソプロピル−、Ｎ，
N′−ジシクロヘキシル−またはＮ−エチル−
N′−３−ジメチルアミノプロピル−カルポジイ
ミド、適当なカルボニル化合物例えばカルボニル
イミダゾールまたはイソオキサゾリニウム塩、例
えばＮ−エチル−５−フエニル−イソオキサゾリ
ニウム−3′−スルホネート、およびＮ−ｔ−ブチ
ル−５−メチル−イソオキサゾリニウムパークロ
レート、または適当なアシルアミノ化合物例えば
２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２
−ジヒドロキノリンを使う。
この縮合反応を後に述べる無水反応媒質例えば
塩化メチレン、ジメチルホルムアミドまたはアセ
トニトリルの中で行うのが好ましい。
また、アミドの形成に使う酸の官能性誘導体
（これはアミノ基のような官能性基をもつ場合に
はこの基に保護しておくのが好ましい）として
は、主にこのような酸の無水物、好ましくは混合
無水物である。混合無水物は例えば無機酸殊にハ
ロゲン化水素酸との無水物すなわち相当する酸ハ
ロゲン化物例えば酸塩化物または臭化物、さらに
アジ化水素酸との無水物すなわち相当する酸アチ
ド、りん含有酸例えばりん酸または亜りん酸、い
おう含有酸例えば硫酸またはシアン化水素酸との
無水物である。他の適する無水物は例えば有機酸
例えばふつ素または塩素原子のようなハロゲン原
子で置換されている場合のある低級アルカンカル
ボン酸のような有機カルボン酸例えばピバル酸ま
たはトリクロル酢酸との無水物または炭酸の半エ
ステル例えばエチル半エステルやイソブチル半エ
ステルのような特に低級アルキル半エステルとの
無水物あるいは有機殊に脂肪族または芳香族スル
ホン酸例えばｐ−トルエンスルホン酸との無水物
である。
さらに、アシル化剤として分子内無水物、例え
ばジケテンのようなケテン、イソシアネート（す
なわち、カルバミン酸化合物の分子内無水物）、
またはカルボキシ置換された水酸基またはアミノ
基をもつカルボン酸化合物の分子内無水物例えば
マンデル酸−Ｏ−カルボキシアンハイドライドま
たは１−Ｎ−カルボキシアミノ−シクロヘキサン
カルボン酸の無水物を使うことができる。
また、遊離アミノ基との反応に適する他の酸誘
導体は活性化されたエステル（これが官能性基を
もつ場合には一般にこれを保護しておうのが好ま
しい）、例えばビニル属低級アルカノールのよう
なビニル属アルコール（すなわち、エノール）と
のエステル、またはアリールエステル例えば好ま
しくは例えばニトロ基または塩素のようなハロゲ
ン原子で置換されたフエニルエステル例えばペン
タクロルフエニルエステル、４−ニトロフエニル
エステルまたは２，４−ジニトロフエニルエステ
ル、ヘテロ芳香族エステル例えばベンズトリアゾ
ールエステル、またはサクシニルイミノエステル
やフタリルイミノエステルのようなジアシルイミ
ノエステルである。
他のアシル化誘導体として、例えば酸の置換さ
れたホルムイミノ誘導体例えば置換されたＮ，Ｎ
−ジメチルクロルホルムイミノ誘導体、または
Ｎ，Ｎ−ジアシル化されたアニリンのようなＮ−
置換Ｎ，Ｎ−ジアシルアミンがある。
無水物または殊に酸ハロゲン化物のような酸誘
導体でアシル化するには、酸結合剤例えば有機ア
ミンのような有機塩基例えば第３アミン例えばト
リエチルアミンのようなトリ低級アルキルアミ
ン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンのようなＮ，Ｎ−
ジ低級アルキルアニリンまたはピリジン型の塩基
例えばピリジン、無機塩基例えばアルカリ金属ま
たはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩または
重炭酸塩例えばナトリウム、カリウムまたはカル
シウムの水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩、また
はオキシラン例えばエチレンオキシドやプロピレ
ンオキシドのような低級１，２−アルキレンオキ
シドの存在の下で行うことができる。
上記のアシル基を水性または好ましくは非水性
溶媒または溶媒混合物、例えばＮ，Ｎ−ジ低級ア
ルキルアミド例えばジメチルホルミアミドのよう
なカルボン酸アミド、塩化メチレン、４塩化炭素
またはクロルベンゼンのようなハロゲン化された
炭化水素、アセトンのようなケトン、酢酸エチル
のようなエステルまたはアセトニトリルのような
ニトリルまたはそれらの混合物の中でそして必要
ならば低めた温度または高めた温度でそして（ま
たは）窒素のような不活性ガスの下で行うことが
できる。
前記のアシル化反応において、式（IA）また
は（IB）（この式で、R3は低級アルキル基、また
は場合により置換されていることのあるα−フエ
ニル低級アルキル基例えばベンジル基またはジフ
エニルメチル基であり、R2は前記で与えた意味
をもつ）で表わされる化合物から出発することが
でき、そして式−Ｃ（＝Ｏ）−R2（ここでR2は水酸
基である）で表わされる遊離のカルボキシル基を
もつ化合物は塩の形たとえばアンモニウム塩例え
ばトリエチルアミンとの塩の形で使うことがで
き、また適当な有機リンハロゲン化物例えば低級
アルキル−ホスホラスジハライドまたは低級アル
コキシ−ホスホラスジハライド例えばメチル−ホ
スホラスジクロリド、エチル−ホスホラスジブロ
ミドまたはメトキシ−ホスホラスジクロリドとの
反応によつて保護されたカルボキシル基をもつ化
合物の型でも使うことができる。得られるアシル
化生成物において、保護されたカルボキシル基は
それ自身公知の方法、例えば前記したような加水
分解またはアルコーリシスによつて遊離にするこ
とができる。
アシル基は、式（IA）または（IB）〔この式で
Ra 1およびRb 1は共にイリデン基（この基はRa 1およ
びRb 1が水素原子である化合物を例えば脂肪族、
芳香族または芳香脂肪族アルデヒドのようなアル
デヒドで後処理することにより導入することもで
きる）〕の化合物を例えば上記のような方法に従
つてアシル化し、そして得られたアシル化生成物
を好ましくは中性または弱酸性の媒質中で加水分
解することにより導入することもできる。
また、アシル基を段階を経て導入することもで
きる。すなわち、例えば遊離アミノ基をもつ式
（IA）および（IB）の化合物中にハロゲノ低級ア
ルカノイル基例えばブロムアセチル基を導入しま
たは例えばホスゲンのような炭酸ジハライドで処
理してクロルカルボニル基のようなハロゲノカル
ボニル基を導入しそしてこうして得られるＮ−
（ハロゲノ−低級アルカノイル）−アミノ化合物ま
たはＮ−（ハロゲノカルボニル）−アミノ化合物を
適当な置換剤例えばテトラゾールのような塩基性
化合物、２−メルカプト−１−メチル−イミダゾ
ールのようなチオ化合物、アジ化ナトリウムのよ
うな金属塩またはアルコール例えばｔ−ブタノー
ルのような低級アルカノールと反応させることに
よつて、置換されたＮ−低級アルカノイルアミノ
またはＮ−ヒドロキシカルボニルアミノ化合物を
得ることができる。
両方の反応物系において、遊離の官能性基は、
アシル化反応の間、公知の方法によつて１時的に
保護することができ、そして、アシル化後、それ
自身公知の方法たとえば前記した方法によつて遊
離化することができる。
さらに、既存のアシル基を他の好ましくは立体
障害のあるアシル基で例えば上記の方法によつて
交換することによつてアシル化することもでき
る。この場合に、そのイミドハライド化合物を製
造し、これを酸の塩で処理しそしてこうして得た
生成物中のアシル基の１つ（一般には立体障害の
少い方のアシル基）を加水分解によつて***させ
るのである。
さらに、例えば、式（IA）または（IB）にお
けるRa 1がα−位置で好ましくは置換されている
グリシル基例えばフエニルグリシル基でありそし
てRb 1が水素原子である化合物をホルムアルデヒ
ドのようなアルデヒドまたはケトン例えばアセト
ンのような低級アルカノンと反応させることによ
つて、Ra 1とRb 1とがその両方でこれらの結合して
いる窒素原子と共に５−オキソ−１，３−ジアザ
−シクロペンチル基（これは４−位置で好ましく
は置換されておりそして２−位置で場合によつて
は置換されていることができる）を表わす式
（IA）または（IB）の化合物が得られる。
式（IA）または（IB）のRa 1およびRb 1が水素原
子である化合物において、例えば塩化トリチルの
ようなトリアリールメタノールの反応性エステル
で好ましくはピリジンのような塩基性剤の存在下
で処理してトリアリールメチル基を導入すること
によつて、その遊離アミノ基を保護することもで
きる。
また、シリル基またはスタニル基を導入するこ
とによつて、アミノ基を保護することもできる。
このような基を導入するには、それ自身公知の方
法によつて、例えば適当なシリル化剤例えばジク
ロルジメリルシランのようなジハロゲノージ低級
アルキルシラン、メトキシ−メチル−ジクロルシ
ランのような低級アルコキシ−低級アルキル−ジ
ハロゲノシランまたはトリメチルシリルクロライ
ドやジメチル−ｔ−ブチルシリルクロライドのよ
うなトリ低級アルキルシリルハライド（これらを
ピリジンのような塩基の存在下で使うのが好まし
い）で処理するか、Ｎ−モノ低級アルキル化、
Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキル化、Ｎ−トリ−低級アル
キルシリル化またはＮ−低級アルキル−Ｎ−トリ
−低級アルキルシリル化されている場合のあるＮ
−（トリ−低級アルキル−シリル）−アミン（例え
ば、イギリス特許第1073530号の明細書を参照さ
れ度い）またはシリル化されたカルボン酸アミド
例えばビス−トリメチルシリル−アセトアミドの
ようなビス−トリ低級アルキルシリル−アセトア
ミドまたはトリフルオルシリルアセトアミドで処
理するか、または適当なスタニル化剤例えばビス
−（トリ−ｎ−ブチル−すず）−オキサイドのよう
なビス−（トリ−低級アルキル−すず）−オキサイ
ド、トリエチル−すず−ハイドロオキサイドのよ
うなトリ−低級アルキルすずハイドロオキサイ
ド、トリ−低級アルキル−低級アルコキシ−すず
化合物、テトラ−低級アルコキシすず化合物また
はテトラ−低級アルキルすず化合物あるいはトリ
−ｎ−ブチルすずクロライドのようなトリ−低級
アルキルすずハライド（例えば、オランダ特願第
67／17107号の明細書を参照され度い）で処理す
るのである。
本発明方法によつて得られた、式−Ｃ（＝Ｏ）−
R2の遊離カルボキシル基をもつ式（IA）または
（IB）の化合物においては、この基をそれ自体公
知の方法によつて保護されたカルボキシル基に変
えることができる。すなわち、例えば適当なジア
ゾ化合物例えばジアゾメタンやジアゾブタンのよ
うなジアゾ−低級アルカンまたはジフエニルジア
ゾメタンのようなフエニルジアゾ−低級アルカン
で必要ならば３ふつ化ほう素のようなルイス酸の
存在の下で処理するか、またはエステル化剤例え
ばジシクロヘキシルカルポジイミドのようなカル
ポジイミドまたはカルボニルジイミダゾールの存
在の下でエステル化に適するアルコールと反応さ
せるか、またはＮ，N′−ジ置換されたＯ−また
はＳ−置換イソ尿素またはイソチオ尿素と反応さ
せるか（そのＯ−およびＳ−置換基は例えば低級
アルキル基、殊にｔ−ブチル基、フエニル低級ア
ルキル基またはシクロアルキル基でありそしてＮ
−またはN′−置換基は例えば低級アルキル基殊
にイソプロピル基、シクロアルキル基またはフエ
ニル基である）、またはその酸の塩をアルコール
と強い無機酸または強い有機スルホン酸との反応
性エステルと反応させるような他の公知の適当な
エステル化方法によつて、エステルが得られる。
さらに、酸塩化物のような酸ハロゲン化物（これ
は例えば塩化オキザリルで処理して作られる）、
活性化されたエステル（これは例えばＮ−ヒドロ
キシ−サクシノイミドのようなＮ−ヒドロキシ−
窒素化合物を使つて生成される）または混合無水
物（これは例えばクロルぎ酸エチルやクロルぎ酸
イソブチルのようなハロゲノぎ酸低級アルキルエ
ステルまたはトリクロル酢酸クロライドのような
ハロゲノ酢酸ハライドを使つて生成される）を、
場合によつてはピリジンのような塩基の存在下
で、アルコールと反応させることによつて、エス
テル化されたカルボキシル基に変えることができ
る。
式−Ｃ（＝Ｏ）−R2のエステル化された基をも
つ得られた化合物においては、この基を同じ式で
表わされる他のエステル化された基に変えること
ができる。例えば、２−クロルエトキシカルボニ
ル基または２−ブロムエトキシカルボニル基をア
セトンのような適当な溶媒の存在下でよう化ナト
リウムのようなよう素塩で処理して２−ヨードエ
トキシカルボニル基に変えることができる。
混合無水物は、式（IA）または（IB）におけ
る基−Ｃ（＝Ｏ）−R2が遊離カルボキシル基であ
る化合物または好ましくはその塩特にナトリウム
塩のようなアルカリ金属塩またはトリエチルアン
モニウム塩のようなアンモニウム塩を酸の反応性
誘導体例えば酸塩化物のようなハロゲン化物また
はハロゲノぎ酸低級アルキルエステルまたは低級
アルカンカルボン酸クロライドと反応させること
によつて製造される。
本発明方法によつて得られた基−Ｃ（＝Ｏ）−
R2が遊離カルボキシル基である化合物におて、
この基を置換されている場合のあるカルバモイル
基またはヒドラジノカルボニル基に変えることが
できる。この場合に、好ましくは反応性の官能的
に変えられた誘導体例えば前記の酸ハロゲン化
物、一般にエステル例えば前記の活性化されたエ
ステルまたは相当する酸との混合無水物をアンモ
ニア、ヒドロキシルアミンを含めたアミンまたは
ヒドラジンと反応させる。
有機シリル基またはスタニル基で保護されたカ
ルボキシル基はそれ自身公知の方法によつて、例
えば式（IA）または（IB）におけるR2が水酸基
である化合物またはその塩例えばナトリウム塩の
ようなアルカリ金属塩を前記のシリル化剤または
スタニル化剤の１つのような適当なシリル化剤ま
たはスタニル化剤で処理することによつて形成さ
れる。これについて例えばイギリス特許第
1073530号またはオランダ特許第67／17107号の明
細書を参照され度い。
さらに、基RA 1、Rb 1および（または）R2におけ
る置換されたアミノ基、アシル化された水酸基、
エステル化されたカルボキシル基またはＯ，
O′−ジ置換されたホスホノ基のような変性され
た官能性基をそれ自体公知の方法によつて例えば
前記の方法によつて遊離させることができるし、
または基RA 1、Rb 1および（または）R2における遊
離のアミノ基、水酸基、カルボキシル基またはホ
スホノ基のような遊離の官能性基をそれ自体公知
の方法によつて例えばアシル化、エステル化また
は置換反応によつて官能的に変えることができ
る。従つて、例えばアミノ基を３酸化いおう（好
ましくは有機塩基例えばトリエチルアミンのよう
なトリ低級アルキルアミンとの錯体の形にあるも
の）で処理してスルホアミノ基に変えることがで
きる。さらに、４−グアニルセミカルバチドの酸
付加塩と亜硝酸ナトリウムとの反応によつて得ら
れた反応混合物を、式（IA）または（IB）にお
けるアミノ保護基RA 1が例えば置換されている場
合のあるグリシル基である化合物と反応させるこ
とによつて、そのアミノ基を３−グアニルウレイ
ド基に変えることができる。さらに、脂肪族結合
したハロゲン原子例えば置換されている場合のあ
るα−ブロムアセチル基をもつ化合物をトリ低級
アルキルホスフアイト化合物のような亜りん酸エ
ステルと反応させれば、相当するホスホノ化合物
が得られる。
得られる式（IA）および（IB）で表わされる
化合物は、適当な酸化剤、例えば後記の酸化剤で
酸化することによつて式（IA）で表わされる相
当する３−セフエム化合物の１−オキシドに変え
ることができる。得られる式（IA）で表わされ
る３−セフエム化合物の１−オキシドを、適当な
還元剤例えば後記の還元剤で還元することによ
り、式（IA）で表わされる相当する３−セフエ
ム化合物に還元することができる。これらの反応
において、必要により遊離官能基を保護し、そし
て所望により引き続いて再び遊離するように確実
に行なわなければならない。
得られるセフエム化合物を異性化することがで
きる。このようなして、得られる式（IB）で表
わされる２−セフエム化合物、または得られる２
−および３−セフエム化合物の混合物を、式
（IB）で表わされる２−セフエム化合物または２
−および３−セフエム化合物（これらの中で遊離
官能性基は、適当ならば、前記のように１時的に
保護されていることができる）からなる混合物の
異性化により、式（IA）で表わされる相当する
３−セフエム化合物に変えることができる。この
反応において、例えば式（IB）において式−Ｃ
（＝Ｏ）−R2基が遊離または保護されたカルボキ
シル基である２−セフエム化合物を使うことがで
き、また保護されたカルボキシル基が反応中に生
成されてもよい。
式（IB）の２−セフエム化合物はこれを塩基
性剤で処理し、そして２−および３−セフエム化
合物の平衡混合物から式（IA）の相当する３−
セフエム化合物を単離することによつて、異性化
することができる。
適する異性化剤は例えば有機窒素含有塩基例え
ば芳香族性の第３複素環式塩基および主に第３脂
肪族、アザ脂環式または芳香脂肪族塩基例えば
Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ル−Ｎ−エチルアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリエチル
アミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチ
ルアミンのようなＮ，Ｎ，Ｎ−トリ低級アルキル
アミン、Ｎ−メチル−ピペリジンのようなＮ−低
級アルキル−アザシクロアルカンまたはＮ−ベン
ジル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミンのようなＮ−フエ
ニル低級アルキル−Ｎ，Ｎ−低級アルキル−アミ
ン、またはそれらの混合物例えばピリジンとトリ
エチルアミンとの混合物のようなピリジン型塩基
例えばピリジンとＮ，Ｎ，Ｎ−トリ低級アルキル
アミンとの混合物である。さらに、塩基の無機ま
たは有機塩、殊に中程度に強いかまたは強い塩基
の弱酸との塩例えば酢酸ナトリウム、酢酸トリエ
チルアンモニウムまたはＮ−メチルピペリジン酢
酸塩のような低級アルカンカルボン酸のアルカリ
金属塩またはアンモニウム塩、ならびに他の同様
の塩基またはこのような塩基性剤の混合物を使う
こともできる。
上記の塩基性剤による異性化を例えば混合無水
物の形成に適するカルボン酸の誘導体例えばカル
ボン酸の無水物またはハロゲン化物の存在の下
で、例えば無水酢酸の存在下でピリジンを使つて
行うことができる。この際、無水媒質の中で、溶
媒例えば塩素化のようにハロゲン化されている場
合のある脂肪族、脂環式または芳香族炭化水素ま
たは溶媒混合物（この場合に、反応体として使う
その反応条件下で液体の塩基を溶媒として同時に
使うこともできる）の存在または不在の下で、必
要ならば冷却または加熱の下で、好ましくは約−
30〜＋100℃で、窒素のような不活性ガス中でそ
して（または）密封容器内で操作する。
こうして生成した式（IA）の３−セフエム化
合物をそれ自体公知の方法によつて、例えば吸着
および（または）結晶化によつて、まだ共存する
場合のある式（IB）の２−セフエム化合物から
分離することができる。
また、式（IB）の２−セフエム化合物を１−
位置で酸化し、所望によつてはこうして生成した
異性体混合物から式（IA）の３−セフエム化合
物の１−オキシドを分離しそして式（IA）で表
わされる相当する３−セフエム化合物の１−オキ
シドを還元することによつて、異性化することも
できる。
この２−セフエム化合物の１−位置の酸化に適
する酸化剤としては、還元電位が少くとも＋1.5
ボルトでありそして非金属元素から成る無機過
酸、有機過酸、または過酸化水素と解離定数が少
くとも10-5である酸殊に有機カルボン酸との混合
物が挙げられる。適する無機過酸は過よう素酸お
よび過硫酸である。有機過酸は相当する過カルボ
ン酸および過スルホン酸であつて、これをそれ自
体使用できるしまたは反応の場において少くとも
当量の過酸化水素とカルボン酸とを使つて生成さ
せることができる。この場合、例えば酢酸を溶媒
として使う場合にカルボン酸を大過剰に使うのが
適する。適する過酸は例えば過ぎ酸、過酢酸、過
トリフルオル酢酸、過マレイン酸、過安息香酸、
モノ過フタル酸またはｐ−トルエン過スルホン酸
である。
さらに、解離定数が少くとも10-5である酸を触
媒として十分な量で含む過酸化水素で酸化するこ
ともできる。この酸を低濃度例えば１〜２％また
はそれ以下、しかしより多量に使うこともでき
る。この混合物の効果は主としてその酸の強さに
依存する。過する混合物は例えば過酸化水素と酢
酸、過塩素酸またはトリフルオロ酢酸との混合物
である。
上記の酸化を適当な触媒の存在下で行うことが
できる。例えば、過カルボン酸による酸化を解離
定数が少くとも10-5の酸の存在によつて接触させ
ることができ、この酸の効果はその強さに依存す
る。触媒として適する酸は例えば酢酸、過塩素酸
およびトリフルオロ酢酸である。一般に酸化剤の
少くとも等モル量、好ましくは約10〜20％少過剰
量を使う。この酸化を穏和な条件の下で、例えば
約−50〜＋100℃、好ましくは約−10〜＋40℃で
行う。
さらに、２−セフエム化合物を酸化して相当す
る３−セフエム化合物の１−オキシドとなすのに
オゾン、さらに有機次亜ハロゲン酸エステル化合
物例えばｔ−ブチルハイポクロライドのような低
級アルキル−ハイポクロライド（これを不活性溶
媒例えば塩化メチレンのようなハロゲン化されて
いる場合のある炭化水素の中でそして約−10〜＋
30℃で使う）、過よう素酸塩化合物例えば過よう
素酸カリウムのようなアルカリ金属の過よう素酸
塩（これを好ましくは水性媒質中で約６のPHでそ
して約−10〜＋30℃で使う）、ヨードベンゼンジ
クロライド（これを水性媒質中で、好ましくはピ
リジンのような有機塩基の存在の下そして冷却し
て例えば約−20〜０℃で使う）、またはチオ基を
スルホキシド基に変えるのに適する他の酸化剤を
使つて行うことができる。
こうして得た式（IA）の３−セフエム化合物
の１−オキシド、殊にRa 1、Rb 1およびR2が前記の
好ましい意味をもつ化合物において、基Ra 1、Rb 1
および（または）R2をその定義の範囲内で他の
基に変えるか、***するかまたは導入することが
できる。また、異性体のα−１−オキシドとβ−
１−オキシドとの混合物を例えばクロマトグラフ
イによつて分けることができる。
式（IA）の３−セフエム化合物の１−オキシ
ドをそれ自体公知の方法によつて、必要ならば活
性化剤の存在の下で、還元剤で処理して還元する
ことができる。還元剤としては次のものが挙げら
れる。接触的に活性化された水素（パラジウム、
白金またはロジウムのような貴金属触媒を、場合
によつては炭や硫酸バリウムのような適当な担体
上に担持して使う）、還元性のすず、鉄、銅また
はマンガンの陽イオン〔これらを無機または有機
の相当する化合物または錯体の形で、例えばすず
（）の塩化物、ふつ化物、酢酸塩またはぎ酸塩
として、鉄（）の塩化物、硫酸塩、しゆう酸塩
またはこはく酸塩として、銅（Ｉ）の塩化物、安
息香酸塩または酸化物として、またはマンガン
（）の塩化物、硫酸塩、酢酸塩または酸化物と
して、あるいは錯体例えばエチレンジアミンテト
ラ酢酸またはニトロールトリ酢酸との錯体として
使う〕、還元性の亜２チオン酸陰イオン、よう素
陰イオンまたはシアン化鉄（）陰イオン（これ
らを相当する無機または有機塩の形で、例えば亜
２チオン酸ナトリウム、亜２チオン酸カリウム、
よう化ナトリウム、よう化カリウム、フエロシア
ン化ナトリウムまたはフエロシアン化カリウムの
ようなアルカリ金属塩またはよう化水素酸のよう
な相当する酸の形で使う）、還元性の３価の無機
または有機りん化合物例えばホスフイン、さらに
亜ホスフイン酸、亜ホスホン酸または亜２りん酸
のエステル、アミドおよびハロゲン化物ならびに
これらりん・酸素化合物に相当するりん・いおう
化合物（これら化合物の有機基は主として脂肪
族、芳香族または芳香脂肪族基例えば置換されて
いる場合のある低級アルキル基、フエニル基また
はフエニル低級アルキル基である）、例えばトリ
フエニルホスフイン、トリ−ｎ−ブチルホスフイ
ン、ジフエニル亜ホスフイン酸メチル、ジフエニ
ルクロルホスフイン、フエニルジクロルホスフイ
ン、ベンゼン亜ホスホン酸ジメチルエステル、ブ
タン亜ホスホン酸メチルステル、亜りん酸トリフ
エニルエステル、亜りん酸トリメチルエステル、
３塩化りん、３臭化りん、その他、還元性のハロ
ゲノシラン化合物（これらはけい素原子に結合し
た水素原子少くとも１個をもちそしてさらに塩素
原子、臭素原子またはよう素原子のようなハロゲ
ン原子、有機基例えば脂肪族または芳香族基例え
ば置換されている場合のある低級アルキル基また
はフエニル基をもつていることができる）、例え
ばクロルシラン、ブロメシラン、ジ−またはトリ
−クロルシラン、ジ−またはトリ−ブロムシラ
ン、ジフエニルクロルシラン、ジメチルクロルシ
ランその他、還元性の第４級クロルメチレン−イ
ミニウム塩、殊に相当するクロライドまたはブロ
マイド（そのイミニウム基は２価の有機基または
２個の１価有機基例えば置換されている場合のあ
る低級アルキレン基または低級アルキル基によつ
て置換されているものとする）、例えばＮ−クロ
ルメチレン−Ｎ，Ｎ−ジエチルイミニウムクロラ
イドまたはＮ−クロルメチレン−ピロリジニウム
クロライド、および塩化コバルト（）のような
適当な活性化剤の存在下での水素化ナトリウムほ
う素のような錯金属水素化物、ならびにボランジ
クロライド。
それ自体非ルイス酸性を示す上記還元剤といつ
しよに使う、すなわち主として亜２チオン酸塩還
元剤、よう素還元剤、シアン化鉄（）還元剤ま
たはハロゲンを含まない３価りん還元剤といつし
よにまたは接触還元の場合に加える活性化剤とし
ては、殊に有機カルボン酸およびスルホン酸のハ
ロゲン化物、さらに２次加水分解定数が塩化ベン
ゾイルと同じかまたはそれより大きいいおう、り
んまたはけい素のハロゲン化物例えばホスゲン、
塩化オキザリル、酢酸クロライドまたはブロマイ
ド、クロル酢酸クロライド、ピバリン酸クロライ
ド、４−メトキシ安息香酸クロライド、４−シア
ノ安息香酸クロライド、ｐ−トルエンスルホン酸
クロライド、メタンスルホン酸クロライド、塩化
チオニル、オキシ塩化りん、３塩化りん、３臭化
りん、フエニルジクロルホスフイン、ベンゼン亜
ホスホン酸クロライド、ジメチルクロルシランま
たはトリクロルシラン、さらにトリフルオロ酢酸
無水物のような適当な酸無水物、または環状サル
トン、例えばエタンサルトン、１，３−プロパン
サルトン、１，４−ブタンサルトンまたは１，３
−ヘキサンサルトンが挙げられる。
上記の還元反応を溶媒またはその混合物の中で
行うのが好ましい。溶媒の選択は主として原料の
溶解性および還元剤の種類による。すなわち、例
えば接触還元で低級アルカンカルボン酸またはそ
のエステル例えば酢酸および酢酸エチル基を使い
そして化学的還元剤では例えばハロゲン化または
ニトロ化ような置換されている場合のある脂肪
族、脂環式、芳香族または芳香脂肪族炭化水素例
えばベンゼン、塩化メチレン、クロロホルムまた
はニトロメタン、適当な酸誘導体例えば酢酸エチ
ルのような低級アルカンカルボン酸エステル、ア
セトニトリルのような低級アルノニトリル、無機
または有機酸のアミド例えばジメチルホルムアミ
ドまたはヘキサメチルりん酸アミド、エーテル例
えばジエチルエーテル、テトラヒドロフランまた
はジオキサン、ケトン例えばアセトンまたはスル
ホン殊に脂肪族スルホン例えばジメチルスルホン
またはテトラメチレンスルホンを使い、これら溶
媒は水を含まないのが好ましい。一般に約−20〜
＋100℃で行うが、非常に反応性の活性化剤を使
う場合には一層低い温度で反応を行うことができ
る。
このようにして得られる式（IA）で表わされ
る３−セフエム化合物において、基Ra 1、Rb 1およ
び（または）R2は、前記の他の基Ra 1、Rb 1または
R2に変えることができる。
式（IA）および（IB）で表わされる化合物の
塩はそれ自体公知の方法によつて製造される。す
なわち、酸性基をもつこのような化合物の塩は、
例えば適当なカルボン酸のアルカリ金属塩のよう
な金属化合物例えばα−エチルカプロン酸のナト
リウム塩またはアンモニアまたは適当な有機アミ
ンで処理することによつて、生成することができ
る。この目的には、その塩形成剤を化学量論的量
または僅かに過剰な量で使うりが好ましい。ま
た、塩基性基をもつ式（IA）および（IB）の化
合物の酸付加塩は常法によつて、例えば酸または
適当な陰イオン交換剤で処理することによつて得
られる。塩形成するアミノ基と遊離カルボキシル
基とをもつ式（IA）および（IB）の化合物の分
子内塩は、例えばその酸付加塩のような塩を等電
点まで例えば弱塩基で中和するかまたは液状イオ
ン交換剤で処理することによつて生成される。塩
形成基をもつ式（IA）の化合物の１−オキシド
の塩は同様の方法により作ることができる。
塩はこれを常法により遊離化合物に変えること
ができる。例えば、金属塩およびアンモニウム塩
を適当な酸で処理することによつて、また酸付加
塩を例えば適当な塩基性剤で処理することによつ
て、遊離化合物に変えることができる。
得られた異性体混合物は、これをそれ自体公知
の方法によつて、例えばジアステレオマー異性体
の混合物を分別結晶化、吸着クロマトグラフイ
（カラムクロマトグラフイまたは薄層クロマトグ
ラフイ）または他の適当な分離方法によつて個々
の異性体に分けることができる。得られたラセミ
体は、これを常法によつて、適当ならば適当な塩
形成基を導入した後に、例えば光学活性の塩形成
剤とのジアステレオマー塩混合物を生成し、この
混合物を各ジアステレオマー塩に分けそしてこう
して分けたジアステレオマー塩を遊離化合物に変
えることによつて、または光学活性の溶媒から分
別結晶化することによつて、個々の対掌体に分け
ることができる。
本発明は、その工程で中間体として生成する化
合物を原料として使いそして残りの工程段階を行
うかまたはその工程を任意の段階で中断するよう
な具体例をも包含する。さらに、原料を誘導体の
形で使うことができるしまたはその反応中に生成
させることができる。
なお、原料および反応条件としては、先に殊に
好ましいものとして挙げた化合物が得られるよう
に選ぶのが好ましい。
式（）で表わされる出発原料において、除去
する基Ｙは、式−SO2−R5（この式でR5は前記で
与えた意味であるが、特に前記で好ましいものと
して与えた基である）で表わされる基であるのが
好ましい。
本発明による方法は、先行技術と比較して、安
価であつて特に容易に入手できる出発材料例えば
特に醗酵によつて得られるペニシリンＧまたはＶ
の１−オキシドおよび６−アミノ−ペニシラン酸
の１−オキシドから出発すること、そして本発明
方法において必要とされる中間生成物が高収率で
製造されることにおいて特にすぐれている。特に
本発明方法はまた、R3が水素原子である式（Ｉ）
で表わされる化合物を、水酸基保護基R3を***
せずに、直接製造できる。
本発明に使われる、式（）で表わされる出発
原料は、例えば次の化学方程式に従つて作ること
ができる。
式（）で表わされる出発化合物は公知であ
り、また公知の方法によつて作ることができる。
式（ａ）で表わされる化合物もまた公知であ
り、またオランダ特許第72／08671号明細書に記
載の方法によつて作る。
式（ｂ）で表わされる化合物は、式（）で
表わされる化合物と、式HSO2−R5で表わされる
スルフイン酸または式Ｎ≡Ｃ−SO2−R5で表わさ
れるスルホニルシアニドとの反応によつて得るこ
とができる。式（ｃ）で表わされ化合物は、式
Ｈ−Ｓ−SO2−R5で表わされるチスルホン酸との
反応によつて式（）で表わされる化合物から得
ることができる。反応は、不活性溶媒または溶媒
混合物中で、例えば場合によりハロゲン化例えば
塩素化されている。脂肪族、脂環式または芳香族
炭化水素、例えばペンタン、ヘキサン、シクロヘ
キサン、ベンゼン、トルエン、塩化メチレン、ク
ロロホルムまたはクロロベンゼン、脂肪族、脂環
式または芳香族アルコール例えば低級アルカノー
ル、例えばメタノールまたはエタノール、シクロ
ヘキサノールまたはフエノール、ポリヒドロキシ
化合物例えばポリヒドロキシアルカン例えばジヒ
ドロキシ−低級アルカン、例えばエチレングリコ
ールまたはプロピレングリコール、低級ケトン例
えばアセトンまたはメチルエチルケトン、エーテ
ル様溶媒例えばジエチルエーテル、ジオキサンま
たはテトラヒドロフラン、低級カルボン酸アミド
例えばジメチルホルムアミドまたはジメチルアセ
タミド、低級アルキルスルホキシド例えばジメチ
ルスルホキシドなどまたはこれらの混合物中で行
う。
反応は、室温、または好ましくは高めた温度例
えば使つた溶媒の沸点で、所望により不活性ガス
例えば窒素ガス中で行う。
式Ｎ≡Ｃ−SO2−R5で表わされるスルホニルシ
アニドとの反応は、ハロゲン陰イオンを供給する
化合物を加えることによつて促進させることがで
きる。ハロゲン陰イオンを供給する化合物として
適当なものは、例えば第４級アンモニウムハライ
ド、特にクロリドおよびプロミド、例えばテトラ
ー低級アルキル−アンモニウムハライド（場合に
より低級アルキル基において置換されていること
があり、例えばアリール基例えばフエニル基によ
りモノまたはポリ置換されていることがある）、
例えばテトラエチルアンモニウムクロリドまたは
ブロミド、またはベンジルトリエチルアンモニウ
ムクロリドまたはブロミドである。ハロゲン陰イ
オンを供給する化合物を、約１〜50モル％、好ま
しくは約２〜５モル％の量で加える。
式（ｂ）および（ｃ）で畢わされる化合物
はまた、式（）表わされる化合物と、式Mn+
（-SO2−R5）oで表わされるスルフイン酸の重金属
塩またはMn+（-S−SO2−R5）o（ここでＭは重金
属陽イオンであり、ｎはこの陽イオンの原子価を
表わす）で表わされるチオスルホン酸の重金属塩
との反応によつても作ることができる。適当なス
ルフイン酸またはチオスルホン酸の重金属塩は、
反応中に生成する式Mn+（−Ｓ−R4）oで表わされ
る重金属化合物よりも、使われた反応媒質中にお
いてより大きな溶解度積をもつものである。重金
属陽イオンMn+として、特に難溶性のスルフイド
を生成するものが適当である。例えば銅、水銀、
銀およびスズの１価または２価の陽イオンであ
り、Cu++およびAg+が特に好ましい。
スルフイン酸の重金属塩またはチオスルホン酸
の重金属塩は、その形で使うことができ、また反
応工程中その場で、式SHO2−R5で表わされるス
ルフイン酸または式−Ｓ−SO2−R5で表わされ
るチオスルホン酸またはそれらの可溶性塩例えば
ナトリウム塩のようなアルカリ金属塩と、重金属
塩（その溶解度積は、生成するスルフイン酸の重
金属塩またはチオスルホン酸の重金属塩よりも大
きい）例えば硝酸、酢酸または硫酸の重金属塩、
例えば硝酸銀、水銀（）−２酢酸または硫酸銅
（）、または可溶性塩化物例えば塩化すず
（）・２水塩とから生成することもできる。
式（ａ）で表わされる右合物と、式Mn+
（-SO2−R5）o表わされるスルフイン酸の重金属塩
または式Mn+（-S−SO2−R5）oで表わされるチオ
スルホン酸の重金属塩との反応は、不活性有機溶
媒中、水中、または水と水混和性溶媒とから成る
溶媒混合物中で行うことができる。不性有機溶媒
としては例えば、脂肪族、脂環式または芳香族炭
化水素例えばペンタン、ヘキサン、シクロヘキサ
ン、ベンゼン、トルエンまたはキシレン、脂肪
族、脂環式または芳香族アルコール例えば低級ア
ルカノール、例えばメタノールまたはエタノー
ル、シクロヘキサノールまたはフエノール、ボリ
ヒドロキシ化合物例えばポリヒドロキシアルカン
例えばジヒドロキシ−低級アルカン、例えばエチ
レングリコールまたはプロピレングリコール、カ
ルボン酸エステル例えばカルボン酸低級アルキル
エステル例えば酢酸エチル、低級ケトン例えばア
セトンまたはメチルエチルケトン、エーテル様溶
媒例えばジオキサンまたはテトラヒドロフラン、
またはポリエーテル例えばジメトキシエタン、低
級カルボン酸アミド例えばジメチルホルムアミド
または低級アルキルニトリル例えばアセトニトリ
ル、低級アルキルスルホキシド例えばジメチルス
ルホキシドである。反応は、通常有機溶媒のみよ
りも、水中または特に水と前記溶媒との混合物
（乳液も含む）中で、より急速に進行する。
反応温度は通常室温であるか、反応を遅くする
ために低くすることができ、また反応を促進され
るために高くすなわち使われた溶媒の沸点までに
することもでき、また反応を常圧または高めに圧
力で行うことができる。
得られる式（）で表わされる化合物におい
て、基Ra 1、Rb 2またはRA 1を、他のRa 1、Rb 1またはRA 2
に変えることができ、そしてその場合に式（
Ａ）または式（Ｂ）で表わされる化合物におい
てこれらの基の変換について前記したのと同様な
反応を使うことができる。
第２および第３はまたは2a段階において、式
（）で表わされる化合物を、メチレン基からオ
キソ基への酸化的デグラデーシヨンによつて式
（）で表わされる化合物に変えること、式の化
合物のメチレン基をオキソ基を形成しながら酸化
***するには、オゾンで処理してオゾン化合物を
生成させて行うのが好ましい。この場合に、オゾ
ンを一般に溶媒例えば低級アルカノール例えばメ
タノールやエタノールのようなアルコール、低級
アルカノン例えばアセトンのようなケトン、ハロ
ゲン化されている場合のある脂肪族、脂環式また
は芳香族炭化水素例えば塩化メチレンや四塩化炭
素のようなハロゲノ低級アルカンまたは水性混合
物を含めた溶媒混合物の中でそして冷却またはわ
ずかな加熱の下で例え約−90〜＋40℃で使う。
こうして中間体として得られる式（ａ）で表
わされるオゾニドを、場合により単離することな
しに、そして式（ａ）の化合物の式（ｂ）お
よび（ｃ）の化合物への変換と同様にして、式
Mn+（-SO−R5）oで表わされるスルフイン酸の重
金属塩または式Mn+（-S−SO2−R5）oで表わされ
るチオスルホン酸の重金属塩との反応によつて式
（ｂ）または（ｃ）で表わされる化合物に変
えることができる。
式（）で表わされるオゾニドを第３段階で還
元***することによつて式（）で表わされる化
合物を得ることができる。この場合に、接触的に
活性化された水素例えばニツケルまたはパラジウ
ム触媒（好ましくは炭酸カルシウムや炭のような
適当な担体上に担持する）のような重金属水素化
触媒の存在下の水素、または化学的還元剤例えば
重金属合金または重金属アマルガムを含めた還元
性重金属例えば水素給体例えば酢酸のような酸ま
たは低級アルカノールのようなアルコールの存在
下での亜鉛、還元性無機塩例えば水素給体例えば
酢酸のような酸の存在下でのよう化ナトリウムの
ようなアルカリ金属よう化物またはぎ酸のような
還元性有機化合物、還元性サルフアイド化合物例
えばジメチルサルフアイドのようなジ低級アルキ
ルサルフアイド、ホスフインのような還元性有機
りん化合物（これは置換されている場合のある脂
肪族または芳香族炭化水素基を置換基としてもつ
ていることができる）例えばトリ−ｎ−ブチルホ
スフインのようなトリ低級アルキルホスフインま
たはトリフエニルホスフインのようなトリアリー
ルホスフイン、さらに置換されている場合のある
脂肪族炭化水素基を置換基としてもつているホス
フアイト例えばトリメチルホスフアイトのような
トリ低級アルキルホスフアイト（これは一般には
相当するアルコール付加化合物の形にある）また
は置換されている場合のある脂肪族炭化水素基を
置換基としてもつている亜りん酸トリアミド例え
ばヘキサメチル亜りん酸トリアミドのようなヘキ
サ低級アルキル亜りん酸トリアミド（これは好ま
しくはメタノール付加物の形にある）またはテト
ラシアノエチレンを使うことができる。上記の一
般には単離しないオゾニドを通常その製造に採用
した条件の下で、すなわち適当な溶媒または溶媒
混合物の存在の下でそして冷却または僅かに加熱
して***させる。
式（）で表わされるエノール化合物は、互変
異性のケト型で存在することもできる。
式（ａ）で表わされるエノール化合物は、式
（ａ）の化合物の式（ｂ）または（ｃ）の
化合物への変換と同様に、式Mn+（-SO2−R5）oで
表わされるスルフイン酸の重金属塩または式Mn+
（-SO2−R5）で表わされるチオスルホン酸の重金
属塩との反応によつて、それぞれ式（ｂ）また
は（ｃ）で表わされる化合物に変えることがで
きる。
得られる式（）で表わされる化合物におい
て、基Ra 1、Rb 1またはRA 2は、式（Ａ）または
（Ｂ）で表わされる化合物におけるこれらの基
の変換に適当な反応と同様にして、他の基Ra 1、
Rb 1またはRA 2に変えることができる。
第４段階において、得られる式（）で表わさ
れるエノール化合物を、エステル化によつて式
（）で表わされる化合物に変える。
式（）で表わされるスルホン酸エステルを作
るために、式（）で表わされる化合物を、式
HO−SO2−R2ここで、R5は低級アルキル基、フ
エニル−低級アルキル基、フエニル基、又はフエ
ニル基（低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲ
ン、フエニル、フエニルオキシ又はニトロにより
置換されている）である。で表わされるスルホン
酸の反応性官能誘導体でエステル化する。
基R5に対して与えた意味の範囲内において、
これら２つの基は、式（）で表わされる化合物
において同一または異なる基であつてよい。
使われる、式HO−SO2−R5で表わされるスル
ホン酸の反応性無水物は特にハロゲン化水素酸と
の混合無水物、例えばそれらの塩化物例えばメシ
ルクロリドとｐ−トルエンスルホン酸クロリドで
ある。
エステル化は、好ましくは有機第３窒素塩基例
えばピリジン、トリエチルアミンまたはエチル−
ジイソプロピルアミンの存在下、適当な不活性溶
媒例えば脂肪族、脂環式または芳香族炭化水素例
えばヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼンまたは
トルエン、ハロゲン化脂肪族炭化水素例えば塩化
メチレン、またはエーテル例えばジ−低級アルキ
ルエーテル例えばジエチルエーテル、環状エーテ
ル例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン中
で、または溶媒混合物中で、そしてエステル化剤
の活性によつて冷却、室温またはわずかに加温、
すなわち約−10〜＋50℃の温度で、そしてまたは
必要により密封容器中そして（または）不活性ガ
ス例えば窒素ガス中で行う。
得られる式（）で表わされるスルホン酸エス
テルは単離することができ、また同一の反応混合
物中でさらに反応させることもできる。
式（ａ）で表われる化合物、式（ａ）の化
合物の式（ｂ）および（ｃ）の化合物への変
換と同様に、式Mn+（-SO2−R5）oで表わされるス
ルフイン酸の重金属塩または式Mn+（-S−SO2−
R5）で表わされるチオスルホン酸の重金属塩と
の反応によつて、それぞれ式（ｂ）または（
ｃ）で表わされる化合物に変えることができる。
得られる式（）で表わされる化合物におい
て、基Ra 1、Rb 1またはRA 2は、式（Ａ）または
（Ｂ）で表わされる化合物におけるこれらの基
の変換に適当な反応と同様にして、他の基Ra 1、
Rb 1またはRA 2に変えることができる。
第５段階において、得られる式（）で表わさ
れるスルホン酸エステルを、式Ｈ−Ｎ（Ra 4）（Rb 4）
で表わされる第１または第２アミンで処理するこ
とにより、式（）で表わされる化合物に変える
ことができる。
アミノ化は、適当な不活性溶媒、例えば脂肪
族、脂環式または芳香族炭化水素例えばヘキサ
ン、シクロヘキサン、ベンゼンまたはトルエン、
ハロゲン化脂肪族炭化水素例えば塩化メチレン、
またはエーテル例えばジ−低級アルキルエーテル
例えばジエチルエーテル、または環状エーテル例
えばテトラヒドロフランまたはジオキサン中で、
または溶媒混合物中で、そして基−Ｏ−SO2−R5
および使われるアミンの活性により約−10℃〜50
℃好ましくは約０℃〜20℃の温度で、必要により
密封容器中そして（または）不活性ガス例えば窒
素ガス中で行う。
第5a段階において、式（）で表わされる化
合物を、式Ｈ−Ｎ（Ra 4）（Rb 4）で表わされる第１
または第２アミンの塩例えば塩酸付加塩により、
第３塩基例えばピリジンの存在下、適当な溶媒例
えば低級アルコール例えば無水エタノール中で、
約20〜100℃好ましくは約40〜60℃の温度におい
て、処理することによつても式（）で表わされ
る化合物を作ることができる。
式（ａ）で表わされる化合物は、式（ａ）
の化合物の式（ｂ）または（ｃ）化合物への
変換と同様に、式Mn+（-SO2−R5）oで表わされる
スルフイン酸の重金属塩または式Mn+（-S−SO2
−R5）で表わされるチオスルホン酸の重金属塩
との反応によつて、それぞれ式（ｂ）または
（ｃ）で表わされる化合物に変えることができ
る。
得られる式（）で表わされる化合物におい
て、基Ra 1、Rb 1またはRA 2は、式（Ａ）または
（Ｂ）で表わされる化合物におけるこれらの基
の変換に適当な反応と同様にして、他の基Ra 1、
Rb 1またはRA 2に変えることができる。
本発明による薬理的に有用な化合物は、例えば
この活性物質の医薬として有効な量を経腸投与ま
たは非経腸投与に適する無機または有機の固体ま
たは液体の医薬的に有用な担体といつしよにまた
は混合して含む医薬用製剤の製造に使うことがで
きる。従つて、この活性物質を希釈剤例えば乳
糖、ぶどう糖、しよ糖、マンニツト、ソルビツ
ト、セルロースおよび（または）グリシンおよび
潤滑剤例えばシリカ、タルク、ステアリン酸また
はステアリン酸カルシウムのようなステアリン酸
塩および（または）ポリエチレングリコールとい
つしよに含む錠剤またはゼラチンカプセルを使
う。錠剤としては、結合剤例えばけい酸マグネシ
ウムアルミニウム、でんぷん例えばとうもろこし
でんぷん、小麦でんぷん、米でんぷんまたはアロ
ー・ルートでんぷん、ゼラチン、トラガカントゴ
ム、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメ
チルセルロースおよび（または）ポリビニルピロ
リドンおよび所望ならび砕解剤例えばでんぷん、
寒天、アルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、
または起泡性混合物および（または）吸着剤、染
料、香料および甘味剤を含むことができる。さら
に、それら新薬理活性化合物を注射用例えば静脈
内投与用配合物または注入溶液の形で使うことが
できる。このような溶媒は等張性の水溶液または
水性懸濁体であるのが好ましく、これらは例えば
その活性物質だけを含むかまたは担体例えばマン
ニツトといつしよに含む真空凍結乾燥された配合
物から投与前に調整される。これら医薬用製剤を
殺菌しそして（または）助剤例えば防腐剤、安定
剤、湿潤剤および（または）乳化剤、可溶化剤、
浸透圧を調整する塩および（または）緩衝剤を含
ませることができる。これら医薬用製剤はそれ自
体公知の方法によつて、例えば慣用の混合、顆粒
化、打錠、溶解または真空凍結乾燥の方法によつ
て作られそして活性物質を約0.1〜100％殊に約１
〜50％（真空凍結乾燥物は100％までの量）の量
で含みそして所望によつては他の薬理的に価値あ
る物質を含むことができる。
なお、本明細書において、低級と示された有機
基は特に定義してない限り炭素原子を７個まで、
好ましくは４個までもつものである。アシル基は
炭素原子を20個まで、好ましくは12個までそして
主として７個までもつものである。
次に実施例によつて本発明を更に詳細に説明す
るが、温度の単位は摂氏である。以下の実施例に
記載のセフエム化合物は６−位置と７−位置とに
Ｒ−配置をもち、また以下の実施例に記載のアゼ
チジノン化合物は３−位置および４−位置にＲ−
配置をもつ。
例 １（実施例及び参考例） ２−〔４−（ｐ−トルエンスルホニルチオ）−３
−フエノキシアセトアミド−２−オキソアゼチジ
ン−１−イル〕−３−（１−ピロリジル）−クロト
ン酸ｐ−ニトロベンジルエステルと相当するイソ
クロトン酸エステルから成る混合物160mg（0.23
ｍモル）を乾燥アセトニトリル３ml中に溶かした
溶液を窒素雰囲気下で80℃で約４時間、出発材料
が薄層クロマトグラフ（シリカゲル、トルエン／
酢酸エチル１：１）で検出できなくなまで加熱す
る。加熱浴を取りはずし、7β−フエノキシアセ
トアミド−３−ピロリジノ−セフエム−４−カル
ボン酸ｐ−ニトロベンジルエステルを含む前記反
応混合物にｐ−トルエンスルホン酸（約0.23ｍモ
ル）と水0.2mlとを加え、この混合物を室温でさ
らに２時間かきまぜる。この反応混合物をベンゼ
ンで希釈し、水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾か
し、真空中で蒸発させる。残さを０℃でジエチル
エーテルと粉砕すると青黄色の7β−フエノキシ
アセトアミド−３−ヒドロキシ−３−セフエム−
４−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステルが得
られる。
赤外線吸収スペクトル（塩化メチレン）：
2.95；3.3；5.6；5.75；（sh）；5.9；5.95（sh）；
6.55；7.45；8.15および8.3μに特性バンド、NMR
スクトル（ジユ−テロクロロホルム）；δppm；
3.4（2H，２，Ｊ＝17Hz）；4.57（2H，ｓ）；5.06
（1H，ｄ；Ｊ＝５Hz）；5.35（2H，ｑ，Ｊ＝14
Hz）；5.7（1H，dd，Ｊ＝5.10Hz）；6.8〜8.4（10H，
ｃ）および11.4（1H，dr.s.）。
出発材料は次のようにして製造することができ
る。
(a) ６−フエノキシアセトアミドペニシラン酸
1β−オキシド36.6g（0.1モル）、トリエチルアミ
ン11.1ml（0.11モル）およびｐ−ニトロベンジ
ルブロミド23.8ｇ（0.11モル）をジメチルホル
ムアミド200mlに溶かした溶液を窒素雰囲気下
で４時間室温でかきまぜる。次に反応溶液を氷
水1.5中に入れ、沈澱をろ過し、乾かしてか
ら酢酸エチル／塩化メチレンから２回再結晶す
る。無色の結晶性６−フエノキシアセトアミド
ペニシラン酸ｐ−ニトロベンジルエステル1β
−オキシドは179−180℃で融ける。
(b) ６−フエノキシアセトアミドペニシラン酸ｐ
−ニトロベンジルエステル1β−オキシド5.01ｇ
（10ｍモル）と２−メルカプトベンズチアゾー
ル1.67ｇ（10ｍモル）を乾燥トルエン110mlに
溶かした溶液を窒素雰囲気下で還流下で４時間
沸とうさせる。この溶液を蒸留により約25mlに
濃縮し、エーテル約100mlで希釈する。分離す
る生成物を塩化メチレン／エーテルから再結晶
すれば２−〔４−（ベンズチアゾール−２−イル
ジチオ）−３−フエノキシアセトアミド−２−
オキソアゼチジン−１−イル〕−３−メチレン
−酪酸ｐ−ニトロベンジルエステルが得られ
る。融点は138〜141℃である。
(c) ２−〔４−（ベンズチアゾール−２−イル−ジ
チオ）−３−フエノキシアセトアミド−２−オ
キソアゼチジン−１−イル〕−３−メチレン−
酪酸ｐ−ニトロベンジルエス3.25ｇ（5.0ｍモ
ル）をアセトン／水９：１（ｖ／ｖ）200ml溶か
した溶液に微細に粉末化した硝酸銀1.06ｇを加
える。その直後にｐ−トルエンスルフイン酸ナ
トリウム890mg（５ｍモル）を前記と同じ溶媒
混合物100ml中に溶かした溶液を10分間かけて
加える。すぐに青黄色の沈澱が形成される。室
温で１時間かきまぜてからこの混合物をろ過
し、セライト（Celite）を加える。ろ液を水で
希釈しエーテルで２回抽出する。いつしよに混
ぜたエーテル抽出物を硫酸ナトリウム上で乾か
し、濃縮すれば青黄色の固体の２−〔４−（ｐ−
トルエンスルホニルチオ）−３−フエノキシア
セトアミド−２−オキソアゼチジン−１−イ
ル〕−３−メチレン酪酸ｐ−ニトロベンジルエ
ステルが得られる。
薄層クロマトグラフ（シリカゲル、トルエ
ン／酢酸エチル２：１）：Rf値＝0.24；赤外線
吸収スペクトル（CH2Cl2中）：3.90、5.56、
5.70、5.87、6.23、6.53、6.66、7.40、7.50、
8.10、8.72、9.25および10.95μに特性バンド。
この生成物は更に精製しないで次の反応に使
うことができる。
前記と同じ化合物を次の方法によつても製造
することができる。
前記と同じ化合物を次の方法によつても製造
することができる。
(c‐) アセトン／水９：１（ｖ／ｖ）200ml中の
２−〔４−（ベンズチアゾール−２−イルジチ
オ）−３−フエノキシアセトアミド−２−オ
キソアゼチジン−１−イル〕−３−メチレン
酪酸ｐ−ニトロベンジル3.25ｇ（5.0ｍモル）
の溶液中にｐ−トルエンスルフイン酸銀1.58
ｇ（1.2当量）を10分間かけて滴加する。こ
の懸濁液を室温で１時間かきまぜて、ろ過
し、更に例の１の(c)に記載したとおりに操作
する。２−〔４−（ｐ−トルエンスルホニルチ
オ）３−フエノキシアセトアミド−２−オキ
ソアゼチジン−１−イル〕−３−メチレン酪
酸ｐ−ニトロベンジルエステルが定量的に得
られる。
ｐ−トルエンスルフイン酸銀は当モル量の
硝酸銀とｐ−トルエンスルフイン酸ナトリウ
ムとを組合せれば無色の沈澱として得られ
る。その生成物を真空中で24時間乾かす。
(c‐) 例１の（ｃ−）と同様の方法により、
２−〔４−（ベンズチアゾール−２−イルジチ
オ）−３−フエノキシアセトアミド−２−オ
キソアゼチジン−１−イル〕−３−メチレン
酪酸ｐ−ニトロベンジルエステル3.25ｇとジ
−ｐ−トルエンスルフイン酸銅（）1.87ｇ
（２当量）とからでも２−〔４−（ｐ−トルエ
ンスルホニルチオ）−３−フエノキシアセト
アミド−２−オキソアゼチジン−１−イル）
−３−メチレン酪酸ｐ−ニトロベンジルエス
テルを定量的に得ることができる。
ジ−ｐ−トルエンスルフイン酸銅（）は
硫酸銅とｐ−トルエンスルフイン酸ナトリウ
ム（２当量）とを水中で対応させて得る。ろ
過した後、その塩を真空中で12時間60℃で乾
かす。
(c‐) 例１の（ｃ−）と同様の方法で、２−
〔４−（ベンズチアゾール−２−イルジチオ）
−３−フエノキシアセトアミド−２−オキソ
アゼチジン−１−イル〕−３−メチレン酪酸
ｐ−ニトロベンジルエステル130mgとジ−ｐ
−トルエンスルフイン酸錫（）85mg（２当
量）とからでも２−〔４−（ｐ−トルエンスル
ホニルチオ）−３−フエノキシアセトアミド
−２−オキソアゼチジン−１−イル〕−３−
メチレン酪酸ｐ−ニトロベンジルエステルを
得ることができる。
ジ−ｐ−トルエンスルフイン酸錫（）は
塩化錫（）（2H2O）とｐ−トルエンスル
フイン酸ナトリウムとを水中で反応させて得
る。ろ過して水で洗つた後、その塩を真空中
で約12時間50〜60℃でかす。
(c‐) 例１の（ｃ−ｉ）と同様に、２−〔４−
（ベンズチアゾール−２−イルジチオ）−３−
フエノキシアセトアミド−２−オキソアゼチ
ジン−１−イル〕−３−メチレン酪酸ｐ−ニ
トロベンジルエステル130mgとジ−ｐ−トル
エンスルフイン酸水銀（）102mg（２当量）
とからでも２−〔４−（ｐ−トルエンスルホニ
ルチオ）−３−フエノキシアセトアミド−２
−オキソアゼチジン−１−イル〕−３−メチ
レン酪酸ｐ−ニトロベンジルエステルを得る
ことができる。ジ−ｐ−トルエンスルフイン
酸水銀（）はジ酢酸水銀（）とｐ−トル
エンスルフイン酸ナトリウムを水中で反応さ
せて得る。ろ過し水で洗つてから、その塩を
真空中で約12時間50〜60℃で乾かす。
(c‐) １，２−ジメトキシエタン（またはジオ
キサン）10ml中の６−フエノキシアセトアミ
ドペニシラン酸ｐ−ニトロベンジルエステル
1β−オキシド517mg（1.02ｍモル）とｐ−ト
ルエンスルフイン酸187mg（1.2ｍモル）との
溶液を還流下で4.5時間3Aモレキユラーシー
プ3.5ｇの存在下でそして窒素雰囲気下で加
熱し、次に１，２−ジメトキシエタン２mlに
溶かしたｐ−トルエンスルフイン酸308mg
（1.98ｍモル）を45分間隔で５回に分けて更
に加える。4.5時間後、反応混合物を５％強
度の重炭酸ナトリウム水溶液100ml中に注ぎ、
酢酸エチルで抽出する。いつしよに合せた有
機相を水と塩化ナトリウム飽和水溶液とで洗
い、硫酸マグネシウム上で乾かし、蒸発す
る。残さをシリカゲル薄層クロマトグラフ
（トルエン／酢酸エチル２：１）でクロマト
グラフ処理すれば２−〔４−ｐ−トルエンス
ルホニルチオ）−３−フエノキシアセトアミ
ド−２−オキソアゼチジン−１−イル〕−３
−メチレン酪酸ｐ−ニトロベンジルエステル
が得られる。
(c‐) 過酸化物を含まない乾燥ジオキサン２ml
中の６−フエノキシアセトアミドペニシラン
酸ｐ−ニトロベンジルエステル1β−オキシ
ド250mg（0.5ｍモル）とｐ−トルエンスルホ
ニルシアニド110mg（0.61ｍモル）とベンジ
ル−トルエチルアンモニウムクロリド５mg
（0.022ｍモル）との混合物をアルゴン雰囲気
下で4.5時間110℃でかきまぜる。溶媒を真空
中で除去し、残留黄色油を酸洗浄シリカゲル
上でクロマトグラフ処理する。トルエン中の
30％酢酸エチルで溶離すれば２−〔４−ｐ−
トルエンスルホニルチオ）−３−フエノキシ
アセトアミド−２−オキソアゼチジン−１−
イル）−３−メチレン酪酸ｐ−ニトロベンジ
ルエステルが得られる。
(c‐) 純粋なジオキサシ１ml中のｐ−トルエン
スルホニルアニド110mg（0.61ｍモル）とテ
トラエチルアンモニウムプロミド4.5mg
（0.21ｍモル）との混合物をアルゴン雰囲気
下で110℃で30分間かきまぜる。次にジオキ
サン１ml中の６−フエノキシアセトアミドペ
ニシラン酸ｐ−ニトロベンジルエステル1β
−オキシド250mg（0.5ｍモル）の懸濁液を加
え、得られた溶液をアルゴン雰囲気下で４時
間110℃でかきまぜる。溶媒を真空中で除去
し、粗生成物を酢酸エチルに溶かし、その溶
液を水と塩化ナトリウム飽和水溶液とで洗
う。有機相を硫酸マグネシウムで乾かし、真
空中で溶媒を除けば、粗製の２−〔４−（ｐ−
トルエンスルホニルチオ）−３−フエノキシ
アセトアミド−２−オキソアゼチジン−１−
イル〕−３−メチレン酪酸ｐ−ニトロベンジ
ルエステルが得られる。
(d) 乾燥酢酸メチル30ml中の２−〔４−〔ｐ−トル
エンスルホニルチオ）−３−フエノキシアセト
アミド−２−オキソアゼチジン−１−イル〕−
３−メチレン酪酸ｐ−ニトロベンジルエステル
1.92ｇ（3.0ｍモル）の溶液中にオゾン1.1当量
を−78℃で33分間かけて通す。その後すぐに、
過剰のオゾンを窒素流で除去する（−78℃、15
分間）。ジメチルスルフイド2.2ml（10当量）を
加え、溶液を室温まで暖ためる。５時間放置し
た後、溶媒を真空中で蒸発させ、残つた無色の
油をベンゼン100mlに取る。そのベンゼン溶液
を塩化ナトリウム飽和溶液50mlずつで３回洗
い、硫酸マグネシウム上で乾かし、真空中で乾
燥するまで濃縮する。残さをトルエンから再結
晶すれば２−〔４−（ｐ−トルエンスルホニルチ
オ）−３−フエノキシアセトアミド−２−オキ
ソアゼチジン−１−イル〕−３−ヒドロキシク
ロトン酸ｐ−ニトロベンジルが得られる。融点
は159〜160℃である。
(d‐) 例１の（ｃ−）で得られる粗製の２−
〔４−（ｐ−トルエンスルホニルチオ）−３−
フエノキシアセトアミド−２−オキソアゼチ
ジン−１−イル〕−３−メチレン酪酸ｐ−ニ
トロベンジルエステルを酢酸メチル20ml中に
溶かし、−70℃でオゾン化する。オゾン化は
薄層クロマトグラフで出発材料が認められな
くなるまで行う。次に窒素流をその溶液に通
し、その溶液は０〜５℃に暖ためる。水５ml
中の重亜硫酸ナトリウム300mgの溶液を加え、
その混合物を約５分間もはやオゾニドがヨウ
化カリウム／でん粉紙で検出できなくなるま
でかきまぜる。混合物を酢酸エチルで希釈
し、水性相を分離し、有機相を水で洗い、硫
酸マグネシウム上で乾かし、真空中で溶媒を
除く。粗生成物を塩化メチレン３ml中溶か
し、トルエン15mlを加える。沈澱をろ過し、
ろ液を真空中で蒸発させる。残さをメタノー
ルから再結晶すると２−〔４−（ｐ−トルエン
スルホニルチオ）−３−フエノキシアセトア
ミド−２−オキシアゼチジン−１−イル〕−
３−ヒドロキシクロトン酸ｐ−ニトロベンジ
ルエステルが得られる。融点は159〜160℃で
ある。
(e) 乾操ピリジン５ml中の２−〔４−（ｐ−トルエ
ンスルホニルチオ）−３−フエノキシアセトア
ミド−２−オキソアゼチジン−１−イル〕−３
−ヒドロキシクロトン酸ｐ−ニトロベンジルエ
ステル641mg（１ｍモル）の溶媒をアセトン／
水浴中で−10℃に冷やし、ｐ−トルエンスルホ
ニルクロリド285mg（1.5ｍモル）を加え、その
混合物を窒素雰囲気下で約５時間もはや出発材
料が薄層クロマトグラフ（シリカゲル：トルエ
ン／酢酸エチル１：１）で検出できなくなるま
でかきまぜる。反応溶液をベンゼン50mlで希釈
し、水、氷冷10％クエン酸水溶液および塩化ナ
トリウム飽和水溶液で洗い、硫酸ナトリウム上
で乾かし、真空中で蒸発させる。青黄色の２−
〔４−（ｐ−トルエンスルホニルチオ）−３−フ
エノキシアセトアミド−２−オキソアゼチジン
−１−イル〕−３−ｐ−トルエンスルホニルオ
キシ−クロトン酸ｐ−ニトロベンジルエステル
が得られ、これはその後の工程に対し充分純粋
である。赤外線吸収スペクトル（塩化メチレ
ン）：特性バンドは5.6；5.8：5.9；6.55；7.45；
8.55および8.75μ；NMRスペクトル（ジユーテ
ロクロロホルム）：δppm；2.4（6H，ｓ）；2.45
（3H，ｓ）；4.4（2H，ｑ，Ｊ＝15Hz）；5.3（2H，
ｓ）：5.3（1H，dd，Ｊ＝5.10Hz）；5.8（1Hd；Ｊ
＝５Hz）および6.6〜8.4（18H，ｃ）。
（実施例） (f) 乾燥テトラヒドロフラン２ml中の２−〔４−
（ｐ−トルエンスルホニルチオ）−３−フエノキ
シアセトアミド−２−オキソアゼチンジン−１
−イル〕−３−ｐ−トルエンスルホニルオキシ
−クロトン酸ｐ−ニトロベンジルエステル80mg
（0.1ｍモル）およびピロリジン0.0175ml（0.21
ｍモル）の溶液を窒素雰囲気下で約１時間もは
や出発材料が薄層クロマトグラフ（シリカゲ
ル；トルエン／酢酸エチル１：１）で検出でき
なくなるまでかきまぜる。反応混合物をベンゼ
ン10mlで希釈し、塩化ナトリウム飽和水溶液５
mlで２回洗い、硫酸ナトリウム上で乾かし、真
空中で蒸発する。残さをトルエン／酢酸エチル
１：１でシリカゲルの薄層クロマトグラフにか
ければ、無色の２−〔４−（ｐ−トルエンスルホ
ニルチオ）−３−フエノキシアセトアミド−２
−オキソアゼチジン−１−イル〕−３−（１−ピ
ロリジル）−クロトン酸ｐ−ニトロベンジルエ
ステルおよびその相当するイソクロトン酸エス
テルから成る混合物が得られる。赤外線吸収ス
ペクトル（塩化メチレン）：5.6；5.95；6.55；
7.45および8.75μに特性バンド；NMRスペクト
ル（ジユ−テロクロロホルム）；δppm：1.6〜
2.2および3.0〜3.8（8H，ｃ）；2.08および2.27
（3H，ｓ）；2.38および2.39（3H，ｓ）；4.42
（2H，ｑ，Ｊ＝15Hz）；4.8〜6.0（4H，ｃ）およ
び6.6〜8.4（14H，ｃ）。
同じ化合物を次のようにして製造することも
できる。
（実施例） (f‐) 乾燥塩化メチレン５ml中の２−〔４−（ｐ
−トルエンスルホニルチオ）−３−フエノキ
シアセトアミド−２−オキソアゼチジン−１
−イル）−３−ヒドロキシクロトン酸ｐ−ニ
トロベンゾルエステル260mg（0.4ｍモル）の
−10℃に冷やした溶液を窒素雰囲気下でトリ
エチルアミン0.1115ml（0.8ｍモル）と次に
メタンスルホニルクロリド0.062ml（0.8ｍモ
ル）で処理する。１時間後、新しく蒸留した
ピロリジン0.104ml（1.24ｍモル）を加え、
その混合物を−10℃で更に２時間かきまぜ
る。反応溶液を塩化メチレン20mlで希釈し、
水15mlで３回洗い、硫酸ナトリウム上で乾か
し、真空中で蒸発する。残さをジエチルエー
テルで粉砕すれば青黄色の２−〔４−（ｐ−ト
ルエンスルホニルチオ）−３−フエノキシア
セトアミド−２−オキソアゼジン−１−イ
ル〕−３−（１−ピロリジル）−クロトン酸ｐ
−ニトロペンジルエステルおよびその相当す
るイソクロトン酸ｐ−ニトロベンジルエステ
ルから成る混合物が得られ、これはそのまま
の形で次の段階で使うことができる。（IRス
ペクトル：特徴的バンド5.6、5.95、6.55、
7.45及び8.75μ）。
中間生成物として形成されるメタンスルホ
ン酸エステルは次のようにして分離または調
製することができる。
(f‐) 乾燥塩化メチレン１ml中の２−〔４−（ｐ
−トルエンスルホニルチオ）−３−フエノキ
シアセトアミド−２−オキソアゼチジン−１
−イル〕−３−ヒドロキシクロトン酸ｐ−ニ
トロベンジルエステル128mg（0.2ｍモル）の
−10℃に冷やした溶液を窒素雰囲気下でトリ
エチルアミン0.042ml（0.3ｍモル）とメタン
スルホニルクロリド0.017ml（0.22ｍモル）
とで処理し、その混合物を30分間同じ温度で
かきまぜる。反応混合物を塩化メチレン10ml
で希釈し、塩化ナトリウム飽和水溶液10mlで
３回洗い、硫酸ナトリウム上で乾かし、真空
中で蒸発させる。２−〔４−（ｐ−トルエンス
ルホニルチオ）−３−フエノキシアセトアミ
ド−２−オキソアゼチジン−１−イル〕−３
−メタンスルホニルオキシ−クロトン酸ｐ−
ニトロベンジルエステルおよびその相当する
イソクロトン酸エステルを含む残さは不安定
であるのでクロマトグラフによつて精製する
ことはできないが、以下の工程〔例えば例１
の（ｆ−）に使うには充分純粋である。
赤外線吸収スペクトル（塩化メチレン）：
5.55；5.7；5.8；6.55；7.45；8.55および8.75μ
に特性バンド；NMRスペクトル（ジユ−テ
ロクロロホルム：δppm：2.37（3H，３）；
2.39および2.5（3H，ｓ）；3.12および3.27
（3H，ｓ）；4.39および4.41（2H，ｓ）；5.2
（1Hdd，Ｊ＝5.10Hz）；5.25（2H，ｓ）；5.88
および5.95（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz）および6.6〜
8.4（15H，ｃ）。
例 ２（参考例） ２−〔４−（ｐ−トルエンスルホニルチオ）−３
−フエノキシアセトアミド−２−オキソアゼチジ
ン−１−イル〕−３−（Ｎ−メチルシクロヘキシル
アミノ）クロトン酸ｐ−ニトロベンジルエステル
と相当するイソクロトン酸エステルとから成る混
合物148mg（0.2ｍモル）を乾燥アセトニトリル３
ml中に溶かした溶液を窒素雰囲気下で80℃で４時
間、出発材料が薄層クロマトグラフ（シリカゲ
ル、トルエン／酢酸エチル１：１）で検出できな
くなるまで加熱する。加熱浴を取りはずし、前記
反応混合物にｐ−トルエンスルホン酸38mg（0.2
ｍモル）と水約0.2mlとを加え、この混合物を室
温でさらに２時間かきまぜる。この反応混合物を
ベンゼンで希釈し、水で洗い、硫酸ナトリウム上
で乾かし、真空中で蒸発させる。残さを０℃でジ
エチルエーテルと粉砕すると青黄色の7β−フエ
ノキシアセトアミド−３−ヒドロキシ−３−セフ
エム−４−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステ
ルが得られる。
赤外線吸収スペクトル（塩化メチレン）：
2.95；3.3；5.6；5.75；（sh）；5.9；5.95（sh）；
6.55，7.45；8.15および8.3μに特性バンド；NMR
スペクトル（ジユ−テロクロロムホルム）；
δppm：3.4（zH，ｑ，Ｊ＝17Hz）；4.57（2H，
ｓ）；5.06（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz）；5.35（2H，ｄ，
Ｊ＝14Hz）；5.7（1H，dd，Ｊ＝５，10Hz）；6.8〜
8.4（10H，ｃ）および11.4（1H，br，s.）。
出発材料は次のようにして製造することができ
る。
例 ２−２（実施例） 乾燥テトラヒドロフラン２ml中の２−〔４−（ｐ
−トルエンスルホニルチオ）−３−フエノキシア
セトアミド−２−オキソアゼチジン−１−イル〕
−３−ｐ−トルエンスルホニルオキシ−クロトン
酸ｐ−ニトロベンジルエステル160mg（0.2ｍモ
ル）の溶液に窒素雰囲気下でかきまぜながらＮ−
メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミン0.056ml
（0.42ｍモル）を加え、この混合物を更に約２時
間もはや出発材料が薄層クロマトグラフ（シリカ
ゲル：トルエン／酢酸エチル１：１）で検出でき
なくなるまで室温できさまぜる。反応溶液をベン
ゼンで希釈し、水で数回洗い、硫酸ナトリウム上
で乾かし、真空中で蒸発する。残さをベンゼン／
酢酸エチル３：１で酸洗浄シリカゲル10ｇのクロ
マトグラフにかける。２−〔４−（ｐ−トルエンス
ルホニルチオ）−３−フエノキシアセトアミド−
２−オキソアゼチジン−１−イル〕−３−（Ｎ−メ
チルシクロヘキシルアミノ）−クロトン酸ｐ−ニ
トロベンジルエステルおよびその相当するイソク
ロトン酸エステルから成る混合物が青黄色油とし
て得られる。赤外線吸収スペクトル（塩化メチレ
ン）：2.95；3.4；5.6；5.8；6.55；7.4および8.75μ
に特性バンド。
例 ３（参考例） 例１に記載の方法により、２−〔４−（ｐ−トル
エンスルホニルチオ）−３−フエノキシアセトア
ミド−２−オキソアゼチジン−１−イル〕−３−
シクロヘキシルアミノ−クロトン酸ｐ−ニトロベ
ンジルエステルおよびその相当するイソクロトン
酸エステルから出発して7β−フエノキシアセト
アミド−３−シクロヘキシルアミノ−セフエム−
４−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル（２
−および３−セフエム誘導体混合物）を製造し、
そしてそれから7β−フエノキシアセトアミド−
３−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カルボン酸
ｐ−ニトロベンジルエステルを製造することがで
きる。
出発材料は次のようにして製造することができ
る。
例 ３−２（実施例） (a) 乾燥テトラヒドロフラン２ml中に溶かした２
−〔４−（ｐ−トルエンスルホニルチオ）−３−
フエノキシアセトアミド−２−オキソアゼチジ
ン−１−イル〕−３−ｐ−トルエンスルホニル
オキシ−クロトン酸ｐ−ニトロベンジルエステ
ル160mg（0.2ｍモル）の溶液を窒素雰囲気下で
シクロヘキシルアミン0.0577ml（0.5ｍモル）
で処理し、この混合物を室温で１時間かきまぜ
る。反応溶液をベンゼン希釈し、水で洗い、硫
酸ナトリウムで乾かし、真空中で蒸発させる。
２−〔４−（ｐ−トルエンスルホニルチオ）−３
−フエノキシアセトアミド−２−オキソアゼチ
ジン−１−イル〕−３−シクロヘキシルアミノ
−クロトン酸ｐ−ニトロベンジルエステルとそ
の相当するイソクロトン酸エステルとから成る
混合物を含む残さは精製しないで以下の工程に
使うことができる。赤外線吸収スペクトル（塩
化メチレン）：2.9；3.4；5.6；5.9；6.0；6.25；
6.55；7.45；8.10および8.75μに特性バンド；
NMRスペクトル（ジユ−テロクロロホルム：
δppm；1.8〜2.0（11H，ｃ）2.02（3H，ｓ）；
2.35（3H，ｓ）；4.43（2H，ｓ）4.95（1Hdd，Ｊ
＝5.10Hz）；5.17（2H，ｓ）；5.80（1H，ｄ，Ｊ
＝５Hz）および6.6〜9.2（15H，ｃ）。
例 ４（参考例） (a) 乾燥クロロホルム10ml中に7β−フエノキシ
アセトアミド−３−ヒドロキシ−３−セフエム
−４−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル
485mgを溶かし０℃に冷やした溶液にエーテル
性ジアゾメタン溶液３ml（0.5ｍモル、1.5当
量）を約10分間かけて加える。その青黄色の溶
液を０℃で１時間かきまぜ、過剰のジアゾメタ
ンを防ぐために窒素を流し込み、真空中で濃縮
する。残さを塩化メチレンから再結晶すれば
7βフエノキシアセトアミド−３−メトキシ−
３−セフエム−４−カルボン酸ｐ−ニトロベン
ジルエステルが得られる。融点は140.5〜142℃
である。
同じ化合物が相転移触媒によつて次のように
してえることができる。
(a‐) ４塩化炭素25mlと水27mlとの中の7β−フ
エノキシアセトアミド−３−ヒドロキシ−３
−セフエム−４−カルボン酸ｐ−ニトロベン
ジルエステル4.85ｇの懸濁液を20℃で激しく
かきまぜながら連続的に重炭酸カリウム3.0
ｇと硫酸ジメチル3.8mlとテトラブチルアン
モニウムブロミド1.93ｇとで処理する。その
混合物を20℃で４時間激しくかきまぜる。水
50mlで希釈した後、その混合物を塩化メチレ
ン50mlで２回抽出する。抽出物を蒸発し、硫
酸塩上で乾かし、塩化メチレン／ジエチルエ
ーテルから残さを再結晶すれば、7β−フエ
ノキシアセトアミド−３−メトキシ−３−セ
フエム−４−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル
エステルが得られる。融点140.5〜142℃。
(b) メタノール／テトラヒドロフラン１：１の２
ml中に溶かした7β−フエノキシアセトアミド
−３−メトキシ−３−セフエム−４−カルボン
酸ｐ−ニトロベンジルエステル250mg（0.5ｍモ
ル）の溶液を同じ溶媒２ml中の５％パナジウ
ム／木炭の混合物（この混合物は大気圧下で１
時間、前水素化しておく）に加え、この反応混
合物を室温で大気圧下で３時間水素化する。こ
こで水素の理論量の約90％が摂取される。触媒
をろ過し、ろ液を真空中で蒸発乾燥する。残さ
を塩化メチレン10ml中に取り、50％重炭酸ナト
リウム水溶液10mlで２回抽出する。いつしよに
合せた重炭酸塩抽出物を０℃で希釈酸で中性に
し、塩化メチレン10mlで３回抽出する。有機相
を硫酸ナトリウム上で乾かし、真空中で溶媒を
除く。クロロホルム／ペンタンから結晶させる
と残さから7β−フエノキシアセトアミド−３
−メトキシ−３−セフエム−４−カルボン酸が
得られる。融点は173〜174℃である。
(c) 無水塩化メチレン11ml中の7β−フエノキシ
アセトアミド−３−メトキシ−セフ−３−エム
−４−カルボン酸2.55ｇ（７ｍモル）とＮ，Ｎ
−ジメチルアニリン2.9ml（22.4ｍモル）との
懸濁液にジメチル−ジクロルシラン0.7ml（5.7
ｍモル）を窒素雰囲気下で20℃で加え、次にそ
の混合物を同じ温度で30分間かきまぜる。こう
して得られた透明な溶液を−20℃に冷やし、固
体の５塩化リン1.6ｇ（7.7ｍモル）を加え、そ
の混合物を30分間かきまぜる。あらかじめ冷や
しておいた（−20℃）Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリ
ン0.9ml（７ｍモル）とｎ−ブタノール0.9mlと
の混合物を同じ温度で２−３分間で加え、次に
あらかじめ冷やしておいた（−20℃）ｎブタノ
ール10mlを速やかに加え、次にその混合物を−
20℃で20分間そして冷やさないで10分間かきま
ぜる。水0.4mlを約−10℃で加え、その混合物
を氷浴（０℃）中で約10分間かきまぜ、次にジ
オキサン11mlを加え、そして０℃で更に10分間
かきまぜた後で、トリ−ｎ−ブチルアミン約
4.5mlを（水で希釈した試料が一定のPH値3.5を
示すまで）滴加する。０℃で１時間かきまぜて
から、沈澱をろ過し、ジオキサンで洗い、水／
ジオキサンが再結晶する。こうして得られる
7β−アミノ−３−メトキシ−セフ−３−エム
−４−カルボン酸塩酸塩ジオキサネートの融点
は300℃以上である。薄層クロマトグラフ：Rf
値＝0.17（シリカゲル；系、ｎ−ブタノール／
４塩化炭素／メタノール／ぎ酸／水、30：40：
20：５：５）。
(c‐) 無水塩化メチレン（P2O5上で蒸留）47ml
中の93％7β−フエノキシアセトアミド−３
−メトキシ−セフ−３−エム−４−カボン酸
11.75ｇ（100％の10.93ｇに相当）とＮ−Ｎ
−ジメチルアニリン13.4ml（12.73ｇ）との
懸濁液を＋20℃で窒素雰囲気下でジメチルジ
クロルシラン3.6ml（3.87ｇ）で処理し、次
にその混合物を同じ温度で30分間かきまぜ
る。透明になつた溶液を−18℃（−19℃）に
冷やし、固体の５塩化リン7.8ｇを加え、内
部温度を−10℃に上げる。−20℃の浴中で30
分間かきまぜてから、約７分間かけて前記透
明溶液を−20℃に冷やしたｎ−ブタノール
（無水、シツカン上で乾燥）47mlとジメチル
アニリン4.4ml（4.18ｇ）との混合物に滴加
する。内部温度は−８℃に上がる。その混合
物を最初は−20℃の浴で続いて氷浴（０℃）
で更に30分間かきまぜると、内部温度は最終
的に−10℃になる。その温度ジオキサン47ml
と水1.6mlとの混合物を滴加する（所要時間
約５分）。すると生成物が徐々に析する。さ
らに10分間かきまぜてから、トリーｎ−ブチ
ルアミン約9.5mlを約１時間かけて滴加する
（最初の３mlを最初の５分間に加える）こと
によつて氷浴中で混合物のPH値を2.2−2.4の
間に調節し、その値を保つ。次に生成物をろ
過し、ジオキサン約30mlと次に塩化メチレン
約15mlとで少しずつ洗えば、結晶性の7β−
アミノ−３−メトキシ−セフ−３−エム−４
−カルボン酸塩酸塩ジオキサネートが得られ
る。融点は300℃以上である。紫外線吸収ス
ペクトル（0.1n重炭酸ナトリウム中）：λmax
＝270ｍμ（ε＝7600；赤外線吸収スペクトル
（ヌジヨール）：5.62；5.80；5.88；6.26；
6.55；7.03；7.45；7.72；7.96；8.14；8.26；
8.45；8.64；8.97；9.29；10.40および11.47ｍ
μに特性バンド；〔α〕20 D＝＋134゜±1゜（ｃ＝
１；0.5N重炭酸ナトリウム溶液）。
7β−アミノ−３−メトキシ−セフ−３−
エム−４−カルボン酸の双性イオンは前記の
得られた塩酸塩ジオキサネートの20％水溶性
をPH値が4.1（等電点）になるまで2N水酸化
ナトリウムで処理することにより前記塩酸塩
ジオキサネートから得ることができる。ろ過
してから乾かせば、双性イオンの融点は300
℃以上である。紫外線吸収スペクトル
（0.1N重炭酸ナトリウム溶液中）λmax＝
270nｍ（ε＝7600）。薄層クロマトグラフ：
塩酸塩のRf値と同定されるRf値（シリカゲ
ル、前記の系）；〔α〕20 D＝＋232゜±1゜（ｃ＝
１；0.5N重炭酸ナトリウム溶液）。
(d) 乾燥塩化メチレン20ml中の7β−アミノ−３
−メトキシ−セフ−３−エム−４−カルボン酸
塩酸塩ジオキサネート１ｇ（2.82ｍモル）の懸
濁液にビス−（トリメチルシリル）−アセトアミ
ド1.65mlを室温で窒素雰囲気下で加える。40分
後透明な溶液を０℃冷やし、固体のＤ−α−フ
エニルグリシル酸クロリド塩酸塩900mg（4.37
ｍモル）を加える。５分後、プロピレンオキシ
ド0.7ml（10ｍモル）を加える。次にその懸濁
液を窒素雰囲気下で１時間０℃でかきまぜ、そ
の後メタノール0.5mlを加えると7β−（Ｄ−α−
フエニルグリシルアミノ）−３−メトキシ−セ
フ−３−エム−４−カルボン酸塩酸塩が結晶で
沈澱する。その塩酸塩をろ過し、水90mlに溶か
し、溶液のPH値を1N水酸化ナトリウム溶液で
4.6に調節する。析出する7β−（Ｄ−α−フエニ
ルグリシルアミノ）−３−メトキシ−セフ−３
−エム−４−カルボン酸の分子内塩の２水和物
をろ過し、アセトンとジエチルエーテルで洗つ
て乾かす。融点は174〜176℃（分解を伴う）。
〔α〕20 D＝＋132゜（ｃ＝0.174；0.1N塩酸中）；薄層
クロマトグラフ（シリカゲル）：Rf値0.18（系、
ｎ−ブタノール／酢酸／水、67：10：23）。紫
外線吸収スペクトル（0.1N重炭酸ナトリウム
水溶液中）λmax＝269μ（ε＝7000）；赤外線吸
収スペクトル（鉱油中）：5.72、5.94、6.23およ
び6.50μに特性バンド。
(d‐) 塩化メチレン10ml中の7β−アミノ−３−
メトキシ−セフ−３−エム−４−カルボン酸
（内部塩）993mg（4.32ｍモル）の懸濁液に
Ｎ，Ｎ−ビス−（トリメチルシリル）−アセト
アミド1.37ml（5.6ｍモル）を加え、その混
合物を窒素雰囲気下で45分間室温でかきまぜ
る。透明な溶液を０℃に冷やし、Ｄ−α−フ
エニルグリシル酸クロリド塩酸塩1.11ｇ
（5.4ｍモルを加える。５分後プロピレンオキ
シド0.4ml（5.6ｍモル）を加える。次にその
懸濁液を窒素雰囲気下で１時間０℃でかきま
ぜてから、メタノール0.6mlを加える。析出
する7β−（Ｄ−α−フエニルグリシルアミ
ノ）−３−メトキシ−セフ−３−エム−４−
カルボン酸塩をろ過し、０℃で水15mlに溶か
し、その溶液のPH値を1N水酸化ナトリウム
５mlで約４に調節する。溶液を室温に暖た
め、溶液のPHをトリエチルアミンで約4.8に
調節すると7β−（Ｄ−α−フエニルグリシル
アミド）−３−メトキシ−セフ−３−エム−
４−カルボン酸２水和物の形で析出する。
例 ５（実施例及び参考例） ２−〔４−（ｐ−トルエンスルホニルチオ）−３
−フエノキシアセトアミド−３−オキソアゼチジ
ン−１−イル〕−３−（１−ピロリジル）−クロト
ン酸ジフエニルメチルエステルと相当するイソク
ロトン酸エステルとから成る混合物158.2ｇ（0.2
ｍモル）を乾燥アセニルリル1500ml中に溶かした
溶液を窒素雰囲気下で80℃で約５時間、出発材料
が薄層クロマトグラフ（シリカゲル、トルエン／
酢酸エチル１：１）で検出できなくなるまで加熱
する。加熱浴を取りははすし、7β−フエノキシ
アセトアミド−３−ピロリジノ−セフエム−４−
カルボン酸ジフエニルメチルエステルを含む前記
反応混合物を0.1NHCl200mlで処理し、室温で更
に３時間かきまぜる。反応混合物を真空中で蒸発
乾燥させる。
残さを酢酸エチル中に取り、そして希硫酸、
水、重炭酸ナトリウム飽和水溶液および塩化ナト
リウム飽和水溶液で続けて洗い、硫酸ナトリウム
上で乾かす。溶液を真空中で蒸発させ、粗製の
7β−フエノキシアセトアミド−３−ヒドロキシ
−３−セフエム−４−カルボン酸ジフエニルメチ
ルエステルをカラムクロマトグラフ（シリカゲ
ル；トルエン／酢酸エチル、４：１）で精製す
る。薄層クロマトグラフ：Rf値の0.24（シリカゲ
ル；トルエン／酢酸エチル、１：１）。
得られた生成物は次のように更に工程にかける
ことができる。
(i) 得られた7β−フエノキシアセトアミド−３
−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カルボン酸
ジフエニルメチルエステルをメタノール中に取
り、０℃でジアゾメタンのエーテル性溶液の過
剰量で処理する。５分間の反応時間後、溶液を
完全に濃縮し、油状残さをシリカゲルの薄層ク
ロマトグラフで処理する（トルエン／酢酸エチ
ル、３：１）。Rf＝0.19のシリカゲルを酢酸エ
チルで抽出すると7β−フエノキシアセトアミ
ド−３−メトキシ−４フ−３−エム−４−カル
ボン酸ジフエニルメチルエステルが得られる。
融点120℃（エーテルから）。赤外線吸収スペク
トル（CHCl3中）；3310、1775、1700、1690お
よび1600cm-1。
(ii) 例４の（ａ−）と同様に、得られか7β−
フエノキシアセトアミド−３−ヒドロキシ−３
−セフエム−４−カルボン酸ジフエニルメチル
エステルを硫酸ジメチルおよび重炭酸カリウム
とにより相移転法で7β−フエノキシアセトア
ミド−３−メトキシ−セフ−３−エム−４−カ
ルボン酸ジフエニルメチルエステルに変えるこ
とができる。
(iii) 塩化メチレン５ml中の7β−フエノキシアセ
トアミド−３−メトキシ−セフ−３−エム−４
−カルボン酸ジフエニルメチルエステル2.0ｇ
（3.78ｍモル）の溶液にアニソール0.87mlを加
え、その混合物を０℃に冷やし、トリフルオル
酢酸1.2mlを加えてから１時間放置する。反応
混合物を真空中で濃縮し、残さをアセトン／エ
ーテルから再結晶する。7β−フエノキシアセ
トアミド−３−メトキシ−セフ−３−エム−４
−カルボン酸が得られる。融点は170℃（分解
を伴う）である。
出発材料は次の様に製造することができる。
(a) ６−フエノキシアセトアミドペニシラン酸
1β−オキシド100ｇ（27.3モル）とジオキサン
500mlとジフエニルメチルジアゾメタン58.4ｇ
（30ｍモル）とから約２時間後に６−フエノキ
シアセトアミドペニシラン酸ジフエニルメチル
エステル1β−オキシドが得られる。融点144〜
146℃（酢酸エチル／石油エーテル）。
(b) 例１の(b)と同様にして、６−フエノキシアセ
トアミドペニシラン酸ジフエニルメチルエステ
ル1β−オキシド292ｇ（55ｍモル）と２−メル
カプトベンズチアゾール99ｇ（59.5ｍモル）と
から２−〔４−（ベンズチアゾール−２−イルジ
チオ）−３−フエノキシアセトアミド−２−オ
キソアゼチジン−１−イル〕−３−メチレン酪
酸ジフエニルメチルエステルが得られる。融点
140〜141℃（トルエン／エーテルから）。
(c) 例１の(c)と同様にして、酢酸エチル50ml中の
２−〔４−（ベンズチアゾール−２−イルジチ
オ）−３−フエノキシアセトアミド−２−オキ
ソアゼチジン−１−イル〕−３−メチレン酪酸
ジフエニルメチルエステル10ｇ（14.7ｍモル）
と微粉末状ｐ−トルエンスルフイン酸銀4.92ｇ
（24.98ｍモル）とから室温で７時間かきまぜて
２−〔４−（ｐ−トルエンスルホニルチオ）−３
−フエノキシアセトアミド−２−オキソアゼチ
ジン−１−イル〕−３−メチレン酪酸ジフエニ
ルメチルエステルが得られる。Rf値＝0.28（シ
リカゲル、トルエン／酢酸エチル、３：１）、
赤外線吸収スペクトル（CHCl3）：1782、1740、
1695、1340および1150cm-1。
(d) 例１の(d)と同様にして、塩化メチレン１中
の２−〔４−（ｐ−トルエンスルホニルチオ）−
３−フエノキシアセトアミド−２−オキソアゼ
チジン−１−イル〕−３−メチレ酪酸ジフエニ
ルメチルエステル10.8ｇ（16.2ｍモル）とオゾ
ン1.1当量とから２−〔４−（ｐ−トルエンスル
ホニルチオ）−３−フエノキシアセトアミド−
２−オキソアゼチジン−１−イル〕−３−ヒド
ロキシクロトン酸ジフエニルメチルエステルが
得られる。融点は142〜143℃（エーテル／ペン
タンから）。
（実施例） (e) 乾燥塩化メチレン500ml中の２−〔４−（ｐ−
トルエンスルホニルチオ）−３−フエノキシア
セトアミド−２−オキソアゼチジン−１−イ
ル〕−３−ヒドロキシクロトン酸ジフエニルメ
チルエステル134.4ｇ（0.2モル）の−10℃に冷
やした溶液を窒素雰囲気下でトリエチルアミン
34.8ml（0.25モル）と次にメタンスルホニルク
ロリド24.5ml（0.25モル）とで処理する。20分
後、新しく蒸留したピロリジン47ml（0.55モ
ル）を迎え、その混合物を−10℃で更に２時間
半かきまぜる。反応溶液を水150mlで３回洗い、
硫酸ナトリウム上で乾かし、真空中で蒸発す
る。残さを泡状に乾燥させると青黄色の２−
〔４−（ｐ−トルエンスルホニルチオ）−３−フ
エノキシアセトアミド−２−オキソアゼチジン
−１−イル〕−３−（１−ピロリジン）−クロト
ン酸ジフエニルメチルエステルおよびその相当
するイソクロトン酸ジフエニルメチルエステル
から成る混合物が得られ、これはそのままの形
で次の段階で使うことができる。
例 ６（参考例） 例４の(d)と同様にして、本発明方法によつて得
ることのできる7β−アミノ−３−メトキシ−セ
フ−３−エム−４−カルボン酸塩酸塩ジオキサネ
ート1.16ｇ（３ｍモル）とビス−（トリメチルシ
リル）−アセトアミド1.5ml（6.2ｍモル）とをま
ず反応させ、次にその反応性成物と (a) Ｄ−α−アミノ−（２−チエニル）−酢酸クロ
リド塩酸塩765mg（3.6ｍモル）とを反応させれ
ば7β−〔Ｄ−α−アミノ−α−（２−チエニル）
アセチルアミノ〕−３−メトキシ−３−セフエ
ム−４−カルボン酸を分子内塩の形で得ること
ができる。融140℃（分解を伴う）。薄層クロマ
トグラフ（シリカゲル、ヨウ素で同定）：Rf〜
0.22（系、ｎ−ブタノール／酢酸／水、67：
10：23）およびRf〜0.53（系、イソプロパノー
ル／ぎ酸／水、77：４：19）；紫外線吸収スペ
クトル：λmax＝235ｍμ（ε＝11400）および
λ肩＝272ｍμ（ε＝6100）〔0.1N塩酸中〕、お
よびλmax＝238ｍμ（ε＝11800）およびλ肩
＝267ｍμ（ε＝6500）〔重炭酸ナトリウム水溶
液中〕。
(b) またＤ−α−アミノ−（１，４−シクロヘキ
サジエニル）−酢酸クロリド塩酸塩940mg（4.5
ｍモル）とを反応させれば7β−〔Ｄ−α−アミ
ノ−α−（１，４−シクロヘキサジエニル）−ア
セチルアミノ〕−３−メトキシ−３−セフエム
−４−カルボン酸を分子内塩の形で得ることが
できる。融点170℃（分解を伴う）。薄層クロマ
トグラフ（シリカゲル、ヨウ素で同定）：Rf〜
0.19（系、ｎ−ブタノール／酢酸／水／、67：
10：23）およびRf〜0.58（系、イソプロパノー
ル／ぎ酸／水、77：４：19）；紫外線吸収スペ
クトル：λmax＝267ｍ（ε＝6300）〔0.1N塩酸
中〕、λmax＝268ｍμ（ε＝6600）〔0.1N重炭酸
ナトリウム水溶液〕、〔α〕20 D＝＋88゜±1゜（ｃ＝
1.06；0.1N塩酸）。
(c) またＤ−α−アミノ−４−ヒドロキシフエニ
ル酢酸クロリド塩酸塩800mg（3.6ｍモル）とを
反応させれば7β−〔Ｄ−α−アミノ−α−（４
−ヒドロキシフエニル）−アセチルアミノ〕−３
−メトキシ−３−セフエム−４−カルボン酸を
分子内塩の形で得ることができる。融点243〜
244.5℃（231℃から焼結が始まる）（分解を伴
う）。薄層クロマトグラフ（シリカゲル、ヨウ
素で同定）：Rf〜0.24（系、ｎ−ブタノール／酢
酸／水、67：10：23）およびRf〜0.57（系、イ
ソプロパノール／ぎ酸／水、77.4：19）；紫外
線吸収スペクトル：λmax＝228ｍμ（ε＝
12000）および271ｍμ（ε＝6900）〔0.1N塩酸
中〕、およびλmax＝227ｍμ（ε＝10500）およ
びλ肩＝262ｍμ（ε＝8000）〔0.1N重炭酸ナト
リウム水溶液中〕、〔α〕20 D＝＋165゜±1゜（ｃ＝
1.3；0.1N塩酸）。
例 ７（参考例） 100mlのCH2Cl2中６ｇ（10.24ｍモル）の結晶
３−モルホリノー7β−フエノキシアセトアミド
−３−セフエム−４−カルボン酸−ジフエニルメ
チルエステル溶液及び20mlのメタノールを
0.2NHCl100mlと混合し、そして激しく攪拌して
乳濁液を生成せしめる。反応終了後（約48時間）
有機相を分離し、乾燥し、そして溶剤を真空除去
する。こうして、融点87〜79℃の非常に純粋な３
−ヒドロキシ−7β−フエノキシアセトアミド−
３−セフエム−４−カルボン酸−ジフエニルメチ
ルエステルから成る白色泡状物質を得る。
出発物質は次のようにして製造することができ
る。1.6の塩化メチレン中107.5ｇ（151.1ｍモ
ル）の２−〔４−（ｐ−トルエンスルフオニルチ
オ）−３−フエノキシアセトアミド−２−オキソ
アゼチジン−１−イル〕−３−ヒドロキシ−カル
ボン酸−ジフエニルメチルエステの溶液に、−10
℃において29.2ml（374.4ｍモル）のメタンスル
ホニルクロリドを滴加し、そして52.2ml（374.4
ｍモル）のトリエチルアミンを加える。30分後、
−10℃において750ｍモルのモルホリンをゆつく
り滴加し、そして−10℃においてさらに３時間攪
拌する。250mlの0.2NHCl及び飽和NaCl溶液で２
回洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ
過し、ろ液を十分に濃縮し、650mlのメタノール
を加え、結晶を生成せしめる。こうして、２−
〔４−（ｐ−トルエンスルホニルチオ）−３−フエ
ノキシアセトアミド−２−オキシアゼチジン−１
−イル〕−３−（１−モルホリニル）−クロトン酸
−ジフエニルメチルエステルと、対応するイソク
ロトン酸エステルからなる結晶混合物（融点111
〜114℃、分解）を分離する。
400mlのアセトニトリル（塩基性Al2O3により
乾燥）中74.1ｇ（0.1モル）の２−〔４−（ｐ−ト
ルエンスルホニルチオ）−３−フエノキシアセト
アミド−２−オキソアゼチジン−１−イル〕−３
−（１−モルホリニル）−クロトン酸−ジフエニル
メチルエステルの溶液を７時間還流加熱する。こ
の後、真空中で溶剤を十分に除去し、続いて感想
した冷メタノールを加える。これから融点167〜
169℃のほとんど無色の３−モルホリノ−7β−フ
エノキシアセトアミド−３−セフエム−４−カル
ボン酸−ジフエニルメチルエステルを晶析せしめ
る。
例 ８（参考例） 例７と同様にして、結晶３−ピペリジノ−7β
−フエノキシアセトアミド−３−セフエム−４−
カルボン酸−ジフエニルメチルエステルから３−
ヒドロキシ−7β−フエノキシアセトアミド−３
−セフエム−４−カルボン酸−ジフエニルメチル
エステルを得る。
出発物質を次のようにして得ることができる。
100mlの乾燥アセトニトリル中11.1ｇ〔15ｍモ
ル）の２−〔４−（ｐ−トルエンスルホニルチオ）
−３−フエノキシアセトアミド−２−オキソアゼ
チジン−１−イル〕−３−（１−ピペリジニル）−
クロトン酸−ジフエニルメチルエステルを5.5時
間還流加熱する。この溶液を濃縮し、そして100
mlの乾燥した冷メタノールと混合し、こうして融
点184〜188℃（分解）の純３−ピペリジノ−7β
−フエノキシアセトアミド−３−セフエム−４−
カルボン酸−ジフエニルメチルエステル晶析せし
める。
例 ９（参考例） ５mlの塩化メチレン中10mg（0.017ｍモル）の
7β−フエノキシアセトアミド−３−（１−モルホ
リニル）−３−セフエム−４−カルボン酸−ジフ
エニルメチルエステルの溶液に、5N塩酸１mlを
滴加する。この反応混合物を室温において30分間
攪拌する。水相を除去し、有機相を水と混合し、
硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発せしめ
る。こうして7β−フエノキシアセトアミド−３
−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カルボン酸−
ジフエニルメチルエステルを得る。IR−スペク
トル（塩化メチレン中）：3410，2925〜2850，
1780，1690，1600，1510，1490，1360，1220及び
1200cm-1に特異的吸収帯を有する。
出発物質は次のようにして得られる。
ａ） 25mlの塩化メチレン中6.83ｇ（10ｍモル）
の２−〔４−（ベンズチアゾール−２−イル−ジ
チオ）−３−フエノキシアセトアミド−２−オ
キソアゼチジン−１−イル〕−３−ヒドロキシ
クロトン酸−ジフエニルメチルエステルの−20
℃に冷却した溶液を、0.971ml（12.5ｍモル）
のメタンスルホニルクロリドと、そして次に
1.74ml（12.5ｍモル）のトリエチルアミンと混
合する。反応混合物を1.5時間−20℃冷却し、
これに2.39mlに（27.5ｍモル）のモルホリンを
加える。この反応混合物をさらに１時間−1.5
℃に冷却し、そして次に室温まで加温する。こ
の混合物を50mlの塩化メチレンで希釈し、40ml
の2NHClで１回そして飽和食塩水で３回洗浄
する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そ
して蒸発せしめる。粗生成物を400ｇのシリカ
ゲル（メルク）を用いて、トルエン／酢酸エチ
ル（９：１，３：１，１：１）によりクロマト
グラフ処理し、そして２−〔４−ベンズチアゾ
ール−２−イル〕−３−フエノキシアセトアミ
ド２−オキソアゼチジン−１−イル−３−（１
−モルホリニル）−クロトン酸−ジフエニルメ
チルエステルを得る。
ｂ） ５mlの乾燥トルエン中100mg（0.133ｍモ
ル）の２−〔４−（ベンズチアゾール−２−イル
−ジチオ）３−フエノキシアセトアミド−２−
オキソアゼチジン−１−イル〕−３−（１−モル
ホリニル）−クロトン酸−ジフエニルメチルエ
ステルの溶液を24時間70℃に加熱する。溶液を
蒸発せしめ、残さを塩化メチレンに溶解し、そ
してメタノールで希釈する。塩化メチレンを真
空中でゆつくりと除去し、そして生成物を残留
メタノールから結晶化せしめる。こうして、融
点172〜173℃の7β−フエノキシアセトアミド
−３−（１−モルホリニル）−３−セフエム−４
−カルボン酸−ジフエニルメチルエステルを得
る。
例 10（参考例） 例９と同様にして、結晶３−ピロリジノ−7β
−フエノキシアセトアミド−３−セフエム−４−
カルボン酸−ジフエニルメチルエステルから３−
ヒドロキシ−7β−フエノキシアセトアミド−３
−セフエム−４−カルボン酸−ジフエニルメチル
エステルを得る。
出発物質は次のようにして得られる。
150mlの乾燥アセトニトリル中14.5ｇ（20ｍモ
ル）の２−〔４−（ｐ−トルエンスルホニルチオ）
−３−フエノキシアセトアミド−２−オキソアゼ
チジン−１−イル）−３−（１−ピロリジニル）−
クロトン酸−ジフエニルメチルエステルの溶液
を、出発物質が薄層クロマトグラフ的に認められ
なくなるまで80℃にて加熱する。溶剤を真空中で
十分に除去し、そしてかわりに100mlの乾燥した
冷メタノールを加え、こうして融点190〜194℃の
３〜ピロリジノ−7β−フエノキシアセトアミド
−３−セフエム−４−カルボン酸−ジフエニルメ
チルエステルを結晶化せしめる。
例 11（参考例） 同様にして、対応する出発物質から次の化合物
を製造することができる。
7β−フエニルアセトアミド−３−ヒドロキシ
−３−セフエム−４−カルボン酸−ジフエニルメ
チルエステル、IR−スペクトル（CH2Cl2中）：
2.95，5.61，5.77，5.85，5.95，6.21及び6.87μにバ
ンドを有する； 7β−アミノ−３−ヒドロキシ−３−セフエム
−４−カルボン酸−ジフエニルメチルエステル、
IR−スペクトル（CH2Cl2中）：5.58，5.77（肩）、
6.02及び6.22μにバンドを有する； 7β−〔Ｄ−α−tert−ブチルオキシカルボニル
アミノ−α−フエニルアセチルアミノ〕−３−ヒ
ドロキシ−３−セフエム−４−カルボン酸−ジフ
エニルメチルエステル、IR−スペクトル
（CH2Cl2中）：2.94，3.40，5.62，5.77，5.75，
5.95，6.21及び6.88μにバンドを有する； 7β−〔Ｄ−α−tert−ブチルオキシカルボニル
アミノ−α−〔４−ヒドロキシフエニル）−アセチ
ルアミノ〕−３−ヒドロキシ−３−セフエム−４
−カルボン酸−ジフエニルメチルエステル、紫外
線吸収スペクトル（95％含水エタノール中）：
λmax＝284ｍμ（ε＝5.100）、赤外線吸収スペク
トル（塩化メチレン中）：5.59，5.83（肩）、5.88，
6.18及び6.67μに特異的バンドを有する。； 7β−〔Ｄ−α−tert−ブチルオキシカルボニル
アミノ−α−（２−チエニル）−アセチルアミノ〕
−３−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カルボン
酸−ジフエニルメチルエステル、紫外線吸収スペ
クトル（95％含水エタノール中）λmax＝283ｍ
μ（ε＝5.300）、赤外線吸収スペクトル（塩化メ
チレン中）：5.59，5.87，6.19及び6.66μに特異的
バンドを有する。； 7β−〔Ｄ−α−tert−ブチルオキシカルボニル
アミノ−α−（３−チエニル）−アセチルアミノ〕
−３−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カルボン
酸−ジフエニルメチルエステル、紫外線吸収スペ
クトル（95％含水エタノール）：λmax＝283ｍμ
（ε＝5.300）、赤外線吸収スペクトル（塩化メチ
レン中）：5.59，5.87，6.19及び6.66μに特異的吸
収を有する； 7β−〔Ｄ−α−tert−ブチルオキシカルボニル
アミノ−α−（２−フリル）−アセチルアミノ〕−
３−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カルボン酸
−ジフエニルメチルエステル、紫外線吸収スペク
トル（95％含水エタノール中）：λmax＝283ｍμ
（ε＝5.300）、赤外線吸収スペクトル（塩化メチ
レン中）：5.59，5.87，6.19及び6.66μに特異的バ
ンドを有する； 7β−〔Ｄ−α−tert−ブチルオキシカルボニル
アミノ−α−（４−イソチアゾリル）−アセチルア
ミノ〕−３−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カ
ルボン酸−ジフエニルメチルエステル、紫外線吸
収スペクトル（95％含水エタノール中）：λmax
＝250ｍμ（ε＝12.000）及び280ｍμ（ε＝
5.800）、赤外線吸収スペクトル（塩化メチレン
中）：5.59，5.87，6.19及び6.66μに特異的バンド
を有する： 7β−〔Ｄ−α−tert−ブチルオキシカルボニル
アミノ−α−（１，４−シクロヘキサジエニル）−
アセチルアミノ〕−３−ヒドロキシ−３−セフエ
ム−４−カルボン酸−ジジフエニルメチルエステ
ル、IR−スペクトル（CHCl3中）3380，1780，
1690，1610，1590及び1470cm-1にバンドを有す
る； 7β−（２−チエニル）−アセチルアミノ−３−
ヒドロキシ−３−セフエム−４−カルボン酸−ジ
フエニルメチルエステル、紫外線吸収スペクトル
（95％含水エタノール中）：λmax＝280ｍμ（ε＝
5.100）、赤外線吸収スペクトル（塩化メチレン
中）：5.58，5.82（肩）、5.88，6.17及び6.67μに特異
的バンドを有する； 7β−（１−テトラゾリル）−アセチルアミノ−
３−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カルボン酸
−ジフエニルメチルエステル、紫外線吸収スペク
トル（95％含水エタノール中）：λmax＝282ｍ
μ、赤外線吸収スペクトル（塩化メチレン中）：
5.59，5.87，6.19及び6.66μに特異的バンドを有す
る； 7β−（４−ピリジルチオ）−アセチルアミノ−
３−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カルボン酸
−ジフエニルメチルエステル、紫外線吸収スペク
トル（95％含水エタノール中）：λmax＝283ｍ
μ、赤外線吸収スペクトル（塩化メチレン中）：
5.59，5.83（肩）、5.83，6.18及び6.67μに特異的バ
ンドを有する； 7β−（４−アミノピリジニウム−アセチルアミ
ノ）−３−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カル
ボン酸−ジフエニルメチルエステル、紫外線吸収
スペクトル（95％含水エタノール中）：λmax＝
282ｍμ、赤外線吸収スペクトル（塩化メチレン
中）：5.59，5.87，6.19及び6.66μに特異的バンド
を有する； 7β−〔Ｄ−α−（２，２，２−トリクロロエト
キシカルボニルオキシ）−α−フエニル−アセチ
ルアミノ〕−３−ヒドロキシ−３−セフエム−４
−カルボン酸−ジフエニルメチルエステル、紫外
線吸収スペクトル（95％含水エタノール中）：
λmax＝284ｍμ、赤外線吸収スペクトル（塩化
メチレン中）5.59，5.87，6.19及び6.66μに特異的
バンドを有する。
さらに、３−ヒドロキシル基がエーテル化され
た対応する次のような化合物を製造することがで
きる。
３−メトキシ−7β−フエニルアセトアミド−
３−セフエム−４−カルボン酸−ジフエニルメチ
ルエステル、IR−スペクトル（CH2Cl2中）：
2.94，5.63，5.83，5.94，6.26及び6.66μにバンド
を有する； ３−メトキシ−7β−アミノ−３−セフエム−
４−カルボン酸−ジフエニルメチルエステル（及
びその塩）、IR−スペクトル（ジオキサン中）
2.87，5.62及び6.26μにバンドを有する；３−メト
キシ−7β−フエニルアセチルアミノ−３−セフ
エム−４−カルボン酸（又はその塩）、IR−スペ
クトル（CH2Cl2中）：3.03，5.60，5.74，5.92，
6.24及び6.67μにバンドを有する； ３−メトキシ−7β−（Ｄ−α−tert.ブチルオキ
シカルボニルアミノ−α−フエニルアセチル−ア
ミノ）−３−セフエム−４−カルボン酸−ジフエ
ニルメチルエステル、融点162〜163℃（ジエチル
エーテル）； ３−メトキシ−7β−（Ｄ−α−フエニルグリシ
ル−アミノ）−３−セフエム−４−カルボ酸（又
はその塩）、融点174〜176℃（分解）；２−ｎ−ブ
チルオキシ−7β−フエニルアセチル−アミノ−
３−セフエム−４−カルボン酸−ジフエニルメチ
ルエステル、融点168〜170℃（CH2Cl2／ジエチ
ルエーテルより）； ３−ｎ−ブチルオキシ−7β−（Ｄ−α−tert−
ブチルオキシカルボニルアミノ−α−フエニル−
アセチルアミノ）−３−セフエム−４−カルボン
酸−ジフエニルメチルエステル、IR−スペクト
ル（CH2Cl2中）：2.88，5.63，5.84（肩）、5.88，
6.26及び6.71μにバンドを有する； ３−ｎ−ブチルオキシ−7β−（Ｄ−α−フエニ
ルグリシル−アミノ）−３−セフエム−４−カル
ボン酸（又はその塩）、融点141〜142℃（アセト
ン／ジエチルエーテル）； ３−メトキシ−7β−フエニルアセチルアミノ
−３−セフエム−４−カルボン酸−メチルエステ
ル、融点171〜174℃（CH2Cl2／ヘキサンより）；
３−エトキシ−7β−（Ｄ−α−tert−ブチルオキ
シカルボニルアミノ−α−フエニル−アセチル−
アミノ）−３−セフエム−４−カルボン酸−ジフ
エニルメチルエステル、IR−スペクトル
（CH2Cl2中）；2.96，5.64，5.90，6.28及び6.73μに
バンドを有する； ３−エトキシ−7β−（Ｄ−α−フエニルグリシ
ル−アミノ）−３−セフエム−４−カルボン酸
（又はその塩）、UI−スペクトル（0.1MNaHCO3
溶媒中）：λmax＝263ｍμ（ε＝5.500）； ３−ベンゾルオキシ−7β−（Ｄ−α−tert−ブ
チルオキシカルボニルアミノ−α−フエニル−ア
セチル−アミノ）−３−セフエム−４−カルボン
酸−ジフエニルメチルエステル、IR−スペクト
ル（CH2Cl2中）：2.96，5.63，5.88，6.26及び
6.72μにバンドを有する； ３−ベンジルオキシ−7β−（Ｄ−α−フエニル
グリシル−アミノ）−３−セフエム−４−カルボ
ン酸（又はその塩）、UV−スペクトル（0.1N
NaHCO3溶液中）：λmax＝266ｍμ（ε＝
6.500）； 7β−（５−ベンゾイルアミノ−５−ジフエニル
メトキシカルボニル−バレリルアミノ）−３−メ
トキシ−３−セフエム−４−カルボン酸−ジフエ
ニルメチルエステル、IR−スペクトル（CH2Cl2
中）：5.65，5.78，6.03及び6.64μにバンドを有す
る。； 7β−（Ｄ−α−tert−ブチルオキシカルボニル
アミノ−α−フエニルアセチル−アミノ）−３−
メトキシ−３−セフエム−４−カルボン酸又はそ
の塩、IR−スペクトル（CH2Cl2中）：3.00，5.64，
5.92，6.25及び6.72μにバンドを有する； 7β−（Ｄ−α−tert−ブチルオキシカルボニル
アミノ−α−（２−チエニル）−アセチルアミノ〕
−３−メトキシ−３−セフエム−４−カルボン酸
−ジフエニルメチルエステル、IR−スペクトル
（CH2Cl2中）：2.94，5.62，5.85，6.26及び6.72μに
バンドを有する； 7β−（Ｄ−α−tert−ブチルオキシカルボニル
アミノ−α−（１，４−シクロヘキサジエニル）−
アセチルアミノ〕−３−メトキシ−３−セフエム
−４−カルボ酸−ジフエニルメチルエステル、
IR−スペクトル（CH2Cl2中）：2.96，5.64，5.86，
5.90（肩）、6.27及び6.73μにバンドを有する； 7β−〔Ｄ−α−アミノ−α−（１−シクロヘキ
セン−１−イル）−アセチルアミノ〕−３−メトキ
シ−３−セフエム−４−カルボン酸又はその塩；
7β−〔Ｄ−α−tert−ブチルオキシカルボニルア
ミノ−α−（４−ヒドロキシフエニル）−アセチル
−アミノ〕−３−メトキシ−３−セフエム−４−
カルボン酸−ジフエニルメチルエステル、IR−
スペクトル（CH2Cl2）：2.83，2.96，5.64，5.86，
5.91（肩）、6.23，6.28，6.65及び6.72μにバンドを
有する； 7β−〔Ｄ−α−アミノ−α−（４−ヒドロキシ
フエニル）−アセチルアミノ〕−３−メトキシ−３
−セフエム−４−カルボン酸（又はその塩）、融
点180℃（分解）； 7β−〔Ｄ−α−tert−ブチルオキシカルボニル
アミノ−α−（４−イソチアゾリル）−アセチルア
ミノ〕−３−メトキシ−３−セフエム−４−カル
ボン酸−ジフエニルメチルエステル、IR−スペ
クトル（CH2Cl2中）：2.94，5.65，5.71（肩）、
5.88，6.28及び6.73μにバンドを有する。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 次の式（）、 〔式中、Ra 1は水素原子またはアミノ保護基RA 1で
    ありそしてRb 1は水素原子またはアシル基Acであ
    るか、あるいはRa 1とRb 1とは両方で２価のアミノ
    保護基であるものとし、RA 2はカルボニル基−Ｃ
    （＝Ｏ）−といつしよになつて保護されたカルボキ
    シル基を形成している基であり、ＹはHYの形で
    脱離することによつてセフエム環を形成すること
    ができる基である〕 で表わされる化合物を次の式： HO−SO2−R5 〔式中、R5は低級アルキル基、フエニル−低級
    アルキル基、フエニル基、又はフエニル基（低級
    アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、フエニ
    ル、フエニルオキシ又はニトロにより置換されて
    いる）である〕 で表わされるスルホン酸の反応性無水物によりエ
    ステル化し、そして次に、生成した化合物を次の
    式： HN（Rb 4）（Rb 4） で表わされる第一もしくは第二アミンまたはその
    塩とを反応させることを特徴とする、次の式
    （）： 〔式中、Ra 1、Rb 1、RA 2及びＹは前記と同じ意味で
    あり、そして−Ｎ（Ra 4）（Rb 4）は第二又は第三ア
    ミノ基であるものとする〕 で表わされる化合物の製造方法。 ２ 次の式（）： 〔式中、Ra 1は水素原子またはアミノ保護基RA 1で
    ありそしてRb 1は水素原子またはアシル基Acであ
    るか、あるいはRa 1とRb 1とは両方で２価のアミノ
    保護基であるものとし、RA 2はカルボニル基−Ｃ
    （＝Ｏ）−といつしよになつて保護されたカルボキ
    シル基を形成している基であり、ＹはHYの形で
    脱離することによつてセフエム環を形成すること
    ができる基であり、そしてR5は低級アルキル基、
    フエニル−低級アルキル基、フエニル基、又はフ
    エニル基（低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ
    ゲン、フエニル、フエニルオキシ又はニトロによ
    り置換されている）である〕 で表わされるスルホン酸のエステルと次の式： HN（Rb 4）（Rb 4） で表わされる第一もしくは第二アミンまたはその
    塩とを反応させることを特徴とする、次の式
    （）： 〔式中、Ra 1、Rb 1、RA 2及びＹは前記と同じ意味で
    あり、そして−Ｎ（Ra 4）（Rb 4）は第二又は第三ア
    ミノ基であるものとする〕 で表わされる化合物の製造方法。
JP61018305A 1975-02-20 1986-01-31 ラクタム化合物の製造方法 Granted JPS61165366A (ja)

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CH215775A CH626091A5 (en) 1975-02-20 1975-02-20 Process for preparing enol derivatives
CH10962/75 1975-08-25

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ZA (1) ZA761014B (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0532566U (ja) * 1991-10-03 1993-04-27 オーエム機器株式会社 フロアパネルの敷設構造

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0532566U (ja) * 1991-10-03 1993-04-27 オーエム機器株式会社 フロアパネルの敷設構造

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JPS61165366A (ja) 1986-07-26
CH621352A5 (en) 1981-01-30
JPS61165395A (ja) 1986-07-26
BE838704A (fr) 1976-08-19
JPH0258266B2 (ja) 1990-12-07
CH626091A5 (en) 1981-10-30
ZA761014B (en) 1977-01-26
JPH0246594B2 (ja) 1990-10-16
CH621337A5 (en) 1981-01-30

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