JPH02500741A - 麻薬性鎮痛薬及び拮抗薬のための経皮吸収投与ユニット並びに投与方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 麻薬性鎮痛薬及び拮抗薬のための経皮吸収投与ユニット並びに投与方法 関連出願についての相互参照 本出願は、イー・ダブリュ・チェノ（Ｙｉｅ　Ｗ、　Ｃｂｉｓｎ）及びチアシュ ン・リ−（Ｃｈｉｓ−５ｈｕｎ　Ｌｅｅ）による米国出願番号Ｈ／７０５．ＩＮ 、１９８５年２月２５日出願、並びにイー・ダブリュ・チェノ（Ｙｉｅ　Ｗ、　 Ｃｈｉｅｎ）及びチアシュン・リー（Ｃｈｉａ−５ｈｕｎ　Ｌｅｅ）による米国 出願番号０６／７７０，９Ｈ１１９８５年８月３０Ｆ３出願双方の一部継続出願 である。

技術分野 本発明は、新規な経皮吸収投与ユニットに関し、該ユニットは支持層、ヒドロモ ルホン等のモルヒネ麻薬性鎮痛薬又はナロキソン等のモルヒネ麻薬性拮抗薬をそ の中に微小分散させた固体ポリマーマトリックスからなる接触層、及び患者の皮 膚に投与ユニットを接着させ前記モルヒネ麻薬性鎮痛薬又はモルヒネ拮抗薬を投 与しかつそれを経皮吸収させるようになっている生物学的に許容しうる接着手段 を含む。更に、本発明は、改良したモルヒネ麻薬性鎮痛薬又は拮抗薬の治療法に 関する。

ヒドロモルホン及びその他のモルヒネ麻薬性鎮痛薬は、種々の癌のような疾病を もつ末期的な病気の人々のような患者の激痛でかつ慢性的な痛みを緩和させるの に使用される。モルヒネ麻薬性拮抗薬は、投与したモルヒネタイプの麻薬性鎮痛 薬の効果を遮断又は相殺するのに有用ある薬物が、皮膚を経て、ある程度まで吸 収されることが見いだされている。これは、薬物経皮吸収（ｔｒａｎｓｄｅｒｍ ａｌｐｈａｒｍｚｃｅｕｔｉｃａｌ　ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ）として呼ばれてい る。経皮吸収させる一手段は、ポリマー製ディスク中又はゲルの容器中に薬物を 分配し、これらのディスク又は容器と、薬物でもって治療をしようとする患者の 皮膚部位とを接触させることである。又、所望の薬物を含有する軟膏又はローシ ョンを、治療をしようとする患者の皮膚部位に塗布することもある。前記のよう な治療で当面する問題は、経皮吸収の速度及び持続時間に関してうまく調節しえ ないことがあり、又は、ある一定の剤型の場合、特に、薬物含有ディスク若しく は薬物含有ゲル容器投与ユニット又はパッドから、経皮吸収速度が非常に遅い可 能性があることである。一定の薬物の経皮吸収速度を、ポリマーディスク又は薬 物含有ゲルを調合するとき、吸収させようとする薬物と共に吸収促進化合物（皮 膚浸透増強剤とも呼ばれる）の使用により増加させることができることが見いだ されている。

特に、経皮吸収による薬物の投与の重要性の見地から、薬物を経皮吸収させる投 与ユニット剤型又は投与ユニット具を改良することが望ましい。薬物の所望の経 皮吸収は、薬物との胃腸の不適合性の回避並びに胃腸管内での代謝による、及び 「初回通過」肝臓代謝による、薬物の望ましくない破壊の回避をもたらすであろ う。経皮吸収は、かかる不適合性及び代謝に関する患者間及び患者内の変動をで きるだけ少なくする。経皮吸収により、体内において、より一定の薬物濃度をも ！こらし、より大きな薬物効果を実現する可能性があると期待されている。適当 な経皮吸収により、服用回数を減らすことが可能である。経皮的な投薬は、入院 を必要とせず、不快と不都合を伴う事なく、静脈内投与について最も多くの利点 をも！こらす。

本発明が向けられている特定の薬物に関して、モルヒネ麻薬性鎮痛薬であるヒド ロモルホンは、肝臓による初回通過によって、経口投与薬物の非常に大きな損失 が起こるモルヒネ麻薬性鎮痛薬又は拮抗薬の例証である。従って、ヒドロモルホ ンの経口投与は、その他のモルヒネ麻薬性鎮痛薬及び拮抗薬と並んでヒドロモル ホンを投与することの十分な手段でない。ヒドロモルホン並びにその他のモルヒ ネ麻薬性鎮痛薬及び拮抗薬を、非経口的に投与もできるが、この方法は、注射並 びに注射の危険性の不安と不快の不利点がある。ヒドロモルホン並びにその他の 麻薬性鎮痛薬及び拮抗薬を、米国特許第４，４６４，３７８号明細書に従って経 鼻的に投与できる。

モルヒネ麻薬性鎮痛薬及び拮抗薬治療法のための手段と方法の改良の必要性が朗 らかにある。かかる必要性は、特に治療法の投薬及び停止の容易性と簡便性の見 地から、有効な経皮投与ユニット剤型及び治療方法によりも！こらされる可能性 がある 発明の要約 本発明は、改良した経皮吸収薬物含有投与ユニットに関し、該ユニットは： り経皮的に送達使用とする薬物を実質的に通さない支持層； ｂ）前記支持層と接触状態にありかつその中に経皮吸収できる量の薬学的に許容 しうるモルヒネ麻酔性鎮痛薬又は拮抗薬を微小分散されているポリマーマトリッ クスディスク層であり、経皮的に送達しようとする前記モルヒネ麻酔性薬物の投 与量をもたらす前記ディスク層；及び Ｃ）投与ユニットを治療しようとする患者の皮膚と緊密な接触状態に接着させ、 経皮的にモルヒネ麻酔性薬物を吸収させる接着手段 を含む。

支持層は、経皮投与ユニットのモルヒネ麻酔性薬物に関して実質的ｔこ不浸透性 の材料から作られている。それは、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビ ニル、ポリウレタン等のポリマー、ポリ（エチレンフタレート）等のポリエステ ル及びポリマーフィルムと、例えばアルミニウム箔等の金属箔とのラミネート等 の箔から作ることができる。

ポリマーマトリックスディスク層は、生物学的に許容できる親油性ポリマーから 適当に作られる。モルヒネ麻酔性薬物をその中１＝分配しているポリマーマトリ ックスディスクを、ポリジメチルシロキサンポリマー等の医薬等級のシリコーン ポリマーかも適当に作ることができる。

シリコーンポリマーは、ブロック若しくはグラフトコポリマー又はその他の種類 のコポリマーであることができる。シリコーンポリマー中にモルヒネ麻酔性薬物 を適当に分散させ、その混合物に硬化剤を適当に添加する。次いで、ポリマー− 麻酔性薬物混合物を適当な厚さでかつ適当な表面積をもつ層に形成し、所望なら 硬化する。マトリックス層を支持層ｊ；接着させる。ポリマーマトリックスディ スク層の製剤に使用できるその他の適当なポリマーはニラストマー又は熱可塑性 樹脂である。選択されるポリマーはモルヒネ麻酔性薬物と相客性であり、経皮吸 収の！こめにその放出を可能にし、そしてどんな生物学的に許容できない成分も 有しないか又は充分に有しないことに注意しなければならない。

ポリマーマトリックスディスク層を製剤化調合するのに使用される適当なモルヒ ネ麻酔性鎮痛薬は、一般にヒドロモルホンである。生物学的に適合性があり、経 皮的に有効に吸収できるその他のモルヒネ麻酔性鎮痛薬及び拮抗薬を使用できる 。本発明の使用のために予期されるモルヒネ麻酔性鎮痛薬及び拮抗薬を、本発明 の詳細な説明及び好適な実箆態様の項で記載する。ポリマーディスク層を処方す るに際し、例えばヒドロモルホンと併用して二種又はそれ以上の薬物を利用する ことが、しばしば望ましい。

最後に、投与ユニットの接着手段を、その他の要素と組み合わせ、投与ユニット を形成する。選択される接着手段は、経済的因子を含む多くの因子、例えば、最 も容易に入手できる製造装置の種類、所望の吸収速度若しくはその他の因子に依 存して変動できる。例えば、接着層をポリマーマトリックス層に直接適用でき、 若しくは支持層がマトリック層の両面に沿って伸び、次いで外側に向かって接着 環に環表面を与えるようになつている場合に接着層を支持層に直接適用でき、又 は接着手段は、治療しようとする患者の皮膚と緊密な接触状態でマトリックス層 を保持するために支持層を覆って適用されるようになっている別のオーバーレイ 手段であることができる。

接着層をマトリックス層の表面に適用する場合、皮膚浸透増強化合物を、経皮マ トリックス投与ユニットを適用する皮膚部位への接着に適している接着ポリマー と十分に混合することができる。接着ポリマー−皮膚浸透増強層を、噴霧による か又は溶媒流し込み若しくは積層によりポリマーマトリックスディスク層に適用 できる。皮膚浸透増強化合物を用いる場合、特に、接着層に所望の接着性がより 少なくしか実現されない場合、比較的低濃度の皮膚浸透増強化合物を含有する接 着化合物からなる接着層の表面部分を別偏に適用することにより、接着層手段の その部分における濃度を減少させることができる。

接着層の厚さは、所望により、ミクロンｗ５囲の薄さであり、１０〜２００ミク ロンの厚さが適当であり、所望により約２０〜１８０ミクロンであり、そして好 ましくは約３０〜１５０ミクロンのである。薬物含有ディスク層中に、有効量の 皮膚浸透増強化合物もまｔ；配合できる。又、所望の場合、接着手段は、ディス ク層の円周辺を越えて伸びる支持層に接着された環の形状であることができる。

このような同心環状接着手段を使用するとき、薬物含有マトリックスディスク層 の露出面は、治療しようとする患者の皮膚と緊密に接触するように保持される。

本発明の経皮吸収薬物投与ユニットの吸収速度は、例えば少なくとも１．２の促 進係数、好ましくは、少なくとも１．３の促進係数、そして、より好ましくは、 少なくとも約１．５の促進係数をもつことにより、高めることができる。促進係 数は、皮膚浸透増強剤を含有する本発明の投与ユニットの標準的浸透速度（ｍｅ ｔ／ｃｍ”／ｂｒ）対増強剤を含有しない相当する投与ユニットの標準的浸透速 度の比として定義される。

本発明は、ポリマーマトリックス中に分散された薬物投与量を含有する薬物−含 有ポリマーマトリックスディスク投与ユニットを形成することによる前記薬物を 経皮的に投薬する方法でもあり、支持層がそのマトリックスディスクに接着され ており、前記投与ユニットが、別のオーバーレイ手段又はバッキング若しくはマ トリックス層に接着された接着手段のいずれかの接着手段と共に組み合わされて 、投与ユニットを治療しようとする患者の皮膚と緊密な接触状態に保持し、その 結果、薬物が経皮的に吸収され、そして、前記投与ユニットを治療しようとする 患者の皮膚に前記接着手段を適用することにより、前記薬物が前記患者に経皮的 に投薬されて全身的効果を達成する。

図面の簡単な説明 第１図は、皮膚浸透増強剤を使用しないポリマーマトリックス投与ユニット中の 、種々のヒドロモルホンの初回量（％、マ／ｖ）における浸透速度（ｅｃｇ／ｃ ｍ’　ｈｒ）を示すグラフである。

第２図は、ポリマーマトリックス層が１０％のヒドロモルホン濃度（ｗ／ｖ）及 び弐ＣＨ３（ＣＨ２）、ＣＯＯＨＣ式中、ｎは４〜１６に変化する）の皮膚浸透 増強剤の１０％を含有する投与ユニットからの浸透速度（ｍｃｉ／ｃｍ”　ｈｒ ）を示すグラフである。

＄３図は、ポリで−マトリックス層が１０％（ｖ／ｖ）のヒドロモルホン及び種 々の濃度の異種の皮膚浸透増強剤を含有する投与ユニットからの浸透速度（ｍＣ ｇ／ｃ＋ａ”　ｂｒ）を示すグラフである。

第４図は、ポリマーマトリックス層が１０％（Ｗ／Ｗ）のヒドロモルホン及び種 々の濃度の異種の皮膚浸透増強剤を含有する投与ユニットからの浸透速度（ｍｃ ｇ／ｃｍ”　ｂｒ）を示すグラフである。

第５図は、ポリマーマトリックス層が１０％（ｍ／Ｗ　）のヒドロモルホン及び 種々の濃度の異種の皮膚浸透増強剤を含有する投与ユニットからの浸透速度（ｍ ｃｇ／ｃｍ２ｈｒ）を示すグラフである。

第６図は、ポリマーマトリックス層が１０％（Ｙ＃）のヒドロモルホンと、種々 の濃度のカプリル酸二チル単独と又はその他の皮膚浸透増強剤との組み合わせと を含有する投与ユニットからの浸透速度（ｍｃｇ／ｅｆｆｉ２ｂｒ）を示すグラ 支持層は、ポリマーマトリックス層の薬物を透過させない、適当な材料から作る ことができる。支持層は、マトリックス層のｔ；めの保護覆いとして役立ち、か つ支持機能をも与える。支持層を、薬物−含有マトリックスディスク層と実質的 に同じ寸法の層であるように形成できるし、又は支持層は、マトリックスディス ク層の面を越えて伸びることができるか、或は薬物−含有ディスク層の片面若し くは両面を覆うことができ、次いで支持層の伸長表面が接着手段のためのベース であることができるように外方向に伸長できるように、より大きな寸法であるこ とができる。接着手段は、治療しようとする患者の皮膚と緊密な接触状態で投与 ユニットを保持する。支持層を作るだめの適当な材料の例には、高密度及び低密 度ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、ポリウレタン、ポリ（エチ レンフタレート）の、フィルム、金属箔、前記適当なフィルムの金属箔ラミネー ト等がある。

好ましくは、支持層のために使用される材料は、前記ポリマーフィルムとアルミ ニウム箔等の金属箔とのラミネートである。このようなラミネートでは、ラミネ ートの状態にある。支持層は、所望の保護機能及び支持機能を与えるいずれの適 当な厚さであってもよい。適当な厚さは約１０乃至約２００ミクロンである。望 ましくは、その厚さは、約２０乃至約１５０ミクロンであり、好ましくは約３０ 乃至約１００ミクロンである。

ポリマーマトリックス層は、次の一般式：（式中、Ｒは１〜７個の炭素原子を含 有するアルキル若しくはアルコキシ、ビニル又はフェニルであり、ｎは約１００ 乃至約５０００であるａ）のシリコーンポリマーのような、通常のポリジメチル エチルシロキサン構造のシリコーンニラストマーから作ることができる。

選択されるシリコーンポリマーは、好ましくは、室温のような穏やかな温度で架 橋触媒を使用して架橋可能なものであり、架橋触媒は最終ポリマーマトリックス において生物学的に許容できるものであり、ポリマーマトリックス投与ユニット を作る際に使用される薬物成分と許容できるものである。種々の適当な架橋剤は 、シリコーンポリマーが末端ヒドロキシ基等のヒドロキシ基ををしない場合、テ トラポリオキシシラン［Ｓ　１（ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨり、］等の上記ポリマーを 架橋するのに使用できる。

錫触媒を前記架橋反応に使用できる。シリコーンポリマー成分がビニル基を含有 する場合、白金触媒等の触媒を使用して、該成分をジメチル−シリコーンポリマ ーで架橋できる。幾つかの送出なシリコーンポリマーはジメチルシロキサン単位 及びメチルビニルシロキサン単位を含有する架橋可能なコポリマーであり、適当 な過酸化物触媒を使用することにより、前記単位を架橋できる。その他の架橋部 位が、使用されるポリシロキサンエラストマー中に存在する可能性がある。適当 な医薬等級のシリコーンポリマーは、シラスチック（Ｓｉ１ｘｓｔｉｃ）３８２ ．０７−４６３５．０７−４６５０．０７−４６６５．　Ｑ７−４７３５、Ｑ７ −４７５０．０７−４７６５及びＭＤＩ−４−４２１０なる名称で販売されてい る。

選択されるシリコーンポリマーは、「ブロック」構造又は「グラフト」構造成は これら双方をもつことができる。「ブロック」構造とは、ジメチルシロキサンの ようなある種の繰り返し単位を含有するポリマーのポリマー鎖のセクション又は ブロックを有し、さらにメチルビニルシロキサン単位、ジフェニルシロキサン単 位、ジイソプロピルシロキサン単位若しくはその他のシロキサン或はシラン単位 のような別異の種類の繰り返し単位又は更に相容性のある非シロキサン若しくは 非シランタイプの七ツマ一単位の繰り返し単位からなる後続のブロックを有する ことのできるポリマー構造を意味する。ブロックは、所望のように、長さを変更 でき、繰り返すことができる。例えば、ブロックを「ＡＪ及びｒｆ３Ｊとして各 々表すとすると、ブロックコポリマーは、Ａ−Ｂ又は八−Ｂ−Ａ又はＡ−Ｂ−ｈ −Ｂ１等と表すことができる。「グがポリマー主鎖に結合されていることを意味 する。それらのグラフトした鎖は主鎖の単位と同じポリマー単位を有することが でき、又は、「ブロック」コポリマーに関連して、上記したように、異なっても よい。又、使用するポリマーは異なる種類であることができ、共重合可能な各七 ツマ−を一緒に重合反応器に入れ、それで、主鎖は、モノマー単位の各々の一定 の母集団を有することができる。

下記は、本発明で利用できる種類のブロックポリマーの例である。

又は （式中、ｙ及び２は、例えば約１０乃至約５０００のように、ポリマーに所望の 特性を与えるのに足る繰り返し単位の数を表す。） 一般的に、生物学的に許容できるポリマーマトリックスを形成するのに使用され るようなポリマーは、薬物が制御された速度で通過する薄い壁若しくは被膜を形 成できるようなものである。適当なポリマーは、生物学的及び薬学的に適合性が あり、非アレルゲン性であり、用具が接触する体液若しくは組織に不溶性かつ適 合性である。

可溶性ポリマーの使用は、マトリックスの溶出若しくは侵食が薬物の放出速度に 、更に除去の簡便性のＩ；めに適所に維持される投与ユニットの性能に影響する ので避けるべきである。

生物学的に許容できるポリマーマトリックスを作るｔ；めの例示的な材料には、 ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン／プロピレンコポリマー、エチレン／ アクリル酸エチルコポリマー、エチレン／酢酸ビニルコポリマー、シリコーンエ ラストマー（特に医薬等級のポリジメチルシロキサン）、ネオプレンゴム、ポリ イソブチレン、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、塩化ビニル−酢酸ビニル コポリマー、ポリメタクリレートポリマー（ヒドロゲル）、ポリ塩化ビニリデン 、ポリ（エチレンテレフタレート）、ブチルゴム、エビクロロヒドリンゴム、エ チレン−ビニルアルコールコポリマー、エチレン−ビニルオキシエタノールコポ リマー；シリコーンコポリマー、例えばポリシロキサン−ポリカーボネートコポ リマー、ポリシロキサン−ポリエチレンオキシドコポリマー、ポリシロキサン− ポリメタクリレートコポリマー、ボリシ・ロキサンーアルキレンコポリマー（例 、ポリシロキサン−エチレンコポリマー）、ポリシロキサン−アルキレンシラン コポリマー（例、ポリシロキサンーエチレンシランコポリマー）等：セルロース ポリマー、例えばメチル若しくはエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル セルロース、及びセルロースエステル；ポリカーボネート：ポリテトラフルオロ エチレン；等がある。最も良い結果のためには、生物学的に許容できるポリマー マトリックスは、室温より低いガラス転移温度をもつポリマーから選択すべきで ある。ポリマーは室温である結晶化度を有してもよいが、必要ではない。前記の ポリマーに、架橋性七ツマ一単位若しくは部位を組み入れることができる。例え ば、架橋性モノマーをポリアクリレートポリマーに配合でき、ポリマー中への薬 物の微小分散後に、マトリックスを架橋するための部位を与える。ポリアクリレ ートポリマーのための公知の架橋性モノマーには、例えばブチレンジアクリレー ト及びジメタクリレート、トリメチロールプロパントリメタクリレート等のポリ オールのポリメタクリル酸エステル等がある。前記のような部位を与えるその他 の七ツマ−には、アクリル酸アリル、メタクリル酸アリル、マレイン酸ジアリル 等がある。

接着手段を、薬物−含有ディスクを覆う層の形体に適当に作り、該手段は次式： ＲＲＯ５ｉＯＲＢ Ｍｅ　Ｍｔ　Ｍｅ　Ｍｔ　Ｍｅ　ＯＯＯ（式中、Ｍｅはメチルであり、ＲはＳ　 ｉ（ＣＨｓ）ｓである。）によって表されるポリジメチルシロキサン接着剤等の シリコーン接着剤を使用する。

例えば、ＤＣ−３５５なる名称で販売されているもののようナタウ・コーニング （Ｄａｙ　Ｃｏｒｎｉｎｇ）により販売されている接着剤製品即ち耐アミン接着 剤製品が、接着剤層の製造の使用に適している。接着剤ポリマーは、生物学的に 許容できなければならず、薬物及び（使用される場合は）皮膚浸透増強剤と相客 性でなければならない。一定のポリアクリル酸接着剤ポリマー（アルキルエステ ル、アミド、遊離酸の形体）又はポリイソブチレン接着剤ポリマーも又一定の薬 物と使用できる。その他の低アレルゲン性感圧接着接着剤組成物を使用できる。

好適な接着剤層は感圧式である。

しかし、経済性及びその他の因子に依存して所望の場合、接着手段は、例えば接 着層が薬物−含有ディスク層の［壁に隣接するように、支持層の延長部分に付着 した環形状であることができる。前記隣接接着環の幅は、治療しようとする患者 に投与ユニットを固定保持するのに適していなければならない。通常、前記接着 環の適当な幅は、約０．２乃至約１．２ｃｍであることができ、好ましくは、約 Ｏｊ乃至約１．０ｃｍである。

次いで、接着手段は、通常の治療法実務に従って、剥離可能な保護フィルム層で 最終的に覆う。前記保護フィルム層は、薬物、（使用する場合）皮膚浸透増強剤 及びポリマーマトリックス投与ユニットのその他のあらゆる成分を実質的に透過 させない材料から作られる。支持層に使用されるポリマー材料及び金属箔ラミネ ートを、前記保護層を作るのに使用できるが、但し、層を、例えば通常のシリコ ーン処理を施すことにより剥離可能にする。

シリコーンポリマー接着剤であるＤＣ−３５５と共に使用するための適当な剥離 可能な材料は、３Ｍ社より販売されているスコッチバンク（Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ ）　１０２２である。

上記で言及しｔ；ように、接着手段は別のオーバーレイ接着手段であることがで き、それは適当なポリマー、ラミネート、又は接着層を有するその他の材料から 作ることができる。治療の清潔のために、接着剤を剥離可能な層で覆う。剥離層 をオーバーレイ接着手段の使用の直前に取り除き廃棄し、ポリマーマトリックス 層を治療のために皮膚に適用し接着させる。

薬物−含有ポリマーマトリックスディスク層を製造する際に、前述した式のポリ ジメチルシロキサン等のシリコーンニラストマーを適当に使用できる。モルヒネ 麻酔性薬物が分散したポリマーマトリックスディスク投与ユニットを製造する際 に、分散助剤としてポリエチレングリコール等のポリオールを使用することが適 切であることがみいだされた。その他の適当な分散助剤もそれらが有効で有る限 り、代わりに使用できる。通常、水溶性ポリオールが適当である。例えば、約４ ００の分子量を有するもののようなポリエチレングリコールが使用できるが、３ ００及び５００の間で適当に変動できる。製剤技術分野で公知のその他の分散助 剤を使用できる。モルヒネ薬物及びその薬物の所望量に依存して、分散助剤の適 切な量を、ポリマーマトリックスディスクの重量を基準にして０乃至約５０パー セント（重量）に変動できる。通常、最終ポリマーマトリックスの重量を基準に 、ポリオールを、ポリオール含量がｌＯ乃至約５０パーセントに変動する水溶液 として添加する。通常、約４０パーセントポリオールを含有する水溶液が適当で あり、この値は、所望の浸透速度、使用する特定のモルヒネ麻薬性鎮痛薬若しく は拮抗薬薬物、及び、時折その他の因子に依存して幾らか変動性である。次いで 、配合する薬物及び分散助剤を、マトリックスディスク層を作るのに使用される ポリマーに添加する。添加する薬物の量は、各投与ユニット中で所望される薬物 投与量と、ポリマーマトリックスディスク中に配合できて最終マトリックスディ スクに適当な構造性、拡散性及びその他の特性を保持できる量に依存する。例え ば、モルヒネ薬物が鎮痛薬のヒドロモルホンである場合、ポリマーマトリックス を作るのに適する薬物の量は、ポリマー重量を基準に１０パーセントであること が見いだされた。しかし、例えば２０乃至３０パーセント等の前記の量以上を添 加できる。ＰＥＧ　４Ｈ等の選択したポリオール水溶液又はその他の分散助剤の 量で使用される薬物を溶解させかつ分散させると適していることが見いだされた 。

又、一種若しくはそれ以上の皮膚浸透増強剤を配合することもでき、好ましくは それをポリマーに添加して微小薬物貯蔵部を形成する。時々、皮膚浸透増強剤を 分散剤として使用もでき、例えばカプリル酸エチル又はカプリル酸エチルとその 他の皮膚浸透剤、例えばカプリルアルコール、との併用がある。好ましくは、一 種若しくはそれ以上の皮膚浸透剤の有効量をポリマーと完全に混合する。例えば 、ポリマー重量を基準に、約２乃至約５０パーセント若しくはそれ以上の適当な 皮膚浸透増強剤又はその併用物を加えると有効であることが見いだされたが、前 記の割合は使用するポリマー、薬物及び皮膚浸透増強剤に依存する。通常、ポリ マー重量を基準に約５乃至約５０パーセントの使用が適当である。

次いで、ポリマーと薬物又は薬物分散溶液を高トルクミキサーを使用して完全に 混合してポリマー中の薬物の均質な微小分散物を形成する。撹拌を継続しながら 、所望によりある量の架橋剤触媒を、適合性の化学構造を有する相対的に低分子 量のポリマーと共に添加する。例えば、ポリマーとしてポリジメチルシロキサン 系ポリマーを使用するとき、相対的に低分子量のポリジメチルシロキサン及び架 橋用触ｆＸ（例えば、最終ポリジメチルシロキサン−薬物混合物のｌｕｇ量当た り１０重量部の低分子量ポリジメチルシロキサン及び３０滴のオクタン酸第−錫 ）を、２０部の薬物分散物及び７０部のポリジメチルシロキサンポリマーからな る上記例証した組成物に加える。再び、混合物を高トルクミキサーで撹拌してむ らのない混合物を形成する。各混合工程後、組成物を減圧にして閉じ込められｔ ；空気を除く。

次いで、脱気した混合物を装置製造機中に入れ、架橋を促進させるために適当な 高温に加熱する。架橋するのに適当な温度は、使用するポリマーが前記式のポリ ジメチルシロキサンであり、架橋用触媒がオクタン酸第−錫であるとき、約１０ ℃乃至約２００°Ｃであり、望ましくは約２０℃乃至約１００　’Ｃである。使 用する温度は薬物の有意な分解を起こさせてはならない。ポリマーマトリックス シートは、所望により約０．０５乃至５ｍｍの厚さ、好ましくは約０．１乃至約 ３ｍｍの厚さである。得られた架橋流ポリマーマトリックスシートを装置製造機 から取り比し、切断して所望の形状と寸法をもつシートに形成できる。次いで、 上述したように、接着剤を使用してディスクを支持シートに接着する。又、使用 する支持シート上でディスクを直接作ることができる。通常、ディスクは約１０ ０平方ｃｍの面積を超えてはならず、適当には、約５乃至１００平方ｅｍであり 、好ましくは約８乃至約８０平方Ｃｍであり、通常、約１０乃至６０平方ｃｍが 一層好ましい。ディスクの形状は変動でき、それらは円形、正方形、長方形又は その他の所望の形状であることができる。

概して言えば、薬物−含有ポリマーマトリックスディスク層は、治療しようとす る、５者により経皮吸収される所望の投与量よりもある程度過剰量の分散薬物を 含有しなければならない。通常、この過剰量は小さく、例えば２倍過剰量未満で ある。しかし、一般的に言えば、使用する薬物の充分な量というものは、薬物の 物理化学特性、並びにマトリックスディスク層のポリマーの種類及びその他の因 子により変化し、経皮吸収されるべき所望投与量の２倍未満乃至約１０＠未満で あり、おおよそ２倍未満乃至５倍未満が適切である。

接着手段が皮膚浸透増強剤を含有する場合、増強剤用溶媒に増強剤化合物を溶解 させることにより、接着手段を作る。この溶媒は、皮膚浸透増強剤を含有する接 着剤層を作るＩ；めに使用する接着剤ポリマー溶液と相容性である。必要に応じ て適量の溶媒を用いて、使用する接着剤ポリマー溶液と混合しようとする一定量 の増強剤を溶解させることができる。例えば、１部の皮膚浸透増強剤を溶解させ るのに３乃至１０部の溶媒を使用できるが、増強剤の溶解性に依存する。ポリオ キシメチルシロキサン接着剤溶液を使用する場合、２乃至２０部の皮膚浸透増強 剤を２０乃至５０の溶媒（例えばアセトン、メチルエチルケトン、トリフルオロ トリクロロエタン又はその他の適当な溶媒）中で使用し、この溶液を１００部の 接着剤溶液に加えると適切であることが見いだされた。この増強剤−接着剤の組 み合わせを完全に混合し、その被覆剤をフィルム被覆機を使用して、直接ポリマ ーマトリックス上に、又は上述したようにポリマーマトリックス上に積層する前 に、剥離可能な剥離ライナーに適用する。適当な剥離ライナーは、アルミニウム 箔で積層しｔ；ポリ（エチレンフタレート）又は例えばスコッチパンク１０２２ なる名称で販売されているようなテフロンコートポリエステルフィルムである。

接着剤−増強剤被覆を適用するポリ（エチレンフタレート）面を、通常のシリコ ーン処理又はその他の適当な手段で剥離可能にする。接着剤−増強剤層の厚さは 、標準的には、約１０乃至約２００ミクロンが適当であり、好ましくは約３０乃 至約１５０ミクロンである。接着剤層中の増強剤の量は、所望の薬物吸収速度に いくぶん依存する。概して言えば、接着剤の重量を基準に、約１乃至約３０パー セントの皮膚浸透増強剤が適当であるが、増強剤、接着剤ポリマー、所望の接着 性及びその他の因子に依存する。望ましくは、約５乃至約２０パーセントの皮膚 浸透増強剤を、上に挙げた因子に依存して使用する。

皮膚浸透増強剤を含有する接着剤層を、一定圧力のもとて積層技術の適用により ポリマーマトリックスディスク表面に移す。好ましくは、治療しようとする患者 の皮膚に対する接着剤ポリマー層の適切な接着を確実にするために、相対的に低 濃度の増強剤を含有する増強剤−接着剤ポリマー溶液、例えば接着剤ポリで−の 重量を基準に１〜２パーセント、を剥離ライナーｌこ被膜するために使用する。

通常、この被膜の厚さは、最終接着剤層の厚さの小割合、例えば接着剤ポリマー 層全体の２０−１０パーセントである。接着剤ポリマーの残余部は、適当な高濃 度の増強剤を含有し、マトリックスディスク層を被覆するのに使用する。適当な 高濃度の増強剤は、普通、接着剤ポリマーの重量を基準に１０乃至約３０パーセ ントであるが、増強剤の溶解性及び所望の最終量並びにその他の因子に依存する 。各被覆の溶媒を蒸発により除去する。各被覆を、最終接着剤ポリマー−増強剤 層を作るために一定圧力の適用により接合する。

四層の経皮吸収薬物ポリマーマトリックス投与ユニットを切り取る。ポリマーマ トリックス層を含む投与ユニットの側面のまわりにもこのような保護が望まれる 場合は、所望に応じて支持層を形づくることができる。次いで、得られた薬物ポ リマーマトリックス投与ユニット剤を、経皮吸収治療に使用するまで、貯蔵のた め適切な包装に入れる。

少なくとも一種のモルヒネ麻酔性鎮痛薬又は拮抗薬をポＩＪ−７−マトリックス ディスク層中に分散させる。ポリマーマトリックスディスク層中に分散できる麻 酔性薬物の種類は、治療しようとする。５者に経皮的に又は局所的に投薬できか つ生物学的に許容できるモルヒネ麻酔性薬物を包含する。長期間、典型的には２ ４時間若しくはそれ以上の期間にわたって、相対的に安定な速度でモルヒネ麻酔 性薬物が制御して放出されるので、患者には、長期間にわたってモルヒネ麻酔性 薬物の安定な拡散の利点が与えられる。通常、約２乃至約１０ｍｇのヒドロモル ホンが治療しようとする患者に経皮的に送達されるのが望ましい。満足のいく経 口投与であるには、しばしば約５ｍ（であることが見いだされている。より少な い量の経皮吸収で等しく有効であるであろうということが信じられる。

１０ｃｍ”の投与ユニットを使用すると仮定すると、経皮吸収の速度は少なくと も約５　ｍｃｇ／ｃｍ”時間（約１．２Ｂの１日投与量）であり、好ましくは約 １０乃至約５０却ｃｇ／ｃｒａ２時間（約２１．４乃至約１２．０ｚＨの１日投 与量）であることが望ましい。

経皮的に送達される量は、所望の１日投与量及び使用するモルヒネ麻酔性薬物及 び治療しようとする患者に依存して調節しうる。

時々、単一の投与ユニット中にモルヒネ麻酔性薬物の併用、例えば鎮痛薬活性を 有するモルヒネ薬物並び；二拮抗薬活性を有するもの等の併用の使用が望ましい 。これは、調剤の安全性を含む種々の理白のため望ましい。

本発明の組成物及び方法に使用しようとする麻薬性鎮痛薬、麻薬性拮抗薬及び麻 薬性作用−拮抗薬には、モルヒネ及び少なくとも１個の芳香環を有する薬学的に 活性なその同族体等があり、前記芳香環は少なくとも１個の遊離ＯＢ基を有する 。本発明により意図される特に重要なモルヒネ同族体には次のような鎮痛薬があ る：即ちヒドロモルホン、レポル７アノール、メトホン、及びオキシモルホン； 並び！ニブプレノルフィン、シフレノルフィン、ブトルファノール、レバロルフ ァン、ナロルフイン、ナロキソン、ナルブフイン、オキシロルファン、ナルメキ ソン及びナルトレキソン等の麻薬性拮抗薬及び作用−拮抗薬等がある。本発明に より意図されるその他の同族体にはケトベミドン、アポコディン、プロファドー ル、シクロールファン、シフレノルフィン、デソモルフイン、ジヒドロモルフイ ン、３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン、レボフェナシルモルフアン、ノ ルレポルファノール、オキシモルホン、フェノモル７アン、フォルコディン及び ヒドロキシペチジン等がある。特に好適なモルヒネ同族体は拮抗又は作用−拮抗 特性を有するようなものであり、特にナロキソン、ナルブフィン、ナルトレキソ ン、ブプレノルフイン及びブトルファノールである。モルヒネ又はその７ニノ一 ル性同族体の薬学的に許容できる形体は遊離塩基体又は経皮吸収できるその他の 薬学的に許容できる形体である。アポモルヒネも使用できる。

上記で言及した化合物の化学名には次のものが含まれる：即ち 】７−メチルモルヒナン−３−オール等である。

モルヒネ、オキシモルヒネ及びヒドロモルホンの遊離塩基の構造式を以下に記載 する。本発明に包含される幾つかのその他の鎮痛薬及び拮抗薬は、米国特許第４ ，４６４゜３７８号明細書第３〜６欄に示されている。

オキシモルホン ヒドロモルホン モルヒネ及びその同族体を濁知の方法により調製できる。モルヒネ自身は、勿論 、天然資源がら単離でき、次いで、所望なら、薬学的に許容できる酸付加塩！こ 変換されうる。

薬物を純粋な化学化合物の形で上記の混合物に加えてもよいばかりでなく、経皮 的に適用してもよいその他の薬物と又は薬物を患者に経皮吸収させる所望の目的 に不適合でないその他の成分と混合状態で上記の混合中に加えることもできるこ とが認識されよう。

麻薬性鎮痛薬活性又は拮抗薬活性を有する化合物の別の群に、例えばシクラゾシ ン、ベンタゾシン、フニナゾシン、アラゾシン、メタゾシン、及び当業者に示唆 されうるようなもの等の「アゾシン」官能を有する群が入る。

選択される特定の化合物は、その活性、薬学的な許容性、経皮吸収性、及びその 他の因子に依存する。使用される用量は、選択する特定の化合物に依存する。通 常、経口投与で満足のいく用量であると分かっている量よりもいくらか少なくて すむ。投与ユニットは、上述に従う方法で作りうる。これらの化合物を使用する 治療の方法は、明細書中の記載に通常従う。

本発明を実施するのに使用できる皮膚浸透増強剤は変動しうる。特定の薬物を含 有するポリマーマトリックス投与ユニット剤とで好適な結果をもｔ；らすものは 変動しうる。ある場合には、ポリマーマトリックス投与剤を作る際の浸透増強剤 の使用は、ある種の薬物の良好な若しくは更に優れた吸収をもｌ；らしうるが、 ２すの薬物を使用すると、増強をもたらさないか若しくは相対的に低い増強しか もたらさない。二種若しくはそれ以上の皮膚浸透増強化合物の組み合わせの使用 は、しばしば、一層太きな経皮吸収をも！こらす等の優れた結果をもたらす。

本発明のポリマーマトリックス投与剤を作るのに使用できる特定の皮膚浸透増強 剤には、飽和及び不飽和脂肪酸及びこれらのエステル、アルコール、モノグリセ ライド、アセテート、ジェタノールアミド及びＮ、Ｎ−ジメチルアミド等があり 、例えばオレイン酸、オレイン酸プロピル、酢酸オレイル、ミリスチン酸プロピ ル若しくはイソプロピル、ミリスチルアルコール、ミリスチルＮ、Ｎ−ジメチル アミド、ステアリン酸及びステアリルアルコール、ステアリルプロピルエステル 、モノステアリン、カプリルアルコール、カプリル酸エチル、ヘキサメチレンラ クラミド、パルミチン酸へキサメチレン、その中に炭素鎖ＣＨ３（ＣＢり−Ｃ− Ｃ式中ｎは４〜１６の炭素原子を有する）を有するエステル、アルコール、及び 酸、並びにこれらの組み合わせ、例えばネルソンリサーチ・アンド・デベロブメ ントにより商標アゾン（Ａｔｏｎｅ）で販売されている１−ドデシル−アザシク ロへブタン−２−オン：ドデシルメチルスルホキシド、ジメチルスルホキシド、 サリチル酸及び誘導体、Ｎ、Ｎ−ジメチル−ｍ−トルアミド、クロタミトン、米 国特許第４，３１６，８９３号明細嘗に開示されているような１−置換アザシク 口アルカン−２−オン（ｌ−置換基は０〜１７炭素原子、好ましくは１〜１１炭 素厚子を有する）、並びに生物学的に適合性があり、経皮浸透吸収性を有するそ の他の種々の化合物等である。

次の５部例は本発明の例証であり、限定を目的としない。

薬物−含有ポリマーマトリックスディスクを作るのＩ：次の成分を使用する：　 １００ｇの混合物当たり、ヒドロモルホン　１０部；　ＤＣ−３６０ポリシロキ サン医薬用流体（２０ｃｐｓ）１０都：シリコーン（医薬等級）　３６２ニラス トマー　８０部：触媒Ｍ　２０滴である。

ヒドロモルホンを、高トルクミキサー（コール・パーマ−社で販売）を使用して 約１００ＯＲＰＭで、５０部のシラスチック医薬等級３８２ニラストマー中！： 完全に分散させる。

撹拌を継続しながら、ヒドロモルホン−ニラストマー微小分散混合物に、２０部 のＤＣ−３６０（シリコーン医薬用流体）及び２０滴（１００［各混合物毎）の 架橋剤（オクタン酸第−錫、触媒Ｍという名称）を加える。混合物の各添加後、 材料を完全に混合し、そして分散した混合物を減圧下に置き、閉じ込められた空 気を除く。

ヒドロモルホン−ポリジメチルシロキサン分散物を装置製造機中に入れ、高温（ ２５ｃｍ１００℃）で架橋して、厚さ０．２〜３ｍｍの架橋した医薬用ポリマー シートを形成する。

医薬用ポリマーシートを装置製造機から取り出し、約３〜２０平方Ｃｌ１１の円 形ディスクに切断する。ディスクを、アルミニウム箔に積層されているヒートシ ール可能なポリエステルフィルムの支持層ｌ；接合する。このラミネートは、３ Ｍ社よりスコッチバンク　１００６　として販売されている。医薬用ディスクを 、ダウ・コーニングよりＤＣ−３５５として販売されているシリコーン接着剤ポ リマーである接着剤ポリマー溶液を使用してくっつける。代わりに、ディスクを バッキング層上に直接形成することができ、そして実際的である。

シリコーン接着剤は、次の構造式： ％式％ を有するものと信じられる。

皮膚浸透増強剤−接着剤フィルムを次の成分を使用して作る：即ち、皮膚浸透増 強剤　６．５部；アセトン　３０部；及び接着剤ポリマー溶液　１００部である 。皮膚浸透増強剤−接着剤層を、３０部のアセトン中に６．５重量部の皮膚浸透 増強剤を溶解させることにより作る。次いで、アセトン溶液を、ＤＣ−３５５な る名称でダウ・コーニングより販売されているシリコーン接着剤溶液１００部に 加える。

混合物を完全に混合して皮膚浸透増強剤及び接着剤ポリマーの均一混合物を形成 させ、剥離ライナーのストリップに適用する。この剥離ライナーは、経皮的に治 療しようとする患者への最終マトリックスディスク投与二ニットの適用１前に、 剥離ライナーの取り除きを容易にするために、シリコーン処理を施したものか、 又はテフロン被覆したポリエステルフィルムである。接着剤混合物を、調整しｔ ；厚さで適用する。形成される層は、約５０〜２００ミクロンの厚さである。層 を減圧下で完全に乾燥させで揮発性物質を除去する。

剥離ライナーを有する皮膚浸透増強剤−接着剤ポリマー層を、一定圧力下で結合 した支持層をもつヒドロモルホン含有ポリマーマトリックス上に適用すると、次 の四層構造のしっかりと接着したストリングを得る：即ち、１、支持層 ２、ヒドロモルホン含有ポリマーマトリックス層 ３、皮膚浸透増強剤−接着剤層 ４、経皮的にヒドロモルホンを受ける患者の皮膚に適用できるようＩこ容易に剥 離できる剥離フィルム層からなる構造である。

適当な切断機の使用によりストリップを切断し、円形で約ｌＯ平方ｃｍの面積を もつ経皮用ヒドロモルホンポリマーマトリックス投与ユニットを得る。

次の皮膚浸透増強剤を使用して、各種の上記ポリマーマトリックスディスク投与 ユニットを作る：即ち、皮膚浸透増強剤は、１−ドデシルアザシクロへブタン− ２−オン（アゾンなる商標で販売）、ミリスチン酸プロピル及びオレイン酸プロ ピルである。

本発明のポリマーマトリックス投与ユニットからのヒドロモルホンの経皮吸収を 、ピー・アール・ケシヤリ−（Ｐ、Ｒ，Ｋｔｓｈａｒｙ）及びワイ・ダブリュー ・チェイン（Ｙ、Ｗ。

Ｃｂｉｔｎ）によるドラッグ・ディベニロブ・＆・インド・ファーム（Ｄｒｕｇ 　Ｄｅｖｔｌｏｐ、　＆　ｌ＋＋＋１．　Ｐｈ１ｒ＋ｏ、）第１０巻（６）、第 ８８３〜９】３頁（１９部４年）に記載されている手順に従って「無毛」マウス 又はヒト死体からの皮膚標本を使用することにより評価する。

経皮用ポリマーマトリックス投与ユニットを得、表工及び■に示されているよう に評価する。

表■ 添加せず　０．１０３±０．０２２　１．０Ｇ；リス子ン作変プロピル　０．４ １　±　０．１１　３．０ルイン酸プロピｎ　’　０．３７　±　＋１．０９ｇ 　３．５９１−Ｆデノルアザンクロへブタン−２−オン　０．９１　±　０４５ 　９．＋３表■ デシルメチルスルホキシドを皮膚吸収増強剤として含有するポリマーマトリック スディスク投与ユニットからのヒドロモルホンの経皮吸収０　０．１０Ｂ±０． ０２２　１．００５　０．４３　±０．＋ｌｏｇ　４．１７１０　０．９５　± 　０．２２　９．２２寅施例２ 実施例１に概説したとほぼ同様な手順に従い第２〜６図及び次表に記載したポリ マーマトリックス投与ユニットを得る。投与ユニットは約１０ｃｍ’の表面積の 角を丸くした正方形である。皮膚浸透増強剤を、薬物と分散剤との混合物を加え る前ｔ：ヒドロモルポンと完全に混合する。

又、増強剤を分散剤として使用しない場合、ポリマーに薬物及び分散剤を加える 前に、皮膚浸透増強剤をポリマーと完全に混合することができる。別のポリウレ タンオーバーレイ接着手段を、治療しようとする患者に投与ユニットを接着する ために使用する。使用直前に、剥離可能な層をオーバーレイから剥がし、ポリマ ーマトリックス層（バンキング層を含む）をオーバーレイする接着層を露出し、 治療しようとする患者の皮膚にマトリックス層の表面を接着する。第３図中、ｍ は１〜８の整数である。

表■ ＋０　５　−−−　６．３４　ｉ　０．７６１０　５　３、Ｈ±０．５７ １０　５　Ｉｆｉ　５．５４±０．５７１０　５　２０　９、Ｈ±１．９５ １０　１０　−−−　１４．７６　±６．Ｄ４１０　１０　５　５．０６　＊　 ０．９０＋０　１０　ＩＱ　７．１４±０．１３１０　１０　２０　９．２１　 ｆ　０．９０１０　２０　−−−　５３．９４±２，２８１Ｄ　Ｈ５２２，４７ ±５．５０ １０　Ｈ１０２７，４７±４．４２ １０　２０　２０　３４．７９　±４．０９表■ ＋０　１０　３．Ｈ±０．８２ １０　１０　２５　２．６３士０．２３１０　１０　５０　３．２５±０．６０ １０　２０　６．４９寸０．６ｇ １０　２０　２５　Ｂ、３９±１．６７１０２０５０８．０４±２．０２ １０　３０　−一〜　１２．Ｈ出１．１６＋（１３０２５Ｌ９５±１．７９ １０３０３０＋１．ＫＯ±３．５２ １０　４０　−−−　ＩＢ、Ｈ±７．００１０　４０　２５　１６．２６　ｆ　 Ｏ，ε６１ｏ　４０　５０　１９４７土１．７５１０　５０　−−−　１７．８ ７±３．５６１０　５０　２５　１６．３３±１．９５１０　５［Ｉ　ＳＯ１９ ，４Ｒ±２．１８実施例３ 実施例１の手順をほぼ繰り返す。皮膚浸透増強剤であるカプリル酸エチルを、分 散剤として、ポリマーの重量を基準に５０パーセントの量で使用する。使用され るヒドロモルホンの濃度は、マトリックス層を製造するのに使用されるポリマー の重量を基準に１０パーセントである。

ポリマーマトリックス投与ユニットの第二の群を、分散剤として二種類の皮膚浸 透増強剤の組み合わせ、即ち、３０パーセントのカプリルはエチル及び５パーセ ントのカプリルアルコールを使用して作る。

いかなる場合でも、接着層がポリマーマトリックスの表面状の層として存在しな いが、ポリマーマトリックス層の端部の回りに支持層を形作り次いで、はぼ、こ の支持層表面にたいして約０．５〜１．Ｏｃｍの距離にわたってポリマーマトリ ックスの表面に、支持層を平面方向に延ばすことにより作られる支持層の環に接 着層を適用するものであり、環の接着は接着剤を使用し、実施例１の手順を使用 する（皮膚浸透増強剤は接着剤層ｌ：使用しない）。接着環は約０．４〜０．８ ｃｍの幅である。接着環は、マトリックス層のポリマーから、皮膚浸透増強剤の 移動をできなくするだけ離れている。

実施例４ 次のモルヒネ麻薬性薬物：即ち、レポルファノール、メトポン、オキシモルホン 、モルヒネ、ジグレノルフィン、ジグレノルフィン、ブトルファノール、レバロ ルファン、ナロルフイン、ナロキソン、ナルブフィン、オキシモルホン、ナルメ クソン、ケトベミドン、プロファフイン、ジヒドロモルフイン、３−ヒドロキシ −Ｎ−メチルモルフィナン、レポ７ユナシルモルファン、ノルレポルファノール 、フェノモルフアン、ホロジン、ヒドロキシペチジン、ナルトレキソン、アポモ ルヒネ及びコディン：を使用して実施例１〜３の手順を繰り返す。用量を、所望 の経皮吸収量を与えるように調節する。

メチルビニルシロキサン基を含有するシリコーンポリマーであるＭＤＸ４−４２ １０を使用して、実施例１〜３の手順も繰り返し、そして、二段階白金触媒を使 用して、マトリックスを架橋する。

Ｆｌθ、Ｉ Ｊグで２ Ｍ６．３ 、、Ｆ７″θ誓 Ｊ’？Ｉ６．５ ＦＪθ５ ナデυ１し１嫉；＋１し　（％、ｗ／ｗ）国際調査報告

Claims (23)

【特許請求の範囲】
1. １．ａ）経皮的に送達しようとするモルヒネ麻薬性鎮痛薬又は拮抗薬薬物を実質 的に通さない支持層；及びｂ）前記支持層に接ぎされかつモルヒネ麻薬性鎮痛薬 及び拮抗薬薬物から選択された一種又はそれ以上の薬物の有効用量をその中に微 小分散されているポリマーマトリツクスデイスク層であり、前記ポリマーは生物 学的に許容性であり、経皮吸収のために前記薬物を移送可能とし、前記薬物は前 記ポリマーマトリツクス中で安定でありかつ前記薬物の少なくとも最小限有効な 一日用量を与えるように同時に経皮吸収される前記ポリマーマトリツクスデイス ク層； を含む経皮的モルヒネ麻薬性鎮痛薬又は拮抗桑薬物ポリマーマトリツクス投与ユ ニツト。
2. ２．前記ポリマーマトリツクス層がその中に有効量の一種又はそれ以上の皮膚浸 透増強剤を分数する請求の範囲第１項記載の経皮的ポリマーマトリツクス投与ユ ニツト。
3. ３．ポリマーマトリツクスがシリコーンポリマー又はシリコーンコポリマーであ る請求の範囲第１項記載の経皮的投与ユニツト。
4. ４．シリコーンポリマー又はシリコーンコポリマーがメチルシリコーンポリマー 若しくはメチルシリコーンコポリマー又はメチルビニルシリコーンポリマー若し くはメチルビニルシリコーンコポリマーである請求の範囲第３項記載のポリマー マトリツクス投与ユニツト。
5. ５．ポリマーマトリツクスデイスク層が、次式：▲数式、化学式、表等がありま す▼ （式中、Ｒは１〜７個の炭素原子を有するアルキル若しくはアルコキシ、ビニル 、フエニル又はこれらの組み合わせであり、ｎは約１００乃至５，０００である 。）の架橋したポリシロキサンポリマーである請求の範囲第１項記載の経皮的ポ リマーマトリツクス投与ユニツト。
6. ６．マトリツクスが約１０乃至約２００ミクロンの断面寸法を有する微小分散れ た区画部からなつている請求の範囲第３項記載の経皮的ポリマーマトリツクス投 与ユニツト。
7. ７．薬物がヒドロモルホンである請求の範囲第１項記載の経皮的ポリマーマトリ ツクス投与ユニツト。
8. ８．ヒドロモルホンが、マトリツクスのポリマー量量を基準に少なくとも約１０ パーセントの添加量でポリマーマトリツクス中に存在する請求の範囲第７項記載 の経皮的ポリマーマトリツクス投与ユニツト。
9. ９．ヒドロモルホンが、マトリツクスのポリマー重量を基準に約１０パーセント の添加量でポリマーマトリツクス中に存在する請求の範囲第７項記載の経皮的ポ リマーマトリツクス投与ユニツト。
10. １０．少なくとも約１．２ｍｇの前記薬物の有効用量が、２４時間で経皮的に送 達される請求の範囲第１項記載の経皮的ポリマーマトリツクス投与ユニツト。
11. １１．薬物がヒドロモルホンである請求の範囲第１０項記載の経皮的ポリマーマ トリツクス投与ユニツト。
12. １２．ヒドロモルホンが、２４時間で少なくとも２．４ｍｇの量、経皮的に送達 される請求の範囲第１１項記載の経皮的ポリマーマトリツクス投与ユニツト。
13. １３．シリコーンポリマーが架橋したシロキサンポリマーであり、薬物のヒドロ モルホンが、２４時間で少なくとも１．２ｍｇの量、経皮的に送達される請求の 範囲第３項記載の経皮的ポリマーマトリツクス投与ユニツト。
14. １４．経皮的に送達される量が、２４時間で少なくとも２．４ｍｇである請求の 範囲第１３項記載の経皮的ポリマーマトリツクス投与ユニツト。
15. １５．架橋したシリコーンポリマーがポリジメチルシロキサンである請求の範囲 第１３項記載の経皮的ポリマーマトリツクス投与ユニツト。
16. １６．架橋したシリコーンポリマーが架橋したメチルビニルシリコーンポリマー である請求の範囲第１３項記載の経皮的ポリマーマトリツクス投与ユニツト。
17. １７．マトリツクス層中に存在する皮膚浸透増強剤が接着層又は両層であり、ミ リスチン酸イソプロピル、構造ＣＨ３（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ（式中、ｎは４〜１ ６の整数である）を有する飽和脂肪酸、構造ＣＨ（ＣＨ２）ｎＣＨ２ＯＨ（式中 、ｎは４〜１６の整数である）を有する飽和アルコール、アノン、カプリル酸エ チル、ヘキサメチレンラワラミド、ヘキサメチレンパルミトアミド、並びにカプ リル酸エチル及びカプリルアルコールの組合せ物から選択される、請求の範囲第 １３項記載の経皮的生殖能調節ポリマーマトリツクス投与ユニツト。
18. １８．皮膚浸透増強剤がアゾンである請求の範囲第１７項記載の経皮的投与ユニ ツト。
19. １９．皮層浸透剤がミリスチン酸イソプロピルである請求の範囲第１７項記載の 経皮的投与ユニツト。
20. ２０．皮膚浸透剤がカプリル酸エチルである請求の範囲第１７項記載の経皮的投 与ユニツト。
21. ２１．皮膚浸透剤がカプリル酸エチル及びカプリルアルコールの組合せ物である 請求の範囲第１７項記載の経皮的投与ユニツト。
22. ２２．請求の範囲第１項に記載したような投与ユニツトを適用することによる、 有効用量のモルヒネ麻薬性鎮痛薬又は拮抗薬薬物の投薬方法。
23. ２３．薬物がヒドロモルホンである請求の範囲第２２項記載の方法。