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zeichnet, dass man Ausgangsstoffe der Formel VII oder VIII verwendet, worin R4 Niederalkanoyl, z.B. Acetyl oder Propionyl, Niederthioalkanoyl, z.B. Thioacetyl oder Thiopropionyl, Cycloalkancarbonyl, z.B. Cyclohexancarbonyl, Cycloalkanthiocarbonyl, z.B. Cyclohexanthiocarbonyl, Benzoyl, Thiobenzoyl, Naphthylcarbonyl, Naphthylthiocarbonyl, heterocyclisches Carbonyl oder Thiocarbonyl, wie 2-, 3- oder 4-Pyridylcarbonyl, 2- oder 3-Thenoyl, 2- oder 3-Furoyl, 2-, 3- oder 4-Pyridylthiocarbonyl, 2- oder 3-Thiothenoyl, 2- oder 3-Thiofuroyl bedeutet oder eine entsprechende substituierte, beispielsweise durch Niederalkyl, wie Methyl, Halogen, wie Fluor oder Chlor, Niederalkoxy, wie Methoxy, Aryl, wie Phenyl, Aryloxy, wie Phenyloxy, mono- oder polysubstituierte Acyl- oder Thioacylgruppe darstellt.
7. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der Formel VII oder VIII verwendet, worin Y eine Gruppe -SO2-Rs oder -S-SO2-Rs ist, worin Rs eine gegebenenfalls durch Niederalkoxy, wie Methoxy, Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom, Aryl, wie Phenyl, Aryloxy, wie Phenyloxy, mono- oder polysubstituierte Alkyl-, insbesondere Niederalkyl-, wie Methyl-, Äthyl- oder Butylgruppe, eine gegebenenfalls wie angegeben mono- oder polysubstituierte Alkenyl-, wie Allyl- oder Butenylgruppe, oder eine gegebenenfalls wie angegeben mono- oder polysub sti tuierte Cycloalkyl-, wie Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe, oder gegebenenfalls durch Niederalkyl.
wie Methyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom, Aryl, wie Phenyl, Aryloxy, wie Phenyloxy, oder Nitro, mono- oder polysubstituierte Naphthyl- oder insbesondere Phenylgruppe, beispielsweise Phenyl-, o-, m- oder bevorzugt p-Tolyl, o-, m- oder bevorzugt p-Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Chlorphenyl, p-Biphenyl, p-Phenoxyphenyl, p-Nitrophenyl oder 1- oder 2-Naphthyl darstellt.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 7, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der Formel
VII oder VIII verwendet, worin Y eine Gruppe -SO2-R5 bedeutet, worin Rs Phenyl, p-Tolyl, p-Methoxyphenyl oder p
Nitrophenyl ist, und worin Rs in der Gruppe -S-SO2-R5 die gleiche Bedeutung hat oder Methyl ist.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der Formel VII oder
VIII verwendet, worin Rb Wasserstoff bedeutet, Ri eine Acyl gruppe der Formel
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worin Ra Phenyl, Hydroxyphenyl, Hydroxy-chlorphenyl, Thie- nyl, Pyridyl, Aminopyridinium, Furyl, Isothiazolyl, Tetrazolyl oder 1,4-Cyclohexadienyl darstellt, wobei in solchen Resten Hydroxysubstituenten durch Acylreste geschützt sein können, X Sauerstoff oder Schwefel darstellt, m für 0 oder 1 steht, und Rb für Wasserstoff, oder wenn m 0 bedeutet, für gegebenenfalls geschütztes Amino, Carboxy, Sulfo oder Hydroxy, oder O-Niederalkylphosphono oder O,O'-Diniederalkyl-phosphono steht, oder einen 5-Amino-5-carboxy-valerylrest bedeutet, worin die Amino- und Carboxygruppe gegebenenfalls geschützt sind,
und RÄ gegebenenfalls substituiertes Niederalkoxy, Acyloxy, Triniederalkylsilyloxy, oder gegebenenfalls substituiertes Amino oder Hydrazino ist.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 1 oder 7-9, dadurch gekennzeichnet, dass man den 2-[4-(p-Toluolsulfo nylthio)-3 -phenoxyacltamido-2-oxoazetidin- I-yl]-3-(l-pyrro- lidyl)-crotonsäure-p-nitrobenzylester herstellt.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4 oder 7-9, dadurch gekennzeichnet, dass man den 2-[4-(p-Toluolsulfo nylthio)3 -phenoxyacetamido-2-oxoazetidin- 1 -yl] -3 - (N-meth- yl-cyclohexylamino)-crotonsäure-p-nitrobenzylester herstellt.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4 oder 7-9, dadurch gekennzeichnet, dass man den 2-[4-(p-Toluolsulfo nylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin- 1 -yl] -3-cyclohe- xylmino-crotonsäure-p-nitrobenzylester herstellt.
13. Anwendung des Verfahrens gemäss Anspruch 1 auf Ausgangsstoffe der Formel
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worin Rl, Rb, RA, Rs und Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, die durch Veresterung einer Verbindung der Formel
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worin R1, Rlb, R2A und Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat einer Sulfonsäure der Formel HO-SO2-R5 bzw. einem Salz davon, erhalten werden, und den erhaltenen Sulfonsäureester isoliert oder diesen ohne Isolierung in eine Verbindung der Formel II gemäss Anspruch 1 überführt.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 3 -Amino-crotonsäure-azetidinon-derivaten der Formel
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worin Ri Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe RA darstellt, R,b für Wasserstoff oder eine Acylgruppe Ac steht, oder Ral und Rl zusammen eine bivalente Aminoschutzgruppe darstellen, RA für einen, zusammen mit der Carbonylgruppierung -C(=O)- eine geschützte Carboxylgruppe bildenden Rest steht, die Gruppe -N(R4)(Rb) für eine sekundäre oder tertiäre Aminogruppe steht, und Y eine Abgangsgruppe -S-R4, eine mit dem Schwefelatom an die Thiogruppe -8- gebundene Gruppe -SO2-Rs oder eine Gruppe -S-SO2-R5 darstellt, worin R4 ein gegebenenfalls substituierter aromatischer, heterocyclischer Rest mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen,
und mindestens einem Ringstickstoffatom und gegebenenfalls einem weiteren Ringheteroatom ist, welcher Rest mit einem seiner Ringkohlenstoffatome, das mit einem Ringstickstoffatom durch eine Doppelbindung verbunden ist, an die Thiogruppe -S- gebunden ist oder eine gegebenenfalls substituierte aliphatische, cycloaliphatische, araliphatische oder aromatische Acyloder Thioacylgruppe mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen bedeutet und Rs ein gegebenenfalls substituierter, aliphatischer, cycloaliphatischer, araliphatischer oder aromatischer Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen ist.
Diese neuen Verbindungen der Formel II können als Zwischenprodukte zur Herstellung von Enolderivaten, insbesondere von 7 t3-Amino-3-cephem-3-ol-4-carbonsäureverbindun- gen der Formel
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worin Ri und Rb die oben angegebenen Bedeutungen haben, R2 für Hydroxy oder einen, zusammen mit der Carbonylgruppierung -C(=O)- eine geschützte Carboxylgruppe bildenden Rest Rt steht, R3 für Wasserstoff, Niederalkyl oder für gegebenenfalls substituiertes a-Phenylniederalkyl steht, sowie 1 Oxyden von 3-Cephemverbindungen der Formel IA, und den entsprechenden 2-Cephemverbindungen der Formel
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worin Ra" Rlb, R2 und R3 die oben gegebenen Bedeutungen haben, oder Salzen von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen,
verwendet werden, wie im Patentgesuch Nr.
2157/75 beschrieben ist.
Eine Aminoschutzgruppe R, ist eine durch Wasserstoff ersetzbare Gruppe, in erster Linie eine Acylgruppe Ac, ferner eine Triarylmethyl-, insbesondere die Tritylgruppe, sowie eine organische Silyl-, oder eine organische Stannylgruppe. Eine Gruppe Ac, die auch für einen Rest Rlb stehen kann, stellt in erster Linie den Acylrest einer organischen Carbonsäure, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, insbesondere den Acylrest einer gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen, araliphatischen, heterocyclischen oder heterocyclischaliphatischen Carbonsäure (inkl. Ameisensäure), sowie den Acylrest eines Kohlensäurehalbderivates dar.
Eine durch die Reste Ri und Rlb zusammen gebildete bivalente Aminoschutzgruppe ist insbesondere der bivalente Acylrest einer organischen Dicarbonsäure, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, in erster Linie der Diacylrest einer aliphatischen oder aromatischen Dicarbonsäure, ferner der Acylrest einer, in a-Stellung vorzugsweise substituierten, z.B.
einen aromatischen oder heterocyclischen Rest enthaltenden, a-Aminoessigsäure, worin die Aminogruppe über einen, vorzugsweise substituierten, z.B. zwei Niederalkyl-, wie Methylgruppen enthaltenden Methylenrest mit dem Stickstoffatom verbunden ist. Die Reste Rf und Rlb können zusammen auch einen organischen, wie einen aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphatischen Ylidenrest, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, darstellen.
Eine geschützte Carboxylgruppe der Formel -C( = O)-RA ist in erster Linie eine veresterte Carboxylgruppe, kann aber auch eine, üblicherweise gemischte Anhydridgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Carbamoyl oder Hydrazinocarbonylgruppe darstellen.
Die Gruppe R2A kann deshalb eine, durch einen organischen Rest verätherte Hydroxygruppe sein, worin der organische Rest vorzugsweise bis zu 18 Kohlenstoffatome enthält, die zusammen mit der -C(=O)-Gruppierung eine veresterte Carboxylgruppe bildet. Solche organische Reste sind z.B.
aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische, aromatische oder araliphatische Reste, insbesondere gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste dieser Art, sowie heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Reste.
Die Gruppe R2A kann auch für einen organischen Silyloxyrest, sowie einen durch einen organometallischen Rest ver ätherte Hydroxygruppe, wie eine entsprechende organische Stannyloxygruppe, insbesondere eine durch 1 bis 3 gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, wie aliphatische Kohlenwasserstoffreste, und gegebenenfalls durch Halogen, wie Chlor-substituierten Silyloxy- oder Stannyloxygruppe, stehen.
Ein mit einer -C(=O)-Gruppierung eine, in erster Linie gemischte, Anhydridgruppe bildender Rest R2A ist beispielsweise Halogen, wie Chlor oder ein Acyloxyrest, worin Acyl den entsprechenden Rest einer organischen Carbonsäure, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, wie einer aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatisuchen, aromatischen oder araliphatischen Carbonsäure oder eines Kohlensäurehalbderivats, wie eines Kohlensäurehalbesters darstellt.
Ein mit einer -C(=O)-Gruppierung eine Carbamoylgruppe bildender Rest R2A ist eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, worin Substituenten gegebenenfalls substituierte monovalente oder bivalente Kohlenwasserstoffreste, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, wie gegebenenfalls substituierte monovalente oder bivalente aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, ferner entsprechende heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Reste mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen und/oder funktionelle Gruppen, wie gegebenenfalls funktionell abgewandeltes, insbesondere freies Hydroxy, ferner veräthertes oder verestertes Hydroxy, worin die veräthernden bzw.
verestemden Reste z.B. die oben gegebenen Bedeutungen haben und vorzugsweise bis zu 18 Kohlenstoffatome enthalten, sowie Acylreste, in erster Linie von organischen Carbonsäuren und von Kohlensäurehalbderivaten, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, darstellen.
In einer substituierten Hydrazinocarbonylgruppe der Formel = OYRA2 kann eines oder beide Stickstoffatome substituiert sein, wobei als Substituenten in erster Linie gegebenenfalls substituierte monovalente oder bivalente Kohlenwasserstoffreste, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, wie gegebenenfalls substituierte, monovalente oder bivalente aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, ferner entsprechende heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Reste mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, und/oder funktionelle Gruppen, wie Acylreste, in erster Linie von organischen Carbonsäuren oder von Kohlensäurehalbderivaten, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, in Frage kommen.
Die in der vorstehenden und nachfolgenden Beschreibung verwendeten Allgemeinbegriffe haben z.B. folgende Bedeutungen:
Ein aliphatischer Rest, inklusive der aliphatische Rest einer entsprechenden organischen Carbonsäure, sowie ein entsprechender Ylidenrest, ist ein gegebenenfalls substituierter einwertiger oder zweiwertiger aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, insbesondere Niederalkyl, sowie Niederalkenyl oder Niederalkinyl, ferner Niederalkyliden, das z.B. bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten kann. Solche Reste können gegebenenfalls durch funktionelle Gruppen, z.B.
durch freie, verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppen, wie Niederalkoxy, Niederalkenyloxy, Niederalkylendioxy, gegebenenfalls substituiertes Phenyloxy oder Phenylniederalkoxy, Niederalkylthio oder gegebenenfalls substituiertes Phenylthio, Phenylniederalkylthio, Heterocyclylthio oder Heterocyclylniederalkylthio, gegebenenfalls substituiertes Niederalkoxycarbonyloxy oder Niederalkanoyloxy, oder Halogen, ferner durch Oxo, Nitro, gegebenenfalls substituiertes Amino, z.B.
Niederalkyl amin, Diniederalkylamino, Niederalkylenamino, Oxaniederalkylenamino oder Azaniederalkylenamino, sowie Acylamino, wie Niederalkanoylamino, Niederalkoxy-carbonylamino, Halogenniederalkoxycarbonylamino, gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkoxycarbonylamino, gegebenenfalls substituiertes Carbamoylamino, Ureidocarbonylamino oder Guanidinocarbonylamino, ferner gegebenenfalls in Salz-, wie Alkalimetallsalzform vorliegendes Sulfoamino, Azido, Acyl, wie Niederalkanoyl oder Benzoyl, gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Carboxyl, wie in Salzform vorliegendes Carboxyl, verestertes Carboxyl, wie Niederalkoxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Carbamoyl, wie N-Niederalkyl- oder N,N-Diniederalkylcarbamoyl, ferner gegebenenfalls substituiertes Ureidocarbonyl oder Guanidinocarbonyl, oder Cyan, gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Sulfo,
wie Sulfamoyl oder in Salzform vorliegendes Sulfo, oder gegebenenfalls O-Mono- oder O,O-disubstituiertes Phosphono, worin Substituenten z.B. gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, Phenyl oder Phenylniederalkyl darstellen, wobei O-unsubstituiertes oder O-monosubstituiertes
Phosphono auch in Salz- wie Alkalimetallsalzform vorliegen kann, mono-, di- oder polysubstituiert sein.
Ein bivalenter aliphatischer Rest, inkl. der entsprechende
Rest einer bivalenten aliphatischen Carbonsäure ist z.B. Nie deralkylen oder Niederalkenylen, das gegebenenfalls, z.B. wie ein oben angegebener aliphatischer Rest, mono-, di- oder polysubstituiert und/oder durch Heteroatome, wie Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel unterbrochen sein kann.
Ein cycloaliphatischer oder cycloaliphatisch-aliphatischer Rest, inklusive der cycloaliphatische oder cycloaliphatischaliphatische Rest in einer entsprechenden organischen Carbonsäure oder ein entsprechender cycloaliphatischer oder cycloali phatisch-aliphatischer Ylidenrest ist ein gegebenenfalls substi tuierter, mono- oder bivalenter cycloaliphatischer oder cycloali phatisch-aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, z. B. mono-, bioder polycyclisches Cycloalkyl oder Cycloalkenyl, ferner Cycloalkyliden, bzw.
Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-niederalkyl oder -niederalkenyl, ferner Cycloalkyl-niederalkyliden oder Cycloalkenylniederalkyliden, worin Cycloalkyl und Cycloalkyliden z.B. bis zu 12, wie 3-8, vorzugsweise 3-6 Ringkohlenstoffatome enthält, während Cycloalkenyl z.B. bis zu 12, wie 3-8, z.B. 5-8, vorzugsweise 5 oder 6 Ringkohlenstoffatome, sowie 1 bis 2 Doppelbindungen aufweist und der aliphatische Teil eines cycloaliphatisch-aliphatischen Restes z.B. bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten kann.
Die obigen cycloaliphatischen oder cycloaliphatischaliphatischen Reste können, wenn erwünscht, z.B. durch gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie durch die obgenannten, gegebenenfalls substituierten Niederalkylgruppen, oder dann, z.B. wie die obgenannten aliphatischen Kohlenwasserstoffreste, durch funktionelle Gruppen mono-, di- oder polysubstituiert sein.
Ein aromatischer Rest, inklusive der aromatische Rest einer entsprechenden Carbonsäure, ist ein gegebenenfalls substituierter aromatischer Kohlenwasserstoffrest, z.B. ein mono-, bioder polycyclischer aromatischer Kohlenwasserstoffrest, insbesondere Phenyl, sowie Biphenylyl oder Naphthyl, das gegebenenfalls, z.B. wie die obgenannten aliphatischen und cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffreste, mono-, di- oder polysubstituiert sein kann.
Ein bivalenter aromatischer Rest, z.B. einer aromatischen Carbonsäure, ist in erster Linie 1,2-Arylen-, insbesondere 1,2 Phenylen, das gegebenenfalls, z.B. wie die obgenannten aliphatischen und cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffreste, mono-, di- oder polysubstituiert sein kann.
Ein aliphatischer Rest, inklusive der araliphatische Rest in einer entsprechenden Carbonsäure, ferner ein araliphatischer Ylidenrest, ist z.B. ein gegebenenfalls substituierter araliphatischer Kohlenwasserstoffrest, wie ein gegebenenfalls substituierter, z.B. bis zu drei, gegebenenfalls substituierte mono- bioder polycyclische, aromatische Kohlenwasserstoffreste aufweisender aliphatischer Kohlenwasserstoffrest und stellt in erster Linie Phenyl-niederalkyl oder Phenyl-niederalkenyl, sowie Phenyl-niederalkinyl, ferner Phenylniederalkyliden dar, wobei solche Reste z.B. 1-3 Phenylgruppen enthalten und gegebenenfalls, z.B. wie die obgenannten aliphatischen und cycloaliphatischen Reste, im aromatischen und/oder aliphatischen Teil mono-, di- oder polysubstituiert sein können.
Heterocyclische Gruppen, eingeschlossen solche in heterocyclisch-aliphatischen Resten, inklusive heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Gruppen in entsprechenden Carbonsäuren, sind insbesondere monocyclische, sowie bi- oder polycyclische aza-, thia-, oxa-, thiaza-, thiadiaza-, oxaza-, diaza-, triaza- oder tetrazacyclische Reste aromatischen Charakters, ferner entsprechende partiell oder ganz gesättigte heterocyclische Reste dieser Art, wobei solche Reste gegebenenfalls, z.B. wie die obengenannten cycloaliphatischen Reste, mono-, di- oder polysubstituiert sein können. Der aliphatische Teil in heterocyclisch-aliphatischen Resten hat z.B. die für die entsprechenden cycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphatischen Reste gegebene Bedeutung.
Der Acylrest eines Kohlensäurehalbderivates ist vorzugsweise der Acylrest eines entsprechenden Halbesters, worin der organische Rest der Estergruppe einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen heterocyclisch-aliphatischen Rest darstellt, in erster Linie der Acylrest eines gegebenenfalls, z.B. in a- oder ss-Stellung, substituierten Niederalkylhalbesters der Kohlensäure, sowie eines gegebenenfalls im organischen Rest substituierten Niederalkenyl-, Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenylniederalkyl-halbesters der Kohlensäure.
Acylreste eines Kohlensäurehalbesters sind ferner entsprechende Reste von Niederalkylhalbestern der Kohlensäure, in welchen der Niederalkylteil eine heterocyclische Gruppe, z.B. eine der obgenannten heterocyclischen Gruppen aromatischen Charakters, enthält, wobei sowohl der Niederalkylrest, als auch die heterocyclische Gruppe gegebenenfalls substituiert sein können. Der Acylrest eines Kohlensäurehalbderivats kann auch eine gegebenenfalls N-substituierte Carbamoylgruppe, wie eine gegebenenfalls halogenierte N-Niederalkylcarbamoylgruppe sein.
Eine verätherte Hydroxygruppe ist in erster Linie gegebenenfalls substituiertes Niederalkoxy, worin Substituenten in erster Linie freie oder funktionell abgewandelte, wie ver ätherte oder veresterte Hydroxygruppen, insbesondere Niederalkoxy oder Halogen darstellen, ferner Niederalkenyloxy,
Cycloalkyloxy oder gegebenenfalls substituiertes Phenyloxy, sowie Heterocyclyloxy oder Heterocyclylniederalkoxy, insbesondere auch gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkoxy.
Eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe ist z.B.
Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Niederalkylenamino, Oxaniederalkylenamino, Thianiederalkylenamino, Azaniederalkylenamino, Hydroxyamino, Niederalkoxyamino, Niederalkanoyloxyamino, Niederalkoxycarbonylamino oder Niederalkanoylamino.
Eine gegebenenfalls substituierte Hydrazinogruppe ist z.B.
Hydrazin, 2-Niederalkylhydrazino, 2,2-Diniederalkylhydrazino, 2-Niederalkoxycarbonylhydrazino oder 2-Niederalkanoylhydrazino.
Niederalkyl ist z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, sowie n-Pentyl,
Isopentyl, n-Hexyl, Isohexyl oder n-Heptyl, während Niederalkenyl z.B. Vinyl, Allyl, Isopropenyl, 2- oder 3-Methallyl oder 3-Butenyl, Niederalkinyl, z.B. Propargyl- oder 2-Butinyl, und Niederalkyliden z.B. Isopropyliden oder Isobutyliden sein kann.
Niederalkylen ist z.B. 1,2-Äthylen, 1,2- oder 1,3-Propylen,
1,4-Butylen, 1,5-Pentylen oder 1,6-Hexylen, während Nieder alkenylen z.B. 1,2-Äthenylen oder 2-Buten-1,4-ylen ist.
Durch Heteroatome unterbrochenes Niederalkylen ist z.B.
Oxaniederalkylen, wie 3-Oxa-1,5-pentylen, Thianiederalkylen, wie 3-Thia-1,5-pentylen, oder Azaniederalkylen, wie 3-Niederalkyl-3-aza-1,5-pentylen, z.B. 3-Methyl-3-aza-1,5-pentylen.
Cycloalkyl ist z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, sowie Adamantyl, Cycloalkenyl z.B. Cyclopropenyl, 1-, 2- oder 3-Cyclopentenyl, 1-, 2- oder 3 Cyclohexenyl, 3-Cycloheptenyl oder 1 ,4-Cyclohexadienyl, und Cycloalkyliden z.B. Cyclopentyliden oder Cyclohexyliden.
Cycloalkyl-niederalkyl oder -niederalkenyl ist z.B. Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylmethyl, -1,1oder -1,2-äthyl, -1,1-, -1,2- oder -1,3-propyl, -vinyl oder alkyl während Cycloalkenylniederalkyl oder -niederalkenyl z.B. 1-, 2- oder 3-Cyclopentenyl-, 1-, 2- oder 3-Cyclohexenyloder 1-, 2- oder 3-Cycloheptenylmethyl, -1,1- oder -1,2-äthyl, -1,1-, -1,2- oder -1,3-propyl, -vinyl oder -allyl darstellt.
Cycloalkyl-niederalkyliden ist z.B. 3-Cyclohexenylmethylen.
Naphthyl ist 1- oder 2-Naphthyl, während Biphenylyl z.B.
4-Biphenylyl darstellt.
Phenyl-niederalkyl oder Phenyl-niederalkenyl ist z.B. Benzyl, 1- oder 2-Phenyläthyl, 1-, 2- oder 3-Phenylpropyl, Diphenylmethyl, Trityl, Styryl oder Cinnamyl, Naphthyl-niederalkyl z.B. 1- oder 2-Naphthylmethyl, und Phenylniederalkyliden z.B. Benzyliden.
Heterocyclische Reste sind in erster Linie gegebenenfalls substituierte heterocyclische Reste aromatischen Charakters, z.B. entsprechende monocyclische, monoaza-, monothia- oder monooxacyclische Reste, wie Pyrryl, iB. 2-Pyrryl oder 3 Pyrryl, Pyridyl, z.B. 2-, 3- oder 4-Pyndyl, ferner Pyridinium, Thienyl, z.B. 2- oder 3-Thienyl, oder Furyl, z.B. 2-Furyl, bicyclische monoaza-, monooxa- oder monothiacyclische Reste, wie Indol, z.B. 2- oder 3-Indolyl, Chinolinyl, z.B. 2oder 4-Chinolinyl, Isochinolinyl, z.B. 1-Isochinolinyl, Benzofuranyl, z.B. 2- oder 3-Benzofuranyl, oder Benzothienyl, z.B.
2oder 3-Benzothienyl, monocyclische diaza-, triaza-, tetraza-, oxarn-, thiaza- oder thiadiazacyclische Reste, wie imidazolyl, z.B. 2-Imidazolyl, Pyrimidinyl, z.B. 2- oder 4-Pyrimidinyl, Triazolyl, z.B. 1,2,4-Triazol-3-yl, Tetrazolyl, z.B. 1- oder 5 Tetrazolyl, Oxazolyl, iB. 2-Oxazolyl, Isoxazolyl, z.B. 3- oder 4-Isoxazolyl, Thiazolyl, z.B. 2-Thiazolyl, Isothiazolyl, z.B. 3oder 4-Isothiazolyl oder 1,2,4- oder 1,3,4-Thiadiazolyl, z.B.
1,2,4-Thiadiazol-3-yl oder 1,3,4-Thiadiazol-2-yl, oder bicyclische diaza-, oxaza- oder thiazacyclische Reste, wie Benzimidazolyl, z.B. 2-Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, z.B. 2-Benzoxazolyl, oder Benzthiazolyl, z.B. 2-Benzthiazolyl. Entsprechende partiell oder ganz gesättigte Reste sind z.B. Tetrahydrothienyl, wie 2-Tetrahydrothienyl, Tetrahydrofuryl, wie 2-Tetrahydrofuryl, oder Piperidyl, z.B. 2- oder 4-Piperidyl. Heterocyclisch- aliphatische Reste sind heterocyclische Gruppen, insbesondere die obgenannten, enthaltendes Niederalkyl oder Niederalkenyl.
Die obgenannten Heterocyclylreste können z.B. durch gegebenenfalls substituierte aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffreste, insbesondere Niederalkyl, wie Methyl, oder gegebenenfalls, z.B. durch Halogen, wie Chlor, substituiertes Phenyl, z.B. Phenyl oder 4-Chlorphenyl, oder, z.B. wie die aliphatischen Kohlenwasserstoffreste, durch funktionelle Gruppen substituiert sein.
Niederalkoxy ist z.B. Methoxy, Äthoxy, n-Propyloxy, Isopropyloxy, n-Butyloxy, Isobutyloxy, sek. -Butyloxy, tert. - Butyloxy, n-Pentyloxy oder tert.-Pentyloxy. Diese Gruppen können substituiert sein, z.B. wie in E Halogen-niederalkoxy, insbesondere 2-Halogen-niederalkoxy, iB. 2,2,2-Trichlor-, 2 Chlor-, 2-Brom- oder 2-Jodäthoxy. Niederalkenyloxy ist z.B.
Vinyloxy oder Allyloxy, Niederallcylendioxy z.B. Methylendioxy, Äthylendioxy oder Isopropylidendioxy, Cycloalkoxy, z.B.
Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy oder Adamantyloxy, Phenylniederalkoxy, z.B. Benzyloxy, 1- oder 2-Phenyläthoxy, Diphenylmethoxy oder 4,4'-Dimethoxy-diphenylmethoxy, oder Heterocyclyloxy oder Heterocyclylniederalkoxy, z.B. Pyridylniederalkoxy, wie 2-Pyridylmethoxy, Furyl-niederalkoxy, wie Furfuryloxy, oder Thienyl-niederalkoxy, wie 2-Thenyloxy.
Niederalkylthio ist z.B. Methylthio, Äthylthio oder n Butylthio, Niederalkenylthio z.B. Allylthio, und Phenylnieder alkylthio iB. Benzylthio, während durch Heterocyclyheste oder heterocyclylaliphatische Reste verätherte Mercaptogruppen insbesondere Pyridylthio, z.B. 4-Pyridylthio, Imidazolylthio, Thiazolylthio, z. B. 2-Thiazolylthio, 1,2,4- oder 1,3,4 Thiadiazolylthio, z.B. 1,2,4-'lIniadiazol-3-ylthio oder 1,3,4 Thiadiazol-2-ylthio, oder Tetrazolylthio, z.B. 1-Methyl-5 - tetrazolylthio sind.
Veresterte Hydroxygruppen sind in erster Linie Halogen, z.B. Fluor, Chlor, Brom oder Jod, sowie Niederallroxycarbonyloxy, z.B. Methoxycarbonyloxy, Äthoxycarbonyloxy oder tert.-Butyloxycarbonyloxy, 2-Halogenniederalkoxycarbonyloxy, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy, 2-Bromäthoxycarbonyloxy oder 2-Jodäthoxycarbonyloxy, oder Arylcarbonylmethoxycarbonyloxy, z.B. Phenacyloxycarbonyloxy.
Niederalkoxycarbonyl ist z.B. Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, n -Propyloxycarbonyl, Isopropyloxycarbonyl, tert.-Butyloxycarbonyl oder tert.-Pentyloxycarbonyl.
N-Niederalkyl- oder N,N-Diniederalkyl-carbamoyl ist z.B.
N-Methylcarbamoyl, N-Äthylcarbamoyl, N,N-Dimethylcarbamoyl oder N,N-Diäthylcarbamoyl, während N-Niederalkylsulfamoyl, z.B. N-Methylsulfamoyl oder N,N-Dimethylsulfamoyl darstellt.
Ein in Alkalimetallsalzform vorliegendes Carboxyl oder Sulfo ist z.B. ein in Natrium- oder Kaliumform vorliegendes Carboxyl oder Sulfo.
Niederalkylamino- oder Diniederalkylamino ist z.B. Methylamino, Äthylamino, Dimethylamino oder Diäthylamino, Niederalkylenamino z.B. Pyrrolidino oder Piperidino, Oxanieder alkylenamino z.B. Morpholino, Thianiederalkylenamino z.B.
Thiomorpholino, und Azaniederalkylenamino z.B. Piperazino oder 4-Methylpiperazino. Acylamino steht insbesondere für Carbamoylamino, Mederalkylcarbamoylamino-, wie Methylcarbamoylamino, Niederalkylcarbamoylamino-, wie Methylcarbamoylamino, Ureidocarbonylamino, Guanindinocarbonylamino, Niederalkoxycarbonylamino, z.B.
Methoxycarbonylamino, Äthoxycarbonylamino oder tert.-Butyloxycarbonylamino, Halogenniederalkoxycarbonylamino, wie 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino, Phenylniederalkoxycarbonylamino, wie 4-Methoxybenzyloxycarbonylamino, Niederalkanoylamino, wie Acetylamino oder Propionylamino, ferner für Phthalimido, oder gegebenenfalls in Salz-, wie Alkalimetall-, z.B. Natrium, oder Ammoniumsalzform, vorliegen des Sulfoamino.
Niederalkanoyl ist z.B. Formyl, Acetyl, Propionyl oder Pivaloyl.
O-Niederalkyl-phosphono ist z.B. O-Methyl- oder O-Äthylphosphono, O,O'-Diniederalkyl-phosphono, z.B. O,O-Dimethyl-phosphono oder O,O'-Diäthylphosphono, O-Phenylniederalkyl-phosphono, z.B. O-Benzyl-phosphono, und O-Nie deralkyl-O -phenyl-niederalkyl-phosphono, z.B. O-Benzyl-O- methyl-phosphono .
Niederalkenyloxycarbonyl ist z.B. Vinyloxycarbonyl, während Cycloalkoxycarbonyl und Phenylniederalkoxycarbonyl, z.B. Adamantyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl, oder a-4-Diphenyl-a-methyl-äthoxycarbonyl darstellt.
Niederalkoxycarbonyl, worin Niederalkyl z.B. eine monocyclische, monoaza-, monooxa- oder monothiacyclische Gruppe enthält, ist z.B.
Furylniederalkoxycarbonyl, wie Furfuryloxycarbonyl, oder Thienylniederalkoxycarbonyl, wie 2-Thenyloxycarbonyl.
2-Niederalkyl- und 2,2-Diniederalkylhydrazino ist z.B. 2-Methylhydrazino oder 2,2-Dimethylhydrazino, 2-Niederalkoxycarbonylhydrazino z.B.
2-Methoxycarbonylhydrazino, 2-Äthoxycarbonylhydrazino oder 2-tert.- Butyloxycarbonylhydrazino, und Niederalkanoylhydrazino z.B. 2-Acetylhydrazino.
Eine Acylgruppe Ac steht insbesondere für einen in einem natürlich vorkommenden oder in einem bio-, halb- oder totalsynthetisch herstellbaren, vorzugsweise pharmakologisch wirksamen N-Acylderivat einer 6-Amino-penam-3-carbonsäure- oder 7-Amino-3-cephem-4-carbonsäureverbindung enthaltend nen Acylrest einer organischen Carbonsäure, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, oder einen leicht abspaltbaren Acylrest, insbesondere eines Kohlensäurehalbderivats.
Ein in einem pharmakologisch wirksamen N-Acylderivat einer 6-Amino-penam-3-carbonsäure- oder 7-Amino-3 cephem-4-carbonsäureverbindung enthaltener Acylrest Ac ist in erster Linie eine Gruppe der Formel
EMI6.1
worin n für O steht und Rl Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten cycloaliphatischen oder aromatischen Koh- lenwasserstoffrest, oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest, vorzugsweise aromatischen Charakters, eine funktionell abgewandelte, z.B.
veresterte oder verätherte Hydroxy- oder Mercapto- oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe bedeutet, oder worin n für 1 steht, Rl Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aro- matischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest, worin der heterocyclische Rest vorzugsweise aromatischen Charakter und/oder ein qua- ternäres Stickstoffatom aufweist, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, eine Acylgruppe,
eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe oder eine Azido- gruppe darstellt, und jeder der Reste Rll und Rlll Wasserstoff bedeutet, oder worin n für 1 steht, Rl einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest bedeutet, worin der heterocyclische Rest vorzugsweise aromatischen Charakter aufweist, Rll eine gegebenenfalls funktionell abge- wandelte, z.B.
veresterte oder verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, wie ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, eine gegebenenfalls funktionell abge- wandelte Carboxyl- oder Sulfogruppe, eine gegebenenfalls O- mono- oder O,O '-disubstituierte Phosphonogruppe, oder eine Azidogruppe bedeutet, und Rlll für Wasserstoff steht, oder worin n für 1 steht, jeder der Reste Rl und Rll eine funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte oder veresterte Hydro gruppe oder eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe bedeutet, und Rlll Wasserstoff darstellt,
oder worin n für 1 steht, Rl Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet und Rli und Rlll zusammen einen gegebenenfalls substituierten, durch eine Doppelbindung mit dem Kohlenstoffatom verbundenen aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellen, oder worin n für 1 steht, und Rl einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen,
cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclisch-alipha- tischen Rest, worin heterocyclische Reste vorzugsweise aromatischen Charakter aufweisen, Rll einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatischaliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest und Rlll Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeuten.
In den obgenannten Acylgruppen der Formel A stehen z.B.
n für 0 und Rl für Wasserstoff oder eine gegebenenfalls, vorzugsweise in 1-Stellung durch gegebenenfalls geschütztes Amino, Acylamino, worin Acyl in erster Linie für den Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, wie einen Niederalkoxycarbonyl-, 2-Halogenniederalkoxycarbonyl- oder Phenylniederalkoxycarbonylrest steht, oder eine, gegebenenfalls in Salz-, z.B.
Alkalimetallsalzform vorliegende Sulfoaminogruppe, substituierte Cycloalkylgruppe mit 5-7 Ringkohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls, vorzugsweise durch Hydroxy, Mederalkoxy, z.B. Methoxy, Acyloxy, worin Acyl in erster Linie für den Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, wie einen Niederalkoxycarbonyl-, 2-Halogenniederalkoxycarbonyl- oder Phenylnieder alkoxycarbonylrest steht, und/oder Halogen, z.B. Chlor, substituierte Phenyl-, Naphthyl- oder Tetrahydronaphthylgruppe, eine gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, z.B.
Methyl, und/oder Phenyl, das seinerseits Substituenten, wie Halogen, z.B. Chlor, tragen kann, substituierte heterocyclische Gruppe, wie eine 4-Isoxazolylgruppe, oder eine vorzugsweise, z.B. durch einen gegebenenfalls substituierten, wie Halogen, z.B. Chlor, enthaltenen Niederalkylrest N-substituierte Aminogruppe, oder n für 1, Rl für eine gegebenenfalls, vorzugsweise durch Halogen, wie Chlor, durch gegebenenfalls substituiertes, wie Hydroxy, Acyloxy, worin Acyl die oben gegebene Bedeutung hat, und/oder Halogen, z.B.
Chlor, enthaltendes Phenyloxy, oder durch gegebenenfalls geschütztes Amino und/ oder Carboxy substituierte Niederalkylgruppe, z.B. für einen 3-Amino-3-carboxy-propylrest mit gegebenenfalls geschützter Amino- und/oder Carboxygruppe, z.B. silylierte, wie trinieder- alkylsilylierter, z.B. trimethylsilylierter, Amino- oder Acylamino-, wie Niederalkanoylamino-, Halogenniederalkanoyla- mino-, oder Phthaloylaminogruppe, und/oder silylierter, wie triniederalkylsilylierter, z.B. trimethylsilylierter, oder veresterter, wie durch Niederalkyl-, 2-Halogenniederalkyl oder Phenylniederalkyl, z.B.
Diphenylmethyl, veresterter Carboxygruppe, für eine Niederalkenylgruppe, für eine gegebenenfalls substituierte, wie gegebenenfalls, z.B. wie oben angegeben, acyliertes Hydroxy und/oder Halogen, z.B. Chlor, ferner gegebenenfalls geschütztes, z.B. wie oben angegeben, acyliertes Aminoniederalkyl, wie Aminomethyl, oder gegebenenfalls, z.B. wie oben angegeben, acyliertes Hydroxy und/oder Halogen, z.B.
Chlor, aufweisendes Phenyloxy enthaltende Phenylgruppe, eine gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, wie Methyl, oder gegebenenfalls geschütztes, z.B. wie oben angegeben acyliertes, Amino oder Aminomethyl, substituiertes Pyridyl-, z.B. 4-Pyridyl-, Pyridinium-, z.B. 4-Pyridinium, Thienyl, z.B. 2-Thienyl, Furyl, z.B. 2-Furyl, Imidazolyl, z.B. 1 Imidazolyl-, oder Tetrazolyl, z.B. 1-Tetrazolylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Niederalkoxy-, z.B. Methoxygruppe, eine gegebenenfalls substituierte, wie gegebenenfalls geschütztes, z.B. wie oben angegeben acyliertes, Hydroxy und/oder Halogen, wie Chlor, enthaltende Phenyloxygruppe, eine Niederalkylthio- z.B. n-Butylthio-, oder Niederalkenylthio-, z.B.
Allylthiogruppe, eine gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, wie Methyl, substituierte Phenylthio-, Pyridylthio-, z.B. 4 Pyridylthio-, 2-Imidazolylthio-, l,2,4-Triazol-3-yltnio-, 1,3,4 Triazol-2-ylthio-, 1,2,4-Thiadiazol-3-ylthio-, wie 5-Methyl 1,2,4-thiadiazol-3-ylthio-, 1,3,4-Thiadiazol-2-ylthio-, wie Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthio-, oder 5-Tetrazolylthio-, wie 1-Methyl-5-tetrazolylthiogruppe, ein Halogen-, insbesondere Chlor- oder Bromatom, eine gegebenenfalls funktionell abge- wandelte Carboxylgruppe, wie Niederallçoxycarbonyl, z.B.
Methoxycarbonyl- oder Äthoxycarbonyl, Cyan oder gegebenenfalls, z.B. durch Niederallçyl, wie Methyl, oder Phenyl, Nsubstituiertes Carbamoyl, eine gegebenenfalls substituierte Niederalkanoyl-, z.B. Acetyl oder Propionyl-, oder Benzoyl- gruppe, oder eine Azidogruppe, und Rll und Rm für Wasser- stoff, oder n für 1, Rl für NiederaLlcyl oder eine gegebenenfalls, wie durch gegebenenfalls, z.B. wie oben angegeben, acyliertes Hydroxy und/oder Halogen, z.B.
Chlor, substituierte Phenyl-, Furyl-, z.B. 2-Furyl-, Thienyl-, z.B. 2- oder 3-Thienyl-, oder Isothiazolyl, z.B. 4-Isothiazolylgruppe, ferner für eine 1,4 Cyclohexadienylgruppe, Rn für gegebenenfalls geschütztes oder substituiertes Amino, z.B. Amins, Acylamino, wie Niederalkoxycarbonylamino, 2-Halogenniederalkoxycarbonylamino oder gegebenenfalls substituiertes, wie Niederalkoxy, z.B.
Methoxy, oder Nitro enthaltendes Phenylniederalkoxycarbon- ylamino, z.B.
tert. -Butyloxycarbonylamino, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino, 4-Methoxybenzyloxycarbonylamino oder Diphenylmethyloxycarbonylamino, Arylsulfonylamino, z.B. 4-Methylphenylsulfonylaminol Tritylamino, Arylthioamino, wie Nitrphenylthioamino, z.B. 2-Nitrophenylthioamino, oder Tritylthioamino oder gegebenenfalls substituiertes, wie Niederalkoxycarbonyl, z.B. Äthoxycarbonyl, oder Niederalkanoyl, z.B. Acetyl, enthaltendes 2-Propylidenamino, wie 1-Äthoxycarbonyl-2-propylidenamino, oder gegebenenfalls substituiertes Carbarnoylamino, wie Guanindinocarbonylamino, oder eine, gegebenenfalls in Salz-, z.B.
Alkalimetallsalzform vorliegende Sulfoaminogruppe, eine Azidogruppe, eine gegebenenfalls in Salz-, z.B. Alkalimetallsalzfonm oder in geschützter, wie veresterter Form, z.B. als Mederalkoxycarbonyl-, z.B.
Methoxycarbonyl- oder Athoxycarbonyl-, oder als Phenyloxycarbonyl-, z.B. Diphenylmethoxycarbonylgruppe vorliegende Carboxylgruppe, eine Cyangruppe, eine Sulfogruppe, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Hydroxygruppe, wobei funktionell abgewandeltes Hydroxy insbesondere Acyloxy, wie Formyloxy, sowie Niederalkoxycarbonyloxy, 2-Halogenniederalkoxycarbonyloxy oder gegebenenfalls substituiertes, wie Niederalkoxy, z.B. Methoxy, oder Nitro enthaltendes Phenylniederalkoxycarbonyloxy, z.B. tert.-Butyloxycarbonyloxy, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy, 4 -Methoxybenzyloxycarbonyloxy oder Diphenylmethoxycarbonyloxy, oder gegebenenfalls substituiertes Niederalkoxy, z.B.
Methoxy, oder Phenyloxy darstellt, eine O-Niederallçyl- oder O,O'- DiniederaLkyl-phosphonogruppe, z.B. O-Methyl-phosphono oder O,O'-Dimethylphosphono, oder ein Halogenatom, z.B.
Chlor oder Brom, und Rlll für Wasserstoff, oder n für 1, Rl und Rll je für Halogen, z.B. Brom, oder Niederalkoxycarbon- yl, z.B. Methoxycarbonyl, und Rm für Wasserstoff, oder n für 1, Ru für eine gegebenenfalls, z.B. durch gegebenenfalls, zB.
wie oben angegeben, acyliertes Hydroxy und/oder Halogen, z.B. Chlor, substituiertes Phenyl, Furyl-, z.B. 2-Furyl-, oder Thienyl-, z.B. 2- oder 3-Thienyl- oder Isothiazolyl-, z.B. 4 Isothiazolylgruppe, ferner für eine 1,4-Cyclohexadienylgruppe, Rll für gegebenenfalls, z.B. wie oben angegeben, geschütztes Aminomethyl, und Rlll für Wasserstoff, oder n für 1 und jede der Gruppe Rl, Rll und Rlll für Mederalkyl, z.B. Methyl stehen.
Solche Acylreste Ac sind z.B. Formyl, Cyclopentylcarbonyl, a-Aminocyclopentylcarbonyl oder cr-lbmino-cyclohexylcarbon- yl (mit gegebenenfalls substituierter Aminogruppe, z.B.
gegebenenfalls in Salzform vorliegender Sulfoaminogruppe, oder einer, durch einen, vorzugsweise leicht, z.B. beim Behandeln mit einem sauren Mittel, wie Trifluoressigsäure, reduktiv, z.B. beim Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, oder katalytische Wasserstoff, oder hydrolytisch abspaltbaren oder einen, in einen solchen überführbaren Acylrest, vorzugsweise einen geeigneten Acylrest eines Kohlensäurehalbester, wie Niederalkoxycarbonyl, z.B. tert.-Butyloxycarbonyl, 2 -Halogen-niederalkylcarbonyl, z.B. 2,2,2-Trichloräthyloxycarbonyl, 2-Bromäthoxycarbonyl oder 2-Jodäthoxycarbonyl, Arylcarbonylmethoxycarbonyl, z.B. Phenacyloxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes, wie Niederalkoxy, z.B.
Methoxy, oder Nitro enthaltendes Phenylniederalkoxycarbonyl, z.B. 4-Methoxybenzyloxycarbonyl oder Diphenylmethoxycarbonyl, oder eines Kohlensäurehalbamids, wie Carbamoyl oder N-substituiertes, wie N-Niederalkyl-, z.B. N-Methylcarbamoyl, sowie durch Trityl, ferner durch Arylthio, z.B.
2-Nitrophenylthio, Arylsulfonyl, z.B. 4-Methylphenylsulfonyl oder
1 -Niederalkoxycarbonyl-2-propyliden, z.B. 1-Äthoxycarbonyl-2-propyliden, substituierten Aminogruppe), 2,6-Dimethoxybenzoyl, 5,6,7,8-Tetrahydro-naphthoyl, 2-Methoxy-1-naphthoyl, 2-Äthoxy-1-naphthoyl, Benzyloxycarbonyl, Hexahydrobenzyloxycarbonyl,
5-Methyl-3-phenyl-4-isoxazolylcarbonyl,
3-(2-Chlorphenyl)-5 -methyl-4-isoxazolylcarbonyl-,
3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazo 2-Chloräthylaminocarbonyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Pivaloyl, Hexanoyl, Octanoyl, Acrylyl, Crotonoyl,
3-Butenoyl, 2-Pentenoyl, Methoxyacetyl, Butylthioacetyl, Allylthioacetyl, Methylthioacetyl, Chloracetyl,
Bromacetyl, Dibromacetyl, 3-Chlorpropionyl, 3-Brompropionyl,
Aminoacetyl oder 5-Amino-5-carboxy-valeryl (mit gegebenenfalls, z.B. wie angegeben, wie durch einen Monoacyl- oder Diacylrest, z.B. einen gegebenenfalls halogenierten Niederalkanoylrest, wie Acetyl oder Dichloracetyl, oder Phthaloyl, substituierter Aminogruppe und/oder gegebenenfalls funktionell abgewandelter, z.B. in Salz-, wie Natriumsalz-, oder in Ester-, wie Niederalkyl-, z.B.
Methyl- oder Äthyl-, oder Arylniederalkyl-, z.B. Diphenylmethylesterform, vorliegender Carboxylgruppe), Azidoacetyl, Carboxyacetyl, Methoxycarbonylacetyl, Äthoxycarbonylacetyl, Bis-methoxy-carbonylacetyl, N-Phenylcarbamoylacetyl, Cyanacetyl, a-Cyanpropionyl, 2-Cyan-3,3-dimethyl-acrylyl, Phenylacetyl, a-Bromphenylacetyl, a-Azidophenylacetyl, 3-Chlorphenylacetyl, 2- oder 4-Aminomethylphenyl-acetyl (mit gegebenenfalls, z.B.
wie angegeben, substituierter Aminogruppe), Phenacylcarbonyl, Phenyloxyacetyl, 4-Trifluormethylphenyloxyacetyl, Benzyloxyacetyl, Phenylthioacetyl, Bromphenylthioacetyl, 2-Phenyloxypropionyl, a-Phenyloxyphenylacetyl, a-Methoxyphenylacetyl, a-Äthoxy-phenylacetyl, a-Methoxy-3,4-dichlorphenylacetyl, a-Cyan-phenylacetyl, insbesondere Phenylglycyl, 4-Hydroxyphenylglycyl, 3-Chlor-4-hydroxy-phenylglycyl, 3,5-Dichlor-4-hydroxy-phenylglycyl, a-Amino-a- (1,4-cyclohexadienyl)-acetyl, a-Amino-a-(1-cyclo hexenyl)-acetyl, a-Aminomethyl-a-phenylacetyl oder α
;- Hydroxyphenylacetyl, wobei in diesen Resten eine vorhandene Aminogruppe gegebenenfalls, z.B. wie oben angegeben, substituiert sein kann und/oder eine vorhandene, aliphatische und/oder phenolisch gebundene Hydroxygruppe gegebenenfalls, analog der Aminogruppe, z.B. durch einen geeigneten Acylrest, insbesondere durch Formyl oder einen Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, geschützt sein kann), oder a-O- Methyl-phosphono-phenylacetyl oder a-O,O-Dimethylphos- phono-phenylacetyl, ferner Benzylthioacetyl, Benzylthiopropionyl, a-Carboxyphenylacetyl (mit gegebenenfalls, z.B.
wie oben angegeben, funktionell abgewandelter Carboxygruppe), 3-Phenylpropionyl, 3-(3-Cyanphenyl)-propionyl, 4-(3-Methoxyphenyl)-butyryl, 2-Pyridylacetyl, 4-Amino-pyridiniumace- tyl (gegebenenfalls mit, z.B. wie oben angegeben, substituierter Aminogruppe), 2-Thienylacetyl, 3-Thienylacetyl, 2-Tetrahydrothienylacetyl, 2-Furylacetyl, 1-Imidazolylacetyl, 1-Tetra- zolylacetyl, a-Carboxy-2-thienylacetyl oder a-Carboxy-3- thienylacetyl (gegebenenfalls mit funktionell, z.
B. wie oben angegeben, abgewandelter Carboxylgruppe), a-Cyan-2-thienyl- acetyl, a-Amino-a-(2-thienyl)-acetyl, a-Amino-a-(2-furyl)- acetyl oder a-Amino-a-(4-isothiazolyl)-acetyl (gegebenenfalls mit, z.B. wie oben angegeben, substituierter Aminogruppe), a Sulfophenylacetyl (gegebenenfalls mit, z.B. wie die Carboxylgruppe, funktionell abgewandelter Sulfogruppe), 3-Methyl-2 imidazolyl-thioacetyl, 1,2,4-Triazol-3-ylthioacetyl, 1,3,4 Triazol-2-ylthioacetyl, 5-Methyl-1,2,4-thiadiazol-3-ylthioace- tyl, 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthioacetyl oder 1-Methyl-5- tetrazolylthioacetyl .
Ein leicht abspaltbarer Acylrest Ac, insbesondere eines Kohlensäurehalbesters, ist in erster Linie ein durch Reduktion, z.B. beim Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, oder durch Säurebehandlung, z.B. mit Trifluoressigsäure, abspaltbarer Acylrest eines Halbesters der Kohlensäure, wie eine, vorzugsweise am Kohlenstoffatom in Stellung zur Oxygruppe mehrfach verzweigte und/oder aromatisch substituierte Niederalkoxycarbonylgruppe oder eine durch Arylcarbonyl-, insbesondere Benzoylreste substituierte Methoxycarbonyl gruppe, oder in Stellung durch Halogenatome substituierter Niederalkoxycarbonylrest, z.B. tert.-Butyloxycarbonyl, tert. Pentyloxycarbonyl, Phenacyloxycarbonyl,
2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl oder 2-Jodäthoxycarbonyl oder ein in letzteren über- führbarer Rest, wie 2-Chlor- oder 2-Bromäthoxycarbonyl, ferner, vorzugsweise polycyclisches Cycloalkoxycarbonyl, z.B. Adamantyloxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkoxycar- bonyl, in erster Linie a-Phenylniederalkoxycarbonyl, worin die Stellung vorzugsweise mehrfach substituiert ist, z.B. Diphenylmethoxycarbonyl oder a-4-Biphenylyl-a-methyl-äthyloxy- carbonyl, oder Furylniederalkoxycarbonyl, in erster Linie α- Furylniederalkoxycarbonyl, z.B. Furfuryloxycarbonyl.
Eine durch die beiden Reste Rl und Rb gebildete bivalente Acylgruppe ist z.B. der Acylrest einer Niederalkan- oder Niederalkendicarbonsäure, wie Succinyl, oder einer o-Arylendicarbonsäure, wie Phthaloyl.
Ein weiterer, durch die Gruppen RIA und Rlb gebildeter bivalenter Rest ist z.B. ein, insbesondere in 2-Stellung, substituierter, z.B. gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Thienyl, enthaltender, und in 4-Stellung gegebenenfalls durch Niederalkyl, wie Methyl, mono- oder disubstituierter 1-Oxo-3- aza-1,4-butylenrest, z.B. 4,4-Dimethyl-2-phenyl-1-oxo-3-aza- 1,4-butylen.
Eine verätherte Hydroxygruppe R2A bildet zusammen mit der Carbonylgruppierung eine, vorzugsweise leicht spaltbare oder leicht in eine andere funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, wie in eine Carbamoyl- oder Hydrazinocarbonylgruppe umwandelbare, veresterte Carboxylgruppe. Eine solche Gruppe R2A ist z.B. Niederalkoxy, wie Methoxy, Äthoxy, n Propyloxy oder Isopropyloxy, das zusammen mit der Carbo nylgruppierung eine veresterte Carbonylgruppe bildet, die insbesondere in 2-Cephemverbindung leicht in eine freie Car boxylgruppe oder in eine andere funktionell abgewandelte Carboxylgruppe übergeführt werden kann.
Eine verätherte Hydroxygruppe R2A, welche zusammen mit einer -C(=O)-Gruppierung eine besonders leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildet, steht z.B. für 2-Halogenniederalkoxy, worin Halogen vorzugsweise ein Atomgewicht von über 19 hat. Ein solcher Rest bildet zusammen mit der -C(= O)-Gruppierung eine, beim Behandeln mit chemischen Reduktionsmitteln unter neutralen oder schwach-sauren
Bedingungen, z.B. mit Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe oder eine, in eine solche leicht überführbare veresterte Carboxylgruppe und ist z.B. 2,2,2-Trichloräthoxy oder 2-Jodäthoxy, ferner 2 Chloräthoxy oder 2-Bromäthoxy, das sich leicht in letzteres überführen lässt.
Eine verätherte Hydroxygruppe R2, die zusammen mit der = = O)-Gruppierung eine ebenfalls beim Behandeln mit che- mischen Reduktionsmitteln unter neutralen oder schwachsauren Bedingungen, z.B. beim Behandeln mit Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, ferner beim Behandeln mit einem geeigneten nucleophilen Reagens, z.B. Natriumthiophenolat, leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe darstellt, ist eine Arylcarbonylmethoxygruppe, worin Aryl insbesondere für eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe steht, und vorzugsweise Phenacyloxy.
Die Gruppe RA kann auch für eine Arylmethoxygruppe stehen, worin Aryl insbesondere einen monocyclischen, vorzugsweise substituierten aromatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet. Ein solcher Rest bildet zusammen mit der -C(= O) Gruppierung eine beim Bestrahlen, vorzugsweise mit ultraviolettem Licht, unter neutralen oder sauren Bedingungen leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe. Ein Arylrest in einer solchen Arylmethoxygruppe ist insbesondere Niederalkoxyphenyl, z.B. Methoxyphenyl (wobei Methoxy in erster Linie in 3-, 4- und/oder 5-Stellung steht), und/oder vor allem Nitrophenyl (wobei Nitro vorzugsweise in 2-Stellung steht). Solche Reste sind besonders Niederalkoxy-, z.B. Methoxy-, und/oder Nitro-benzyloxy, in erster Linie 3- oder 4-Methoxybenzyloxy, 3,5-Dimethoxy-benzyloxy, 2-Nitrobenzyloxy oder 4,5 Dimethoxy-2-nitro-benzyloxy.
Eine verätherte Hydroxygruppe R2 kann auch einen Rest darstellen, der zusammen mit der -C( = O)-Gruppierung eine unter sauren Bedingungen, z.B. beim Behandeln mit Trifluoressigsäure oder Ameisensäure, leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe bildet. Ein solcher Rest ist in erster Linie eine Methoxygruppe, in welcher Methyl durch gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste, insbesondere aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffreste, wie Niederalkyl, z.B.
Methyl und/oder Phenyl, polysubstituiert oder durch eine, Elektronen-abgebende, Substituenten aufweisende carbocyclische Arylgruppe oder eine, Sauerstoff oder Schwefel als Ringglied aufweisende heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters monosubstituiert ist, oder dann in einem polycycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest ein Ringglied oder in einem oxa- oder thiacycloaliphatischen Rest das die a-Stellung zum Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellende Ringglied bedeutet.
Bevorzugte polysubstituierte Methoxygruppen dieser Art sind tert.-Niederalkoxy, z.B. tert.-Butyloxy oder tert.-Pentyloxy, gegebenenfalls substituiertes Diphenylmethoxy, z.B.
Diphenylmethoxy oder 4,4'-Dimethoxy-diphenylmethoxy, ferner 2-(4-Biphenylyl)-2-propyloxy, während ein die obgenannte substituierte Arylgruppe oder die heterocyclische Gruppe enthaltende Methoxygruppe z.B. a-Niederalkoxyphenylniederalkoxy, wie 4-Methoxybenzyloxy oder 3,4 Dimethoxybenzyloxy, bzw. Furfuryloxy, wie 2-Furfuryloxy ist.
Ein polycycloaliphatischer Kohlenwasserstoffrest, in welchem
Methyl der Methoxygruppe ein, vorzugsweise dreifach, ver zweigtes Ringglied darstellt, ist z.B. Adamantyl, wie 1-Adaman tyl, und ein obgenannter oxa- oder thiacycloaliphatischer Rest, worin Methyl der Methoxygruppe das die a-Stellung zum
Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellende Ringglied ist, bedeutet z.B. 2-Oxa- oder 2-Thianiederallrylen oder -niederal kenylen mit 5-7 Ringatomen, wie 2-Tetrahydrofuryl, 2-Tetra hydropyranyl oder 2,3-Dihydro-2-pyranyl oder entsprechende
Schwefelanaloge.
Der Rest R,A kann auch eine verätherte Hydroxygruppe darstellen, die zusammen mit der -C( = O)-Gruppierung eine hydrolytisch, z.B. unter schwach-basischen oder -sauren
Bedingungen, spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildet. Ein solcher Rest ist vorzugsweise eine mit der -C(=O)-Gruppie- rung eine aktivierte Estergruppe bildende verätherte Hydroxy gruppe, wie Nitrophenyloxy, z.B. 4-Nitrophenyloxy oder 2,4
Dinitrophenyloxy, Nitrophenylniederalkoxy, z.B. 4-Nitroben zyloxy, Hydroxy-niederalkyl-benzyloxy, z.B. 4-Hydroxy-3,5 - tert.-butyl-benzyloxy, Polyhalogenphenyloxy, z.B. 2,4,6-Tri chlorphenyloxy oder 2,3,4,5,6-Pentachlorphenyloxy, ferner
Cyanmethoxy, sowie Acylaminomethoxy, z.B. Phthalimino methoxy oder Succinyliminomethoxy.
Die Gruppe R2 kann auch eine, zusammen mit der Carbon ylgruppierung der Formel -C(=O)- eine unter hydrogenoly tischen Bedingungen spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildende Gruppe darstellen, und ist z.B. gegebenenfalls, z.B.
durch Niederalkoxy oder Nitro, substituiertes a-Phenylnieder- alkoxy, wie Benzyloxy, 4-Methoxybenzyloxy oder 4-Nitro benzyloxy.
Die Gruppe R2A kann auch eine, zusammen mit der Carbon ylgruppierung -C(= 0)- eine unter physiologischen Bedin gungen spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildende ver ätherte Hydroxygruppe sein, in erster Linie eine Acyloxymeth oxygruppe, worin Acyl z.B. den Rest einer organischen Car bonsäure, in erster Linie einer gegebenenfalls substituierten
Niederalkancarbonsäure bedeutet, oder worin Acyloxymethyl den Rest eines Lactons bildet. So verätherte Hydroxygruppen sind Niederalkanoyloxy-methoxy, z.B. Acetyloxymethoyloxy oder Pivaloyloxymethoxy, Amino-niederallcanoyloxymethoxy, insbesondere CL-Amino-niederalkanoyloxymethoxy, z.B. Gly cyloxymethoxy, L-Valyloxymethoxy, L-Leucyloxymethoxy, ferner Phthalidyloxy.
Eine Silyloxy- oder Stannyloxygruppe R2A enthält als Substi tuenten vorzugsweise gegebenenfalls substituierte aliphatische, cycloaliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwas- serstoffreste, wie Niederalkyl-, Halogen-niederalkyl-, Cycloal kyl-, Phenyl oder Phenylniederalkylgruppen, oder gegebenenfalls abgewandelte funktionelle Gruppen, wie verätherte Hydroxy-, z.B. Niederalkoxygruppen, oder Halogen- z.B.
Chloratome, und stellt in erster Linie Triniederalkylsilyloxy, z.B. Trimethylsilyloxy, Halogen-niederalkoxy-niederalkylsilyl, z.B. Chlor-methoxy-methyl-silyl, oder Triniederalkylstannyloxy, z.B. Tfl-n-butylstannyloxy, dar.
Ein zusammen mit einer -C(= O)-Gruppierung eine, vorzugsweise hydrolytisch, spaltbare gemischte Anhydridgruppe bildender Acyloxyrest R2A enthält z.B. den Acylrest einer der obgenannten organischen Carbonsäuren oder Kohlensäure- halbderivate, und ist z.B. gegebenenfalls, wie durch Halogen, z.B. Fluor oder Chlor, vorzugsweise in a-Stellung, substituiertes Niederalkanoyloxy, z.B.
Acetyloxy, Pivaloxy oder Trichloracetyloxy, oder Niederalkoxycarbonyloxy, z.B. Methoxycarbonyloxy oder Äthoxycarbonyloxy
Ein, zusammen mit einer-C(= O)-Gruppierung eine gegebenenfalls substituierte Carbamoyl- oder Hydrazinocarbonylgruppe bildender Rest R2 ist z.B. Amino, Niederalkylamino oder Diniederalkylamino, wie Methylamino, Athylamino, Dimethylamino oder Diäthylamino, Niederalkylenamino, z.B.
Pyrrolidino oder Piperidino, Oxaniederalkylenamino, z.B. Morpholino, Hydroxyamino, Hydrazino, 2-Niederalkylhydrazino oder 2,2-Diniederalkylhydrazino, z.B. 2-Methylhydrazino oder 2,2- Dimethylhydrazino.
In einer Verbindung der Formel II kann die Aminogruppe -N(R4)(Rb) in trans- (Crotonsäurekonfiguration) oder in cis Stellung (Isocrotonsäurekonfiguration) zur Carboxylgruppe stehen.
In der Gruppe -S-R4 ist R4 ein gegebenenfalls substituierter aromatischer heterocyclischer Rest mit bis zu 15, bevorzugt bis zu 9 Kohlenstoffatomen, und mindestens einem Ringstickstoffatom und gegebenenfalls einem weiteren Ringheteroatom, wie Sauerstoff oder Schwefel, welcher Rest mit einem seiner Ringkohlenstoffatome, das mit einem Ringstickstoffatom durch eine Doppelbindung verbunden ist, an die Thiogruppe -Sgebunden ist. Solche Reste sind monocyclisch oder bicyclisch und können beispielsweise durch Niederalkyl, wie Methyl oder Äthyl, Niederalkoxy, wie Methoxy oder Äthoxy, Halogen, wie Fluor oder Chlor, oder Aryl, wie Phenyl, substituiert sein.
Solche Reste R4 sind z.B. monocyclische fünfgliedrige thiadiazacyclische, thiatriazacyclische, oxadiazacyclische oder oxatriazacyclische Reste aromatischen Charakters, insbesondere aber monocyclische fünfgliedrige diazacyclische, oxazacyclische und thiazacyclische Reste aromatischen Charakters, und/oder in erster Linie die entsprechenden benzdiazacyclischen, benzoxazacyclischen oder benzthiazacyclischen Reste, worin der heterocyclische Teil fünfgliedrig ist und aromatischen Charakter aufweist, wobei in Resten R4 ein substituierbares Ringstickstoffatom z.B. durch Niederalkyl substituiert sein kann.
Repräsentativ für solche Gruppen R4 sind 1 Methyl-imidazol-2-yl, 1,3-Thiazol-2-yl, 1,3,4-Tbiadiazol-2-yl, 1,3,4,5-Thiatriazol-2-yl, 1,3-Oxazol-2-yl, 1,3,4-Oxadiazol-2- yl, 1 ,3,4,5-Oxatriazol-2-yl, 2-Chinolyl, 1-Methyl-benzimidazol-2-yl, Benzoxazol-2-yl und insbesondere Benzthiazol-2-yl.
Weitere Gruppen R4 sind Acylreste organischer Carbon- oder Thiocarbonsäuren, wie gegebenenfalls substituierte, aliphatische, cycloaliphatische, araliphatische oder aromatische, Acyloder Thioacylgruppen mit bis zu 18, vorzugsweise bis zu 10 Kohlenstoffatomen, wie Niederalkanoyl, z.B. Acetyl oder Propionyl, Niederthioalkanoyl, z.B. Thioacetyl oder Thiopropionyl, Cycloalkancarbonyl, z.B. Cyclohexancarbonyl, Cycloalkanthiocarbonyl, z.B.
Cyclohexanthiocarbonyl, Benzoyl, Thiobenzoyl, Naphthylcarbonyl, Naphthylthiocarbonyl, heterocyclisches Carbonyl oder Thiocarbonyl, wie 2-, 3- oder 4-Pyridylcarbonyl, 2- oder 3-Thenoyl, 2- oder 3-Furoyl, 2-, 3- oder 4-Pyndylthiocarbonyl, 2- oder 3-Tbiothenoyl, 2- oder 3 Thiofuroyl, oder entsprechende substituierte beispielsweise durch Niederalkyl, wie Methyl, Halogen, wie Fluor oder Chlor, Niederalkoxy, wie Methoxy, Aryl, wie Phenyl, Aryloxy, wie Phenyloxy, mono- oder polysubstituierte Acyl- oder Thioacylgruppen.
In den Gruppen -S02-Rs und -S-S02-Rs ist Rs ein gegebenenfalls substituierter, insbesondere aliphatischer, cycloaliphatischer, araliphatischer oder aromatischer Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 18, vorzugsweise bis zu 10, Kohlenstoffatomen. Geeignete Gruppen Rs sind beispielsweise gegebenenfalls substituierte, wie durch Niederalkoxy, wie Methoxy, Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom, Aryl, wie Phenyl, Aryloxy, wie Phenyloxy, mono- oder polysubstituierte Alkyl-, insbesondere Niederalkyl-, wie Methyl-, Äthyl oder Butylgruppen, Alkenyl-, wie Allyl- oder Butenylgruppen, Cycloalkyl-, wie Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppen, oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, wie Methyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom, Aryl, wie Phenyl, Aryloxy, wie Phenyloxy, oder Nitro,
mono- oder polysubstituierte Naphthyl- oder insbesondere Phenylgruppen, beispielsweise Phenyl, o-, m- oder bevorzugt p-Tolyl, o-, moder bevorzugt p-Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Chlorphenyl, p-Biphenylyl, p-Phenoxyphenyl, p-Nitrophenyl oder 1- oder 2 Naphthyl.
In einer Verbindung der Formel II steht R2 vorzugsweise für eine, mit der -C(= O)-Gruppierung eine, insbesondere unter milden Bedingungen, spaltbare, veresterte Carboxylgruppe bildende Gruppe, wobei gegebenenfalls vorhandene funktionelle Gruppen in einer Carboxylschutzgruppe RA in an sich bekannter Weise, z.B. wie oben angegeben, geschützt sein können. Eine Gruppe RA ist z.B. insbesondere eine gegebenenfalls Halogen-substituierte Niederalkoxygruppe, wie Methoxy, a-polyverzweigtes Niederalkoxy, z.B. tert.-Butyloxy, oder 2-Halogen-niederalkoxy, worin Halogen z.B. Chlor, Brom oder Jod darstellt, in erster Linie 2,2,2-Trichloräthoxy, 2 Bromäthoxy, oder 2-Jodäthoxy, oder eine gegebenenfalls substituierte, wie Niederalkoxy, z.B.
Methoxy, oder Nitro enthaltende 1-Phenylniederalkoxygruppe, wie gegebenenfalls, z.B. wie angegeben, substituiertes Benzyloxy oder Diphenylmethoxy, z.B. Benzyloxy, 4-Methoxybenzyloxy, 4-Nitrobenzyloxy, Diphenylmethoxy oder 4,4'-Dimethoxy-diphenylmethoxy, ferner eine organische Silyloxy- oder Stannyloxygruppe, wie Triniederalkylsilyloxy, z.B. Trimethylsilyloxy oder auch Halogen, z.B. Chlor. Vorzugsweise bedeuten in einer Verbindung der Formel II der Rest R1 eine Aminoschutzgruppe R1A, wie eine Acylgruppe Ac, worin gegebenenfalls vorhandene freie funktionelle Gruppen, z.B.
Amino-, Hydroxy-, Carboxyloder Phosphonogruppen, in an sich bekannter Weise, Aminogruppen z.B. durch die obgenannten Acyl-, Trityl-, Silyl- oder Stannyl-, sowie substituierten Thio- oder Sulfonylreste, und Hydroxy-, Carboxy- oder Phosphonogruppen z.B. durch die obgenannten Äther- oder Estergruppen, inkl. Silyl- oder Stannylgruppen, geschützt sein können, und Rb Wasserstoff.
In einer sekundären Aminogruppe -N(R4)(Rb) bedeutet einer der Substituenten R4 und R4b Wasserstoff und der andere einen aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest, der etwa bis zu 18, insbesondere bis zu 12 und bevorzugt bis zu 7 Kohlenstoffatome enthält. Aliphatische Kohlenwasserstoffreste R2 oder R4b sind beispielsweise gegebenenfalls substituierte, z.13. durch Niederalkoxy, wie Methoxy, Niederalkylthio, wie Methylthio, Cycloalkyl, wie Cyclohexyl, Aryl, wie Phenyl oder Heterocyclyl, wie Thienyl, substituierte Alkyl, insbesondere Niederalkylgruppen, z.B.
Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Hexyl, 2-Äthoxyäthyl, 2 Methylthioäthyl, Cyclohexylmethyl, Benzyl oder Thienylmethyl. Cycloaliphatische Kohlenwasserstoffreste R4 oder Rb sind beispielsweise gegebenenfalls substituierte, z.B. durch Niederalkyl, wie Methyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, Niederalkylthio, wie Methylthio, Cycloalkyl, wie Cyclohexyl, Aryl, wie Phenyl oder Heterocyclyl, wie Furyl, substituierte Cycloalkylgruppen, wie gegebenenfalls wie angegeben substituiertes Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl.
In tertiären Aminogruppen -N(R4)(R4b) bedeutet jeder der Substituenten R4 und R4b einen der angegebenen aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffreste, wobei R4 und R4t gleich oder verschieden sein können, und wobei beide Substituenten R4 und Rt durch eine Kohlenstoff-Kohlenstoff Bindung oder über ein Sauerstoff-, Schwefel- oder gegebenenfalls substituiertes, wie niederalkyliertes, z.B. methyliertes Stickstoffatom miteinander verbunden sein können.
Geeignete tertiäre Aminogruppen N(R4)(Rb) sind beispielsweise Dimethylamino, Diäthylamino, N-Methyl-äthylamino, Di-isopropylamino, N-Methyl-isopropylamino, Dibutylamino, N-Methyl-isobutylamino, Dicyclopropylamino, N-Methyl-cyclopentylamino, Dicyclohexylamino, N-Methyl-cyclohexylamino, N-Methyl-cyclopentylamino,
N-Methyl-cyclopropylamino, Dicyclopentylamino,
N-Methyl-cyclohexylamino, N-Methyl-cy clopentylamino,
N-Methyl-cyclohexylmethylamino, Dibenzylamino, N-Methyl-benzylamino, N-Cyclopropyl-benzylamino, 1-Aziridinyl, 1-Pyrrolidinyl, 1-Piperidyl, 1H-2,3,4,5, 6,7-Hexahydroazopinyl, 4-Morpholinyl, 4-Thiomorpholinyl, 1 Piperazinyl oder 4-Methyl-1 -piperazi- nyl.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren werden die Verbindungen der Formel II hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel
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worin Rt, Rb, R2A und Y die obige Bedeutung haben oder einen Sulfonsäureester davon der Formel
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worin Rl, Rb, RA, Rs und Y die obige Bedeutung haben, mit einem primären oder sekundären Amin der Formel HN(Ra)(R4b) bzw. einem Salz davon, worin R4a und R4b die oben angegebenen Bedeutungen haben, behandelt.
Enolverbindungen der Formel VII können auch in der tautomeren Kotenform vorliegen.
Die Aminierung erfolgt in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, wie einem aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Hexan, Cyclohexan, Benzol oder Toluol, einem halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid oder einem Äther, wie Diniederalkyläther, z.B. Diäthyläther, oder einem cyclischen Äther, z.B. Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder eines Lösungsmittelgemisches und je nach Reaktionsfähigkeit der Gruppe -O-SO2-Rs und des verwendeten Amins, bei Temperaturen zwischen etwa -10 C und etwa 50ob, bevorzugt bei etwa OoC bis etwa 20ob, wenn notwendig in einem geschlossenen Gefäss und/oder unter einer Inertgas-, z.B.
Stickstoffatmosphäre.
Eine Verbindung der Formel II kann auch durch Behandeln einer Verbindung der Formel VII mit einem Salz eines primären oder sekundären Amins der Formel H-N(R4)(R4b), z.B.
einem Halogenwasserstoffadditionssalz, wie einem Hydrochlorid, in Gegenwart einer tertiären Base, wie Pyridin, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem niederen Alkohol, z.B.
absolutem Methanol, bei Temperaturen von etwa 20 bis etwa IOOoC, bevorzugt auf etwa 40 bis etwa 600C erhalten werden.
Eine Verbindung der Formel II, worin Y eine -S-R4 Gruppe darstellt, kann durch Umsatz mit einem Schwermetallsulfinat der Formel M"+(-S02-R5)n bzw. -thiosulfat der Formel Mn+(-SS02-R5)n, in eine Verbindung der Formel II, worin Y eine -S02-Rs- bzw. -S-S02-Rs Gruppe darstellt, übergeführt werden, indem man diese Verbindung mit einem Schwermetallsulfinat der Formel Mn+(¯SO2-Rs)n bzw. mit einem Schwermetallthiosulfonat der Formel M"+(-SS02- Rs)n umsetzt, worin M ein Schwermetallkation darstellt und n die Wertigkeit dieses Kations bedeutet.
Geeignete Schwermetallsulfinate bzw. -thiosulfonate sind insbesondere solche, die in dem verwendeten Reaktionsmedium ein grösseres Löslichkeitsprodukt besitzen als die während der Reaktion entstehenden Schwermetallverbindungen der Formel Mn+(-S-R4)n.
Geeignete Schwermetallkationen I!In+ sind insbesondere diejenigen, die besonders schwerlösliche Sulfide bilden. Hierunter fallen beispielsweise die ein- oder zweiwertigen Kationen von Kupfer, Quecksilber, Silber und Zinn, wobei Kupfer-++ und Silber+-kationen bevorzugt sind.
Das Schwermetallsulfinat bzw. -thiosulfonat kann entweder als solches eingesetzt oder in situ während der Reaktion gebildet werden, beispielsweise aus einer Sulfinsäure der Formel HS02-R5 bzw. einer Thiosulfonsäure der Formel H-S-S02- Rs oder einem löslichen Salz davon, z.B. einem Alkalimetall-, wie Natriumsalz, und einem Schwermetallsalz, dessen Löslichkeitsprodukt grösser ist als dasjenige des entstehenden Schwermetallsulfinats bzw. -thiosulfonats, beispielsweise einem Schwermetallnitrat, -acetat oder -sulfat, z.B. Silbernitrat, Quecksilber-II-diacetat oder Kupfer-II-sulfat oder auch einem löslichen Chlorid, wie Zinn-II-chlorid-dihydrat.
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel II, worin Y eine -S-R4-Gruppe bedeutet, mit dem Schwermetallsulfinat der Formel M"f(-S02-Rs)n bzw. -thiosulfonat der Formel MI1+(-S-S02-R5)n kann in einem inerten organischen Lösungsmittel, in Wasser oder in einem Lösungsmittelgemisch bestehend aus Wasser und einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel erfolgen. Geeignete inerte organische Lösungsmittel sind beispielsweise aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Pentan, Hexan, Cyclohexan, Benzol, Toluol, Xylol, oder aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Alkohole, wie Niederalkanole, z.B. Methanol, Äthanol, Cyclohexanol oder Phenol, Polyhydroxyverbindungen, wie Polyhydroxyalkane, z.B. Dihydroxyniederalkane, wie Äthylen- oder Propylenglykol, Carbonsäureester, z.B.
Niedercarbonsäureniederalkylester, wie Äthylacetat, niedere Ketone, wie Aceton oder Methyläthylketon, ätherartige Lösungsmittel, wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder Polyäther, wie Dimethoxy äthan, niedere Carbonsäureamide, wie Dimethylformamid, niedere Alkylnitrile, wie Acetonitril oder niedere Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid. In Wasser oder insbesondere in Mischungen von Wasser und einem der genannten Lösungsmittel, inkl. in Emulsionen, verläuft die Reaktion gewöhnlich wesentlich schneller als in den organischen Lösungsmitteln allein.
In einer erhaltenen Verbindung der Formel II kann unter Berücksichtigung der Enaminfunktion eine Gruppe R?, Rb oder RA in eine andere Gruppe Rl, Rl oder R2A in an sich bekannter Weise überführt werden.
Erhaltene Gemische von Isomeren können nach an sich bekannten Methoden in die einzelnen Isomeren getrennt werden, Gemische von diastereomeren Isomeren z.B. durch fraktioniertes Kristallisieren, Adsorptionschromatographie (Kolonnen- oder Dünnschichtchromatographie3 oder andere geeignete Trennverfahren. Erhaltene Racemate können in üblicher Weise, gegebenenfalls nach Einführung von geeigneten salzbildenden Gruppierungen, z.B. durch Bilden eines Gemisches von diastereomeren Salzen mit optisch aktiven salzbildenden Mitteln, Trennen des Gemisches in die diastereomeren Salze und Umwandlung der Salze in die freien Verbindungen oder durch fraktioniertes Kristallisieren aus optisch aktiven Lösungsmitteln, in die Antipoden getrennt werden.
Das Verfahren umfasst auch diejenigen Ausführungsformen, wonach als Zwischenprodukte anfallende Verbindungen als
Ausgangsstoffe verwendet und die restlichen Verfahrens schritte mit diesen durchgeführt werden, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abgebrochen wird; ferner können Aus gangsstoffe in Form von Derivaten verwendet oder während der Reaktion gebildet werden.
Vorzugsweise werden solche Ausgangsstoffe verwendet und die Reaktionsbedingungen so gewählt, dass man zu den eingangs als besonders bevorzugt aufgeführten Verbindungen gelangt.
In den Verbindungen der Formel II ist die Abgangsgruppe Y bevorzugt eine Gruppe -S02-Rs, worin Rs die angegebene, insbesondere aber die angegebene bevorzugte Bedeutung hat.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der Formel II sind wertvolle Zwischenprodukte, die beispielsweise nach dem folgenden Reaktionsschema in pharmakologisch wertvolle 7B-Amino-3-cephem-3 -01-4 -carbonsäure-Verbin- dungen der Formel IA übergeführt werden können.
Das in dem Reaktionsschema, das auch die Herstellung der erfindungsgemäss benutzten Ausgangsstoffe der Formel VII und VIII umfasst, dargestellte Verfahren zeichnet sich gegen über bisher bekannten Verfahren dadurch aus, dass es von billigen, leicht zugänglichen Ausgangsmaterialien, wie insbesondere den 1-Oxiden der fermentativ herstellbaren Penicilline G oder V und der 6-Amino-penicillansäure, deren reaktionsfähige Gruppen auf irgendeine bekannte Weise geschützt und nach der Reaktion leicht wieder freigesetzt werden können, ausgeht, und die Herstellung der erfindungsgemäss benötigten Zwischenprodukte mit hohen Ausbeuten erfolgt. Insbesondere erlaubt es auch die unmittelbare Herstellung von Verbindungen der Formel I worin R3 Wasserstoff bedeutet, ohne dass eine Hydroxyschutzgruppe R3 abgespalten werden muss.
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Ausgangsverbindungen der Formel IV sind bekannt oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden.
Verbindungen der Formel Va sind ebenfalls bekannt oder können gemäss der niederländischen Patentschrift 72.08671 hergestellt werden.
Verbindungen der Formel Vb können aus Verbindungen der Formel IV durch Umsatz mit einer Sulfinsäure der Formel HS02-R5 oder einem Sulfonylcyanid der Formel N3C-S02-
Rs erhalten werden. Verbindungen der Formel IVc können aus Verbindungen der Formel IV durch Umsatz mit einer Thiosulfonsäure der Formel H-S-S02-R5 erhalten werden.
Die Umsetzung erfolgt in einem inerten Lösungsmittel oder
Lösungsmittelgemisch, beispielsweise einem gegebenenfalls halogenierten, wie chlorierten, aliphatischen, cycloaliphati schen oder aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Pentan,
Hexan, Cyclohexan, Benzol, Toluol, Methylenchlorid, Chloro form oder Chlorbenzol, einem aliphatischen, cycloaliphati schen oder aromatischen Alkohol, wie Niederalkanol, z.B.
Methanol, Äthanol, Cyclohexanol oder Phenol, einer Polyhy droxyverbindung, z. B. einem Polyhydroxyalkan, wie Dihy droxyniederalkan, z. B. Äthylen- oder Propylenglykol, einem einen, vorzugsweise leicht, z. B. beim Behandeln mit einem ätherartigen Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Dioxan oder
Tetrahydrofuran, einem niederen Carbonsäureamid, wie
Dimethylform- oder Dimethylacetamid, einem niederen Dial kylsulfoxid, wie Dimethylsulfoxid und dergleichen oder
Mischungen davon.
Die Reaktion erfolgt bei Raumtemperatur oder bevorzugt bei erhöhter Temperatur, z.B. bei der Siedetemperatur des eingesetzten Lösungsmittels, gewünschtenfalls in einer Inertgas-, wie Stickstoffatmosphäre.
Die Reaktion mit dem Sulfonylcyanid der Formel NC- S02-R5 wird durch Zusatz von Halogenanionen liefernden Verbindungen beschleunigt. Geeignete Halogenanionen liefernde Verbindungen sind beispielsweise quartäre Ammoniumhalogenide, insbesondere -chloride und -bromide, wie gegebenenfalls an den Niederalkylgruppen substituierte, z.B.
durch Aryl, wie Phenyl, mono- oder polysubstituierte Tetra niederalkylammoniumhalogenide, wie Tetraäthyl- oder Benzyl-triäthylammoniumchlorid oder -bromid. Die Halogenanionen liefernde Verbindungen werden in Mengen von etwa 1 bis etwa 50 Molprozenten, bevorzugt von etwa 2 bis etwa 5 Molprozenten, zugefügt.
Verbindungen der Formel Vb und Vc können ebenfalls erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel Va mit einem Schwermetallsulfinat der Formel M"+(-S02-R5)n bzw. mit einem Schwermetallthiosulfonat der Formel Mn+(-S- S02-R5)n', analog dem Umsatz von Verbindungen der Formel IIa zu IIb bzw. IIc durchführt.
In einer erhaltenen Verbindung der Formel V kann eine
Gruppe Rl, Rbt oder R2A in eine andere Gruppe Rf, Rp oder R,A in an sich bekannter Weise übergeführt werden.
In Stufe 2 und 3 oder 2a kann eine Verbindung der Formel V durch oxidativen Abbau der Methylengruppe zu einer Oxo gruppe in eine Verbindung der Formel VII übergeführt wer den.
Die oxydative Abspaltung der Methylengruppe in Verbindungen der Formel V unter Ausbildung einer Oxogruppe kann unter Bildung einer Ozonidverbindung der Formel VI durch Behandeln mit Ozon vorgenommen werden. Dabei verwendet man Ozon üblicherweise in Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie eines Alkohols, z.B. eines Niederalkanols, wie Methanol oder Äthanol, eines Ketons, z.B. eines Niederalkanons, wie Aceton, eines gegebenenfalls halogenierten aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, z.B.
eines Halogenniederalkans, wie Methylenchlorid oder Tetrachlorkohlenstoff, oder eines Lösungsmittelgemisches, inkl.
eines wässrigen Gemisches, sowie unter Kühlen oder leichtem Erwärmen, z.B. bei Temperaturen von etwa -90 C bis etwa +4( > C.
Ein als Zwischenprodukt erhaltenes Ozonid der Formel VIa kann, gegebenenfalls ohne Isolierung durch Umsatz mit einem Schwermetallsulfinat der Formel Mn+(-SO-Rs)n bzw. einem -thiosulfonat der Formel M (-S-S02-R5)1I, analog dem Umsatz von Verbindungen der Formel IIa zu Verbindungen der Formel IIb bzw. IIc, in eine Verbindung der Formel VIb bzw. VIc übergeführt werden.
Ein Ozonid der Formel V kann in Stufe 3 reduktiv zu einer Verbindung der Formel VII gespalten werden, wobei man katalytisch aktivierten Wasserstoff, z.B. Wasserstoff in Gegenwart eines Schwermetallhydrierkatalysators, wie Nickel-, ferner Palladiumkatalysators, vorzugsweise auf einem geeigneten Trägermaterial, wie Calciumcarbonat oder Kohle oder chemische Reduktionsmittel, wie reduzierende Schwermetalle inkl.
Schwermetallegierungen oder -amalgame, z.B. Zink, in Gegenwart eines Wasserstoffdonators, wie einer Säure, z.B.
Essigsäure, oder eines Alkohols, z.B. Niederalkanols, reduzierende anorganische Salze, wie Alkalimetalljodide, z.B. Natriumjodid, in Gegenwart eines Wasserstoffdonators, wie einer Säure, z.B. Essigsäure, oder reduzierende Sulfidverbindung, wie ein Diniederalkylsulfid, z.B. Dimethylsulfid, eine reduzierende organische Phosphorverbindung, wie ein Phosphin, das gegebenenfalls substituierte aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffreste als Substituenten enthalten kann, wie Triniederalkyl-phosphine, z.B. Tri-n-butyl-phosphin, oder Triarylphosphine, z.B.
Triphenylphosphin, ferner Phosphite, welche gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste als Substituenten enthalten, wie Triniederalkylphosphite, üblicherweise in der Form von entsprechenden Alkoholadduktverbindungen, wie Trimethylphosphit, oder Phosphorigsäure-triamide, welche gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste als Substituenten enthalten, wie Hexaniederalkyl-phosphorigsäuretriamide, z.B. Hexamethylphosphorigsäuretriamid, letzteres vorzugsweise in der Form eines Methanoladdukts, oder Tetracyanäthylen verwenden kann. Die Spaltung des üblicherweise nicht isolierten Ozonids erfolgt normalerweise unter Bedingungen, die man zu seiner Herstellung anwendet, d.h. in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches, sowie unter Kühlen oder leichtem Erwärmen.
Enolverbindungen der Formel VII können auch in der tautomeren Ketoform vorliegen.
Eine Enolverbindung der Formel VIIa kann durch Umsatz mit einem Schwermetallsulfinat der Formel Mn+(-SO2-Rs)n, bzw. -thiosulfonat der Formel Mn+(-S-SO2-Rs)n, analog dem Umsatz von Verbindungen der Formel IIa zu Verbindungen der Formel IIb bzw. IIc, in eine Verbindung der Formel VIIb bzw. VIIc übergeführt werden.
In einer erhaltenen Verbindung der Formel VII kann eine Gruppe R1, Rb oder RA in eine andere Gruppe R1a, Rb oder Rp in an sich bekannter Weise übergeführt werden.
In der 4. Stufe wird eine erhaltene Enolverbindung der Formel VII durch Veresterung in eine Verbindung der Formel VIII übergeführt.
Zur Herstellung von Sulfonsäureestern der Formel VIII wird eine Verbindung der Formel VII mit einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat einer Sulfonsäure der Formel HO S02-R5, worin Rs die unter Y für Rs angegebene Bedeutung hat, verestert.
Im Rahmen der Bedeutungen von Rs können diese beiden Gruppen in einer Verbindung der Formel VIII entweder gleich oder verschieden sein.
Als reaktionsfähige funktionelle Derivate einer Sulfonsäure der Formel HO-SO2-Rs dienen beispielsweise ihre reaktionsfähigen Anhydride, insbesondere die gemischten Anhydride mit Halogenwasserstoffsäuren, beispielsweise ihre Chloride, wie Mesylchlorid und p-Toluolsulfonsäurechlorid.
Die Veresterung wird, bevorzugt in Gegenwart einer organischen tertiären Stickstoffbase, wie Pyridin, Triäthylamin oder Methyl-diisopropylamin, in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, wie einem aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Hexan, Cyclohexan, Benzol oder Toluol, einem halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoff, z.B. Methylenchlorid, oder einem Äther, wie einem Diniederalkyläther, z.B. Diäthyläther, oder einem cyclischen Äther, z.B. Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder einem Lösungsmittelgemisch, und je nach Reaktionsfähigkeit des veresterten Reagenzes unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder unter leichtem Erwärmen, also bei Temperaturen von etwa -10"C bis etwa + 50 C, ferner, wenn notwendig, in einem geschlossenen Gefäss und/oder unter einer Inertgas-, z.B.
Stickstoffatmosphäre durchgeführt.
Der erhaltene Sulfonsäureester der Formel VIII kann entweder isoliert werden oder in der gleichen Reaktionsmischung weiter verarbeitet werden.
Eine Verbindung der Formel VIIIa, kann durch Umsatz mit einem Schwermetallsulfinat der Formel Mn+(-SO2-Rs)n bzw.
-thiosulfonat der Formel MM+(-S-SO2-Rs)n, analog dem Umsatz von Verbindungen der Formel IIa zu IIb bzw. IIc, in eine Verbindung der Formel VIIIb bzw. VIIIc übergeführt werden.
In einer erhaltenen Verbindung der Formel VIII kann eine Gruppe Rl, Rp oder R2 in eine andere Gruppe Rt, Rp oder R2 in an sich bekannter Weise übergeführt werden.
Gemäss Stufe 6 können die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel II zur Herstellung von 7 ss-Amino-3- cephem-3-ol-4-carbonsäureverbindungen der Formel IA, worin Rl Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe Rl darstellt, Rb1 für Wasserstoff oder eine Acylgruppe Ac steht, oder R1 und Rp zusammen eine bivalente Aminoschutzgruppe darstellen, R2 für Hydroxy oder einen, zusammen mit der Carbo nylgruppierung -C(= 0)- eine geschützte Carboxylgruppe bildenden Rest RA steht, und R3 für Wasserstoff, Niederalkyl oder für gegebenenfalls substituiertes a-Phenylniederalkyl steht, oder Salzen von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, verwendet werden.
Eine Niederalkylgruppe R3 hat bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome und ist bevorzugt Methyl, oder auch Äthyl, n-Propyl, Hexyl oder Heptyl.
R3 als a-Phenyl-niederalkyl ist insbesondere Benzyl und Diphenylmethyl, wobei als Substituenten der Phenylkerne z.B.
verestertes oder veräthertes Hydroxy, wie Halogen, z.B. Fluor, Chlor oder Brom, oder Niederalkoxy, wie Methoxy, in Frage kommen.
Die Verbindungen der Formel II, hergestellt gemäss der vorliegenden Erfindung, können zur Herstellung von Verbindungen verwendet werden, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen oder können als Zwischenprodukte zur Herstellung von solchen verwendet werden. Verbindungen der Formel IA, worin z.B. R;
; für einen in pharmakologisch wirksamen N-Acylderivaten von 6 p-Amino-penam-3-carbon- säure- oder 7ss-Amino-3-cephem-4-carbonsäureverbindungen vorkommenden Acylrest Ac und R, für Wasserstoff stehen, oder worin Ra, und Rb zusammen einen in 2-Stellung vorzugsweise, z.B. durch einen aromatischen oder heterocyclischen Rest, und in 4-Stellung vorzugsweise, z.B.
durch 2-Niederalkyl, wie Methyl, substituierten 1-Oxo-3-aza-1,4-butylenrest darstellen, R2 Hydroxy oder eine zusammen mit der Carbonylgruppe eine unter physiologischen Bedingungen leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildende verätherte Hydroxygruppe RÄ bedeutet, und R3 Niederalkyl bedeutet, wobei in einem Acylrest R,a gegebenenfalls vorhandene funktionelle Gruppen, wie Amino, Carboxy, Hydroxy und/oder Sulfo, üblicherweise in freier Form vorliegen, oder Salz von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, sind bei parentera ler und/oder oraler Verabreichung gegen Mikroorganismen, wie gram-positive Bakterien, z.B. Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes und Diplococcus pneumoniae, (z.B. in Mäusen in Dosen von etwa 0,001 bis etwa 0,02 g/kg s.c.
oder p.o.), und gram-negative Bakterien, z.B. Escherichia coli, Salmonella typhimurium, Shigella flexneri, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae, Proteus vulgaris, Proteus rettgeri und Proteus mirabilis (z.B. in Mäusen in Dosen von etwa 0,001 bis etwa 0,15 g/kg s.c. oder p.o.), insbesondere auch gegen Penicillin-resistente Bakterien, bei geringer Toxizität wirksam. Diese neuen Verbindungen können deshalb z.B. in Form von antibiotisch wirksamen Präparaten, zur Behandlung von entsprechenden Infektionen Verwendung finden.
Verbindungen der Formel IB oder 1-Oxyde von Verbindungen der Formel IA, worin R', R1, R2 und R3 die im Zusammenhang mit der Formel 1A gegebenen Bedeutungen haben, oder Verbindungen der Formel IA, worin R3 die oben gegebene Bedeutung hat, die Reste R, und Rb für Wasserstoff stehen, oder Ri eine, von einem in pharmakologisch wirksamen N-Acylderivaten von 6 P-Amino-penam-3-carbonsäure- oder 7 7ss-Amino-3-cephem-4-carbonsäureverbindungen vor- kommenden Acylrest verschiedene Aminoschutzgruppe und Rb Wasserstoff bedeuten, oder R,a und Rb zusammen eine, von einem in 2-Stellung vorzugsweise, z.B.
durch einen aromatischen oder heterocyclischen Rest, und in 4-Stellung vorzugsweise, z.B. durch 2 Niederalkyl, wie Methyl, substituierten 1 Oxo-3-aza-1,4-butylenrest verschiedene bivalente Aminoschutzgruppen darstellen, und R2 für Hydroxy steht, oder Rl und Rb die oben gegebenen Bedeutungen haben, R2 für einen, zusammen mit der -C(= O)-Gruppierung eine, vorzugsweise leicht spaltbare, geschützte Carboxylgruppe bildenden Rest RA darstellt, wobei eine so geschützte Carboxylgruppe von einer physiologisch spaltbaren Carboxylgruppe verschieden ist, und R3 die oben gegebenen Bedeutungen hat, sind wertvolle Zwischenprodukte, die in einfacher Weise, z.B. wie unten beschrieben wird, in die obgenannten, pharmakologisch wirksamen Verbindungen übergeführt werden können.
Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel II, geeignet zur Herstellung von 3-Cephem-verbindungen der Formel IA, worin Rp Wasserstoff oder vorzugsweise einen, in einem fermentativ (d.h. natürlich vorkommenden) oder bio-, halb- oder totalsynthetisch herstellbaren, insbesondere pharmakologisch aktiven, wie hochaktiven N-Acylderivat einer 6 ss-Amino-penam-3- carbonsäure- oder 7ss-Amino-3-cephem-4-carbonsäureverbin- dung enthaltenen Acylrest, wie einer der obgenannten Acylreste der Formel A bedeutet, wobei in dieser Rj, R", RIlI und n in erster Linie die bevorzugten Bedeutungen haben, R1 für Wasserstoff steht,
oder worin R1 und R7 zusammen einen in 2 Stellung vorzugsweise, z.B. durch einen aromatischen oder heterocyclischen Rest, wie Phenyl, und in 4-Stellung vorzugsweise, z.B. durch zwei Niederalkyl, wie Methyl, substituierten 1-Oxo-3-aza-1,4-butylenrest darstellen, R2 für Hydroxy, für gegebenenfalls, vorzugsweise in a-Stellung z.B. durch gegebenenfalls substituiertes Aryloxy, wie Niederalkoxyphenyloxy, z.B. 4-Methoxyphenyloxy, Niederalkanoyloxy, z.B. Acyloxy oder Pivaloyloxy, a-Aminoniederalkanoyloxy, z.B. Glycyloxy, L-Valyloxy oder L-Leucyloxy, Arylcarbonyl, z.B.
Benzoyl, oder gegebenenfalls substituiertes Aryl, wie Phenyl, Niederalkoxyphenyl, z.B. 4-Methoxyphenyl, Nitrophenyl, z.B. 4-Nitrophenyl, oder Biphenylyl, z.B. 4-Biphenylyl, oder in -Stellung durch Halogen, z.B. Chlor, Brom oder Jod, mono- oder polysubstituiertes Niederalkoxy, wie Niederalkoxy, z.B. Methoxy, Äthoxy, n-Propyloxy, Isopropyloxy, n-Butyloxy, tert.-Butvloxy oder tert. Pentyloxy, gegebenenfalls durch Niederalkoxy substituiertes Bis-phenyloxy-methoxy, z.B. Bis-4methoxyphenyloxy-methoxy, Niederalkanoyloxy-methoxy, z.B. Acetyloxymethoxy oder Pivaloyloxymethoxy, a-Aminoniederalkanoyloxy-methoxy, z.B.
Glycycloxymethoxy, Phenacyloxy, gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkoxy, insbesondere 1-Phenylniederalkoxy, wie Phenylmethoxy, wobei solche Reste 1-3 gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkoxy, wie Methoxy, Nitro oder Phenyl, substituierte Phenylreste enthalten können, z.B. Benzyloxy, 4-Methoxy-benzyloxy, 2-Biphenylyl-2-propyloxy, 4-Nitro-benzyloxy, Diphenylmethoxy, 4,4'-Dimethoxy-diphenylmethoxy, oder Trityloxy, oder 2-Halogenniederalkoxy, z.B.
2,2,2-Trichloräthoxy, 2-Chloräthoxy, 2-Bromäthoxy oder 2-Jodäthoxy, ferner für 2-Phthalidyloxy, sowie für Acyloxy, wie Niederalkoxycarbonyloxy, z.B.
Methoxycarbonyloxy oder Äthoxycarbonyloxy, oder Niederalkanoyloxy, z.B. Acetyloxy oder Pivaloyloxy, für Triniederalkylsilyloxy, z.B. Trimethylsilyloxy, oder für gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, wie Methyl, oder Hydroxy substituiertes Amino oder Hydrazino, z.B. Amino, Niederalkyl- oder Diniederalkyl amin, wie Methylamino oder Dimethylamino, Hydrazino, 2-Niederalkyl- oder 2,2-Diniederalkylhydrazino, z.B.
2-Methylhydrazino oder 2,2-Dimethylhydrazino, oder Hydroxyamino steht, und R3 Wasserstoff, Niederalkyl, insbesondere Methyl, oder gegebenenfalls, z.B.
durch Halogen oder Niederalkoxy, substituiertes Benzyl oder Diphenylmethyl darstellt, sowie die 1-Oxyde davon, ferner die entsprechenden 2-Cephem-verbindungen der Formel IB, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen.
In erster Linie steht in einer Verbindung der Formel II, bzw.
in einer entsprechenden 3-Cephem-verbindung der Formel IA, oder in einem Salz einer solchen Verbindung mit salzbildenden Gruppen Rl für Wasserstoff oder einen in fermentativ (d.h.
natürlich vorkommenden) oder biosynthetisch-herstellbaren N Acylderivaten von 6ss-Amino-penam-3-carbonsäure- oder 7ss- Amino-3-cephem-4-carbonsäure-verbindungen enthaltenen Acylrest, insbesondere der Formel A, worin Rl, Rll, R'11 und n in erster Linie die bevorzugten Bedeutungen haben, wie einen gegebenenfalls, z.B. durch Hydroxy, substituierten Phenylacetyl- oder Phenyloxyacetylrest, ferner einen gegebenenfalls, z.B.
durch Niederalkylthio, oder Niederalkenylthio, sowie gegebenenfalls substituiertes, wie acyliertes Amino und/oder funktionell abgewandeltes, wie verestertes Carboxyl, substituierten Niederalkanoyl- oder Niederalkenoylrest, z.B. 4-Hydroxyphenylacetyl, Hexanoyl, Octanoyl oder n-Butylthioacetyl, und insbesondere 5-Amino-5-carboxy-valeryl, worin die Aminound/oder die Carboxylgruppen gegebenenfalls geschützt sind und z.B. als Acylamino bzw. verestertes Carboxyl vorliegen, Phenylacetyl oder Phenyloxyacetyl, oder einen in-hochwirksa men N-Acylderivaten von 6 6ss-Amino-penam-3-carbonsäure- oder 7 13-Amino-3-cephem-4-carb onsäureverbindungen vor- kommenden Acylrest, insbesondere der Formel A, worin Rl, Rll, R"' und n in erster Linie die bevorzugten Bedeutungen haben, wie Formyl, 2-Halogenäthylcarbamoyl, z.B.
2-Chlor äthylcarbamoyl, Cyanacetyl, Phenylacetyl, Thienylacetyl, z.B.
2-Thienylacetyl, oder Tetrazolylacetyl, z.B. 1-Tetrazolylacetyl, besonders aber in Stellung durch einen cyclischen, wie einen cycloaliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen, in erster Linie monocyclischen Rest und durch eine funktionelle Gruppe, in erster Linie Amino, Carboxy, Sulfo oder Hydroxygruppen substituiertes Acetyl, insbesondere Phenylglycyl, worin Phenyl gegebenenfalls, z.B. durch gegebenenfalls geschütztes Hydroxy, wie Acyloxy, z.B. gegebenenfalls Halogen-substituiertes Niederalkoxycarbonyloxy oder Niederalkanoyloxy, und/oder durch Halogen, z.B. Chlor, substituiertes Phenyl, z.B.
Phenyl, oder 3- oder 4-Hydroxy-, 3-Chlor-4hydroxy- oder 3 ,5-Dichlor-4-hydroxy-phenyl (gegebenenfalls auch mit geschützter, wie acylierter Hydroxygruppe) darstellt, und worin die Aminogruppe gegebenenfalls auch substituiert sein kann und z.B. eine gegebenenfalls in Salzform vorliegende Sulfoaminogruppe oder eine Aminogruppe darstellt, die als Substituenten eine hydrolytisch abspaltbare Tritylgruppe oder in erster Linie eine Acylgruppe, wie eine gegebenenfalls substituierte Carbamoyl-, wie eine gegebenenfalls substituierte Ureidocarbonylgruppe, z.B. Ureidocarbonyl oder N'-Trichlormethylureidocarbonyl, oder eine gegebenenfalls substituierte Guanidinocarbonylgruppe, z.B.
Guanidinocarbonyl, oder einen vorzugsweise leicht, z.B. beim Behandeln mit einem sauren Mittel, wie Trifluoressigsäure, ferner reduktiv, wie beim Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, oder mit katalytischem Wasserstoff, oder hydrolytisch abspaltbaren oder einen in einen solchen überführbaren Acylrest, vorzugsweise einen geeigneten Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, wie einen der obgenannten, z.B. gegebenenfalls Halogen- oder Benzoylsubstituierten Niederalkyloxycarbonylreste, z.B.
tert.-Butyloxycarbonyl, 2,2,2-Trichloräthyloxycarbonyl, 2-Chloräthoxycarbonyl, 2-Bromäthoxycarbonyl, 2-Jodäthoxycarbonyl, oder Phenacycloxycarbonyl, gegebenenfalls Niederalkoxy- oder Nitrosubstituiertes Phenylniederalkoxycarbonyl, z.B. 4-Methoxybenzyloxycarbonyl oder Diphenylmethoxycarbonyl, oder eines Kohlensäurehalbamids, wie Carbamoyl oder N-Methylcarbamoyl, ferner einen mit einem nucleophilen Reagenz, wie Cyanwasserstoffsäure, schwefliger Säure oder Thioessigsäureamid, abspaltbaren Arylthio- oder Arylniederalkylthiorest, z.B.
2-Nitrophenylthio oder Trityltbio, einen mittels elektrolytischer Reduktion abspaltbaren Arylsulfonylrest, z.B. 4-Methylphenylsulfonyl, oder einen, mit einem sauren Mittel, wie Ameisensäure oder wässriger Mineralsäure, z.B. Chlorwasserstoff- oder Phosphorsäure, abspaltbaren 1-Niederalkoxycarbo- nyl- oder 1-Niederalkanoyl-2-propylidenrest, z.B. 1 -Äthoxy- carbonyl-2-propyliden, enthält, ferner a-(1,4-Cyclohexadienyl)-glycyl, a( 1 -Cyclohexenyl)-glycyl, a-Thienylglycyl, wie a2- oder a-3-Thienylglycyl, a-Furylglycyl, wie a-2-Furylglycyl, a-Isothiazolylglycyl, wie a-4-Isothiazolyl-glycyl, wobei in solchen Resten die Aminogruppe, z.B.
wie für einen Phenylglycylrest angegeben, substituiert oder geschützt sein kann, ferner a-Carboxy-phenylacetyl oder a-Carboxy-thienylacetyl, z.B. a-Carboxy-2-thienylacetyl (gegebenenfalls mit funktionell abgewandelter, z.B. in Salz-, wie Natriumsalzform, oder in Ester-, wie Niederalkyl-, z.B. Methyl- oder Äthyl-, oder Phenylniederalkyl-, z.B.
Diphenylmethylesterform, vorliegender Carboxylgruppe), a-Sulfo-phenylacetyl (gegebenenfalls auch mit, z.B. wie die Carboxylgruppe, funktionell abgewandelter Sulfogruppe), a-Phosphono, a-O-Methylphosphono- oder a-O,O/-Dimethylphosphono-phenylacetyl, oder a-Hydroxyphenyl-acetyl (gegebenenfalls mit funktionell abgewandelter Hydroxygruppe, insbesondere mit einer Acyloxygruppe, worin Acyl einem vorzugsweise leicht, z.B. beim Behandeln mit einem sauren Mittel, wie Trifluoressigsäure, oder mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, abspaltbaren oder einen in einen solchen überführbaren Acylrest, vorzugsweise einen geeigneten Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, wie einen der obgenannten, z.B.
gegebenenfalls durch Halogen oder Benzoyl substituierten Niederalkoxycarbonylrest, z.B.
2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, 2-Chloräthoxycarbonyl, 2 Bromäthoxycarbonyl, 2-Jodäthoxycarbonyl, tert. -Butyloxycar- bonyl oder Phenacyloxicarbonyl, ferner Formyl bedeutet), sowie 1-Amino-cyclohexylcarbonyl, Aminomethylphenylacetyl, wie 2- oder 4-Aminomethylphenylacetyl, oder Aminopyridiniumacetyl, z.B. 4-Aminopyridiniumacetyl (gegebenenfalls auch mit, z.B. wie oben angegeben, substituierter Aminogruppe), oder Pyridylthioacetyl, z.B. 4-Pyridylthioacetyl, und Ri für Wasserstoff, oder R, und Rp zusammen für einen, in 2 Stellung vorzugsweise, gegebenenfalls durch geschütztes Hydroxy, wie Acyloxy, z.B. gegebenenfalls Halogen-substituiertes Niederalkoxy-carbonyloxy oder Niederalkanoyloxy, und/oder durch Halogen, z.B. Chlor, substituiertes Phenyl, z.B.
Phenyl, oder 3- oder 4-Hydroxy-, 3-Chlor-4-hydroxyoder 3,5-Dichlor-4-hydroxy-phenyl (gegebenenfalls auch mit geschützter, z.B. wie oben angegeben, acylierter Hydroxygruppe) substituierten l-Oxo-3-aza-1,4-butylenrest stehen, der in 4-Stellung gegebenenfalls zwei Niederalkyl, wie Methyl enthält, und R2 stellt Hydroxy, Niederalkoxy, insbesondere apolyverzweigtes Niederalkoxy, z.B. tert.-Butyloxy, ferner Methoxy oder Äthoxy, 2-Halogen-niederalkoxy, z.B. 2,2,2 Trichloräthoxy, 2-Jodäthoxy oder das leicht in dieses überführbare 2-Chloräthoxy oder 2-Bromäthoxy, Phenacyloxy, 1 Phenylniederalkoxy mit 1-3, gegebenenfalls durch Niederalkoxy oder Nitro substituierten Phenylresten, z.B.
4-Methoxybenzyloxy, 4-Nitrobenzyloxy, Diphenylmethoxy, 4,4'-Dimethoxy-diphenylmethoxy oder Trityloxy, Niederalkanoyloxymethoxy, z.B.
Acetyloxymethoxy oder Pivaloyloxymethoxy, a-Aminoniederalkanoyloxymethoxy, z.B.
Glycyclomethoxy, 2-Phthalidyloxymethoxy, Niederalkoxycarbonyloxy, z.B. Äthoxycarbonyloxy, oder Niederalkanoyloxy, z.B. Acetyloxy, ferner Triniederalkylsilyloxy, z.B. Trimethylsilyloxy, dar, und R3 steht für Wasserstoff, Niederalkyl, insbesondere Methyl, oder gegebenenfalls z.B. durch Halogen, wie Chlor oder Brom, oder Niederalkoxy, wie Methoxy, substituiertes Benzyl oder Diphenylmethyl.
Die Erfindung betrifft in erster Linie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel II, geeignet zur Herstellung von 3-Cephem-verbindungen der Formel IA, worin Rl Wasserstoff oder eine Acylgruppe der Formel
EMI16.1
worin Ra Phenyl oder Hydroxyphenyl, z.B. 3- oder 4-Hydroxyphenyl, ferner Hydroxy-chlorphenyl, z.B. 3-Chlor-4-hydroxyphenyl- oder 3,5-Dichlor-4-hydroxy-phenyl, wobei in solchen Resten Hydroxysubstituenten durch Acylreste, wie gegebenenfalls halogenierte Niederalkoxycarbonylreste, z.B. tert. Butyloxycarbonyl oder 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, geschützt sein können, sowie Thienyl, z.B. 2- oder 3-Thienyl, ferner Pyridyl, z.B. 4-Pyridyl, Aminopytidinium, z.B. 4-Aminopyridinium, Furyl, z.B. 2-Furyl, Isothiazolyl, z.B. 4-Isothiazolyl, oder Tetrazolyl, z.B.
1-Tetrazolyl, oder auch 1,4-Cyclohexadienyl oder 1-Cyclohexenyl bedeutet, X Sauerstoff oder Schwefel darstellt, m für 0 oder 1 steht, und Rb für Wasserstoff oder, wenn m 0 darstellt, für Amino, sowie geschütztes Amino, wie Acylamino' z.B. cr-polyverzweigtes Niederalkoxycarbonylamino' wie tert.-Butyloxycarbonylamino, oder 2-Halogenniederalkoxycarbonylamino, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl amino' 2-Jodäthoxycarbonylamino oder 2-Bromäthoxycarbonyl amino oaer gegenenenralis Nleueralkoxy- oder nitrosubstituiertes Phenylniederalkoxycarbonylamino, z.B. 4-Methoxybenzyloxycarbonylamino oder Diphenylmethoxycarbonylamino, oder 3-Guanylureido, ferner Sulfoamino oder Tritylamino, sowie Arylthioamino, z.
B. 2-Nitrophenylthioamino, Arylsulfonylamino, z.B. 4-Methylphenylsulfonylamino, oder 1-Niederalkoxycarbonyl-2-propylidenamino, z.B. 1 -Athoxycarbonyl- 2-propylidenamino, Carboxy oder in Salz-, z.B. Alkalimetall-, wie Natriumsalzform vorliegendes Carboxy, sowie geschütztes Carboxy, z.B. verestertes Carboxy, wie Phenylniederalkoxycarbonyl, z.B. Diphenylmethoxycarbonyl, Sulfo oder in Salz-, z.B. Alkalimetall-, wie Natriumsalzform vorliegendes Sulfo, sowie geschütztes Sulfo, Hydroxy, sowie geschütztes Hydroxy, wie Acyloxy, z.B. a-polyverzweigtes Niederalkoxycarbonyloxy, wie tert.-Butyloxycarbonyloxy, oder 2-Halogenniederalkoxycarbonyloxy, wie 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy, 2-Jodäthoxycarbonyloxy oder 2-Bromäthoxycarbonyloxy, ferner Formyloxy, oder O-Niederalkylphosphono oder 0,0' Diniederalkylphosphono, z.B.
O-Methylphosphono oder 0,0' Dimethylphosphono, steht, oder einen 5-Amino-5-carboxyvalerylrest bedeutet, worin die Arnino- und/oder Carboxygruppen auch geschützt sein können und z.B. als Acylamino, z.B.
Niederalkanoylamino, wie Acetylamino, Halogenniederalkanoylamino, wie Dichloracetylamino, Benzoylamino oder Phthaloylamino, bzw. als verestertes Carboxy, wie Phenylniederalkoxycarbonyl, z.B. Diphenylmethoxycarbonyl, vorliegen, wobei vorzugsweise m 1 bedeutet, wenn Ra für Phenyl, Hydroxyphenyl, Hydroxychlorphenyl oder Pyridyl steht, und m O bedeutet und Rb von Wasserstoff verschieden ist, wenn Ra Phenyl, Hydroxyphenyl, Hydroxy-chlorphenyl, Thienyl, Furyl, Isothiazolyl, 1 ,4-Cyclohexadienyl oder 1-Cyclohexenyl darstellt Rb Wasserstoff bedeutet, R2 in erster Linie für Hydroxy, ferner für Niederalkoxy, insbesondere a-polyverzweigtes Niederalk- oxy, z.B. tert.-Butyloxy, 2-Halogen-niederalkoxy, z.B. 2,2,2 Trichloräthoxy, 2-Jodäthoxy oder 2-Bromäthoxy, oder gegebenenfalls, z.B.
durch Niederalkoxy, z.B. Methoxy, substituiertes Diphenylmethoxy, z.B. Diphenylmethoxy oder 4,4' Dimethoxydiphenylmethoxy, ferner Triniederalkylsilyloxy, z.B. Trimethylsilyloxy, steht, und R3 Wasserstoff, Niederalkyl, z.B. Methyl, Äthyl oder n-Butyl, sowie gegebenenfalls, z.B.
durch Halogen, wie Chlor oder Brom, oder Niederalkoxy, wie Methoxy, substituiertes Benzyl oder Diphenylmethyl, bedeutet, sowie die 1-Oxyde von solchen 3-Cephem-Verbindungen der Formel IA, ferner die entsprechenden 2-Cephem-Verbindungen der Formel IB, oder Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare, nicht-toxische Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, wie Alkalimetall-, z.B.
Natrium-, oder Erdalkalimetall, z.B. Calciumsalze, oder Ammoniumsalze, inkl. solche mit Aminen, von Verbindungen, worin R2 für Hydroxy steht, und die im Acylrest der Formel B eine freie Aminogruppe enthalten.
In erster Linie steht Verbindungen der Formel II, bzw. in 3 Cephem-Verbindungen der Formel IA, ferner in entsprechenden 2-Cephem-Verbindungen der Formel IB, sowie in Salzen, insbesondere in pharmazeutisch verwendbaren, nicht-toxischen Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, wie in den im vorstehenden Abschnitt genannten Salzen R1 für Wasserstoff, für den Acylrest der Formel B, worin Ra Phenyl, sowie Hydroxyphenyl, z.B. 4-Hydroxy-phenyl, Thienyl, z.B. 2oder 3-Thienyl, 4-Isothiazolyl, 1,4-Cyclohexadienyl oder 1 Cyclohexenyl, X Sauerstoff, m 0 oder 1, und Rb Wasserstoff oder, wenn m 0 darstellt, Amino, sowie geschütztes Amino, wie Acylamino, z.B. a-polyverzweigtes Niederalkoxycarbonyl amino, wie tert.-Butyloxycarbonylamino, oder 2-Halogennie deralkoxycarbonylamino, z.
B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl amino, 2-Jodäthoxycarbonylamino oder 2-Bromäthoxycarbonyl amino, oder gegebenenfalls Niederalkoxy- oder Nitrosubstituiertes Phenylniederalkoxycarbonylamino, z.B. 4-Methoxybenzyloxycarbonylamino, oder Hydroxy, sowie geschütztes Hydroxy, wie Acyloxy, z.B. a-polyverzweigtes Niederalkoxycarbonyloxy, wie tert.-Butyloxycarbonyloxy, oder 2-Halogenniederalkoxycarbonyloxy, wie 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy, 2-Jodäthoxycarbonyloxy oder 2-Bromäthoxycarbonyloxy, ferner Formyloxy bedeuten, oder für einen 5-Amino-5-carboxy-valerylrest, worin die Amino- und Carboxygruppe auch geschützt sein können und z.B. als Acylamino, z.B. Niederalkanoylamino, wie Acetylamino, Halogenniederalkanoylamino, wie Dichloroacetylamino, Benzoylamino, oder Phthaloylamino, bzw. als verestertes Carboxy, wie Phenylniederalkoxycarbonyl, z.B.
Diphenylmethoxycarbonyl, vorliegen, wobei vorzugsweise m 1 bedeutet, wenn Ra Phenyl oder Hydroxyphenyl ist, Rb stellt Wasserstoff dar, R2 bedeutet in erster Linie Hydroxy, ferner gegebenenfalls in 2-Stellung Halogen-, z.B.
Chlor-, Brom- oder Jod-substituiertes Niederalkoxy, insbesondere a-polyverzweigtes Niederalkoxy, z.B. tert.-Butyloxy, oder 2-Halogen-niederalkoxy, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxy-, wie Methoxy-substituiertes Diphenylmethyloxy, z.B. Diphenylmethoxy oder 4,4'-Dimethoxy-diphenylmethoxy, oder p Nitrobenzyloxy, ferner Triniederalkylsilyloxy, z.B. Trimethylsilyloxy, und R3 bedeutet Wasserstoff, Niederalkyl, insbesondere Methyl, oder eine gegebenenfalls durch Halogen, z.B.
Chlor oder Brom, oder Niederalkoxy, z.B. Methoxy, substituiertes Benzyl- oder Diphenylmethylgruppe.
Die Erfindung dient in erster Linie zur Herstellung von Verbindungen der Formel II, geeignet zur Herstellung von 7ss- (D- a-Amino- a-Ra-acetylamino)-3 -niederalkoxy-3-cephem4 carbonsäuren, worin Ra für Phenyl, 4-Hydroxyphenyl, 2-Thienyl, 1,4-Cyclohexadienyl oder l-Cyclohexenyl steht, und Niederalkoxy bis zu 4 Kohlenstoffatome enthält und z.B. Äthoxy oder n-Butyloxy, in erster Linie aber Methoxy darstellt, und deren inneren Salzen, und vor allem von 3-Methoxy-7ss-(D-a- phenylglycylamino)-3-cephem-4-carbonsäure und deren inneren Salz bzw. zur Herstellung von 3-Hydroxy-3-cephem-4carbonsäure-verbindungen, die als Zwischenprodukte zur Herstellung dieser 3 -Niederalkoxy-3-cephem-4-carbonsäureverbindungen dienen können;
in den oben erwähnten Konzentrationen, insbesondere bei oraler Verabreichung, weisen diese 3-Niederalkoxy-verbindungen ausgezeichnete antibiotische Eigenschaften, sowohl gegen gram-positive und insbesondere gegen gram-negative Bakterien bei geringer Toxizität auf.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel IA bzw. IB ist im schweizerischen Patentgesuch Nr. 2157/75 beschrieben.
Im Zusammenhang mit der vorliegenden Beschreibung enthalten mit nieder bezeichnete organische Reste, sofern nicht ausdrücklich definiert, bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome; Acylreste enthalten bis zu 20, vorzugsweise bis zu 12 und in erster Linie bis zu 7 Kohlenstoffatomen.
Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung; Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben. Die in den Beispielen genannten Cephemverbindungen besitzen in 6- und 7-Stellung und die genannten Azetidinonverbindungen in 3- und 4-Stellung die R-Konfiguration.
Beispiel 1 e) Eine Lösung von 641 mg (1 mMol) 2-[4-(p-Toluolsulfo nylffiio)-3-phenoxyacetamido-2-oxacetidin-yl-3-hydroxy-cro- tonsäure-p-nitrobenzylester in 5 ml trockenem Pyridin wird in einem Aceton-Eis-Bad auf -10oC gekühlt, mit 285 mg (1,5 mMol) p-Toluolsulfonylchlorid versetzt und unter einer Stick stoffatmosphäre etwa 5 Stunden gerührt, bis dünnschichtchromatographisch (Silikagel: Toluol/Äthylacetat 1:1) kein Ausgangsmaterial mehr nachweisbar ist. Die Reaktionslösung wird mit 50 ml Benzol verdünnt, mit Wasser, eiskalter 1O%iger wässriger Zitronensäurelösung und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Man erhält den 2-[4-(p-Toluol sulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1-yl]-3-p-to- luolsulfonyloxy-crotonsäure-p-nitrobenzylester von schwach gelber Farbe, der für die Weiterverarbeitung genügend rein ist.
IR-Spektrum (Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5.6; 5.8; 5.9; 6.55; 7.45; 8.55 und 8.75in; NMR-Spektrum (Deuterochloroform): b in ppm: 2.4 (6H, s); 2.45 (3H, s); 4.4 (2H, q, J = 15 Hz); 5.3 (2H, s); 5.3 (1H, dd, J = 5.10 Hz); 5.8 (1H d; 1 = 5 Hz) 6.6-8.4 (18H, c).
f) Eine Lösung von 80 mg (0.1 mMol) 2-[4-(p-Toluolsulfo nylthio)3 -phenoxyacetamido-2-oxoazetin- 1 -yl]-3-p-toluolsul- fonyloxy-crotonsäure-p-nitrobenzylester und 0.0175 ml Pyrrolidin (0,21 mMol) in 2 ml trockenem Tetrahydrofuran wird während etwa 1 Stunde unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt, bis dünnschichtchromatographisch (Silikagel: Toluol : - Äthylacetat 1:1) kein Ausgangsmaterial mehr nachweisbar ist.
Die Reaktionsmischung wird mit 10 ml Benzol verdünnt, mit zweimal 5 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an Silikagel-Dickschichtplatten mit Toluol/Äthylacetat 1:1 chromatographiert und ergibt ein Gemisch bestehend aus dem farblosen 2-[4-(p-Toluolsulfonyl thio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin- l-yl]-3-(l-pyrroli- dyl)-crotonsäure-p-nitrobenzylester und dem entsprechenden Isocrotonsäureester. IR-Spektrum (Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5.6; 5.95.; 6.55; 7.45 und 8.75y; NMR Spektrum (Deuterochloroform): Ï in ppm: 1.6-2.2 und 3.03.8 (8H, c); 2.08 und 2.27 (3H, s); 2.38 und 2.39 (3H, s); 4.42 (2H q, J = 15 Hz) 4.8-6.0 (4H, c); 6.6-8.4 (14H, c).
Die gleichen Verbindungen können auch wie folgt erhalten werden: fi) Eine auf -10'C gekühlte Lösung von 256 mg (0.4 mMol) 2-[4-(p-Toluolsulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazeti- din-1-yl]-3-hydroxycrotonsäure-p-nitrobenzylester in 5 ml trockenem Methylenchlorid wird unter Stickstoff mit 0,1115 ml (0,8 mMol) Triäthylamin und anschliessend mit 0,062 ml (0,8 mMol) Methansulfonylchlorid versetzt. Nach einer Stunde wird 0,104 ml (1,24 mMol) frisch destilliertes Pyrrolidin zugefügt und weitere 2 Stunden bei -10oC gerührt.
Die Reaktionslösung wird mit 20 ml Methylenchlorid verdünnt, mit dreimal 15 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther trituriert und ergibt eine Mischung bestehend aus dem leicht gelben 2-[4-(p-Toluolsulfonylthio)3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin- 1-yl]-3-( l-pyrrolidyl)-cro- tonsäure-p-nitrobenzylester und dem entsprechenden Isocrotonsäure-p-nitrobenzylester, die in dieser Form in der nächsten Stufe eingesetzt werden kann.
Der als Zwischenprodukt entstehende Methansulfonsäureester kann auch isoliert bzw. wie folgt hergestellt werden: fii) Eine auf -10oC gekühlte Lösung von 128 mg (0,2 mMol) 2-[4-(p-Toluolsulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2 oxoazetidin- l-yl] -3-hydroxy-crotonsäure-p-nitrobenzylester in 1 ml trockenem Methylenchlorid wird unter Stickstoff mit 0,042 ml (0,3 mMol) Triäthylamin und 0,017 ml (0,22 mMol) Methansulfonylchlorid versetzt und 30 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit 10 ml Methylenchlorid verdünnt, mit 3mai10 ml gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand enthaltend den 2-[4-(p-Toluolsulfonylthio)-3-phenoxyacetat- amido-2-oxoazetidin- 1 -yl]-3-methansulfonyloxy-crotonsäure-p- nitrobenzylester und den entsprechenden Isocrotonsäureester lässt sich chromatographisch wegen Instabilität nicht gut reini gen, ist aber rein genug, um (z.B. gemäss Beispiel lfi) weiter verarbeitet werden zu können.
IR-Spektrum (Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5.55; 5.7; 5.8; 6.55; 7.45; 8.55; 8.75u; NMR-Spektrum (Deuterochloroform): Ï in ppm: 2.37 (3H, s); 2.39 und 2.5 (3H, s); 3.12 und 3.27 (3H, s); 4.39 und 4.41 (2H, s); 5.2 (1H dd, J = 5.10 Hz); 5.25 (2H, s): 5.88 und 5.95 (1H, d, J = 5 Hz); 6.6-8.4 (15H, c).
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen können wie folgt weiterverarbeitet werden:
Eine Lösung von 160 mg (0,23 mMol) eines Gemisches, bestehend aus dem 2-[4-(p-Toluolsulfonylthio)-3-phenoxyacet- amido-2-oxoazetidin- 1-yl]-3-(1-pyrrolidyl)-crotonsäure-p-ni- trobenzylester und dem entsprechenden Isocrotonsäureester in 3 ml trockenem Acetonitril wird unter Stickstoff etwa 4 Stunden bei 800C erhitzt, bis dünnschichtchromatographisch (Silikagel; Toluol/Äthylacetat 1:1) kein Ausgangsmaterial mehr nachweisbar ist.
Das Heizbad wird entfernt, die Reaktionsmischung, enthaltend den 7 ss-Phenoxyacetamido-3-pyrrolidino- cephem-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester, mit p-Toluolsulfonsäure (ca. 0,23 mMol) und 0,2 ml Wasser versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Benzol verdünnt, mit Wasser gewaschen über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird bei 0,C mit Diäthyläther trituriert und ergibt den schwach gelben 7ss-Phenoxyacetamido-3-hydroxy-3- cephem-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester.
IR-Spektrum (Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2.95; 3.3; 5.6; 5.75 (sh);5.9; 5.95 (sh); 6.55; 7.45; 8.15 und 8.3u; NMR-Spektrum (Deuterochloroform): Ï in ppm: 3.4 (2H, q, J = 17 Hz); 4.57 (2H, s); 5.06 (1H, d; J = 5 Hz); 5.35 (2H, q, J = 14 Hz); 5.7 (1H, dd, J = 5.10 Hz); 6.8-8.4 (1ob, c) und 11.4 (111, br. s.).
Die Ausgangsstoffe können wie folgt erhalten werden: a) Eine Lösung von 36,6 g (0,1 M) 6-Phenoxyacetamidope nicillansäure-lp-oxid, 11,1 ml (0,11 M) Triäthylamin und 23,8 g (0,11 M) p-Nitrobenzylbromid in 200 ml Dimethylformamid wird während 4 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Die Reaktionslösung wird darauf in 1,5 1 Eiswasser eingetragen, der Niederschlag abfiltriert, getrocknet und zweimal aus Essigester-Methylenchlorid umkristallisiert.
Das farblose, kristalline 6-Phenoxyacetamidopenicillansäure p-nitrobenzylester-1 -oxid schmilzt bei 179-180 C.
b) Eine Lösung von 5,01 g (10 mM) 6-Phenoxyacetamido penicillansäure-p-nitrobenzylester- 1B-oxid und 1,67 g (10 mM) 2-Mercaptobenzthiazol in 110 ml trockenem Toluol wird während 4 Stunden unter Rückfluss in Stickstoffatmosphäre gekocht. Die Lösung wird durch Abdestillieren auf ca.
25 ml eingeengt und mit ca. 100 ml Äther verdünnt. Das ausgeschiedene Produkt wird aus Methylenchlorid-Äther umkristallisiert und man erhält den 2--(Benzthiazol-2-yldi- thio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin- 1-yl]-3-methylen-but- tersäure-p-nitrobenzylester vom Schmelzpunkt 138-141"C.
c) Zu einer Lösung von 3,25 g (5,0 mM) 2-[4-(Benzthiazol2-ylthio) -3 -phenoxyacetamido-2-oxoazetidin- l-yl] -3 -methy- lenbuttersäure-p-nitrobenzylester in 200 ml Aceton/Wasser 9:1 ("/v) wird 1,06 g fein gepulvertes Silbernitrat gegeben.
Gleich anschliessend wird die Lösung von 890 mg (5 mM) Natrium-p-toluolsulfinat in 100 ml desselben Lösungsmittelgemisches eingetragen (innerhalb von zehn Minuten). Ein hellgelber Niederschlag bildet sich sofort. Nach einer Stunde Rühren bei Raumtemperatur wird unter Zusatz von Celite filtriert. Das Filtrat wird mit Wasser verdünnt und zweimal mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und liefern nach dem Einengen den blassgelben festen 2-[4-(p-Toluolsulfonylthio)-3-phenoxyacet- amido-2-oxoazetidin-1-yl] -3-methylenbuttersäure-p-nitro- benzylester.
Dünnschichtchromatogramm auf Silicagel (Toluol/Äthylacetat 2:1): Rf-Wert = 0.24; IR-Spektrum (in CH2C12): charakteristische Banden bei 3.90, 5.56, 5.70, 5.87, 6.23, 6.53, 6.66, 7.40,7.50, 8.10, 8.72, 9.25, 10.95 Il. Das Produkt kann ohne weitere Reinigung in die Folgereaktion eingesetzt werden.
Die gleiche Verbindung kann auch nach folgenden Methoden erhalten werden: ci) Zu einer Lösung von 3,25 g (5.0 mM) 2-[4-(Benzthiazol 2-yldithio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1-ylj-3 -methy- lenbuttersäure-p-nitrobenzylester in 200 ml Aceton/Wasser 9:1 (von) wird 1,58 g (1,2 Äquivalente) Silber-p-toluolsulfinat in Portionen während 10 Minuten zugegeben. Die Suspension wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, filtriert und weiter verarbeitet wie in Beispiel lc) beschrieben. Der 2-[4 (p-Toluolsulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1-yl 1 3-methylen-buttersäure-p-nitrobenzylester] wird in quantitativer Ausbeute erhalten.
Silber-p-toluolsulfinat wird durch Vereinigen wässriger Lösungen äquimolarer Mengen Silbernitrat und Natrium-ptoluolsulfinat als farbloser Niederschlag erhalten. Das Produkt wird im Vakuum während 24 Stunden getrocknet.
cii) Der 2-[4-(p-Toluolsulfonylthio)-3 -phenoxyacetamido-2- oxoazetidin-1 -yl]-3 -methylenbuttersäure-p-nitrobenzylester kann auch analog Beispiel lci) aus 3,25 g 2-[4-(Benzthiazol-2 yldithio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin- 1-yl] -3-methy- lenbuttersäure-p-nitrobenzylester und 1,87 g (2 Äquivalente) Kupfer-II-di-p-toluolsulfinat in quantitativer Ausbeute erhalten werden.
Das Kupfer-II-di-p-toluolsulfinat wird durch Umsetzen von Kupfersulfat und Natrium-p-toluolsulfinat (2 Äq.) in Wasser erhalten. Nach dem Abfiltrieren wird das Salz im Vakuum 12 Stunden bei 60OC getrocknet.
ciii) Der 2-[4-(p-Toluolsulfonylthio)-3-phenoxyacetamido- 2-oXoazetidin-1-yl]-3-methylenbuttersäure-p-nitrobenzylester kann auch analog Beispiel lci) aus 130 mg 2-[4-(Benzthiazol2-yldithio) -3 -phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1 -ylj-3 -methy- lenbuttersäure-p-nitrobenzylester und 85 mg (2 Äquivalente) Zinn-I-di-p-toluolsulfinat erhalten werden.
Das Zinn-II-di-p-toluolsulfinat wird durch Umsetzen von Zinn-II-chlorid (2H20) und Natrium-p-toluolsulfinat in Wasser erhalten. Nach dem Abfiltrieren und Waschen mit Wasser wird Salz im Vakuum etwa 12 Stunden bei 50-600C getrocknet.
civ) Der 2-[4-(p-Toluolsulfonylthio)-3-phenoxyacetamido- 2-oxoazetidin- 1 -ylj-3-methylenbuttersäure-p-nitrobenzylester kann auch analog Beispiel 1ci) aus 130 mg 2-[4-(Benzthiazol2-yldithio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1 -yl] -3-methylenbuttersäure-p-nitrobenzylester und 102 mg (2 Äquivalente) Quecksilber-II-di-p-toluolsulfinat erhalten werden.
Das Quecksilber-II-di-p-toluolsulfinat wird durch Umsetzen von Quecksilber-II-di-acetat und Natrium-p-toluolsulfinat in Wasser erhalten. Nach dem Abfiltrieren und Waschen mit Wasser wird das Salz im Vakuum etwa 12 Stunden bei 50 60oC getrocknet.
cv) Eine Lösung von 517 mg (1,02 mMol) 6-Phenoxyacetatamino-penicillansäure-p-nitrobenzylester- 1 ss-oxid und 187 mg (1,2 mM) p-Toluolsulfinsäure in 10 ml 1,2-Dimethoxyäthan (oder Dioxan) wird 4,5 Stunden in Gegenwart von 3,5 g eines Molekularsiebes 3A und in einer Stickstoffatmosphäre am Rückfluss erhitzt, worauf weitere 308 mg (1,98 mM) p-Toluolsulfinsäure gelöst in 2 ml 1,2-Dimethoxyäthan in fünf Portionen in 45minütigen Intervallen zugegeben werden. Nach 4,5 Stunden wird die Reaktionsmischung in 100 ml 5 %ige wässrige Natriumbicarbonatlösung gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser und gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewa schen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der
Rückstand wird an Silicagel-Dickschichtplatten mit Toluol/ Äthylacetat 2 1 chromatographiert und ergibt den 2-[4-(p
Toluolsulfonylthio)-3 -phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1-yl]-3- -methylenbuttersäure-p-nitrobenzylester.
cvi) Eine Mischung von 250 mg (0,5 mMol) 6-Phenoxyacetat amidopenicillansäure-p-nitrobenzylester-lss-oxid,110 mg (0,61 mM) p-Toluolsulfonylcyanid und 5 mg (0,022 mM) Benzyltriäthylammoniumchlorid in 2 ml trockenem, peroxidfreiem Dioxan wird unter Argon 4,5 Stunden bei 110 C gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und das zurückbleibende gelbe Öl an säuregewaschenem Silicagel chromatographiert. Elution mit 30% Äthylacetat in Toluol ergibt den 2 [4-(p-Toluolsulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oXoazetidin- 1-yl]-3-methylenbuttersäure-p-nitrobenzylester.
cvii) Eine Mischung von 110 mg (0,61 mM) p-Toluolsulfphonylcyanid und 4,5 mg (0,021 mM) Tetraäthylammoniumbromid in 1 ml reinem Dioxan wird bei 110ob unter Argon für 30 Minuten gerührt. Hierauf wird eine Suspension von 250 mg (0,5 mM) 6-Phenoxyacetamidopenicillansäure-p-nitrobenzyl ester-lss-oxid in 1 ml Dioxan zugefügt und die resultierende Lösung 4 Stunden bei llO"C unter Argon gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, das Rohprodukt in Äthylacetat gelöst und mit Wasser und gesättigter wässriger Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit und ergibt rohen 2-[4-(p-Toluolsulfonylthio)-3phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1-yl] -3-methylenbuttersäure-p-nitrobenzylester.
d) In eine Lösung von 1,92 g (3,0 mM) 2-[4-(p-Toluolsulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1-yl]-3 -methylenbuttersäure-p-nitrobenzylester in 30 ml trockenem Methylacetat werden bei -780C innerhalb 33 Minuten 1,1 Äquivalente Ozon eingeleitet. Gleich anschliessend wird überschüssiges Ozon mittels eines Stickstoffstroms (15 Min. bei -780C) ent fernt. 2,2 ml Dimethylsulfid (10 Äquivalente) werden hinzugefügt und die Lösung auf Raumtemperatur erwärmt. Nach 5 Stunden Stehenlassen wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und das zurückbleibende farblose tEl in 100 ml Benzol aufgenommen.
Die benzolische Lösung wird mit dreimal 50 ml Portionen gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Nach dem Umkristallisieren des Rückstands aus Toluol wird der 2-[4-(p-Toluolsulfonylthio) -3-phenoxyacet- amido-2-oxoazetidin- 1 -yl]-3-hydroxycrotonsäure-p-nitroben- zylester vom Schmelzpunkt 159-160"C erhalten.
di) Der gemäss Beispiel 1cvii) erhaltene rohe 2-[4-(p Toluolsulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1 -yl]-3- -methylenbuttersäure-p-nitrobenzylester wird in 20 ml Methylacetat gelöst und bei -700C ozonisiert, bis nach Dünnschichtchromatogramm kein Ausgangsmaterial mehr vorhanden ist. Hierauf wird ein Stickstoffstrom durch die Lösung geleitet und diese auf 0-5 C erwärmt. Man fügt eine Lösung von 300 mg Natriumbisulfit in 5 ml Wasser hinzu und rührt etwa 5 Minuten bis mit Kaliumjodid-Stärke-Papier kein Ozonid mehr nachweisbar ist.
Die Mischung wird mit Äthylacetat verdünnt, die wässrige Phase separiert, und die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit Das Rohprodukt wird in 3 ml Methylenchlorid gelöst und 15 ml Toluol zugefügt. Der Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert und gibt den 2-[4- (p-Toluolsulfonylthio)-3- phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1-yl]-3-hydroxycrotonsäurep-nitrobenzylester vom Schmelzpunkt 159-1600C.
Beispiel 2
Eine Lösung von 160 mg (0,2 mMol) 2-[4-(p-Toluolsulfo nylthio) -3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin- 1 -yl]-3-p-toluol- sulfonyloxy-crotonsäure-p-nitrobenzylester in 2 ml trockenem Tetrahydrofuran wird in einer Stickstoffatmosphäre und unter Rühren mit 0,056 ml (0,42 mMol) N-Methyl-N-cyclohexylamin versetzt und während etwa 2 Stunden bei Raumtemperatur weitergeführt, bis dünnschichtchromatographisch (Silikagel: Toluol/Äthylacetat 1:1) kein Ausgangsmaterial mehr nachweisbar ist. Die Reaktionslösung wird mit Benzol verdünnt, einige Male mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an 10 g säuregewaschenem Silikagel mit Benzol/Äthylacetat 3:1 chromatographiert.
Man erhält ein Gemisch bestehend aus dem 2-[4-(p-Toluolsulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2 oxoazetidin- 1-yl]-3 -(N-methyl-cyclohexylamino) -crotonsäure- p-nitrobenzylester und dem entsprechenden Isocrotonsäureester als schwach gelbes Öl. IR-Spektrum (Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2.95; 3.4; 5.6; 5.8; 6.55; 7.4 und 8.75 cm.
Die erhaltenen Verbindungen können wie folgt weiterverarbeitet werden:
Eine Lösung von 148 mg (0,2 mMol) eines Gemisches bestehend aus dem 2- [4-(p-Toluolsulfonylthio)-3 -phenoxya cet- amido-2-oxoacetidin- 1-yl]-3-(N-methyl-cyclohexylamino)-crntonsäure-p-nitrobenzylester und dem entsprechenden Isocrotonsäureester, in 3 ml trockenem Acetonitril wird unter Stickstoff etwa 4 Stunden bei 80OC erhitzt, bis dünnschichtchromatographisch (Silikagel; Toluol/Äthylacetat 1:1) kein Ausgangsmaterial mehr nachweisbar ist. Das Heizbad wird entfernt, die Reaktionsmischung mit 38 mg (0,2 mMol) p-Toluolsulfonsäure und etwa 0,2 ml Wasser versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Benzol verdünnt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand wird bei 0^C mit Diäthyläther trituriert und ergibt den schwach gelben 7ss-Phenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carbon- säure-p-nitrobenzylester. IR-Spektrum (Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2.95; 3.3; 5.6; 5.75 (sh); 5.9; 5.95 (sh); 6.55; 7.45; 8.15 und 8.3cm; NMR-Spektrum (Deuterochloroform): Ï in ppm: 3.4 (zH, q, J = 17 Hz); 4.57 (2H, s); 5.06 (1H, d; J = 5 Hz); 5.35 (2H, q, J = 14 Hz); 5.7 (1H dd, J = 5, 10 Hz); 6.8-8.4 (1ob, c) und 11.4 (1H, br. s.).
Beispiel 3 a) Eine Lösung von 160 mg (0,2 mMol) 2-[4-p-(Toluolsulfonylthio)-3-phenoxyacetamido)-2-oxoazetidin- 1 -ylj-3 -p-tolu- olsulfonyloxy-crotonsäure-p-nitrobenzylester in 2 ml trockenem Tetrahydrofuran wird unter Stickstoff mit 0,0577 ml (0,5 mMol) Cyclohexylamin versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird mit Benzol verdünnt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand, enthaltend ein Gemisch bestehend aus dem 2-f4-p-(Toluolsulfonylthio)-3- phenoxyacetamido)-2-oxoazetidin- 1 -ylj-3-cydoheNylamino-cro- tonsäure-p-nitrobenzylester und dem entsprechenden Isocrotonsäureester, kann ohne Reinigung weiterverarbeitet werden.
IR-Spektrum (Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2.9; 3.4; 5.6; 5.9; 6.0; 6.25; 6.55; 7.45; 8.10 und 8.75 cm; NMR-Spektrum (Deuterochloroform): Ï in ppm: 1.8-2.0 (1111, c) 2.02 (3H, s); 2.35 (3H, s); 4.43 (2H, s); 4.95 (1H dd, J = 5.10 Hz); 5.17 (2H, s); 5.80 (1H, d, J =5 Hz); 6.6-9.2 (lSH,c).
Analog Beispiel 1 kann ausgehend von einem Gemisch bestehend aus dem 2-[4-p-(Toluolsulfonylthio)-3-phenoxyacet- amido)-2-oxoazetidin- 1 -yl]-3-cyclohexylamino-crotonsäure-p- nitrobenzylester und dem entsprechenden Isocrotonsäureester der 7ss-Phenoxyacetamido-3-cyclohexylamino-cephem-4- carbonsäure-p-nitrobenzylester (Mischung von 2- und 3 Cephem-derivat) und daraus der 7 B-Phenoxyacetamido-3- hydroxy-3-cephem-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester hergestellt werden.
Beispiel 4 e) Eine auf -10 C gekühlte Lösung von 134,4 g (0,2 Mol) 2-[4-(p-Toluolsulfonylthio)-3 -phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1-yl]-3-hydroxycrotonsäure-diphenylmethylester in 500 ml trockenem Methylenchlorid wird unter Stickstoff mit 34,8 ml (0,25 Mol) Triäthylamin und anschliessend mit24,5 ml (0,25 Mol) Methansulfonylchlorid versetzt. Nach 20 Minuten wird 47 ml (0,55 Mol) frisch destilliertes Pyrrolidin zugefügt und weitere 2l/2 Stunden bei -10 C gerührt. Die Reaktionslösung wird dreimal mit 150 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand wird zu einem Schaum getrocknet und ergibt eine Mischung bestehend aus dem leicht gelben 2-[4-(p-Toluolsulfonylthio)- 3 -phenoxyacetamido-2-oxoazetidin- 1-yl] -3 -(1 -pyrrolidyl)-crotonsäure-diphenylmethylester und dem entsprechenden Isocrotonsäure-diphenylmethylester, die in dieser Form in der nächsten Stufe eingesetzt werden kann.
Die erhaltenen Verbindungen können wie folgt weiterverarbeitet werden:
Eine Lösung von 158,2 g (0,2 Mol) eines Gemisches, bestehend aus dem 2-[4- (p-Toluolsulfonylthio) -3-phenoxyaceta- mido-2-oxoazetidin- 1 -yl]-3- ( -pyrrolidyl) -crotonsäure-diphe- nylmethylester und dem entsprechenden Isocrotonsäureester in 1500 ml trockenem Acetonitril wird unter Stickstoff etwa 5 Stunden bei 80OC erhitzt, bis dünnschichtchromatographisch (Silicagel; Toluol/Äthylacetat 1:1) kein Ausgangsmaterial mehr nachweisbar ist. Das Heizbad wird entfernt, die Reaktionsmischung, enthaltend den 7 7ss-Phenoxyacetamido-3-pyrro- lidino-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester wird mit 200 ml 0,1 N HCI versetzt und 3 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt.
Die Reaktionsmischung wird im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand wird in Äthylacetat aufgenommen, nacheinander mit verdünnter Schwefelsäure, Wasser, gesättigter, wässriger Natriumbicarbonat und gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft und der rohe 7 ss-Phenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carbonsäure-di- phenylmethylester mittels Säulenchromatographie (Silicagel; Toluol:Äthylacetat 4:1) gereinigt; Dünnschichtchromatogramm: Rf-Wert 0,24 (Silicagel; Toluol/Äthylacetat 1:1).
Das erhaltene Produkt kann wie folgt weiterverarbeitet werden: i) Der erhaltene 7 7ss-Phenoxyacetamido-3-hydroxy-3- cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester wird in Methanol aufgenommen und bei 0oC mit einem Überschuss ätherischer Diazomethanlösung versetzt. Nach 5 Minuten Reaktionsdauer wird die Lösung vollständig eingeengt und der ölige Rückstand auf Silicagel-Dickschichtplatten chromatographiert (Toluol/ Äthylacetat 3:1). Das Silicagel der Zone bei Rf = 0,19 wird mit Essigester extrahiert und ergibt 7ss-Phenoxyacetamido-3- methoxy-ceph-3-em-4-carbonsäure-diphenylmethylester: Schmelzpunkt 120 C (aus Äther) IR-Spektrum (in CHCli): 3310, 1775, 1700, 1690, 1600 cm-l.
ii) Der erhaltene 7ss-Phenoxyacetamido-3-hydroxy-3- cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester kann auch analog Beispiel 4ai) mittels Dimethylsulfat und Kaliumbicarbonat nach der Phasentransfermethode in den 7ss-Phenoxyacet- amido-3-methoxy-ceph-3-em-4-carbonsäure-diphenylmethylester übergeführt werden.
iii) Eine Lösung von 2,0 g (3,78 mMol) 7ss-Phenoxyacet- amido-3-methoxy-ceph-3-em-4-carbonsäure-diphenylmethylester in 5 ml Methylenchlorid wird mit 0,87 ml Anisol versetzt, auf 0OC gekühlt und nach Zugabe von 1,2 ml Trifluoressigsäure während 1 Stunde stehengelassen. Das Reaktionsge misch wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand aus Aceton/Äther kristallisiert. Man erhält die 7 7B-Phenoxyacet- amido-3-methoxy-ceph-3-em-4-carbonsäure vom Schmelzpunkt 1700C (Zers.).
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: a) Aus 100 g (27,3 mM) 6-Phenoxyacetamido-penicillan säure-lss-oxid, 500 ml Dioxan und 58,4 g (30 mM) Diphenylmethyldiazomethan wird nach etwa 2 Stunden das 6-Phen oxyacetamidopenidllansäure-diphenylmethylester- 1 B-oxid erhalten: Schmelzpunkt 144-146 C (Äthylacetat/Petroläther).
b) Analog Beispiel lb) wird aus 292 g (55 mM) 6-Phen oxyacetamido-penicillansäure-diphenylmethylester- 1 -oxid und 99 g (59,5 mM) 2-Mercaptobenzthiazol der 2-[4-(Benz thiazoi-2-yldithio)-3 -phenoxyacetamido-2-oxoazetidin- 1-yl]-3methylen-buttersäure-diphenylmethylester erhalten: Schmelzpunkt 140-141"C (aus Toluol/Äther).
c) Analog Beispiel 1c) wird aus 10 g (14,7 mM) 2-[4 (Benzthiazol-2-yldithio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin- 1 yl]-3-methylenbuttersäure-diphenylmethylester in 50 ml Äthylacetat und 4,92 g (24,98 mM) fein gepulvertem Silver-ptoluolsulfinat nach 7-stündigem Rühren bei Raumtemperatur der 2-[4-(p-Toluolsullonylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxo- azetidin- 1-yl]-3-methylenbuttersäure-diphenylmethylester erhalten. Rf-Wert = 0.28 (Silicagel, Toluol/Äthylacetat 3:1); IR-Spektrum (CHCl3): 1782, 1740, 1695, 1340, 1150 cm-1.
d) Analog Beispiel ld) wird aus 10.8 g (16,2 mM) 2-[4-(p Toluolsulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1-yl-3.
-methylenbuttersäure-diphenylmethylester in 1 1 Methylenchlorid und 1,1 Äquivalenten Ozon der 2-[4-(p-Toluolsulfon ylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin 1 -yl-3 -hydroxy- crotonsäure-diphenylmethylester erhalten; Schmelzpunkt 142 143es (aus Äther/Pentan).
Beispiel 5
Zu einer Lösung von 107,4 g (151,1 mMol) 2-[4-(p-Toluol sulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin- 1 -ylj-3-hy- droxy-crotonsäure-diphenylmethylester in 1,6 1 Methylenchlorid tropft man bei -10 C 29,2 ml (374,4 mMol) Methansulfonylchlorid zu und anschliessend 52,2 ml (374,4 mMol) Triäthylamin. Nach 30 Minuten wird bei -10oC 750 mMol Morpholin langsam zugetropft und bei -10oC noch weitere 3 Stunden gerührt. Man wäscht 2mal mit 250 ml 0.2 N HCl und gesättigter NaC1-Lösung, trocknet die organische Phase mit Natriumsulfat, filtriert, engt das Filtrat weitgehend ein und versetzt mit 650 ml Methanol, worauf Kristallisation einsetzt.
Man isoliert ein kristallines Gemisch bestehend aus dem 2-[4-(p-Toluolsulfonylthio)-3-phenoxyazetamido-2-oxoazetidin-1-yl]-3-(1-morpholinyl)-crotonsäure-diphenylmethylester und dem entsprechenden Isocrotonsäureester vom Schmelzpunkt 111-1140C (Zers.).
Die erhaltenen Verbindungen können wie folgt weiterverarbeitet werden:
Eine Lösung von 74,1 g (0,1 Mol) 2-[4-(p-Toluolsulfonyl thio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1-yl]-3-(1-morpho- linyl)-crotonsäure-diphenylmethylester in 400 ml Acetonitril (über bas. Al203 getrocknet) wird 7 Stunden rückfliessend erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum weitgehend entfernt und anschliessend durch 200 ml kaltes, trockenes Methanol ersetzt. Es kristallisiert nahezu farbloser 3 Morpholino-7 -phenoxyacetamido-3-cephem-4-carbonsäure-di. phenylmethylester vom Schmelzpunkt 167-169"C aus.
Eine Lösung von 6 g (10,24 mMol) kristallinem 3-Morpholino-7 -phenoxyacetamido-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester in 100 ml CH2Cl2 und 20 ml Methanol wird mit 100 ml 0.2 N HCI versetzt und intensiv gerührt, so dass eine Emulsion entsteht. Nach beendeter Reaktion (ca. 48 Stunden) wird die organische Phase abgetrennt, getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgetrennt. Man erhält einen weissen Schaum von sehr reinem 3-Hydroxy-7 ss-phenoxyacet- amido-3 -cephem-4-carbonsäurediphenyhnethylester vom Schmelzpunkt 87-790C.
Beispiel 6
Analog Beispiel 5 lässt sich durch Umsatz mit Piperidin ein kristallines Gemisch bestehend aus dem 2-[4-(p-Toluolsulfon ylthio)-3 -phenoxyacetamido-2-oxoazetidin- 1 -yl] -3-(1 -pipen- dinyl)-crotonsäure-diphenylmethylester und dem entsprechenden lsocrotonsäurederivat vom Schmelzpunkt 116-123"C (Zers.) herstellen.
Die erhaltenen Verbindungen können wie folgt weiterverarbeitet werden:
Man erhitzt eine Lösung von 11,1 g (15 mMol) 2-[4-(p Toluolsulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1 -yl]-3- - (1-piperidinyl)-crotonsäure-diphenyhnethylester in 100 ml trockenem Acetonitril 5/i Stunden unter Rückfluss. Die Lösung wird eingeengt und mit 100 ml kaltem, trockenem Methanol versetzt, worauf reiner 3-Piperidino-7ss-phenoxyacet- amido-3-cephem-4-carbonsäure-diphenyhnethylester vom Schmelzpunkt 184-188"C (Zers.) auskristallisiert.
Analog Beispiel 5 lässt sich auch aus dem kristallinen 3 Piperidino-7 t3-phenoxyacetamido-3-cephem-4-carbonsäure- diphenylmethylester der 3-Hydroxy-7ss-phenoxyacetamido-3- cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester herstellen.
Beispiel 7
Analog Beispiel 5 lässt sich durch Umsetzung mit Pyrrolidin der 2-[4-(p-Toluolsulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oXo- azetidin- 1 -yl]-3-( 1-pyrrolidinyl) -crotonsäure-diphenylmethyl- ester herstellen.
Die erhaltene Verbindung kann wie folgt weiterverarbeitet werden:
Man erhitzt eine Lösung von 14,5 g (20 mMol) 2-[4-(p Toluolsulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l -ylj-3 - -(1-pyrrolidinyl)-crotonsäure-diphenyhnethylester in 150 ml trockenem Acetonitril auf 80 C, bis dünnschicht-chromatographisch kein Ausgangsprodukt mehr nachweisbar ist. Das Lösungsmittel wird im Vakuum weitgehend entfernt und durch 100 ml kaltes, trockenes Methanol ersetzt, worauf der 3 Pyrrolidino-7 ss-phenoxyacetamido-3-cephem-4-carbonsäure-di- phenylmethylester vom Schmelzpunkt 190-194"C auskristallisiert.
Analog Beispiel 5 lässt sich auch aus dem kristallinen 3 Pyrrolidino-7 ss-phenoxyacetamido-3-cephem-4-carbonsäure-di- phenylmethylester der 3-Hydroxy-7 ss-phenoxyacetamido-3- cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester herstellen.
Beispiel 8 a) Eine auf -20 C gekühlte Lösung von 6,83 g (10 mMol) 2-[4-(Benzthiazol-2-yl-dithio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoaze tidin - 1-yl] -3-hydroxycrotonsäure-diphenylmethylester in 25 ml Methylenchlorid wird mit 0,971 ml (12,5 mMol) Methansulfon ylchlorid und anschliessend mit 1,74 ml (12,5 mMol) Tri äthylamin versetzt. Die Reaktionsmischung wird 11/2 Stunden bei -20 C gerührt, worauf 2,39 ml (27,5 mMol) Morpholin zugefügt werden. Die Reaktionsmischung wird eine weitere Stunde bei -15 C gerührt und dann auf Zimmertemperatur erwärmt. Die Mischung wird mit 50 ml Methylenchlorid verdünnt, mit 40 ml 2N HCl einmal und mit gesättigter Salzlösung dreimal gewaschen.
Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird an 400 g Silicagel (Merck) mit Toluol/Athylacetat (9:1, 3:1, 1:1) chromatographiert und ergibt den 2-[4-(Benzthiazol-2-yl]-3 phenoxyacetamido-2-oxoazetidin- l-yl-3-(l-morpholinyl)-cro- tonsäure-diphenyhmethylester.
Die erhaltene Verbindung kann wie folgt weiterverarbeitet werden: b) Eine Lösung von 100 mg (0,133 mMol) 2-[4-(Benzthia zol-2-yl-dithio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin- 1-yl]-3- (l-morpholinyl)-crotonsäure-diphenylmethylester wird in 5 ml trockenem Toluol 24 Stunden bei 70 C erhitzt. Die Lösung wird eingedampft, der Rückstand in Methylenchlorid gelöst und mit Methanol verdünnt. Das Methylenchlorid wird langsam unter Vakuum entfernt. worauf das Produkt aus dem restlichen Methanol kristallisiert. Man erhält den 7,13-Phenoxy- acetamido-3-( 1-morpholinyl)-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester vom Schmelzpunkt 172-1730C.
c) Zu einer Lösung von 10 mg (0,017 mMol) 7ss-Phenoxya- cetamido-3-(1 (1-morpholinyl)-3-cephem-4-carbonsäure-diphe- nylmethylester in 5 ml Methylenchlorid wird tropfenweise 1 ml SN Salzsäure zugefügt. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt. Die wässrige Phase wird abgetrennt und die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält den 7 ss-Phenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carbon- säure-diphenylmethylester. IR-Spektrum (in Methylenchlorrid): charakteristische Absorptionsbanden bei 3410, 29252850, 1780, 1690, 1600, 1510, 1490, 1360, 1220, 1200 cm-Ú.
Beispiel 9
Analog den Beispielen 1 bis 8 können aus geeigneten erfindungsgemäss erhältlichen Zwischenprodukten die folgenden Verbindungen hergestellt werden: 7,8-Phenylacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carbonsäure-di- phenylmethylester, IR-Spektrum (in CH2Cl2): Banden bei 2,95 5,61; 5,77; 5,85; 5,95; 6,21 und 6,87 ; 7 t3-Amino-3-hydroxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmeth ylester, IR-Spektrum (in CH2Cl2): Banden bei 5,58; 5,77 (Schulter); 6,02 und 6,22 ; 7,3-[D-a-tert. Butyloxycarbonylamino- a-phenylacetylamino]-3 hydroxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester, IR Spektrum (in CH2Cl2):
Banden bei 2,94; 3,40; 5,62; 5,77; 5,75; 5,95; 6,21; 6,88 ll; 7ss-[D-a-tert. Butyloxycarbonylamino- a-(4-hydroxyphenyl)- acetylamino]-3-hydroxy-3 -cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester, Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95 %-igem wässrigem Äthanol): fmax = 284 mull (E = 5.100).
Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,59; 5,83 (sh); 5,88; 6,18; 6,67 ; 7 t3-[D-ct-tert. Butyloxycarbonylamino-a-(2-thienyl)-acetyl aminoj-3-hydroxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethyl ester, Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95 %-igem wässerigem Äthanol): Amax = 283 mF (± = 5.300); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,59; 5,87; 6,19; 6,66 ; 7 t3-[D--tert.
Butyloxycarbonylamino-a-(3-thienyl)-acetyl amino]-3-hydroxy3 -cephem-4-carbonsäure-diphenylmethyl- ester, Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95 %-igem wässerigem Äthanol): Bmax = 283 mA (e = 5.300); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,59; 5,87; 6,19; 6,66 ll, 7ss-[D-α-tert. Butyloxycarbonylamino-α-(2-furyl)-acetyl- amino]-3-hydroxy-3 -cephem-4-carbonsäure-diphenylmethyl- ester; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95 %-igem wässerigem Äthanol): Ämax = 283 mll (E = 5.300); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,59; 5,87; 6,19; 6,66 ; 7 (3-[D - a-tert.
Butyloxycarbonylamino- a-(44sothiazolyl) - acetylaminoj-3-hydroxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenyl- methylester, Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95 %-igem wässerigem Äthanol): l,max = 250 mll (e = 12.000) und 280 mF (e = 5.800);
Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,59; 5,87; 6,19; 6,66 K 7 ss-[D-α-tert. Butyloxycarbonylamino-α-(1,4-cyclohexadie- nyl)-acetylamino] -3-hydroxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester, IR-Spektrum (in CHCli): Banden bei 3380,
1780; 1690; 1610; 1590; 1470 cm-'; 7 ss-(2-Thienyl)-acetylamino-3-hydroxy-3-cephem-4-carbon- säure-diphenylmethylester, Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%-igem wässrigen Äthanol): Xtnax = 280 mF (e 5.400);
Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,58; 5,82 (sh); 5,88; 6,17; 6,67 u; 7p-( 1 -Tetrazolyl)-acetylamino-3-hydroxy-3-cephem-4-car- bonsäure-diphenylmethylester, Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95 %-igem wässerigem Methanol): Bmax = 282 m ; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid):
charakteristische Banden bei 5,59; 5,87; 6,19; 6,66 ; 7 ss-(4-Pyridylthio)-acetylamino-3-hydroxy-3-cephem-4-car- bonsäure-diphenylmethylester, Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95 %-igem wässerigem Äthanol): Amax = 283 m ; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): Charakters stische Banden bei 5,59; 5,83 (sh); 5,88; 6,18; 6,67 ; 7 ss-(4-Aminopyridinium-acetylamino)-3-hydroxy-3-cephem-4- carbonsäure-diphenylmethylester, Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95 %-igem wässerigem Methanol): fmax = 282 m ; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid):
charakteristische Banden bei 5,59; 5,87; 6,19; 6,66 ; 7 ss-[D- a-(2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy)-a-phenyl-acetyl- amino]-3 -hydroxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester, Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95 %-igem wässerigem Äthanol): Bmax = 284 mull; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,59; 5,87; 6,19; 6,66 p; und analog den Beispielen 4, 5 und 6 entsprechende, an der 3 Hydroxygruppe verätherte Verbindungen, z.B.:
3-Methoxy-7 ss-phenylacetamido-3-cephem-4-carbonsäure-di- phenylmethylester, IR-Spektrum (in CH2Cl2): Banden bei 2,94; 5,63; 5,83; 5,94; 6,26; 6,66 ll; 3-Methoxy-7 ss-amino-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylme- thylester (und Salze davon); IR-Spektrum (in Dioxan): Banden bei 2,87; 5,62 und 6,26 ll; 3-Methoxy-7 ss-phenylacetylamino-3-cephem-4-carbonsäure (oder Salze davon); IR-Spektrum (in CH2Cl2):
Banden bei 3,03; 5,60; 5,74; 5,92; 6,24; 6,67 ll; 3-Methoxy-7 p-(D-a-tert. butyloxycarbonylamino-cc-phenyl- acetylamino)-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester, Fp. 162-163"C (Diäthyläther); 3-Methoxy-7 !3-(D-a-phenylglycyl-amino)-3-cephem-4-carbon- säure (oder Salze davon);
Fp. 174-1760C (unter Zersetzung); 3-n-Butyloxy-7 B-phenylacetylamino-3-cephem-4-carbon- säure-diphenylmethylester, Fp. 168-170"C (aus CH2Cl2/Di- äthyläther); 3-n-Butyloxy-7 ss-(D-α-tert.butyloxycarbonylamino-α-phenyl- acetyl-amino) -3 -cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester, IR-Spektrum (in CH2C12): Banden bei 2,88; 5,63; 5,84 (Schulter); 5,88; 6,26; 6,71 ll; 3-n-Butyloxy-7 ss-(D-α-phenylglycyl-amino)-3-cephem-4-car- bonsäure (oder Salze davon);
Fp. 141-142"C (Aceton/Di äthyläther); 3-Methoxy-7 ss-phenylacetylamino-3-cephem-4-carbonsäure- methylester, Fp. 171-174"C (aus CH2Cl2/Hexan); 3 -Äthoxy-7 P-(D - a-tert.butyloxycarbonylamino- cl-phenyl-ace- tylamino)-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester, IR Spektrum (in CH2CI2): Banden bei 2,96; 5,64; 5,90; 6,28;
6,73 ; 3-Äthoxy-7 (3-(D- a-phenylglycyl-amino)-3 -cephem-4-carbonsäure (oder Salze davon); Spektrum (in 0,1 m NaHCO3 Lösung): kmax = 263 m (# = 5.500);
3-Benzyloxy-7 ss-(D-α-tert.butyloxycarbonylamino-α-phenyl- acetylamino)-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester, IR- Spektrum (in CH2C12): Banden bei 2,96; 5,63; 5,88; 6,26; 6,72 ; 3-Benzyloxy-7ss-(D-a-phenylglycyl-amino)-3-cephem-4-car- bonsäure (oder Salze davon): Spektrum (in 0,1 N NaHCO3-Lösung): Smax = 266 my (± = 6.500);
7 ss-(5-Benzoylamino-5 -diphenylmethoxycarbonyl-valeryl- amino)-3-methoxy-3 -cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester, IR-Spektrum (in CH2Cl2): Banden bei 5,65; 5,78; 6,03; 6,64 ; 7ss-(D-α-tert.Butyloxycarbonylamino-α-phenylacetyl-amino)- 3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure oder Salze davon, IR Spektrum (in CHIC12): Banden bei 3,00; 5,64; 5,92; 6,25; 6,72 st; 7 ss-lD-a-tert.Butyloxycarbonylamino- a-(2-thienyl)-acetyl- amino]-3 -methoxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester, IR-Spektrum (in CH2Cli): Banden bei 2,94; 5,62; 5,85; 6,26; 6,72 ;
7 -[D-α-tert.Butyloxycarbonylamino-α-(4-hydroxyphenyl)- a c ethylamino]1-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenyl- c ethylamino]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenyl methylester, IR-Spektrum (in CH2CI2): Banden bei 2,83; 2,96;
5,64; 5,86; 5,90 (Schulter); 6,27; 6,73 ;
7 -[D-α-Amino-(1-cyclohexen-1-yl)-acetylamino]-3-meth- oxy-3-cephem-4-carbonsäure oder Salze davon; 7ss-[D -a-tert.Butyloxycarbonylamino-a-(4-hydroxyphenyl)- acetalamino]-3 -methoxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenyl- methylester, IR-Spektrum (in CH2Cl2):
Banden bei 2,83; 2,96;
5,64; 5,86; 5,91 (Schulter); 6,23; 6,28; 6,65; 6,72 y; 7ss-[D-a-Amino-a-(4-hydroxyphenyl)-acetylamino]-3-meth- oxy-3-cephem-4-carbonsäure (oder Salze davon), Fp. 1800C (mit Zersetzung); 7ss-[D-α-tert.Butyloxycarbonylamino-α-(4-isothiazolyl)-acetyl- amino]-3-methoxy-3 -cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester, IR-Spektzm (in CH2C12): Banden bei 2,94; 5,65; 5,71 (Schulter); 5,88; 6,28; 6,73 ; sowie die entsprechenden Ceph-2-em-verbindungen und die Isomerengemische, bestehend aus den Ceph-3-em und den
Ceph-2-em-verbindungen, sowie die 1-Oxyde der entspre chenden Ceph-3-em-verbindungen.
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records that one uses starting materials of formula VII or VIII, wherein R4 Niederalkanoyl, z. B. Acetyl or propionyl, lower thioalkanoyl, e.g. B. Thioacetyl or thiopropionyl, cycloalkane carbonyl, e.g. B. Cyclohexane carbonyl, cycloalkane thiocarbonyl, e.g. B. Cyclohexanthiocarbonyl, benzoyl, thiobenzoyl, naphthylcarbonyl, naphthylthiocarbonyl, heterocyclic carbonyl or thiocarbonyl, such as 2-, 3- or 4-pyridylcarbonyl, 2- or 3-thenoyl, 2- or 3-furoyl, 2-, 3- or 4-pyridylthiocarbonyl, 2- or 3-thiothenoyl, 2- or 3-thiofuroyl or a correspondingly substituted one, for example by lower alkyl, such as methyl, halogen, such as fluorine or chlorine, lower alkoxy, such as methoxy, aryl, such as phenyl, aryloxy, such as phenyloxy, mono- or polysubstituted acyl or thioacyl group.
7. A method according to claim 1 or 2, characterized in that starting materials of formula VII or VIII are used, in which Y is a group -SO2-Rs or -S-SO2-Rs, wherein Rs is optionally by lower alkoxy, such as methoxy, halogen, such as Fluorine, chlorine or bromine, aryl, such as phenyl, aryloxy, such as phenyloxy, mono- or polysubstituted alkyl, in particular lower alkyl, such as methyl, ethyl or butyl group, an optionally mono- or polysubstituted alkenyl, such as allyl, or butenyl group, or an optionally mono- or polysubstituted cycloalkyl group, such as cyclopentyl or cyclohexyl group, or optionally by lower alkyl.
such as methyl, lower alkoxy, such as methoxy, halogen, such as fluorine, chlorine or bromine, aryl, such as phenyl, aryloxy, such as phenyloxy, or nitro, mono- or polysubstituted naphthyl or in particular phenyl group, for example phenyl, o-, m- or preferably p-tolyl, o-, m- or preferably p-methoxyphenyl, o-, m- or p-chlorophenyl, p-biphenyl, p-phenoxyphenyl, p-nitrophenyl or 1- or 2-naphthyl.
8th. Method according to one of claims 1, 2 or 7, characterized in that starting materials of the formula
VII or VIII is used, in which Y represents a group -SO2-R5, in which Rs is phenyl, p-tolyl, p-methoxyphenyl or p
Is nitrophenyl, and wherein Rs in the group -S-SO2-R5 has the same meaning or is methyl.
9. Method according to one of claims 1-8, characterized in that starting materials of formula VII or
VIII used, wherein Rb is hydrogen, Ri is an acyl group of the formula
EMI2. 1
wherein Ra represents phenyl, hydroxyphenyl, hydroxychlorophenyl, thienyl, pyridyl, aminopyridinium, furyl, isothiazolyl, tetrazolyl or 1,4-cyclohexadienyl, in which radicals hydroxy substituents can be protected by acyl radicals, X represents oxygen or sulfur, m for 0 or 1, and Rb is hydrogen, or if m is 0, optionally protected amino, carboxy, sulfo or hydroxy, or O-lower alkylphosphono or O, O'-diniederalkylphosphono, or a 5-amino-5- means carboxyvaleryl radical, in which the amino and carboxy group are optionally protected,
and RÄ is optionally substituted lower alkoxy, acyloxy, tri-lower alkylsilyloxy, or optionally substituted amino or hydrazino.
10th Method according to one of claims 1 1 or 7-9, characterized in that the 2- [4- (p-toluenesulfonylthio) -3 -phenoxyacltamido-2-oxoazetidin-I-yl] -3- (l-pyrro- lidyl) -crotonic acid-p-nitrobenzyl ester.
11. Method according to one of claims 1-4 or 7-9, characterized in that the 2- [4- (p-toluenesulfonylthio) 3 -phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1 -yl] -3 - (N-meth- yl-cyclohexylamino) -crotonic acid p-nitrobenzyl ester.
12. Process according to one of claims 1-4 or 7-9, characterized in that the 2- [4- (p-toluenesulfonylthio) -3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidine-1-yl] -3-cyclohexylyl- produces p-nitrobenzyl crotonic acid.
13. Application of the method according to claim 1 to starting materials of the formula
EMI2. 2nd
wherein Rl, Rb, RA, Rs and Y have the meanings given in claim 1, by esterification of a compound of the formula
EMI2. 3rd
wherein R1, Rlb, R2A and Y have the meanings given in claim 1, with a reactive functional derivative of a sulfonic acid of the formula HO-SO2-R5 or a salt thereof, and the sulfonic acid ester obtained is isolated or converted into a compound of the formula II according to claim 1 without isolation.
The present invention relates to a process for the preparation of 3-amino-crotonic acid-azetidinone derivatives of the formula
EMI2. 4th
wherein Ri represents hydrogen or an amino protective group RA, R, b represents hydrogen or an acyl group Ac, or Ral and Rl together represent a bivalent amino protective group, RA represents a radical together with the carbonyl group -C (= O) - a protected carboxyl group is the group -N (R4) (Rb) represents a secondary or tertiary amino group, and Y is a leaving group -S-R4, a group -SO2-Rs or a group -S- which is bonded to the thio group -8- with the sulfur atom -SO2-R5, in which R4 is an optionally substituted aromatic, heterocyclic radical having up to 15 carbon atoms,
and at least one ring nitrogen atom and optionally a further ring hetero atom, the radical having one of its ring carbon atoms which is connected to a ring nitrogen atom by a double bond to the thio group -S- or an optionally substituted aliphatic, cycloaliphatic, araliphatic or aromatic acyl or thioacyl group means up to 18 carbon atoms and Rs is an optionally substituted, aliphatic, cycloaliphatic, araliphatic or aromatic hydrocarbon radical having up to 18 carbon atoms.
These new compounds of the formula II can be used as intermediates for the preparation of enol derivatives, in particular of 7 t3-amino-3-cephem-3-ol-4-carboxylic acid compounds of the formula
EMI3. 1
wherein R 1 and R b have the meanings given above, R 2 is hydroxyl or a radical Rt forming a protected carboxyl group together with the carbonyl grouping -C (= O) -, R 3 is hydrogen, lower alkyl or optionally substituted a-phenyl-lower alkyl, and 1 oxides of 3-cephem compounds of the formula IA, and the corresponding 2-cephem compounds of the formula
EMI3. 2nd
wherein Ra "Rlb, R2 and R3 have the meanings given above, or salts of such compounds with salt-forming groups,
can be used as in patent application no.
2157/75.
An amino protective group R is a group which can be replaced by hydrogen, primarily an acyl group Ac, furthermore a triarylmethyl group, in particular the trityl group, and an organic silyl or an organic stannyl group. A group Ac, which can also represent a radical Rlb, primarily represents the acyl radical of an organic carboxylic acid, preferably having up to 18 carbon atoms, in particular the acyl radical of an optionally substituted aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic, aromatic, araliphatic, heterocyclic or heterocyclic aliphatic carboxylic acid (incl. Formic acid) and the acyl residue of a carbonic acid derivative.
A bivalent amino protective group formed by the radicals R 1 and R 1 b is in particular the bivalent acyl radical of an organic dicarboxylic acid, preferably having up to 18 carbon atoms, primarily the diacyl radical of an aliphatic or aromatic dicarboxylic acid, furthermore the acyl radical of a, preferably substituted in the a-position, e.g. B.
an aromatic or heterocyclic radical containing a-aminoacetic acid, wherein the amino group via a, preferably substituted, for. B. two lower alkyl, such as methyl groups containing methylene radical is connected to the nitrogen atom. The radicals Rf and Rlb together can also be an organic, such as an aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic or araliphatic ylidene radical, preferably having up to 18 carbon atoms.
A protected carboxyl group of the formula -C (= O) -RA is primarily an esterified carboxyl group, but can also be a, usually mixed anhydride group or an optionally substituted carbamoyl or hydrazinocarbonyl group.
The group R2A can therefore be a hydroxy group etherified by an organic radical, in which the organic radical preferably contains up to 18 carbon atoms, which together with the -C (= O) group forms an esterified carboxyl group. Such organic residues are e.g. B.
aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic, aromatic or araliphatic radicals, especially optionally substituted hydrocarbon radicals of this type, and also heterocyclic or heterocyclic-aliphatic radicals.
The group R2A can also be an organic silyloxy radical and a hydroxyl group etherified by an organometallic radical, such as a corresponding organic stannyloxy group, in particular a hydrocarbon radical which is optionally substituted by 1 to 3, preferably having up to 18 carbon atoms, such as aliphatic hydrocarbon radicals, and optionally by Halogen, such as chlorine-substituted silyloxy or stannyloxy group.
An R2A radical which forms a primarily mixed anhydride group with a -C (= O) group is, for example, halogen, such as chlorine or an acyloxy radical, in which acyl is the corresponding radical of an organic carboxylic acid, preferably having up to 18 carbon atoms, such as one aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic, aromatic or araliphatic carboxylic acid or a carbonic acid derivative, such as a carbonic acid semi-ester.
A radical R2A which forms a carbamoyl group with a -C (= O) group is an optionally substituted amino group, in which substituents are optionally substituted monovalent or bivalent hydrocarbon radicals, preferably having up to 18 carbon atoms, such as optionally substituted monovalent or bivalent aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic, aliphatic, aromatic or araliphatic hydrocarbon radicals with up to 18 carbon atoms, furthermore corresponding heterocyclic or heterocyclic-aliphatic radicals with up to 18 carbon atoms and / or functional groups, such as optionally functionally modified, in particular free hydroxy, furthermore etherified or esterified hydroxy, in which the etherifying or .
esterifying residues z. B. have the meanings given above and preferably contain up to 18 carbon atoms, and represent acyl radicals, primarily organic carboxylic acids and carbonic acid derivatives, preferably having up to 18 carbon atoms.
One or both nitrogen atoms can be substituted in a substituted hydrazinocarbonyl group of the formula = OYRA2, the substituents being primarily substituted or unsubstituted monovalent or bivalent hydrocarbon radicals, preferably having up to 18 carbon atoms, such as optionally substituted, monovalent or bivalent aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic , aromatic or araliphatic hydrocarbon radicals with up to 18 carbon atoms, furthermore corresponding heterocyclic or heterocyclic aliphatic radicals with up to 18 carbon atoms, and / or functional groups, such as acyl radicals, primarily of organic carboxylic acids or of carbonic acid semi-derivatives, preferably with up to 18 carbon atoms , come into question.
The general terms used in the above and following description have z. B. the following meanings:
An aliphatic radical, including the aliphatic radical of a corresponding organic carboxylic acid, and a corresponding ylidene radical, is an optionally substituted monovalent or divalent aliphatic hydrocarbon radical, in particular lower alkyl, and also lower alkenyl or lower alkynyl, furthermore lower alkylidene which, for. B. can contain up to 7, preferably up to 4 carbon atoms. Such residues can optionally by functional groups, for. B.
by free, etherified or esterified hydroxyl or mercapto groups, such as lower alkoxy, lower alkenyloxy, lower alkylenedioxy, optionally substituted phenyloxy or phenyl lower alkoxy, lower alkylthio or optionally substituted phenylthio, phenyl lower alkylthio, heterocyclylthio or heterocyclyl-lower alkyl or alkoxy, nitrooxyoxyoxy, optionally substituted by lower , optionally substituted amino, e.g. B.
Niederalkyl amin, Diniederalkylamino, Niederalkylenamino, Oxaniederalkylenamino or Azaniederalkylenamino, as well as Acylamino, such as Niederalkanoylamino, Niederalkoxy-carbonylamino, Halogenniederalkoxycarbonylamino, optionally substituted Phenylniederalkoxycarbonylamino, optionally substituted Carbamoylamino, Ureidocanaminoalinoamino, Sulfonamino, imino, carbonylamino, iminoidyl carbonamino, aminocarbonylamino, sulfonamino, iminoidyl carbonamino, aminocarbamylamino, aminocarbamyl, imino, aminocarbonylamino, aminocarbamylamino, aminocarbonylamino, aminocarbamylamino, aminocarbamylamino, aminocarbamylamino, aminocarbamylamino, aminocarbamyl, aminocarbylamino, aminocarbamylamino, aminocarbamylamino, aminocarbylamino, aminocarbamido such as lower alkanoyl or benzoyl, optionally functionally modified carboxyl, such as carboxyl in salt form, esterified carboxyl, such as lower alkoxycarbonyl, optionally substituted carbamoyl, such as N-lower alkyl- or N, N-diniederalkylcarbamoyl, furthermore optionally substituted ureidocarbonyl or guanidinocarbonyl, or cyan, optionally functional modified sulfo,
such as sulfamoyl or sulfo present in salt form, or optionally O-mono- or O, O-disubstituted phosphono, wherein substituents are, for. B. optionally substituted lower alkyl, phenyl or phenyl-lower alkyl, where O-unsubstituted or O-monosubstituted
Phosphono can also be present in salt or alkali metal salt form, be mono-, di- or poly-substituted.
A bivalent aliphatic residue, incl. the corresponding one
The rest of a divalent aliphatic carboxylic acid is e.g. B. Never deralkylene or lower alkenylene, which may be e.g. B. such as an aliphatic radical indicated above, mono-, di- or poly-substituted and / or interrupted by heteroatoms such as oxygen, nitrogen or sulfur.
A cycloaliphatic or cycloaliphatic-aliphatic radical, including the cycloaliphatic or cycloaliphatic-aliphatic radical in a corresponding organic carboxylic acid or a corresponding cycloaliphatic or cycloaliphatic-aliphatic ylidene radical, is an optionally substituted, mono- or divalent cycloaliphatic hydrocarbon-aliphatic, cycloaliphatic or aliphatic. B. mono-, bi or polycyclic cycloalkyl or cycloalkenyl, also cycloalkylidene, or
Cycloalkyl or cycloalkenyl lower alkyl or lower alkenyl, further cycloalkyl lower alkylidene or cycloalkenyl lower alkylidene, in which cycloalkyl and cycloalkylidene z. B. contains up to 12, such as 3-8, preferably 3-6 ring carbon atoms, while cycloalkenyl z. B. up to 12, such as 3-8, e.g. B. 5-8, preferably 5 or 6 ring carbon atoms, and 1 to 2 double bonds and the aliphatic part of a cycloaliphatic-aliphatic radical z. B. can contain up to 7, preferably up to 4 carbon atoms.
The above cycloaliphatic or cycloaliphatic aliphatic radicals can, if desired, e.g. B. by optionally substituted aliphatic hydrocarbon radicals, such as by the above-mentioned optionally substituted lower alkyl groups, or then, e.g. B. like the abovementioned aliphatic hydrocarbon radicals, can be mono-, di- or poly-substituted by functional groups.
An aromatic radical, including the aromatic radical of a corresponding carboxylic acid, is an optionally substituted aromatic hydrocarbon radical, e.g. B. a mono-, bi or polycyclic aromatic hydrocarbon radical, in particular phenyl, and biphenylyl or naphthyl, which, if appropriate, for. B. how the above-mentioned aliphatic and cycloaliphatic hydrocarbon radicals can be mono-, di- or poly-substituted.
A bivalent aromatic residue, e.g. B. an aromatic carboxylic acid is primarily 1,2-arylene, in particular 1,2 phenylene, which may be, for. B. how the above-mentioned aliphatic and cycloaliphatic hydrocarbon radicals can be mono-, di- or poly-substituted.
An aliphatic radical, including the araliphatic radical in a corresponding carboxylic acid, furthermore an araliphatic ylidene radical, is e.g. B. an optionally substituted araliphatic hydrocarbon residue, such as an optionally substituted, e.g. B. up to three, optionally substituted mono- or polycyclic, aromatic hydrocarbon radicals having aliphatic hydrocarbon radicals and primarily being phenyl-lower alkyl or phenyl-lower alkenyl, and also phenyl-lower alkynyl, furthermore phenyl-lower alkylidene, such radicals being e.g. B. Contain 1-3 phenyl groups and optionally, e.g. B. how the abovementioned aliphatic and cycloaliphatic radicals can be mono-, di- or poly-substituted in the aromatic and / or aliphatic part.
Heterocyclic groups, including those in heterocyclic-aliphatic radicals, including heterocyclic or heterocyclic-aliphatic groups in corresponding carboxylic acids, are in particular monocyclic, and also bi- or polycyclic aza-, thia-, oxa-, thiaza-, thiadiaza-, oxaza-, diaza -, Triaza- or tetrazacyclic radicals of aromatic character, furthermore corresponding partially or completely saturated heterocyclic radicals of this type, such radicals optionally, for. B. how the cycloaliphatic radicals mentioned above can be mono-, di- or poly-substituted. The aliphatic part in heterocyclic aliphatic radicals has, for. B. the meaning given for the corresponding cycloaliphatic-aliphatic or araliphatic radicals.
The acyl radical of a carbonic acid derivative is preferably the acyl radical of a corresponding half ester, in which the organic radical of the ester group represents an optionally substituted aliphatic, cycloaliphatic, aromatic or araliphatic hydrocarbon radical or a heterocyclic-aliphatic radical, primarily the acyl radical of an optionally, e.g. B. in a- or ss-position, substituted lower alkyl half-ester of carbonic acid, and a lower alkenyl, cycloalkyl, phenyl or phenyl-lower alkyl half-ester of carbonic acid optionally substituted in the organic radical.
Acyl residues of a carbonic acid half-ester are also corresponding residues of lower alkyl semesters of carbonic acid, in which the lower alkyl part is a heterocyclic group, e.g. B. contains one of the abovementioned heterocyclic groups of aromatic character, it being possible for both the lower alkyl radical and the heterocyclic group to be optionally substituted. The acyl radical of a carbonic acid derivative can also be an optionally N-substituted carbamoyl group, such as an optionally halogenated N-lower alkylcarbamoyl group.
An etherified hydroxy group is primarily substituted or unsubstituted lower alkoxy, in which substituents are primarily free or functionally modified, such as etherified or esterified, hydroxyl groups, in particular lower alkoxy or halogen, and also lower alkenyloxy,
Cycloalkyloxy or optionally substituted phenyloxy, and also heterocyclyloxy or heterocyclyl-lower alkoxy, in particular also optionally substituted phenyl-lower alkoxy.
An optionally substituted amino group is e.g. B.
Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Niederalkylenamino, Oxaniederalkylenamino, Thianiederalkylenamino, Azaniederalkylenamino, Hydroxyamino, Niederalkoxyamino, Niederalkanoyloxyamino, Niederalkoxycarbonylamino or Niederalkanoylamino.
An optionally substituted hydrazino group is e.g. B.
Hydrazine, 2-lower alkylhydrazino, 2,2-di-lower alkylhydrazino, 2-lower alkoxycarbonylhydrazino or 2-lower alkanoylhydrazino.
Lower alkyl is e.g. B. Methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec. -Butyl or tert. -Butyl and n-pentyl,
Isopentyl, n-hexyl, isohexyl or n-heptyl, while lower alkenyl z. B. Vinyl, allyl, isopropenyl, 2- or 3-methallyl or 3-butenyl, lower alkynyl, e.g. B. Propargyl or 2-butynyl, and lower alkylidene z. B. Can be isopropylidene or isobutylidene.
Lower alkylene is e.g. B. 1,2-ethylene, 1,2- or 1,3-propylene,
1,4-butylene, 1,5-pentylene or 1,6-hexylene, while lower alkenylene z. B. 1,2-ethylene or 2-buten-1,4-ylene.
Lower alkylene interrupted by heteroatoms is e.g. B.
Oxane-lower alkylene such as 3-oxa-1,5-pentylene, thiane-lower alkylene such as 3-thia-1,5-pentylene, or azane-lower alkylene such as 3-lower alkyl-3-aza-1,5-pentylene, e.g. B. 3-methyl-3-aza-1,5-pentylene.
Cycloalkyl is e.g. B. Cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl, as well as adamantyl, cycloalkenyl z. B. Cyclopropenyl, 1-, 2- or 3-cyclopentenyl, 1-, 2- or 3 cyclohexenyl, 3-cycloheptenyl or 1, 4-cyclohexadienyl, and cycloalkylidene e.g. B. Cyclopentylidene or cyclohexylidene.
Cycloalkyl-lower alkyl or lower alkenyl is e.g. B. Cyclopropyl-, cyclopentyl-, cyclohexyl- or cycloheptylmethyl, -1,1 or -1,2-ethyl, -1,1-, -1,2- or -1,3-propyl, -vinyl or alkyl while cycloalkenyl-lower alkyl or -alkenyl e.g. B. 1-, 2- or 3-cyclopentenyl-, 1-, 2- or 3-cyclohexenyl or 1-, 2- or 3-cycloheptenylmethyl, -1,1- or -1,2-ethyl, -1,1-, - 1,2- or -1,3-propyl, vinyl or allyl.
Cycloalkyl-lower alkylidene is e.g. B. 3-cyclohexenylmethylene.
Naphthyl is 1- or 2-naphthyl, while biphenylyl e.g. B.
4-biphenylyl.
Phenyl-lower alkyl or phenyl-lower alkenyl is e.g. B. Benzyl, 1- or 2-phenylethyl, 1-, 2- or 3-phenylpropyl, diphenylmethyl, trityl, styryl or cinnamyl, naphthyl-lower alkyl e.g. B. 1- or 2-naphthylmethyl, and phenyl-lower alkylidene z. B. Benzylidene.
Heterocyclic radicals are primarily optionally substituted heterocyclic radicals of aromatic character, e.g. B. corresponding monocyclic, monoaza, monothia or monooxacyclic radicals, such as pyrryl, iB. 2-pyrryl or 3 pyrryl, pyridyl, e.g. B. 2-, 3- or 4-pyndyl, furthermore pyridinium, thienyl, e.g. B. 2- or 3-thienyl, or furyl, e.g. B. 2-furyl, bicyclic monoaza, monooxa or monothiacyclic radicals, such as indole, e.g. B. 2- or 3-indolyl, quinolinyl, e.g. B. 2 or 4-quinolinyl, isoquinolinyl, e.g. B. 1-isoquinolinyl, benzofuranyl, e.g. B. 2- or 3-benzofuranyl, or benzothienyl, e.g. B.
2 or 3-benzothienyl, monocyclic diaza, triaza, tetraza, oxarn, thiaza or thiadiazacyclic radicals, such as imidazolyl, e.g. B. 2-imidazolyl, pyrimidinyl, e.g. B. 2- or 4-pyrimidinyl, triazolyl, e.g. B. 1,2,4-triazol-3-yl, tetrazolyl, e.g. B. 1- or 5 tetrazolyl, oxazolyl, iB. 2-oxazolyl, isoxazolyl, e.g. B. 3- or 4-isoxazolyl, thiazolyl, e.g. B. 2-thiazolyl, isothiazolyl, e.g. B. 3 or 4-isothiazolyl or 1,2,4- or 1,3,4-thiadiazolyl, e.g. B.
1,2,4-thiadiazol-3-yl or 1,3,4-thiadiazol-2-yl, or bicyclic diaza, oxaza or thiazacyclic radicals, such as benzimidazolyl, e.g. B. 2-benzimidazolyl, benzoxazolyl, e.g. B. 2-benzoxazolyl, or benzthiazolyl, e.g. B. 2-benzothiazolyl. Corresponding partially or completely saturated radicals are, for. B. Tetrahydrothienyl such as 2-tetrahydrothienyl, tetrahydrofuryl such as 2-tetrahydrofuryl, or piperidyl, e.g. B. 2- or 4-piperidyl. Heterocyclic aliphatic radicals are heterocyclic groups, in particular the above-mentioned, containing lower alkyl or lower alkenyl.
The above-mentioned heterocyclyl residues can e.g. B. by optionally substituted aliphatic or aromatic hydrocarbon radicals, especially lower alkyl, such as methyl, or optionally, e.g. B. phenyl substituted by halogen such as chlorine, e.g. B. Phenyl or 4-chlorophenyl, or, e.g. B. like the aliphatic hydrocarbon radicals, be substituted by functional groups.
Lower alkoxy is e.g. B. Methoxy, ethoxy, n-propyloxy, isopropyloxy, n-butyloxy, isobutyloxy, sec. -Butyloxy, tert. - Butyloxy, n-pentyloxy or tert. Pentyloxy. These groups can be substituted, e.g. B. as in E halogen-lower alkoxy, in particular 2-halogen-lower alkoxy, iB. 2,2,2-trichloro, 2 chloro, 2-bromo or 2-iodoethoxy. Lower alkenyloxy is e.g. B.
Vinyloxy or allyloxy, Niederallcylendioxy z. B. Methylenedioxy, ethylenedioxy or isopropylidenedioxy, cycloalkoxy, e.g. B.
Cyclopentyloxy, cyclohexyloxy or adamantyloxy, phenyl-lower alkoxy, e.g. B. Benzyloxy, 1- or 2-phenylethoxy, diphenylmethoxy or 4,4'-dimethoxy-diphenylmethoxy, or heterocyclyloxy or heterocyclyl-lower alkoxy, e.g. B. Pyridyl-lower alkoxy, such as 2-pyridylmethoxy, furyl-lower alkoxy, such as furfuryloxy, or thienyl-lower alkoxy, such as 2-thenyloxy.
Lower alkylthio is e.g. B. Methylthio, ethylthio or n butylthio, lower alkenylthio z. B. Allylthio, and phenyl lower alkylthio iB. Benzylthio, while mercapto groups etherified by heterocycly radicals or heterocyclylaliphatic radicals, in particular pyridylthio, e.g. B. 4-pyridylthio, imidazolylthio, thiazolylthio, e.g. B. 2-thiazolylthio, 1,2,4- or 1,3,4 thiadiazolylthio, e.g. B. 1,2,4-'lIniadiazol-3-ylthio or 1,3,4 thiadiazol-2-ylthio, or tetrazolylthio, e.g. B. Are 1-methyl-5-tetrazolylthio.
Esterified hydroxy groups are primarily halogen, e.g. B. Fluorine, chlorine, bromine or iodine, and Niederallroxycarbonyloxy, z. B. Methoxycarbonyloxy, ethoxycarbonyloxy or tert. -Butyloxycarbonyloxy, 2-halo lower alkoxycarbonyloxy, e.g. B. 2,2,2-trichloroethoxycarbonyloxy, 2-bromoethoxycarbonyloxy or 2-iodoethoxycarbonyloxy, or arylcarbonylmethoxycarbonyloxy, e.g. B. Phenacyloxycarbonyloxy.
Lower alkoxycarbonyl is e.g. B. Methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n -propyloxycarbonyl, isopropyloxycarbonyl, tert. -Butyloxycarbonyl or tert. Pentyloxycarbonyl.
N-lower alkyl or N, N-di-lower alkyl carbamoyl is e.g. B.
N-methylcarbamoyl, N-ethylcarbamoyl, N, N-dimethylcarbamoyl or N, N-diethylcarbamoyl, while N-lower alkylsulfamoyl, e.g. B. N-methylsulfamoyl or N, N-dimethylsulfamoyl.
A carboxyl or sulfo present in alkali metal salt form is e.g. B. a carboxyl or sulfo in sodium or potassium form.
Niederalkylamino- or Diniederalkylamino is e.g. B. Methylamino, ethylamino, dimethylamino or diethylamino, lower alkylenamino z. B. Pyrrolidino or Piperidino, Oxanieder alkylenamino z. B. Morpholino, Thianiederalkylenamino z. B.
Thiomorpholino, and Azaniederalkylenamino z. B. Piperazino or 4-methylpiperazino. Acylamino stands in particular for carbamoylamino, mederalkylcarbamoylamino, such as methylcarbamoylamino, lower alkylcarbamoylamino, such as methylcarbamoylamino, ureidocarbonylamino, guanine dinocarbonylamino, lower alkoxycarbonylamino, e.g. B.
Methoxycarbonylamino, ethoxycarbonylamino or tert. -Butyloxycarbonylamino, halogen-lower alkoxycarbonylamino, such as 2,2,2-trichloroethoxycarbonylamino, phenyl-lower alkoxycarbonylamino, such as 4-methoxybenzyloxycarbonylamino, lower alkanoylamino, such as acetylamino or propionylamino, further for phthalimido, or optionally in salt, such as alkali. B. Sodium, or ammonium salt form, is present in the sulfoamino.
Niederalkanoyl is e.g. B. Formyl, acetyl, propionyl or pivaloyl.
O-lower alkyl phosphono is e.g. B. O-methyl or O-ethylphosphono, O, O'-diniederalkylphosphono, e.g. B. O, O-dimethyl-phosphono or O, O'-diethylphosphono, O-phenyl-lower alkyl-phosphono, e.g. B. O-benzyl-phosphono, and O-Nie deralkyl-O -phenyl-lower alkyl-phosphono, e.g. B. O-benzyl-O-methyl-phosphono.
Lower alkenyloxycarbonyl is e.g. B. Vinyloxycarbonyl, while cycloalkoxycarbonyl and phenyl-lower alkoxycarbonyl, e.g. B. Adamantyloxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, 4-methoxybenzyloxycarbonyl, diphenylmethoxycarbonyl, or a-4-diphenyl-a-methyl-ethoxycarbonyl.
Niederalkoxycarbonyl, wherein Niederalkyl z. B. contains a monocyclic, monoaza, monooxa or monothiacyclic group is e.g. B.
Furyl-lower alkoxycarbonyl, such as furfuryloxycarbonyl, or thienyl-lower alkoxycarbonyl, such as 2-thenyloxycarbonyl.
2-Lower alkyl and 2,2-di-lower alkylhydrazino is e.g. B. 2-methylhydrazino or 2,2-dimethylhydrazino, 2-lower alkoxycarbonylhydrazino e.g. B.
2-methoxycarbonylhydrazino, 2-ethoxycarbonylhydrazino or 2-tert. - Butyloxycarbonylhydrazino, and Niederalkanoylhydrazino z. B. 2-acetylhydrazino.
An acyl group Ac stands in particular for a N-acyl derivative of a 6-amino-penam-3-carboxylic acid or 7-amino-3-cephem-4 which is preferably naturally pharmacologically active and which can be prepared in a naturally occurring or in a bio-, semi-synthetic or totally synthetic way carboxylic acid compound containing an acyl radical of an organic carboxylic acid, preferably having up to 18 carbon atoms, or an easily removable acyl radical, in particular a carbonic acid semi-derivative.
An acyl radical Ac contained in a pharmacologically active N-acyl derivative of a 6-amino-penam-3-carboxylic acid or 7-amino-3 cephem-4-carboxylic acid compound is primarily a group of the formula
EMI6. 1
wherein n is O and Rl is hydrogen or an optionally substituted cycloaliphatic or aromatic hydrocarbon radical, or an optionally substituted heterocyclic radical, preferably aromatic in character, a functionally modified, for. B.
is esterified or etherified hydroxy or mercapto or an optionally substituted amino group, or in which n is 1, R 1 is hydrogen or an optionally substituted aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic, aromatic or araliphatic hydrocarbon radical or an optionally substituted heterocyclic or heterocyclic aliphatic radical, in which the heterocyclic radical preferably has an aromatic character and / or a quaternary nitrogen atom, an optionally functionally modified, preferably etherified or esterified, hydroxyl or mercapto group, an optionally functionally modified carboxyl group, an acyl group,
represents an optionally substituted amino group or an azido group, and each of the radicals Rll and Rlll is hydrogen, or in which n is 1, Rl is an optionally substituted aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic, aromatic or araliphatic hydrocarbon radical or an optionally substituted heterocyclic or heterocyclic-aliphatic radical, in which the heterocyclic radical preferably has an aromatic character, R11 is an optionally functionally modified, for. B.
esterified or etherified hydroxyl or mercapto group, such as a halogen atom, an optionally substituted amino group, an optionally functionally modified carboxyl or sulfo group, an optionally O-mono- or O, O'-disubstituted phosphono group, or an azido group, and Rlll represents hydrogen, or in which n represents 1, each of the radicals R1 and R1 denotes a functionally modified, preferably etherified or esterified, hydro group or an optionally functionally modified carboxyl group, and R1 represents hydrogen,
or where n is 1, R1 is hydrogen or an optionally substituted aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic, aromatic or araliphatic hydrocarbon radical and Rli and R11 together form an optionally substituted aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic or cycloaliphatic, cycloaliphatic, or cycloaliphatic, aliphatic, aliphatic, cycloaliphatic or aromatic hydrocarbon radical represent araliphatic hydrocarbon radical, or in which n is 1, and Rl is an optionally substituted aliphatic,
cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic, aromatic or araliphatic hydrocarbon radical or an optionally substituted heterocyclic or heterocyclic-aliphatic radical, in which heterocyclic radicals are preferably aromatic in nature, RII is an optionally substituted aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic or aromatic ariphatic or aromatic ariphatic or aromatic optionally substituted aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic, aromatic or araliphatic hydrocarbon radical.
In the abovementioned acyl groups of the formula A are, for. B.
n is 0 and R 1 is hydrogen or an optionally, preferably in the 1-position, optionally protected amino, acylamino, in which acyl is primarily the acyl radical of a carbonic acid semi-ester, such as a lower alkoxycarbonyl, 2-halo-lower alkoxycarbonyl or phenyl-lower alkoxycarbonyl radical, or one, optionally in salt, e.g. B.
Alkali metal salt form present sulfoamino group, substituted cycloalkyl group with 5-7 ring carbon atoms, one optionally, preferably by hydroxy, mederalkoxy, e.g. B. Methoxy, acyloxy, wherein acyl is primarily the acyl radical of a carbonic acid semi-ester, such as a lower alkoxycarbonyl, 2-halogeno lower alkoxycarbonyl or phenyl lower alkoxycarbonyl radical, and / or halogen, e.g. B. Chlorine, substituted phenyl, naphthyl or tetrahydronaphthyl group, an optionally, e.g. B. by lower alkyl, e.g. B.
Methyl, and / or phenyl, which in turn has substituents such as halogen, e.g. B. Chlorine, may carry substituted heterocyclic group such as a 4-isoxazolyl group, or preferably, e.g. B. by an optionally substituted such as halogen, e.g. B. Chlorine, lower alkyl radical containing N-substituted amino group, or n for 1, Rl for an optionally, preferably by halogen, such as chlorine, by optionally substituted, such as hydroxy, acyloxy, wherein acyl has the meaning given above, and / or halogen, for. B.
Chlorine, containing phenyloxy, or lower alkyl group substituted by optionally protected amino and / or carboxy, e.g. B. for a 3-amino-3-carboxy-propyl radical with optionally protected amino and / or carboxy group, e.g. B. silylated, such as tri-lower alkylsilylated, e.g. B. trimethylsilylated, amino or acylamino, such as lower alkanoylamino, halogen lower alkanoylamino, or phthaloylamino, and / or silylated, such as tri-lower alkylsilylated, e.g. B. trimethylsilylated, or esterified, such as by lower alkyl, 2-halogeno lower alkyl or phenyl lower alkyl, e.g. B.
Diphenylmethyl, esterified carboxy group, for a lower alkenyl group, for an optionally substituted, such as optionally, for. B. as indicated above, acylated hydroxy and / or halogen, e.g. B. Chlorine, also optionally protected, e.g. B. as indicated above, acylated amino lower alkyl, such as aminomethyl, or optionally, e.g. B. as indicated above, acylated hydroxy and / or halogen, e.g. B.
Chlorine, phenyloxy-containing phenyl group, optionally, e.g. B. by lower alkyl, such as methyl, or optionally protected, e.g. B. as indicated above acylated, amino or aminomethyl, substituted pyridyl, e.g. B. 4-pyridyl, pyridinium, e.g. B. 4-pyridinium, thienyl, e.g. B. 2-thienyl, furyl, e.g. B. 2-furyl, imidazolyl, e.g. B. 1 imidazolyl, or tetrazolyl, e.g. B. 1-tetrazolyl group, an optionally substituted lower alkoxy, e.g. B. Methoxy group, an optionally substituted, such as optionally protected, e.g. B. as stated above acylated, hydroxyl and / or halogen, such as chlorine, containing phenyloxy group, a lower alkylthio-. B. n-butylthio, or lower alkenylthio, e.g. B.
Allylthio group, optionally, e.g. B. phenylthio-, pyridylthio-, e.g. B. 4 pyridylthio-, 2-imidazolylthio-, l, 2,4-triazol-3-yltnio-, 1,3,4 triazol-2-ylthio-, 1,2,4-thiadiazol-3-ylthio-, such as 5- Methyl 1,2,4-thiadiazol-3-ylthio-, 1,3,4-thiadiazol-2-ylthio-, such as methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthio-, or 5-tetrazolylthio-, such as 1-methyl-5-tetrazolylthio group, a halogen, in particular chlorine or bromine atom, an optionally functionally modified carboxyl group, such as Niederallçoxycarbonyl, z. B.
Methoxycarbonyl or ethoxycarbonyl, cyan or optionally, e.g. B. by Niederallçyl, such as methyl, or phenyl, Nsubstituted carbamoyl, an optionally substituted Niederalkanoyl-, e.g. B. Acetyl or propionyl, or benzoyl group, or an azido group, and Rll and Rm for hydrogen, or n for 1, Rl for NiederaLlcyl or an optionally, as by optionally, for. B. as indicated above, acylated hydroxy and / or halogen, e.g. B.
Chlorine, substituted phenyl, furyl, e.g. B. 2-furyl, thienyl, e.g. B. 2- or 3-thienyl, or isothiazolyl, e.g. B. 4-isothiazolyl group, further for a 1,4 cyclohexadienyl group, Rn for optionally protected or substituted amino, e.g. B. Amines, acylamino, such as lower alkoxycarbonylamino, 2-halogeno lower alkoxycarbonylamino or optionally substituted, such as lower alkoxy, e.g. B.
Methoxy, or nitro-containing phenyl-lower alkoxycarbonyllamino, e.g. B.
tert. -Butyloxycarbonylamino, 2,2,2-trichloroethoxycarbonylamino, 4-methoxybenzyloxycarbonylamino or diphenylmethyloxycarbonylamino, arylsulfonylamino, e.g. B. 4-methylphenylsulfonylaminol tritylamino, arylthioamino, such as nitrphenylthioamino, e.g. B. 2-nitrophenylthioamino, or tritylthioamino or optionally substituted, such as lower alkoxycarbonyl, e.g. B. Ethoxycarbonyl, or lower alkanoyl, e.g. B. Acetyl, containing 2-propylidenamino, such as 1-ethoxycarbonyl-2-propylidenamino, or optionally substituted carbarnoylamino, such as guanine dinocarbonylamino, or one, optionally in salt, e.g. B.
Alkali metal salt form present sulfoamino group, an azido group, optionally in salt, e.g. B. Alkali metal salt form or in protected, such as esterified form, e.g. B. as mederalkoxycarbonyl, e.g. B.
Methoxycarbonyl or athoxycarbonyl, or as phenyloxycarbonyl, e.g. B. Diphenylmethoxycarbonylgruppe present carboxyl group, a cyano group, a sulfo group, an optionally functionally modified hydroxy group, with functionally modified hydroxy in particular acyloxy, such as formyloxy, and lower alkoxycarbonyloxy, 2-halogeno lower alkoxycarbonyloxy or optionally substituted, such as lower alkoxy, e.g. B. Methoxy, or nitro-containing phenyl-lower alkoxycarbonyloxy, e.g. B. tert. -Butyloxycarbonyloxy, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyloxy, 4-methoxybenzyloxycarbonyloxy or diphenylmethoxycarbonyloxy, or optionally substituted lower alkoxy, e.g. B.
Methoxy, or phenyloxy represents an O-Niederallçyl- or O, O'- DiniederaLkyl-phosphono group, e.g. B. O-methyl-phosphono or O, O'-dimethylphosphono, or a halogen atom, e.g. B.
Chlorine or bromine, and Rlll for hydrogen, or n for 1, Rl and Rll each for halogen, e.g. B. Bromine, or lower alkoxycarbonyl, e.g. B. Methoxycarbonyl, and Rm for hydrogen, or n for 1, Ru for an optionally, e.g. B. by optionally, e.g.
as indicated above, acylated hydroxy and / or halogen, e.g. B. Chlorine, substituted phenyl, furyl, e.g. B. 2-furyl, or thienyl, e.g. B. 2- or 3-thienyl or isothiazolyl, e.g. B. 4 isothiazolyl group, further for a 1,4-cyclohexadienyl group, Rll for optionally, z. B. as indicated above, protected aminomethyl, and Rlll for hydrogen, or n for 1 and each of the groups Rl, Rll and Rlll for Mederalkyl, e.g. B. Stand methyl.
Such acyl radicals Ac are e.g. B. Formyl, cyclopentylcarbonyl, a-aminocyclopentylcarbonyl or cr-lbmino-cyclohexylcarbonyl (with optionally substituted amino group, e.g. B.
optionally in salt form of the present sulfoamino group, or one by one, preferably slightly, e.g. B. when treated with an acidic agent such as trifluoroacetic acid, reductively, e.g. B. when treated with a chemical reducing agent, such as zinc in the presence of aqueous acetic acid, or catalytic hydrogen, or hydrolytically cleavable or an acyl radical which can be converted into such, preferably a suitable acyl radical of a carbonic acid semi-ester, such as lower alkoxycarbonyl, e.g. B. tert. -Butyloxycarbonyl, 2 -halo-lower alkylcarbonyl, e.g. B. 2,2,2-trichloroethyloxycarbonyl, 2-bromoethoxycarbonyl or 2-iodoethoxycarbonyl, arylcarbonylmethoxycarbonyl, e.g. B. Phenacyloxycarbonyl, optionally substituted, such as lower alkoxy, e.g. B.
Methoxy, or nitro-containing phenyl-lower alkoxycarbonyl, e.g. B. 4-methoxybenzyloxycarbonyl or diphenylmethoxycarbonyl, or a carbonic acid halamide such as carbamoyl or N-substituted such as N-lower alkyl, e.g. B. N-methylcarbamoyl, as well as by trityl, further by arylthio, e.g. B.
2-nitrophenylthio, arylsulfonyl, e.g. B. 4-methylphenylsulfonyl or
1-Lower alkoxycarbonyl-2-propylidene, e.g. B. 1-ethoxycarbonyl-2-propylidene, substituted amino group), 2,6-dimethoxybenzoyl, 5,6,7,8-tetrahydro-naphthoyl, 2-methoxy-1-naphthoyl, 2-ethoxy-1-naphthoyl, benzyloxycarbonyl, hexahydrobenzyloxycarbonyl,
5-methyl-3-phenyl-4-isoxazolylcarbonyl,
3- (2-chlorophenyl) -5-methyl-4-isoxazolylcarbonyl-,
3- (2,6-dichlorophenyl) -5-methyl-4-isoxazo 2-chloroethylaminocarbonyl, acetyl, propionyl, butyryl, pivaloyl, hexanoyl, octanoyl, acrylyl, crotonoyl,
3-butenoyl, 2-pentenoyl, methoxyacetyl, butylthioacetyl, allylthioacetyl, methylthioacetyl, chloroacetyl,
Bromoacetyl, dibromoacetyl, 3-chloropropionyl, 3-bromopropionyl,
Aminoacetyl or 5-amino-5-carboxy-valeryl (with optionally, e.g. B. as indicated, as by a monoacyl or diacyl radical, e.g. B. an optionally halogenated lower alkanoyl radical, such as acetyl or dichloroacetyl, or phthaloyl, substituted amino group and / or optionally functionally modified, e.g. B. in salt, such as sodium salt, or in ester, such as lower alkyl, e.g. B.
Methyl or ethyl, or aryl-lower alkyl, e.g. B. Diphenylmethyl ester form, present carboxyl group), azidoacetyl, carboxyacetyl, methoxycarbonylacetyl, ethoxycarbonylacetyl, bis-methoxy-carbonylacetyl, N-phenylcarbamoylacetyl, cyanoacetyl, a-cyanopropionyl, 2-cyan-3,3-dimethyl-acylacylyl, phenyl Azidophenylacetyl, 3-chlorophenylacetyl, 2- or 4-aminomethylphenyl-acetyl (with optionally, e.g. B.
as indicated, substituted amino group), phenacylcarbonyl, phenyloxyacetyl, 4-trifluoromethylphenyloxyacetyl, benzyloxyacetyl, phenylthioacetyl, bromophenylthioacetyl, 2-phenyloxypropionyl, a-phenyloxyphenylacetyl, a-methoxyphenylacetyl, a-ethoxyethyl, a-ethyloxyethyl Cyano-phenylacetyl, especially phenylglycyl, 4-hydroxyphenylglycyl, 3-chloro-4-hydroxy-phenylglycyl, 3,5-dichloro-4-hydroxy-phenylglycyl, a-amino-a- (1,4-cyclohexadienyl) acetyl, a-amino-a- (1-cyclohexenyl) acetyl, a-aminomethyl-a-phenylacetyl or?
- Hydroxyphenylacetyl, an amino group present in these residues optionally, for. B. can be substituted as indicated above and / or an existing, aliphatic and / or phenolic bonded hydroxyl group optionally, analogously to the amino group, e.g. B. can be protected by a suitable acyl radical, in particular by formyl or an acyl radical of a carbonic acid semi-ester), or aO-methyl-phosphono-phenylacetyl or aO, O-Dimethylphos-phono-phenylacetyl, furthermore benzylthioacetyl, benzylthiopropionyl, a-carboxyphenylacetyl (with optionally, e.g. B.
as stated above, functionally modified carboxy group), 3-phenylpropionyl, 3- (3-cyanophenyl) propionyl, 4- (3-methoxyphenyl) butyryl, 2-pyridylacetyl, 4-aminopyridinium acetyl (optionally with, e.g. B. as stated above, substituted amino group), 2-thienylacetyl, 3-thienylacetyl, 2-tetrahydrothienylacetyl, 2-furylacetyl, 1-imidazolylacetyl, 1-tetrazolylacetyl, a-carboxy-2-thienylacetyl or a-carboxy-3-thienylacetyl optionally with functional, e.g.
B. as stated above, modified carboxyl group), a-cyano-2-thienyl-acetyl, a-amino-a- (2-thienyl) -acetyl, a-amino-a- (2-furyl) -acetyl or a-amino- a- (4-isothiazolyl) acetyl (optionally with, e.g. B. as indicated above, substituted amino group), a sulfophenylacetyl (optionally with, e.g. B. such as the carboxyl group, functionally modified sulfo group), 3-methyl-2 imidazolylthioacetyl, 1,2,4-triazol-3-ylthioacetyl, 1,3,4 triazol-2-ylthioacetyl, 5-methyl-1,2,4 -thiadiazol-3-ylthioacetyl, 5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthioacetyl or 1-methyl-5-tetrazolylthioacetyl.
An easily removable acyl residue Ac, especially a carbonic acid half-ester, is primarily a reduction, e.g. B. when treating with a chemical reducing agent, or by acid treatment, e.g. B. with trifluoroacetic acid, removable acyl radical of a half-ester of carbonic acid, such as a lower alkoxycarbonyl group, preferably branched and / or aromatically substituted on the carbon atom in position to the oxy group, or a methoxycarbonyl group substituted by arylcarbonyl, in particular benzoyl radicals, or lower alkoxycarbonyl radical substituted in position by halogen atoms, e.g. B. tert. -Butyloxycarbonyl, tert. Pentyloxycarbonyl, phenacyloxycarbonyl,
2,2,2-trichloroethoxycarbonyl or 2-iodoethoxycarbonyl or a residue which can be converted into the latter, such as 2-chloro or 2-bromoethoxycarbonyl, furthermore, preferably polycyclic cycloalkoxycarbonyl, e.g. B. Adamantyloxycarbonyl, optionally substituted phenyl-lower alkoxycarbonyl, primarily a-phenyl-lower alkoxycarbonyl, in which the position is preferably multiply substituted, e.g. B. Diphenylmethoxycarbonyl or a-4-biphenylyl-a-methyl-ethyloxycarbonyl, or furyl-lower alkoxycarbonyl, primarily α-furyl-lower alkoxycarbonyl, e.g. B. Furfuryloxycarbonyl.
A bivalent acyl group formed by the two radicals Rl and Rb is, for. B. the acyl radical of a lower alkane or lower alkenedicarboxylic acid, such as succinyl, or an o-arylenedicarboxylic acid, such as phthaloyl.
Another bivalent radical formed by the groups RIA and Rlb is e.g. B. a, especially in the 2-position, substituted, for. B. optionally substituted phenyl or thienyl, containing, and in the 4-position optionally by lower alkyl, such as methyl, mono- or disubstituted 1-oxo-3-aza-1,4-butylene, z. B. 4,4-dimethyl-2-phenyl-1-oxo-3-aza-1,4-butylene.
An etherified hydroxyl group R2A forms, together with the carbonyl grouping, a carboxyl group, which is preferably easily cleavable or easily converted into another functionally modified group, such as an esterified carboxyl group which can be converted into a carbamoyl or hydrazinocarbonyl group. Such a group R2A is e.g. B. Lower alkoxy, such as methoxy, ethoxy, n propyloxy or isopropyloxy, which forms an esterified carbonyl group together with the carbonyl group, which can be easily converted into a free car boxyl group or into another functionally modified carboxyl group, especially in 2-cephem compound.
An etherified hydroxy group R2A, which together with a -C (= O) grouping forms a particularly easily cleavable esterified carboxyl group, is e.g. B. for 2-halogeno lower alkoxy, wherein halogen preferably has an atomic weight of over 19. Such a residue, together with the -C (= O) grouping, forms one when treated with chemical reducing agents under neutral or weakly acidic
Conditions, e.g. B. with zinc in the presence of aqueous acetic acid, easily cleavable esterified carboxyl group or an esterified carboxyl group which can be easily converted into such and is e.g. B. 2,2,2-trichloroethoxy or 2-iodoethoxy, furthermore 2 chloroethoxy or 2-bromoethoxy, which can easily be converted into the latter.
An etherified hydroxyl group R2, which together with the = = O) grouping also acts when treated with chemical reducing agents under neutral or weakly acidic conditions, e.g. B. when treating with zinc in the presence of aqueous acetic acid, further when treating with a suitable nucleophilic reagent, e.g. B. Sodium thiophenolate, which is an easily cleavable esterified carboxyl group, is an arylcarbonylmethoxy group, in which aryl in particular represents an optionally substituted phenyl group, and preferably phenacyloxy.
The group RA can also represent an aryl methoxy group, in which aryl means in particular a monocyclic, preferably substituted aromatic hydrocarbon radical. Such a residue together with the -C (= O) grouping form an esterified carboxyl group which is readily cleavable on irradiation, preferably with ultraviolet light, under neutral or acidic conditions. An aryl radical in such an arylmethoxy group is in particular lower alkoxyphenyl, e.g. B. Methoxyphenyl (where methoxy is primarily in the 3-, 4- and / or 5-position), and / or especially nitrophenyl (wherein nitro is preferably in the 2-position). Such residues are especially lower alkoxy, e.g. B. Methoxy-, and / or nitro-benzyloxy, primarily 3- or 4-methoxybenzyloxy, 3,5-dimethoxy-benzyloxy, 2-nitrobenzyloxy or 4,5 dimethoxy-2-nitro-benzyloxy.
An etherified hydroxyl group R2 can also be a radical which, together with the -C (= O) grouping, forms a group under acidic conditions, e.g. B. when treated with trifluoroacetic acid or formic acid, forms easily cleaved, esterified carboxyl group. Such a radical is primarily a methoxy group in which methyl is substituted by optionally substituted hydrocarbon radicals, in particular aliphatic or aromatic hydrocarbon radicals, such as lower alkyl, e.g. B.
Methyl and / or phenyl, polysubstituted or monosubstituted by an electron-donating, substituent-containing carbocyclic aryl group or a heterocyclic group of aromatic character having oxygen or sulfur as a ring member, or then a ring member in a polycycloaliphatic hydrocarbon radical or in an oxa- or thiacycloaliphatic The remainder is the ring member representing the a position to the oxygen or sulfur atom.
Preferred polysubstituted methoxy groups of this type are tert. Lower alkoxy, e.g. B. tert. -Butyloxy or tert. -Pentyloxy, optionally substituted diphenylmethoxy, e.g. B.
Diphenylmethoxy or 4,4'-dimethoxy-diphenylmethoxy, further 2- (4-biphenylyl) -2-propyloxy, while a methoxy group containing the above-mentioned substituted aryl group or the heterocyclic group e.g. B. a-lower alkoxyphenyl-lower alkoxy, such as 4-methoxybenzyloxy or 3,4-dimethoxybenzyloxy, or Furfuryloxy, such as 2-furfuryloxy.
A polycycloaliphatic hydrocarbon residue in which
Methyl of the methoxy group is a, preferably triple, ver branched ring member, z. B. Adamantyl, such as 1-adamantyl, and an above-mentioned oxa- or thiacycloaliphatic radical, in which methyl of the methoxy group is the a-position
Ring member representing oxygen or sulfur atom means, for. B. 2-oxa- or 2-thianiederallrylene or -niederal kenylene with 5-7 ring atoms, such as 2-tetrahydrofuryl, 2-tetrahydropyranyl or 2,3-dihydro-2-pyranyl or equivalent
Sulfur analogs.
The radical R, A can also represent an etherified hydroxyl group which, together with the -C (= O) grouping, forms a hydrolytic, e.g. B. under weakly basic or acidic
Conditions, cleavable esterified carboxyl group forms. Such a radical is preferably an etherified hydroxyl group, such as nitrophenyloxy, for example with the —C (OO) grouping, which forms an activated ester group. B. 4-nitrophenyloxy or 2,4
Dinitrophenyloxy, nitrophenyl-lower alkoxy, e.g. B. 4-nitrobene zyloxy, hydroxy-lower alkyl-benzyloxy, e.g. B. 4-hydroxy-3,5 - tert. -butyl-benzyloxy, polyhalophenyloxy, e.g. B. 2,4,6-tri chlorophenyloxy or 2,3,4,5,6-pentachlorophenyloxy, further
Cyanomethoxy, and acylaminomethoxy, e.g. B. Phthalimino methoxy or succinyliminomethoxy.
The group R2 can also be, together with the carbon yl grouping of the formula -C (= O) - an esterified carboxyl group which can be cleaved under hydrogenolytic conditions, and is, for. B. if necessary, e.g. B.
substituted by lower alkoxy or nitro, a-phenyl-lower alkoxy, such as benzyloxy, 4-methoxybenzyloxy or 4-nitro benzyloxy.
The group R2A can also be an etherified hydroxyl group, together with the carbonyl group -C (= 0) - an etherified hydroxyl group which can be split under physiological conditions, primarily an acyloxymethoxy group, in which acyl z. B. the rest of an organic carboxylic acid, primarily an optionally substituted one
Lower alkane carboxylic acid means, or in which acyloxymethyl forms the residue of a lactone. Hydroxy groups etherified in this way are lower alkanoyloxy-methoxy, e.g. B. Acetyloxymethoyloxy or pivaloyloxymethoxy, amino-Niederallcanoyloxymethoxy, especially CL-Amino-Niederalkanoyloxymethoxy, e.g. B. Gly cyloxymethoxy, L-valyloxymethoxy, L-leucyloxymethoxy, also phthalidyloxy.
A silyloxy or stannyloxy group R2A preferably contains optionally substituted aliphatic, cycloaliphatic, aromatic or araliphatic hydrocarbon radicals, such as lower alkyl, halogeno-lower alkyl, cycloalkyl, phenyl or phenyl-lower alkyl groups, or optionally modified functional groups, such as etherified hydroxy, as substituents -, e.g. B. Lower alkoxy groups, or halogen z. B.
Chlorine atoms, and primarily represents tri-lower alkylsilyloxy, e.g. B. Trimethylsilyloxy, halogen-lower alkoxy-lower alkylsilyl, e.g. B. Chloro-methoxy-methyl-silyl, or tri-lower alkylstannyloxy, e.g. B. Tfl-n-butylstannyloxy.
A together with a -C (= O) grouping a, preferably hydrolytically, cleavable mixed anhydride group forming acyloxy radical R2A contains z. B. the acyl radical of one of the above-mentioned organic carboxylic acids or semi-derivatives of carbonic acid, and is e.g. B. optionally, as by halogen, e.g. B. Fluorine or chlorine, preferably in the a-position, substituted lower alkanoyloxy, e.g. B.
Acetyloxy, pivaloxy or trichloroacetyloxy, or lower alkoxycarbonyloxy, e.g. B. Methoxycarbonyloxy or ethoxycarbonyloxy
A, together with a - C (= O) - grouping an optionally substituted carbamoyl or hydrazinocarbonyl group, is R2. B. Amino, lower alkylamino or di-lower alkylamino, such as methylamino, ethylamino, dimethylamino or diethylamino, lower alkyleneamino, e.g. B.
Pyrrolidino or piperidino, oxaniederalkylenamino, e.g. B. Morpholino, hydroxyamino, hydrazino, 2-lower alkylhydrazino or 2,2-di-lower alkylhydrazino, e.g. B. 2-methylhydrazino or 2,2-dimethylhydrazino.
In a compound of the formula II, the amino group -N (R4) (Rb) can be in the trans- (crotonic acid configuration) or in the cis position (isocrotonic acid configuration) to the carboxyl group.
In the group -S-R4, R4 is an optionally substituted aromatic heterocyclic radical having up to 15, preferably up to 9 carbon atoms, and at least one ring nitrogen atom and optionally a further ring heteroatom, such as oxygen or sulfur, the radical having one of its ring carbon atoms, the one with a ring nitrogen atom is connected by a double bond to which the thio group is bonded. Such radicals are monocyclic or bicyclic and can be substituted, for example, by lower alkyl, such as methyl or ethyl, lower alkoxy, such as methoxy or ethoxy, halogen, such as fluorine or chlorine, or aryl, such as phenyl.
Such R4 are z. B. monocyclic five-membered thiadiazacyclische, thiatriazacyclische, oxadiazacyclische or oxatriazacyclische radicals of aromatic character, but especially monocyclic five-membered diazacyclische, oxazacyclische and thiazacyclische radicals of aromatic character, and / or in the first place, the corresponding benzdiazacyclischen, benzoxazacyclischen or benzthiazacyclischen radicals in which the heterocyclic part is five-membered and aromatic character has, in residues R4 a substitutable ring nitrogen atom z. B. can be substituted by lower alkyl.
Representative of such groups R4 are 1 methyl-imidazol-2-yl, 1,3-thiazol-2-yl, 1,3,4-tbiadiazol-2-yl, 1,3,4,5-thiatriazol-2-yl , 1,3-oxazol-2-yl, 1,3,4-oxadiazol-2-yl, 1, 3,4,5-oxatriazol-2-yl, 2-quinolyl, 1-methyl-benzimidazol-2-yl , Benzoxazol-2-yl and in particular benzthiazol-2-yl.
Further groups R4 are acyl radicals of organic carboxylic or thiocarboxylic acids, such as optionally substituted, aliphatic, cycloaliphatic, araliphatic or aromatic, acyl or thioacyl groups with up to 18, preferably up to 10 carbon atoms, such as lower alkanoyl, e.g. B. Acetyl or propionyl, lower thioalkanoyl, e.g. B. Thioacetyl or thiopropionyl, cycloalkane carbonyl, e.g. B. Cyclohexane carbonyl, cycloalkane thiocarbonyl, e.g. B.
Cyclohexanthiocarbonyl, benzoyl, thiobenzoyl, naphthylcarbonyl, naphthylthiocarbonyl, heterocyclic carbonyl or thiocarbonyl, such as 2-, 3- or 4-pyridylcarbonyl, 2- or 3-thenoyl, 2- or 3-furoyl, 2-, 3- or 4-pyndylthiocarbonyl, 2- or 3-Tbiothenoyl, 2- or 3 thiofuroyl, or correspondingly substituted ones, for example by lower alkyl, such as methyl, halogen, such as fluorine or chlorine, lower alkoxy, such as methoxy, aryl, such as phenyl, aryloxy, such as phenyloxy, mono- or polysubstituted acyl - or thioacyl groups.
In the groups -S02-Rs and -S-S02-Rs, Rs is an optionally substituted, in particular aliphatic, cycloaliphatic, araliphatic or aromatic hydrocarbon radical having up to 18, preferably up to 10, carbon atoms. Suitable groups Rs are, for example, optionally substituted, such as by lower alkoxy, such as methoxy, halogen, such as fluorine, chlorine or bromine, aryl, such as phenyl, aryloxy, such as phenyloxy, mono- or polysubstituted alkyl, in particular lower alkyl, such as methyl, ethyl or butyl groups, alkenyl, such as allyl or butenyl groups, cycloalkyl, such as cyclopentyl or cyclohexyl groups, or optionally by lower alkyl, such as methyl, lower alkoxy, such as methoxy, halogen, such as fluorine, chlorine or bromine, aryl, such as phenyl, aryloxy, such as phenyloxy, or nitro,
mono- or polysubstituted naphthyl or in particular phenyl groups, for example phenyl, o-, m- or preferably p-tolyl, o-, moderately preferably p-methoxyphenyl, o-, m- or p-chlorophenyl, p-biphenylyl, p-phenoxyphenyl , p-nitrophenyl or 1- or 2 naphthyl.
In a compound of the formula II, R2 preferably represents a group which forms an esterified carboxyl group, in particular cleavable under mild conditions, with the -C (= O) grouping, functional groups which may be present in a carboxyl protecting group RA in a manner known per se , e.g. B. can be protected as indicated above. A group RA is e.g. B. in particular an optionally halogen-substituted lower alkoxy group, such as methoxy, a-polybranched lower alkoxy, e.g. B. tert. -Butyloxy, or 2-halogeno-lower alkoxy, where halogen z. B. Represents chlorine, bromine or iodine, primarily 2,2,2-trichloroethoxy, 2 bromoethoxy, or 2-iodoethoxy, or an optionally substituted such as lower alkoxy, e.g. B.
Methoxy, or nitro-containing 1-phenyl-lower alkoxy group, such as optionally, e.g. B. as indicated, substituted benzyloxy or diphenylmethoxy, e.g. B. Benzyloxy, 4-methoxybenzyloxy, 4-nitrobenzyloxy, diphenylmethoxy or 4,4'-dimethoxy-diphenylmethoxy, furthermore an organic silyloxy or stannyloxy group, such as tri-lower alkylsilyloxy, e.g. B. Trimethylsilyloxy or halogen, e.g. B. Chlorine. In a compound of the formula II, the radical R1 preferably denotes an amino protective group R1A, such as an acyl group Ac, in which free functional groups which may be present, e.g. B.
Amino, hydroxy, carboxyl or phosphono groups, in a manner known per se, amino groups e.g. B. by the abovementioned acyl, trityl, silyl or stannyl, and also substituted thio or sulfonyl radicals, and hydroxyl, carboxy or phosphono groups, for. B. by the above ether or ester groups, incl. Silyl or stannyl groups, and Rb can be hydrogen.
In a secondary amino group -N (R4) (Rb) one of the substituents R4 and R4b is hydrogen and the other is an aliphatic or cycloaliphatic hydrocarbon radical which contains about up to 18, in particular up to 12 and preferably up to 7, carbon atoms. Aliphatic hydrocarbon radicals R2 or R4b are, for example, optionally substituted, for. 13. alkyl substituted by lower alkoxy, such as methoxy, lower alkylthio, such as methylthio, cycloalkyl, such as cyclohexyl, aryl, such as phenyl or heterocyclyl, such as thienyl, in particular lower alkyl groups, e.g. B.
Methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, hexyl, 2-ethoxyethyl, 2 methylthioethyl, cyclohexylmethyl, benzyl or thienylmethyl. Cycloaliphatic hydrocarbon radicals R4 or Rb are, for example, optionally substituted, for. B. cycloalkyl groups substituted by lower alkyl, such as methyl, lower alkoxy, such as methoxy, lower alkylthio, such as methylthio, cycloalkyl, such as cyclohexyl, aryl, such as phenyl or heterocyclyl, such as furyl, such as optionally substituted cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl.
In tertiary amino groups -N (R4) (R4b) each of the substituents R4 and R4b denotes one of the aliphatic or cycloaliphatic hydrocarbon radicals given, where R4 and R4t can be the same or different, and where both substituents R4 and Rt by a carbon-carbon bond or via an oxygen, sulfur or optionally substituted, such as lower alkylated, e.g. B. methylated nitrogen atom can be linked.
Suitable tertiary amino groups N (R4) (Rb) are, for example, dimethylamino, diethylamino, N-methyl-ethylamino, di-isopropylamino, N-methyl-isopropylamino, dibutylamino, N-methyl-isobutylamino, dicyclopropylamino, N-methyl-cyclopentylamino, dicyclo N-methyl-cyclohexylamino, N-methyl-cyclopentylamino,
N-methyl-cyclopropylamino, dicyclopentylamino,
N-methyl-cyclohexylamino, N-methyl-cy clopentylamino,
N-methyl-cyclohexylmethylamino, dibenzylamino, N-methyl-benzylamino, N-cyclopropyl-benzylamino, 1-aziridinyl, 1-pyrrolidinyl, 1-piperidyl, 1H-2,3,4,5, 6,7-hexahydroazopinyl, 4- Morpholinyl, 4-thiomorpholinyl, 1 piperazinyl or 4-methyl-1-piperazinyl.
In the process according to the invention, the compounds of the formula II are prepared by using a compound of the formula
EMI11. 1
wherein Rt, Rb, R2A and Y have the above meaning or a sulfonic acid ester thereof of the formula
EMI11. 2nd
wherein Rl, Rb, RA, Rs and Y have the meaning given above, with a primary or secondary amine of the formula HN (Ra) (R4b) or a salt thereof, wherein R4a and R4b have the meanings given above.
Enol compounds of the formula VII can also be present in the tautomeric compound form.
The amination is carried out in a suitable inert organic solvent, such as an aliphatic, cycloaliphatic or aromatic hydrocarbon, such as hexane, cyclohexane, benzene or toluene, a halogenated aliphatic hydrocarbon, such as methylene chloride or an ether, such as di-lower alkyl ether, e.g. B. Diethyl ether, or a cyclic ether, e.g. B. Tetrahydrofuran or dioxane, or a solvent mixture and depending on the reactivity of the group -O-SO2-Rs and the amine used, at temperatures between about -10 C and about 50ob, preferably at about OoC to about 20ob, if necessary in a closed vessel and / or under an inert gas, e.g. B.
Nitrogen atmosphere.
A compound of formula II can also be prepared by treating a compound of formula VII with a salt of a primary or secondary amine of formula H-N (R4) (R4b), e.g. B.
a hydrogen halide addition salt, such as a hydrochloride, in the presence of a tertiary base, such as pyridine, in a suitable solvent, such as a lower alcohol, e.g. B.
absolute methanol, at temperatures of about 20 to about 100 ° C, preferably at about 40 to about 600 ° C.
A compound of the formula II, in which Y represents an -S-R4 group, can be reacted with a heavy metal sulfinate of the formula M "+ (- S02-R5) n or thiosulfate of the formula Mn + (- SS02-R5) n, into a compound of the formula II, in which Y is an -S02-Rs- or -S-S02-Rs group, can be converted by this compound with a heavy metal sulfinate of the formula Mn + (¯SO2-Rs) n or with a heavy metal thiosulfonate of the formula M "+ (- SS02-Rs) n, where M is a heavy metal cation and n is the valence of this cation.
Suitable heavy metal sulfinates or -thiosulfonates are in particular those which have a greater solubility product in the reaction medium used than the heavy metal compounds of the formula Mn + (- S-R4) n formed during the reaction.
Suitable heavy metal cations I! In + are, in particular, those which form particularly poorly soluble sulfides. This includes, for example, the monovalent or divalent cations of copper, mercury, silver and tin, copper - ++ and silver + cations being preferred.
The heavy metal sulfinate or -thiosulfonate can either be used as such or be formed in situ during the reaction, for example from a sulfinic acid of the formula HS02-R5 or a thiosulfonic acid of the formula H-S-S02-Rs or a soluble salt thereof, e.g. B. an alkali metal, such as sodium salt, and a heavy metal salt, the solubility product of which is greater than that of the heavy metal sulfinate or -thiosulfonate, for example a heavy metal nitrate, acetate or sulfate, e.g. B. Silver nitrate, mercury II diacetate or copper II sulfate or a soluble chloride, such as tin II chloride dihydrate.
The reaction of a compound of the formula II in which Y is an -S-R4 group with the heavy metal sulfinate of the formula M "f (-S02-Rs) n or -thiosulfonate of the formula MI1 + (- S-S02-R5) n can be carried out in an inert organic solvent, in water or in a solvent mixture consisting of water and a water-miscible solvent. Suitable inert organic solvents are, for example, aliphatic, cycloaliphatic or aromatic hydrocarbons, such as pentane, hexane, cyclohexane, benzene, toluene, xylene, or aliphatic, cycloaliphatic or aromatic alcohols, such as lower alkanols, e.g. B. Methanol, ethanol, cyclohexanol or phenol, polyhydroxy compounds such as polyhydroxyalkanes, e.g. B. Dihydroxy-lower alkanes, such as ethylene or propylene glycol, carboxylic acid esters, e.g. B.
Lower carboxylic acid lower alkyl esters, such as ethyl acetate, lower ketones, such as acetone or methyl ethyl ketone, ethereal solvents, such as dioxane, tetrahydrofuran or polyethers, such as dimethoxy ethane, lower carboxamides, such as dimethylformamide, lower alkyl nitriles, such as acetonitrile or lower sulfoxide oxides such as dimethyl. In water or in particular in mixtures of water and one of the solvents mentioned, incl. in emulsions, the reaction is usually much faster than in organic solvents alone.
In a compound of formula II obtained, taking the enamine function into account, a group R?, Rb or RA can be converted into another group Rl, Rl or R2A in a manner known per se.
Obtained mixtures of isomers can be separated into the individual isomers by methods known per se, mixtures of diastereomeric isomers z. B. by fractional crystallization, adsorption chromatography (column or thin layer chromatography3 or other suitable separation processes. Racemates obtained can in a conventional manner, if appropriate after the introduction of suitable salt-forming groups, for. B. by forming a mixture of diastereomeric salts with optically active salt-forming agents, separating the mixture into the diastereomeric salts and converting the salts into the free compounds or by fractional crystallization from optically active solvents into which antipodes are separated.
The method also includes those embodiments according to which compounds obtained as intermediates as
Starting materials used and the remaining process steps are carried out with these, or the process is terminated at any stage; furthermore, starting materials in the form of derivatives can be used or formed during the reaction.
Such starting materials are preferably used and the reaction conditions are selected so that the compounds listed as particularly preferred at the outset are obtained.
In the compounds of the formula II, the leaving group Y is preferably a group -S02-Rs, where Rs has the stated meaning, but in particular the preferred meaning indicated.
The compounds of the formula II which can be prepared according to the invention are valuable intermediates which can be converted, for example, into pharmacologically valuable 7B-amino-3-cephem-3 -01-4-carboxylic acid compounds of the formula IA according to the following reaction scheme.
The process shown in the reaction scheme, which also includes the preparation of the starting materials of the formulas VII and VIII used according to the invention, is distinguished from previously known processes in that it consists of cheap, easily accessible starting materials, such as, in particular, the 1-oxides of those which can be prepared by fermentation Penicillins G or V and 6-amino-penicillanic acid, the reactive groups of which are protected in any known manner and can be easily released after the reaction, and the intermediates required according to the invention are produced in high yields. In particular, it also allows the direct preparation of compounds of the formula I in which R3 is hydrogen without having to split off a hydroxyl protective group R3.
EMI12. 1
EMI13. 1
Starting compounds of the formula IV are known or can be prepared by known processes.
Compounds of the formula Va are also known or can be obtained according to Dutch patent specification 72. 08671 can be manufactured.
Compounds of the formula Vb can be obtained from compounds of the formula IV by reaction with a sulfinic acid of the formula HS02-R5 or a sulfonyl cyanide of the formula N3C-S02-
Rs can be obtained. Compounds of the formula IVc can be obtained from compounds of the formula IV by reaction with a thiosulfonic acid of the formula H-S-S02-R5.
The reaction takes place in an inert solvent or
Solvent mixture, for example an optionally halogenated, such as chlorinated, aliphatic, cycloaliphatic or aromatic hydrocarbon, such as pentane,
Hexane, cyclohexane, benzene, toluene, methylene chloride, chloroform or chlorobenzene, an aliphatic, cycloaliphatic or aromatic alcohol such as lower alkanol, e.g. B.
Methanol, ethanol, cyclohexanol or phenol, a polyhyroxy compound, e.g. B. a polyhydroxyalkane, such as dihydroxy lower alkane, e.g. B. Ethylene or propylene glycol, one, preferably light, e.g. B. when treating with an ethereal solvent, such as diethyl ether, dioxane or
Tetrahydrofuran, a lower carboxylic acid amide, such as
Dimethylform- or Dimethylacetamid, a lower dial kylsulfoxid, such as Dimethylsulfoxid and the like or
Mixtures of these.
The reaction takes place at room temperature or preferably at elevated temperature, e.g. B. at the boiling point of the solvent used, if desired in an inert gas, such as nitrogen atmosphere.
The reaction with the sulfonyl cyanide of the formula NC-S02-R5 is accelerated by adding compounds which provide halogen anions. Suitable compounds providing halogen anions are, for example, quaternary ammonium halides, in particular chlorides and bromides, such as those which are optionally substituted on the lower alkyl groups, e.g. B.
by aryl, such as phenyl, mono- or polysubstituted tetra-lower alkylammonium halides, such as tetraethyl- or benzyl-triethylammonium chloride or bromide. The compounds that provide halogen anions are added in amounts of about 1 to about 50 mole percent, preferably from about 2 to about 5 mole percent.
Compounds of formula Vb and Vc can also be obtained by treating a compound of formula Va with a heavy metal sulfinate of formula M "+ (- S02-R5) n or with a heavy metal thiosulfonate of the formula Mn + (- S-S02-R5) n ', analogously to the conversion of compounds of the formula IIa to IIb or IIc performs.
In a compound of formula V obtained, a
Group Rl, Rbt or R2A can be converted into another group Rf, Rp or R, A in a manner known per se.
In stages 2 and 3 or 2a, a compound of formula V can be converted into a compound of formula VII by oxidative degradation of the methylene group to an oxo group.
The oxidative cleavage of the methylene group in compounds of the formula V to form an oxo group can be carried out to form an ozonide compound of the formula VI by treatment with ozone. Ozone is usually used in the presence of a solvent such as an alcohol, e.g. B. a lower alkanol such as methanol or ethanol, a ketone, e.g. B. a lower alkanone, such as acetone, an optionally halogenated aliphatic, cycloaliphatic or aromatic hydrocarbon, e.g. B.
a halogenated lower alkane, such as methylene chloride or carbon tetrachloride, or a solvent mixture, incl.
an aqueous mixture, and with cooling or gentle heating, e.g. B. at temperatures from about -90 C to about +4 (> C.
An ozonide of the formula VIa obtained as an intermediate can, if appropriate without isolation by conversion with a heavy metal sulfinate of the formula Mn + (- SO-Rs) n or a thiosulfonate of the formula M (-S-S02-R5) 1I, analogously to the conversion of compounds of the formula IIa to compounds of the formula IIb or IIc, into a compound of the formula VIb or VIc are transferred.
An ozonide of the formula V can be reductively cleaved in stage 3 to a compound of the formula VII, with catalytically activated hydrogen, for. B. Hydrogen in the presence of a heavy metal hydrogenation catalyst, such as nickel, furthermore palladium catalyst, preferably on a suitable support material, such as calcium carbonate or carbon, or chemical reducing agents, such as reducing heavy metals, incl.
Heavy metal alloys or amalgams, e.g. B. Zinc, in the presence of a hydrogen donor, such as an acid, e.g. B.
Acetic acid, or an alcohol, e.g. B. Lower alkanol, reducing inorganic salts, such as alkali metal iodides, e.g. B. Sodium iodide, in the presence of a hydrogen donor, such as an acid, e.g. B. Acetic acid, or reducing sulfide compound, such as a lower alkyl sulfide, e.g. B. Dimethyl sulfide, a reducing organic phosphorus compound, such as a phosphine, which may contain substituted or unsubstituted aliphatic or aromatic hydrocarbon radicals, such as tri-lower alkylphosphines, e.g. B. Tri-n-butylphosphine, or triarylphosphines, e.g. B.
Triphenylphosphine, furthermore phosphites which contain optionally substituted aliphatic hydrocarbon radicals as substituents, such as tri-lower alkyl phosphites, usually in the form of corresponding alcohol adduct compounds, such as trimethylphosphite, or phosphoric acid triamides which optionally contain substituted aliphatic hydrocarbon radicals as substituents, such as hexane lower alkyl phosphate triamides. B. Hexamethylphosphorigsäuretriamid, the latter preferably in the form of a methanol adduct, or tetracyanethylene can use. The cleavage of the usually non-isolated ozonide normally takes place under conditions used to make it, i.e. H. in the presence of a suitable solvent or solvent mixture, and with cooling or gentle heating.
Enol compounds of the formula VII can also be present in the tautomeric keto form.
An enol compound of the formula VIIa can be reacted with a heavy metal sulfinate of the formula Mn + (- SO2-Rs) n, or thiosulfonate of the formula Mn + (- S-SO2-Rs) n, analogously to the conversion of compounds of the formula IIa to compounds of the formula IIb or IIc, into a compound of formula VIIb or VIIc are transferred.
In a compound of formula VII obtained, a group R1, Rb or RA can be converted into another group R1a, Rb or Rp in a manner known per se.
In the 4th Stage, an enol compound of formula VII obtained is converted into a compound of formula VIII by esterification.
To prepare sulfonic acid esters of the formula VIII, a compound of the formula VII is esterified with a reactive functional derivative of a sulfonic acid of the formula HO S02-R5, in which Rs has the meaning indicated under Y for Rs.
Within the meaning of Rs, these two groups in a compound of formula VIII can either be the same or different.
The reactive functional derivatives of a sulfonic acid of the formula HO-SO2-Rs are, for example, their reactive anhydrides, in particular the mixed anhydrides with hydrohalic acids, for example their chlorides, such as mesyl chloride and p-toluenesulfonic acid chloride.
The esterification is carried out, preferably in the presence of an organic tertiary nitrogen base, such as pyridine, triethylamine or methyldiisopropylamine, in a suitable inert solvent, such as an aliphatic, cycloaliphatic or aromatic hydrocarbon, such as hexane, cyclohexane, benzene or toluene, a halogenated aliphatic hydrocarbon, e.g. B. Methylene chloride, or an ether such as a di-lower alkyl ether, e.g. B. Diethyl ether, or a cyclic ether, e.g. B. Tetrahydrofuran or dioxane, or a solvent mixture, and depending on the reactivity of the esterified reagent under cooling, at room temperature or with gentle heating, that is at temperatures from about -10 "C to about + 50 C, further, if necessary, in a closed vessel and / or under an inert gas, e.g. B.
Nitrogen atmosphere carried out.
The sulfonic acid ester of the formula VIII obtained can either be isolated or further processed in the same reaction mixture.
A compound of the formula VIIIa can be reacted with a heavy metal sulfinate of the formula Mn + (- SO2-Rs) n or
thiosulfonate of the formula MM + (- S-SO2-Rs) n, analogous to the conversion of compounds of the formula IIa to IIb or IIc, into a compound of the formula VIIIb or VIIIc are transferred.
In a compound of formula VIII obtained, a group Rl, Rp or R2 can be converted into another group Rt, Rp or R2 in a manner known per se.
According to stage 6, the compounds of the formula II obtainable according to the invention can be used to prepare 7 ss-amino-3-cephem-3-ol-4-carboxylic acid compounds of the formula IA, in which Rl is hydrogen or an amino protecting group Rl, Rb1 for hydrogen or an acyl group Ac stands, or R1 and Rp together represent a divalent amino protecting group, R2 stands for hydroxy or one, together with the carbonyl group -C (= 0) - represents a protected carboxyl group RA, and R3 stands for hydrogen, lower alkyl or for optionally substituted a- Phenyl-lower alkyl, or salts of such compounds with salt-forming groups, can be used.
A lower alkyl group R3 has up to 7, preferably up to 4 carbon atoms and is preferably methyl, or else ethyl, n-propyl, hexyl or heptyl.
R3 as a-phenyl-lower alkyl is, in particular, benzyl and diphenylmethyl; B.
esterified or etherified hydroxy, such as halogen, e.g. B. Fluorine, chlorine or bromine, or lower alkoxy, such as methoxy, come into question.
The compounds of formula II, prepared according to the present invention, can be used for the preparation of compounds which have valuable pharmacological properties or can be used as intermediates for the preparation of such. Compounds of formula IA, wherein z. B. R;
; for an acyl radical Ac and R, which are present in pharmacologically active N-acyl derivatives of 6 p-amino-penam-3-carboxylic acid or 7ss-amino-3-cephem-4-carboxylic acid compounds, are hydrogen, or in which Ra, and Rb together preferably in the 2-position, e.g. B. by an aromatic or heterocyclic radical, and preferably in the 4-position, e.g. B.
1-oxo-3-aza-1,4-butylene radical substituted by 2-lower alkyl, such as methyl, R2 is hydroxy or an etherified hydroxy group RÄ which together with the carbonyl group forms an esterified carboxyl group which is easily cleavable under physiological conditions, and R3 means lower alkyl , in an acyl radical R, a optionally present functional groups, such as amino, carboxy, hydroxy and / or sulfo, usually in free form, or salt of such compounds with salt-forming groups, are against microorganisms when administered parenterally and / or orally how gram-positive bacteria, e.g. B. Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes and Diplococcus pneumoniae, (e.g. B. in mice in doses from about 0.001 to about 0.02 g / kg s. c.
or p. O. ), and gram-negative bacteria, e.g. B. Escherichia coli, Salmonella typhimurium, Shigella flexneri, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae, Proteus vulgaris, Proteus rettgeri and Proteus mirabilis (e.g. B. in mice in doses from about 0.001 to about 0.15 g / kg s. c. or p. O. ), especially against penicillin-resistant bacteria, with low toxicity. These new compounds can therefore, for. B. in the form of antibiotic preparations, for the treatment of corresponding infections.
Compounds of the formula IB or 1-oxides of compounds of the formula IA, in which R ', R1, R2 and R3 have the meanings given in connection with the formula 1A, or compounds of the formula IA, in which R3 has the meaning given above, the radicals R and Rb are hydrogen, or Ri is one which differs from an acyl radical which occurs in pharmacologically active N-acyl derivatives of 6 P-amino-penam-3-carboxylic acid or 7 7ss-amino-3-cephem-4-carboxylic acid compounds Amino protecting group and Rb are hydrogen, or R, a and Rb together are one, preferably from one in the 2-position, e.g. B.
by an aromatic or heterocyclic radical, and preferably in the 4-position, e.g. B. 1 oxo-3-aza-1,4-butylene radical substituted by 2 lower alkyl, such as methyl, represent different bivalent amino protective groups, and R2 represents hydroxy, or Rl and Rb have the meanings given above, R2 represents one, together with the -C (= O) grouping represents a, preferably easily cleavable, protected carboxyl group-forming radical RA, such a protected carboxyl group being different from a physiologically cleavable carboxyl group, and R3 having the meanings given above, are valuable intermediates which can be obtained in a simple manner, e.g. . B. as described below, can be converted into the above pharmacologically active compounds.
The invention relates in particular to a process for the preparation of compounds of the formula II, suitable for the preparation of 3-cephem compounds of the formula IA, in which Rp is hydrogen or, preferably, one in a fermentative (i.e. H. naturally occurring) or bio-, semi-synthetic or totally synthetic, particularly pharmacologically active, such as highly active N-acyl derivative of a 6 ss-amino-penam-3-carboxylic acid or 7ss-amino-3-cephem-4-carboxylic acid compound , as one of the abovementioned acyl radicals of the formula A, in which R 1, R 1, R 11 and n have primarily the preferred meanings, R 1 is hydrogen,
or wherein R1 and R7 together preferably in a 2 position, e.g. B. by an aromatic or heterocyclic radical, such as phenyl, and preferably in the 4-position, e.g. B. represented by two lower alkyl, such as methyl, 1-oxo-3-aza-1,4-butylene radical, R2 for hydroxy, for optionally, preferably in the a-position z. B. by optionally substituted aryloxy, such as lower alkoxyphenyloxy, e.g. B. 4-methoxyphenyloxy, lower alkanoyloxy, e.g. B. Acyloxy or pivaloyloxy, a-amino lower alkanoyloxy, e.g. B. Glycyloxy, L-valyloxy or L-leucyloxy, arylcarbonyl, e.g. B.
Benzoyl, or optionally substituted aryl, such as phenyl, lower alkoxyphenyl, e.g. B. 4-methoxyphenyl, nitrophenyl, e.g. B. 4-nitrophenyl, or biphenylyl, e.g. B. 4-biphenylyl, or in position by halogen, e.g. B. Chlorine, bromine or iodine, mono- or polysubstituted lower alkoxy, such as lower alkoxy, e.g. B. Methoxy, ethoxy, n-propyloxy, isopropyloxy, n-butyloxy, tert. -Butvloxy or tert. Pentyloxy, optionally substituted by lower alkoxy bis-phenyloxy-methoxy, e.g. B. Bis-4-methoxyphenyloxy-methoxy, lower alkanoyloxy-methoxy, e.g. B. Acetyloxymethoxy or pivaloyloxymethoxy, a-amino lower alkanoyloxy methoxy, e.g. B.
Glycycloxymethoxy, phenacyloxy, optionally substituted phenyl-lower alkoxy, in particular 1-phenyl-lower alkoxy, such as phenylmethoxy, such residues 1-3 optionally, e.g. B. phenyl radicals substituted by lower alkoxy, such as methoxy, nitro or phenyl, z. B. Benzyloxy, 4-methoxy-benzyloxy, 2-biphenylyl-2-propyloxy, 4-nitro-benzyloxy, diphenylmethoxy, 4,4'-dimethoxy-diphenylmethoxy, or trityloxy, or 2-halo-lower alkoxy, e.g. B.
2,2,2-trichloroethoxy, 2-chloroethoxy, 2-bromoethoxy or 2-iodoethoxy, also for 2-phthalidyloxy, and for acyloxy, such as lower alkoxycarbonyloxy, e.g. B.
Methoxycarbonyloxy or ethoxycarbonyloxy, or lower alkanoyloxy, e.g. B. Acetyloxy or pivaloyloxy, for tri-lower alkylsilyloxy, e.g. B. Trimethylsilyloxy, or for optionally, e.g. B. amino or hydrazino substituted by lower alkyl such as methyl or hydroxy, e.g. B. Amino, lower alkyl or di-lower alkyl amine such as methylamino or dimethylamino, hydrazino, 2-lower alkyl or 2,2-di-lower alkylhydrazino, e.g. B.
2-methylhydrazino or 2,2-dimethylhydrazino, or hydroxyamino, and R3 is hydrogen, lower alkyl, in particular methyl, or optionally, for. B.
is substituted by halogen or lower alkoxy, benzyl or diphenylmethyl, and the 1-oxides thereof, furthermore the corresponding 2-cephem compounds of the formula IB, or salts of such compounds with salt-forming groups.
In the first place stands in a compound of formula II, or
in a corresponding 3-cephem compound of the formula IA, or in a salt of such a compound with salt-forming groups Rl for hydrogen or in a fermentative (i.e. H.
naturally occurring) or biosynthetically producible N acyl derivatives of 6ss-amino-penam-3-carboxylic acid or 7ss-amino-3-cephem-4-carboxylic acid compounds containing acyl radical, in particular of formula A, wherein Rl, Rll, R'11 and n primarily have the preferred meanings, such as an optionally, for. B. by hydroxy, substituted phenylacetyl or phenyloxyacetyl radical, further optionally, e.g. B.
by lower alkylthio, or lower alkenylthio, and optionally substituted, such as acylated amino and / or functionally modified, such as esterified carboxyl, substituted lower alkanoyl or lower alkenoyl, e.g. B. 4-hydroxyphenylacetyl, hexanoyl, octanoyl or n-butylthioacetyl, and in particular 5-amino-5-carboxy-valeryl, in which the amino and / or the carboxyl groups are optionally protected and z. B. as acylamino or esterified carboxyl are present, phenylacetyl or phenyloxyacetyl, or an acyl radical, in particular that, of an ineffective N-acyl derivative of 6 6ss-amino-penam-3-carboxylic acid or 7 13-amino-3-cephem-4-carboxylic acid compounds Formula A, wherein Rl, Rll, R "'and n primarily have the preferred meanings, such as formyl, 2-haloethylcarbamoyl, e.g. B.
2-chloro ethyl carbamoyl, cyanoacetyl, phenylacetyl, thienylacetyl, e.g. B.
2-thienylacetyl, or tetrazolylacetyl, e.g. B. 1-tetrazolylacetyl, but especially in position by a cyclic, such as a cycloaliphatic, aromatic or heterocyclic, primarily monocyclic radical and by a functional group, primarily amino, carboxy, sulfo or hydroxy groups substituted acetyl, especially phenylglycyl, in which phenyl optionally , e.g. B. by optionally protected hydroxy, such as acyloxy, e.g. B. optionally halogen-substituted lower alkoxycarbonyloxy or lower alkanoyloxy, and / or by halogen, e.g. B. Chlorine, substituted phenyl, e.g. B.
Phenyl, or 3- or 4-hydroxy-, 3-chloro-4-hydroxy- or 3, 5-dichloro-4-hydroxy-phenyl (optionally also with a protected, such as acylated hydroxy group), and in which the amino group can also be substituted and Z. B. represents a sulfoamino group or an amino group which is optionally in salt form and which has as substituents a hydrolytically removable trityl group or primarily an acyl group such as an optionally substituted carbamoyl or an optionally substituted ureidocarbonyl group, e.g. B. Ureidocarbonyl or N'-trichloromethylureidocarbonyl, or an optionally substituted guanidinocarbonyl group, e.g. B.
Guanidinocarbonyl, or a preferably light, e.g. B. when treating with an acidic agent, such as trifluoroacetic acid, further reductively, such as when treating with a chemical reducing agent, such as zinc in the presence of aqueous acetic acid, or with catalytic hydrogen, or hydrolytically cleavable or convertible into such an acyl radical, preferably a suitable acyl radical Carbonic acid half-esters, such as one of the above, e.g. B. optionally halogen or benzoyl substituted lower alkyloxycarbonyl, e.g. B.
tert. -Butyloxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethyloxycarbonyl, 2-chloroethoxycarbonyl, 2-bromoethoxycarbonyl, 2-iodoethoxycarbonyl, or phenacycloxycarbonyl, optionally lower alkoxy- or nitro-substituted phenyl-lower alkoxycarbonyl, e.g. B. 4-methoxybenzyloxycarbonyl or diphenylmethoxycarbonyl, or a carbonic acid hemamide, such as carbamoyl or N-methylcarbamoyl, furthermore an arylthio or aryl-lower alkylthio radical, e.g. B.
2-nitrophenylthio or trityltbio, an arylsulfonyl radical which can be split off by means of electrolytic reduction, e.g. B. 4-methylphenylsulfonyl, or one with an acidic agent such as formic acid or aqueous mineral acid, e.g. B. Hydrochloric or phosphoric acid, removable 1-lower alkoxycarbonyl or 1-lower alkanoyl-2-propylidene radical, e.g. B. 1-ethoxycarbonyl-2-propylidene, further contains a- (1,4-cyclohexadienyl) glycyl, a (1-cyclohexenyl) glycyl, a-thienylglycyl, such as a2- or a-3-thienylglycyl, a- Furylglycyl, such as a-2-furylglycyl, a-isothiazolylglycyl, such as a-4-isothiazolylglycyl, in which radicals the amino group, e.g. B.
as indicated for a phenylglycyl radical, can be substituted or protected, furthermore a-carboxy-phenylacetyl or a-carboxy-thienylacetyl, e.g. B. a-Carboxy-2-thienylacetyl (optionally with functionally modified, e.g. B. in salt, such as sodium salt form, or in ester, such as lower alkyl, e.g. B. Methyl or ethyl, or phenyl-lower alkyl, e.g. B.
Diphenylmethyl ester form, present carboxyl group), a-sulfo-phenylacetyl (optionally also with, for. B. such as the carboxyl group, functionally modified sulfo group), a-phosphono, aO-methylphosphono- or aO, O / -dimethylphosphono-phenylacetyl, or a-hydroxyphenyl-acetyl (optionally with a functionally modified hydroxy group, in particular with an acyloxy group, in which acyl is preferably easy , e.g. B. when treated with an acidic agent, such as trifluoroacetic acid, or with a chemical reducing agent, such as zinc, in the presence of aqueous acetic acid, or an acyl residue which can be converted into such, preferably a suitable acyl residue of a carbonic acid semi-ester, such as one of the abovementioned, e.g. B.
lower alkoxycarbonyl radical optionally substituted by halogen or benzoyl, e.g. B.
2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, 2-chloroethoxycarbonyl, 2 bromoethoxycarbonyl, 2-iodoethoxycarbonyl, tert. -Butyloxycarbonyl or phenacyloxycarbonyl, furthermore means formyl), and 1-amino-cyclohexylcarbonyl, aminomethylphenylacetyl, such as 2- or 4-aminomethylphenylacetyl, or aminopyridiniumacetyl, e.g. B. 4-aminopyridiniumacetyl (optionally also with, e.g. B. as indicated above, substituted amino group), or pyridylthioacetyl, e.g. B. 4-pyridylthioacetyl, and Ri for hydrogen, or R, and Rp together for one, preferably in the 2 position, optionally by protected hydroxy, such as acyloxy, e.g. B. optionally halogen-substituted lower alkoxy-carbonyloxy or lower alkanoyloxy, and / or by halogen, e.g. B. Chlorine, substituted phenyl, e.g. B.
Phenyl, or 3- or 4-hydroxy-, 3-chloro-4-hydroxy or 3,5-dichloro-4-hydroxy-phenyl (optionally also with protected, e.g. B. as indicated above, acylated hydroxy group) substituted l-oxo-3-aza-1,4-butylene radical which optionally contains two lower alkyl, such as methyl, in the 4-position and R2 represents hydroxy, lower alkoxy, in particular apolybranched lower alkoxy, e.g. B. tert. -Butyloxy, also methoxy or ethoxy, 2-halogeno-lower alkoxy, e.g. B. 2,2,2 trichloroethoxy, 2-iodoethoxy or the easily convertible into this 2-chloroethoxy or 2-bromoethoxy, phenacyloxy, 1 phenyl-lower alkoxy with 1-3, optionally substituted by lower alkoxy or nitro phenyl radicals, for. B.
4-methoxybenzyloxy, 4-nitrobenzyloxy, diphenylmethoxy, 4,4'-dimethoxy-diphenylmethoxy or trityloxy, lower alkanoyloxymethoxy, e.g. B.
Acetyloxymethoxy or pivaloyloxymethoxy, a-amino lower alkanoyloxymethoxy, e.g. B.
Glycyclomethoxy, 2-phthalidyloxymethoxy, lower alkoxycarbonyloxy, e.g. B. Ethoxycarbonyloxy, or lower alkanoyloxy, e.g. B. Acetyloxy, further tri-lower alkylsilyloxy, e.g. B. Trimethylsilyloxy, and R3 represents hydrogen, lower alkyl, especially methyl, or optionally z. B. halogen, such as chlorine or bromine, or lower alkoxy, such as methoxy, substituted benzyl or diphenylmethyl.
The invention relates primarily to a process for the preparation of compounds of the formula II, suitable for the preparation of 3-cephem compounds of the formula IA, in which R 1 is hydrogen or an acyl group of the formula
EMI16. 1
wherein Ra is phenyl or hydroxyphenyl, e.g. B. 3- or 4-hydroxyphenyl, furthermore hydroxychlorophenyl, e.g. B. 3-chloro-4-hydroxyphenyl- or 3,5-dichloro-4-hydroxy-phenyl, wherein in such radicals hydroxy substituents by acyl radicals, such as optionally halogenated lower alkoxycarbonyl radicals, e.g. B. tert. Butyloxycarbonyl or 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, can be protected, and thienyl, e.g. B. 2- or 3-thienyl, further pyridyl, e.g. B. 4-pyridyl, aminopytidinium, e.g. B. 4-aminopyridinium, furyl, e.g. B. 2-furyl, isothiazolyl, e.g. B. 4-isothiazolyl, or tetrazolyl, e.g. B.
1-tetrazolyl, or also 1,4-cyclohexadienyl or 1-cyclohexenyl, X represents oxygen or sulfur, m represents 0 or 1, and Rb represents hydrogen or, if m represents 0, amino, and also protected amino, such as acylamino 'z. B. cr-polybranched lower alkoxycarbonylamino 'such as tert. -Butyloxycarbonylamino, or 2-halogeno lower alkoxycarbonylamino, e.g. B. 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl amino '2-iodoethoxycarbonylamino or 2-bromoethoxycarbonylamino or counterenralis Nleueralkoxy- or nitro-substituted phenyl-lower alkoxycarbonylamino, e.g. B. 4-methoxybenzyloxycarbonylamino or diphenylmethoxycarbonylamino, or 3-guanylureido, also sulfoamino or tritylamino, and arylthioamino, e.g.
B. 2-nitrophenylthioamino, arylsulfonylamino, e.g. B. 4-methylphenylsulfonylamino, or 1-lower alkoxycarbonyl-2-propylidenamino, e.g. B. 1 -Athoxycarbonyl- 2-propylidenamino, carboxy or in salt, e.g. B. Alkali metal, such as sodium salt form present carboxy, and protected carboxy, e.g. B. esterified carboxy, such as phenyl-lower alkoxycarbonyl, e.g. B. Diphenylmethoxycarbonyl, sulfo or in salt, e.g. B. Alkali metal, such as sodium salt form present sulfo, and protected sulfo, hydroxy, and protected hydroxy, such as acyloxy, e.g. B. a-polybranched lower alkoxycarbonyloxy, such as tert. -Butyloxycarbonyloxy, or 2-halo-lower alkoxycarbonyloxy, such as 2,2,2-trichloroethoxycarbonyloxy, 2-iodoethoxycarbonyloxy or 2-bromoethoxycarbonyloxy, also formyloxy, or O-lower alkylphosphono or 0.0 'di-lower alkylphosphono, e.g. B.
O-methylphosphono or 0.0 'dimethylphosphono, or a 5-amino-5-carboxyvaleryl radical, in which the amino and / or carboxy groups can also be protected and z. B. as acylamino, e.g. B.
Lower alkanoylamino, such as acetylamino, halogen-lower alkanoylamino, such as dichloroacetylamino, benzoylamino or phthaloylamino, or as esterified carboxy, such as phenyl-lower alkoxycarbonyl, e.g. B. Diphenylmethoxycarbonyl, where m is preferably 1 if Ra is phenyl, hydroxyphenyl, hydroxychlorophenyl or pyridyl, and m is O and Rb is other than hydrogen if Ra is phenyl, hydroxyphenyl, hydroxychlorophenyl, thienyl, furyl, isothiazolyl, 1 , 4-cyclohexadienyl or 1-cyclohexenyl represents Rb is hydrogen, R2 primarily for hydroxy, further for lower alkoxy, especially a-polybranched lower alkoxy, e.g. B. tert. -Butyloxy, 2-halogeno-lower alkoxy, e.g. B. 2,2,2 trichloroethoxy, 2-iodoethoxy or 2-bromoethoxy, or optionally, e.g. B.
by lower alkoxy, e.g. B. Methoxy, substituted diphenylmethoxy, e.g. B. Diphenylmethoxy or 4,4 'dimethoxydiphenylmethoxy, further tri-lower alkylsilyloxy, e.g. B. Trimethylsilyloxy, and R3 is hydrogen, lower alkyl, e.g. B. Methyl, ethyl or n-butyl, and optionally, e.g. B.
by halogen, such as chlorine or bromine, or lower alkoxy, such as methoxy, substituted benzyl or diphenylmethyl, and the 1-oxides of such 3-cephem compounds of the formula IA, furthermore the corresponding 2-cephem compounds of the formula IB, or Salts, especially pharmaceutically usable, non-toxic salts of such compounds with salt-forming groups, such as alkali metal, e.g. B.
Sodium, or alkaline earth metal, e.g. B. Calcium salts, or ammonium salts, incl. those with amines, of compounds in which R2 is hydroxy and which contain a free amino group in the acyl radical of formula B.
Primarily, compounds of the formula II, or in 3 cephem compounds of the formula IA, furthermore in corresponding 2-cephem compounds of the formula IB, and in salts, in particular in pharmaceutically usable, non-toxic salts of those compounds having salt-forming groups, such as in the salts R1 mentioned in the previous section for hydrogen, for the acyl radical of the formula B, in which Ra is phenyl, and also hydroxyphenyl, for. B. 4-hydroxyphenyl, thienyl, e.g. B. 2 or 3-thienyl, 4-isothiazolyl, 1,4-cyclohexadienyl or 1 cyclohexenyl, X is oxygen, m 0 or 1, and Rb is hydrogen or, if m is 0, amino, and also protected amino, such as acylamino, e.g. B. a-polybranched lower alkoxycarbonyl amino, such as tert. -Butyloxycarbonylamino, or 2-halo deralkoxycarbonylamino, e.g.
B. 2,2,2-trichloroethoxycarbonylamino, 2-iodoethoxycarbonylamino or 2-bromoethoxycarbonylamino, or optionally lower alkoxy- or nitro-substituted phenyl-lower alkoxycarbonylamino, e.g. B. 4-methoxybenzyloxycarbonylamino, or hydroxy, and protected hydroxy, such as acyloxy, e.g. B. a-polybranched lower alkoxycarbonyloxy, such as tert. -Butyloxycarbonyloxy, or 2-halogeno lower alkoxycarbonyloxy, such as 2,2,2-trichloroethoxycarbonyloxy, 2-iodoethoxycarbonyloxy or 2-bromoethoxycarbonyloxy, furthermore formyloxy, or for a 5-amino-5-carboxyvaleryl radical, in which the amino and carboxy group are also protected can be and z. B. as acylamino, e.g. B. Lower alkanoylamino, such as acetylamino, halogen-lower alkanoylamino, such as dichloroacetylamino, benzoylamino, or phthaloylamino, or as esterified carboxy, such as phenyl-lower alkoxycarbonyl, e.g. B.
Diphenylmethoxycarbonyl, are present, preferably m being 1 when Ra is phenyl or hydroxyphenyl, Rb is hydrogen, R2 is primarily hydroxyl, furthermore optionally in the 2-position halogen, e.g. B.
Chlorine, bromine or iodine-substituted lower alkoxy, especially a-polybranched lower alkoxy, e.g. B. tert. -Butyloxy, or 2-halogeno-lower alkoxy, e.g. B. 2,2,2-trichloroethoxy, such as methoxy-substituted diphenylmethyloxy, e.g. B. Diphenylmethoxy or 4,4'-dimethoxy-diphenylmethoxy, or p nitrobenzyloxy, further tri-lower alkylsilyloxy, e.g. B. Trimethylsilyloxy, and R3 is hydrogen, lower alkyl, especially methyl, or optionally halogen, e.g. B.
Chlorine or bromine, or lower alkoxy, e.g. B. Methoxy, substituted benzyl or diphenylmethyl group.
The invention serves primarily for the preparation of compounds of the formula II, suitable for the preparation of 7ss- (D-a-amino-a-Ra-acetylamino) -3-lower alkoxy-3-cephem4 carboxylic acids, in which Ra is phenyl, 4- Hydroxyphenyl, 2-thienyl, 1,4-cyclohexadienyl or l-cyclohexenyl, and lower alkoxy contains up to 4 carbon atoms and z. B. Ethoxy or n-butyloxy, but primarily methoxy, and their inner salts, and especially 3-methoxy-7ss- (D-a-phenylglycylamino) -3-cephem-4-carboxylic acid and its inner salt or for the preparation of 3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylic acid compounds which can serve as intermediates for the preparation of these 3-lower alkoxy-3-cephem-4-carboxylic acid compounds;
In the concentrations mentioned above, especially when administered orally, these 3-lower alkoxy compounds have excellent antibiotic properties, both against gram-positive and in particular against gram-negative bacteria with low toxicity.
The preparation of the compounds of the formula IA or IB is included in Swiss patent application no. 2157/75.
In connection with the present description, organic radicals denoted by below contain, unless expressly defined, up to 7, preferably up to 4, carbon atoms; Acyl residues contain up to 20, preferably up to 12 and primarily up to 7 carbon atoms.
The following examples serve to illustrate the invention; Temperatures are given in degrees Celsius. The cephem compounds mentioned in the examples have the R configuration in the 6- and 7-positions and the azetidinone compounds mentioned in the 3- and 4-positions.
Example 1 e) A solution of 641 mg (1 mmol) of 2- [4- (p-toluenesulfonyl nylffiio) -3-phenoxyacetamido-2-oxacetidin-yl-3-hydroxy-croctonic acid p-nitrobenzyl ester in 5 ml of dry Pyridine is cooled to -10 ° C. in an acetone-ice bath, 285 mg (1.5 mmol) of p-toluenesulfonyl chloride are added and the mixture is stirred under a nitrogen atmosphere for about 5 hours until thin-layer chromatography (silica gel: toluene / ethyl acetate 1: 1) is none Starting material is more detectable. The reaction solution is diluted with 50 ml of benzene, washed with water, ice-cold 10% aqueous citric acid solution and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo.
The 2- [4- (p-toluenesulfonylthio) -3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1-yl] -3-p-to-toluenesulfonyloxy-crotonic acid p-nitrobenzyl ester of pale yellow color is used for further processing is sufficiently pure.
IR spectrum (methylene chloride): characteristic bands at 5. 6; 5. 8th; 5. 9; 6. 55; 7. 45; 8th. 55 and 8. 75in; NMR spectrum (deuterochloroform): b in ppm: 2. 4 (6H, s); 2nd 45 (3H, s); 4th 4 (2H, q, J = 15 Hz); 5. 3 (2H, s); 5. 3 (1H, dd, J = 5. 10 Hz); 5. 8 (1H d; 1 = 5 Hz) 6. 6-8. 4 (18H, c).
f) A solution of 80 mg (0. 1 mmol) of 2- [4- (p-toluenesulfonylthio) 3 -phenoxyacetamido-2-oxoacetin-1-yl] -3-p-toluenesulfonyloxy-crotonic acid p-nitrobenzyl ester and 0. 0175 ml of pyrrolidine (0.21 mmol) in 2 ml of dry tetrahydrofuran is stirred for about 1 hour under a nitrogen atmosphere until thin-layer chromatography (silica gel: toluene: - ethyl acetate 1: 1) is no longer detectable.
The reaction mixture is diluted with 10 ml of benzene, washed with twice 5 ml of saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue is chromatographed on silica gel thick-layer plates with toluene / ethyl acetate 1: 1 and gives a mixture consisting of the colorless 2- [4- (p-toluenesulfonyl thio) -3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl] -3- (l-pyrrolidyl) -crotonic acid p-nitrobenzyl ester and the corresponding isocrotonic acid ester. IR spectrum (methylene chloride): characteristic bands at 5. 6; 5. 95. ; 6. 55; 7. 45 and 8. 75y; NMR spectrum (deuterochloroform): Ï in ppm: 1. 6-2. 2 and 3. 03. 8 (8H, c); 2nd 08 and 2. 27 (3H, s); 2nd 38 and 2. 39 (3H, s); 4th 42 (2H q, J = 15 Hz) 4. 8-6. 0 (4H, c); 6. 6-8. 4 (14H, c).
The same compounds can also be obtained as follows: fi) A solution of 256 mg (0. 4 mmol) of 2- [4- (p-toluenesulfonylthio) -3-phenoxyacetamido-2-oxoacetidine-1-yl] -3-hydroxycrotonic acid p-nitrobenzyl ester in 5 ml of dry methylene chloride is mixed with 0.1115 ml ( 0.8 mmol) of triethylamine and then mixed with 0.062 ml (0.8 mmol) of methanesulfonyl chloride. After one hour, 0.104 ml (1.24 mmol) of freshly distilled pyrrolidine is added and the mixture is stirred at -10 ° C. for a further 2 hours.
The reaction solution is diluted with 20 ml of methylene chloride, washed with three times 15 ml of water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue is triturated with diethyl ether and gives a mixture consisting of the light yellow 2- [4- (p-toluenesulfonylthio) 3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1-yl] -3- (l-pyrrolidyl) -crotonic acid- p-nitrobenzyl ester and the corresponding isocrotonic acid p-nitrobenzyl ester, which can be used in this form in the next stage.
The methanesulfonic acid ester formed as an intermediate can also be isolated or be prepared as follows: fii) A solution of 128 mg (0.2 mmol) of 2- [4- (p-toluenesulfonylthio) -3-phenoxyacetamido-2 oxoazetidin-l-yl] -3-hydroxy-crotonic acid cooled to -10 ° C. p-nitrobenzyl ester in 1 ml of dry methylene chloride is mixed with 0.042 ml (0.3 mmol) of triethylamine and 0.017 ml (0.22 mmol) of methanesulfonyl chloride under nitrogen and stirred at the same temperature for 30 minutes. The reaction mixture is diluted with 10 ml of methylene chloride, washed with 3 times 10 ml of saturated, aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo.
The residue containing the 2- [4- (p-toluenesulfonylthio) -3-phenoxyacetate-amido-2-oxoazetidin-1-yl] -3-methanesulfonyloxy-crotonic acid p-nitrobenzyl ester and the corresponding isocrotonic acid ester cannot be chromatographically well because of instability clean, but is pure enough to (e.g. B. to be processed further according to example lfi).
IR spectrum (methylene chloride): characteristic bands at 5. 55; 5. 7; 5. 8th; 6. 55; 7. 45; 8th. 55; 8th. 75u; NMR spectrum (deuterochloroform): Ï in ppm: 2. 37 (3H, s); 2nd 39 and 2. 5 (3H, s); 3rd 12 and 3. 27 (3H, s); 4th 39 and 4. 41 (2H, s); 5. 2 (1H dd, J = 5. 10 Hz); 5. 25 (2H, s): 5. 88 and 5. 95 (1H, d, J = 5 Hz); 6. 6-8. 4 (15H, c).
The compounds obtained according to the invention can be processed further as follows:
A solution of 160 mg (0.23 mmol) of a mixture consisting of the 2- [4- (p-toluenesulfonylthio) -3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1-yl] -3- (1-pyrrolidyl) -crotonic acid p-nitrobenzyl ester and the corresponding isocrotonic acid ester in 3 ml of dry acetonitrile is heated under nitrogen at 800C for about 4 hours until starting material is no longer detectable by thin layer chromatography (silica gel; toluene / ethyl acetate 1: 1).
The heating bath is removed, the reaction mixture containing the 7 ss-phenoxyacetamido-3-pyrrolidino-cephem-4-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester, with p-toluenesulfonic acid (approx. 0.23 mmol) and 0.2 ml of water are added and stirring is continued for 2 hours at room temperature. The reaction mixture is diluted with benzene, washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue is triturated at 0 ° C. with diethyl ether and gives the pale yellow 7ss-phenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester.
IR spectrum (methylene chloride): characteristic bands at 2. 95; 3rd 3; 5. 6; 5. 75 (sh); 5. 9; 5. 95 (sh); 6. 55; 7. 45; 8th. 15 and 8. 3u; NMR spectrum (deuterochloroform): Ï in ppm: 3. 4 (2H, q, J = 17 Hz); 4th 57 (2H, s); 5. 06 (1H, d; J = 5 Hz); 5. 35 (2H, q, J = 14 Hz); 5. 7 (1H, dd, J = 5. 10 Hz); 6. 8-8. 4 (1ob, c) and 11. 4 (111, br. s. ).
The starting materials can be obtained as follows: a) A solution of 36.6 g (0.1 M) 6-phenoxyacetamidope nicillanic acid lp-oxide, 11.1 ml (0.11 M) triethylamine and 23.8 g (0 , 11 M) p-nitrobenzyl bromide in 200 ml of dimethylformamide is stirred for 4 hours at room temperature under nitrogen. The reaction solution is then introduced into 1.5 l of ice water, the precipitate is filtered off, dried and recrystallized twice from ethyl acetate-methylene chloride.
The colorless, crystalline 6-phenoxyacetamidopenicillanic acid p-nitrobenzyl ester-1-oxide melts at 179-180 C.
b) A solution of 5.01 g (10 mM) 6-phenoxyacetamido penicillanic acid p-nitrobenzyl ester 1B-oxide and 1.67 g (10 mM) 2-mercaptobenzothiazole in 110 ml dry toluene is refluxed for 4 hours in a nitrogen atmosphere cooked. The solution is distilled to approx.
25 ml concentrated and with approx. Diluted 100 ml ether. The precipitated product is recrystallized from methylene chloride ether and the 2 - (benzothiazol-2-yldithio) -3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1-yl] -3-methylene-butyric acid p-nitrobenzyl ester is obtained melting point 138-141 "C.
c) To a solution of 3.25 g (5.0 mM) of 2- [4- (benzthiazol2-ylthio) -3 -phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl] -3-methylenebutyric acid p-nitrobenzyl ester in 200 ml of acetone / water 9: 1 ("/ v) is given 1.06 g of finely powdered silver nitrate.
The solution of 890 mg (5 mM) sodium p-toluenesulfinate in 100 ml of the same solvent mixture is then introduced (within ten minutes). A light yellow precipitate forms immediately. After stirring for one hour at room temperature, the mixture is filtered with the addition of Celite. The filtrate is diluted with water and extracted twice with ether. The combined ether extracts are dried over sodium sulfate and, after concentration, give the pale yellow solid 2- [4- (p-toluenesulfonylthio) -3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1-yl] -3-methylenebutyric acid p-nitro-benzyl ester .
Thin layer chromatogram on silica gel (toluene / ethyl acetate 2: 1): Rf value = 0. 24; IR spectrum (in CH2C12): characteristic bands at 3. 90, 5th 56, 5th 70, 5th 87, 6. 23, 6. 53, 6. 66, 7. 40.7. 50, 8. 10, 8. 72, 9. 25, 10. 95 Il. The product can be used in the subsequent reaction without further purification.
The same compound can also be obtained by the following methods: ci) To a solution of 3.25 g (5. 0 mM) 2- [4- (benzothiazol 2-yldithio) -3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1-ylj-3-methylenebutyric acid p-nitrobenzyl ester in 200 ml acetone / water 9: 1 (of) becomes 1 , 58 g (1.2 equivalents) of silver p-toluenesulfinate were added in portions over 10 minutes. The suspension is stirred for one hour at room temperature, filtered and further processed as described in Example 1c). The 2- [4 (p-toluenesulfonylthio) -3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1-yl 1 3-methylene-butyric acid p-nitrobenzyl ester] is obtained in quantitative yield.
Silver p-toluenesulfinate is obtained as a colorless precipitate by combining aqueous solutions of equimolar amounts of silver nitrate and sodium ptoluenesulfinate. The product is dried in vacuo for 24 hours.
cii) The 2- [4- (p-toluenesulfonylthio) -3 -phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1-yl] -3-methylenebutyric acid p-nitrobenzyl ester can also be prepared analogously to Example lci) from 3.25 g of 2- [4- (Benzothiazol-2 yldithio) -3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1-yl] -3-methylene-butyric acid p-nitrobenzyl ester and 1.87 g (2 equivalents) of copper-II-di-p-toluenesulfinate in quantitative yield be preserved.
The copper-II-di-p-toluenesulfinate is obtained by reacting copper sulfate and sodium p-toluenesulfinate (2 eq. ) preserved in water. After filtering off, the salt is dried under vacuum at 60OC for 12 hours.
ciii) The 2- [4- (p-toluenesulfonylthio) -3-phenoxyacetamido-2-oXoazetidin-1-yl] -3-methylenebutyric acid p-nitrobenzyl ester can also be prepared analogously to Example lci) from 130 mg of 2- [4- (benzothiazole2 -yldithio) -3 -phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1 -ylj-3-methyl-p-nitrobenzyl ester and 85 mg (2 equivalents) of tin-I-di-p-toluenesulfinate can be obtained.
The tin-II-di-p-toluenesulfinate is obtained by reacting tin-II-chloride (2H20) and sodium p-toluenesulfinate in water. After filtering off and washing with water, salt is dried in vacuo at 50-600C for about 12 hours.
civ) The 2- [4- (p-toluenesulfonylthio) -3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1-yl-3-methylenebutyric acid p-nitrobenzyl ester can also be prepared analogously to Example 1ci) from 130 mg of 2- [4- (benzothiazol2- yldithio) -3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1-yl] -3-methylenebutyric acid p-nitrobenzyl ester and 102 mg (2 equivalents) of mercury-II-di-p-toluenesulfinate can be obtained.
The mercury-II-di-p-toluenesulfinate is obtained by reacting mercury-II-di-acetate and sodium p-toluenesulfinate in water. After filtering off and washing with water, the salt is dried under vacuum at 50 60 ° C. for about 12 hours.
cv) A solution of 517 mg (1.02 mmol) of 6-phenoxyacetaminopenicillanic acid p-nitrobenzyl ester 1 ss-oxide and 187 mg (1.2 mM) of p-toluenesulfinic acid in 10 ml of 1,2-dimethoxyethane (or dioxane ) is refluxed for 4.5 hours in the presence of 3.5 g of a molecular sieve 3A and in a nitrogen atmosphere, whereupon a further 308 mg (1.98 mM) of p-toluenesulfinic acid dissolved in 2 ml of 1,2-dimethoxyethane in five portions 45 minute intervals are added. After 4.5 hours, the reaction mixture is poured into 100 ml of 5% aqueous sodium bicarbonate solution and extracted with ethyl acetate. The combined organic phases are washed with water and saturated, aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and evaporated.
The
The residue is chromatographed on silica gel thick-layer plates with toluene / ethyl acetate 2 1 and gives the 2- [4- (p
Toluene sulfonylthio) -3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1-yl] -3- methylene butyric acid p-nitrobenzyl ester.
cvi) A mixture of 250 mg (0.5 mmol) of 6-phenoxyacetate amidopenicillanoic acid-p-nitrobenzyl ester lss oxide, 110 mg (0.61 mmol) of p-toluenesulfonyl cyanide and 5 mg (0.022 mmol) of benzyltriethylammonium chloride in 2 ml of dry, peroxide-free dioxane is stirred under argon at 110 C for 4.5 hours. The solvent is evaporated off in vacuo and the remaining yellow oil is chromatographed on acid-washed silica gel. Elution with 30% ethyl acetate in toluene gives the 2 [4- (p-toluenesulfonylthio) -3-phenoxyacetamido-2-oXoazetidin-1-yl] -3-methylene butyric acid p-nitrobenzyl ester.
cvii) A mixture of 110 mg (0.61 mM) of p-toluenesulfonyl cyanide and 4.5 mg (0.021 mM) of tetraethylammonium bromide in 1 ml of pure dioxane is stirred at 110 ° C. under argon for 30 minutes. A suspension of 250 mg (0.5 mM) of 6-phenoxyacetamidopenicillanoic acid-p-nitrobenzyl ester-lss oxide in 1 ml of dioxane is added and the resulting solution is stirred for 4 hours at 110 ° C. under argon. The solvent is removed in vacuo, the crude product is dissolved in ethyl acetate and washed with water and saturated aqueous sodium chloride solution. The organic phase is dried with magnesium sulfate and freed from the solvent in vacuo to give crude 2- [4- (p-toluenesulfonylthio) -3phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1-yl] -3-methylenebutyric acid p-nitrobenzyl ester.
d) In a solution of 1.92 g (3.0 mM) of 2- [4- (p-toluenesulfonylthio) -3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1-yl] -3-methylenebutyric acid p-nitrobenzyl ester in 30 ml dry methyl acetate, 1.1 equivalents of ozone are introduced at -780C within 33 minutes. Excess ozone is then immediately removed using a nitrogen stream (15 min. at -780C). 2.2 ml of dimethyl sulfide (10 equivalents) are added and the solution warmed to room temperature. After standing for 5 hours, the solvent is distilled off in vacuo and the remaining colorless tEl is taken up in 100 ml of benzene.
The benzene solution is washed with three 50 ml portions of saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. After the residue has been recrystallized from toluene, the 2- [4- (p-toluenesulfonylthio) -3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1-yl] -3-hydroxycrotonic acid p-nitrobenzyl ester of melting point 159-160 " C received.
di) The crude 2- [4- (p-toluenesulfonylthio) -3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1-yl] -3- -methylbutyric acid p-nitrobenzyl ester obtained in Example 1cvii) is dissolved in 20 ml of methyl acetate and at -700C ozonized until starting material is no longer available according to the thin layer chromatogram. A stream of nitrogen is then passed through the solution and heated to 0-5 ° C. A solution of 300 mg of sodium bisulfite in 5 ml of water is added and the mixture is stirred for about 5 minutes until no more ozonide can be detected with potassium iodide starch paper.
The mixture is diluted with ethyl acetate, the aqueous phase is separated, and the organic phase is washed with water, dried over magnesium sulfate and freed from solvent in vacuo. The crude product is dissolved in 3 ml of methylene chloride and 15 ml of toluene are added. The precipitate is filtered off and the filtrate is evaporated in vacuo. The residue is recrystallized from methanol and gives the 2- [4- (p-toluenesulfonylthio) -3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1-yl] -3-hydroxycrotonic acid p-nitrobenzyl ester of melting point 159-1600C.
Example 2
A solution of 160 mg (0.2 mmol) of 2- [4- (p-toluenesulfonylthio) -3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1-yl] -3-p-toluenesulfonyloxy-crotonic acid p-nitrobenzyl ester in 2 ml of dry tetrahydrofuran is mixed with 0.056 ml (0.42 mmol) of N-methyl-N-cyclohexylamine in a nitrogen atmosphere and with stirring and continued for about 2 hours at room temperature until thin layer chromatography (silica gel: toluene / ethyl acetate 1: 1) is none Starting material is more detectable. The reaction solution is diluted with benzene, washed several times with water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue is chromatographed on 10 g of acid-washed silica gel with benzene / ethyl acetate 3: 1.
A mixture consisting of the 2- [4- (p-toluenesulfonylthio) -3-phenoxyacetamido-2 oxoazetidin-1-yl] -3 - (N-methyl-cyclohexylamino) -crotonic acid p-nitrobenzyl ester and the corresponding isocrotonic acid ester is obtained as pale yellow oil. IR spectrum (methylene chloride): characteristic bands at 2. 95; 3rd 4; 5. 6; 5. 8th; 6. 55; 7. 4 and 8. 75 cm.
The compounds obtained can be processed further as follows:
A solution of 148 mg (0.2 mmol) of a mixture consisting of the 2- [4- (p-toluenesulfonylthio) -3-phenoxyacetamido-2-oxoacetidin-1-yl] -3- (N-methyl- p-nitrobenzyl ester of cyclohexylamino) and the corresponding isocrotonic acid ester, in 3 ml of dry acetonitrile, the mixture is heated under nitrogen at 80 ° C. for about 4 hours until thin-layer chromatography (silica gel; toluene / ethyl acetate 1: 1) is no longer detectable. The heating bath is removed, 38 mg (0.2 mmol) of p-toluenesulfonic acid and about 0.2 ml of water are added to the reaction mixture, and stirring is continued for 2 hours at room temperature. The reaction mixture is diluted with benzene, washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo.
The residue is triturated at 0 ° C. with diethyl ether and gives the pale yellow 7ss-phenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester. IR spectrum (methylene chloride): characteristic bands at 2. 95; 3rd 3; 5. 6; 5. 75 (sh); 5. 9; 5. 95 (sh); 6. 55; 7. 45; 8th. 15 and 8. 3cm; NMR spectrum (deuterochloroform): Ï in ppm: 3. 4 (zH, q, J = 17 Hz); 4th 57 (2H, s); 5. 06 (1H, d; J = 5 Hz); 5. 35 (2H, q, J = 14 Hz); 5. 7 (1H dd, J = 5.10 Hz); 6. 8-8. 4 (1ob, c) and 11. 4 (1H, br. s. ).
Example 3 a) A solution of 160 mg (0.2 mmol) of 2- [4-p- (toluenesulfonylthio) -3-phenoxyacetamido) -2-oxoazetidin-1-yl-3-p-toluenesulfonyloxy-crotonic acid p - Nitrobenzyl ester in 2 ml of dry tetrahydrofuran is mixed with 0.0577 ml (0.5 mmol) of cyclohexylamine under nitrogen and stirred for 1 hour at room temperature. The reaction solution is diluted with benzene, washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue, containing a mixture consisting of the 2-f4-p- (toluenesulfonylthio) -3-phenoxyacetamido) -2-oxoazetidin-1 -ylj-3-cydoheNylamino-cro-tonic acid p-nitrobenzyl ester and the corresponding isocrotonic acid ester, can without Cleaning can be processed further.
IR spectrum (methylene chloride): characteristic bands at 2. 9; 3rd 4; 5. 6; 5. 9; 6. 0; 6. 25; 6. 55; 7. 45; 8th. 10 and 8. 75 cm; NMR spectrum (deuterochloroform): Ï in ppm: 1. 8-2. 0 (1111, c) 2. 02 (3H, s); 2nd 35 (3H, s); 4th 43 (2H, s); 4th 95 (1H dd, J = 5. 10 Hz); 5. 17 (2H, s); 5. 80 (1H, d, J = 5 Hz); 6. 6-9. 2 (ISH, c).
Analogously to Example 1, starting from a mixture consisting of the 2- [4-p- (toluenesulfonylthio) -3-phenoxyacetamido) -2-oxoazetidin-1-yl] -3-cyclohexylamino-crotonic acid p-nitrobenzyl ester and the corresponding Isocrotonic acid esters of 7ss-phenoxyacetamido-3-cyclohexylamino-cephem-4-carboxylic acid p-nitrobenzyl esters (mixture of 2- and 3 cephem derivative) and from them 7 B-phenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylic acid p-nitrobenzyl esters are produced.
Example 4 e) A solution of 134.4 g (0.2 mol) of 2- [4- (p-toluenesulfonylthio) -3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1-yl] -3-hydroxycrotonic acid-cooled to -10 ° C. Diphenylmethyl ester in 500 ml of dry methylene chloride is mixed with 34.8 ml (0.25 mol) of triethylamine under nitrogen and then with 24.5 ml (0.25 mol) of methanesulfonyl chloride. After 20 minutes, 47 ml (0.55 mol) of freshly distilled pyrrolidine are added and the mixture is stirred at -10 ° C. for a further 2 1/2 hours. The reaction solution is washed three times with 150 ml of water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo.
The residue is dried to a foam and gives a mixture consisting of the light yellow 2- [4- (p-toluenesulfonylthio) -3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1-yl] -3 - (1-pyrrolidyl) -crotonic acid- diphenyl methyl ester and the corresponding isocrotonic acid diphenyl methyl ester, which can be used in this form in the next stage.
The compounds obtained can be processed further as follows:
A solution of 158.2 g (0.2 mol) of a mixture consisting of the 2- [4- (p-toluenesulfonylthio) -3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1-yl] -3- (-pyrrolidyl ) -crotonic acid-diphenyl methyl ester and the corresponding isocrotonic acid ester in 1500 ml of dry acetonitrile is heated under nitrogen at 80 ° C for about 5 hours until thin-layer chromatography (silica gel; toluene / ethyl acetate 1: 1) is no longer detectable. The heating bath is removed, the reaction mixture containing the 7 7ss-phenoxyacetamido-3-pyrrolidino-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester is mixed with 200 ml of 0.1 N HCl and stirring is continued for 3 hours at room temperature.
The reaction mixture is evaporated in vacuo.
The residue is taken up in ethyl acetate, washed successively with dilute sulfuric acid, water, saturated, aqueous sodium bicarbonate and saturated, aqueous sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. The solution is evaporated in vacuo and the crude 7 ss-phenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylic acid di-phenylmethyl ester is purified by column chromatography (silica gel; toluene: ethyl acetate 4: 1); Thin layer chromatogram: Rf 0.24 (silica gel; toluene / ethyl acetate 1: 1).
The product obtained can be processed further as follows: i) The 7 7ss-phenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester obtained is taken up in methanol and an excess of ethereal diazomethane solution is added at 0oC. After a reaction time of 5 minutes, the solution is evaporated down completely and the oily residue is chromatographed on silica gel thick-layer plates (toluene / ethyl acetate 3: 1). The silica gel in the zone at Rf = 0.19 is extracted with ethyl acetate and gives 7ss-phenoxyacetamido-3-methoxy-ceph-3-em-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester: melting point 120 C (from ether) IR spectrum (in CHCli) : 3310, 1775, 1700, 1690, 1600 cm-l.
ii) The obtained 7ss-phenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester can also be analogous to example 4ai) using dimethyl sulfate and potassium bicarbonate according to the phase transfer method in the 7ss-phenoxyacetamido-3-methoxy-ceph-3- em-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester can be transferred.
iii) 0.87 ml of anisole is added to a solution of 2.0 g (3.78 mmol) of 7ss-phenoxyacetamido-3-methoxy-ceph-3-em-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester in 5 ml of methylene chloride 0OC cooled and allowed to stand for 1 hour after adding 1.2 ml of trifluoroacetic acid. The reaction mixture is concentrated in vacuo and the residue is crystallized from acetone / ether. The 7 7B-phenoxyacetamido-3-methoxy-ceph-3-em-4-carboxylic acid of melting point 1700C (dec. ).
The starting material can be prepared as follows: a) After about 2 hours, the 6th from 100 g (27.3 mM) 6-phenoxyacetamido-penicillanic acid lss oxide, 500 ml dioxane and 58.4 g (30 mM) diphenylmethyldiazomethane -Phen oxyacetamidopenidllansäure diphenylmethyl ester 1 B-oxide obtained: melting point 144-146 C (ethyl acetate / petroleum ether).
b) Analogously to Example 1b), 292 g (55 mM) 6-phen oxyacetamido-penicillanic acid diphenylmethyl ester 1-oxide and 99 g (59.5 mM) 2-mercaptobenzothiazole become 2- [4- (Benz thiazoi-2- yldithio) -3 -phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1-yl] -3-methylene-butyric acid diphenylmethyl ester obtained: melting point 140-141 "C (from toluene / ether).
c) Analogously to Example 1c), 10 g (14.7 mM) of 2- [4 (benzothiazol-2-yldithio) -3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1 yl] -3-methylenebutyric acid diphenylmethyl ester in 50 ml of ethyl acetate and 4.92 g (24.98 mM) of finely powdered silver ptoluenesulfinate after stirring for 7 hours at room temperature of 2- [4- (p-toluenesullonylthio) -3-phenoxyacetamido-2-oxoacetidin-1-yl] -3 -Methylbutyric acid diphenylmethyl ester obtained. Rf value = 0. 28 (silica gel, toluene / ethyl acetate 3: 1); IR spectrum (CHCl3): 1782, 1740, 1695, 1340, 1150 cm-1.
d) Analogously to example ld), 10. 8 g (16.2 mM) 2- [4- (p-toluenesulfonylthio) -3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1-yl-3.
-Diphenylmethyl methylene butyrate in 1 1 of methylene chloride and 1.1 equivalents of ozone of 2- [4- (p-toluenesulfonylthio) -3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidine 1 -yl-3-hydroxy-crotonic acid diphenylmethyl ester; Melting point 142 143es (from ether / pentane).
Example 5
To a solution of 107.4 g (151.1 mmol) of 2- [4- (p-toluenesulfonylthio) -3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidine-1-yl-3-hydroxy-crotonic acid diphenylmethyl ester in 1, 6 1 of methylene chloride are added dropwise at -10 ° C. to 29.2 ml (374.4 mmol) of methanesulfonyl chloride and then 52.2 ml (374.4 mmol) of triethylamine. After 30 minutes, 750 mmol of morpholine are slowly added dropwise at -10oC and the mixture is stirred for a further 3 hours at -10oC. It is washed twice with 250 ml of 0. 2 N HCl and saturated NaCl solution, the organic phase dries with sodium sulfate, filtered, the filtrate is largely concentrated and mixed with 650 ml of methanol, whereupon crystallization begins.
A crystalline mixture consisting of the 2- [4- (p-toluenesulfonylthio) -3-phenoxyazetamido-2-oxoazetidin-1-yl] -3- (1-morpholinyl) -crotonic acid diphenylmethyl ester and the corresponding isocrotonic ester of melting point 111 is isolated -1140C (dec. ).
The compounds obtained can be processed further as follows:
A solution of 74.1 g (0.1 mole) of 2- [4- (p-toluenesulfonylthio) -3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1-yl] -3- (1-morpholine) -crotonic acid- diphenylmethyl ester in 400 ml acetonitrile (via bas. Al203 dried) is heated to reflux for 7 hours. The solvent is then largely removed in vacuo and then replaced by 200 ml of cold, dry methanol. It crystallizes almost colorless 3 morpholino-7-phenoxyacetamido-3-cephem-4-carboxylic acid di. phenyl methyl ester from melting point 167-169 "C.
A solution of 6 g (10.24 mmol) of crystalline 3-morpholino-7-phenoxyacetamido-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester in 100 ml of CH2Cl2 and 20 ml of methanol is mixed with 100 ml of 0. 2 N HCl added and stirred intensively, so that an emulsion is formed. After the reaction has ended (approx. 48 hours), the organic phase is separated off, dried and the solvent is removed in vacuo. A white foam of very pure 3-hydroxy-7 ss-phenoxyacetamido-3-cephem-4-carboxylic acid diphenyl methyl ester of melting point 87-790C is obtained.
Example 6
Analogously to Example 5, a crystalline mixture consisting of the 2- [4- (p-toluenesulfonylthio) -3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1-yl] -3- (1-pipen-dynyl) - can be obtained by reaction with piperidine. diphenyl methyl crotonic acid and the corresponding isocrotonic acid derivative with a melting point of 116-123 "C. ) produce.
The compounds obtained can be processed further as follows:
A solution of 11.1 g (15 mmol) of 2- [4- (p-toluenesulfonylthio) -3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1-yl] -3- - (1-piperidinyl) -crotonic acid diphenyl methyl ester is heated in 100 ml of dry acetonitrile under reflux for 5/1 hours. The solution is concentrated and 100 ml of cold, dry methanol are added, whereupon pure 3-piperidino-7ss-phenoxyacetamido-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylethyl ester of melting point 184-188 "C. (dec. ) crystallized out.
Analogously to Example 5, the 3-hydroxy-7ss-phenoxyacetamido-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester can also be prepared from the crystalline 3 piperidino-7 t3-phenoxyacetamido-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester.
Example 7
Analogously to Example 5, the 2- [4- (p-toluenesulfonylthio) -3-phenoxyacetamido-2-oxazetidin-1-yl] -3- (1-pyrrolidinyl) -crotonic acid diphenylmethyl ester can be prepared by reaction with pyrrolidine .
The compound obtained can be processed further as follows:
A solution of 14.5 g (20 mmol) of 2- [4- (p-toluenesulfonylthio) -3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l -ylj-3 - - (1-pyrrolidinyl) -crotonic acid diphenylethyl ester in 150 ml is heated dry acetonitrile to 80 C until no more starting product can be detected by thin layer chromatography. The solvent is largely removed in vacuo and replaced by 100 ml of cold, dry methanol, whereupon the 3-pyrrolidino-7s-phenoxyacetamido-3-cephem-4-carboxylic acid di-phenylmethyl ester, melting point 190-194 "C., crystallizes out.
Analogously to Example 5, the 3-hydroxy-7s-phenoxyacetamido-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester can also be prepared from the crystalline 3-pyrrolidino-7 ss-phenoxyacetamido-3-cephem-4-carboxylic acid di-phenylmethyl ester.
Example 8 a) A solution of 6.83 g (10 mmol) of 2- [4- (benzothiazol-2-yl-dithio) -3-phenoxyacetamido-2-oxoazeidin-1-yl] -3 cooled to -20 ° C. -hydroxycrotonic acid diphenylmethyl ester in 25 ml of methylene chloride is mixed with 0.971 ml (12.5 mmol) of methanesulfonyl chloride and then with 1.74 ml (12.5 mmol) of triethylamine. The reaction mixture is stirred for 11/2 hours at -20 C, whereupon 2.39 ml (27.5 mmol) of morpholine are added. The reaction mixture is stirred for a further hour at -15 C and then warmed to room temperature. The mixture is diluted with 50 ml of methylene chloride, washed once with 40 ml of 2N HCl and three times with saturated saline.
The organic phase is dried over sodium sulfate and evaporated. The crude product is chromatographed on 400 g of silica gel (Merck) with toluene / ethyl acetate (9: 1, 3: 1, 1: 1) and gives the 2- [4- (benzthiazol-2-yl] -3 phenoxyacetamido-2-oxoazetidine - Diphenyl methyl ester of l-yl-3- (l-morpholinyl) -crotonic acid.
The compound obtained can be processed further as follows: b) A solution of 100 mg (0.133 mmol) of 2- [4- (benzothiazol-2-yl-dithio) -3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1-yl] -3 - (1-Morpholinyl) -crotonic acid diphenylmethyl ester is heated in 5 ml of dry toluene at 70 C for 24 hours. The solution is evaporated, the residue is dissolved in methylene chloride and diluted with methanol. The methylene chloride is slowly removed under vacuum. whereupon the product crystallizes from the remaining methanol. The 7,13-phenoxyacetamido-3- (1-morpholinyl) -3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester of melting point 172-1730C is obtained.
c) 1 ml of SN hydrochloric acid is added dropwise to a solution of 10 mg (0.017 mmol) of 7ss-phenoxyacetamido-3- (1 (1-morpholinyl) -3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester in 5 ml of methylene chloride . The reaction mixture is stirred at room temperature for 30 minutes. The aqueous phase is separated off and the organic phase is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated. The 7 ss-phenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester is obtained. IR spectrum (in methylene chloride): characteristic absorption bands at 3410, 29252850, 1780, 1690, 1600, 1510, 1490, 1360, 1220, 1200 cm-Ú.
Example 9
Analogously to Examples 1 to 8, the following compounds can be prepared from suitable intermediates obtainable according to the invention: 7,8-phenylacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester, IR spectrum (in CH2Cl2): bands in 2.95 5.61; 5.77; 5.85; 5.95; 6.21 and 6.87; 7 t3-amino-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester, IR spectrum (in CH2Cl2): bands at 5.58; 5.77 (shoulder); 6.02 and 6.22; 7.3- [D-a-tert. Diphenylmethyl ester of butyloxycarbonylamino-a-phenylacetylamino] -3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylic acid, IR spectrum (in CH2Cl2):
Bands at 2.94; 3.40; 5.62; 5.77; 5.75; 5.95; 6.21; 6.88 ll; 7ss- [D-a-tert. Diphenylmethyl ester of butyloxycarbonylamino-a- (4-hydroxyphenyl) acetylamino] -3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylic acid, ultraviolet absorption spectrum (in 95% aqueous ethanol): fmax = 284 mull (E = 5. 100).
Infrared absorption spectrum (in methylene chloride): characteristic bands at 5.59; 5.83 (sh); 5.88; 6.18; 6.67; 7 t3- [D-ct-tert. Butyloxycarbonylamino-a- (2-thienyl) -acetyl aminoj-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester, ultraviolet absorption spectrum (in 95% aqueous ethanol): Amax = 283 mF (± = 5. 300); Infrared absorption spectrum (in methylene chloride): characteristic bands at 5.59; 5.87; 6.19; 6.66; 7 t3- [D - tert.
Butyloxycarbonylamino-a- (3-thienyl) -acetyl amino] -3-hydroxy3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester, ultraviolet absorption spectrum (in 95% aqueous ethanol): Bmax = 283 mA (e = 5. 300); Infrared absorption spectrum (in methylene chloride): characteristic bands at 5.59; 5.87; 6.19; 6.66 ll, 7ss- [D-? -Ter. Butyloxycarbonylamino- α- (2-furyl) acetylamino] -3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester; Ultraviolet absorption spectrum (in 95% aqueous ethanol): Ämax = 283 ml (E = 5. 300); Infrared absorption spectrum (in methylene chloride): characteristic bands at 5.59; 5.87; 6.19; 6.66; 7 (3- [D - a-tert.
Butyloxycarbonylamino- a- (44sothiazolyl) acetylaminoj-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester, ultraviolet absorption spectrum (in 95% aqueous ethanol): l, max = 250 ml (e = 12. 000) and 280 mF (e = 5. 800);
Infrared absorption spectrum (in methylene chloride): characteristic bands at 5.59; 5.87; 6.19; 6.66 K 7 ss- [D-? -Tert. Diphenylmethyl ester of butyloxycarbonylamino-? - (1,4-cyclohexadienyl) acetylamino] -3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylic acid, IR spectrum (in CHCli): bands at 3380,
1780; 1690; 1610; 1590; 1470 cm- '; 7 ss- (2-thienyl) -acetylamino-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester, ultraviolet absorption spectrum (in 95% aqueous ethanol): Xtnax = 280 mF (e 5. 400);
Infrared absorption spectrum (in methylene chloride): characteristic bands at 5.58; 5.82 (sh); 5.88; 6.17; 6.67 u; 7-p- (1-tetrazolyl) acetylamino-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester, ultraviolet absorption spectrum (in 95% aqueous methanol): Bmax = 282 m; Infrared absorption spectrum (in methylene chloride):
characteristic bands at 5.59; 5.87; 6.19; 6.66; 7 ss- (4-pyridylthio) acetylamino-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester, ultraviolet absorption spectrum (in 95% aqueous ethanol): Amax = 283 m; Infrared absorption spectrum (in methylene chloride): characteristic bands at 5.59; 5.83 (sh); 5.88; 6.18; 6.67; 7 ss- (4-aminopyridinium-acetylamino) -3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester, ultraviolet absorption spectrum (in 95% aqueous methanol): fmax = 282 m; Infrared absorption spectrum (in methylene chloride):
characteristic bands at 5.59; 5.87; 6.19; 6.66; 7 ss- [D- a- (2,2,2-trichloroethoxycarbonyloxy) -a-phenyl-acetylamino] -3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester, ultraviolet absorption spectrum (in 95% aqueous ethanol ): Bmax = 284 mull; Infrared absorption spectrum (in methylene chloride): characteristic bands at 5.59; 5.87; 6.19; 6.66 p; and analogously to Examples 4, 5 and 6 corresponding compounds etherified on the 3 hydroxy group, e.g. B. :
3-methoxy-7 ss-phenylacetamido-3-cephem-4-carboxylic acid di-phenylmethyl ester, IR spectrum (in CH2Cl2): bands at 2.94; 5.63; 5.83; 5.94; 6.26; 6.66 ll; 3-methoxy-7 ss-amino-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester (and salts thereof); IR spectrum (in dioxane): bands at 2.87; 5.62 and 6.26 ll; 3-methoxy-7 ss-phenylacetylamino-3-cephem-4-carboxylic acid (or salts thereof); IR spectrum (in CH2Cl2):
Bands at 3.03; 5.60; 5.74; 5.92; 6.24; 6.67 ll; 3-methoxy-7 p- (D-a-tert. butyloxycarbonylamino-cc-phenyl-acetylamino) -3-cephem-4-carboxylic acid-diphenylmethyl ester, mp. 162-163 "C (diethyl ether); 3-methoxy-7! 3- (D-a-phenylglycylamino) -3-cephem-4-carboxylic acid (or salts thereof);
Mp 174-1760C (with decomposition); 3-n-butyloxy-7 B-phenylacetylamino-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester, mp. 168-170 "C (from CH2Cl2 / diethyl ether); 3-n-butyloxy-7 ss- (D-α-tert. buthenyloxycarbonylamino-α-phenyl-acetylamino) -3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester, IR spectrum (in CH2C12): bands at 2.88; 5.63; 5.84 (shoulder); 5.88; 6.26; 6.71 ll; 3-n-butyloxy-7 ss- (D-α-phenylglycylamino) -3-cephem-4-carboxylic acid (or salts thereof);
Mp 141-142 "C (acetone / diethyl ether); 3-methoxy-7 ss-phenylacetylamino-3-cephem-4-carboxylic acid methyl ester, mp. 171-174 "C (from CH2Cl2 / hexane); 3-ethoxy-7 P- (D - a-tert. buthenyloxycarbonylamino-cl-phenyl-acetylamino) -3-cephem-4-carboxylic acid-diphenylmethyl ester, IR spectrum (in CH2Cl2): bands at 2.96; 5.64; 5.90; 6.28;
6.73; 3-ethoxy-7 (3- (D-a-phenylglycylamino) -3-cephem-4-carboxylic acid (or salts thereof); spectrum (in 0.1 m NaHCO3 solution): kmax = 263 m (# = 5 . 500);
3-Benzyloxy-7 ss- (D-α-tert. buthenyloxycarbonylamino-α-phenyl-acetylamino) -3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester, IR spectrum (in CH2C12): bands at 2.96; 5.63; 5.88; 6.26; 6.72; 3-Benzyloxy-7ss- (D-a-phenylglycylamino) -3-cephem-4-carboxylic acid (or salts thereof): spectrum (in 0.1 N NaHCO3 solution): Smax = 266 my (± = 6. 500);
7 ss- (5-benzoylamino-5-diphenylmethoxycarbonyl-valeryl-amino) -3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester, IR spectrum (in CH2Cl2): bands at 5.65; 5.78; 6.03; 6.64; 7ss- (D-α-tert. Butyloxycarbonylamino-α-phenylacetylamino) - 3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid or salts thereof, IR spectrum (in CHIC12): bands at 3.00; 5.64; 5.92; 6.25; 6.72 st; 7 ss-ID-a-tert. Buthenyloxycarbonylamino-a- (2-thienyl) acetylamino] -3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester, IR spectrum (in CH2Cli): bands at 2.94; 5.62; 5.85; 6.26; 6.72;
7 - [D-α-tert. Butyloxycarbonylamino-α- (4-hydroxyphenyl) acethylamino] 1-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid diphenyl-c ethylamino] -3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid diphenyl methyl ester, IR Spectrum (in CH2CI2): bands at 2.83; 2.96;
5.64; 5.86; 5.90 (shoulder); 6.27; 6.73;
7 - [D-α-amino- (1-cyclohexen-1-yl) acetylamino] -3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid or salts thereof; 7ss- [D -a-tert. Butyloxycarbonylamino-a- (4-hydroxyphenyl) acetalamino] -3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester, IR spectrum (in CH2Cl2):
Bands at 2.83; 2.96;
5.64; 5.86; 5.91 (shoulder); 6.23; 6.28; 6.65; 6.72 y; 7ss- [D-a-amino-a- (4-hydroxyphenyl) acetylamino] -3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid (or salts thereof), mp. 1800C (with decomposition); 7ss- [D-? -Tert. Buthenyloxycarbonylamino- ?- (4-isothiazolyl) -acetyl-amino] -3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester, IR spectrum (in CH2C12): bands at 2.94; 5.65; 5.71 (shoulder); 5.88; 6.28; 6.73; as well as the corresponding Ceph-2-em compounds and the isomer mixtures consisting of the Ceph-3-em and the
Ceph-2-em compounds, as well as the 1-oxides of the corresponding Ceph-3-em compounds.