CH626091A5 - Process for preparing enol derivatives - Google Patents

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein neues Verfahren zur Herstellung von 7ß-Amino-3-cephem-3-ol-4-car-bonsäureverbindungen der Formel

0=C~!*2

worin Rja Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe RXA darstellt, R^ für Wasserstoff oder eine Acylgruppe Ac steht,

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oder Ria und zusammen eine bivalente Aminoschutz-gruppe darstellen, R2 für Hydroxy oder einen, zusammen mit der Carbonylgruppierung -C'(=0)- eine geschützte Carboxylgruppe bildenden Rest R2A steht, und Ra für Wasserstoff, Niederalkyl oder für gegebenenfalls substituiertes a-Phenyl-niederalkyl steht, wobei R2 nicht Hydroxy ist, wenn R0 für Wasserstoff steht, und den entsprechenden 2-Cephemver-nindungen der Formel

0

worin R/, R,b, R2 und R;> die oben gegebenen Bedeutungen haben, oder Salzen von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen.

Diese Antibiotika weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf oder können als Zwischenprodukte zur Herstellung von solchen verwendet werden. Sie sind bei parenteraler und/oder oraler Verabreichung gegen verschiedene grampositive und gramnegative Mikroorganismen, insbesondere gegen Penicillin-resistente Bakterien, bei geringer Toxizität wirksam.

Diese Verbindungen sind aus den schweizerischen Patenten Nr. 587 268 und 590 873 bekannt. Die bekannten Verfahren zur Herstellung der obengenannten Verbindungen haben die Nachteile, dass sie von fermentativ nur schwer zugänglichen, d.h. nur in geringer Ausbeute erhältlichen Cephalosporin-Verbindungen, insbesondere dem Cephalosporin C, ausgehen, dass gewisse Zwischenstufen eine technisch nur schwierig durchführbare Chromatographie erfordern und dass die Gesamtausbeute unbefriedigend niedrig ist.

Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, ein neues technisch fortschrittliches Verfahren zu entwickeln.

Es wurde überraschenderweise gefunden, dass man die obengenannten Verbindungen herstellen kann, indem man von fermentativ mit hoher Ausbeute herstellbaren Penicillinen, insbesondere den 1-Oxiden von Penicillin G oder V und der 6-Amino-penicillansäure, deren reaktionsfähigen Gruppen auf irgendeine bekannte Weise geschützt und nach der Reaktion leicht wieder freigesetzt werden können, ausgeht, dass die Zwischenprodukte mit hohen Ausbeuten und genügend guter Reinheit anfallen, so dass eine Chromatographie unnötig ist, und dass die Gesamtausbeute über alle Stufen wesentlich höher ist.

In 2-Chephem-verbindungen der Formel IB mit der Doppelbindung in 2,3-Stellung weist die gegebenenfalls geschützte Carboxylgruppe der Formel -C(=0)-R2 vorzugsweise die a-Konfiguration auf.

Eine Aminoschutzgruppe R,A ist eine durch Wasserstoff ersetzbare Gruppe, in erster Linie eine Acylgruppe Ac, ferner eine Triarylmethyl-, insbesondere die Tritylgruppe, sowie eine organische Silyl-, oder eine organische Stannylgruppe. Eine Gruppe Ac, die auch für einen Rest R^' stehen kann,

stellt in erster Linie den Acylrest einer organischen Carbonsäure, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, insbesondere den Acylrest einer gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphati-schen, aromatischen, araliphatischen, heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Carbonsäure (inkl. Ameisensäure), sowie den Acylrest eines Kohlensäurehalbderivates dar.

Eine durch die Reste Rxa und R^ zusammen gebildete bivalente Aminoschutzgruppe ist insbesondere der bivalente Acylrest einer organischen Dicarbonsäure, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, in erster Linie der Diacylrest einer aliphatischen oder aromatischen Dicarbonsäure, ferner der Acylrest einer, in a-Stellung vorzugsweise substituierten, z.B. einen aromatischen oder heterocyclischen Rest enthaltenden, a-Aminoessigsäure, worin die Aminogruppe über einen, vorzugsweise substituierten, z.B. zwei Niederalkyl-, wie Methylgruppen enthaltenden Methylenrest mit dem Stickstoffatom verbunden ist. Die Reste und Rxb können zusammen auch einen organischen, wie einen aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphatischen Ylidenrest, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, darstellen.

Eine geschützte Carboxylgruppe der Formel -C(=0)-R2A ist in erster Linie eine veresterte Carboxylgruppe, kann aber auch eine, üblicherweise gemischte Anhydridgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Carbamoyl- oder Hydra-zinocarbonylgruppe darstellen.

Die Gruppe R2A kann deshalb eine, durch einen organischen Rest verätherte Hydroxygruppe sein, worin der organische Rest vorzugsweise bis zu 18 Kohlenstoff atome enthält, die zusammen mit der -C(=0)-Gruppierung eine veresterte Carboxylgruppe bildet. Solche organische Reste sind z.B. aliphatische cycloaliphatische, cycloaliphatisch-alipha-tische, aromatische oder araliphatische Reste, insbesondere gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste dieser Art, sowie heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Reste.

Die Gruppe R2A kann auch für einen organischen Silyl-oxyrest, sowie einen durch einen organometallischen Rest verätherte Hydroxygruppe, wie eine entsprechende organisch Stannyloxygruppe, insbesondere eine durch 1 bis 3 gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, wie aliphatische Kohlenwasserstoffreste, und gegebenenfalls durch Halogen, wie Chlor-substituierten Silyloxy- oder Stannyloxygruppe, stehen.

Ein mit einer -C(=0)-Gruppierung eine, in erster Linie gemischte, Anhydridgruppe bildender Rest R„A ist beispielsweise Halogen, wie Chlor oder ein Acyloxyrest, worin Acyl den entsprechenden Rest einer organischen Carbonsäure, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, wie einer aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphati-schen, aromatischen oder araliphatischen Carbonsäure oder eines Kohlensäurehalbderivats, wie eines Kohlensäurehalbesters darstellt.

Ein mit einer -C(=0)-Gruppierung eine Carbamoyl-gruppe bildender Rest R,A ist eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, worin Substituenten gegebenenfalls substituierte monovalente oder bivalente Kohlenwasserstoffreste, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoff atomen, wie gegebenenfalls substituierte monovalente oder bivalente aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, ferner entsprechende heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Reste mit bis zu 18 Kohlenstoff atomen und/oder funktionelle Gruppen, wie gegebenenfalls funktionell abgewandeltes, insbesondere freies Hydroxy, ferner veräthertes oder verestertes Hydroxy, worin die veräthernden bzw. veresternden Reste z.B. die oben gegebenen Bedeutungen haben und vorzugsweise bis zu 18

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Kohlenstoffatome enthalten, sowie Acylreste, in erster Linie von organischen Carbonsäuren und von Kohlensäurehalb-deriVaten, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoff atomen, darstellen.

In einer substituierten Hydrazinocarbonylgruppe der Formel -C(=0)-R2a kann eines oder beide Stickstoffatome substituiert sein, wobei als Substituenten in erster Linie gegebenenfalls substituierte monovalente oder bivalente Kohlen-wasserstoffreste, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, wie gegebenenfalls substituierte, monovalente oder bivalente aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, ferner entsprechende heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Reste mit bis zu 18 Kohlenstoff atomen, und/oder funktionelle Gruppen, wie Acylreste, in erster Linie von organischen Carbonsäuren oder von Kohlensäurehalbderivaten, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, in Frage kommen.

Die in der vorstehenden und nachfolgenden Beschreibung verwendeten Allgemeinbegriffe haben z.B. folgende Bedeutungen:

Ein aliphatischer Rest, inklusive der aliphatische Rest einer entsprechenden organischen Carbonsäure, sowie ein entsprechender Ylidenrest, ist ein gegebenenfalls substituierter einwertiger oder zweiwertiger aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, insbesondere Niederalkyl, sowie Niederalkenyl oder Niederalkinyl, ferner Niederalkyliden, das z.B. bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten kann. Solche Reste können gegebenenfalls durch fuktionelle Gruppen, z.B. durch freie, verätherte oder veresterte Hydroxy-oder Mercaptogruppen, wie Niederalkoxy, Niederalkenyloxy, Neideralkylendioxy, gegebenenfalls substituiertes Phenyloxy oder Phenylniederalkoxy, Niederalkylthio oder gegebenenfalls substituiertes Phenylthio, Phenylniederalkylthio, Hete-rocyclylthio oder Heterocyclylniederalkylthio, gegebenenfalls substituiertes Niederalkoxycarbonyloxy oder Nieder -alkanoyloxy, oder Halogen, ferner durch Oxo, Nitro, gegebenenfalls substituiertes Amino, z.B. Niederalkylamino, Di-niederalkylamino, Niederalkylenamino, Oxaniederalkylen-amino oder Azaniederalkylenamino, sowie Acylamino, wie Niederalkanoylamino, Niederalkoxy-carbonylamino, Halo-genniederalkoxycarbonylamino, gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkoxycarbonylamino, gegebenenfalls substituiertes Carbamoylamino, Ureidocarbonylamino oder Gua-nidinocarbonylamino, ferner gegebenenfalls in Salz-, wie Alkalimetallsalzform vorliegendes Sulfoamino, Azido, Acyl, wie Niederalkanoyl oder Benzoyl, gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Carboxyl, wie in Salzform vorliegendes Carb-oxyl, verestertes Carboxyl, wie Niederalkoxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Carbamoyl, wie N-Niederalkyl- oder N,N-Diniederalkylcarbamoyl, ferner gegebenenfalls substituiertes Ureidocarbonyl oder Guanidinocarbonyl, oder Cyan, gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Sulfo, wie Sulf-amoyl oder in Salzform vorliegendes Sülfo, oder gegebenenfalls O-mono- oder 0,0-disubstituiertes Phosphono, worin Substituenten z.B. gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, Phenyl oder Phenylniederalkyl darstellen, wobei O-unsubsti-tuiertes oder O-monosubstituiertes Phosphono auch in Salz-wie Alkalimetallsalzform vorliegen kann, mono-, di- oder polysubstituiert sein.

Ein bivalenter aliphatischer Rest, inkl. der entsprechende Rest einer bivalenten aliphatischen Carbonsäure ist z.B. Nie-deralkylen oder Niederalkenylen, das gegebenenfalls, z.B. wie ein oben angegebener aliphatischer Rest, mono-, di- oder polysubstituiert und/oder durch Heteroatome, wie Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel unterbrochen sein kann.

Ein cycloaliphatischer oder cycloaliphatisch-aliphati-scher Rest, inklusive der cycloaliphatische oder cycloalipha-

tisch-aliphatische Rest in einer entsprechenden oragnischen Carbonsäure oder ein entsprechender cycloaliphatischer oder cycloaliphatisch-aliphatischer Ylidenrest ist ein gegebenenfalls substituierter, mono- oder bivalenter cycloaliphatischer oder cycloaliphatisch-aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, z.B. mono-, bi- oder polycyclisches Cycloalkyl oder Cyclo-alkenyl, ferner Cycloalkyliden, bzw. Cycloalkyl- oder Çyclo-alkenyl-niederalkyl oder -niederalkenyl, ferner Cycloalkyl-niederalkyliden oder Cycloalkenylniederalkyliden, worin Cycloalkyl und Cycloalkyliden z.B. bis zu 12, wie 3-8, vorzugsweise 3-6 Ringkohlenstoff atome enthält, während Cyclo-alkenyl z.B. bis zu 12, wie 3-8, z.B. 5-8, vorzugsweise 5 oder 6 Ringkohlenstoffatome, sowie 1 bis 2 Doppelbindungen aufweist und der aliphatische Teil eines cycloaliphatisch-aliphatischen Restes z.B. bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoff atome enthalten kann. Die obigen cycloaliphatischen oder cycloaliphatisch-aliphatischen Reste können, wenn erwünscht, z.B. durch gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie durch die obgenannten, gegebenenfalls substituierten Niederalkylgruppen, oder dann, z.B. wie die obgenannten aliphatischen Kohlenwasserstoffreste, durch funktionelle Gruppen mono-, di- oder polysubstituiert sein.

Ein aromatischer Rest, inklusive der aromatische Rest einer entsprechenden Carbonsäure, ist ein gegebenenfalls substituierter aromatischer Kohlenwasserstoffrest, z.B. ein mono-, bi- oder polycyclischer aromatischer Kohlenwasser-stoffrest, insbesondere Phenyl, sowie Biphenylyl oder Naph-thyl, das gegebenenfalls, z.B. wie die obgenannten aliphatischen und cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffreste, mono-, di- oder polysubstituiert sein kann.

Ein bivalenter aromatischer Rest, z.B. einer aromatischen Carbonsäure, ist in erster Linie 1,2-Arylen-, insbesondere 1,2-Phenylen, das gegebenenfalls, z.B. wie die obgenannten aliphatischen und cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffreste, mono-, di- oder polysubstituiert sein kann.

Ein araliphatischer Rest, inklusive der araliphatische Rest in einer entsprechenden Carbonsäure, ferner ein araliphatischer Ylidenrest, ist z.B. ein gegebenenfalls substituierter araliphatischer Kohlenwasserstoffrest, wie ein gegebenenfalls substituierter, z.B. bis zu drei, gegebenenfalls substituierte mono-, bi- oder polycyclische, aromatische Kohlenwasserstoffreste aufweisender aliphatischer Kohlenwasserstoffrest und stellt in erster Linie Phenyl-niederalkyl oder Phenyl-niederalkenyl, sowie Phenyl-niederalkinyl, ferner Phenyl-niederalkyliden dar, wobei solche Reste z.B. 1-3 Phenyl-gruppen enthalten und gegebenenfalls, z.B. wie die obgenannten aliphatischen und cycloaliphatischen Reste, im aromatischen und/oder aliphatischen Teil mono-, di- oder polysubstituiert sein können.

Heterocyclische Gruppen, eingeschlossen solche in hete-rocyclisch-aliphatischen Resten, inklusive heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Gruppen in entsprechenden Carbonsäuren, sind insbesondere monocyclische, sowie bi-oder polycyclische aza-, thia-, oxa-, thiaza-, thiadiaza-,

oxaza, diaza-, triaza- oder tetrazacyclische Reste aromatischen Charakters, ferner entsprechende partiell oder ganz gesättigte heterocyclische Reste dieser Art, wobei solche Reste gegebenenfalls, z.B. wie die obgenannten cycloaliphatischen Reste, mono-, di- oder polysubstituiert sein können. Der aliphatische Teil in heterocyclisch-aliphatischen Resten hat z.B. die für die entsprechenden cycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphatischen Reste gegebene Bedeutung.

Der Acylreste eines Kohlensäurehalbderivates ist vorzugsweise der Acylrest eines entsprechenden Halbesters,

worin der organische Rest der Estergruppe einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder

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einen heterocyclisch-aliphatischen Rest darstellt, in erster Linie der Acylrest eines gegebenenfalls, z.B. in a- oder ß-Stellung, substituierten Niederalkylhalbesters der Kohlensäure, sowie eines gegebenenfalls im organischen Rest substituierten Niederalkenyl-, Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl-niederalkyl-halbesters der Kohlensäure. Acylreste eines Kohlensäurehalbesters sind ferner entsprechende Reste von Nie-deralkylhalbestern der Kohlensäure, in welchen der Nieder-alkylteil eine heterocyclische Gruppen, z.B. eine der obgenannten heterocyclischen Gruppen aromatischen Charakters, enthält, wobei sowohl der Niederalkylrest, als auch die heterocyclische Gruppe gegebenenfalls substituiert sein können. Der Acylrest eines Kohlensäurehalbderivats kann auch eine gegebenenfalls N-substituierte Carbamoylgruppe, wie eine gegebenenfalls halogenierte N-Niederalkylcarbamoylgruppe sein.

Eine verätherte Hydroxygruppe ist in erster Linie gegebenenfalls substituiertes Niederalkoxy, worin Substituenten in erster Linie freie oder funktionell abgewandelte, wie verätherte oder veresterte Hydroxygruppen, insbesondere Niederalkoxy oder Halogen darstellen, ferner Niederalkenyl-oxy, Cycloalkyloxy oder gegebenenfalls substituiertes Phenyloxy, sowie Heterocyclyloxy oder Heterocyclylniederalkoxy, insbesondere auch gegebenenfalls substituiertes Phenylnie-deralkoxy.

Eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe ist z.B. Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Nieder-alkylenamino, Oxaniederalkylenamino, Thianiederalkylen-amino, Azaniederalkylenamino, Hydroxyamino, Niederalk-oxyamino, Niederalkanoyloxyamino, Niederalkoxycarbonyl-amino oder Niederalkanoylamino.

Eine gegebenenfalls substituierte Hydrazinogruppe ist z.B. Hydrazino, 2-Niederalkylhydrazino, 2,2-Diniederalkyl-hydrazino, 2-Niederalkoxycarbonylhydrazino oder 2-Nieder-alkanoylhydrazino.

Niederalkyl ist z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, sowie n-Pentyl, Isopentyl, n-Hexyl, Isohexyl oder n-Heptyl, während Niederalkenyl z.B. Vinyl, Allyl, Isopropenyl, 2- oder 3-Methallyl oder 3-Butenyl, Niederalkinyl z.B. Propargyl- oder 2-Buti-nyl, und Niederalkyliden z.B. Isopropyliden oder Isobutyli-den sein kann.

Niederalkylen ist z.B. 1,2-Äthylen, 1,2- oder 1,3-Propy-len, 1,4-Butylen, 1,5-Pentylen oder 1,6-Hexylen, während Niederalkenylen z.B. 1,2-Äthenylen oder 2-Buten-l,4-ylen ist. Durch Heteroatome unterbrochenes Niederalkylen ist z.B. Oxaniederalkylen, wie 3-Oxa-l,5-pentylen, Thianieder-alkylen, wie 3-Thia-l,5-pentylen- oder Azaniederalkylen, wie 3-Niederalkyl-3-aza-l,5-pentylen, z.B. 3-Methyl-3-aza-l,5--pentylen.

Cycloalkyl ist z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopen-tyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, sowie Adamantyl, Cyclo-alkenyl z.B. Cyclopropenyl, 1-, 2- oder 3-Cyclopentenyl, 1-,

2- oder 3-CycIohexenyl, 3-Cycloheptenyl oder 1,4-Cyclo-hexadienyl, und Cycloalkyliden z.B. Cyclopentyliden oder Cyclohexyliden. Cycloalkyl-niederalkyl oder -niederalkenyl ist z.B. Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cyclo-heptylmethyl, -1,1- oder -1,2-äthyI, -1,1-, -1,2- oder -1,3-pro-pyl, -vinyl oder -allyl, während Cycloalkenylniederalkyl oder -niederalkenyl z.B. 1-, 2- oder 3-Cyclopentenyl-, 1-, 2- oder

3-Cyclohexenyl- oder 1-, 2- oder 3-Cycloheptenylmethyl, -1,1- oder -1,2-äthyl, -1,1-, -1,2- oder -1,3-propyl, -vinyl oder -allyl darstellt. Cycloalkyl-niederalkyliden ist z.B. 3-Cyclo-hexenylmethylen.

Naphthyl ist 1- oder 2-Naphthyl, während Biphenylyl z.B. 4-Biphenylyl darstellt.

Phenyl-niederalkyl oder Phenyl-niederalkenyl ist z.B. Benzyl, 1- oder 2-Phenyläthyl, 1-, 2- oder 3-Phenylpropyl,

Diphenylmethyl, Trityl, Styryl oder Cinnamyl, Naphthyl-niederalkyl z.B. 1- oder 2-NaphthyImethyl, und Phenyl-niederalkyliden z.B. Benzyliden.

Heterocyclische Reste sind in erster Linie gegebenenfalls 5 substituierte heterocyclische Reste aromatischen Charakters, z.B. entsprechende monocyclische, monoaza-, monothia- oder monooxacyclische Reste, wie Pyrryl, z.B. 2-Pyrryl oder 3-Pyrryl, Pyridyl, z.B. 2-, 3- oder 4-Pyridyl, ferner Pyiridinium, Thienyl, z.B. 2- oder 3-Thienyl, oder Furyl, z.B. 2-Furyl, io bicyclische monoaza-, monooxa- oder monothiacyclische Reste, wie Indolyl, z.B. 2- oder 3-Indolyl, Chinolinyl, z.B. 2- oder 4-Chinolinyl, Isochinolinyl, z.B. 1-Isochinolinyl, Benzofuranyl, z.B. 2- oder 3-Benzofuranyl, oder Benzothienyl, z.B. 2- oder 3-Benzothienyl, monocyclische diaza-, triaza-, tels traza-, oxaza-, thiaza- oder thiadiazacyclische Reste, wie Imidazolyl, z.B. 2-Imidazolyl, Pyrimidinyl, z.B. 2- oder 4-Pyrimidinyl, Triazolyl, z.B. l,2,4-Triazol-3-yl, Tetra-zolyl, z.B. 1- oder 5-Tetrazolyl, Oxazolyl, z.B. 2-Oxazolyl, Isoxazolyl, z.B. 3- oder 4-Isoxazolyl, Thiazolyl, z.B. 2-Thia-20 zolyl, Isothiazolyl, z.B. 3- oder 4-Isothiazolyl oder 1,2,4-oder 1,3,4-Thiadiazolyl, z.B. l,2,4-Thiadiazol-3-yl oder 1,3,4--Thiadiazol-2-yl, oder bicyclische diaza-, oxaza- oder thiaza-cyclische Reste, wie Benzimidazolyl, z.B. 2-Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, z.B. 2-Benzoxazolyl, oder Benzthiazolyl, z.B. 25 2-Benzthiazolyl. Entsprechende partiell oder ganz gesättigte Reste sind z.B. Tetrahydrothienyl, wie 2-Tetrahydrothienyl, Tetrahydrofuryl, wie 2-Tetrahydrofuryl, oder Piperidyl, z.B. 2- oder 4-Piperidyl. Heterocyclisch-aliphatische Reste sind heterocyclische Gruppen, insbesondere die obgenannten, 30 enthaltendes Niederalkyl oder Niederalkenyl. Die obgenannten Heterocyclylreste können z.B. durch gegebenenfalls substituierte aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffreste, insbesondere Niederalkyl, wie Methyl, oder gegebenenfalls, z.B. durch Halogen, wie Chlor, substituiertes Phenyl, 35 z.B. Phenyl oder 4-Chlorphenyl, oder, z.B. wie die aliphatischen Kohlenwasserstoffreste, durch funktionelle Gruppen substituiert sein.

Niederalkoxy ist z.B. Methoxy, Äthoxy, n-Propyloxy, Isopropyloxy, n-Butyloxy, Isobutyloxy, sek.-Butyloxy, tert.-40 Butyloxy, n-Pentyloxy oder tert.-Pentyloxy. Diese Gruppen können substituiert sein, z.B. wie in Halogen-niederalkoxy, insbesondere 2-Halogen-niederalkoxy, z.B. 2,2,2-Trichlor-, 2-Chlor-, 2-Brom- oder 2-Jodäthoxy. Niederalkenyloxy ist z.B. Vinyloxy oder Allyloxy, Niederalkylendioxy z.B. 45 Methylendioxy, Äthylendioxy oder Isopropylidendioxy, Cy-cloalkoxy, z.B. Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy oder Ada-mantyloxy, Phenyl-niederalkoxy, z.B. Benzyloxy, 1- oder 2-Phenyläthoxy, Diphenylmethoxy oder 4,4'-Dimethoxy--diphenylmethoxy, oder Heterocyclyloxy oder Heterocyclyl-50 niederalkoxy, z.B. Pyridylniederalkoxy, wie 2-Pyridylmeth-oxy, Furyl-niederalkoxy, wie Furfuryloxy, oder Thienyl-niederalkoxy, wie 2-Thenyloxy.

Niederalkylthio ist z.B. Methylthio, Äthylthio oder n-5s Butylthio, Niederalkenylthio z.B. Allylthio, und Phenyl-niederalkylthio z.B. Benzylthio, während durch Heterocyclylreste oder heterocyclylaliphatische Reste verätherte Mercap-togruppen insbesondere Pyridylthio, z.B. 4-Pyridylthio, Imidazolylthio, Thiazolylthio, z.B. 2-Thiazolylthio, 1,2,4-oder 1,3,4-Thiadiazolylthio, z.B. l,2,4-Thiadiazol-3-ylthio oder l,3,4-Thiadiazol-2-ylthio, oder Tetrazolylthio, z.B. 1--Methyl-5-tetrazolylthio sind.

Veresterte Hydroxygruppen sind in erster Linie Halogen, z.B. Fluor, Chlor, Brom oder Jod, sowie Niederalkoxycar-65 bonyloxy, z.B. Methoxycarbonyloxy, Äthoxycarbonyloxy oder tert.-Butyloxycarbonyloxy, 2-Halogenniederalkoxycar-bonyloxy, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy, 2-Brom-äthoxycarbonyloxy oder 2-Jodäthoxycarbonyloxy, oder Aryl-

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carbonyl-, 2-Halogenniederalkoxycarbonyl- oder Phenylnie-deralkoxycarbonylrest steht, oder eine, gegebenenfalls in Salz-, z.B. Alkalimetallsalzform vorliegende Sulfoamino-gruppe, substituierte Cycloalkylgruppe mit 5-7 Ringkohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls, vorzugsweise durch Hydroxy, Niederalkoxy, z.B. Methoxy, Acyloxy, worin Acyl in erster Linie für den Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, wie einen Niederalkoxycarbonyl-, 2-Halogenniederalkoxycarbonyl- oder Phenylniederalkoxycarbonylrest steht, und/oder Halogen, z.B. Chlor, substituierte Phenyl-, Naphthyl- oder Tetrahydronaphthylgruppe, eine gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, z.B. Methyl, und/oder Phenyl, das seinerseits Substituenten, wie Halogen, z.B. Chlor, tragen kann, substituierte heterocyclische Gruppe, wie eine 4-Isoxazolylgrup-pe, oder eine vorzugsweise, z.B. durch einen gegebenenfalls substituierten, wie Halogen, z.B. Chlor, enthaltenden Nieder -alkylrest N-substituierte Aminogruppe, oder n für 1, R1 für eine gegebenenfalls, vorzugsweise durch Halogen, wie Chlor, durch gegebenenfalls substituiertes, wie Hydroxy, Acyloxy, worin Acyl die oben gegebene Bedeutung hat, und/oder Halogen, z.B. Chlor, enthaltendes Phenyloxy, oder durch gegebenenfalls geschütztes Amino und/oder Carboxy substituierte Niederalkylgruppe, z.B. für einen 3-Amino-3-carboxy-propylrest mit gegebenenfalls geschützter Amino- und/ oder Carboxygruppe, z.B. silylierte, wie triniederalkylsilylier-ter, z.B. trimethylsilylierter, Amino- oder Acylamino-, wie Niederalkanoylamino-, Halogenniederalkanoylamino- oder Phthaloylaminogruppe, und/oder silylierter, wie trinieder-alkylsilylierter, z.B. trimethylsilylierter, oder veresterter, wie durch Niederalkyl, 2-Halogenniederalkyl oder Phenylnieder-alkyl, z.B. Diphenylmethyl, veresterter Carboxygruppe, für eine Niederalkenylgruppe, für eine gegebenenfalls substituierte, wie gegebenenfalls, z.B. wie oben angegeben, acy-liertes Hydroxy und/oder Halogen, z.B. Chlor, ferner gegebenenfalls geschütztes, z.B. wie oben angegeben, acyliertes Aminoniederalkyl, wie Aminomethyl, oder gegebenenfalls, z.B. wie oben angegeben, acyliertes Hydroxy und/oder Halogen, z.B. Chlor, aufweisendes Phenyloxy enthaltende Phe-nylgruppe, eine gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, wie Methyl, oder gegebenenfalls geschütztes, z.B. wie oben angegeben acyliertes, Amino oder Aminomethyl, substituiertes Pyridyl-, z.B. 4-Pyridyl-, Pyridinium-, z.B. 4-Pyridinium, Thienyl, z.B. 2-Thienyl, Furyl, z.B. 2-Furyl, Imidazolyl, z.B. 1-Imidazolyl-, oder Tetrazolyl, zum Beispiel 1-Te-trazolylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Niederalkoxy-, z.B. Methoxygruppe, eine gegebenenfalls substituierte, wie gegebenenfalls geschütztes, z.B. wie oben angegeben acyliertes, Hydroxy und/oder Halogen, wie Chlor, enthaltende Phenyloxygruppe, eine Niederalkylthio- z.B. n-Butylthio-, oder Niederalkenylthio-, z.B. Allylthiogruppe, eine gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, wie Methyl, substituierte Phenylthio-, Pyridylthio-, z.B. 4-Pyridiylthio-, 2-Imidazolylthio-, 1,2,4-Triazol-3 -ylthio-, 1,3,4-T riazol-2-yl-thio-, l,2,4-Thiadiazol-3-ylthio-, wie 5-Methyl-l,2,4-thidiazol--3-yIthio-, 1,3,4-Thiadiazol-2-ylthio-, wie Methyl-1,3,4-thia-diazol-2-ylthio-, oder 5-Tetrazolylthio-, wie l-Methyl-5-tetra-zolylthiogruppe, ein Halogen-, insbesondere Chlor- oder Bromatom, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, wie Niederalkoxycarbonyl, z.B. Methoxy-carbonyl- oder Äthoxycarbonyl, Cyan oder gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, wie Methyl, oder Phenyl, N-substi-tuiertes Carbamoyl, eine gegebenenfalls substituierte Nieder-alkanoyl-, z.B. Acetyl- oder Propionyl-, oder Benzoylgruppe, oder eine Azidogruppe, und Rn und Rm für Wasserstoff,

oder n für 1, R1 für Niederalkyl oder eine gegebenenfalls, wie durch gegebenenfalls, z.B. wie oben angegeben, acyliertes Hydroxy und/oder Halogen, z.B. Chlor, substituierte Phenyl-, Furyl-, z.B. 2-Furyl-, Thienyl-, z.B. 2- oder 3-Thienyl-,

oder Isothiazolyl, z.B. 4-Isothiazolylgruppe, ferner für eine L 1,4-Cyclohexadienylgruppe, Rn für gegebenenfalls geschütztes oder substituiertes Amino, z.B. Amino, Acylamino, wie • Niederalkoxycarbonylamino, 2-Halogenniederalkoxycarbo-5 nylamino oder gegebenenfalls substituiertes, wie Niederalkoxy, z.B. Methoxy, oder Nitro enthaltendes Phenylnieder-alkoxycarbonylamino, z.B. tert.-Butyloxycarbonylamino, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino, 4-Methoxybenzyloxy-carbonylamino oder Diphenylmethyloxycarbonylamino, Aryl-lo sulfonylamino, z.B. 4-Methylphenylsulfonylamino, Trityl-amino, Arylthioamino, wie Nitrophenylthioamino, z.B. 2-Nitrophenylthioamino, oder Tritylthioamino oder gegebenenfalls substituiertes, wie Niederalkoxycarbonyl, z.B. Äthoxycarbonyl, oder Niederalkanoyl, z.B. Acetyl, enthaltendes is 2-Propylidenamirio, wie l-Äthoxycarbonyl-2-propyliden-amino, oder gegebenenfalls substituiertes Carbamoylamino, wie Guanidinocarbonylamino, oder eine, gegebenenfalls in Salz-, z.B. Alkalimetallsalzform vorliegende Sulfoaminogrup-pe, eine Azidogruppe, eine gegebenenfalls in Salz-, z.B. Al-20 kalimetallsalzform oder in geschützter, wie veresterter Form, z.B. als Niederalkoxycarbonyl-, z.B. Methoxycarbonyl- oder Äthoxycarbonyl-, oder als Phenyloxycarbonyl-, z.B. Diphe- ; nylmethoxycarbonylgruppe vorliegende Carboxylgruppe,

eine Cyangruppe, eine Sulfogruppe, eine gegebenenfalls funk-25 tionell abgewandelte Hydroxygruppe, wobei funktionell abgewandeltes Hydroxy insbesondere Acyloxy, wie Formyloxy, sowie Niederalkoxycarbonyloxy, 2-Halogenniederalkoxy-carbonyloxy oder gegebenenfalls substituiertes, wie Niederalkoxy, z.B. Methoxy, oder Nitro enthaltendes Phenylnieder-30 alkoxycarbonyloxy, z.B. tert.-Butyloxycarbonyloxy, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl-oxy oder Diphenylmethoxycarbonyloxy, oder gegebenenfalls substituiertes Niederalkoxy, z.B. Methoxy, oder Phenyloxy darstellt, eine O-Niederalkyl- oder O.O'-Diniederalkyl-35 -phosphonogruppe, z.B. O-Methyl-phosphono oder 0,0'-Di-methylphosphono, oder ein Halogenatom, z.B. Chlor oder Brom, und R111 für Wasserstoff, oder n für 1, R1 und Rn je für Halogen, z.B. Brom, oder Niederalkoxycarbonyl, z.B. Methoxycarbonyl, und Rm für Wasserstoff, oder n für 1, 40 R1 für eine gegebenenfalls, z.B. durch gegebenenfalls, z.B. wie oben angegeben, acyliertes Hydroxy und/oder Halogen, z.B. Chlor, substituiertes Phenyl, Furyl-, z.B. 2-Furyl-, oder Thienyl-, z.B. 2- oder 3-Thienyl-, oder Isothiazolyl-, z.B. 4-Isothiazolylgruppe, ferner für eine 1,4-Cyclohexadienyl-45 grappe, Rn für gegebenenfalls, z.B. wie oben angegeben, geschütztes Aminomethyl, und R111 für Wasserstoff, oder n für 1 und jede der Gruppe R1, R11 und Rm für Niederalkyl, z.B. Methyl stehen.

Solche Acylreste Ac sind z.B. Formyl, Cyclopentylcarbo-50 nyl, a-Aminocyclopentylcarbonyl oder a-Amino-cyclohexyl-carbonyl (mit gegebenenfalls substituierter Aminogruppe, z.B. gegebenenfalls in Salzform vorliegender Sulfoamino-gruppe, oder einer, durch einen, vorzugsweise leicht, z.B.

beim Behandeln mit einem sauren Mittel, wie Trifluoressig-55 säure, reduktiv, z.B. beim Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, oder katalytischem Wasserstoff, oder hydrolytisch abspaltbaren oder einen, in einen solchen überführbaren Acylrest, vorzugsweise einen geeigneten Acylrest eines Koh-60 lensäurehalbesters, wie Niederalkoxycarbonyl, z.B. tert.-Butyl-oxycarbonyl, 2-Halogen-niederalkylcarbonyl, z.B. 2,2,2-Tri-chloräthyloxycarbonyl, 2-Bromäthoxycarbonyl oder 2-Jod-äthoxycarbonyl, Arylcarbonylmethoxycarbonyl, z.B. Phen-acyloxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes, wie Niederes alkoxy, z.B. Methoxy, oder Nitro enthaltendes Phenylnieder-alkoxycarbonyl, z.B. 4-Methoxybenzyloxycarbonyl oder Di-phenylmethoxycarbonyl, oder eines Kohlensäurehalbamids, wie Carbamoyl oder N-substituiertes, wie N-Niederalkyl-,

^ carbonylmethoxycarbonyloxy, z.B. Phenacyloxycarbonyloxy.

Niederalkoxycarbonyl ist z.B. Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, n-Propyloxycarbonyl, Isopropyloxycarbonyl, tert.-Butyloxycarbonyl oder tert.-Pentyloxycarbonyl.

N-Niederalkyl- oder N,N-Diniederalkyl-carbamoyl ist z.B. N-Methylcarbamoyl, N-Äthylcarbamoyl, N,N-Dime-thylcarbamoyl oder N,N-Diäthylcarbamoyl, während N-Niederalkylsulfamoyl z.B. N-Methylsulfamoyl oder N,N-Di-methylsulfamoyl darstellt.

Ein in Alkalimetallsalzform vorliegendes Carboxyl oder Sulfo ist z.B. ein in Natrium- oder Kaliumsalzform vorliegendes Carboxyl oder Sulfo.

Niederalkylamino- oder Diniederalkylamino ist z.B. Me-thylamino, Äthylamino, Dimethylamino oder Diäthylamino, Niederalkylenamino z.B. Pyrrolidino oder Piperidino, Oxa-niederalkylenamino z.B. Morpholino, Thianiederalkylenami-no z.B. Thiomorpholino, und Azaniederalkylenamino z.B. Piperazino oder 4-Methylpiperazino. Acylamino steht insbesondere für Carbamoylamino, Niederalkylcarbamoylami-no-, wie Methylcarbamoylamino, Ureidocarbonylamino, Guanidinocarbonylamino, Niederalkoxycarbonylamino, z.B. Methoxycarbonylamino, Äthoxycarbonylamino oder tert-Butyloxycarbonylamino, Halogenniederalkoxycarbonylamino, wie 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino, Phenylniederalkoxy-carbonylamino, wie 4-Methoxybenzyloxycarbonylamino, Niederalkanoylamino, wie Acetylamino oder Propionylami-no, ferner für Phthalimido, oder gegebenenfalls in Salz-, wie Alkalimetall- z.B. Natrium-, oder Ammoniumsalzform, vorliegendes Sulfoamino.

Niederalkanoyl ist z.B. Formyl, Acetyl, Propionyl oder Pivaloyl.

O-Niederalkyl-phosphono ist z.B. O-Methyl- oder O--Äthyl-phosphono, 0,0'-Diniederalkyl-phosphono, z.B. 0,0--Dimethyl-phosphono oder O.O'-Diäthylphosphono, O-Phe-nylniederalkyl-phosphono, z.B. O-Benzyl-phosphono, und O-Niederalkyl-O'-phenyl-niederalkyl-phosphono, z.B. O-Ben-zyl-O'-methyl-phosphono.

Niederalkenyloxycarbonyl ist z.B. Vinyloxycarbonyl, während Cycloalkoxycarbonyl und Phenylniederalkoxycar-bonyl, z.B. Adamantyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl oder a-4-Biphenyl-a-methyl-äthoxycarbonyl darstellt. Niederalkoxycarbonyl, worin Niederalkyl z.B. eine monocyclische, monoaza-, monooxa- oder monothiacyclische Gruppe ent-häält, ist z.B. Furylniederalkoxycarbonyl, wie Furfuryloxy-carbonyl, oder Thienylniederalkoxycarbonyl, wie 2-Thenyl-oxycarbonyl.

2-Niederalkyl- und 2,2-Diniederalkylhydrazino ist z.B. 2-Methylhydrazino oder 2,2-Dimethylhydrazino, 2-Nieder-alkoxycarbonylhydrazino z.B. 2-Methoxycarbonylhydrazino, 2-Äthoxycarbonylhydrazino oder 2-tert.-Butyloxycarbonyl-hydrazino, und Niederalkanoylhydrazino z.B. 2-Acetylhydra-zino.

Eine Acylgruppe Ac steht insbesondere für einen in einem natürlich vorkommenden oder in einem bio-, halb- oder totalsynthetisch herstellbaren, vorzugsweise pharmakologisch wirksamen N-Acylderivat einer 6-Amino-penam-3-carbonsäure- oder 7-Amino-3-cephem-4-carbonsäureverbindung enthaltenen Acylrest einer organischen Carbonsäure, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, oder einen leicht abspaltbaren Acylrest, insbesondere eines Kohlensäurehalbderivats.

Ein in einem pharmakologisch wirksamen N-Acylderivat einer 6-Amino-penam-3-carbonsäure- oder 7-Amino-3--cephem-4-carbonsäureverbindung enthaltener Acylrest Ac ist in erster Linie eine Gruppe der Formel

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R11 O

I H

R1 — (C)n — C — (A)

I

Rm worin n für 0 steht und R1 Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest, oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest, vorzugsweise aromatischen Charakters, eine funktionell abgewandelte, z.B. veresterte oder verätherte Hydroxy- oder Mercapto- oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe bedeutet, oder worin n für 1 steht, R1 Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphati-schen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest, worin der heterocyclische Rest vorzugsweise aromatischen Charakter und/oder ein quaternäres Stickstoffatom aufweist, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, eine Acylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe oder eine Azidogruppe darstellt, und jeder der Reste R11 und R111 Wasserstoff bedeutet, oder worin n für 1 steht, R1 einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest bedeutet, worin der heterocyclische Rest vorzugsweise aromatischen Charakter aufweist, Rn eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte, z.B. veresterte oder verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, wie ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxyl- oder Sulfogruppe, eine gegebenenfalls O-mono- oder O.O'-disubstituierte Phos-phonogruppe, oder eine Azidogruppe bedeutet, und Rnl für Wasserstoff steht, oder worin n für 1 steht, jeder der Reste R1 und R11 eine funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte oder veresterte Hydroxygruppe oder eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe bedeutet, und Rnl Wasserstoff darstellt, oder worin n für 1 steht, R1 Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet und Rn und Rnl zusammen einen gegebenenfalls substituierten, durch eine Doppelbindung mit dem Kohlenstoffatom verbundenen aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellen, oder worin n für 1 steht, und R1 einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclisch-ali-phatischen Rest, worin heterocyclische Reste vorzugsweise aromatischen Charakter aufweisen, Rn einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest und Rm Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeuten.

In den obgenannten Acylgruppen der Formel A stehen z.B. n für 0 und Rr für Wasserstoff oder eine gegebenenfalls, vorzugsweise in 1-Stellung durch gegebenenfalls geschütztes Amino, Acylamino, worin Acyl in erster Linie für den Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, wie einen Niederalkoxy-

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z.B. N-Methylcarbamoyl, sowie durch Trityl, ferner durch Arylthio, z.B. 2-Nitrophenylthio, Arylsulfonyl, z.B. 4-Me-thylphenylsulfonyl oder l-Niederalkoxycarbonyl-2-propyli-den, z.B. l-Äthoxycarbonyl-2-propyliden, substituierten Aminogruppe), 2,6-Dimethoxybenzoyl, 5,6,7,8-Tetrahydro--naphthoyl, 2-Methoxy-l-naphthoyl, 2-Äthoxy-l-naphthoyl, Benzyloxycarbonyl, Hexahydrobenzyloxycarbonyl, 5-Methyl--3-phenyl-4-isoxazolylcarbonyl, 3-(2-Chlorphenyl)-5-methyl--4-isoxazolylcarbonyl-, 3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-methyl-4--isoxazolylcarbonyl, 2-Chloräthylaminocarbonyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Pivaloyl, Hexanoyl, Octanoyl Acrylyl, Crotonoyl, 3-Butenoyl, 2-Pentenoyl, Methoxyacetyl, Butyl-thioacetyl, Allylthioacetyl, Methylthioacetyl, Chloracetyl, Bromacetyl, Dibromacetyl, 3-Chlorpropionyl, 3-Brompro-pionyl, Aminoacetyl oder 5-Amino-5-carboxy-valeryl (mit gegebenenfalls, z.B. wie angegeben, wie durch einen Mono-acyl- oder Diacylrest, z.B. einen gegebenenfalls halogenierten Niederalkanoylrest, wie Acetyl oder Dichloracetyl, oder Phthaloyl, substituierter Aminogruppe und/oder gegebenenfalls funktionell abgewandelter, z.B. in Salz-, wie Natriumsalz-, oder in Ester-, wie Niederalkyl-, z.B. Methyl- oder Äthyl-, oder Arylniederalkyl-, z.B. Diphenylmethylesterform, vorliegender Carboxylgruppe), Azidoacetyl, Carboxyacetyl, Methoxycarbonylacetyl, Äthoxycarbonylacetyl, Bis-methoxy--carbonylacetyl, N-Phenylcarbamoylacetyl, Cyanacetyl, a-Cyanpropionyl, 2-Cyan-3,3-dimethyl-acryIyl, Phenylacetyl, a-Bromphenylacetyl, a-Azidophenylacetyl, 3-Chlorphenyl-acetyl, 2- oder 4-Aminomethylphenyl-acetyl (mit gegebenenfalls, z.B. wie angegeben, substituierter Aminogruppe), Phen-acylcarbonyl, Phenyloxyacetyl, 4-Trifluormethylphenyloxy-acetyl, Benzyloxacetyl, Phenylthioacetyl, Bromphenylthio-acetyl, 2-Phenyloxypropionyl, a-Phenyloxyphenylacetyl, a-Methoxyphenylacetyl, a-Äthoxy-phenylacetyl, a-Methoxy--3,4-dichlorphenylacetyl, a-Cyan-phenylacetyl, insbesondere Phenylglycyl, 4-Hydroxyphenylglycyl, 3-Chlor-4-hydroxy--phenylglycyl, 3,5-Dichlor-4-hydroxy-phenylgIycyl, a-Amino--a-(l,4-cyclohexadienyl)-acetyl, a-Amino-a-(l-cyclohexenyl)--acetyl, a-Aminomethyl-a-phenylacetyl oder a-Hydroxy-phenylacetyl, wobei in diesen Resten eine vorhandene Aminogruppe gegebenenfalls, z.B. wie oben angegeben, substituiert sein kann und/oder eine vorhandene, aliphatische und/ oder phenolisch gebundene Hydroxygruppe gegebenenfalls, analog der Aminogruppe, z.B. durch einen geeigneten Acylrest, insbesondere durch Formyl oder einen Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, geschützt sein kann, oder a-O-Me-thyl-phosphono-phenylacetyl oder a-0,0-Dimethylphospho-no-phenylacetyl, ferner Benzylthioacetyl, Benzylthiopropio-nyl, a-Carboxyphenylacetyl (mit gegebenenfalls, z.B. wie oben angegeben, funktioniell abgewandelter Carboxygruppe), 3-Phenylpropionyl, 3-(3-Cyanphenyl)-propionyl, 4-(3-Meth-oxyphenyl)-butyryl, 2-Pyridylacetyl, 4-Amino-pyridinium-acetyl (gegebenenfalls mit, z.B. wie oben angegeben, substituierter Aminogruppe), 2-Thienylacetyl, 3-Thienylacetyl, 2-Tetrahydrothienylacetyl, 2-Furylacetyl, 1-Imidazolylace-tyl, 1-Tetrazolylacetyl, a-Carboxy-2-thienylacetyl oder a--Carboxy-3-thienylacetyl (gegebenenfalls mit funktionell, z.B. wie oben angegeben, abgewandelter Carboxylgruppe), a--Cyan-2-thienylacetyl, 4-Amino-a-(2-thienyl)-acetyl, a-Ami-no-a-(2-furyl)-acetyl oder a-Amino-a-(4-isothiazolyl)-acetyl (gegebenenfalls mit, z.B. wie oben angegeben, substituierter Aminogruppe), a-Sulfophenylacetyl (gegebenenfalls mit, z.B. wie die Carboxylgruppe, funktionell abgewandelter Sulfo-gruppe), 3-Methyl-2-imidazolylthioacetyl, l,2,4-Triazol-3-yl-thioacetyl, 1,3,4-Triazol-2-ylthioacetyl, 5-Methyl-l,2,4-thia-diazol-3 -ylthioacetyl, 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthioacetyl oder 1 -Methyl-5-tetrazolylthioacetyl.

Ein leicht abspaltbarer Acylrest Ac, insbesondere eines Kohlensäurehalbesters, ist in erster Linie ein durch Reduk626091

tion, z.B. beim Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, oder durch Säurebehandlung, z.B. mit Trifluoressig-säure, abspaltbarer Acylrest eines Halbesters der Kohlensäure, wie eine, vorzugsweise am Kohlenstoffatom in a-Stel-lung zur Oxygruppe mehrfach verzweigte und/ oder aromatisch substituierte Niederalkoxycarbonylgruppe oder eine durch Arylcarbonyl-, insbesondere Benzoylreste substituierte Methoxycarbonylgruppe, oder in ß-Stellung durch Halogenatome substituierter Niederalkoxycarbonylrest, z.B. tert.-Bu-tyloxycarbonyl, tert.-Pentyloxycarbonyl, Phenacyloxycarbo-nyl, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl oder 2-Jodäthoxycarbonyl oder ein in letzteren überführbarer Rest, wie 2-Chlor- oder 2-Bromäthoxycarbonyl, ferner, vorzugsweise polycyclisches, Cycloalkoxycarbonyl, z.B. Adamantyloxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkoxycarbonyl, in erster Linie a-Phenylniederalkoxycarbonyl, worin die a-Stellung vorzugsweise mehrfach substituiert ist, z.B. Diphenylmeth-oxycarbonyl oder a-4-Biphenylyl-a-methyl-äthyloxycarbonyl, oder Furylniederalkoxycarbonyl, in erster Linie a-Furyl-niederalkoxycarbonyl, z.B. Furfuryloxycarbonyl.

Eine durch die beiden Reste RjA und Rjb gebildete bivalente Acylgruppe ist z.B. der Acylrest einer Niederalkan-oder Niederalkendicarbonsäure, wie Succinyl, oder einer o-Arylendicarbonsäure, wie Phthaloyl.

Ein weiterer, durch die Gruppen R1A und R^ gebildeter bivalenter Rest ist z.B. ein, insbesondere in 2-Stellung, substituierter, z.B. gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Thienyl, enthaltender, und in 4-Stellung gegebenenfalls durch Niederalkyl, wie Methyl, mono- oder disubstituierter 1-Oxo--3-aza-l,4-butylenrest, z.B. 4,4-Dimethyl-2-phenyl-l-oxo-3--aza-l,4-butylen.

Eine verätherte Hydroxygruppe R2A bildet zusammen mit der Carbonylgruppierung eine, vorzugsweise leicht spaltbare oder leicht in eine andere funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, wie in eine Carbamoyl- oder Hydrazinocarbo-nylgruppe umwandelbare, veresterte Carboxylgruppe. Eine solche Gruppe R2A ist z.B. Niederalkoxy, wie Methoxy, Äthoxy, n-Propyloxy oder Isopropyloxy, das zusammen mit der Carbonylgruppierung eine veresterte Carboxylgruppe bildet, die insbesondere in 2-Cephemverbindung leicht in eine freie Carboxylgruppe oder in eine andere funktionell abgewandelte Carboxylgruppe übergeführt werden kann.

Eine verätherte Hydroxygruppe R2A, welche zusammen mit einer -C(=0)-Gruppierung eine besonders leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildet, steht z.B. für 2-Halo-genniederalkoxy, worin Halogen vorzugsweise ein Atomgewicht von über 19 hat. Ein solcher Rest bildet zusammen mit der -C(=0)-Gruppierung eine, beim Behandeln mit chemischen Reduktionsmitteln unter neutralen oder schwachsauren Bedingungen, z.B. mit Zink in Gegenwart von wäss-riger Essigsäure, leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe oder eine, in eine solche leicht überführbare veresterte Carboxylgruppe und ist z.B. 2,2,2-Trichloräthoxy oder 2-Jod-äthoxy, ferner 2-Chloräthoxy oder 2-Bromäthoxy, das sich leicht in letzteres überführen lässt.

Eine verätherte Hydroxygruppe R2A, die zusammen mit der -C(=0)-Gruppierung eine ebenfalls beim Behandeln mit chemischen Reduktionsmitteln unter neutralen oder schwachsauren Bedingungen, z.B. beim Behandeln mit Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, ferner beim Behandeln mit einem geeigneten nucleophilen Reagens, z.B. Natrium-thiophenolat, leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe darstellt, ist eine Arylcarbonylmethoxygruppe, worin Aryl insbesondere für eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe steht, und vorzugsweise Phenacyloxy.

Die Gruppe R,,A kann auch für eine Arylmethoxgruppe stehen, worin Aryl insbesondere einen monocyclischen, vorzugsweise substituierten aromatischen Kohlenwasserstoffrest

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bedeutet. Ein solcher Rest bildet zusammen mit der -C(=0)-Gruppierung eine beim Bestrahlen, vorzugsweise mit ultraviolettem Licht, unter neutralen oder sauren Bedingungen leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe. Ein Arylrest in einer solchen Arylmethoxygruppe ist insbesondere Nieder -alkoxyphenyl, z.B. Methoxyphenyl (wobei Methoxy in erster Linie in 3-, 4- und/oder 5-Stellung steht), und/oder vor allem Nitrophenyl (wobei Nitro vorzugsweise in 2-Stellung steht). Solche Reste sind besonders Niederalkoxy-, z.B. Methoxy-, und/oder Nitrobenzyloxy, in erster Linie 3- oder 4-Methoxy-benzyloxy, 3,5-Dimethoxybenzyloxy, 2-Nitrobenzyloxy oder 4,5-Dimethoxy-2-nitro-benzyloxy.

Eine verätherte Hydroxygruppe R2A kann auch einen Rest darstellen, der zusammen mit der -C(=0)-Gruppierung eine unter sauren Bedingungen, z.B. beim Behandeln mit Trifluoressigsäure oder Ameisensäure, leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe bildet. Ein solcher Rest ist in erster Linie eine Methoxygruppe, in welcher Methyl durch gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste, insbesondere aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffreste, wie Niederalkyl, z.B. Methyl und/oder Phenyl, polysubstituiert oder durch eine, Elektronen-abgebende, Substituenten aufweisende carbocyclische Arylgruppe oder eine, Sauerstoff oder Schwefel als Ringglied aufweisende heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters monosubstituiert ist, oder dann in einem polycycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest ein Ringglied oder in einem oxa- oder thiacycloaliphatischen Rest das die «-Stellung zum Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellende Ringglied bedeutet.

Bevorzugte polysubstituierte Methoxygruppen dieser Art sind tert.-Niederalkoxy, z.B. tert.-Butyloxy oder tert.-Pentyl-oxy, gegebenenfalls substituiertes Diphenylmethoxy, z.B. Diphenylmethoxy oder 4,4'-Dimethoxy-diphenylmethoxy, ferner 2-(4-Biphenylyl)-2-propyloxy, während ein die ob-genannte substituierte Arylgruppe oder die heterocyclische Gruppe enthaltende Methoxygruppe z.B. a-Niederalkoxy--phenylniederalkoxy, wie 4-Methoxybenzyloxy oder 3,4-Di-methoxybenzyloxy, bzw. Furfuryloxy, wie 2-Furfuryloxy ist. Ein polycycloaliphatischer Kohlenwasserstoffrest, in welchem Methyl der Methoxygruppe ein, vorzugsweise dreifach, verzweigtes Ringglied darstellt, ist z.B. Adamantyl, wie 1-Adamantyl, und ein obgenannter oxa- oder thiacycloalipha-tischer Rest, worin Methyl der Methoxygruppe das die a-Stellung zum Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellende Ringglied ist, bedeutet z.B. 2-Oxa- oder 2-Thianiederalkylen oder -niederalkenylen mit 5-7 Ringatomen, wie 2-Tetrahydro-furyl, 2-Tetrahydropyranyl oder 2,3-Dihydro-2-pyranyl oder entsprechende Schwefelanaloge.

Die verätherte Hydroxygruppe R2A kann auch einen Rest darstellen, der zusammen mit der -C(=0)-Gruppierung eine hydrolytisch, z.B. unter schwach-basischen oder -sauren Bedingungen, spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildet. Ein Solcher Rest ist vorzugsweise eine mit der -C(=(^-Gruppierung eine aktivierte Estergruppe bildende verätherte Hydroxygruppe, wie Nitrophenyloxy, z.B. 4-Nitrophenyloxy oder 2,4-Dinitrophenyloxy, Nitrophenylniederalkoxy, z.B. 4-Nitrobenzyloxy, Hydroxy-niederalkyl-benzyloxy, z.B. 4-Hydroxy-3,5-tert.-butyl-benzyloxy, Polyhalogenphenyloxy, z.B. 2,4,6-Trichlorpehnyloxy oder 2,3,4,5,6-Pentachlorphenyl-oxy, ferner Cyanmethoxy, sowie Acylaminomethoxy, z.B. Phthaliminomethoxy oder Succinyliminomethoxy.

Die verätherte Hydroxygruppe R2A kann auch eine, zusammen mit der Carbonylgruppierung der Formel -C(=Cheine unter hydrogenolytischen Bedingungen spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildende Gruppe darstellen, und ist z.B. gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkoxy oder Nitro, substituiertes a-Phenylniederalkoxy, wie Benzyloxy, 4-Methoxybenzyloxy oder 4-Nitrobenzyloxy.

Die Gruppe R2A kann auch eine, zusammen mit der Carbonylgruppierung -C(=O)- eine unter physiologischen Be-digungen spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildende verätherte Hydroxygruppe sein, in erster Linie eine Acyloxy-5 methoxygruppe, worin Acyl z.B. den Rest einer organischen Carbonsäure, in erster Linie einer gegebenenfalls substituierten Niederalkancarbonsäure bedeutet, oder worin Acyloxy-methyl den Rest eines Lactons bildet. So verätherte Hydroxygruppen sind Niederalkanoyloxy-methoxy, z.B. Acetyloxy-10 methyloxy oder Pivaloyloxymethoxy, Amino-niederalkanoyl-oxymethoxy, insbesondere a-Amino-niederalkanoyloxymeth-oxy, z.B. Glycyloxymethoxy, L-Valyloxymethoxy, L-Leucyl-oxymethoxy, ferner Phthalidyloxy.

Eine Silyloxy- oder Stannyloxygruppe R2A enthält als 15 Substituenten vorzugsweise gegebenenfalls substituierte aliphatische, cycloaliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie Niederalkyl-, Halogen-nieder-alkyl-, Cycloalkyl-, Phenyl oder Phenylniederalkylgruppen, oder gegebenenfalls abgewandelte funktionelle Gruppen, wie 20 verätherte Hydroxy-, z.B. Niederalkoxygruppen, oder Halo-gen-, z.B. Chloratome, und stellt in erster Linie Trinieder-alkylsilyloxy, z.B. Trimethylsilyloxy, Halogen-niederalkoxy--niederalkylsilyl, z.B. Chlor-methoxy-methyl-silyl, oder Tri-niederalkylstannyloxy, z.B. Tri-n-butylstannyloxy, dar. 25 Ein zusammen mit einer -C(=0)-Gruppierung eine, vorzugsweise hydrolytisch, spaltbare gemischte Anhydridgruppe bildender Acyloxyrest R2A enthält z.B. den Acylrest einer der obgenannten organischen Carbonsäuren oder Kohlensäurehalbderivate, und ist z.B. gegebenenfalls, wie durch 30 Halogen, z.B. Fluor oder Chlor, vorzugsweise in a-Stellung, substituiertes Niederalkanoyloxy, z.B. Acetyloxy, Pivaloyl-oxy oder Trichloracetyloxy, oder Niederalkoxycarbonyloxy, z.B. Methoxycarbonyloxy oder Äthoxycarbonyloxy.

Ein, zusammen mit einer -C(=0)-Gruppierung eine ge-35 gebenenfalls substituierte Carbamoyl- oder Hydrazinocar-bonylgruppe bildender Rest R2A ist z.B. Amino, Niederalkyl-amino oder Diniedralkylamino, wie Methylamino, Äthyl-amino, Dimethylamino oder Diäthylamino, Niederalkylen-amino, z.B. Pyrrolidino oder Piperidino, Oxaniederalkylen-40 amino, z.B. Morpholino, Hydroxyamino, Hydrazino, 2-Nie-deralkylhydrazino oder 2,2-Diniederalkylhydrazino, z.B. 2-Methylhydrazino oder 2,2-Dimethylhydrazino.

Eine Niederalkylgruppe R.3 hat bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome und ist bevorzugt Methyl, oder 45 auch Äthyl, n-Propyl, Hexyl oder Heptyl.

R o als a-Phenyl-niederalkyl ist insbesondere Benzyl und Diphenylmethyl, wobei als Substituenten der Phenylkerne z.B. verestertes oder veräthertes Hydroxy, wie Halogen, z.B. Fluor, Chlor oder Brom, oder Niederalkoxy, wie Methoxy, so in Frage kommen.

Salze sind insbesondere diejenigen von Verbindungen der Formeln IA und IB mit einer sauren Gruppierung, wie einer Carboxy-, Sulfo- oder Phosphonogruppe, in erster Linie Metall- oder Ammoniumsalz, wie Alkalimetall- und Erd-55 alkalimetall-, z.B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Cal-ciumsalze, sowie Ammoniumsalze mit Ammoniak oder geeigneten organischen Aminen, wobei in erster Linie aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische und araliphatische primäre, sekundäre oder tertiäre Mono-, Di-60 oder Polyamine, sowie heterocyclische Basen für die Salzbildung in Frage kommen, wie Niederalkylamine, z.B. Tri-äthylamin, Hydroxy-niederalkylamine, z.B. 2-Hydroxyäthyl-amin, Bis-(2-hydroxyäthyl)-amin oder Tris-(2-hydroxyäthyl)--amin, basische aliphatische Ester von Carbonsäuren, z.B. 65 4-Aminobenzoesäure-2-diäthylamino-äthylester, Niederalky-lenamine, z.B. 1-Äthyl-piperidin, Cycloalkylamine, z.B. Bi-cyclohexylamin, oder Benzylamine, z.B. N,N'-Dibenzyl-äthylendiamin, ferner Basen vom Pyridintyp, z.B. Pyridin,

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Collidia oder Chinolin, Verbindungen der Formeln IA und IB, die eine basische Gruppe aufweisen, können ebenfalls Säureadditionssalze, z.B. mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit geeigneten organischen Carbon- oder Sulfonsäuren, z.B. Trifluor-essigsäure oder p-Toluolsulfonsäure bilden. Verbindungen der Formeln IA und IB mit einer sauren und einer basischen Gruppe können auch in Form von inneren Salzen, d.h. in zwitterionischer Form, vorliegen. 1-Oxyde von Verbindungen der Formel IA mit salzbildenden Gruppen können ebenfalls Salze, wie oben beschrieben, bilden.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf oder können als Zwischenprodukte zur Herstellung von solchen verwendet werden. Verbindungen der Formel IA, worin z.B. Rta für einen in pharmakologisch wirksamen N-Acylderivaten von 6ß-Amino-penam-3-carbonsäure- oder 7ß-Amino-3-cephem--4-carbonsäureverbindungen vorkommenden Acylrest Ac und R^ für Wasserstoff stehen, oder worin Rxa und Rab zusammen einen in 2-Stellung vorzugsweise, z.B. durch einen aromatischen oder heterocyclischen Rest, und in 4-Stellung vorzugsweise, z.B. durch 2 Niederalkyl, wie Methyl, substituierten l-Oxo-3-aza-l,4-butylenrest darstellen, R2 Hydroxy oder eine zusammen mit der Carbonylgruppe eine unter physiologischen Bedingungen leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildende Gruppe R2A bedeutet, und R® Niederalkyl bedeutet, wobei in einem Acylrest Rja gegebenenfalls vorhandene funktionelle Gruppen, wie Amino, Carboxy, Hydroxy und/oder Sulfo, üblicherweise in freier Form vorliegen, oder Salz von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, sind bei parenteraler und/oder oraler Verabreichung gegen Mikroorganismen, wie gram-positive Bakterien, z.B. Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes und Diplococcus pneumoniae, (z.B. in Mäusen in Dosen von etwa 0,001 bis etwa 0,02 g/kg s.c. oder p.o.), und gram-nega-tive Bakterien, z.B. Escherichia coli, Salmonella typhimu-rium, Shigella flexneri, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae, Proteus vulgaris, Proteus rettgeri und Proteus mirabilis, (z.B. in Mäusen in Dosen von etwa 0,001 bis etwa 0,15 g/kg s.c. oder p.o.), insbesondere auch gegen Penicillin-resi-stente Bakterien, bei geringer Toxizität wirksam. Diese neuen Verbindungen können deshalb z.B. in Form von antibiotisch wirksamen Präparaten, zur Behandlung von entsprechenden Infektionen Verwendung finden.

Verbindungen der Formel IB, worin R^, R^, R2 und Ra die im Zusammenhang mit der Formel IA gegebenen Bedeutungen haben, oder Verbindungen der Formel IA, worin R3 die oben gegebene Bedeutung hat, die Reste Rja und R^ für Wasserstoff stehen, oder ^ eine, von einem in pharmakologisch wirksamen N-Acylderivaten von 6ß-Amino-penam--3-carbonsäure- oder 7ß-Amino-3-cephem-4-carbonsäurever-bindungen vorkommenden Acylrest verschiedene Aminoschutzgruppe und R/1 Wasserstoff bedeuten, oder R^ und Rjb zusammen eine, von einem in 2-Stellung vorzugsweise, z.B. durch einen aromatischen oder heterocyclischen Rest, und in 4-Stellung vorzugsweise, z.B. durch 2 Niederalkyl, wie Methyl, substituierten l-Oxo-3-aza-l,4-butylenrest verschiedene bivalente Aminoschutzgruppen darstellen, und R2 für Hydroxy steht, oder Rta und Rj» die oben gegebenen Bedeutungen haben, R2 für einen, zusammen mit der -C(=0)-Gruppierung eine, vorzugsweise leicht spaltbare, geschützte Carboxylgruppe bildenden Rest R2A darstellt, wobei eine so geschützte Carboxylgruppe von einer physiologisch spaltbaren Carboxylgruppe verschieden ist, und R,3 die oben gegebenen Bedeutungen hat, sind wertvolle Zwischenprodukte, die in einfacher Weise, z.B. wie unten beschrieben wird, in die obgenannten, pharmakologisch wirksamen Verbindungen üübergeführt werden können.

Die Erfindung betrifft insbesondere die Herstellung von

3-Cephem-Verbindungen der Formel IA, worin Rja Wasserstoff oder vorzugsweise einen, in einem fermentativ (d.h. natürlich vorkommenden) oder bio-, halb- oder totalsynthetisch herstellbaren, insbesondere pharmakologisch aktiven, wie hochaktiven N-Acylderivat einer 6ß-Amino-penam-3--carbonsäure- oder 7ß-Amino-3-cephem-4-carbonsäureverbin-dung enthaltenen Acylrest, wie einer der obgenannten Acylreste der Formel A bedeutet, wobei in dieser R1, Rn, Rm und n in erster Linie die bevorzugten Bedeutungen haben, R^

für Wasserstoff steht, oder worin R/ und R^ zusammen einen in 2-Stellung vorzugsweise, z.B. durch einen aromatischen oder heterocyclischen Rest, wie Phenyl, und in 4-Stellung vorzugsweise, z.B. durch zwei Niederalkyl, wie Methyl, substituierten l-Oxo-3-aza-l,4-butylenrest darstellen, R2 für Hydroxy, für gegebenenfalls, vorzugsweise in a-Stellung z.B. durch gegebenenfalls substituiertes Aryloxy, wie Nie-deralkoxyphenyloxy, z.B. 4-Methoxyphenyloxy, Nieder-alkanoyloxy, z.B. Acetyloxy od. Pivaloyloxy, a-Aminonieder-alkanoyloxy, z.B. Glycyloxy, L-Valyloxy oder L-Leucyloxy, Arylcarbonyl, z.B. Benzoyl, oder gegebenenfalls substituiertes Aryl, wie Phenyl, Niederalkoxyphenyl, z.B. 4-Methoxy-phenyl, Nitrophenyl, z.B. 4-Nitrophenyl, oder Biphenylyl, z.B. 4-Biphenylyl, oder in ß-Stellung durch Halogen, z.B. Chlor, Brom oder Jod, mono- oder polysubstituiertes Niederalkoxy, wie Niederalkoxy, z.B. Methoxy, Äthoxy, n-Pro-pyloxy, Isopropyloxy, n-Butyloxy, tert.-Butyloxy oder tert.-Pentyloxy, gegebenenfalls durch Niederalkoxy substituiertes Bis-phenyloxy-methoxy, z.B. Bis-4-methoxyphenyloxy-meth-oxy, Niederalkanoyloxy-methoxy, z.B. Acetyloxymethoxy oder Pivaloyloxymethoxy, a-Aminoniederalkanoyloxy-meth-oxy, z.B. Glycyloxy methoxy, Phenacyloxy, gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkoxy, insbesondere 1-Phenylnie-deralkoxy, wie Phenylmethoxy, wobei solche Reste 1-3 gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkoxy, wie Methoxy, Nitro oder Phenyl, substituierte Phenylreste enthalten können, z.B. Benzyloxy, 4-Methoxy-benzyloxy, 2-Biphenylyl-2-propyloxy,

4-Nitro-benzyloxy, Diphenylmethoxy, 4,4'-Dimethoxy-diphe-nylmethoxy oder Trityloxy, oder 2-Halogenniederalkoxy, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxy, 2-Chloräthoxy, 2-Bromäthoxy oder 2-Jodäthoxy, ferner für 2-Phthalidyloxy, sowie für Acyloxy, wie Niederalkoxycarbonyloxy, z.B. Methoxycarbonyloxy oder Äthoxycarbonyloxy, oder Niederalkanoyloxy, z.B. Acetyloxy oder Pivaloyloxy, für Triniederalkylsilyloxy, z.B. Tri-methylsilyloxy, oder für gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, wie Methyl, oder Hydroxy substituiertes Amino oder Hydrazino, z.B. Amino, Niederalkyl- oder Diniederalkyl-amino, wie Methylamino oder Dimethylamino, Hydrazino, 2-Niederalkyl- oder 2,2-Diniederalkylhydrazino, z.B. 2-Me-thylhydrazino oder 2,2-Dimethylhydrazino, oder Hydroxy-amino steht, und R,3, Wasserstoff, Niederalkyl, insbesondere Methyl, oder gegebenenfalls, z.B. durch Halogen oder Niederalkoxy, substituiertes Benzyl oder Diphenylmethyl darstellt, sowie die entsprechenden 2-Cephem-verbindungen der Formel IB, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen.

In erster Linie steht in einer 3-Cephem-verbindung der Formel IA, sowie in einer entsprechenden 2-Cephem-verbin-dung der Formel IB, oder in einem Salz einer solchen Verbindung mit salzbildenden Gruppen R,a für Wasserstoff oder einen in fermentativ (d.h. natürlich vorkommenden) oder biosynthetisch herstellbaren N-Acylderivaten von 6ß-Amino--penam-3-carbonsäure- oder 7ß-Amino-3-cephem-4-carbon-säure-verbindungen enthaltenen Acylrest, insbesondere der Formel A, worin R1, Rn, Rni und n in erster Linie die bevorzugten Bedeutungen haben, wie einen gegebenenfalls, z.B. durch Hydroxy, substituierten Phenylacetyl- oder Phenyl-oxyacetylrest, ferner einen gegebenenfalls, z.B. durch Nieder-

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alkylthio, oder Niederalkenylthio, sowie gegebenenfalls substituiertes, wie acyliertes Amino und/oder funktionell abgewandeltes, wie verestertes Carboxyl, substituierten Nieder-alkanoyl- oder Niederalkenoylrest, z.B. 4-Hydroxy-phenyl-acetyl, Hexanoyl, Octanoyl oder n-Butylthioacetyl, und insbesondere 5-Amino-5-carboxy-avleryl, worin die Amino-und/oder die Carboxylgruppen gegebenenfalls geschützt sind und z.B. als Acylamino bzw. verestertes Carboxyl vorliegen, Phenylacetyl oder Phenyloxyacetyl, oder einen in hochwirksamen N-Acylderivaten von 6ß-Amino-penam-3-carbonsäure-oder 7ß-Amino-3-cephem-4-carbonsäureverbindungen vorkommenden Acylrest, insbesondere der Formel A, worin R1, R", R111 und n in erster Linie die bevorzugten Bedeutungen haben, wie Formyl, 2-Halogenäthylcarbamoyl, z.B. 2-Chlor-äthylcarbamoyl, Cyanacetyl, Phenylacetyl, Thienylacetyl, z.B. 2-Thienylacetyl, oder Tetrazolylacetyl, z.B. 1-Tetrazolylacetyl, besonders aber in a-Stellung durch einen cyclischen, wie einen cycloaliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen, in erster Linie monocyclischen Rest und durch eine funktionelle Gruppe, in erster Linie Amino, Carboxy, Sulfo oder Hydroxygruppen substituiertes Acetyl, insbesondere Phenyl-glycyl, worin Phenyl gegebenenfalls, z.B. durch gegebenenfalls geschütztes Hydroxy, wie Acyloxy, z.B. gegebenenfalls Halogen-substituiertes Niederalkoxycarbonyloxy oder Nie-deralkanoyloxy, und/oder durch Halogen, z.B. Chlor, substituiertes Phenyl, z.B. Phenyl, oder 3- oder 4-Hydroxy-, 3--Chlor-4-hydroxy- oder 3,5-Dichlor-4-hydroxy-phenyl (gegebenenfalls auch mit geschützter, wie acylierter Hydroxygruppe) darstellt, und worin die Aminogruppe gegebenenfalls auch substituiert sein kann und z.B. eine gegebenenfalls in Salzform vorliegende Sulfoaminogruppe oder eine Aminogruppe darstellt, die als Substituenten eine hydrolytisch abspaltbare Tritylgruppe oder in erster Linie eine Acylgruppe, wie eine gegebenenfalls substituierte Carbamoyl-, wie eine gegebenenfalls substituierte Ureidocarbonylgruppe, z.B. Ureidocarbonyl oder N'-Trichlormethylureidocarbonyl, oder eine gegebenenfalls substituierte Guanidinocarbonylgruppe, z.B. Guanidinocarbonyl, oder einen, vorzugsweise leicht, z.B. beim Behandeln mit einem sauren Mittel, wie Trifluoressig-säure, ferner reduktiv, wie beim Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie Zink in Gegenwart von wäss-riger Essigsäure, oder mit katalytischem Wasserstoff, oder hydrolytisch abspaltbaren oder einen in einen solchen überführbaren Acylrest, vorzugsweise einen geeigneten Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, wie einen der obgenannten, z.B. gegebenenfalls Halogen- oder Benzoyl-substituierten Niederalkyloxycarbonylreste, z.B. tert.-Butyloxycarbonyl, 2,2,2-Trichloräthyloxycarbonyl, 2-Chloräthoxycarbonyl, 2-Bromäthoxycarbonyl, 2-Jodäthoxycarbonyl, oder Phenacyl-oxycarbonyl, gegebenenfalls Niederalkoxy- oder Nitro-sub-stituiertes Phenylniederalkoxycarbonyl, z.B. 4-Methoxy-benzyloxycarbonyl oder Diphenylmethoxycarbonyl, oder eines Kohlensäurehalbamids, wie Carbamoyl oder N-Methyl-carbamoyl, ferner einen mit einem nucleophilen Reagens, wie Cyanwasserstoffsäure, schwefliger Säure oder Thioessig-säureamid, abspaltbaren Arylthio- oder Arylniederalkylthio-rest, z.B. 2-Nitrophenylthio oder Tritylthio, einen mittels elektrolytischer Reduktion abspaltbaren Arylsulfonylrest, z.B. 4-Methylphenylsulfonyl, oder einen, mit einem sauren Mittel, wie Ameisensäure oder wässriger Mineralsäure, z.B. Chlorwasserstoff- oder Phosphorsäure, abspaltbaren 1-Niederalkoxycarbonyl- oder l-Niederalkanoyl-2-propylidenrest, z.B. l-Äthoxycarbonyl-2-propyliden, enthält, ferner a-(l,4--Cyclohexadienyl)-glycyl, «-(l-Cyclohexenyl)-glycyl, aThie-nylglycyl, wie a-2- oder a-3-Thienylglycyl, a-Furylglycyl, wie a-2-Furylglycyl, a-Isothiazolylglycyl, wie a-4-Isothiazo-lyl-glycyl, wobei in solchen Resten die Aminogruppe, z.B. wie für einen Phenylglycylrest angegeben, substituiert oder geschützt sein kann, ferner a-Carboxy-phenylacetyl oder a-Carboxy-thienylacetyl, z.B. a-Carboxy-2-thienylacetyl (gegebenenfalls mit funktionell abgewandelter, z.B. in Salz-, wie Natriumsalzform, oder in Ester-, wie Niederalkyl-, z.B. Methyl- oder Äthyl-, oder Phenylniederalkyl-, z.B. Diphenyl-methylesterform, vorliegender Carboxylgruppe), «-Sulfo--phenylacetyl (gegebenenfalls auch mit, z.B. wie die Carboxylgruppe, funktionell abgewandelter Sulfogruppe), a-Phospho-no, a-O-Methylphosphono- oder a-0,0'-Dimethylphospho-no-phenylacetyl, oder a-Hydroxy-phenylacetyl (gegebenenfalls mit funktionell abgewandelter Hydroxygruppe, insbesondere mit einer Acyloxygruppe, worin Acyl einen, vorzugsweise leicht, z.B. beim Behandeln mit einem sauren Mittel, wie Trifluoressigsäure, oder mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, abspaltbaren oder einen in einen solchen überführbaren Acylrest, vorzugsweise einen geeigneten Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, wie einen der obgenannten, z.B. gegebenenfalls durch Halogen oder Benzoyl substituierten Niederalkoxycarbonylrest, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbo-nyl, 2-Chloräthoxycarbonyl, 2-Bromäthoxycarbonyl, 2-Jod-äthoxycarbonyl, tert.-Butyloxycarbonyl oder Phenacyloxy-carbonyl,. ferner Formyl bedeutet), sowie 1-Amino-cyclo-hexylcarbonyl, Aminomethylphenylacetyl, wie 2- oder 4-Aminomethylphenylacetyl, oder Amino-pyridiniumacetyl, z.B. 4-Aminopyridiniumacetyl (gegebenenfalls auch mit, z.B. wie oben angegeben, substituierter Aminogruppe), oder Py-ridylthioacetyl, z.B. 4-Pyridylthioacetyl, und Rab für Wasserstoff, oder Rxa und R^ zusammen für einen, in 2-Stellung vorzugsweise, gegebenenfalls durch geschütztes Hydroxy, wie Acyloxy, z.B. gegebenenfalls Halogen-substituiertes Nie-deralkoxy-carbonyloxy oder Niederalkanoyloxy, und/oder durch Halogen, z.B. Chlor, substituiertes Phenyl, z.B. Phenyl, oder 3- oder 4-Hydroxy-, 3-Chlor-4-hydroxy- oder 3,5--Dichlor-4-hydroxy-phenyl (gegebenenfalls auch mit geschützter, z.B. wie oben angegeben, acylierter Hydroxygruppe) substituierten l-Oxo-3-aza-l,4-butylenrest stehen, der in 4-Stellung gegebenenfalls zwei Niederalkyl, wie Methyl enthält, und R2 stellt Hydroxy, Niederalkoxy, insbesondere a-polyverzweigtes Niederalkoxy, z.B. tert.-Butyloxy, ferner Methoxy oder Äthoxy, 2-Halogen-niederalkoxy, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxy, 2-Jodäthoxy oder das leicht in dieses überführbare 2-Chloräthoxy oder 2-Bromäthoxy, Phenacyloxy, 1-Phenylniederalkoxy mit 1-3, gegebenenfalls durch Niederalkoxy oder Nitro substituierten Phenylresten, z.B. 4-Meth-oxybenzyloxy, 4-Nitrobenzyloxy, Diphenylmethoxy, 4,4'-Di-methoxy-diphenylmethoxy oder Trityloxy, Niederalkanoyl-oxymethoxy, z.B. Acetyloxymethoxy oder Pivaloyloxymeth-oxy, a-Aminoniederalkanoyloxymethoxy, z.B. Glycyloxy-methoxy, 2-Phthalidyloxymethoxy, Niederalkoxycarbonyloxy, z.B. Äthoxycarbonyloxy, oder Niederalkanoyloxy, z.B. Acetyloxy, ferner Triniederalkylsilyloxy, z.B. Trimethyl-silyloxy, dar, und R, steht für Wasserstoff, Niederalkyl, insbesondere Methyl, oder gegebenenfalls z.B. durch Halogen, wie Chlor oder Brom, oder Niederalkoxy, wie Methoxy, substituiertes Benzyl oder Diphenylmethyl.

Die Erfindung betrifft in erster Linie die Herstellung von 3-Cephem-verbindungen der Formel IA, worin Rta Wasserstoff oder eine Acylgruppe der Formel

O

II

Ra-(X)m-CH-C- (B)

I

Rb worin Ra Phenyl oder Hydroxyphenyl, z.B. 3- oder 4-Hy-droxy-phenyl, ferner Hydroxy-chlorphenyl, z.B. 3-Chlor-4-

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IS

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-hydroxy-phenyl- oder 3,5-Dichlor-4-hydroxy-phenyl, wobei in solchen Resten Hydroxysubstituenten durch Acylreste, wie gegebenenfalls halogenierte Niederalkoxycarbonylreste, z.B. tert.-Butyloxycarbonyl oder 2,2,2-Trichloräthoxycar-bonyl, geschützt sein können, sowie Thienyl, z.B. 2- oder

3-Thienyl, ferner Pyridyl, z.B. 4-Pyridyl, Aminopyridinium, z.B. 4-Aminopyridinium, Furyl, z.B. 2-Furyl, Isothiazolyl, z.B. 4-Isothiazolyl, oder Tetrazolyl, z.B. 1-Tetrazolyl, oder auch 1,4-Cyclohexadienyl oder 1-Cyclohexenyl bedeutet, X Sauerstoff oder Schwefel darstellt, m für 0 oder 1 steht, und Rb für Wasserstoff oder, wenn m 0 darstellt, für Amino,

sowie geschütztes Amino, wie Acylamino, z.B. a-polyver-zweigtes Niederalkoxycarbonylamino, wie tert.-Butyloxy-carbonylamino, oder 2-Halogenniederalkoxycarbonylamino, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino, 2-Jodäthoxycarbo-nylamino oder 2-Bromäthoxycarbonylamino, oder gegebenenfalls Niederalkoxy- oder nitrosubstituiertes Phenylnieder-alkoxycarbonylamino, z.B. 4-Methoxybenzyloxycarbonyl-amino oder Diphenylmethoxycarbonylamino, oder 3-Guanyl-ureido, ferner Sulfoamino oder Tritylamino, sowie Arylthio-amino, z.B. 2-Nitrophenylthioamino, Arylsulfonylamino, z.B.

4-Methylphenylsulfonylamino, oder 1 -Niederalkoxycarbonyl--2-propylidenamino, z.B. l-Äthoxycarbonyl-2-propyliden-amino, Carboxy oder in Salz-, z.B. Alkalimetall-, wie Natriumsalzform vorliegendes Carboxy, sowie geschütztes Carboxy, z.B. verestertes Carboxy, wie Phenylniederalkoxy-carbonyl, z.B. Diphenylmethoxycarbonyl, Sulfo oder in Salz-, z.B. Alkalimetall-, wie Natriumsalzform vorliegendes Sulfo, sowie geschütztes Sulfo, Hydroxy, sowie geschütztes Hydroxy, wie Acyloxy, z.B. a-polyverzweigtes Niederalkoxy-carbonyloxy, wie tert.-Butyloxycarbonyloxy, oder 2-Halo-genniederalkoxycarbonyloxy, wie 2,2,2-Trichloräthoxycarbo-nyloxy, 2-Jodäthoxycarbonyloxy oder 2-Bromäthoxycarbo-nyloxy, ferner Formyloxy, oder O-Niederalkylphosphono oder O.O'-Diniederalkylphosphono, z.B. O-Methylphosphono oder 0,0'-Dimethylphosphono, steht, oder einen 5-Amino--5-carboxyvalerylrest bedeutet, worin die Amino- und/oder Carboxygruppen auch geschützt sein können und z.B. als Acylamino, z.B. Niederalkanoylamino, wie Acetylamino, Halogenniederalkanoylamino, wie Dichloracetylamino, Ben-zoylamino oder Phthaloylamino, bzw. als verestertes Carboxy, wie Phenylniederalkoxycarbonyl, z.B. Diphenylmethoxycarbonyl, vorliegen, wobei vorzugsweise m 1 bedeutet, wenn Ra für Phenyl, Hydroxyphenyl, Hydroxychlorphenyl oder Pyridyl steht, und m 0 bedeutet und Rb von Wasserstoff verschieden ist, wenn Ra Phenyl, Hydroxyphenyl, Hydroxy* chlorphenyl, Thienyl, Furyl, Isothiazolyl, 1,4-Cyclo-hexadienyl oder 1-Cyclohexenyl darstellt, R,b Wasserstoff bedeutet, R2 in erster Linie für Hydroxy, ferner für Niederalkoxy, insbesondere a-polyverzweigtes Niederalkoxy, z.B. tert.-Butyloxy, 2-Halogen-niederalkoxy, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxy, 2-Jodäthoxy oder 2-Bromäthoxy, oder gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkoxy, z.B. Methoxy, substituiertes Diphenylmethoxy, z.B. Diphenylmethoxy oder 4,4'-Dimeth-oxydiphenylmethoxy, ferner Triniederalkylsilyloxy, z.B. Tri-methylsilyloxy, steht, und R.3 Wasserstoff, Niederalkyl, z.B. Methyl, Äthyl oder n-Butyl, sowie gegebenenfalls, z.B. durch Halogen, wie Chlor oder Brom, oder Niederalkoxy, wie Methoxy, substituiertes Benzyl oder Diphenylmethyl, bedeutet, sowie die entsprechenden 2-Cephem-Verbindungen der Formel IB, oder Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare, nicht-toxische Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, wie Alkalimetall-, z.B. Natrium-, oder Erdalkalimetall, z.B. Calciumsalze, oder Ammoniumsalze, inkl. solche mit Aminen, von Verbindungen, worin

R2 für Hydroxy steht, und die im Acylrest der Formel B eine freie Aminogruppe enthalten.

In erster Linie steht in 3-Cephem-Verbindungen der

Formel IA, ferner in entsprechenden 2-Cephem-Verbindungen der Formel IB, sowie in Salzen, insbesondere in pharmazeutisch verwendbaren, nicht-toxischen Salzen von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, wie in den im vorstehenden Abschnitt genannten Salzen Rxa für Wasserstoff, für den Acylrest der Formel B, worin Ra Phenyl, sowie Hydroxyphenyl, z.B. 4-Hydroxy-phenyl, Thienyl, z.B. 2- oder 3-Thienyl, 4-Isothiazolyl, 1,4-Cyclohexadienyl oder

1-Cyclohexenyl, X Sauerstoff, m 0 oder 1, und Rb Wasserstoff oder, wenn m 0 darstellt, Amino, sowie geschütztes Amino, wie Acylamino, z.B. a-polyverzweigtes Niederalkoxycarbonylamino, wie tert.-Butyloxycarbonylamino, oder

2-Halogenniederalkoxycarbonylamino, z.B. 2,2,2-Trichlor-äthoxycarbonylamino, 2-Jodäthoxycarbonylamino oder 2-Bromäthoxycarbonylamino, oder gegebenenfalls Niederalkoxy- oder Nitro-substituiertes Phenylniederalkoxycarbonyl-amino, z.B. 4-Methoxybenzyloxycarbonylamino, oder Hydroxy, sowie geschütztes Hydroxy, wie Acyloxy, z.B. a-polyverzweigtes Niederalkoxycarbonyloxy, wie tert.-Butyloxy-carbonyloxy, oder 2-Halogenniederalkoxycarbonyloxy, wie 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy, 2-Jodäthoxycarbonyloxy oder 2-Bromäthoxycarbonyloxy, ferner Formyloxy bedeuten, oder für einen 5-Amino-5-carboxy-valerylrest, worin die Amino- und Carboxygruppe auch geschützt sein können und z.B. als Acylamino, z.B. Niederalkanoylamino, wie Acetylamino, Halogenniederalkanoylamino, wie Dichloracetylamino, Benzoylamino, oder Phthaloylamino, bzw. als verestertes Carboxy, wie Phenylniederalkoxycarbonyl, z.B. Diphenylmethoxycarbonyl, vorliegen, wobei vorzugsweise m 1 bedeutet, wenn Ra Phenyl oder Hydroxyphenyl ist, Rxb stellt Wasserstoff dar, R2 bedeutet in erster Linie Hydroxy, ferner gegebenenfalls in 2-Stellung Halogen-, z.B. Chlor-, Bromoder Jod-substituiertes Niederalkoxy, insbesondere a-polyverzweigtes Niederalkoxy, z.B. tert.-Butyloxy, oder 2-Halogen-niederalkoxy, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxy-, wie Methoxy-substituiertes Diphenylmethyloxy, z.B. Diphenylmethoxy oder 4,4'-Dimethoxy-diphenylmethoxy, oder p-Nitrobenzyl-oxy, ferner Triniederalkylsilyloxy, z.B. Trimethylsilyloxy, und Ra bedeutet Wasserstoff, Niederalkyl, insbesondere Methyl, oder eine gegebenenfalls durch Halogen, z.B. Chlor oder Brom, oder Niederalkoxy, z.B. Methoxy, substituierte Ben-zyl- oder Diphenylmethylgruppe.

Die Erfindung dient in erster Linie zur Herstellung von 7ß-(D-a-Amino-a-Ra-acetylamino)-3-niederalkoxy-3-cephem--4-carbonsäuren, worin Ra für Phenyl, 4-Hydroxyphenyl, 2-Thienyl, 1,4-Cyclohexadienyl oder 1-Cyclohexenyl steht, und Niederalkoxy bis zu 4 Kohlenstoffatome enthält und z.B. Äthoxy oder n-Butyloxy, in erster Linie aber Methoxy darstellt, und deren inneren Salzen, und vor allem von 3--Methoxy-7ß-(D-a-phenylglycylamino)-3-cephem-4-carbon-säure und deren inneren Salz bzw. zur Herstellung von 3--Hydroxy-3-cephem-4-carbonsäure-verbindungen, die als Zwischenprodukte zur Herstellung dieser 3-Niederalkoxy-3--cephem-4-carbonsäure-verbindungen dienen können; in den oben erwähnten Konzentrationen, insbesondere bei oraler Verabreichung, weisen diese 3-Niederalkoxy-Verbindungen ausgezeichnete antibiotische Eigenschaften, sowohl gegen gram-positive und insbesondere gegen gram-negative Bakterien bei geringer Toxizität auf.

Nach dem erfindungsgemässen Verfahren werden Verbindungen der Formel IA, Verbindungen der Formel IB und Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel

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worin R-f-, Rjb und R2A die unter Formel IA genannten Bedeutungen haben, die Gruppe -N(R4a)(R4b) für eine sekundäre oder tertiäre Aminogruppe steht, und Y eine Abgangsgruppe -S-R4, eine mit dem Schwefelatom an die Thiogrup-pe -S- gebundene Gruppe -S02-R5 oder eine Gruppe -S-S02--Rn darstellt, worin R4 ein gegebenenfalls substituierter aromatischer heterocyclischer Rest mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen, und mindestens einem Ringstickstoffatom und gegebenenfalls einem weiteren Ringheteroatom ist, welcher Rest mit einem seiner Ringkohlenstoffatome, das mit einem Ringstickstoffatom durch eine Doppelbindung verbunden ist, an die Thiogruppe -S- gebunden ist oder R4 eine gegebenenfalls substituierte, aliphatische, cycloaliphatische, araliphatische oder aromatische Acyl- oder Thioacylgruppe mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen darstellt und R5 ein gegebenenfalls substituierter, aliphatischer, cycloaliphatischer, araliphatischer oder aromatischer Kohlenstoffrest mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen ist, unter Abspaltung von H-Y, cyclisiert und in dem als Zwischenprodukt gebildeten Enamine der Formel (III)

/ 4 (in)

0-C—R,

in dem die Doppelbindung in 2,3- oder 3,4-Stellung sein kann, die Aminogruppe -N(R4a)(R4b) zur Gruppe -OR3 sol-volysiert, und gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung mit salzbildender Gruppe in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt.

In einer Verbindung der Formel II kann die Aminogruppe -N(R4a)(R4b) in trans- (Crotonsäurekonfiguration) oder in cis-Stellung (Isocrotonsäurekonfiguration) zur Carboxylgruppe stehen.

In der Gruppe -S-R4 ist R4 ein monocyclischer oder bi-cyclischer Rest und kann beispielsweise durch Niederalkyl, wie Methyl oder Äthyl, Niederalkoxy, wie Methoxy oder Äthoxy, Halogen, wie Fluor oder Chlor, oder Aryl, wie Phenyl, substituiert sein.

Solche Reste R4 sind z.B. monocyclische fünfgliedrige thiadiazacyclische, thiatriazacyclische, oxadiazacyclische oder oxatriazacyclische Reste aromatischen Charakters, insbesondere aber monocyclische fünfgliedrige diazacyclische, oxazacyclische und thiazacyclische Reste aromatischen Charakters, und oder in erster Line die entsprechenden benz-diazacyclischen, benzoxazacyclischen oder benzthiazacycli-schen Reste, worin der heterocyclische Teil fünfgliedrig ist und aromatischen Charakter aufweist, wobei in Resten R4 s ein substituierbares Ringstickstoffatom z.B. durch Niederalkyl substituiert sein kann. Repräsentativ für solche Gruppen R4 sind l-Methyl-imidazol-2-yl, l,3-Thiazol-2-yl, 1,3,4--Thiadiazol-2-yl, l,3,4,5-Thiatriazol-2-yl, l,3-Oxazol-2-yl, l,3,4-Oxadiazol-2-yl, l,3,4,5-Oxatriazol-2-yl, 2-Chinolyl, • io l-Methyl-benzimidazol-2-yl, Benzoxazol-2-yl und insbesondere Benzthiazol-2-yl. Weitere Gruppen R4 sind Acylreste organischer Carbon- oder Thiocarbonsäuren, wie gegebenenfalls substituierte, aliphatische, cycloaliphatische, araliphatische oder aromatische, Acyl- oder Thioacylgruppen mit 15 bis zu 18, vorzugsweise bis zu 10, Kohlenstoffatomen, wie Niederalkanoyl, z.B. Acetyl oder Propionyl, Niederthio-alkanoyl, z.B. Thioacetyl oder Thiopropionyl, Cycloalkan-carbonyl, z.B. Cyclohexancarbonyl, Cycloalkanthiocarbonyl, z.B. Cyclohexanthiocarbonyl, Benzoyl, Thiobenzoyl, Naph-20 thylcarbonyl, Naphthylthiocarbonyl, heterocyclisches Carbo-nyl oder Thiocarbonyl, wie 2-, 3- oder 4-Pyridylcarbonyl, 2- oder 3-Thenoyl, 2- oder 3-Furoyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl-thiocarbonyl, 2- oder 3-Thiothenoyl, 2- oder 3-Thiofuroyl, oder entsprechende substituierte beispielsweise durch Nieder-25 alkyl, wie Methyl, Halogen, wie Fluor oder Chlor, Niederalkoxy, wie Methoxy, Aryl, wie Phenyl, Aryloxy, wie Phenyloxy, mono- oder polysubstituierte Acyl- oder Thioacylgruppen.

In den Gruppen -S02-R5 und -S-S02-R5 ist R5 ein gege-30 benenfalls substituierter, insbesondere aliphatischer, cycloaliphatischer, araliphatischer oder aromatischer Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 18, vorzugsweise bis zu 10, Kohlenstoffatomen. Geeignete Gruppen R5 sind beispielsweise gegebenenfalls substituierte, wie durch Niederalkoxy, wie Meth-35 oxy, Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom, Aryl, wie Phenyl, Aryloxy, wie Phenyloxy, mono- oder polysubstituierte Alkyl-, insbesondere Niederalkyl-, wie Methyl-, Äthyl oder Butyl-gruppen, Alkenyl-, wie Allyl- oder Butenylgruppen, Cycloalkyl-, wie Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppen, oder 40 gegebenenfalls durch Niederalkyl, wie Methyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom, Aryl, wie Phenyl, Aryloxy, wie Phenyloxy, oder Nitro, mono-oder polysubstituierte Naphthyl- oder insbesondere Phenyl-gruppen, beispielsweise Phenyl, o-, m- oder bevorzugt p-45 Tolyl, o-, m- oder bevorzugt p-Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Chlorphenyl, p-Biphenylyl, p-Phenoxyphenyl, p-Nitrophe-nyl oder 1- oder 2-Naphthyl.

In einem Ausgangsmaterial der Formel II steht R2A vorzugsweise für eine, mit der -C(=0)-Gruppierung eine, ins-50 besondere unter milden Bedingungen, spaltbare, veresterte Carboxylgruppe bildende Gruppe, wobei gegebenenfalls vorhandene funktionelle Gruppen in einer Carboxylschutzgruppe R2a in an sich bekannter Weise, z.B. wie oben angegeben, geschützt sein können. Eine Gruppe R,A ist z.B. insbesondere 55 eine gegebenenfalls Halogen-substituierte Niederalkoxygrup-pe, wie Methoxy, a-polyverzweigtes Niederalkoxy, z.B. tert.-Butyloxy, oder 2-Halogen-niederalkoxy, worin Halogen z.B. Chlor, Brom oder Jod darstellt, in erster Linie 2,2,2-Trichlor-äthoxy, 2-Bromäthoxy, oder 2-Jodäthoxy, oder eine gege-60 benenfalls substituierte, wie Niederalkoxy, z.B. Methoxy,

oder Nitro enthaltende 1-Phenylniederalkoxygruppe, wie gegebenenfalls, z.B. wie angegeben, substituiertes Benzyloxy oder Diphenylmethoxy, z.B. Benzyloxy, 4-Methoxybenzyl-oxy, 4-Nitrobenzyloxy, Diphenylmethoxy oder 4,4'-Dimeth-65 oxy-diphenylmethoxy, ferner eine organische Silyloxy- oder Stannyloxygruppe, wie Triniederalkylsilyloxy, z.B. Trimethyl-silyloxy oder auch Halogen, z.B. Chlor. Vorzugsweise bedeuten in einem Ausgangsmaterial der Formel II der Rest

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R!8- eine Aminoschutzgruppe R^, wie eine Acylgruppe Ac, worin gegebenenfalls vorhandene freie funktionelle Gruppen, z.B. Amino-, Hydroxy-, Carboxyl- oder Phosphono-gruppen, in an sich bekannter Weise, Aminogruppen z.B. durch die obgenannten Acyl-, Trityl-, Silyl- oder Stannyl-, sowie substituierten Thio- oder Sulfonylreste, und Hydroxy-, Carboxy- oder Phosphonogruppen z.B. durch die obgenannten Äther- oder Estergruppen, inkl. Silyl- oder Stannylgrup-pen, geschützt sein können, und Rjb Wasserstoff.

In einer sekundären Aminogruppe -N(R4a)(R4b) bedeutet einer der Substituenten R4a und R4b Wasserstoff und der andere einen aliphatischen, araliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest, der etwa bis zu 18, insbesondere bis zu 12 und bevorzugt bis zu 7 Kohlenstoff atome enthält. Aliphatische und araliphatische Kohlenwasserstoffreste R4a oder R4b sind beispielsweise gegebenenfalls substituierte, z.B. durch Niederalkoxy, wie Methoxy, Nieder-alkylthio, wie Methylthio, Cycloalkyl, wie Cyclohexyl, Aryl, wie Phenyl oder Heterocyclyl, wie Thienyl, substituierte Alkyl-, insbesondere Niederalkylgruppen, z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Hexyl, 2-Äthoxy-äthyl, 2-Methylthioäthyl, Cyclohexylmethyl, Benzyl oder Thienylmethyl. Cycloaliphatische Kohlenwasserstoffreste R4a oder R4b sind beispielsweise gegebenenfalls substituierte, z.B. durch Niederalkyl, wie Methyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, Niederalkylthio, wie Methylthio, Cycloalkyl, wie Cyclohexyl, Aryl, wie Phenyl oder Heterocyclyl, wie Furyl, substituierte Cycloalkylgruppen, wie gegebenenfalls wie angegeben substituiertes Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl.

In tertiären Aminogruppen -N(R4a)(R4b) bedeutet jeder der Substituenten R4a und R4b einen der angegebenen aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffreste, wobei R4a und R4b gleich oder verschieden sein können, und wobei beide Substituenten R4a und R4b durch eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung oder über ein Sauerstoff-, Schwefel- oder gegebenenfalls substituiertes, wie niederalkyliertes, z.B. methyliertes Stickstoffatom miteinander verbunden sein können.

Geeignete tertiäre Aminogruppen N(R4a)(R4b) sind beispielsweise Dimethylamino, Diäthylamino, N-Methyl-äthyl-amino, Di-isopropylamino, N-Methyl-isopropylamino, Di-butylamino, N-Methyl-isobutylamino, Dicyclopropylamino, N-Methyl-cyclopropylamino, Dicyclopentylamino, N-Methyl--cyclopentylamino, Dicyclohexylamino, N-Methyl-cyclo-hexylamino, N-Methyl-cyclopentylamino, N-Methyl-cyclo-hexylmethylamino, Dibenzylamino, N-Methylbenzylamino, N-Cyclopropyl-benzylamino, 1-Aziridinyl, 1-Pyrrolidinyl, 1-Piperidyl, lH-2,3,4,5,6,7-Hexahydroazepinyl, 4-Morpho-linyl, 4-Thiomorpholinyl, 1-Piperazinyl oder 4-Methyl-l--piperazinyl.

Die erfindungsgemässe Ringschlussreaktion einer Verbindung der Formel II zu einer Verbindung der Formel III wird in einem geeigneten inerten Lösungsmittel durchgeführt, beispielsweise in einem aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Hexan, Cyclohexan, Benzol oder Toluol, einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, einem Äther, wie einem Diniederalkyl-äther, z.B. Diäthyläther, einem Diniederalkoxynieder-alkan, wie Dimethyloxyäthan, einem cyclischen Äther, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, einem aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Nitrii, wie Aceto-nitril, oder in einem Gemisch davon, gegebenenfalls in Gegenwart eines Feuchtigkeit absorbierenden Mittels, z.B. eines getrockneten Molekularsiebes, bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen auf etwa 150°C, bevorzugt auf etwa 80 bis etwa 100°C, gewünschtenfalls in einer Inertgas-, wie Stickstoffatmosphäre.

Das durch die Ringschlussreaktion gebildete Enamin der Formel III kann, gegebenenfalls als Rohprodukt, isoliert oder in der gleichen Reaktionslösung zu einer Verbindung der Formel IA oder IB solvolysiert werden. In dem als Zwischenprodukt auftretenden Enamin der Formel III kann die Doppelbindung in 2,3- oder in 3,4-Stellung sein. Es kann auch ein Gemisch der beiden Isomeren erhalten werden. Das erhaltene Rohprodukt kann auch bereits etwas Solvolyse-produkt der Formel IA oder IB enthalten, falls bei der Ringschlussreaktion Wasser oder Alkohole der Formel R®-OH nicht vollständig ausgeschlossen werden. Durch Arbeiten in Gegenwart von Feuchtigkeit absorbierenden Mitteln, wie trockenen Molekularsieben, kann die Solvolyse verhindert werden. Durch Ausführung der Ringschlussreaktion in Gegenwart einer Verbindung R,3rOH, insbesondere eines niederen Alkanols, können die Verbindungen der Formel IA oder IB unmittelbar erhalten werden.

Die Solvolyse von erhaltenen Enaminen der Formel III erfolgt durch Zugabe von Wasser oder einem Alkohol der Formel RrOH und gegebenenfalls einer katalytischen bis äquimolaren Menge einer organischen oder anorganischen Säure, beispielsweise einer Carbon-, Sulfon- oder Mineralsäure, wie Ameisen-, Essig-, Benzol-, Methansulfon-, p-To-luolsulfon-, Salz-, Schwefel- oder Phosphorsäure, bei Temperaturen von etwa —10° bis etwa 40°C, bevorzugt bei Raumtemperatur.

In der erfindungsgemässen Ringschluss- und Solvolyse-reaktion kann man je nach Ausgangsmaterial und Reaktionsbedingungen einheitliche Verbindungen der Formel IA oder IB oder Gemische von Verbindungen der Formel IA und IB erhalten. Erhaltene Gemische können in an sich bekannter Weise, z.B. mit Hilfe von geeigneten Trennmethoden, z.B. durch Adsorption und fraktionierte Elution, inkl. Chromatographie (Säulen-, Papier- oder Plattenchromatographie) unter Verwendung von geeigneten Adsorptionsmitteln, wie Silikagel oder Aluminiumoxyd, und Elutions-mitteln, ferner durch fraktioniertes Kristallisieren, Lösungsmittelverteilung, usw. aufgetrennt werden.

Erhaltene Verbindungen der Formeln IA und IB, die geeignete Zwischenprodukte zur Herstellung pharmakologisch aktiverer Endprodukte sind, können durch verschiedene an sich bekannte Zusatzmassnahmen in solche aktive Endprodukte übergeführt werden.

In einer erfindungsgemäss erhaltenen Verbindung der Formeln IA oder IB kann eine a-Phenylniederalkylgruppe Ra leicht abgespalten und durch Wasserstoff ersetzt werden. Die Abspaltung einer gegebenenfalls substituierten a-Phenyl-niederalkyl-, z.B. Benzyl- oder Diphenylmethylgruppe erfolgt beispielsweise durch Acidolyse, z.B. durch Behandeln mit einer geeigneten anorganischen oder organischen Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Ameisensäure oder insbesondere Trifluoressigsäure, oder durch Hydrogenolyse, beispielsweise durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium. Die entstehenden 3-HydroxyVerbindungen liegen hauptsächlich in der 3-Chephemform vor. Die Abspaltung einer a-Phenylniederalkylgruppe R,3i kann gegebenenfalls selektiv vorgenommen werden, d.h. ohne dass eine Carboxylschutzgruppe R2A gleichzeitig abgespalten wird.

Enoläther, d.h. Verbindungen der Formel IA und/oder IB, worin R, für Niederalkyl steht, erhält man aus Verbindungen der Formeln IA oder IB, worin R,3; Wasserstoff oder ein Hydroxygruppen schützender Rest ist, im letzteren Falle durch Ersatz dieses Restes durch Wasserstoff und anschliessende Verätherung der freien Hydroxygruppe nach irgendeinem, zur Verätherung von Enolgruppen geeigneten Verfahren. Vorzugsweise verwendet man als Verätherungsrea-gens eine dem Rest R,3 entsprechende Diazoverbindung der Formel Ra-N2, in erster Linie ein gegebenenfalls substituier-

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tes Diazoniederalkan, z.B. Diazomethan, Diazoäthan oder Diazo-n-butan, oder ein gegebenenfalls substituiertes a-Phe-nyl-diazoniederalkan, z.B. Phenyl- oder Diphenyl-diazome-than. Diese Reagentien werden in Gegenwart eines geeigneten inerten Lösungsmittels, wie eines aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, wie Hexan, Cyclohexan, Benzol oder Toluol, eines halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoffs, z.B. Methylenchlorid, eines Niederalkanols, z.B. Methanol, Äthanol oder tert.-Butanol, oder eines Äthers, wie eines Diniederalkyläthers, z.B. Di- ; äthyläther, oder eines cyclischen Äthers, z.B. Tetrahydro-furan oder Dioxan, oder eines Lösungsmittelgemisches, und je nach Diazoreagens unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder unter leichtem Erwärmen, ferner, wenn notwendig, in einem geschlossenen Gefäss und/oder unter einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatomsphäre zur Anwendung gebracht.

Ferner kann man Enoläther der Formel IA und/oder IB durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen Ester eines, dem Niederalkylrest oder dem gegebenenfalls substituierten a-Phenylniederalkyl, z.B. Benzyl- oder Diphenylmethylrest Ra entsprechenden Alkohols der Formel R,3rOH bilden. Geeignete Ester sind in erster Linie solche mit starken anorganischen oder organischen Säuren, wie Mineralsäuren, z.B. Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoff-, Bromwas-serstoff- oder Jodwasserstoffsäure, ferner Schwefelsäure oder Halogen-schwefelsäuren, z.B. Fluorschwefelsäure, oder starken organischen Sulfonsäuren, wie gegebenenfalls, z.B. durch Halogen, wie Fluor, substituierten Niederalkansulfon-säuren, oder aromatischen Sulfonsäuren, wie z.B. gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, wie Methyl, Halogen, wie Brom, und/oder Nitro substituierten Benzolsulfonsäuren, z.B. Methansulfon-, Trifluormethansulfon- oder p-Toluol-sulfonsäure. Diese Reagentien, insbesondere Diniederalkyl-sulfate, wie Dimethylsulfat, ferner Niederalkylfluorsulfate, z.B. Methyl-fluorsulfat, oder gegebenenfalls Halogen-sub-stituierte Methansulfonsäure-niederalkylester, z.B. Trifluor-methansulfonsäuremethylester, werden üblicherweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie eines gegebenenfalls halogenierten, wie chlorierten aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, z.B. Methylenchlorid, eines Äthers, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder eines Niederalkanols, wie Methanol, oder eines Gemisches verwendet. Dabei wendet man vorzugsweise geeignete Kondensationsmittel, wie Alkalimetallcarbonate oder -hydrogencar-bonate, z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat oder -hydrogen-carbonat (üblicherweise zusammen mit einem Sulfat), oder organische Basen, wie üblicherweise sterische gehinderte, Triniederalkylamine, z.B. N,N-Diisopropyl-N-äthyl-amin (vorzugsweise zusammen mit Niederalkylhalogensulfaten oder gegebenenfalls Halogen-substituierten Methansulfon-säure-niederalkylestern) an, wobei unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen, z.B. bei Temperaturen von etwa —20°C bis etwa 50°C und, wenn notwendig, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre gearbeitet wird.

Enoläther können ebenfalls durch Behandeln mit einer, am gleichen Kohlenstoffatom aliphatischen Charakters zwei oder drei verätherte Hydroxygruppen der Formel Ra-0- enthaltenden Verbindung, d.h. mit einem entsprechenden Acetal oder Orthoester, in Gegenwart eines sauren Mittels hergestellt werden. So kann man z.B. gem-Niederalkoxynieder-alkane, wie 2,2-Dimethoxy-propan, in Gegenwart einer starken organischen Sulfonsäure, wie p-Toluolsulfonsäure, und eines geeigneten Lösungsmittels, wie eines Niederalkanols, z.B. Methanol, oder eines Diniederalkyl- oder Niederalkylen-sulfoxyds, z.B. Dimethylsulfoxyd, oder Orthoameisensäure-triniederalkylester, z.B. Orthoameisensäure-triäthylester, in Gegenwart einer starken Mineralsäure, z.B. Schwefelsäure,

oder einer starken organischen Sulfonsäure, wie p-Toluol-sulfonsäure, und eines geeigneten Lösungsmittels, wie eines Niederalkanols, z.B. Äthanol, oder eines Äthers, z.B. Dioxan, als Verätherungsmittel verwenden und so zu Verbin-5 düngen der Formel IA und/oder IB gelangen, worin R,3| für Niederalkyl, z.B. Methyl bzw. Äthyl steht.

Die Enoläther der Formel IA und/oder IB können ebenfalls erhalten werden, wenn man Verbindungen der Formel IA, worin Rj, Wasserstoff bedeutet, mit Tri-R3-oxoniumsalzen io der Formel (R3)l3,0©A© (sogenannten Meerweinsalzen), sowie Di-R ?yO-Carbeniumsalzen der Formel (RaO)2CH©A© oder Di-Ra-Haloniumsalzen der Formel (Rj3)2 Hal©AQ, worin A© das Anion einer Säure und Hai© ein Halonium-, insbesondere Bromoniumion bedeuten, behandelt. Es handelt sich 15 dabei in erster Linie um Triniederalkyloxoniumsalze, sowie Diniederalkoxycarbenium- oder Diniederalkylhaloniumsalze, insbesondere die entsprechenden Salze mit komplexen, fluor-haltigen Säuren, wie die entsprechenden Tetrafluorborate, Hexafluorphosphate, Hexafluorantimonate oder Hexachlor-20 antimonate. Solche Reagentien sind z.B. Trimethyjoxonium-oder Triäthyloxoniumhexafluorantimonat, -hexachloranti-monat, -hexafluorphosphat, oder -tetrafluorborat, Dimeth-oxycarbenium-hexafluorphosphat oder Dimethylbromonium-hexafluorantimonat. Man verwendet diese Verätherungsmit-25 tel vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Äther oder einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z.B. Di-äthyläther, Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid, oder in einem Gemisch davon, wenn notwendig, in Gegenwart einer Base, wie einer organischen Base, z.B. eines vorzugsweise 30 sterisch gehinderten, Triniederalkylamins, z.B. N,N-Diiso-propyl-N-äthyl-amin, und unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder unter leichtem Erwärmen, z.B. bei etwa —20°C bis etwa 50°C, wenn notwendig, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre. 35 Die Enoläther der Formeln IA und/oder IB können auch durch Behandeln einer Verbindung der Formel IA, worin R,3 Wasserstoff ist, mit einer 3-substituierten 1-R,3-Triazenver-bindung (d.h. einer Verbindung der Formel Subst.-N=N--NH-R ,), hergestellt werden, wobei der Substituent des 3-40 Stickstoffatoms einen, über ein Kohlenstoffatom gebundenen organischen Rest, vorzugsweise einen carbocyclischen Arylrest, wie einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest, z.B. Niederalkylphenyl, wie 4-Methylphenyl bedeutet. Solche Triazenverbindungen sind 3-Aryl-l-niederalkyl-triazene, z.B. 45 3-(4-Methylphenyl)-l-methyl-triazen, 3-(4-Methylphenyl)-l--äthyl-triazen, 3-(4-Methylphenyl)-1-n-propyl-triazen oder 3-(4-Methylphenyl)-l-isopropyl-triazen, ferner 3-Aryl-l-(a--phenylniederalkyl)-triazene, z.B. l-Benzyl-3-(4-methyl-phe-nyl)-triazen. Diese Reagentien werden üblicherweise in Ge-50 genwart von inerten Lösungsmitteln, wie gegebenenfalls halogenierten Kohlenwasserstoffen oder Äthern, z.B. Benzol,

oder Lösungsmittelgemischen, und unter Kühlen, bei Raumtemperatur und vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, z.B. bei etwa 20°C bis etwa 100°C, wenn notwendig, in einem 55 geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre verwendet.

Im erfindungsgemässen Verfahren, sowie in gegebenenfalls durchzuführenden Zusatzmassnahmen, können, wenn notwendig, an der Reaktion nicht teilnehmende, freie funk-60 tionelle Gruppen in den Ausgangsstoffen oder in den verfah-rensgemäss erhältlichen Verbindungen, z.B. freie Aminogruppen z.B. durch Acylieren, Tritylieren oder Silylieren,

freie Hydroxy- oder Mercaptogruppen z.B. durch Veräthern oder Verstern, und freie Carboxylgruppen z.B. durch Ver-65 esterung, inkl. Silylierung, in an sich bekannter Weise vorübergehend geschützt und jeweils nach erfolgter Reaktion, in an sich bekannter Weise, wenn erwünscht, einzeln oder gemeinsam, freigesetzt werden. So kann man vorzugsweise

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z.B. Amino-, Hydroxy-, Carboxyl- oder Phosphonogruppen in einem Acylrest RXA bzw. z.B. in Form von Acylamino-, wie den obgenannten, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl-amino-, 2-Bromäthoxycarbonylamino-, 4-Methoxybenzyloxy-carbonylamino-, Diphenylmethoxycarbonylamino- oder tert.-Butyloxycarbonylamino-, von Aryl- oder Arylniederalkyl-thioamino-, z.B. 2-Nitrophenylthioamino-, oder Arylsulfo-nylamino-, z.B. 4-Methylphenylsulfonylamino-, oder von 1 -Niederalkoxycarbonyl-2-propylidenaminogruppen, bzw. von Acyloxy-, wie den obgenannten, z.B. tert.-Butyloxycar-bonyloxy-, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy- oder 2-Brom-äthoxycarbonyloxygruppen, bzw. von veresterten Carboxy-, wie den obgenannten, z.B. Diphenylmethoxycarbonylgrup-pen, bzw. O.O'-disubstituierten Phosphono-, wie den obgenannten, z.B. 0,0'-Diniederalkylphosphono-, z.B. 0,0'-Di-methyl-phosphonogruppen, schützen und nachträglich, gegebenenfalls nach Umwandlung der Schutzgruppe, z.B. einer 2-Bromäthoxycarbonyl- in eine 2-Jod-äthoxycarbonylgruppe, in an sich bekannter Weise und je nach der Art der Schutzgruppe, z.B. eine 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino- oder 2-Jodäthoxycarbonylaminogruppe durch Behandeln mit geeigneten Reduktionsmitteln, wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, eine Diphenylmethoxycarbonylamino-oder tert.-Butyloxycarbonylaminogruppe durch Behandeln mit Ameisen- oder Trifluoressigsäure, eine Aryl- oder Aryl-niederalkylthioaminogruppe durch Behandeln mit einem nu-cleophilen Reagens, wie schwefliger Säure, eine Arylsulfo-nylaminogruppe mittels elektrolytischer Reduktion, eine 1--Niederalkoxycarbonyl-2-propylidenaminogruppe durch Behandeln mit wässriger Mineralsäure, bzw. eine tert.-Butyloxy-carbonyloxygruppe durch Behandeln mit Ameisen- oder Trifluoressigsäure, oder eine 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy-gruppe durch Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, bzw. eine Diphenylmethoxycarbonylgruppe durch Behandeln mit Ameisen- oder Trifluoressigsäure oder durch Hydrogenolyse, bzw. eine O.O'-disubstituierte Phosphonogruppe durch Behandeln mit einem Alkalimetallhalogenid, wenn erwünscht, z.B. teilweise, spalten.

In einer erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung der Formel IA oder IB mit einer geschützten, insbesondere veresterten Carboxylgruppe der Formel -C(—0)-R2A kann diese in an sich bekannter Weise, z.B. je nach Art der Gruppe R2a, in die freie Carboxylgruppe übergeführt werden. Eine veresterte, z.B. durch einen Niederalkylrest, insbesondere Methyl oder Äthyl, oder durch einen Benzylrest veresterte Carboxylgruppe, insbesondere in einer 2-Cephemverbin-dung der Formel IB, kann durch Hydrolyse in schwachbasischem Medium, z.B. durch Behandeln mit einer wäss-rigen Lösung eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxyds oder -carbonats, z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd, vorzugsweise bei einem pH-Wert von etwa 9 bis 10, und gegebenenfalls in Gegenwart eines Niederalkanols, in eine freie Carboxylgruppe umgewandelt werden. Eine durch eine geeignete 2-Halogenniederalkyl- oder eine Arylcarbonyl-methylgruppe veresterte Carboxylgruppe kann z.B. durch Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie einem Metall, z.B. Zink, oder einem reduzierenden Metallsalz, wie einem Chrom-II-salz, z.B. Chrom-II-chlorid, üblicherweise in Gegenwart eines Wasserstoff-abgebenden Mittels, das zusammen mit dem Metall nascierenden Wasserstoff zu erzeugen vermag, wie einer Säure, in erster Linie Essig-, sowie Ameisensäure, oder eines Alkohols, wobei man vorzugsweise Wasser zugibt, eine durch eine Arylcarbonylmethylgruppe veresterte Carboxylgruppe ebenfalls durch Behandeln mit einem nucleophilen, vorzugsweise salzbildenden Reagens, wie Natriumthiophenolat oder Natriumjodid, eine durch eine geeignete Arylmethylgruppierung veresterte Carboxylgruppe z B. durch Bestrahlen, vorzugsweise mit ultraviolettem Licht, z.B. unter 290 mji, wenn die Arylmethylgruppe z.B. einen gegebenenfalls in 3-, 4- und/oder 5-Stellung, z.B. durch Niederalkoxy- und/oder Nitrogruppen substituierten Benzylrest darstellt, oder mit längerwelligem ultraviolettem Licht, z.B. über 290 mp,, wenn die Arylmethylgruppe z.B. einen in 2-Stellung durch eine Nitrogruppe substituierten Benzylrest bedeutet, eine durch eine geeignet substituierte Methylgruppe, wie tert.-Butyl oder Diphenylmethyl, veresterte Carboxylgruppe z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten sauren Mittel, wie Ameisensäure oder Trifluoressigsäure, gegebenenfalls unter Zugabe einer nucleophilen Verbindung, wie Phenol oder Anisol, eine aktivierte veresterte Carboxylgruppe, ferner eine in Anhydridform vorliegende Carboxylgruppe durch Hydrolyse, z.B. durch Behandeln mit einem sauren oder schwach-basischen wässrigen Mittel, wie Salzsäure oder wässrigem Natriumhydrogencarbonat oder einem wässrigen Kaliumphosphatpuffer vom pH etwa 7 bis etwa 9, und eine hydrogenolytisch spaltbare veresterte Carboxylgruppe durch Hydrogenolyse, z.B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetall-, z.B. Palladiumkatalysators, gespalten werden.

Eine z.B. durch Silylierung oder Stannylierung geschützte Carboxylgruppe kann in üblicher Weise, z.B. durch Behandeln mit Wasser oder einem Alkohol, freigesetzt werden.

Erhaltene Verbindungen der Formel IA oder IB können in an sich bekannter Weise in andere Verbindungen der Formel IA oder IB übergeführt werden.

In einer erhaltenen Verbindung kann z.B. eine Aminoschutzgruppe RjA bzw. R-t6, insbesondere eine leicht abspaltbare Acylgruppe, in an sich bekannter Weise, z.B. eine a-polyverzweigte Niederalkoxycarbonylgruppe, wie tert.-Butyloxycarbonyl, durch Behandeln mit Trifluoressigsäure und eine 2-Halogen-niederalkoxycarbonylgruppe, wie 2,2,2-Tri-chloräthoxycarbonyl oder 2-Jodäthoxycarbonyl, oder eine Phenacyloxycarbonylgruppe durch Behandeln mit einem geeigneten reduzierenden Metall oder einer entsprechenden Metallverbindung, z.B. Zink, oder einer Chrom-II-verbindung, wie -chlorid oder -acetat, vorteilhafterweise in Gegenwart eines zusammen mit dem Metall oder der Metallverbindung nascierenden Wasserstoff erzeugenden Mittels, vorzugsweise in Gegenwart von wasserhaltiger Essigsäure, abgespalten werden.

Ferner kann in einer erhaltenen Verbindung der Formel IA oder IB, worin eine Carboxylgruppe der Formel -C(=0)--R2 vorzugsweise eine, z.B. durch Veresterung, inklusive durch Silylierung, z.B. durch Umsetzen mit einer geeigneten organischen Halogensilicium- oder Halogen-zinn-IV-verbin-dung, wie Trimethylchlorsilan oder Tri-n-butyl-zinnchlorid, geschützte Carboxylgruppe darstellt, eine Acylgruppe R^

oder Rjb, worin gegebenenfalls vorhandene freie funktionelle Gruppen gegebenenfalls geschützt sind, durch Behandeln mit einem Imidhalogenid-bildenden Mittel, Umsetzen des entstandenen Imidhalogenids mit einem Alkohol und Spalten des gebildeten Iminoäthers, abgespalten werden, wobei eine geschützte, z.B. eine durch einen organischen Silylrest geschützte, Carboxylgruppe schon im Verlaufe der Reaktion freigesetzt werden kann.

Die Erfindung betrifft auch die Anwendung des erfin-dungsgemässen Verfahrens zur Herstellung von Verbindungen der Formel IA oder IB, worin R,a und Rtb Wasserstoff bedeuten und R2 und R;a die unter Formel IA oder IB angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung, worin R^ oder Rtb eine Acylgruppe bedeutet, eine geeignete Acylgruppe durch Behandeln mit einem Imidhalogenid-bildenden Mittel, Umsetzen des entstandenen Imidhalogenids mit einem Alkohol und

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Spalten des gebildeten Iminoäthers abspaltet und durch Wasserstoff ersetzt.

Imidhalogenid-bildende Mittel, in welchen Halogen an ein elektrophiles Zentralatom gebunden ist, sind vor allem Säurehalogenide, wie Säurebromide und insbesondere Säurechloride. Es sind dies in erster Linie Säurehalogenide von anorganischen Säuren, vor allem von phosphorhaltigen Säuren, wie Phosphoroxy-, Phosphortri- und insbesondere Phosphorpentahalogenide, z.B. Phosphoroxychlorid, Phos-phortrichlorid, und in erster Linie Phosphorpentachlorid, ferner Brenzcatechyl-phosphortrichlorid, sowie Säurehalogenide, insbesondere -Chloride, von schwefelhaltigen Säuren oder von Carbonsäuren, wie Thionylchlorid, Phosgen oder Oxalylchlorid.

Die Umsetzung mit einem der genannten Imidhalogenid-bildenden Mittel wird üblicherweise in Gegenwart einer geeigneten, insbesondere organischen Base, in erster Linie eines tertiären Amins, z.B. eines tertiären aliphatischen Mono-oder Diamins, wie eines Triniederalkyl-amins, z.B. Trime-thyl-, Triäthyl- oder N,N-Diisopropyl-N-äthyl-amin, ferner eines N,N,N\N'-Tetraniederalkyl-niederalkylendiamins, z.B. -, N,N,N',N'-Tetramethyl-l,5-pentylen-diamin oder N,N,N\N'--Tetramethyl-l,6-hexylendiamin, eines mono oder bicycli-schen Mono- oder Diamins, wie eines N-substituierten, z.B. N-niederalkylierten, Alkylen-, Azaalkylen- oder Oxaalky-lenamins, z.B. N-Methylpiperidin oder N-Methylmorpholin, ferner 2,3,4,6,7,8-Hexahydro-pyrrolo [ 1,2-a] pyrimidin (Di-azabicyclononen; DBN), oder eines tertiären aromatischen Amins wie eines Diniederalkyl-anilins, z.B. N,N-Dimethyl-anilin, oder in erster Linie einer tertiären heterocyclischen, mono- oder bicyclischen Base, wie Chinolin oder Isochino-lin, insbesondere Pyridin, vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie eines gegebenenfalls halogenierten, z.B. chlorierten, aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, z.B. Methylenchlorid, vorgenommen. Dabei kann man ungefähr äquimolare Mengen des Imidhalogenid-bildenden Miti J s und der Base verwenden; letztere kann aber auch im Über- oder Unterschuss, z.B. in etwa 0,2- bis etwa 1-facher Menge oder dann in einem etwa bis lOfachen, insbesondere einem etwa 3- bis 5fachen Überschuss, vorhanden sein.

Die Reaktion mit dem Imidhalogenid-bildenden Mittel wird vorzugsweise unter Kühlen, z.B. bei Temperaturen von etwa —50°C bis etwa + 10°C durchgeführt, wobei man aber auch bei höheren Temperaturen, d.h. z.B. bis etwa 75°C, arbeiten kann, falls die Stabilität der Ausgangsstoffe und Produkte eine erhöhte Temperatur zulassen.

Das Imidhalogenidprodukt, welches man üblicherweise ohne Isolierung weiterverarbeitet, wird verfahrensgemäss mit einem Alkohol, vorzugsweise in Gegenwart einer der obgenannten Basen, zum Iminoäther umgesetzt. Geeignete Alkohole sind z.B. aliphatische, sowie araliphatische Alkohole, in erster Linie gegebenenfalls substituierte, wie halogenierte, z.B. chlorierte, oder zusätzliche Hydroxygruppen aufweisende, Niederalkanole, z.B. Äthanol, Propanol oder Butanol, insbesondere Methanol, ferner 2-Halogen-niederalkanole, z.B. 2,2,2-Trichloräthanol oder 2-Bromäthanol, sowie gegebenenfalls substituierte Phenyl-niederalkanole, wie Benzylalkohol. Üblicherweise verwendet man einen, z.B. bis etwa lOOfachen, Überschuss des Alkohols und arbeitet vorzugsweise unter Kühlen, z.B. bei Temperaturen von etwa —50°C bis etwa 10°C.

Das I.ninoätherprodukt kann vorteilhafterweise ohne Isolierung der Spaltung unterworfen werden. Die Spaltung des Iminoäthers kann durch Behandeln mit einer geeigneten Hy-droxyverbindung, vorzugsweise mittels Hydrolyse, ferner durch Alkoholyse, wobei letztere bei Verwendung eines Überschusses des Alkohols direkt anschliessend an die Imino-ätherbildung erfolgen kann, erzielt werden. Dabei verwendet man vorzugsweise Wasser oder einen Alkohol, besonders einen Niederalkanol, z.B. Methanol, oder ein wässriges Ge-5 misch eines organischen Lösungsmittels, wie eines Alkohols. Man arbeitet üblicherweise in einem sauren Medium, z.B. bei einem pH-Wert von etwa 1 bis etwa 5, den man, wenn notwendig, durch Zugabe eines basischen Mittels, wie eines wässrigen Alkalimetallhydroxyds, z.B. Natrium- oder Kalo liumhydroxyd, oder einer Säure, z.B. einer Mineralsäure,

oder organischen Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Borfluorwasserstoffsäure, Trifluoressigsäure oder p-Toluol-sulfonsäure, einstellen kann.

Das oben beschriebene dreistufige Verfahren zur Abis Spaltung einer Acylgruppe wird vorteilhafterweise ohne Isolieren der Imidhalogenid- und Iminoäther-Zwischenprodukte, üblicherweise in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels, das sich gegenüber den Reaktionsteilnehmern inert verhält, wie eines gegebenenfalls halogenierten Kohlenwasser-20 stoffs, z.B. Methylenchlorid, und/oder in einer Inertgas-xätmosphäre, wie einer Stickstoffatomsphäre, durchgeführt.

Setzt man das nach dem obigen Verfahren erhältliche Imidhalogenid-Zwischenprodukt anstatt mit einem Alkohol 25 mit einem Salz, wie einem Alkalimetallsalz einer Carbon-, insbesondere einer sterisch gehinderten Carbonsäure um, so erhält man eine Verbindung der Formel IA oder IB, worin beide Reste Rja und R^ Acylgruppen darstellen.

In einer Verbindung der Formel IA oder IB, worin beide 30 Reste Rxa und Rj" Acylgruppen darstellen, kann eine dieser Gruppen, vorzugsweise die sterisch weniger gehinderte, z.B. durch Hydrolyse oder Aminolyse, selektiv entfernt werden.

In einer Verbindung der Formeln IA oder IB, worin RtA und Ri» zusammen mit dem Stickstoffatom eine Phthalimi-35 dogruppe darstellen, kann diese z.B. durch Hydrazinolyse, d.h. beim Behandeln einer solchen Verbindung mit Hydra-zin, in die freie Aminogruppe übergeführt werden.

Gewisse Acylreste RXA einer Acylaminogruppierung in erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, wie z.B. der 40 5-Amino-5-carboxy-valerylrest, worin Carboxyl, z.B. durch Verestern, insbesondere durch Diphenylmethyl, und/oder die Aminogruppe, z.B. durch Acylieren, insbesondere durch einen Acylrest einer organischen Carbonsäure, wie Halogen-niederalkanoyl, wie Dichloracetyl, oder Phthaloyl, gegebe-45 nenfalls geschützt sind, können auch durch Behandeln mit einem nitrosierenden Mittel, wie Nitrosylchlorid, mit einem carbocyclischen Arendiazoniumsalz, wie Benzoldiazonium-chlorid, oder mit einem, positiven Halogen abgebenden Mittel, wie einem N-Halogen-amid oder -imid, z.B. N-Brom-50 succinimid, vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, wie Ameisensäure, zusammen mit einem Nitro- oder Cyan-niederalkan und Versetzen des Reaktionsproduktes mit einem hydroxylhaltigen Mittel, wie Wasser oder einem Niederalkanol, z.B. Methanol, oder, falls 55 im 5-Amino-5-carboxy-valerylrest RjA die Aminogruppe -substituiert und die Carboxygruppe z.B. durch Veresterung geschützt ist, und Rjb vorzugsweise für einen Acylrest steht, aber auch Wasserstoff bedeuten kann, durch Stehenlassen in einem inerten Lösungsmittel, wie Dioxan oder einem halo-60 genierten aliphatischen Kohlenwasserstoff, z.B. Methylenchlorid, und, wenn notwendig, Aufarbeiten der freien oder monoacylierten Aminoverbindung nach an sich bekannten Methoden, abspalten werden.

Eine Formylgruppe RtA kann auch durch Behandeln mit 65 einem sauren Mittel, z.B. p-Toluolsulfon- oder Chlorwasserstoffsäure, einem schwach-basischen Mittel, z.B. verdünntem Ammoniak, oder einem Decarbonylierungsmittel, z.B. Tris--(triphenylphosphin)-rhodiumchlorid, abgespalten werden.

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Eine Triarylmethyl-, wie die Tritylgruppe RXA kann z.B. durch Behandeln mit einem sauren Mittel, wie einer Mineralsäure, z.B. Chlorwasserstoffsäure, abgespalten werden.

In einer Verbindung der Formel IA oder IB, worin Rja und R,6 Wasserstoff darstellen, kann man die freie Aminogruppe nach an sich bekannten Methoden substituieren, in erster Linie durch Behandeln mit Säuren, wie Carbonsäure, oder reaktionsfähigen Derivaten davon acylieren.

Falls eine freie Säure, vorzugsweise mit geschützten, gegebenenfalls vorhandenen funktionellen Gruppen, wie einer gegebenenfalls vorhandenen Aminogruppe, zur Acylierung eingesetzt wird, verwendet man üblicherweise geeignete Kondensationsmittel, wie Carbodiimide, beispielsweise N,N'-Di-äthyl-, N,N'-Dipropyl-, N,N'-Diisopropyl-, N,N'-Dicyclo-hexyl- oder N-Äthyl-N'-3-dimethylaminopropyl-carbodiimid, geeignete Carbonylverbindungen, beispielsweise Carbonyl-diimidazol, oder Isoxazoliniumsalze, beispielsweise N-Äthyl--5-phenylisoxazolinium-3'-sulfonat und N-tert.-Butyl-5-me-thyl-isoxazoliniumperchlorat, oder eine geeignete Acylamino-verbindung, z.B. 2-Äthoxy-l-äthoxycarbonyl-l,2-dihydro--chinolin.

Die Kondensationsreaktion wird vorzugsweise in einem der weiter unten genannten, wasserfreien Reaktionsmedien, beispielsweise in Methylenchlorid, Dimethylformamid oder Acetonitril, durchgeführt.

Ein Amid-bildendes, funktionelles Derivat einer Säure, vorzugsweise mit geschützten gegebenenfalls vorhandenen Gruppen, wie einer gegebenenfalls vorhandenen Aminogruppe, ist in erster Linie ein Anhydrid einer solchen Säure, inklusive, und vorzugsweise, ein gemischtes Anhydrid. Gemischte Anhydride sind z.B. diejenigen mit anorganischen Säuren, insbesondere mit Halogenwasserstoffsäuren, d.h. die entsprechenden Säurehalogenide, z.B. -Chloride oder -bro-mide, ferner mit Stickstoffwasserstoffsäure, d.h. die entsprechenden Säureazide, mit einer phosphorhaltigen Säure, z.B. Phosphorsäure oder phosphoriger Säure, mit einer schwefelhaltigen Säure, z.B. Schwefelsäure, oder mit Cyan-wasserstoffsäure. Weitere gemischte Anhydride sind z.B. diejenigen mit organischen Säuren, wie organischen Carbonsäuren, wie mit gegebenenfalls, z.B. durch Halogen, wie Fluor oder Chlor, substituierten Niederalkancarbonsäuren, z.B. Pivalinsäure oder Trichloressigsäure, oder mit Halbestern, besonders Niederalkylhalbestern, der Kohlensäure, wie dem Äthyl- oder Isobutylhalbester der Kohlensäure,

oder mit organischen, insbesondere aliphatischen oder aromatischen, Sulfonsäuren, z.B. p-Toluolsulfonsäure.

Ferner kann man als Acylierungsmittel innere Anhydride, wie Ketene, z.B. Diketen, Isocyanate (d.h. innere Anhydride von Carbaminsäureverbindungen) oder innere Anhydride von Carbonsäureverbindungen mit Carboxy-substi-tuierten Hydroxy- oder Aminogruppen, wie Mandelsäure--O-carboxanhydrid oder das Anhydrid der 1-N-Carboxy-amino-cyclohexancarbonsäure, verwenden.

Weitere, zur Reaktion mit der freien Aminogruppe geeignete Säurederivate sind aktivierte Ester, üblicherweise mit geschützten, gegebenenfalls vorhandenen funktionellen Gruppen, wie Ester mit vinylogen Alkoholen (d.h. Enolen), wie vinylogen Niederalkanolen, oder Arylester, wie vorzugsweise, z.B. durch Nitro oder Halogen, wie Chlor, substituierte Phe-nylester, z.B. Pentachlorphenyl-, 4-Nitrophenyl- oder 2,4-Di-nitrophenylester, heteroaromatische Ester, wie Benztriazol-ester, oder Diacyliminoester, wie Succinylimino- oder Phthal-yliminoester.

Weitere Acylierungsderivate sind z.B. substituierte Form-iminoderivate, wie substituierte N,N-Dimethylchlorform-iminoderivate von Säuren, oder N-substituierte N,N-Diacyl-amine, wie ein N,N-diacyliertes Anilin.

Die Acylierung mit einem Säurederivat, wie einem Anhydrid und insbesondere mit einem Säurehalogenid, kann in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels, beispielsweise einer organischen Base, wie eines organischen Amins, z.B. 5 eines tertiären Amins, wie Triniederalkylamin, z.B. Triäthyl-amin, N,N-Diniederalkyl-anilin, z.B. N,N-Dimethylanilin, oder einer Base vom Pyridin-Typ, z.B. Pyridin, einer anorganischen Base, beispielsweise eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxids, -carbonats, oder -bicarbonats, z.B. io Natrium-, Kalium- oder Calcium-hydroxid, -carbonai oder -bicarbonat, oder eines Oxirans, beispielsweise eines niederen 1,2-Alkylenoxids, wie Äthylenoxid oder Propylenoxid, durchgeführt werden.

Die obige Acylierung kann in einem wässrigen oder be-15 vorzugt nichtwässrigen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch vorgenommen werden, beispielsweise in einem Car-bonsäureamid, wie N,N-Diniederalkylamid, z.B. Dimethylformamid, einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z.B. Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff oder Chlorbenzol, einem 20 Keton, z.B. Aceton, einem Ester, z.B. Essigsäureäthylester, oder einem Nitrii, z.B. Acetonitril, oder Gemischen davon, und, wenn notwendig, bei erniedrigter oder erhöhter Temperatur und/oder in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre.

In den obigen N-Acylierungsreaktionen kann man von 25 Verbindungen der Formeln IA oder IB ausgehen, worin R3i Niederalkyl oder eine gegebenenfalls substituierte a-Phenyl-niederalkyl-, z.B. Benzyl- oder Diphenylmethylgruppe ist und R2 die obige Bedeutung hat, wobei Verbindungen mit freien Carboxylgruppen der Formel -C(=0)-R2, worin R2 für 30 Hydroxy steht, auch in Form von Salzen, z.B. Ammoniumsalzen, wie mit Triäthylamin, oder in Form einer Verbindung mit einer, durch Umsetzen mit einer geeigneten organischen Phosphorhalogenidverbindung, wie mit einem Niederalkyl-oder Niederalkoxy-phosphor-dihalogenid, wie Methylphos-35 phordichlorid, Äthylphosphordibromid oder Methoxyphos-phordichlorid, geschützten Carboxylgruppe verwendet werden können; im erhaltenen Acylierungsprodukt kann die geschützte Carboxylgruppe in an sich bekannter Weise, z.B. wie oben beschrieben, inkl. durch Hydrolyse oder Alkoholy-40 se, freigesetzt werden.

Eine Acylgruppe kann auch eingeführt werden, indem man eine Verbindung der Formel IA oder IB, worin R^ und R^ zusammen für einen Ylidenrest (den man auch nachträglich, z.B. durch Behandeln einer Verbindung, worin Rja 45 und Rjb Wasserstoff darstellt, mit einem Aldehyd, wie einem aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Aldehyd einführen kann) steht, z.B. nach den oben angegebenen Methoden acyliert, und das Acylierungsprodukt, vorzugsweise in neutralem oder schwachsaurem Medium, hydrolysiert. 50 Dabei kann eine Acylgruppe auch stufenweise eingeführt werden. So kann man z.B. in eine Verbindung der Formel IA oder IB mit einer freien Aminogruppe eine Halogen-niederalkanoyl-, z.B. Bromacetylgruppe, oder z.B. durch Behandeln mit einem Kohlensäuredihalogenid, wie Phosgen, 55 eine Halogencarbonyl-, z.B. Chlorcarbonylgruppe, einführen und eine so erhältliche N-(Halogen-niederalkanoxyl)- bzw. N-(Halogencarbonyl)-aminoverbindung mit geeigneten Aus-tauschreagentien, wie basischen Verbindungen, z.B. Tetrazol, Thioverbindungen, z.B. 2-Mercapto-l-methyl-imidazol, oder 60 Metallsalzen, z.B. Natriumazid, bzw. Alkoholen, wie Niederalkanolen, z.B. tert.-Butanol, umsetzen und so zu substituierten N-Niederalkanoyl- bzw. N-Hydroxycarbonyl-aminoverbindungen gelangen.

In beiden Reaktionsteilnehmern können freie funktionel-65 le Gruppen während der Acylierungsreaktion vorübergehend in an sich bekannter Weise geschützt sein und nach der Acylierung mittels an sich bekannter Methoden, z.B. wie oben beschrieben, freigesetzt werden.

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Die Acylierung kann auch durch Austausch einer schon existierenden Acylgruppe durch eine andere, vorzugsweise sterisch gehinderte Acylgruppe, z.B. nach dem oben beschriebenen Verfahren, erfolgen, indem man die Imidhalogenid-verbindung herstellt, diese mit einem Salz einer Säure behandelt und eine der im so erhältlichen Produkt vorhandenen Acylgruppen, üblicherweise die weniger sterisch gehinderte Acylgruppe, hydrolytisch abspaltet.

Ferner kann man z.B. eine Verbindung der Formel IA oder IB, worin Rja eine, vorzugsweise in a-Stellung substituierte Glycylgruppe, wie Phenylglycyl, und R,b Wasserstoff darstellen, mit einem Aldehyd, z.B. Formaldehyd, oder einem Keton, wie Niederalkanon, z.B. Aceton, umsetzen und so zu Verbindungen der Formel IA oder IB gelangen, worin RjA und R;b zusammen mit dem Stickstoffatom einen, in 4-Stellung vorzugsweise substituierten, in 2-Stellung gegebenenfalls substituierten 5-Oxo-l,3-diaza-cyclopentylrest darstellen.

In einer Verbindung der Formel IA oder IB, worin Rjft und R,b für Wasserstoff stehen, kann die freie Aminogruppe auch durch Einführen einer Triarylmethylgruppe, z.B. durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen Ester eines Triaryl-methanols, wie Tritylchlorid, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Mittels, wie Pyridin, geschützt werden.

Eine Aminogruppe kann auch durch Einführen einer Silyl- und Stannylgruppe geschützt werden. Solche Gruppen werden in an sich bekannter Weise eingeführt, z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten Silylierungsmittel, wie mit einem Dihalogen-diniederalkyl-silan, Niederalkoxy-nieder-alkyl-dihalogensilan oder Triniederalkyl-silyl-halogenid, z.B. Dichlor-dimethylsilan, Methoxy-methyl-dichlor-silan, Tri-methylsilylchlorid oder Dimethyl-tert.-butyl-silylchlorid, wobei man solche Silylhalogenid-verbindungen vorzugsweise in Gegenwart einer Base, z.B. Pyridin, verwendet, mit einem gegebenenfalls N-mono-niederalkylierten, N,N-di-niederalky-lierten, N-triniederalkylsilylierten oder N-niederalkyl-N-tri-niederalkylsilylierten N-(Tri-niederalkylsilyl)-amin (siehe z.B. britisches Patent Nr. 1 073 530), oder mit einem silylier-ten Carbonsäureamid, wie einem Bis-triniederalkylsilyl-acet-amid, z.B. Bis-trimethylsilyl-acetamid, oder Trifluorsilyl-acetamid, ferner mit einem geeigneten Stannylierungsmittel, wie einem Bis-(tri-niederalkylzinn)-oxyd, z.B. Bis-(tri-n-butyl--zinn)-oxyd, einem Tri-niederalkyl-zinnhydroxyd-, Triäthyl--zinn-hydroxyd, einer Tri-niederalkyl-niederalkoxyzinn-, Tetra-niederalkoxyzinn- oder Tetraniederalkyl-zinnverbin-dung, sowie einem Tri-niederalkylzinn-halogenid, z.B. Tri-n--butyl-zinnchlorid (siehe z.B. holländische Auslegeschrift 67/11107).

In einer verfahrengemäss erhältlichen Verbindung der Formel IA oder IB, die eine freie Carboxylgruppe der Formel -C(= 0)-R2 enthält, kann eine solche in an sich bekannter Weise in eine geschützte Carboxylgruppe übergeführt werden. So erhält man Ester z.B. durch Behandeln mit einer geeigneten Diazoverbindung, wie einem Diazoniederalkan, z.B. Diazomethan oder Diazobutan, oder einem Phenyl-diazoniederalkan, z.B. Diphenyldiazomethan, wenn notwendig, in Gegenwart einer Lewissäure, wie z.B. Bortrifluorid, oder auch Umsetzen mit einem zur Veresterung geeigneten Alkohol in Gegenwart eines Veresterungsmittels, wie eines Carbodiimids, z.B. Dicyclohexylcarbodiimid, sowie Carbo-nyldiimidazol, ferner mit einem N,N'-disubstituierten O-bzw. S-substituierten Isoharnstoff oder Isothioharnstoff, worin ein O- und S-Substituent z.B. Niederalkyl, insbesondere tert.-Butyl, Phenylniederalkyl oder Cycloalkyl, und N-bzw. N'-Substituenten z.B. Niederalkyl, insbesondere Iso-propyl, Cycloalkyl oder Phenyl sind, oder nach irgendeinem anderen bekannten und geeigneten Veresterungsverfahren, wie Reaktion eines Salzes der Säure mit einem raktions-

fähigen Ester eines Alkohols und einer starken anorganischen Säure, sowie einer starken organischen Sulfonsäure. Ferner können Säurehalogenide, wie -Chloride (hergestellt z.B. durch Behandeln mit Oxalylchlorid), aktivierte Ester (gebildet z.B. mit N-Hydroxystickstoffverbindung, wie N-Hydroxy-succin-imid) oder gemischte Anhydride (erhalten z.B. mit Halogen-ameisensäureniederalkylestern, wie Chlorameisensäureäthyloder Chlorameisensäureisobutylester, oder mit Halogenessig-säurehalogeniden, wieTrichloressigsäurechlorid) durch Umsetzen mit Alkoholen, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, in eine veresterte Carboxylgruppe übergeführt werden.

In einer erhaltenen Verbindung mit einer veresterten Gruppierung der Formel -C(=0)-R2 kann diese in eine andere veresterte Carboxygruppe dieser Formel übergeführt werden, z.B. 2-Chloräthoxycarbonyl oder 2-Bromäthoxy-carbonyl durch Behandeln mit einem Jodsalz, wie Natrium-jodid, in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie Aceton, in 2-Jodäthoxycarbonyl.

Gemischte Anhydride können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel IA oder IB mit einer freien Carboxylgruppe der Formel -C(=0)-R2, vorzugsweise ein Salz, insbesondere ein Alkalimetall-, z.B. Natrium-, oder Ammonium-, z.B. Triäthylammoniumsalz davon, mit einem reaktionsfähigen Derivat, wie einem Halogenid, z.B. dem Chlorid, einer Säure, z.B. einem Halogenameisensäure-nie-deralkylester oder einem Niederalkancarbonsäurechlorid, umsetzt.

In einer verfahrensgemäss erhältlichen Verbindung mit einer freien Carboxylgruppe der Formel -C(=0)-R2 kann eine solche auch in eine gegebenenfalls substituierte Carbamoyl- oder Hydrazinocarbonylgruppe übergeführt werden, wobei man vorzugsweise reaktionsfähige funktionell abgewandelte Derivate, wie die obgenannten Säurehalogenide, allgemein Ester, wie auch die obgenannten aktivierten Ester, oder gemischte Anhydride der entsprechenden Säure mit Ammoniak oder Aminen, inklusive Hydroxylamin, oder Hy-drazinen umsetzt.

Eine durch eine organische Silyl- oder Stannylgruppe geschützte Carboxylgruppe kann in an sich bekannter Weise gebildet werden, z.B. indem man Verbindungen der Formeln IA oder IB, worin R2 für Hydroxy steht, oder Salze, wie Alkalimetall-, z.B. Natriumsalze davon, mit einem geeigneten Silylierungs- oder Stannylierungsmittel, wie einem der obgenannten Silylierungs- oder Stannylierungsmittel behandelt; siehe z.B. britisches Patent Nr. 1 073 530 bzw. holländische Auslegeschrift Nr. 67/17107.

Ferner kann man abgewandelte funktionelle Substituenten in Gruppen R/1, Rjb und/oder R2, wie substituierte Aminogruppen, acylierte Hydroxygruppen, veresterte Carb-oxygruppen oder 0,0'-disubstituierte Phosphonogruppen, nach an sich bekannten Methoden, z.B. den oben beschriebenen, freisetzen, oder freie funktionelle Substituenten in Gruppen R,A, R^' und/oder R2, wie freie Amino-, Hydroxy-, Carboxy- oder Phosphonogruppen, nach an sich bekannten Verfahren, z.B. Acylieren bzw. Verestern bzw. Substituieren, funktionell abwandeln. So lässt sich z.B. eine Aminogruppe durch Behandeln mit Schwefeltrioxyd, vorzugsweise in der Form eines Komplexes mit einer organischen Base, wie einem Tri-niederalkylamin, z.B. Triäthylamin, in eine Sulfoamino-gruppe umwandeln. Ferner kann man das Reaktionsgemisch, erhalten durch Reaktion eines Säureadditionssalzes eines 4-Guanylsemicarbazids mit Natriumnitrit, mit einer Verbindung der Formel IA oder IB, worin z.B. die Aminoschutzgruppe RjA eine gegebenenfalls substituierte Glycylgruppe darstellt, umsetzen und so die Amino- in eine 3-Guanyl-ureidogruppe überführen. Ferner kann man Verbindungen mit aliphatisch gebundenem Halogen, z.B. mit einer gege5

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benenfalls substituierten a-Bromacetylgruppierung, mit Estern der phosphorigen Säure, wie Triniederalkyl-phosphit-verbindungen, umsetzen und so zu entsprechenden Phospho-noverbindungen gelangen.

Erhaltene Cephemverbindungen der Formel IA und IB können durch Oxydation mit geeigneten Oxydationsmitteln, wie den unten beschriebenen, in 1-Oxyde der entsprechenden 3-Cephem-verbindungen der Formel IA übergeführt werden. Erhaltene 1-Oxyde von 3-Cephemverbindungen der Formel IA lassen sich durch Reduktion mit geeigneten Reduktionsmitteln, wie z.B. den unten beschriebenen, zu den entsprechenden 3-Cephem-verbindungen der Formel IA reduzieren. Bei diesen Reaktionen muss darauf geachtet werden, dass, wenn notwendig, freie funktionelle Gruppen geschützt sind und, wenn erwünscht, nachträglich wieder freigesetzt werden.

Erhaltene Cephemverbindungen können isomerisiert werden. So kann man erhaltene 2-Cephemverbindungen der Formel IB, oder erhaltene Gemische von 2- und 3-Cephemver-bindungen, in die entsprechenden 3-Cephemverbindungen der Formel IA überführen, indem man eine 2-Cephemver-bindung der Formel IB, oder ein Gemisch bestehend aus einer 2- und 3-Cephemverbindung, worin freie funktionelle Gruppen gegebenenfalls, z.B. wie angegeben, vorübergehend geschützt sein können, isomerisiert. Dabei kann man z.B. 2-Cephemverbindungen der Formel IB einsetzen, worin die Gruppe der Formel -C(=0)-R2 eine freie oder geschützte Carboxylgruppe darstellt, wobei eine geschützte Carboxylgruppe auch während der Reaktion gebildet werden kann.

So kann man eine 2-Cephemverbindung der Formel IB isomerisieren, indem man sie mit einem basischen Mittel behandelt und aus einem gegebenenfalls erhaltenen Gleichgewichtsgemisch der 2- und 3-Cephemverbindungen die entsprechende 3-Cephemverbindung der Formel IA isoliert.

Geeignete Isomerisierungsmittel sind z.B. organische stickstoffhaltige Basen, wie tertiäre heterocyclische Basen aromatischen Charakters, und in erster Linie tertiäre aliphatische, azacycloaliphatische oder araliphatische Basen, wie N,N,N-Triniederalkylamine, z.B. N,N,N-Trimethylamin, N,N-Di-methyl-N-äthylamin, N,N,N-Triäthylamin oder N,N-Diiso-propyl-N-äthylamin, N-Niederalkyl-azacycloalkane, z.B. N--Methyl-piperidin, oder N-Phenyl-niederalkyl-N,N-dinieder-alkylamine, z.B. N-Benzyl-N,N-dimethylamin, sowie Gemische davon, wie das Gemisch einer Base vom Pyridintyp, z.B. Pyridin, und eines N,N,N-Triniederalkylamins, z.B. Pyridin und Triäthylamin. Ferner können auch anorganische oder organische Salze von Basen, insbesondere von mittelstarken bis starken Basen mit schwachen Säuren, wie Alkalimetall- oder Ammoniumsalze von Niederalkancarbonsäuren, z.B. Natriumacetat, Triäthylammoniumacetat oder N-Methyl--piperidinacetat, sowie andere analoge Basen oder Gemische von solchen basischen Mitteln verwendet werden.

Die obige Isomerisierung mit basischen Mitteln kann z.B. in Gegenwart eines Derivats einer Carbonsäure, das sich zur Bildung eines gemischten Anhydrids eignet, wie eines Carbonsäureanhydrids oder -halogenids, z.B. mit Pyridin in Gegenwart von Essigsäureanhydrid, durchgeführt werden. Dabei arbeitet man vorzugsweise in wasserfreiem Medium, in An- oder Abwesenheit eines Lösungsmittels, wie eines gegebenenfalls halogenierten, z.B. chlorierten, aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, oder eines Lösungsmittelgemisches, wobei als Reaktionsmittel verwendete, unter den Reaktionsbedingungen flüssige Basen gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können,

wenn notwendig, unter Kühlen, oder Erhitzen, vorzugsweise in einem Temperaturbereich von etwa — 30°C bis etwa + 100°C, in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre, und/ oder in einem geschlossenen Gefäss.

Die so erhältlichen 3-Cephemverbindungen der Formel IA lassen sich in an sich bekannter Weise, z.B. durch Adsorption und/oder Kristallisation, von gegebenenfalls noch vorhandenen 2-Cephemverbindungen der Formel IB ab-5 trennen.

Die Isomerisierung von 2-Cephem-verbindungen der Formel IB kann ebenfalls durchgeführt werden, indem man diese in 1-Stellung oxydiert, wenn erwünscht, ein erhältliches Isomerengemisch der 1-Oxyde von 3-Cephemverbindungen der io Formel IA trennt, und die so erhältlichen 1-Oxyde der entsprechenden 3-Cephem-verbindungen der Formel IA reduziert.

Als geeignete Oxydationsmittel für die Oxydation in 1-Stellung von 2-Cephemverbindungen kommen anorganische 15 Persäuren, die ein Reduktionspotential von wenigstens +1,5 Volt aufweisen und aus nichtmetallischen Elementen bestehen, organische Persäuren oder Gemische aus Wasserstoffperoxyd und Säuren, insbesondere organische Carbonsäuren, mit einer Dissoziationskonstante von wenigstens 10-5 20 in Frage. Geeignete anorganische Persäuren sind Perjod-und Perschwefelsäure. Organische Persäuren sind entsprechende Percarbon- und Persulfonsäuren, die als solche zugesetzt oder durch Verwendung von wenigstens einem Äquivalent Wasserstoffperoxyd und einer Carbonsäure in situ 25 gebildet werden können. Dabei ist es zweckmässig, einen grossen Überschuss der Carbonsäure zu verwenden, wenn z.B. Essigsäure als Lösungsmittel verwendet wird. Geeignete Persäuren sind z.B. Perameisensäure, Peressigsäure, Per-trifluoressigsäure, Permaleinsäure, Perbenzoesäure, Mono-30 perphthalsäure oder p-Toluolpersulfonsäure.

Die Oxydation kann ebenfalls unter Verwendung von Wasserstoffperoxyd mit katalytischen Mengen einer Säure mit einer Dissoziationskonstante von wenigstens ICH durchgeführt werden, wobei man niedrige Konzentrationen, z.B. 35 1-2% und weniger, aber auch grössere Mengen der Säure einsetzen kann. Dabei hängt die Wirksamkeit des Gemisches in erster Linie von der Stärke der Säure ab. Geeignete Gemische sind z.B. solche von Wasserstoffperoxyd mit Essigsäure, Perchlorsäure oder Trifluoressigsäure.

40 Die obige Oxydation kann in Gegenwart von geeigneten Katalysatoren durchgeführt werden. So kann z.B. die Oxydation mit Percarbonsäuren durch die Anwesenheit einer Säure mit einer Dissoziationskonstante von wenigstens IO5 katalysiert werden, wobei ihre Wirksamkeit von ihrer Stärke 45 abhängt. Als Katalysatoren geeignete Säuren sind z.B. Essigsäure, Perchlorsäure und Trifluoressigsäure. Üblicherweise verwendet man mindestens äquimolare Mengen des Oxydationsmittels, vorzugsweise einen geringen Überschuss von etwa 10% bis etwa 20%. Die Oxydation wird unter milden so Bedingungen, z.B. bei Temperaturen von etwa —50°C bis etwa + 100°C, vorzugsweise von etwa — 10°C bis etwa +40°C durchgeführt.

Die Oxydation von 2-Cephemverbindungen zu den 1-Oxyden der entsprechenden 3-Cephemverbindungen kann 55 auch durch Behandeln mit Ozon, ferner mit organischen Hypohalogenitverbindungen, wie Niederalkyl-hypochloriten, z.B. tert.-Butylhypochlorit, die man in Gegenwart von inerten Lösungsmitteln, wie gegebenenfalls halogenierten Kohlenwasserstoffen, z.B. Methylenchlorid, und bei Tempera-60 turen von etwa —10°C bis etwa +30°C verwendet, mit Perjodat-verbindungen, wie Alkalimetallperjodaten, z.B. Ka-liumperjodat, die man vorzugsweise in einem wässrigen Medium bei einem pH-Wert von etwa 6 und bei Temperaturen von etwa — 10°C bis etwa +30°C verwendet, mit Jodbenzol-65 dichlorid, das man in einem wässrigen Medium, vorzugsweise in Gegenwart einer organischen Base, z.B. Pyridin, und unter Kühlen, z.B. bei Temperaturen von etwa —20°C bis etwa 0°, verwendet, oder mit irgendeinem anderen Oxydations-

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mittel durchgeführt werden, das sich zur Umwandlung einer Thio- in eine Sulfoxydgruppierung eignet.

In den so erhältlichen 1-Oxyden von 3-Cephemverbindungen der Formel IA, insbesondere in denjenigen Verbindungen, in welchen R^, R/' und R2 die oben angegebenen bevorzugten Bedeutungen haben, können die Gruppen R^, R,1' und/oder R2 innerhalb des definierten Rahmens ineinander übergeführt, abgespalten oder eingeführt werden. Ein Gemisch von isomeren a- und ß-l-Oxyden kann, z.B. chromatographisch, getrennt werden.

Die Reduktion der 1-Oxyde von 3-Cephem-Verbindungen der Formel IA kann in an sich bekannter Weise durch Behandeln mit einem Reduktionsmittel, wenn notwendig, in Anwesenheit eines aktivierenden Mittels, durchgeführt werden. Als Reduktionsmittel kommen in Betracht: katalytisch aktivierter Wasserstoff, wobei Edelmetallkatalysatoren verwendet werden, welche Palladium, Platin oder Rhodium enthalten, und die man gegebenenfalls zusammen mit einem geeigneten Trägermaterial, wie Kohle oder Bariumsulfat, einsetzt; reduzierende Zinn-, Eisen-, Kupfer- oder Mangankationen, welche in Form von entsprechenden Verbindungen oder Komplexen anorganischer oder organischer Art, z.B. als Zinn-II-chlorid, -fluorid, -acetat oder -formiat, Eisen-II--chlorid, -sulfat, -Oxalat oder -succinat, Kupfer-I-chlorid, -benzoat oder -oxyd, oder Mangan-II-chlorid, -sulfat, -acetat oder -oxyd, oder als Komplexe, z.B. mit Äthylendiamin-tetraessigsäure oder Nitrilotriessigsäure, verwendet werden; reduzierende Dithionit-, Jod- oder Eisen-II-cyanid-anionen, welche in Form von entsprechenden anorganischen oder organischen Salzen, wie Alkalimetall-, z.B. Natrium- oder Kaliumdithionit, Natrium- oder Kaliumjodid oder -eisen--II-cyanid, oder in Form der entsprechenden Säuren, wie Jodwasserstoffsäure, verwendet werden; reduzierende trivalente anorganische oder organische Phosphorverbindungen, wie Phosphine, ferner Ester, Amide und Halogenide der phosphinigen, phosphonigen oder phosphorigen Säure, sowie diesen Phosphorsauerstoffverbindungen entsprechenden Phosphor-Schwefelverbindungen, worin organische Reste in erster Linie aliphatische, aromatische oder araliphatische Reste, z.B. gegebenenfalls substituierte Niederalkyl-, Phenyl oder Phenylniederalkylgruppen darstellen, wie z.B. Tri-phe-nylphosphin, Tri-n-butylphosphin, Diphenylphosphinigsäure-methylester, Diphenylchlorphosphin, Phenyldichlorphosphin, Benzolphosphonigsäuredimethylester, Butanphosphonigsäure-methylester, Phosphorigsäuretriphenylester, Phosphorigsäure-trimethylester, Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, usw.; reduzierende Halogensilanverbindungen, die mindestens ein an das Siliciumatom gebundenes Wasserstoffatom aufweisen und die ausser Halogen, wie Chlor, Brom oder Jod, auch organische Reste, wie aliphatische oder aromatische Gruppen, z.B. gegebenenfalls substituierte Niederalkyl- oder Phe-nylgruppen aufweisen können, wie Chlorsilan, Bromsilan, Di- oder Trichlorsilan, Di- oder Tribromsilan, Diphenyl-chlorsilan, Dimethylchlorsilan, usw.; reduzierende quater-näre Chlormethyleniminiumsalze, insbesondere -Chloride oder -bromide, worin die Iminiumgruppe durch einen bivalenten oder zwei monovalente organische Reste, wie gegebenenfalls substituierte Niederalkylen- oder Niederalkylgrup-pen substituiert ist, wie N-Chlormethylen-N,N-diäthylimi-niumchlorid oder N-Chlormethylen-pyrrolidiniumchlorid; und komplexe Metallhydride, wie Natriumborhydrid, in Gegenwart von geeigneten Aktivierungsmitteln, wie Cobalt-II-chlorid, sowie Borandichlorid.

Als aktivierende Mittel, die zusammen mit denjenigen der obgenannten Reduktionsmittel verwendet werden, welche selber nicht Lewissäure-Eigenschaften aufweisen, d.h. die in erster Linie zusammen mit den Dithionit-, Jod- oder Eisen--II-cyanid- und den nicht-halogenhaltigen trivalenten Phosphor-Reduktionsmitteln oder bei der katalytischen Reduktion eingesetzt werden, sind insbesondere organische Carbon-und Sulfonsäurehalogenide, ferner Schwefel-, Phosphoroder Siliciumhalogenide mit gleicher oder grösserer Hydrolysenkonstante zweiter Ordnung als Benzoylchlorid, z.B. Phosgen, Oxalylchlorid, Essigsäurechlorid oder -bromid, Chloressigsäurechlorid, Pivalinsäurechlorid, 4-Methoxyben-zoesäurechlorid, 4-Cyanbenzoesäurechlorid, p-Toluolsulfon-säurechlorid, Methansulfonsäurechlorid, Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, Phenyldichlorphosphin, Benzolphosphonigsäuredichlorid, Dimethylchlorsilan oder Trichlorsilan, ferner geeignete Säureanhydride, wie Trifluoressigsäureanhydrid, oder cyclische Sultone, wie Äthansulton, 1,3-Propansulton, 1,4-Butansulton oder 1,3-Hexansulton, zu erwähnen.

Die Reduktion wird vorzugsweise in Gegenwart von Lösungsmitteln oder Gemischen davon durchgeführt, deren Auswahl in erster Linie durch die Löslichkeit der Ausgangsstoffe und die Wahl des Reduktionsmittels bestimmt wird, so z.B. Niederalkancarbonsäuren oder Ester davon, wie Essigsäure und Essigsäureäthylester, bei der katalytischen Reduktion, und z.B. gegebenenfalls substituierte, wie haloge-nierte oder nitrierte aliphatische, cycloaliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffe, z.B. Benzol, Methylenchlorid, Chloroform oder Nitromethan, geeignete -Säurederivate, wie Niederalkancarbonsäureester oder -nitrile, z.B. Essigsäureäthylester oder Acetonitril, oder Amide von anorganischen oder organischen Säuren, z.B. Dimethylform-amid, Dimethylacetamid oder Hexamethylphosphoramid, Äther, z.B. Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, Ketone, z.B. Aceton, oder Sulfone, insbesondere aliphatische Sulfone, z.B. Dimethylsulfon oder Tetramethylensulfon, usw., zusammen mit den chemischen Reduktionsmitteln, wobei diese Lösungsmittel vorzugsweise kein Wasser enthalten. Dabei arbeitet man gewöhnlicherweise bei Temperaturen von etwa — 20°C bis etwa 100°C, wobei bei Verwendung von sehr reaktionsfähigen Aktivierungsmitteln die Reaktion bei tieferen Temperaturen durchgeführt werden kann.

In den so erhältlichen 3-Cephemverbindungen der Formel IA können R/-, Rxb und/oder R2 wie oben beschrieben, in andere Gruppen R^, Rjb bzw. R2 übergeführt werden.

Salze von Verbindungen der Formeln IA und IB können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So kann man Salze von solchen Verbindungen mit sauren Gruppen z.B. durch Behandeln mit Metallverbindungen, wie Alkalimetallsalzen von geeigneten Carbonsäuren, z.B. dem Natriumsalz der a-Äthylcapronsäure, oder mit Ammoniak oder einem geeigneten organischen Amin bilden, wobei man vorzugsweise stöchiometrische Mengen oder nur einen kleinen Überschuss des salzbildenden Mittels verwendet. Säureadditionssalze von Verbindungen der Formeln IA und IB mit basischen Gruppierungen erhält man in üblicher Weise, z.B. durch Behandeln mit einer Säure oder einem geeigneten Anionenaus-tauschreagens. Innere Salze von Verbindungen der Formeln IA und IB, welche eine salzbildende Aminogruppe und eine freie Carboxylgruppe enthalten, können z.B. durch Neutralisieren von Salzen, wie Säureadditionssalzen, auf den isoelektrischen Punkt, z.B. mit schwachen Basen, oder durch Behandeln mit flüssigen Ionenaustauschern gebildet werden. Salze von 1-Oxyden von Verbindungen der Formel IA mit salzbildenden Gruppen können in analoger Weise hergestellt werden.

Salze können in üblicher Weise in die freien Verbindungen übergeführt werden, Metall- und Ammoniumsalze z.B. durch Behandeln mit geeigneten Säuren, und Säureadditionssalze z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten basischen Mittel.

Erhaltene Gemische von Isomeren können nach an sich bekannten Methoden, in die einzelnen Isomeren getrennt

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werden, Gemische von diastereomeren Isomeren z.B. durch fraktioniertes Kristallisieren, Adsorptionschromatographie (Kolonnen- oder Dünnschichtchromatographie} oder andere geeignete Trennverfahren. Erhaltene Racemate können in üblicher Weise, gegebenenfalls nach Einführen von geeigneten salzbildenden Gruppierungen, z.B. durch Bilden eines Gemisches von diastereomeren Salzen mit optisch aktiven salzbildenden Mitteln, Trennen des Gemisches in die diastereomeren Salze und Umwandlung der Salze in die freien Verbindungen oder durch fraktioniertes Kristallisieren aus optisch aktiven Lösungsmitteln, in die Antipoden getrennt werden.

Das Verfahren umfasst auch diejenigen Ausführungsformen, wonach als Zwischenprodukte anfallende Verbindungen als Ausgangsstoffe verwendet und die restlichen Verfahrensschritte mit diesen durchgeführt werden, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abgebrochen wird; ferner können Ausgangsstoffe in Form von Derivaten verwendet oder während der Reaktion gebildet werden.

Vorzugsweise werden solche Ausgangsstoffe verwendet und die Reaktionsbedingungen so gewählt, dass man zu den eingangs als besonders bevorzugt aufgeführten Verbindungen gelangt.

In den Ausgangsverbindungen der Formel II ist die Abgangsgruppe Y bevorzugt eine Gruppe -S02-R5, worin R5 5 die angegebene, insbesondere aber die angegebene bevorzugte Bedeutung hat.

Das erfindungsgemässe Verfahren zeichnet sich gegenüber bisher bekannten Verfahren dadurch aus, dass es von billigen, leicht zugänglichen Ausgangsmaterialien, wie ins-io besondere den 1-Oxiden der fermentativ herstellbaren Penicilline G oder V und der 6-Amino-penicillansäure, deren reaktionsfähige Gruppen auf irgendeine bekannte Weise geschützt und nach der Reaktion leicht wieder freigesetzt werden können, ausgeht, und die Herstellung der erfindungs-15 gemäss benötigten Zwischenprodukte mit hohen Ausbeuten erfolgt. Insbesondere erlaubt es auch die unmittelbare Herstellung von Verbindungen der Formel I worin R3, Wasserstoff bedeutet, ohne dass eine Hydroxyschutzgruppe Rl31 abgespalten werden muss.

20 Die erfindungsgemäss verwendeten Ausgangsstoffe der Formel II können beispielsweise nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden.

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>a "K

Stufe 1 t)b/

> Ri

N ^ ^ Q _Y

XM/

I CR,

C-CH,

(V)

0

-c-i&

Stufe 2a,

Va : Y = Vb : Y = Vc : Y =

-s-r4

-S02-R5 -s-so2-r5

Stufe 2

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R

a

1\

N

R

H h

Os

(VII) Vlla

S-Y CH0

■ N

'^j^c - oh

0=C"R2

= . -s-r.

Vllb : Y = "S02~R5

Vile : Y

<-

-s-sop-rc

^ H H

Stufe 3 Kn ] 't

1 \ 1 o Ç

0=Ä—~N \ o

-C—CH.

(VI)

Via : Y = VIb : Y = VIc : Y =

v o=c-4

-s-r4 ~S02~R5

-s-so2-r5

R

1\

Stufe 4

N H H

y H—À/

S-'

.Stufe 5a

Ott;

• N

Y"

f3

Stufe 5

-o-so2-r5

(VIII) 0=C-R^

Villa : y = VHIb : y =

-s-r,

4

-so2-r5

Ville : y = -s-s02-r5

R

a

1\

N H H g _y

Kb' Vf

-N

f:

3

0=C-RA

0=

(II)

lia : Y = -s-r

IIb : Y = -S02"R5

Ile : Y = -S-S00-R,

/ b

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Ausgangsverbindungen der Formel IV sind bekannt oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden.

Verbindungen der Formel Va sind ebenfalls bekannt oder können gemäss der niederländischen Patentschrift 72.08671 hergestellt werden.

Verbindungen der Formel Vb können aus Verbindungen der Formel IV durch Umsatz mit einer Sulfinsäure der Formel HS02-R5 oder einem Sulfonylcyanid der Formel N=C--SO,-R5 erhalten werden. Verbindungen der Formel IVc können aus Verbindungen der Formel IV durch Umsatz mit einer Thiosulfonsäure der Formel H-S-S02-R5 erhalten werden. Die Umsetzung erfolgt in einem inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, beispielsweise einem gegebenenfalls halogenierten, wie chlorierten, aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Pen-tan, Hexan, Cyclohexan, Benzol, Toluol, Methylenchlorid, Chloroform oder Chlorbenzol, einem aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Alkohol, wie Niederalkanol, z.B. Methanol, Äthanol, Cyclohexanol oder Phenol, einer Polyhydroxyverbindung, z.B. einem Polyhydroxyalkan, wie Dihydroxyniederalkan, z.B. Äthylen- oder Propylenglykol, einem niederen Keton, wie Aceton oder Methyläthylketon, einem ätherartigen Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran, einem niederen Carbonsäureamid, wie Dimethylform- oder Dimethylacetamid, einem niederen Di-alkylsulfoxid, wie Dimethylsulfoxid und dergleichen oder Mischungen davon.

Die Reaktion erfolgt bei Raumtemperatur oder bevorzugt bei erhöhter Temperatur, z.B. bei der Siedetemperatur des eingesetzten Lösungsmittels, gewünschtenfalls in einer Inertgas-, wie Stickstoffatmosphäre.

Die Reaktion mit dem Sulfonylcyanid der Formel N=C-SO2-R0 wird durch Zusatz von Halogenanionen liefernden Verbindungen beschleunigt. Geeignete Halogenanionen liefernde Verbindungen sind beispielsweise quartäre Ammoniumhalogenide, insbesondere -Chloride und -bromide, wie gegebenenfalls an den Niederalkylgruppen substituierte, z.B. durch Aryl, wie Phenyl, mono- oder polysubstituierte Tetraniederalkylammoniumhalogenide, wie Tetraäthyl- oder Benzyl-triäthylammoniumchlorid oder -bromid. Die Halogenanionen liefernden Verbindungen werden in Mengen von etwa 1 bis etwa 50 Molprozenten, bevorzugt von etwa 2 bis etwa 5 Molprozenten, zugefügt.

Verbindungen der Formel Vb und Vc können ebenfalls erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel Va mit einem Schwermetallsulfinat der Formel Mn+(-S02-R5)n bzw. mit einem Schwermetallthiosulfonat der Formel Mn+(~S--S02-Rr))n umsetzt, worin M ein Schwermetallkation darstellt und n die Wertigkeit dieses Kations bedeutet. Geeignete Schwermetallsulfinate bzw. -thiosulfonate sind insbesondere solche, die in dem verwendeten Reaktionsmedium ein grösseres Löslichkeitprodukt besitzen als die während der Reaktion entstehenden Schwermetallverbindungen der Formel Mn+(-S-R4)n. Geeignete Schwermetallkationen Mn+sind insbesondere diejenigen, die besonders schwerlösliche Sulfide bilden. Hierunter fallen beispielsweise die ein- oder zweiwertigen Kationen von Kupfer, Quecksilber, Silber und Zinn, wobei Kupfer-++ und Silber+-kationen bevorzugt sind,

Das Schwermetallsulfinat bzw. -thiosulfonat kann entweder als solches eingesetzt oder in situ während der Reaktion gebildet werden, beispielsweise aus einer Sulfinsäure der Formel HSO,-Rn bzw. einer Thiosulfonsäure der Formel H-S-SOa-R,; oder einem löslichen Salz davon, z.B. einem Alkalimetall-, wie Natriumsalz, und einem Schwermetallsalz, dessen Löslichkeitsprodukt grösser ist als dasjenige des entstehenden Schwermetallsulfinat bzw. -thiosulfonats, beispielsweise einem Schwermetallnitrat, -acetat oder -sulfat, z.B. Silbernitrat, Quecksilber-II-diacetat oder Kupfer-II-sulfat oder auch einem löslichen Chlorid, wie Zinn-II-chlorid--dihydrat.

Die Umsetzung einer Verbindung der Formel Va mit dem Schwermetallsulfinat der Formel Mn+(~S-S02-R5)n bzw. -thiosulfonat der Formel Mn+(-S-S02-R5)n kann in einem inerten organischen Lösungsmittel, in Wasser oder in einem Lösungsmittelgemisch bestehend aus Wasser und einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel erfolgen. Geeignete inerte organische Lösungsmittel sind beispielsweise aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Pentan, Hexan, Cyclohexan, Benzol, Toluol, Xylol, oder aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Alkohole, wie Niederalkanole, z.B. Methanol, Äthanol, Cyclohexanol oder Phenol, Polyhydroxyverbindungen, wie Polyhydroxyalkane, z.B. Dihydroxyniederalkane, wie Äthylen- oder Propylenglykol, Carbonsäureester, z.B. Niedercarbonsäureniederalkyl-ester, wie Äthylacetat, niedere Ketone, wie Aceton oder Methyläthylketon, ätherartige Lösungsmittel, wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder Polyäther, wie Dimethoxyäthan, niedere Carbonsäureamide, wie Dimethylformamid, niedere Alkyl-nitrile, wie Acetonitril oder niedere Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid. In Wasser oder insbesondere in Mischungen von Wasser und einem der genannten Lösungsmittel, inkl. in Emulsionen, verläuft die Reaktion gewöhnlich wesentlich schneller als in den organischen Lösungsmitteln allein.

Die Reaktionstemperatur liegt gewöhnlich bei Raumtemperatur, kann aber zur Verlangsamung der Reaktion erniedrigt oder zur Beschleunigung, etwa bis zum Siedepunkt des eingesetzten Lösungsmittels, erhöht werden, wobei man bei normalem oder auch erhöhtem Druck arbeiten kann.

In einer erhaltenen Verbindung der Formel V kann eine Gruppe Rxa, Rjb oder R2A in eine andere Gruppe R1a, R^ oder R2a übergeführt werden, wobei analoge Reaktionen angewendet werden können, wie für die Umwandlung dieser Gruppen bei Verbindungen der Formel IA oder IB angegeben ist.

In Stufe 2 und 3 oder 2a kann eine Verbindung der Formel V durch oxidativen Abbau der Methylengruppe zu einer Oxogruppe in eine Verbindung der Formel VII übergeführt werden.

Die oxydative Abspaltung der Methylengruppe in Verbindungen der Formel V unter Ausbildung einer Oxogruppe kann unter Bildung einer Ozonidverbindung der Formel VI durch Behandeln mit Ozon vorgenommen werden. Dabei verwendet man Ozon üblicherweise in Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie eines Alkohols, z.B. eines Niederalkanols, wie Methanol oder Äthanol, eines Ketons, z.B. eines Niederalkanons, wie Aceton, eines gegebenenfalls halogenierten aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, z.B. eines Halogenniederalkans, wie Methylenchlorid oder Tetrachlorkohlenstoff, oder eines Lösungsmittelgemisches, inkl. eines wässrigen Gemisches, sowie unter Kühlen oder leichtem Erwärmen, z.B. bei Temperaturen von etwa —90°C bis etwa +40°C.

Ein als Zwischenprodukt erhaltenes Ozonid der Formel Via kann, gegebenenfalls ohne Isolierung durch Umsatz mit einem Schwermetallsulfinat der Formel Mn+(_SO-R5)n bzw. einem -thiosulfonat der Formel Ma+(-S-S02-R5)n, analog dem Umsatz von Verbindungen der Formel Va zu Verbindungen der Formel Vb bzw. Vc, in eine Verbindung der Formel VIb bzw. VIc übergeführt werden.

Ein Ozonid der Formel V kann in Stufe 3 reduktiv zu einer Verbindung der Formel VII gespalten werden, wobei man katalytisch aktivierten Wasserstoff, z.B. Wasserstoff in Gegenwart eines Schwermetallhydrierkatalysators, wie Nikkei-, ferner Palladiumkatalysators, vorzugsweise auf einem geeigneten Trägermaterial, wie Calciumcarbonat oder Kohle oder chemische Reduktionsmittel, wie reduzierende Schwer5

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metalle inkl. Schwermetallegierungen oder -amalgame, z.B. Zink, in Gegenwart eines Wasserstoffdonators, wie einer Säure, z.B. Essigsäure, oder eines Alkohols, z.B. Niederalkanols, reduzierende anorganische Salze, wie Alkalimetalljodide, z.B. Natriumjodid, in Gegenwart eines Wasserstoffdonators, wie einer Säure, z.B. Essigsäure, oder reduzierende Sulfidverbindung, wie ein Diniederalkylsulfid, z.B. Dimethyl-sulfid, eine reduzierende organische Phosphorverbindung, wie ein Phosphin, das gegebenenfalls substituierte aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffreste als Substituenten enthalten kann, wie Triniederalkyl-phosphine, z.B. Tri-n-butyl-phosphin, oder Triarylphosphine, z.B. Triphenyl-phosphin, ferner Phosphite, welche gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste als Substituenten enthalten, wie Triniederalkylphosphite, üblicherweise in der Form von entsprechenden Alkoholadduktverbindungen, wie Trimethylphosphit, oder Phosphorigsäure-triamide, welche gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste als Substituenten enthalten, wie Hexaniederalkyl-phos-phorigsäuretriamide, z.B. Hexamethyl-phosphorigsäuretri-amid, letzteres vorzugsweise in der Form eines Methanol-addukts, oder Tetracyanäthylen verwenden kann. Die Spaltung des üblicherweise nicht isolierten Ozonids erfolgt normalerweise unter Bedingungen, die man zu seiner Herstellung anwendet, d.h. in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches, sowie unter Kühlen oder leichtem Erwärmen.

Enolverbindungen der Formel VII können auch in der tautomeren Ketoform vorliegen.

Eine Enolverbindung der Formel VHa kann durch Umsatz mit einem Schwermetallsulfinat der Formel Mn+(-S02-. bzw. -thiosulfat der Formel Mn+(-S-S02-R5)n, analog dem Umsatz von Verbindungen der Formel Va zu Verbindungen der Formel Vb bzw. Vc, in eine Verbindung der Formel Vllb bzw. Vile übergeführt werden.

In einer erhaltenen Verbindung der Formel VII kann eine Gruppe R,a, Rjb oder R2A in eine andere Gruppe R/, R,b oder R„A übergeführt werden, wobei analoge Reaktionen angewendet werden können, wie für die Umwandlung dieser Gruppen bei Verbindungen der Formel IA oder IB angemessen ist.

In der 4. Stufe wird eine erhaltene Enolverbindung der Formel VII durch Veresterung in eine Verbindung der Formel VIII übergeführt.

Zur Herstellung von Sulfonsäureestern der Formel VIII wird eine Verbindung der Formel VII mit einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat einer Sulfonsäure der Formel KO-'X), R„ worin Rn die unter Y für R5 angegebene Bedeutung hat, verestert.

Im Rahmen der Bedeutungen von R5 können diese beiden Gruppen in einer Verbindung der Formel VIII entweder gleich oder verschieden sein.

Als reaktionsfähige funktionelle Derivate einer Sulfonsäure der Formel H0-S02-R- dienen beispielsweise ihre reaktionsfähigen Anhydride, insbesondere die gemischten Anhydride mit Halogenwasserstoffsäuren, beispielsweise ihre Chloride, wie Mesylchlorid und p-Toluolsulfonsäurechlorid.

Die Veresterung wird, bevorzugt in Gegenwart einer organischen tertiären Stickstoffbase, wie Pyridin, Triäthyl-amin oder Methyl-diisopropylamin, in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, wie einem aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Hexan, Cyclohexan, Benzol oder Toluol, einem halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoff, z.B. Methylenchlorid, oder einem Äther, wie einem Diniederalkyläther, z.B. Diäthyl-äther, oder einem cyclischen Äther, z.B. Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder einem Lösungsmittelgemisch, und je nach Reaktionsfähigkeit des veresternden Reagenzes unter Kühlen,

bei Raumtemperatur oder unter leichtem Erwärmen, also bei Temperaturen von etwa — 10°C bis etwa + 50°C, ferner, wenn notwendig, in einem geschlossenen Gefäss und/oder unter einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre durchgeführt. 5 Der erhaltene Sulfonsäureester der Formel VIII kann entweder isoliert werden oder in der gleichen Reaktionsmischung weiter verarbeitet werden.

Eine Verbindung der Formel Villa, kann durch Umsatz mit einem Schwermetallsulfinat der Formel Mn+(-S02-R5)n io bzw. -thiosulfonat der Formel MM+C~S-S02-R5)n, analog dem Umsatz von Verbindungen der Formel Va zu Vb bzw. Vc, in eine Verbindung der Formel VHIb bzw. Ville übergeführt werden.

In einer erhaltenen Verbindung der Formel VIII kann ls eine Gruppe Rja, Rab oder R2A in eine andere Gruppe Rxa, Rib oder R2A übergeführt werden, wobei analoge Reaktionen angewendet werden können, wie für die Umwandlung dieser Gruppen bei Verbindungen der Formel IA oder V angegeben ist.

20 In der 5. Stufe wird ein erhaltener Sulfonsäureester der Formel VIII, durch Behandlung mit einem primären oder sekundären Amin der Formel H-N(R4a)(R4b) in eine Verbindung der Formel II übergeführt.

Die Aminierung erfolgt in einem geeigneten inerten or-25 ganischen Lösungsmittel, wie einem aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Hexan, Cyclohexan, Benzol oder Toluol, einem halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid oder einem Äther, wie Diniederalkyläther, z.B. Diäthyläther, oder 30 einem cyclischen Äther, z.B. Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder eines Lösungsmittelgemisches und je nach Reaktionsfähigkeit der Gruppe -0-S02-R5 und des verwendeten Amins, bei Temperaturen zwischen etwa — 10°C und etwa 50°C, bevorzugt bei etwa 0°C bis etwa 20 °C, wenn notwendig in 35 einem geschlossenen Gefäss und/oder unter einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre.

Eine Verbindung der Formel II kann auch in Stufe 5a durch Behandeln einer Verbindung der Formel VII mit einem Salz eines primären oder sekundären Amins der Formel 40 H-N(R4a)(R4b), z.B. einem Halogenwasserstoffadditionssalz, wie einem Hydrochlorid, in Gegenwart einer tertiären Base, wie Pyridin, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem niederen Alkohol, z.B. absolutem Äthanol, bei Temperaturen von etwa 20 bis etwa 100°C, bevorzugt auf etwa 40 bis etwa 45 60 °C erhalten werden.

Eine Verbindung der Formel IIa, kann durch Umsetz mit einem Schwermetallsulfinat der Formel Mn+(~S02-R5)n bzw. -thiosulfat der Formel Mn+("S-S02-R5)n, analog dem Umsatz von Verbindungen der Formel Va zu Vb bzw. Vc so in eine Verbindung der Formel IIb bzw. Ile übergeführt werden.

In einer erhaltenen Verbindung der Formel II kann, unter Berücksichtigung der Enaminfunktion, eine Gruppe R,a, R,b oder R2A in eine andere Gruppe R,'1, R^ oder R2A über-55 geführt werden.

Die pharmakologisch verwendbaren Verbindungen, hergestellt gemäss der vorliegenden Erfindung, können z.B. zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zugo sammen oder im Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen oder vorzugsweise parenteralen Verabreichung eignen. So verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff zu-65 sammen mit Verdünnungsmitteln, z.B. Laktose, Dextrose, Sukrose, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycin, und Schmiermitteln, z.B. Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder

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Polyäthylenglykol, aufweisen; Tabletten enthalten ebenfalls Bindemittel, z.B. Magnesiumaluminiumsilikat, Stärken, wie Mais-, Weizen-, Reis- oder Pfeilwurzstärke, Gelatine, Tra-ganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/ oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, z.B. Stärken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, und/oder Brausemischungen, oder Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmackstoffe und Süssmittel. Ferner kann man die neuen pharmakologisch wirksamen Verbindungen in Form von injizierbaren, z.B. intravenös verabreichbaren Präparaten oder von Infusionslösungen verwenden. Solche Lösungen sind vorzugsweise isotonische wässrige Lösungen oder Suspensionen, wobei diese z.B. aus lyophilisierten Präparaten, welche die Wirksubstanz allein oder zusammen mit einem Trägermaterial, z.B. Mannit, enthalten, vor Gebrauch hergestellt werden können. Die pharmazeutischen Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z.B. Konservier-, Stabilisier-, Netz- und/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die, wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wertvolle Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-Granulier-, Dragier-, Lösungs- oder Lyophilisierungsverfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0,1 % bis 100%, insbesondere von etwa 1 % bis etwa 50%, Lyophilisate bis zu 100% des Aktivstoffes.

Im Zusammenhang mit der vorliegenden Beschreibung enthalten mit «nieder» bezeichnete organische Reste, sofern nicht ausdrücklich definiert, bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome; Acylreste enthalten bis zu 20, vorzugsweise bis zu 12 und in erster Linie bis zu 7 Kohlenstoff -atome.

Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung; Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben. Die in den Beispielen genannten Cephemverbindungen besitzen in 6- und 7-Stellung und die genannten Azetidinon-verbindungen in 3- und 4-Stellung die R-Konfiguration.

Beispiel 1

Eine Lösung von 160 mg (0,23 mMol) eines Gemisches, bestehend aus dem 2-[4-(p-Toluolsulfonylthio)-3-phenoxy-acetamido-2-oxoazetidin-l-yl] -3-(l-pyrrolidyl)-crotonsäure--p-nitrobenzylester und dem entsprechenden Isocrotonsäure-ester in 3 ml trockenem Acetonitril wird unter Stickstoff etwa 4 Stunden bei 80 °C erhitzt, bis dünnschichtchromato-graphisch (Silicagel: Toluol/Äthylacetat 1 : 1) kein Ausgangsmaterial mehr nachweisbar ist. Das Heizbad wird entfernt, die Reaktionsmischung, enthaltend den 7ß-Phenoxyacet-amido-3-pyrrolidino-cephem-4-carbonsäure-p-nitrobenzyl-ester, mit p-Toluolsulfonsäure (ca. 0,23 mMol) und 0,2 ml Wasser versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Benzol verdünnt, mit Wasser gewaschen über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird bei 0°C mit Diäthyläther trituriert und ergibt den schwach gelben 7ß--Phenoxyacetamido-3 -hydroxy-3 -cephem-4-carbonsäure-p-ni-trobenzylester. IR-Spektrum (Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,95; 3,3; 5,6; 5,75 (sh); 5,9; 5,95 (sh); 6,55; 7,45; 8,15 und 8,3 (i; NMR-Spektrum (Deuterochlöroform): 6 in ppm: 3,4 (2H, q, J = 17 Hz); 4,57 (2H, s); 5,06 (1H, d, J = 5 Hz); 5,35 (2H, q, J = 14 Hz); 5,7 (IH, dd, J = 5,10 Hz); 6,8 - 8,4 (10H, c) und 11,4 (1H, br. s.).

Die Ausgangsmaterialien können wie folgt erhalten werden:

a) Eine Lösung von 36,6 g (0,1 Mol) 6-Phenoxyacet-amidopenicillansäure-lß-oxid, 11,1 ml (0,11 Mol) Triäthyl-amin und 23,8 g (0,11 Mol) p-Nitrobenzylbromid in 200 ml

Dimethylformamid wird während 4 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Die Reaktionslösung wird darauf in 1,5 Liter Eiswasser eingetragen, der Niederschlag abfiltriert, getrocknet und zweimal aus Essigester-Methylen-5 chlorid umkristallisiert. Das farblose, kristalline 6-Phenoxy-acetamidopenicillansäure-p-nitrobenzylester-1 ß-oxid schmilzt bei 179-180°C.

b) Eine Lösung von 5,01 g (10 mMol) 6-Phenoxyacet-amidopenicillansäure-p-nitrobenzylester-1 ß-oxid und 1,67 g io (10 mMol) 2-Mercaptobenzthiazol in 110 ml trockenem Toluol wird während 4 Stunden unter Rückfluss in Stick-stoffatmosphäre gekocht. Die Lösung wird durch Abdestil-lieren auf ca. 25 ml eingeengt und mit ca. 100 ml Äther verdünnt. Das ausgeschiedene Produkt wird aus Methylen-15 chlorid-Äther umkristallisiert und man erhält den 2-[4--(Benzthiazol-2-yldithio)-3-phenoxy-acetamido-2-oxoazetidin--l-yl]-3-methylen-buttersäure-p-nitrobenzylester vom Schmelzpunkt 138-141 °C.

c) Zu einer Lösung von 3,25 g (5,0 mMol) 2-[4-(Benz-20 thiazol-2-yldithio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl]-

-3-methylenbuttersäure-p-nitrobenzylester in 200 ml Aceton/ Wasser 9 : 1 (v/v) wird 1,06 g fein gepulvertes Silbernitrat gegeben. Gleich anschliessend wird die Lösung von 890 mg (5 mMol) Natrium-p-toluolsulfinat in 100 ml desselben Lö-25 sungsmittelgemischs eingetragen (innerhalb von zehn Minuten). Ein hellgelber Niederschlag bildet sich sofort. Nach einer Stunde Rühren bei Raumtemperatur wird unter Zusatz von Celite filtriert. Das Filtrat wird mit Wasser verdünnt und zweimal mit Äther extrahiert. Die vereinigten Äther-30 extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und liefern nach dem Einengen den blassgelben festen 2-[4-(p-Toluol-sulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1 -yl] -3 -me-thylenbuttersäure-p-nitrobenzylester. Dünnschichtchromato-gramm auf Silicagel (Toluol/Äthylacetat 2 : 1): Rf-Wert = 35 0,24; IR-Spektrum (in CH2C12): charakteristische Banden bei 3,90, 5,56, 5,70, 5,87, 6,23, 6,53, 6,66, 7,40, 7,50, 8,10, 8,72,9,25,10,95 (i. Das Produkt kann ohne weitere Reinigung in die Folgereaktion eingesetzt werden.

Die gleiche Verbindung kann auch nach folgenden Me-40 thoden erhalten werden:

ci) Zu einer Lösung von 3,25 g (5,0 mMol) 2-[4-Benz-thiazol-2-yldithio)-3 -phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1 -yl] --3-methylenbuttersäure-p-nitrobenzylester in 200 ml Aceton/ Wasser 9 : 1 (v/v) wird 1,58 g (1,2 Äquivalente) Silber-p-45 -toluolsulfinat in Portionen während 10 Minuten zugegeben. Die Suspension wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, filtriert und weiter verarbeitet wie in Beispiel lc) beschrieben. Der 2-[4-(p-Toluolsulfonylthio)-3-phenoxyacet-amido-2-oxoazetidin-l-yl]-3-methylen-buttersäure-p-nitro-50 benzylester wird in quantitativer Ausbeute erhalten.

Silber-p-toluolsulfinat wird durch Vereinigen wässriger Lösungen äquimolarer Mengen Silbernitrat und Natrium-p--toluolsulfinat als farbloser Niederschlag erhalten. Das Produkt wird im Vakuum 24 Stunden getrocknet.

55 cii) Der 2-[4-(p-Toluolsulfonylthio)-3-phenoxyacetami-do-2-oxoacetidin-l-yl]-3-methylenbuttersäure-p-nitrobenzyl-ester kann auch analog Beispiel Ici) aus 3,25 g 2-[4-(Benz-thiazol-2-yldithio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl]--3-methylenbuttersäure-p-nitrobenzylester und 1,87 g (2 60 Äquivalente) Kupfer-II-di-p-toluolsulfinat in quantitativer Ausbeute erhalten werden.

Das Kupfer-II-di-p-toluolsulfinat wird durch Umsetzen von Kupfersulfat und Natrium-p-toluolsulfinat (2 Äquivalente) in Wasser erhalten. Nach dem Abfiltrieren wird das Salz 65 im Vakuum 12 Stunden bei 60°C getrocknet.

ciii) Der 2-[4-(p-Toluolsulfonylthio)-3-phenoxyacetami-do-2-oxoazetidin-l-yl]-3-methylenbuttersäure-p-nitrobenzyl-ester kann auch analog Beispiel Ici) aus 130 mg 2-[4-(Benz-

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thiazol-2-yldìthio) -3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1 -yl] --3-methylenbuttersäure-p-nitrobenzylester und 85 mg (2 Äquivalente) Zinn-II-di-p-toluolsulfinat erhalten werden.

Das Zinn-II-p-di-p-toluolsulfinat wird durch Umsetzen von Zinn-II-chlorid (2H20) und Natrium-p-toluolsulfinat in Wasser erhalten. Nach dem Abfiltrieren und Waschen mit Wasser wird das Salz im Vakuum etwa 12 Stunden bei 50 bis 60°C getrocknet.

civ) Der 2-[4-(p-Toluolsulfonylthio)-3-phenoxyacetami-do-2-oxoazetidin-l-yl]-3-methylenbuttersäure-p-nitrobenzyl-ester kann auch analog Beispiel Ici) aus 130 mg 2-[4-(Benz-thiazol-2-yldithio)-3 -phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1 -yl] --3-methylenbuttersäure-p-nitrobenzylester und 102 mg (2 Äquivalente) Quecksilber-II-di-p-toluolsulfinat erhalten werden.

Das Quecksilber-II-di-p-toluolsulfinat wird durch Umsetzen von Quecksilber-II-di-acetat und Natrium-p-toluol-sulfinat in Wasser erhalten. Nach dem Abfiltrieren und Waschen mit Wasser wird das Salz im Vakuum etwa 12 Stunden bei 50-60°C getrocknet.

cv) Eine Lösung von 517 mg (1,02 mMol) 6-Phenoxy-acetamidopenicillansäure-p-nitrobenzylester-1 ß-oxid und 187 mg (1,2 mMol) p-Toluolsulfinsäure in 10 ml 1,2-Di-methoxyäthan (oder Dioxan) wird 4,5 Stunden in Gegenwart von 3,5 g eines Molekularsiebes 3A und in einer Stickstoff-atmosphäre am Rückfluss erhitzt, worauf weitere 308 mg (1,98 mMol) p-Toluolsulfinsäure gelöst in 2 ml 1,2-Dimeth-oxyäthan in fünf Portionen in 45minütigen Intervallen zugegeben werden. Nach 4,5 Stunden wird die Reaktionsmischung in 100 ml 5%ige wässrige Natriumbicarbonat-lösung gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser und gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Silicagel-Dickschichtplatten mit Toluol/Äthylacetat 2 : 1 chromatographiert und ergibt den 2-[4-(p-Toluolsulfonyl-thio)-3 -phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1 -yl] -3 -methylen-buttersäure-p-nitrobenzylester.

evi) Eine Mischung von 250 mg (0,5 mMol) 6-Phenoxy-acetamidopenicillansäure-p-nitrobenzylester-1 ß-oxid, 110 mg (0,61 mMol) p-Toluolsulphonylcyanid und 5 mg (0,022 mMol) Benzyl-triäthylammoniumchlorid in 2 ml trockenem, peroxidfreiem Dioxan wird unter Argon 4,5 Stunden bei 110°C gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und das zurückbleibende gelbe Öl an säuregewaschenem Silicagel chromatographiert. Elution mit 30% Äthylacetat in Toluol ergibt den 2-[4-(p-Toluolsulfonylthio)-3--phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l -yl] -3 -methylenbutter-säure-p-nitrobenzylester.

evii) Eine Mischung von 110 mg (0,61 mMol) p-Toluol-sulphonylcyanid und 4,5 mg (0,021 mMol) Tetraäthylammo-niumbromid in 1 ml reinem Dioxan wird bei 110°C unter Argon für 30 Minuten gerührt. Hierauf wird eine Suspension von 250 mg (0,5 mMol) 6-Phenoxyacetamidopenicillan-säure-p-nitrobenzylester-1 ß-oxid in 1 ml Dioxan zugefügt und die resultierende Lösung 4 Stunden bei 110°C unter Argon gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, das Rohprodukt in Äthylacetat gelöst und mit Wasser und gesättigter wässriger Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit und ergibt rohen 2-[4-(p--Toluolsulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l--yl] -3 -methylenbuttersäure-p-nitrobenzylester.

d) In eine Lösung von 1,92 g (3,0 mMol) 2-[4-(p-Toluol-sulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl]-3--methylen-buttersäure-p-nitrobenzylester in 30 ml trockenem Methylacetat werden bei —78°C innerhalb 33 Minuten 1,1

Äquivalente Ozon eingeleitet. Gleich anschliessend wird überschüssiges Ozon mittels eines Stickstoffstroms (15 Min. bei —78°C) entfernt. 2,2 ml Dimethylsulfid (10 Äquivalente) werden hinzugefügt und die Lösung auf Raumtemperatur erwärmt. Nach 5 Stunden Stehenlassen wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und das zurückbleibende farblose Öl in 100 ml Benzol aufgenommen. Die benzolische Lösung wird mit dreimal 50 ml Portionen gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Nach dem Umkristallisieren des Rückstands aus Toluol wird der 2-[4-(p-Toluol-sulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl]-3--hydroxycrotonsäure-p-nitrobenzylester vom Schmelzpunkt 159-160°C erhalten.

di) Der gemäss Beispiel 1 .evii) erhaltene rohe 2-[4-(p--ToluolsuIfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l--yl]-3-methylenbuttersäure-p-nitrobenzylester wird in 20 ml Methylacetat gelöst und bei —70°C ozonisiert, bis nach Dünnschichtchromatogramm kein Ausgangsmaterial mehr vorhanden ist. Hierauf wird ein Stickstoffstrom durch die Lösung geleitet und diese auf 0-5°C erwärmt. Man fügt eine Lösung von 300 mg Natriumbisulfit in 5 ml Wasser hinzu und rührt etwa 5 Minuten bis mit Kaliumjodid-Stärke-Papier kein Ozonid mehr nachweisbar ist. Die Mischung wird mit Äthylacetat verdünnt, die wässrige Phase separiert, und die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Das Rohprodukt wird in 3 ml Methylenchlorid gelöst und 15 ml Toluol zugefügt. Der Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert und gibt den 2-[4-(p--Toluolsulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l--yl]-3-hydroxycrotonsäure-p-nitrobenzylester vom Schmelzpunkt 159-160°C.

e) Eine Lösung von 641 mg (1 mMol) 2-[4-(p-Toluol-sulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl]-3-hy-droxycrotonsäure-p-nitrobenzylester in 5 ml trockenem Pyridin wird in einem Aceton-Eis-Bad auf —10°C gekühlt, mit 285 mg (1,5 mMol) p-Toluolsulfonylchlorid versetzt und unter einer Stickstoffatmosphäre etwa 5 Stunden gerührt, bis dünnschichtchromatographisch (Silicagel: Toluol/Äthylacetat 1 : 1) kein Ausgangsmaterial mehr nachweisbar ist. Die Reaktionslösung wird mit 50 ml Benzol verdünnt, mit Wasser, eiskalter 10%iger wässriger Zitronensäurelösung und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält den 2-[4-(p-Toluolsulfonylthio)-3-phenoxyacetamido--2-oxoazetidin-l-yl]-3-p-toluolsulfonyloxycrotonsäure-p--nitrobenzylester von schwach gelber Farbe, der für die Weiterverarbeitung genügend rein ist. IR-Spektrum (Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,6; 5,8; 5,9; 6,55; 7,45; 8,55 und 8,75 [x; NMR-Spektrum (Deuterochloroform): 5 in ppm: 2,4 (6H, s); 2,45 (3H, s); 4,4 (2H, q, J = 15 Hz); 5,3 (2H, s); 5,3 (1H, dd, J = 5,10 Hz); 5,8 (1H, d, J = 5 Hz); 6,6 - 8,4 (18H, c>.

f) Eine Lösung von 80 mg (0,1 mMol) 2-[4-(p-Toluol-sulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl]-3-p--toluolsulfonyloxy-crotonsäure-p-nitrobenzylester und 0,0175 ml Pyrrolidin (0,21 mMol) in 2 ml trockenem Tetrahydrofuran wird während etwa 1 Stunde unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt, bis dünnschichtchromatographisch (Silicagel: Toluol/Äthylacetat 1 : 1) kein Ausgangsmaterial mehr nachweisbar ist. Die Reaktionsmischung wird mit 10 ml Benzol verdünnt, mit zweimal 5 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an Silicagel-Dickschichtplatten mit Toluol/Äthylacetat 1 : 1 chromatographiert und ergibt ein Gemisch bestehend aus

5

10

15

20

25

30

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40

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50

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dem farblosen 2-[4-(p-Toluolsulfonylthio)-3-phenoxyacet-amido-2-oxoazetidin-1 -yl] -3 -(1 -pyrrolidyI)-crotonsäure-p--nitrobenzylester und dem entsprechenden Isocrotonsäure-ester. IR-Spektrum (Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,6; 5,95; 6,55; 7,45 und 8,75 [x; NMR-Spektrum (Deuterochloroform): 8 in ppm: 1,6 - 2,2 und 3,0 - 3,8 (8H, c); 2,08 und 2,27 (3H, s); 2,38 und 2,39 (3H, s); 4,42 (2H, q, J = 15 Hz) 4,8 - 6,0 (4H, c); 6,6 - 8,4 (14H, c).

Die gleichen Verbindungen können auch wie folgt erhalten werden:

fi) Eine auf —10°C gekühlte Lösung von 256 mg (0,4 mMol) 2-[4-(p-Toluolsulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2--oxoazetidin-1 -yl] -3 -hydroxycrotonsäure-p-nitrobenzylester in 5 ml trockenem Methylenchlorid wird unter Stickstoff mit 0,1115 ml (0,8 mMol) Triäthylamin und anschliessend mit 0,062 ml (0,8 mMol) Methansulfonylchlorid versetzt. Nach einer Stunde wird 0,104 ml (1,24 mMol) frisch destilliertes Pyrrolidin zugefügt und weitere 2 Stunden bei — 10°C gerührt. Die Reaktionslösung wird mit 20 ml Methylenchlorid verdünnt, mit dreimal 15 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther trituriert und ergibt eine Mischung bestehend aus dem leicht gelben 2-[4--(p-Toluolsulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin--l-yl]-3-(l-pyrrolidyl)-crotonsäure-p-nitrobenzylester und dem entsprechenden Isocrotonsäure-p-nitrobenzylester, die in dieser Form in der nächsten Stufe eingesetzt werden kann.

Der als Zwischenprodukt entstehende Methansulfonsäure-ester kann auch isoliert bzw. wie folgt hergestellt werden:

fii) Eine auf — 10°C gekühlte Lösung von 128 mg (0,2 mMol) 2-[4-(p-Toluolsulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2--oxoazetidin-1 -yl] -3 -hydroxy-crotonsäure-p-nitrobenzylester in 1 ml trockenem Methylenchlorid wird unter Stickstoff mit C,042 ml (0,3 mMol) Triäthylamin und 0,017 ml (0,22 mMol) Methansulfonylchlorid versetzt und 30 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit 10 ml Methylenchlorid verdünnt, mit 3 mal 10 ml gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand enthaltend den 2-[4-(p-ToluolsulfonyIthio)-3--phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l -yl] -3 -methansulf onyloxy--crotonsäure-p-nitrobenzylester und den entsprechenden Iso-crotonsäureester lässt sich chromatographisch wegen Instabilität nicht gut reinigen, ist aber rein genug, um [z.B. gemäss Beispiel lfi)] weiterverarbeitet werden zu können.

IR-Spektrum (Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,55; 5,7; 5,8; 6,55; 7,45; 8,55; 8,75 [r, NMR-Spek-trum (Deuterochloroform): 5 in ppm: 2,37 (3H, s); 2,39 und 2,5 (3H, s); 3,12 und 3,27 (3H, s); 4,39 und 4,41 (2H, s); 5,2 (IH, dd, J = 5,10 Hz); 5,25 (2H, s); 5,88 und 5,95 (1H, d, J = 5 Hz); 6,6 - 8,4 (15H, c).

Beispiel 2

Eine Lösung von 148 mg (0,2 mMol) eines Gemisches bestehend aus dem 2-[4-(p-Toluolsulfonylthio)-3-phenoxy-acetamido-2-oxoazetidin-l -yl] -3-(N-methyl-cyclohexylamino)--crotonsäure-p-nitrobenzylester und dem entsprechenden Isocrotonsäureester, in 3 ml trockenem Acetonitril wird unter Stickstoff etwa 4 Stunden bei 80°C erhitzt, bis dünnschichtchromatographisch (Silicagel: Toluol/Äthylacetat 1 : 1) kein Ausgangsmaterial mehr nachweisbar ist. Das Heizbad wird entfernt, die Reaktionsmischung mit 38 mg (0,2 mMol) p-Toluolsulfonsäure und etwa 0,2 ml Wasser versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Benzol verdünnt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird bei 0°C mit Diäthyläther trituriert und ergibt den schwach gelben 7ß-Phenoxyacetamido-3-hydroxy--3 -cephem-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester. IR-Spektrum (Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,95; 3,3; 5,6; 5,75 (sh); 5,9; 5,95 (sh); 6,55; 7,45; 8,15 und 8,3 (x; NMR-Spektrum (Deuterochloroform): 5 in ppm: 3,4 (zH, q, J = 17 Hz); 4,57 (2H, s); 5,06 (IH, d, J = 5 Hz); 5,35 (2H, q, J = 14 Hz); 5,7 (1H, dd, J = 5,10 Hz); 6,8 - 8,4 (10H, c) und 11,4 (1H, br. s.).

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:

Eine Lösung von 160 mg (0,2 mMol) 2-[4-(p-Toluolsul-f onylthio) -3 -phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1 -yl] -3 -p--toluolsulfonyloxy-crotonsäure-p-nitrobenzylester in 2 ml trockenem Tetrahydrofuran wird in einer Stickstoffatmo-sphäre und unter Rühren mit 0,056 ml (0,42 mMol) N-Me-thyl-N-cyclohexylamin versetzt und während etwa 2 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt, bis dünnschichtchromatographisch (Silicagel: Toluol/Äthylacetat 1 : 1) kein Ausgangsmaterial mehr nachweisbar ist. Die Reaktionslösung wird mit Benzol verdünnt, einige Male mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an 10 g säuregewaschenem Silicagel mit Benzol/Äthylacetat 3 : 1 chromatographiert. Man erhält ein Gemisch bestehend aus dem 2-[4-(p-Toluolsulfonyl-i:hio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl]-3-(N-methyl--cyclohexylamino)-crotonsäure-p-nitrobenzylester und dem entsprechenden Isocrotonsäureester als schwach gelbes Öl. IR-Spektrum (Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,95; 3,4; 5,6; 5,8; 6,55; 7,4 und 8,75 {x.

Beispiel 3

Analog Beispiel 1 kann ausgehend von einem Gemisch bestehend aus dem 2-[4-p-(Toluolsulfonylthio)-3-phenoxy-acetamido)-2-oxoazetidin-1 -yl] -3 -cyclohexylamino-croton-säure-p-nitrobenzylester und dem entsprechenden Isocrotonsäureester der 7ß-Phenoxyacetamido-3-cyclohexylamino--cephem-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester (Mischung von 2-und 3-Cephem-derivat) und daraus der 7ß-Phenoxyacet-amido-3 -hydroxy-3 -cephem-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester hergestellt werden.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:

a) Eine Lösung von 160 mg (0,2 mMol) 2-[4-p-(Toluol-sulf onylthio) -3 -phenoxyacetamido) -2-oxoazetidin-1 -yl] -3 -p-toluolsulfonyloxy-crotonsäure-p-nitrobenzylester in 2 ml trockenem Tetrahydrofuran wird unter Stickstoff mit 0,0577 ml (0,5 mMol) Cyclohexylamin versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird mit Benzol verdünnt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand, enthaltend ein Gemisch bestehend aus dem 2-[4-p-(Toluol-sulfonylthio)-3-phenoxyacetamido)-2-oxoazetidin-l-yl] -3--cyclohexylamino-crotonsäure-p-nitrobenzylester und dem entsprechenden Isocrotonsäureester, kann ohne Reinigung weiterverarbeitet werden. IR-Spektrum (Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,9; 3,4; 5,6; 5,9; 6,0; 6,25; 6,55; 7,45; 8,10 und 8,75 |x; NMR-Spektrum (Deuterochloroform): 5 in ppm: 1,8 - 2,0 (11H, c); 2,02 (3H, s); 2,35 (3H, s); 4,43 (2H, s); 4,95 (1H, dd, J = 5,10 Hz); 5,17 (2H, s); 5,80 (1H, d, J - 5 Hz); 6,6 - 9,2 (15H, c).

Beispiel 4

a) Zu einer auf 0°C gekühlten Lösung von 485 mg 7ß--Phenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carbonsäure-p--nitrobenzylester in 10 ml trockenem Chloroform werden innerhalb etwa 10 Minuten 3 ml einer ätherischen Diazo-methanlösung (0,5 molar, 1,5 Äquivalente) gegeben. Die schwach gelbe Lösung wird 1 Stunde bei 0°C gerührt, zur s

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25

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35

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55

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Entfernung überschüssigen Diazomethans mit Stickstoff gespült und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird aus Methylenchlorid umkristallisiert und ergibt den 7ß-Phenoxy-acetamido-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure-p-nitroben-zylester vom Schmelzpunkt 140,5-142°C.

b) Eine Lösung von 250 mg (0,5 mMol) 7ß-Phenoxy-acetamido-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure-p-nitrobenzyl-ester in 2 ml Methanol/Tetrahydrofuran 1 : 1 wird zu einer während einer Stunde unter Atmosphärendruck vorhydrierten Mischung von 5% Palladium/Kohle in 2 ml des gleichen Lösungsmittels gegeben und während 3 Stunden bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck hydriert. Nach dieser Zeit sind etwa 90% der berechneten Menge Wasserstoff aufgenommen. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 10 ml Methylenchlorid aufgenommen und mit 2 mal 10 ml 5%iger wässriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die vereinigten Bicarbonatauszüge werden bei 0°C mit verdünnter Salzsäure neutralisiert und mit 3 mal 10 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand ergibt nach Kristallisation aus Chloroform/Pentan die 7ß-Phenoxyacetamido-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure vom Schmelzpunkt 173-174°C.

c) Zu einer Suspension von 2,55 g (7 mMol) 7ß-Phen-oxyacetamido-3-methoxy-ceph-3-em-4-carbonsäure und 2,9 ml (22,4 mMol) N,N-Dimethylanilin in 11 ml absolutem Methylenchlorid wird unter Stickstoff bei 20°C 0,7 ml (5,7 mMol) Dimethyl-dichlor-silan gegeben und anschliessend 30 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt. Die entstehende klare Lösung wird auf — 20 °C abgekühlt, mit 1,6 g (7,7 mMol) festem Phosphorpentachlorid versetzt und 30 Minuten gerührt. Bei der gleichen Temperatur wird innerhalb 2 bis 3 Minuten ein vorgekühltes (—20°C) Gemisch von 0,9 ml (7 mMol) N,N-Dimethylanilin und 0,9 ml n-Butanol zugefügt, anschliessend rasch 10 ml vorgekühltes (—20°C) n-Butanol zugegeben und hierauf 20 Minuten bei —20°C sowie 10 Minuten ohne Kühlung gerührt. Bei etwa

— 10°C wird 0,4 ml Wasser zugefügt, etwa 10 Minuten im Eisbad (0°C) gerührt, dann 11 ml Dioxan zugegeben und nach weiteren 10 Minuten Rühren bei 0°C ca. 4,5 ml Tri-n--butylamin portionenweise zugegeben, bis die mit Wasser verdünnten Proben den konstanten pH-Wert 3,5 annehmen. Nach 1 Stunde Rühren bei 0°C wird der Niederschlag abfiltriert, mit Dioxan gewaschen und aus Wasser/Dioxan umkristallisiert. Das erhaltene 7ß-Amino-3-methoxy-ceph-3-em--4-carbonsäure-hydrochlorid-dioxanat hat einen Schmelzpunkt von über 300°C. Dünnschichtchromatogramm: Rf-Wert0,17 (Silicagel: System n-Butanol/Tetrachlorkohlen-stoff/Methanol/Ameisensäure/Wasser 30 : 40 : 20 : 5 : 5).

ci) Eine Suspension von 11,75 g 93prozentiger (entspr. 10,93 g 100%iger) 7ß-Phenoxyacetamido-3-methoxy-ceph-3--em-4-carbonsäure und 13,4 ml (12,73 g) N,N-Dimethyl-anilin in 47 ml abs. Methylenchlorid (über P205 destilliert)

wird bei +20°C unter Stickstoff mit 3,6 ml (3,87 g) Dime-thyldichlorsilan versetzt und anschliessend 30 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt. Die nunmehr klare Lösung wird auf —18°/ —19° abgekühlt und mit 7,8 g festem Phosphorpentachlorid versetzt, wobei die Innentemperatur auf

— 10° ansteigt. Nach 30 Minuten Rühren im —20°-Bad wird die klare Lösung innerhalb ca. 7 Minuten, zu einem auf —20° gekühlten Gemisch von 47 ml n-Butanol (wasserfrei, über Sikkan getrocknet) und 4,4 ml (4,18 g) Dimethylanilin getropft. Dabei steigt die Innentemperatur auf —8°. Man rührt 30 Minuten nach — anfänglich im —20°-Bad, später im Eisbad (0°), so dass eine End-Innentemperatur von —10° erreicht wird. Bei dieser Temperatur wird ein Gemisch von 47 ml Dioxan und 1,6 ml Wasser zugetropft (Dauer ca. 5

Minuten). Dabei kristallisiert das Produkt langsam aus. Nach weiteren 10 Minuten Rühren wird das Gemisch im Eisbad durch portionenweises Versetzen mit ca. 9,5 ml tri-n-Butyl-amin innerhalb ca. 1 Stunde (erste 5 ml in den ersten 5 Mi-5 nuten zugegeben) auf einen pH-Wert zwischen 2,2 und 2,4 gebracht und gehalten. Anschliessend filtriert man ab, wäscht in Portionen mit ca. 30 ml Dioxan, dann ca. 15 ml Methylenchlorid und erhält so das kristalline 7ß-Amino-3-methoxy--ceph-3 -em-4-carbonsäure-hydrochlorid-dioxanat; Schmelz-lo punkt über 300°C; UV-Spektrum (in 0,1 N Natriumbicar-bonat): Xmax = 270 mji (e = 7600); IR-Spektrum (Nujol): charakteristische Banden bei 5,62; 5,80; 5,88; 6,26; 6,55; 7,03; 7,45; 7,72; 7,96; 8,14; 8,26; 8,45; 8,64; 8,97; 9,29; 10,40; 11,47 mji; [a]D20 = +134° ± 1° (c = 1; 0,5 NNatrium-15 bicarbonatlösung).

Aus dem erhaltenen Hydrochlorid-dioxanat kann durch Versetzen einer 20%igen wässerigen Lösung davon mit 2 N Natronlauge bis zum pH-Wert von 4,1 (isoelektrischer Punkt) das Zwitterion der 7ß-Amino-3-methoxy-ceph-3-em-4-car-20 bonsäure erhalten werden, das abfiltriert und getrocknet, einen Schmelzpunkt von über 300°C hat. UV-Spektrum (in 0,1 N Natriumbicarbonatlösung) Xmax = 270 nm (e = 7600). Dünnschichtchromatogramm: Rf-Wert identisch mit demjenigen des Hydrochlorids (Silicagel, gleiches System); 25 [a]D20 = +232° ± 1° (c = 1; 0,5 N Natriumbicarbonatlösung).

d) Eine Suspension von 1 g (2,82 mMol) 7ß-Amino-3--methoxy-ceph-3-em-4-carbonsäure-hydrochlorid-dioxanat in 20 ml trockenem Methylenchlorid wird bei Raumtempe-30 ratur unter einer Stickstoffatmosphäre mit 1,65 ml Bis-(tri-methylsilyl)-acetamid versetzt. Nach 40 Minuten wird die klare Lösung auf 0°C gekühlt und mit 900 mg (4,37 mMol) festem D-a-Phenylglycylsäurechlorid-hydrochlorid versetzt. Fünf Minuten später werden 0,7 ml (10 mMol) Propylenoxid 35 zugegeben. Die Suspension wird anschliessend 1 Stunde bei 0°C unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt, hierauf mit 0,5 ml Methanol versetzt, wobei das 7ß-(D-a-PhenyIglycyl-amino)-3-methoxy-ceph-3-em-4-carbonsäure-hydrochlorid in kristalliner Form ausfällt. Das Hydrochlorid wird abfiltriert, 40 in 9 ml Wasser gelöst und die Lösung mit IN Natronlauge auf pH 4,6 gestellt. Das ausfallende Dihydrat des inneren Salzes der 7ß-(D-a-Phenylglycylamino)-3-methoxy-ceph-3--em-4-carbonsäure wird abfiltriert, mit Aceton und Diäthyläther gewaschen und getrocknet, Schmelzpunkt 174-176° 45 (Zersetzung); [a]D20 = +132° (c = 0,714; in 0,1 N Salzsäure); Dünnschichtchromatogramm (Silicagel): Rf-Wert — 0,18 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 67 : 10 : 23). UV-Spektrum (in 0,1 N wässriger Natriumbicarbonatlösung)

Xmax = 269 m[i (s = 7000); IR-Spektrum (in Mineralöl): 50 charakteristische Banden bei 5,72; 5,94; 6,23 und 6,60 |i.

di) Eine Suspension von 993 mg (4,32 mMol) 7ß-Amino--3-methoxy-ceph-3-em-4-carbonsäure (inneres Salz) in 10 ml Methylenchlorid wird mit 1,37 ml (5,6 mMol) N,N-Bis-(tri-methylsilyl)-acetamid versetzt und 45 Minuten bei Raum-55 temperatur unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Die klare Lösung wird auf 0°C gekühlt und mit 1,11 g (5,4 mMol) D-a-Phenylglycylsäurechlorid-hydrochlorid versetzt. Nach 5 Minuten wird 0,4 ml (5,6 mMol) Propylenoxid zugefügt. Die Suspension wird hierauf 1 Stunde bei 0°C unter 60 einer Stickstoffatmosphäre gerührt und anschliessend mit 0,6 ml Methanol versetzt. Das auskristallisierende 7ß-(D-a--Phenylglycylamino)-3-methoxy-ceph-3-em-4-carbonsäure--hydrochlorid wird abfiltriert, bei 0°C in 15 ml Wasser gelöst und die Lösung mit 5 ml IN Natronlauge auf etwa pH 4 ge-65 stellt. Die auf Raumtemperatur erwärmte Lösung wird mit Triäthylamin auf etwa pH 4,8 gebracht, worauf die 7ß-(D--a-Phenylglycylamido)-3-methoxxy-ceph-3-em-4-carbonsäure in Form des Dihydrates auskristallisiert.

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Beispiel 5

Analog Beispiel 4 d) kann durch Umsatz von 1,16 g (3 mMol) erfindungsgemäss erhältlichem 7ß-Amino-3-methoxy--ceph-3-em-4-carbonsäure-hydrochlorid-dioxanat mit 1,5 ml (6,2 mMol) Bis-(trimethylsilyl)-acetamid und anschliessend a) mit 765 mg (3,6 mMol) D-a-Amino-(2-thienyl)-essigsäure-chlorid-hydrochlorid die 7ß-[D-a-Amino-a-(2-thienyl)-ace-tylamino]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure in der Form des inneren Salzes, F. 140° (mit Zersetzen); Dünnschichtchromatogramm (Silicagel; Identifikation mit Jod): Rf — 0,22 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 67 : 10 : 23) und Rf ~ 0,53 (System: Isopropanol/Ameisensäure/Wasser 77 : 4 : 19); Ultraviolettabsorptionsspektrum: Xmax = 235 mji (s = 11400) und XSt!huItel. = 272 mjx (e = 6100) in 0,1-n. Salzsäure, und Xmax = 238 mp, (s = 11800) und XSchulter = 267 m p, (e = 6500) in 0,1-n. wässriger Natriumhydrogen-carbonatlösung,

b) mit 940 mg (4,5 mMol) D-a-Amino-(l,4-cyclohexa-dienyl)-essigsäurechlorid-hydrochlorid, die 7ß-[D-a-Amino--a-(l,4-cyclohexadienyl)-acetylamino]-3-methoxy-3-cephem--4-carbonsäure in der Form des inneren Salzes, F. 170° (mit Zersetzen); Dünnschichtchromatogramm (Silicagel; Identifikation mit Jod): Rf ■—■ 0,19 (System: n-Butanol/Essigsäure/ Wasser 67 : 10 : 23) und Rf — 0,58 (System: Isopropanol/ Ameisensäure/Wasser 77 : 4 : 19); Ultraviolettabsorptionsspektrum: Xmax = 267 m|i (s = 6300) in 0,1-n. Salzsäure, und Xmax = 268 mji (e = 6600) in 0,1-n. wässriger Natrium-hydrogencarbonatlösung, [a]D20 +88° ± 1° (c = 1,06; 0,1 N Salzsäure), und c) mit 800 mg (3,6 mMol) D-a-Amino-4-hydroxyphenyl-essigsäurechlorid-hydrochlorid, die 7ß-[D-a-Amino-a-(4--hydroxyphenyl)-acetylamino]-3-methoxy-3-cephem-4-car-bonsäure in der Form des inneren Salzes, F. = 243 - 244,5°C (ab 231° Sinterbeginn) (mit Zersetzen); Dünnschichtchromatogramm (Silicagel; Identifikation mit Jod): Rf — 0,24 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 67 : 10 : 23) und

Rf — 0,57 (System: Isopropanol/Ameisensäure/Wasser 77 : 4 : 19); Ultraviolettabsorptionsspektrum: Xmax = 228 m(i (s = 12000) und 271 mji, (s = 6900) in 0,1-n. Salzsäure, und

= 227 m|A (e = 10500) und XSchuIter = 262 m fi (e = 8000) in 0,1-n. wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung, f«]D20 = +165° ± 1° (c = 1,3; 0,1 N Salzsäure), erhalten werden.

Beispiel 6

Eine Lösung von 158,2 g (0,2 Mol) eines Gemisches, bestehend aus dem 2-[4-(p-Toluolsulfonylthio)-3-phenoxyacet-amido-2-oxoazetidin-l-yl]-3-(l-pyrrolidyl)-crotonsäure-diphe-nylmethylester und dem entsprechenden Isocrotonsäureester in 1500 ml trockenem Acetonitril wird unter Stickstoff etwa 5 Stunden bei 80°C erhitzt, bis dünnschichtchromatographisch (Silicagel; Toluol/Äthylacetat 1 : 1) kein Ausgangsmaterial mehr nachweisbar ist. Das Heizbad wird entfernt, die Reaktionsmischung, enthaltend den 7ß-Phenoxyacetami-do-3-pyrrolidino-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester wird mit 200 ml 0,1 N HCl versetzt und 3 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum eingedampft.

Der Rückstand wird in Äthylacetat aufgenommen, nacheinander mit verdünnter Schwefelsäure, Wasser, gesättigter, wässriger Natriumbicarbonat- und gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft und der rohe 7ß-Phenoxyacetamido-3 -hydroxy-3 -cephem-4-carbon-säure-diphenylmethylester mittels Säulenchromatographie (Silicagel; Toluol/Äthylacetat 4 : 1) gereinigt; Dünnschichtchromatogramm: Rf-Wert 0,24 (Silicagel; Toluol/Äthylacetat 1 : 1).

Das erhaltene Produkt kann wie folgt weiterverarbeitet werden:

i) Der erhaltene 7ß-Phenoxyacetamido-3-hydroxy-3--cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester wird in Methanol aufgenommen und bei 0°C mit einem Überschuss ätherischer Diazomethanlösung versetzt. Nach 5 Minuten Reaktionsdauer wird die Lösung vollständig eingeengt und der ölige Rückstand auf Silicagel-Dickschichtplatten chromatographiert (Toluol/Äthylacetat 3 : 1). Das Silicagel der Zone bei Rf = 0,19 wird mit Essigester extrahiert und ergibt 7ß--Phenoxyacetamido-3 -methoxy-ceph-3 -em-4-carbonsäure-di-phenylmethylester: Schmelzpunkt 120°C (aus Äther) IR-Spektrum (inCHCy: 3310,1775,1700,1690,1600 cm-1.

ii) Der erhaltene 7ß-Phenoxyacetamido-3-hydroxy-3--cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester kann auch analog Beispiel 4ai) mittels Dimethylsulfat und Kaliumbicar-bonat nach der Phasentransfermethode in den 7ß-Phenoxy-acetamido-3-methoxy-ceph-3-em-4-carbonsäure-diphenyl-methylester übergeführt werden.

iii) Eine Lösung von 2,0 g (3,78 mMol) 7ß-Phenoxy-acetamido-3-methoxy-ceph-3-em-4-carbonsäure-diphenyl-methylester in 5 ml Methylenchlorid wird mit 0,87 ml Anisol versetzt, auf 0°C gekühlt und nach Zugabe von 1,2 ml Trifluoressigsäure während 1 Stunde stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand aus Aceton/Äther kristallisiert. Man erhält die 7ß-Phenoxy-acetamido-3-methoxy-ceph-3-em-4-carbonsäure vom Schmelzpunkt 170°C (Zers.).

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

a) Aus 100 g (27,3 mMol) 6-Phenoxyacetamido-peni-cillansäure-1 ß-oxid, 500 ml Dioxan und 58,4 g (30 mMol) Diphenylmethydiazomethan wird nach etwa 2 Stunden das 6-Phenoxyacetamidopenicillansäure-diphenylmethylester-lß--oxid erhalten; Schmelzpunkt 144-146°C (Äthylacetat/Pe-troläther).

b) Analog Beispiel lb) wird aus 292g (55 mMol) 6--Phenoxyacetamido-penicillansäure-diphenylmethylester-lß--oxid und 99 g (59,5 mMol) 2-Mercaptobenzthiazol der 2-[4--(Benzthiazol-2-yldithio) -3 -phenoxyacetamido-2-oxoazetidin--1 -yl]-3-methylen-buttersäure-diphenylmethylester erhalten: Schmelzpunkt 140-141°C (aus Toluol/Äther).

c) Analog Beispiel lc) wird aus 10 g (14,7 mMol) 2-[4--(Benzthiazol-2-yldithio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin--l-yl]-3-methylenbuttersäure-diphenylmethylester in 50 ml Äthylacetat und 4,92 g (24,98 mMol) fein gepulvertem Silber--p-toluolsulfinat nach 7stündigem Rühren bei Raumtemperatur der 2-[4-(p-Toluolsulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2--oxo-azetidin-1 -yl] -3 -methylenbuttersäure-diphenylmethyl-ester erhalten. Rf-Wert = 0,28 (Silicagel, Toluol/Äthylacetat 3 : 1); IR-Spektrum (CHCy: 1782,1740,1695,1340, 1150 cm-1.

d) Analog Beispiel ld) wird aus 10,8 g (16,2 mMol)12-

- [4-(p-T oluolsulf onylthio) -3 -phenoxyacetamido-2-oxoazeti-din-l-yl]-3-methylenbuttersäure-diphenylmethylester in 1 Liter Methylenchlorid und 1,1 Äquivalenten Ozon der 2-[4-(p--T oluolsulf onylthio)-3 -phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l --yl] -3-hydroxycrotonsäure-diphenylmethylester erhalten; Schmelzpunkt 142-143°C (aus Äther/Pentan).

e) Eine auf —10°C gekühlte Lösung von 134,4 g (0,2 Mol) 2-[4-(p-Toluolsulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2--oxoazetidin-1 -yl] -3 -hydroxycrotonsäure-diphenylmethyl-ester in 500 ml trockenem Methylenchlorid wird unter Stickstoff mit 34,8 ml (0,25 Mol) Triäthylamin und anschliessend mit 24,5 ml (0,25 Mol) Methansulfonylchlorid versetzt. Nach 20 Minuten wird 47 ml (0,55 mMol) frisch destilliertes Pyrrolidin zugefügt und weitere 2^ Stunden bei — 10°C gerührt. Die Reaktionslösung wird dreimal mit 150 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum

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eingedampft. Der Rückstand wird zu einem Schaum getrocknet und ergibt eine Mischung bestehend aus dem leicht gelben

2-[4-(p-Toluolsulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazeti-din-l-yl]-3-(l-pyrrolidyl)-crotonsäure-diphenylmethylester und dem entsprechenden Isocrotonsäure-diphenylmethylester, die in dieser Form in der nächsten Stufe eingesetzt werden kann.

Beispiel 7

Zu einer Lösung von 107,4 g (151,1 mMol) 2-[4-(p-To-luolsulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl]--3-hydroxy-crotonsäure-diphenylmethylester in 1,6 Liter Methylenchlorid tropft man bei — 10°C 29,2 ml (374,4 mMol) Methansulfonylchlorid zu und anschliessend 52,2 ml (374,4 mMol) Triäthylamin. Nach 30 Minuten wird bei — 10°C 750 mMol Morpholin langsam zugetropft und bei — 10°C noch weitere 3 Stunden gerührt. Man wäscht 2mal mit 250 ml 0,2 N HCl und gesättigter NaCl-Lösung, trocknet die organische Phase mit Natriumsulfat, filtriert, engt das Filtrat weitgehend ein und versetzt mit 650 ml Methanol, worauf Kristallisation einsetzt. Man isoliert ein kristallines Gemisch bestehend aus dem 2-[4-(p-Toluolsulfonylthio)-3-phenoxy-acetamido-2-oxoazetidin-1 -yl] -3 -(1 -morpholinyl) -crotonsäure--diphenylmethylester und dem entsprechenden Isocrotonsäureester vom Schmelzpunkt 111-114°C (Zers.).

Beispiel 8

Eine Lösung von 74,1 g (0,1 Mol) 2-[4-(p-Toluolsulfo-nylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl] -3-(l-mor-pholinyl)-crotonsäure-diphenylmethylester in 400 ml Acetonitril (über bas. A120;3, getrocknet) wird 7 Stunden rückflies-send erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum weitgehend entfernt und anschliessend durch 200 ml kaltes, trockenes Methanol ersetzt. Es kristallisiert nahezu farbloser

3-Morpholino-7ß-phenoxyacetamido-3-cephem-4-carbon-säure-diphenylmethylester vom Schmelzpunkt 167-169°C aus.

Beispiel 9

Eine Lösung von 6 g (10,24 mMol) kristallinem 3-Mor-pholino-7ß-phenoxyacetamido-3-cephem-4-carbonsäure-di-phenylmethylester in 100 ml CH2C12 und 20 ml Methanol wird mit 100 ml 0,2 N HCl versetzt und intensiv gerührt, so dass eine Emulsion entsteht. Nach beendeter Reaktion ("ca. 48 Stunden) wird die organische Phase abgetrennt, getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgetrennt. Man erhält einen weissen Schaum von sehr reinem 3-Hydroxy-7ß--phenoxyacetamido-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethyl-ester vom Schmelzpunkt 87-89°C.

Beispiel 10

Analog Beispiel 7 lässt sich durch Umsatz mit Piperidin ein kristallines Gemisch bestehend aus dem 2-[4-(p-ToIuol-sulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl] -3-(l-piperidinyl)-crotonsäure-diphenylmethylester und dem entsprechenden Isocrotonsäurederivat vom Schmelzpunkt 116 bis 123°C (Zers.) herstellen.

Beispiel 11

Man erhitzt eine Lösung von 11,1 g (15 mMol) 2-[4-(p--Toluolsulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l--yl]-3-(l-piperidinyl)-crotonsäure-diphenylmethylester in 100 ml trockenem Acetonitril 5% Stunden unter Rückfluss. Die Lösung wird eingeengt und mit 100 ml kaltem, trockenem Methanol versetzt, worauf reiner 3-Piperidino-7ß-phen-oxyacetamido-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester vom Schmelzpunkt 184-188°C (Zers.) auskristallisiert.

Beispiel 12

Analog Beispiel 9 lässt sich auch aus dem kristallinen 3-Piperidino-7ß-phenoxyacetamido-3-cephem-4-carbonsäure--diphenylmethylester der 3-Hydroxy-7ß-phenoxyacetamido--3 -cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester herstellen.

Beispiel 13

Analog Beispiel 7 lässt sich durch Umsetzung mit Pyrrolidin der 2-[4-(p-Toluolsulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2--oxoazetidin-1 -yl] -3 -(1 -pyrrolidinyl) -crotonsäure-diphenyl-methylester herstellen.

Beispiel 14

Man erhitzt eine Lösung von 14,5 g (20 mMol) 2-[4-(p--T oluolsulf onylthio) -3 -phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1 --yl]-3-(l-pyrrolidinyl)-crotonsäure-diphenylmethylester in 150 ml trockenem Acetonitril auf 80°C, bis dünnschichtchromatographisch kein Ausgangsprodukt mehr nachweisbar ist. Das Lösungsmittel wird im Vakuum weitgehend entfernt und durch 100 ml kaltes, trockenes Methanol ersetzt, worauf der 3-Pyrrolidino-7ß-phenoxyacetamido-3-cephem-4-carbon-säure-diphenylmethylester vom Schmelzpunkt 190-194°C auskristallisiert.

Beispiel 15

Analog Beispiel 9 lässt sich auch aus dem kristallinen 2-[4-(p-Toluolsulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazeti-din-l-yl]-3-(l-pyrrolidinyl)-crotonsäure-diphenylmethylester der 3-Hydroxy-7ß-phenoxyacetamido-3-cephem-4-carbon-säure-diphenylmethylester herstellen.

Beispiel 16

a) Eine auf —20°C gekühlte Lösung von 6,83 g (10 mMol) 2-[4-(Benzthiazol-2-yl-dithio)-3-phenoxyacetamido-2--oxoazetidin-l-yl]-3-hydroxycrotonsäure-diphenylmethylester in 25 ml Methylenchlorid wird mit 0,971 ml (12,5 mMol) Methansulfonylchlorid und anschliessend mit 1,74 ml (12,5 mMol) Triäthylamin versetzt. Die Reaktionsmischung wird

1H Stunden bei —20°C gerührt, worauf 2,39 ml (27,5 mMol) Morpholin zugefügt werden. Die Reaktionsmischung wird eine weitere Stunde bei — 15°C gerührt und dann auf Zimmertemperatur erwärmt. Die Mischung wird mit 50 ml Methylenchlorid verdünnt, mit 40 ml 2N HCl einmal und mit gesättigter Salzlösung dreimal gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird an 400 g Silicagel (Merck) mit Toluol/Äthylacetat (9:1,3:1,1:1) chromatographiert und ergibt den 2-[4-(Benzthiazol-2-yl)-3-phenoxyacetamido-2--oxoazetidin-l-yl]-3-(l-morpholinyl)-crotonsäure-diphenyl-methylester.

b) Eine Lösung von 100 mg (0,133 mMol) 2-[4-(Benz-thiazol-2-yl-dithio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl]--3-(l-morpholinyl)-crotonsäure-diphenylmethylester wird in 5 ml trockenem Toluol 24 Stunden bei 70°C erhitzt. Die Lösung wird eingedampft, der Rückstand in Methylenchlorid gelöst und mit Methanol verdünnt. Das Methylenchlorid wird langsam unter Vakuum entfernt, worauf das Produkt aus dem restlichen Methanol kristallisiert. Man erhält den 7ß-Phenoxyacetamido-3-(l-morpholinyl)-3-cephem-4-carbon-säure-diphenylmethylester vom Schmelzpunkt 172-173°C.

c) Zu einer Lösung von 10 mg (0,017 mMol) 7ß-Phen-oxyacetamido-3-(l-morpholinyl)-3-cephem-4-carbonsäure--diphenylmethylester in 5 ml Methylenchlorid wird tropfenweise 1 ml 5N Salzsäure zugefügt. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt. Die wässrige Phase wird abgetrennt und die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält den 7ß-Phenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cephem-

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-4-carbonsäure-diphenylmethylester. IR-Spektrum (in Methylenchlorid)': charakteristische Absorptionsbanden bei 3410, 2925-2850, 1780,1690,1600, 1510,1490,1360,1220,1200 cm-1.

Beispiel 17

Analog den Beispielen 1 bis 3 oder 7 bis 16 können aus geeigneten erfindungsgemäss erhältlichen Zwischenprodukten die folgenden Verbindungen hergestellt werden:

7ß-Phenylacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carbonsäure--diphenylmethylester, IR-Spektrum (in CH2C12): Banden bei 2,95; 5,61; 5,77; 5,85; 5,95; 6,21 und 6,87 |i,

7ß-Amino-3-hydroxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenyl-methylester, IR-Spektrum (inCH2Cl2): Banden bei 5,58; 5,77 (Schulter); 6,02 und 6,22 fi,

7ß-(D-a-tert.-Butyloxycarbonylamino-a-phenylacetyl-amino)-3-hydroxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethyl-ester, IR-Spektrum (in CH2C12): Banden bei 2,94; 3,40; 5,62; 5,77; 5,75; 5,95; 6,21; 6,88 jx,

7ß-[D-a-tert.-Butyloxycarbonylamino-a-(4-hydroxyphe-nyl)-acetylamino] -3 -hydroxy-3 -cephem-4-carbonsäure-diphe-nylmethylester, Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%igem wässrigem Äthanol): Xmax = 284 mfj, (e = 5100); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,59; 5,83 (sh); 5,88; 6,18; 6,67 (i,

7ß-[D-a-tert.-Butyloxycarbonylamino-a-(2-thienyl)-ace-tylamino]-3-hydroxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylme-thylester, Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%igem wässrigem Äthanol): Xmax = 283 mfj, (e = 5300)5 Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,59; 5,87; 6,19; 6,66 [x,

7ß-[D-a-tert.-Butyloxycarbonylamino-a-(3-thienyl)-acetyl-amino] -3 -hydroxy-3 -cephem-4-carbonsäure-diphenylmethyl-ester, Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%igem wässrigem Äthanol): Xmax = 283 mfi (e = 5300); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,59; 5,87; 6,19; 6,66 fi,

7ß-[D-a-tert.-Butyloxycarbonylamino-a-(2-furyl)-acetyl-amino] -3 -hydroxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethyl-ester; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%igem wässrigem Äthanol): Xmax = 283 m fi, (e = 5300); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,59; 5,87; 6,19; 6,66 jx,

7ß-[D-a-tert.-Butyloxycarbonylamino-a-(4-isothiazolyl)--acetylamino] -3 -hydroxy-3 -cephem-4-carbonsäure-diphenyl-methylester, Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%igem wässrigem Äthanol): Xmax = 250 mfj, (e = 12000) und 280 mfj, (s = 5800); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,59; 5,87; 6,19;

6.66 (i,,

7ß-[D-a-tert.-Butyloxycarbonylamino-a-(l,4-cyclohexa-dienyl)-acetylamino]-3-hydroxy-3-cephem-4-carbonsäure--diphenylmethylester, IR-Spektrum (in CHClß): Banden bei 3380; 1780; 1690; 1610; 1590; 1470 cm-1,

7ß-(2-Thienyl)-acetylamino-3-hydroxy-3-cephem-4-carbon-säure-diphenylmethylester, Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%igem wässrigem Äthanol): Xmax = 280 mfi (s = 5400); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,58; 5,82 (sh); 5,88; 6,17;

6.67 fi,

7ß-(l-Tetrazolyl)-acetylamino-3-hydroxy-3-cephem-4--carbonsäure-diphenylmethylester, Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%igem wässrigem Äthanol): Xmax = 282 mjx; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,59; 5,87; 6,19; 6,66 fi,

7ß-(4-Pyridylthio)-acetylamino-3-hydroxy-3-cephem-4--carbonsäure-diphenylmethylester, Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%igem wässrigem Äthanol): Xm„v = 283 m fi;

Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,59; 5,83 (sh); 5,88; 6,18; 6,67 (i,

7ß-(4-Aminopyridinium-acetylamino) -3 -hydroxy-3 -ceph-em-4-carbonsäure-diphenylmethylester, Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%igem wässrigem Äthanol): Xmax = 282 mfj,; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,59; 5,87; 6,19; 6,66 fx,

7ß- [D-a-(2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy)-a-phenyl--acetylamino]-3-hydroxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenyl-methylester, Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%igem wässrigem Äthanol): Xmax = 284 m fr, Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,59; 5,87; 6,19; 6,66 n,

und analog den Beispielen 4, 5 und 6 entsprechende an der 3-Hydroxygruppe verätherte Verbindungen, z.B.

3-Methoxy-7ß-phenylacetamido-3-cephem-4-carbonsäure--diphenylmethylester, IR-Spektrum (in CH2C12): Banden bei 2,94; 5,63; 5,83; 5,94; 6,26; 6,66 n,

3-Methoxy-7ß-amino-3-cephem-4-carbonsäure-diphenyl-methylester (und Salze davon); IR-Spektrum (in Dioxan): Banden bei 2,87; 5,62 und 6,26 p,,

3-Methoxy-7ß-phenylacetyIamino-3-cephem-4-carbon-säure (oder Salze davon); IR-Spektrum (in CH2C12): Banden bei 3,03; 5,60; 5,74; 5,92; 6,24; 6,67 fi,

3-Methoxy-7ß-(D-a-tert.-butyloxycarbonylamino-a-phe-nylacetylamino)-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethyl-ester, Fp. 162-163°C (Diäthyläther),

3-Methoxy-7ß-(D-a-phenylglycyl-amino)-3-cephem-4--carbonsäure (oder Salze davon); Fp. 174-176°C (unter Zersetzung),

3-n-Butyloxy-7ß-phenylacetylamino-3-cephem-4-carbon-säure-diphenylmethylester, Fp. 168-170°C (aus CH2C12/Di-äthyläther),

3-n-Butyloxy-7ß-(D-a-tert.-butyloxycarbonylamino-a--phenyl-acetylamino)-3-cephem-4-carbonsäure-diphenyl-methylester, IR-Spektrum (in CH2C12): Banden bei 2,88; 5,63; 5,84 (Schulter); 5,88; 6,26; 6,71 jjl,

3-n-Butyloxy-7ß-(D-a-phenylglycyl-amino)-3-cephem-4--carbonsäure (oder Salze davon); Fp. 141-142°C (Aceton/ Diäthyläther),

3-Methoxy-7ß-phenylacetylamino-3-cephem-4-carbon-säure-methylester, Fp. 171-174°C (aus CH2C12/Hexan),

3-Äthoxy-7ß-(D-a-tert.-butyloxycarbonylamino-a-phenyl--acetylamino)-3-cephem-3-carbonsäure-diphenylmethylester, IR-Spektrum (in CH2C12): Banden bei 2,96; 5,64; 5,90; 6,28; 6,73 [t,

3-Äthoxy-7ß-(D-a-phenylglycyl-amino)-3-cephem-4-car-bonsäure (oder Salze davon); UV-Spektrum (in 0,1 m NaHCQ-,-Lösung): Xmax = 263 mp, (s = 5500),

3-Benzyloxy-7ß-(D-a-tert.-butyloxycarbonylamino-a--phenyl-acetylamino)-3-cephem-4-carbonsäure-diphenyl-methylester, IR-Spektrum (in CH2C12): Banden bei 2,96; 5,63; 5,88; 6,26; 6,72 fj,,

3-Benzyloxy-7ß-(D-a-phenylglycyl-amino)-3-cephem-4--carbonsäure (oder Salze davon): UV-Spektrum (in 0,1 N NaHCO,-Lösung): Xmax = 266 mfj, (e = 6500),

7ß-(5-Benzoylamino-5-diphenylmethoxycarbonyl-valeryl-amino)-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethyl-ester, IR-Spektrum (in CH2C12): Banden bei 5,65; 5,78; 6,03; 6,64 (1,

7ß-(D-a-tert.-Butyloxycarbonylamino-a-phenylacetyl--amino)-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure oder Salze davon, IR-Spektrum (in CH2C12): Banden bei 3,00; 5,64; 5,92; 6,25; 6,72 fi,

7ß-[D-a-tert.-Butyloxycarbonylamino-a-(2-thienyl)-ace-tylamino] -3 -methoxy-3 -cephem-4-carbonsäure-diphenylme-thylester, IR-Spektrum (in CH2C12): Banden bei 2,94; 5,62; 5,85; 6,26; 6,72 |i,

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7ß-[D-a-tert.-Butyloxycarbonylamino-a-(l,4-cyclohexa-dienyl)-acetylamino]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure--diphenylmethylester, IR-Spektrum (in CH2C12): Banden bei 2,96; 5,64; 5,86; 5,90 (Schulter); 6,27; 6,73 |i,

7ß-[D-a-Amino-a-(l-cyclohexen-l-yl)-acetylamino]-3--methoxy-3-cephem-4-carbonsäure oder Salze davon,

7ß-[D-a-tert.-Butyloxycarbonylamino-a-(4-hydroxyphe-nyl)-acetylamino]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphe-nylmethylester, IR-Spektrum(in CH2C12): Banden bei 2,83; 2,96; 5,64; 6,86; 5,91 (Schulter); 6,23; 6,28; 6,65; 6,72 ja,

7 ß - [D - a-Amino-a -(4-hydroxyphenyl) -acetylamino] -3 --methoxy-3-cephem-4-carbonsäure (oder Salze davon), Fp. 180°C (mit Zersetzung),

7ß-[D-a-tert.-Butyloxycarbonylamino-a-(4-isothiazolyl)-5 -acetylamino] -3 -methoxy-3 -cephem-4-carbonsäure-diphenyl-methylester, IR-Spektrum (in CH2C12): Banden bei 2,94; 5,65; 5,71 (Schulter); 5,88; 6,28; 6,73 \i,

sowie die entsprechenden Ceph-2-em-verbindungen und die Isomerengemische bestehend aus den Ceph-3-em- und io den Ceph-2-em-Verbindungen, sowie die 1-Oxyde der entsprechenden Ceph-3 -em-Verbindungen.

Claims (17)

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1. ^>1 $ / W O—i H C^N

   Y

   0=C-R^

   worin R,a, R,b und R2A die unter Formel IA genannten Bedeutungen haben, die Gruppe -N(R4a)(R4b) für eine sekundäre oder tertiäre Aminogruppe steht, und Y eine Abgangsgruppe -S-R4, -S02-R5 oder -S-S02-R5 darstellt, worin R , ein gegebenenfalls substituierter aromatischer heterocycli-scher Rest mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen, und mindestens einem Ringstickstoffatom und gegebenenfalls einem weiteren Ringheteroatom ist, welcher Rest mit einem seiner Ringkohlenstoffatome, das mit einem Ringstickstoffatom durch eine Doppelbindung verbunden ist, an die Thiogruppe -S-5 gebunden ist oder R4 eine gegebenenfalls substituierte aliphatische, cycloaliphatische, araliphatische oder aromatische Acyl- oder Thioacylgruppe mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen darstellt und R5 ein gegebenenfalls substituierter, aliphatischer, cycloaliphatischer, araliphatischer oder aromatischer io Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen ist, unter Abspaltung von H-Y, cyclisiert und in dem als Zwischenprodukt gebildeten Enamine der Formel (III)
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der Formel II verwendet, worin

   35 R2a eine gegebenenfalls substituierte 1-Phenylniederalkoxy-, wie Benzyloxy, p-Nitrobenzyloxy- oder Diphenylmethoxy-gruppe, oder eine gegebenenfalls Halogen-substituierte Nie-deralkoxygruppe, wie Methoxy, a-polyverzweigtes Nieder-alkoxy, z.B. tert.-Butyloxy, oder 2-Halogen-niederalkoxy, wie 40 2,2,2-Trichloräthoxy, darstellt.

   2

   PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von 7ß-Amino-3-cephem--3-ol-4-carbonsäureverbindungen der Formel

   CUR.

   (IA)

   0=C~R,

   worin Rja Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe RjA darstellt, R^ für Wasserstoff oder eine Acylgruppe Ac steht, oder Rj" und Rjh zusammen eine bivalente Aminoschutzgruppe darstellen, R2 für Hydroxy oder einen, zusammen mit der Carbonylgruppierung -C(=O)- eine geschützte Carboxylgruppe bildenden Rest R2A steht, und Ra für Wasserstoff, Niederalkyl oder für gegebenenfalls substituiertes a-Phenylniederalkyl steht, wobei R2 nicht Hydroxy ist, wenn R, für Wasserstoff steht, und den entsprechenden 2-Cephem-verbindungen der Formel

   0-r,

   (IB)

   0»C~R,

   worin Rja, R^, R2 und R3, die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder Salzen von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

   R

   K

   ?

   .S-Y

   GH, ^R7
3. 3

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   l,3-Thiazol-2-yl, l,3,4-Thiadiazol-2-yl, l,3,4,5-Thiatriazol-2--yl, l,3-Oxazol-2-yl, l,3,4-Oxadiazol-2-yl, 1,3,4,5-Oxatriazol--2-yl, 2-Chinolyl, l-Methyl-benzimidazol-2-yl, Benzoxazol-2--yl und insbesondere Benzthiazol-2-yl bedeutet.

   3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der Formel II verwendet, worin einer der Reste R4a oder R4b Wasserstoff und der andere eine gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkoxy, wie Methoxy, Nie-

   45 deralkylthio, wie Methylthio, Cycloalkyl, wie Cyclohexyl, Aryl, wie Phenyl oder Heterocyclyl, wie Thienyl, substituierte Alkyl-, insbesondere Niederalkylgruppe, z.B. Methyl,

   Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Hexyl, 2-Äthoxyäthyl, 2-Methylthioäthyl, Cyclohexylmethyl, Benzyl so oder Thienylmethyl, oder eine gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, wie Methyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, Nie-deralkylthio, wie Methylthio, Cycloalkyl, wie Cyclohexyl, Aryl, wie Phenyl oder Heterocyclyl, wie Furyl, substituierte Cycloalkylgruppe, wie gegebenenfalls wie angegeben sub-55 stituiertes Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cyclo-heptyl, oder worin -N(R4a)(R4b) Dimethylamino, Diäthyl-amino, N-Methyl-äthylamino, Di-isopropylamino, N-Methyl--isopropylamino, Dibutylamino, N-Methyl-isobutylamino, Di-cyclopropylamino, N-Methyl-cyclopropylamino, Dicyclo-6o pentylamino, N-Methyl-cyclopentylamino, Dicyclohexyl-amino, N-Methyl-cyclohexylamino, Dibenzylamino, N-Me-thylbenzylamino, N-Cyclopropyl-benzylamino, 1-Aziridinyl, 1-Pyrrolidinyl, 1-Piperidyl, lH-2,3,4,5,6,7-Hexyhydroazepi-nyl, 4-Morpholinyl, 4-Thiomorpholinyl, 1-Piperazinyl oder 65 4-Methyl-l-piperazinyl, bedeutet.
4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der Formel II verwendet, worin Y eine Gruppe -S-R4 ist, worin R4 l-Methyl-imidazol-2-yl,
5. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der Formel II verwendet, worin Y eine Gruppe -S-R4 bedeutet, worin R4 Niederalkanoyl, z.B. Acetyl oder Propionyl, Niederthioalkanoyl, z.B. Thioacetyl oder Thiopropionyl, Cycloalkancarbonyl, z.B. Cyclohexan-carbonyl, Cycloalkanthiocarbonyl, z.B. Cyclohexanthiocar-bonyl, Benzoyl, Thiobenzoyl, Naphthylcarbonyl, Naphthyl-thiocarbonyl, heterocyclisches Carbonyl oder Thiocarbonyl, wie 2-, 3- oder 4-Pyridylcarbonyl, 2- oder 3-Thenoyl, 2- oder 3-Furoyl, 2-, 3- oder 4-Pyridylthiocarbonyl, 2- oder 3-Thio-thenoyl, 2- oder 3-Thiofuroyl bedeutet oder eine entsprechende substituierte, beispielsweise durch Niederalkyl, wie Methyl, Halogen, wie Fluor oder Chlor, Niederalkoxy, wie Methoxy, Aryl, wie Phenyl, Aryloxy, wie Phenyloxy, mono-oder polysubstituierte Acyl- oder Thioacylgruppe darstellt.
6. 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der Formel II verwendet, worin Y eine Gruppe -S02-R5 darstellt, worin R5 eine gegebenenfalls durch Niederalkoxy, wie Methoxy, Halogen, wie Fluor,

   Chlor oder Brom, Aryl, wie Phenyl, Aryloxy, wie Phenyloxy, mono- oder polysubstituierte Alkyl-, insbesondere Niederalkyl-, wie Methyl-, Äthyl- oder Butylgruppe, eine gegebenenfalls wie angegeben mono- oder polysubstituierte Alke-nyl-, wie Allyl- oder Butenylgruppe, oder eine gegebenenfalls wie angegeben mono- oder polysubstituierte Cycloalkyl-, wie Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe, oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, wie Methyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom, Aryl, wie Phenyl, Aryloxy, wie Phenyloxy, oder Nitro, mono- oder polysubstituierte Naphthyl- oder insbesondere Phenylgruppe, beispielsweise Phenyl, o-, m- oder bevorzugt p-Tolyl, o-, m-oder bevorzugt p-Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Chlorphenyl, p-Biphenylyl, p-Phenoxyphenyl, p-Nitrophenyl oder 1- oder 2-Naphthyl darstellt.
7. 7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 6, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der Formel II verwendet, worin Y eine Gruppe -S02-R5 bedeutet, worin Rj Phenyl, p-Tolyl, p-Methoxyphenyl oder p-Nitrophenyl ist.
8. 8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Ringschlussreaktion einer Verbindung der Formel II zu einer Verbindung der Formel III in Acetonitril als Lösungsmittel durchgeführt wird.
9. 9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Solvolyse von erhaltenen Enaminen der Formel III durch Zugabe von Wasser oder einem Alkohol der Formel Rg-OH und einer katalytischen bis äqui-molaren Menge einer organischen oder anorganischen Säure erfolgt.
10. 10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel IA, worin R3. Wasserstoff bedeutet, durch Ver-ätherung in eine Verbindung der Formel IA oder IB überführt, worin Rai Niederalkyl oder gegebenenfalls substituiertes a-Phenylniederalkyl bedeutet.
11. 11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung, worin R,a oder Rjb eine Acylgruppe bedeutet, eine geeignete Acylgruppe acidolytisch abspaltet und durch Wasserstoff ersetzt.
12. 12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung, worin Rta oder R^ eine Acylgruppe bedeutet, eine geeignete Acylgruppe reduktiv abspaltet und durch Wasserstoff ersetzt.
13. 13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung eine freie Aminogruppe schützt, z.B. acyliert.
14. 14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung eine geschützte Carboxylgruppe der Formel -C(=0)-R2A durch alkalische oder saure Hydrolyse, Alkoholyse, Acido-lyse, oder durch Behandeln mit einem Reduktionsmittel oder durch Bestrahlen in eine freie Carboxylgruppe überführt.
15. 15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IA, worin R^ Wasserstoff bedeutet, R/ Wasserstoff, eine Acylgruppe der Formel

    O

    II

    Ra-(X)m-CH-C- (B)

    I

    Rb worin Ra Phenyl, Hydroxyphenyl, Hydroxy-chlorphenyl, Thienyl, Pyridyl, Aminopyridinium, Furyl, Isothiazolyl, Te-trazolyl oder 1,4-Cyclohexadienyl darstellt, wobei in solchen Resten Hydroxysubstituenten durch Acylreste geschützt sein können, X Sauerstoff oder Schwefel darstellt, m für 0 oder 1 steht, und Rb für Wasserstoff oder, wenn m 0 bedeutet, für gegebenenfalls geschütztes Amino, Carboxy, Sulfo oder Hydroxy, oder O-Niederalkylphosphono oder O.O'-Dinieder-alkyl-phosphono steht, oder einen 5-Amino-5-carboxy-vale-rylrest bedeutet, worin die Amino- und Carboxylgruppe gegebenenfalls geschützt sind, und R2 und R3 die im Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen haben, herstellt.

    15

    20

    25

    in dem die Doppelbindung in 2,3- oder 3,4-Stellung sein kann, die Aminogruppe -N(R4a)(R4b) zur Gruppe -OR,, solvoly-30 siert, und gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung mit salzbildender Gruppe in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt.
16. 16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass man den 7ß-Phenoxyacetamido--3 -hydroxy-3 -cephem-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester herstellt.
17. 17. Anwendung des Verfahrens gemäss Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel IA oder IB, worin Rxa und Rtb Wasserstoff bedeuten und R2 und Rl3, die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung,

    worin Rxa oder R^ eine Acylgruppe bedeutet, eine geeignete Acylgruppe durch Behandeln mit einem Imidhalogenid-bil-denden Mittel, Umsetzen des entstandenen Imidhalogenids mit einem Alkohol und Spalten des gebildeten Iminoäthers abspaltet und durch Wasserstoff ersetzt.